DR BIANCA DOMOKOS

FACTORII DE RISC PATOGENIE CITOKINE PROINFLAMATORII FACTORI DE CRESTERE CHEMOKINE CITOKINE ANTIINFLAMATORII IMPLICATII TERAPEUTICE

Identificarea factorilor de riscstrategii de preventie si tratament

Identificarea fumatului: factorul de risc principalprograme stopare a fumatului

2 pacientii cu acelasi istoric de fumatunul dezvolta BPOC(interactiune gene-gazda)

Afectiune poligenica-clasic, documentatdeficitul α1AT

Agregare familiala Gene susceptibile –cromosomul 2qfactorul de crestere si transformare

TGFß1epoxid hidrolasa 1factorul de necroza tumorala TNFα

Expunerea profesionala-10-20% numarul total de cazuri: noxe, pulberi, agenti iritanti

Fumatul pasiv Poluarea exterioara-rol ↓comparativ cu

fumatul, gazele eliminate prin arderea combustibilului

Poluarea interioara

Stressul oxidativ- oxidanti endogeni (fagocite), exogeni (poluarea aerului)injurie directa, activarea mecanismelor moleculare ce initiaza procesul inflamator

Genul-repartitie egala Infectiile( virale/bacteriene)-progresia si

patogeneza BPOC Statusul socioeconomic-relatie invers

proportionala cu riscul BPOC

Poluare, gaze

Inflamatie

Factori individuali

BPCO

ProteinaseStress Oxidativ

Anti-proteinaseAnti-oxidanti

Mecanisme reparatorii

INFLAMATIE

BOALA CAILOR AERIENE MICI DISTRUCTII DE PARENCHIM

LIMITAREA FLUXULUI AERIAN

Biopsiile bronsice, parenchim pulmonarinfiltrat limfocitar, neutrofile , macrofage

Imunitatea innascuta-activata in toate stadiile BPOC

Formele severemecanisme adaptative:↑ LT, LB

Ambele tipuri-mediate de citokine Distructia peretilor alveolaridegardarii elastinei

mediata de proteaze, apoptozei pneumocitelor de tip I, celulelor endoteliale

TNFα, IL1ß, IL6 ↑ BPOC, amplifica inflamatia activarea factorului de transcriptie nucleara

expresia crescuta a unor gene inflamatorii AR, RCH- blocarea activitatii citokinelor-beneficii

cliniceinteres crescut daca acceasi abordare ar putea fi benefica la pacientii cu BPOC

Secretat:celule epiteliale, macrofage, LT, celulele musculare netede

Valori ↑ sputa indusa BPOC Valori ↑↑ BPOC si scadere ponderala Implicat in inducerea emfizemului secundar

expunerii la fumul de tigara la modele animale Infliximab-fara beneficii asupra

simptomatologiei,capacitatii de efort, functiei pulmonare

Studiu observational-BPOC, AR –terapie anti TNFexacerbari ↓ etanrcept

neinfluentat infliximab Incidenta crescuta-pneumoniilor, cancerului de

tract respirator-terapia cu Infliximabsupresia TNFα detrimentul pacientilor BPOC

(imunitate aberanta, risc crescut de cancer pulmonar)

Rol –activarea macrofagelorsecretie citokine inflamatorii, chemokine, metaloproteinaze (MMP)

↑IL1ß sputa indusa, corelata cu severitatea BPOC

Studii clinice-canakinumab(agonist IL1)- in desfasurare, rolul incert

Actioneaza impreuna cu alte citokine inflamtorii

↑ sputa, plasma BPOC,↑↑ exacerbari Corelata cu valori crescute ale PCR Mecanismul major de stimulare a secretiei PCR la

nivelul ficatului Implicata in alterarea functiei celulelor endoteliale,

rezistenta la insulina, osteoporoza, depresie Tocilizumab –eficient RA, RCH, necesita testare

BPOC, posibil util in tratamentul comorbiditatilor

Citokina nou descrisa Expresie crescuta –celulele epiteliale,

macrofage , CD8+ la pacientii BPOC Corelata cu severitatea IL32 este indusa de IFNᵧsecretie TNFα, IL1β

TSLP-citokina din familia IL7,↑ BPOC Rol esential –programarea cel dendritice secretie

de CCL 17 (ligand chemokine), CCL22 Secretia liganziloratrage LTcd4+ helper tip 2 TSLP-secretia CXCL10atrage Th1, celulele T

citotoxice Pattern inflamator similar –astmul

sever(TSLP↑)

Proeminente, secreta limfokine Nr crescut-stadii avansate

(GOLDIII,IV)reactia imuna adaptataiva apanajul formelor severe

LT-BPOC-predominant CD8+citotoxice, nr usor↑ CD4+

Subtipurile Th1,Tc1IFNγ, IL2 IFNγ-orchestreaza infiltrarea cu cel

Th1,Tc1 la nivel pulmonar

Subset CD4+, rol important afectiuni inflamatori, autoimune

↑sputa BPOC, biopsiile bronsice Reglata de factorul de transcriptie IL6,IL1ß,IL23-diferentierea celulelor Th17

Inflamatie pulmonara, emfizem la soareci BPOC-expresie crescuta –macrofagelor

alveolare, LTCD8+ ↑sputa Concentratia-corelata severitatea bolii Rol –manifestarilor sistemice ale BPOC

diferentierea/supravietuirea cel inflamatorii

proliferarea/activarea celulelor structurale, contribuind la remodelarea cailor aeriene

GM-CSF-diferentierea /supravietuirea neutrofilelor, secretat macrofage, cel epiteliale, LT

Concentratii ↑BAL(exacerbari)↔nr crescut neutrofile BPOC

Multifunctional, expimat la nivelul celulelor epiteliale, macrofagele din caile aeriene mici

proliferare fibroblasti, celule musculare netede, matrice extracelulara, repararea epitelialafibroza pulmonara

efecte imunoreglatoare ↓ Th1,Th2,Th17

EGF(epidermal growth factor)—rol critic reglarea secretiei de mucus

Activat –stressul oxidativfosforilarea EGFexpresia genelor mucinei(MUC5A,5B)

Factorul de crestere al endoteliului vascular↓BPOC

Blocarea FCEapoptoza cel endoteliale alveolare, emfizem

Rol-recrutarea cel inflamatorii din circulatie

Mai multe chemokine pot activa acelasi receptor, rolul lor receptorul activat:

receptori pt chemochine CC(CCRs)receptori pt chemoxine CXC (CXCRs) CCR2-monocite, macrofage CCR5-recruteaza LT, Eo, macrofage CXCR1,CXCR2-neutrofilel, excerbarea

BPOC

IL10 inhiba TNFα, IL1β,GM-CSF Concentratii↓ sputa BPOC IL22,IL24,IL26,IL28-structura asemanatoare IL10,

rolul BPOC incert

AR,RCH-blocarea unor citokine-beneficiu clinic(Anti TNFα-50%)

Blocarea mai multor citokine-TSLP,IL1βposibil beneficii clinice

Tocilizumab-blocheaza IL6eficienta la pacientii refractari la terapia anti TNF

Dezvoltarea unor anticorpi multivalenti benefica(administrare inhalatorie/sistemica)

BPOC-rezistenta la corticoterapie crescuta (nu reusesc sa suprime activitatea citokinelor)

Droguri-efect inhibitor mai general –necesareinhibitorii 4 fosfodiesteraza (roflumilast)

Trialuri clinice-in curs , inhibitori citokine BPOC (multiple efecte adverse in adm sistemica!administrare inhalatorie)

2studii recente-blocant IL5 mepolizumab efecte benefice exacerbarea BPOC