140 Años de Publicación Continua - SMS CHILE · • Lesiones en la cavidad bucal en reflujo...

JULIO 2012AÑO (VOL) 140 Nº 7

Rev Med Chile 140 (7), 2012: 831-962, RMCHAW ISSN 0034-9887

140 Años de Publicación Continua

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EDITORIAL• Tradición y Progreso (1872-2012).

ARTÍCULOS DE INVESTIGACIÓN• Fibrosis quística en el adulto: experiencia de un centro de referencia nacional.• Impacto del delirium en pacientes de edad avanzada hospitalizados: un estudio prospectivo de cohortes.• Perfil clínico y epidemiológico de los casos de tuberculosis atendidos en una red de salud universitaria en Santiago de Chile entre los años 2000-2010.• Incidencia y mortalidad de bacteriemia en un hospital clínico docente en Santiago de Chile.• Reglas de decisión para la selección de sistemas de citas basadas en características del paciente y de la institución de salud.• Ideas autolíticas, violencia autoinfligida, y síntomas depresivos en escolares chilenos.• Respuesta inmunitaria a la vacuna de la Hepatitis B en pacientes hemodializados en Brasil y sus factores asociados. • Genotipo y fenotipo de la enzima tiopurina metiltransferasa en población chilena.• Marcadores de síndrome metabólico como predictores de elevación de alanino aminotransferasa en niños.

CASOS CLÍNICOS• Linfoma de Hodgkin con compromiso hepático tratado con esquema gemcitabina, dexametasona y cisplatino como puente para terapia estándar. Caso clínico.• Leiomiomatosis intravenosa de origen pelviano con extensión intracardiaca. Reporte de dos casos.• Angiomatosis bacilar por Bartonella quintana como primera manifestación de infección por VIH.• Lesiones en la cavidad bucal en reflujo gastroesofágico. Informe de un caso.

ARTÍCULOS DE REVISIÓN• Síndrome de ovario poliquístico (SOP) y embarazo.• Fenotipos clínicos en enfermedad pulmonar obstructiva crónica: ¿volver al futuro?

ARTÍCULOS ESPECIALES• Ley chilena de tolerancia cero al alcohol: fortalezas, falencias y carencias que no deben ser obviadas.• Revisión por pares en la Revista Médica de Chile, año 2011.

EDUCACIÓN MÉDICA• Enseñanza de Psicología Médica en la escuelas de medicina chilenas.

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140 Años de Publicación Continua

JULY 2012YEAR (VOL) 140 N 7

Rev Med Chile 140 (7), 2012: 831-962, RMCHAW ISSN 0034-9887

EDITORIAL• Tradition and Progress (1872-2012).

RESEARCH ARTICLES• Cystic fibrosis in adults: experience of a national reference center.• Delirium in older medical inpatients. A one year follow up study.• Clinical and epidemiological profile of tuberculosis in a university hospital in Santiago, Chile.• Incidence and mortality of bacteremia in a public hospital in Santiago.• Decision rules to schedule patient appointments.• Suicidal ideation, self-directed violence and depression among Chilean school adolescents. • Factors associated with the immune response to hepatitis B vaccine in Brazilian hemodialysis patients.• Phenotype and genotype of thiopurine methyltransferase in Chilean individuals. • Association of metabolic syndrome markers with abnormal alanine aminotransferase levels in healthy children.

CASE REPORTS• Hodgkin lymphoma with hepatic involvement treated with dexametasone, gemcitabine and cisplatin as a bridge to standard therapy. Report of one case.• Pelvic intravenous leiomyomatosis with intracardiac extension. Report of two cases. • Bacillary angiomatosis. Report of one case.• Oral stigmatic lesions of gastroesophageal reflux disease (GERD).

REVIEW ARTICLES• Polycystic ovary syndrome (PCOS) and pregnancy.• Clinical phenotypes in chronic obstructive pulmonary disease.

SPECIAL ARTICLES• Alcohol zero tolerance law in Chile: strengths, flaws and shortcomings that should not be overlooked.• Peer-reviewers in Revista Médica de Chile, year 2011.

MEDICAL EDUCATION• Status of health psychology teaching in Chilean schools of medicine.

©2012, Sociedad Médica de Santiago. No part of this publication may be reproduced, displayed, or transmitted in any form or by any means, electronic or mechanical, including photocopying or by any information storage or retrieval system, without the prior written permission from the Editors.

Una versión electrónica de la Revista Médica de Chile se publica en el sitio web www.scielo.cl del Programa SciELO Chile, de la Comisión Nacional de Investigación Científica y Tecnológica (CONICYT).

An electronic version of Revista Médica de Chile is published in the web site www.scielo.cl by the Programa SciELO Chile of CONICYT, Chile.

Publicación oficial de la Sociedad Médica de Santiago, de sus Sociedades Filiales, de sus Capítulos y Sociedades Afiliadas en Regiones

A Ñ O ( V O L ) 1 4 0 - N º 7 - J U L I O 2 0 1 2

RevistaRevistaMÉDICAMÉDICA

dede ChileChile140 AÑOS DE PUBLICACIÓN CONTINUA

Directorio de la Sociedad Médica de SantiagoPRESIDENTE Dr. Guillermo Acuña LeivaVICEPRESIDENTE Dr. Jorge Vega StiebPAST PRESIDENTE Dr. Héctor Ugalde PrietoSECRETARIA Dra. Carolina Herrera ContrerasTESORERO Dr. Walter Passalacqua Rivanera

DirectoresJorge Alfaro Lucero Marta Aliste SilvaGloria Briones Bilbao Sylvia Echávarri Vesperinas Ricardo Estela PetitMarylucy Gálvez AriasCarolina Herrera ContrerasMarcelo Llancaqueo Valeri Walter Passalacqua Rivanera Sociedades FilialesSociedad Chilena de Alergia e InmunologíaSociedad Chilena de Biología y Medicina NuclearSociedad Chilena de Cardiología y Cirugía CardiovascularSociedad Chilena de Dermatología y VenereologíaSociedad Chilena de Endocrinología y DiabetesSociedad Chilena de Enfermedades RespiratoriasSociedad Chilena de GastroenterologíaSociedad de Geriatría y Gerontología de ChileSociedad Chilena de HematologíaSociedad Chilena de Hipertensión ArterialSociedad Chilena de InfectologíaSociedad Chilena de InmunologíaSociedad Chilena de Medicina IntensivaSociedad Chilena de NefrologíaAsociación Chilena de Nutrición ClínicaSociedad Chilena de Neurología, Psiquiatría y NeurocirugíaSociedad Chilena de Osteología y Metabolismo MineralSociedad Chilena de ParasitologíaSociedad Chilena de ReumatologíaSociedad Chilena de Trasplantes

Sociedad Médica de SantiagoSociedad Chilena de Medicina Interna

Fundada en 1869

Jacqueline Pefaur Penna Claudio Puebla ArredondoJuan Eduardo Sánchez ValenzuelaRicardo Santander DuchTomás Sepúlveda ArévaloNéstor Soto IslaSebastián Valderrama ChangJesús Véliz López

International Advisory CommitteeDame Marcela Contreras, MD, London, UKFelipe C Cabello, MD, Valhalla, NY, USALuis R Espinoza, MD, New Orleans, LA, USADr. Arturo Evangelista M, Barcelona, EspañaRichard V Lee, MD, Buffalo, NY, USADr. Julián Panés, Barcelona, EspañaJorge Rakela, MD, Scottsdale, AZ, USADr. Moisés Selman L, México DF, México

Revista Médica de Chile(Rev Med Chile)

Fundada en 1872 por los Drs. Germán Schneider, Rodulfo A. Philippi, Alfonso Thévenot, Adolfo Murillo, Pablo Zorrilla y Adolfo Valderrama.

Comité Editorial Asesor

Cecilia Albala B.Miriam Alvo A.Fernando Araya D.Marco Arrese J.Eugenio Arteaga U.Carmen Paz Astete A.Carmen Gloria Aylwin H.Francisco Barriga C.Paula Bedregal G.Leandro Biagini A.Gisella Borzone T.Javier Brahm B.Lucía Bronfman F.María Elena Cabrera C.Fernando Cassorla G.Silvia Castillo T.José Castro O.Iván Caviedes S.Fanny Cortés M.Miguel Cuchacovich T.

Editor Editor Emérito Editores Asociados Humberto Reyes B. Alejandro Goic G. Max Andresen H. Joaquín Palma H.

Editor de Resúmenes Secretaria en inglés Ximena Quinteros F.Daniel Bunout B.

Hernán Chamorro B.Sara Chernilo S.Orlando Díaz P.Karin D’Ottone M.Alberto Dougnac L.Alejandro Fajuri N.Carlos Fardella B.Alejandra Fernández V.Marcela Ferrés G.Gustavo Figueroa C.Fernando Florenzano U.Carlos Fuentealba P.Homero Gac E.Jaime Godoy F.Fernando González F.Sergio González B.Mauricio Guivernau B.Christel Hanne A.Sandra Hirsch B.Enrique Jadresic M.

Liliana Jadue H.Jorge Jalil M.Jaime Labarca L.Luz María Letelier S.Alberto Maiz G.Pedro Paulo Marín L.Loreto Massardo V.Diego Mezzano A.Sergio Mezzano A.Rodrigo Moreno B.Manuel Moreno G.Fernando Munizaga C.Patricia Muñoz C. del V.Sergio Muñoz N.Alfonso Olmos C.Miguel O’Ryan G.Karin Papapietro V.Jaime Pereira G.Juan Carlos Prieto D.Enrique Reynolds H.

Iván Roa E.Juan Carlos Roa St.José Adolfo Rodríguez P.Roque Sáenz F.Isabel Segovia D.Eduardo Talesnik G.Paola Toche P.Olivia Trucco A.Mario Uribe M.Gonzalo Valdivia C.Jorge Valenzuela E.Raúl Valenzuela M.José Luis Vukasovic R.Eduardo Wainstein G.Nelson Wohllk G.Marcelo Wolff R.Ricardo Zalaquett S.Rodrigo Zapata L.

Revista Médica de Chile (Rev Med Chile)

Publicada mensualmente, desde 1872, por la Socie-dad Médica de Santiago.

La Revista Médica de Chile somete los manuscritos re-cibidos a revisión por pares. Está incluida en las princi-pales bases de datos del área biomédica y otras:

Published monthly, since 1872, by Sociedad Médica de Santiago (Chilean Society of Internal Medicine)

Revista Médica de Chile is a peer reviewed journal, indexed in major biomedical and other databases:

Index Medicus/ MEDLINE/ National Library of Medicine; Current Contents/ Clinical Medicine; Science Cita-Index Medicus/ MEDLINE/ National Library of Medicine; Current Contents/ Clinical Medicine; Science Cita-tion Index; LILACS/ Literatura Latino-Americana y del Caribe en Ciencias de la Salud; Chemical Abstracts; tion Index; LILACS/ Literatura Latino-Americana y del Caribe en Ciencias de la Salud; Chemical Abstracts; Current Citations (Computer File); Index Veterinarius; Nutrition Abstracts and Reviews, Series A: Human & Current Citations (Computer File); Index Veterinarius; Nutrition Abstracts and Reviews, Series A: Human & Experimental; SciSearch (Online Database); Social Sciences Citation Index (Select Cov)Experimental; SciSearch (Online Database); Social Sciences Citation Index (Select Cov)

La REVISTA MÉDICA DE CHILE publica trabajos originales sobre temas de interés médico y de Ciencias Biomédi-cas, dando preferencia a los relacionados con la Medicina Interna y sus especialidades derivadas. Los trabajos deben enviarse directamente a la REVISTA MÉDICA DE CHILE, Bernarda Morín 488, Providencia, Santiago y deben ceñirse a las normas que aparecen como Instrucciones a los Autores, en los números de enero y julio de cada año y se publican, permanentemente, en www.scielo.cl. La revista se reserva el derecho de hacer modificaciones de forma al texto original. Los trabajos que cumplan con los requisitos formales, serán sometidos a arbitraje por expertos. La nómina de árbitros consultados se publica una vez al año, en Crónica. El Comité Editorial Asesor está constituido por árbitros a quienes se consulta, además, para decisiones editoriales mayores.

Valor de SuscripcionesSin costo para los Socios de la Sociedad Médica de Santiago. El valor de la suscripción anual es de $ 220.000 para médicos No Socios de la Sociedad Médica de Santiago y $ 22.000 cada número. El valor para Instituciones es de $ 242.000. A los estudiantes de medicina se les concede una tarifa especial de $ 95.000 por la suscripción anual y de $ 9.500 cada número. Todos los valores incluyen IVA. Toda suscripción deberá hacerse mediante pago adelantado a la Dirección de la Revista. Para los suscriptores extranjeros el valor es de US$ 240 vía aérea en Sudamérica y de US$ 260 vía aérea a Europa.

Cambio de dirección: Todo cambio de dirección deberá comunicarse oportunamente. La Revista no se responsa-biliza por la pérdida de ejemplares debido al no cumplimiento de esta disposición.

Los autores y avisadores son responsables por el contenido científico y los puntos de vista expresados, los cuales no necesaria-mente coinciden con los de los Editores o de la Sociedad Médica de Santiago.

Contributors and advertisers are responsible for the scientific content and the views expressed, which are not necessarily those of the Editors or the Sociedad Médica de Santiago.

Dirección postal (mailing address):Bernarda Morín 488, Providencia; Casilla 168, Correo 55, Santiago, Chile.

Teléfono: 56[2] 753 5520.E-mail: [email protected] Versión electrónica en: http://www.scielo.cl y www.smschile.cl

ISSN 0717-6163

Producción: Editorial IKU Ltda. Tel/Fax (2) 212 63 84. E-mail: [email protected]

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CONTENIDO/CONTENTS

Editorial

Tradición y Progreso (1872-2012).Tradition and Progress (1872-2012).Humberto Reyes B., Joaquín Palma H., Max Andresen H. ......................................................................................... 837

Artículos de Investigación / Research Articles

Fibrosis quística en el adulto: experiencia de un centro de referencia nacional.Cystic fi brosis in adults: experience of a national reference center.Patricia Fernández, Gonzalo Labarca ......................................................................................................................... 841

Impacto del delirium en pacientes de edad avanzada hospitalizados: un estudio prospectivo de cohortes.Delirium in older medical inpatients. A one year follow up study.Marcela Carrasco, Luigi Accatino-Scagliotti, Jorge Calderón, Luis Villarroel, Pedro Paulo Marín, Matías González .......................................................................................................................................................... 847

Perfi l clínico y epidemiológico de los casos de tuberculosis atendidos en una red de salud universitaria en Santiago de Chile entre los años 2000-2010.Clinical and epidemiological profi le of tuberculosis in a university hospital in Santiago, Chile.Alvaro Morgado, Ruth Köhnenkampf, Pablo Navarrete, Patricia García, M. Elvira Balcells ..................................... 853

Incidencia y mortalidad de bacteriemia en un hospital clínico docente en Santiago de Chile.Incidence and mortality of bacteremia in a public hospital in Santiago.María Gambra, Jeferson Flores, Kathleen Ramírez, Sofía Palma, Pedro Zitko, María Teresa Valenzuela, Carlos Beltrán ............................................................................................................................................................. 859

Reglas de decisión para la selección de sistemas de citas basadas en características del paciente y de la institución de salud.Decision rules to schedule patient appointments.Juan Pedro Sepúlveda R., Cristián Berroeta M. .......................................................................................................... 867

Ideas autolíticas, violencia autoinfl igida, y síntomas depresivos en escolares chilenos.Suicidal ideation, self-directed violence and depression among Chilean school adolescents. Sergio Barroilhet, Rosemarie Fritsch, Viviana Guajardo, Vania Martínez, Paul Vöhringer, Ricardo Araya, Graciela Rojas ............................................................................................................................................................. 873

Respuesta inmunitaria a la vacuna de la Hepatitis B en pacientes hemodializados en Brasil y sus factores asociados. Factors associated with the immune response to hepatitis B vaccine in Brazilian hemodialysis patients.Zoe Teresinha Victoria Pereira, Raúl Andrés Mendoza-Sassi ..................................................................................... 882

Genotipo y fenotipo de la enzima tiopurina metiltransferasa en población chilena.Phenotype and genotype of thiopurine methyltransferase in Chilean individuals. Andrés Jorquera, Sandra Solari, Valeska Vollrath, Irene Guerra, José Chianale, Colomba Cofré, Alexis Kalergis, Patricio Ibáñez, Susan Bueno, Manuel Álvarez-Lobos ............................................................................................... 889

Marcadores de síndrome metabólico como predictores de elevación de alanino aminotransferasa en niños.Association of metabolic syndrome markers with abnormal alanine aminotransferase levels in healthy children.Gabriel Arancibia, Hernán García, Francisca Jaime, Rodrigo Bancalari, Paul R. Harris .......................................... 896

Casos Clínicos / Case Reports

Linfoma de Hodgkin con compromiso hepático tratado con esquema gemcitabina, dexametasona y cisplatino como puente para terapia estándar. Caso clínico.Hodgkin lymphoma with hepatic involvement treated with dexametasone, gemcitabine and cisplatin as a bridge to standard therapy. Report of one case.Matías Orellana, Valeria Buttinghausen, Augusto Aspillaga M., Mauricio Chandía C. ........................................... 902

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CONTENIDO/CONTENTS

Leiomiomatosis intravenosa de origen pelviano con extensión intracardiaca. Reporte de dos casos.Pelvic intravenous leiomyomatosis with intracardiac extension. Report of two cases. Renato Mertens, Francisco Valdés, Cecilia Muñoz, Manuel Irarrázaval, Jorge Brañes, Carlos Riquelme, Leopoldo Mariné, Michel Bergoeing, Albrecht Krämer ............................................................................................... 906

Angiomatosis bacilar por Bartonella quintana como primera manifestación de infección por VIH.Bacillary angiomatosis. Report of one case.Pablo Uribe, M. Elvira Balcells, Laura Giesen, Consuelo Cárdenas, Patricia García, Sergio González ..................... 910

Lesiones en la cavidad bucal en refl ujo gastroesofágico. Informe de un caso.Oral stigmatic lesions of gastroesophageal refl ux disease (GERD).Massimo Petruzzi, Alberta Lucchese, Guglielmo Campus, Vito Crincoli, Dorina Lauritano, Edoardo Baldoni ........ 915

Artículos de Revisión / Review Articles

Síndrome de ovario poliquístico (SOP) y embarazo.Polycystic ovary syndrome (PCOS) and pregnancy.Teresa Sir-Petermann, Amanda Ladrón de Guevara, Ana Claudia Villarroel, Jessica Preisler, Bárbara Echiburú, Sergio Recabarren ....................................................................................................................................................... 919

Fenotipos clínicos en enfermedad pulmonar obstructiva crónica: ¿volver al futuro?Clinical phenotypes in chronic obstructive pulmonary disease.Rafael Silva O. ............................................................................................................................................................. 926

Artículos Especiales / Special Articles

Revisión por pares en la Revista Médica de Chile, año 2011.Peer-reviewers in Revista Médica de Chile, year 2011.Editores/Editors ........................................................................................................................................................... 934

Ley chilena de tolerancia cero al alcohol: fortalezas, falencias y carencias que no deben ser obviadas.Alcohol zero tolerance law in Chile: strengths, fl aws and shortcomings that should not be overlooked.Leonardo González-Wilhelm, Jennipher Johnson, Raúl Carnevali, Guido Ruiz ........................................................ 939

Educación Médica / Medical Education

Enseñanza de Psicología Médica en la escuelas de medicina chilenas.Status of health psychology teaching in Chilean schools of medicine.Jaime Santander T., José Pinedo P., Paula Repetto L. .................................................................................................. 946

Cartas al Editor / Letters to the Editor

Caracterización de la ingestión por sobredosis de paracetamol.Characterization of paracetamol overdose. Javier Brahm ................................................................................................................................................................ 952

Caracterización de la ingestión por sobredosis de paracetamol. Réplica.Characterization of paracetamol overdose. ReplyJuan Carlos Ríos B. ...................................................................................................................................................... 952

Hallazgo incidental de un quiste hepático no parasitario gigante. Incidental diagnosis of a non-parasitic giant liver cyst.Delicia Inés Gentille L. ................................................................................................................................................ 954

Crónica / Medical News

Instrucciones a los Autores / Instructions for authors ............................................................................................. 956

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EDITORIAL

Rev Med Chile 2012; 140: 837-840

Tradición y Progreso (1872-2012)

HUMBERTO REYES B.1, JOAQUÍN PALMA H.2, MAX ANDRESEN H.2

Tradition and Progress (1872-2012)

The fi rst issue of Revista Médica de Chile appeared in July, 1872. Since then it has been published monthly and thus it became one of the oldest medical journals being printed since the 19th Century. The opening Editorial in the fi rst issue, labeled as “Prospecto”and written by the fi rst editor, Germán Schneider, M.D., is reproduced. The current Editors comment the main statements found in that document establishing the purpose and scope of this journal. There are good reasons to sustain that through its 140 years of life, Revista Médica de Chile has fully accomplished the expectations of its founders and the owning institution: Sociedad Médica de Santiago-Chilean Society of Internal Medicine. The journal is serving well the medical community as a forum to present and discuss clinical experience, topics in scientifi c and technological advances related to medicine, medical education, medical ethics, and public health.

(Rev Med Chile 2012; 140: 837-840).Key words: Education, medical; Chile; History of Medicine; Journalism, medical.

1Editor.2Editores Asociados.Revista Médica de Chile.

Correspondencia a: [email protected]

En esta fecha –julio de 2012– se cumplen ciento cuarenta años desde la publicación del primer número de la Revista Médica de

Chile. Su primer Director fue el Dr. Germán Sch-neider. Nacido en 1820, en Magdeburg, Alemania, con título de médico otorgado por la Universidad de Bonn, el Dr. Schneider emigró a Chile en 1850, para atender a los colonos alemanes en la zona Sur del país. Años después se trasladó a Santiago, donde ejerció su profesión, junto con labores académicas en la Universidad de Chile, como Profesor de Medicina. Fue un activo miembro de la Sociedad Médica de Santiago e impulsó la creación de la Revista, acompañado por un grupo de mé-dicos entre los cuales destacaron los Dres. Adolfo Murillo, Alfonso Thévenot, Adolfo Valderrama, Pablo Zorrilla, y un sabio naturalista, además de médico, don Rodulfo A. Philippi1-3.

Siendo muy pocas las revistas médicas funda-das en el Siglo XIX que se han mantenido vigentes hasta hoy, cabe preguntarse cuál fue la fortaleza de los principios en que se basaron sus fundadores y el propósito que le asignaron. Luego puede ana-lizarse si ello ha seguido cumpliéndose, según la intención original.

El artículo editorial que encabezó el primer

número de la Revista es la mejor guía para este análisis4. Su autor, el Dr. Schneider, lo tituló “Prospecto”, palabra cuya segunda acepción en el Diccionario de la Real Academia Española indica “Exposición o anuncio breve que se hace al público sobre una obra, un escrito, un espectáculo, una mercancía, etc.”. A continuación se reproducen párrafos seleccionados de ese artículo, respetando su ortografía original, propia del Siglo XIX. Solo se eliminaron algunas comas, que entorpecían la fl uidez de su lectura:

REVISTA MÉDICA

Año 1. Santiago, julio de 1872, NUM. 1

Prospecto

Hace ya mucho tiempo que se ha reconocido la necesi dad de fundar i sostener en esta capital un periódico que represente los intereses de las ciencias naturales, en jeneral, i especialmente de 1a medicina, en nuestro país. En di versas oca-siones se ha intentado hacerlo, pero o no han

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EDITORIAL

tenido resultado alguno estos esfuerzos o, si han llegado a tenerlo, el periódico que se ha organiza-do ha hecho una carrera corta i casi estéril. No entraré a investigar las causas de la inestabilidad de una publicación, cuya necesi dad está en el pensamiento de todos: el desarrollo rápido que toman en el país las ciencias naturales i médicas; la importancia de estos estudios para el bienestar jeneral de la nación; la necesidad de que su cuerpo médico, numeroso e intelijente como es, tenga un medio de comunicarse recíprocamente los resul-tados de sus observaciones; los deberes que éste tiene de satisfacer las aspiraciones de la estudiosa juventud, que de día en día aumenta al rededor de las cátedras de medicina; todo nos obliga a desenten dernos completamente del pasado i a fijar nuestra aten ción solamente en las exijencias del presente i en las esperanzas que debemos abri-gar para el porvenir.

Un periódico de medicina i ciencias naturales, tal como ahora se piensa establecer, no solo será un bien para la ciencia, sino también para la sociedad en general, pues todo lo que se relaciona con la ciencia médica i su ejercicio es, por este mismo hecho, de un interés inmediato í directo para la sociedad entera. Ese periódico procurará la difu sión de la ciencia, el esclarecimiento de cuestiones difí ciles que muchas veces se presentan en la práctica de la profesión, la jeneralización de las nociones mas indispensables de hijiene pública i privada; él hará conocer el es tado sanitario del país i se aplicará a dilucidar las cuestiones mas importantes de salu-bridad publica; él pro porcionará datos estadísticos precisos sobre el movimiento de los hospitales en toda la República, dándonos una base fi ja para juzgar sobre las afecciones endémicas o epidé-micas de mas fácil desarrollo entre nosotros; él, en fi n, dará a conocer los trabajos del cuerpo médico, establecien do esa comunicación de ideas que tantos benefi cios reporta en los países en que existe. Tendrá también una sección destinada a hacer una revista bibliográfi ca o crítica, de las principales publicaciones estranjeras que tiendan al mismo objeto i que son de algún ínteres para la ciencia, o de una aplicación práctica.

Debiendo servir a los intereses de las ciencias médicas i naturales, sus columnas estarán pronto a recibir todos los artículos que tiendan a este objeto; con la precisa condi ción de que jamás abandonen el carácter respetable de la ciencia, para tomar el jiro de una polémica o un ataque personal. Cada

artículo, por otra parte, debe traer la fi rma de su autor, quien será el único responsable de la doctrina que en él se desarrolle.

La redacción debe contar i cuenta con la parti-cipación abnegada i buena voluntad de todos los miembros del cuerpo médico del país, para que tengan a bien prestarle su jenerosa cooperación, pues solo bajo estas bases tendrá la Revista una vida robusta i llenará su objeto, que no es otro, como he dicho, que servir a la ciencia, al ejercicio de la profesión i así a los intereses mas nobles de la huma nidad.

Al terminar este prospecto no puedo menos de dirijirme a todos los señores médicos del país, solici-tando i exijiendo su cooperación para la Revista: los médicos de hospitales, los médicos de ciudad, los que tienen comisiones especiales del Gobierno o de las sociedades de benefi cencia, los que se encuentran en situación de observar casos interesantes para la ciencia, todos pueden suministrar su continjente de luz i de saber; i a todos me dirijo suplicándo-les, que presten a esta publicación su cooperación activa e intelijente.

En vista de los móviles que nos impulsan, i del fi n que nos proponemos, me atrevo a esperar, que esta cooperación no nos faltará.

Dr. Germán Schneider4

Nuestro comentario como actuales Editores aludirá a seis puntos que identifi camos como trascendentales en este documento, para la vida posterior de la Revista:

1. “Necesidad de fundar y sostener un periódico que represente los intereses de la medicina y de las ciencias, en Chile”

De acuerdo con el progreso y la complejidad creciente de la medicina, la Sociedad Médica de Santiago dejó de ser la única sociedad científi co-profesional del país, para sedimentarse en la So-ciedad Chilena de Medicina Interna. Sin embargo, sus subespecialidades se han mantenido como fi liales o asociadas y se han creado vínculos con otras especialidades, en la interacción propia de la Asociación de Sociedades Científi cas Médicas de Chile5. Todas han tenido cabida en publicaciones en esta Revista, con artículos de interés médico general, que informan de un progreso científi co con relevancia universal, o tratan de temas que po-drían infl uir en la atención de pacientes adultos. El

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compromiso de la Revista con la educación médica y la salud pública en Chile es evidente para quien revise sus contenidos. Esto quedó fehacientemente documentado en el número de julio de 1972, dedicado a conmemorar su primer centenario y que puede considerarse un hito histórico en sus publicaciones.

2. “Un cuerpo médico numeroso e inteligente que comunique los resultados de sus observaciones, fi jando la atención en el presente y el porvenir”

El número progresivo de manuscritos recibidos anualmente, que en 2011 superó 500, procede de una amplia gama de instituciones: universidades tradicionales y de creación reciente, hospitales pú-blicos, clínicas privadas, hospitales de las Fuerzas Armadas, centros de salud y laboratorios privados. La variedad de autores de estos manuscritos y la de su procedencia institucional refl ejan el interés general por tener tribuna en esta Revista.

3. “Interés inmediato y directo para la sociedad”Que sean los editores de la revista quienes lo

califi quen, es delicado porque puede considerarse que tienen un “confl icto de intereses”, ya que son ellos quienes seleccionan los manuscritos que se publican, y rechazan los demás. Tal vez cabe men-cionar que la Revista cuenta con el respeto de otros especialistas de la medicina, de las universidades nacionales, de sociedades científi co-profesionales, y de entidades que promueven y fi nancian la edu-cación superior y la investigación científi ca (5). Además, en la página web en que se reproduce la Revista en formato electrónico (www.scielo.cl), queda constancia del número acumulado de “visitas” que tuvo cada artículo publicado.

4. “Que los artículos publicados jamás abando-nen el carácter respetable de la ciencia”

A medida que en las últimas décadas se han ido precisando los pilares de la ética en las pu-blicaciones científi cas, esta Revista los ha incor-porado en su práctica e impone a los autores y revisores de manuscritos un respeto irrestricto a ellos: Integridad, Honestidad, Responsabilidad (“Accountability”), Transparencia.

5. “Participación abnegada y buena voluntad de los médicos del país. Me atrevo a esperar que esta cooperación no nos faltará.”

Su “atrevimiento” se ve nítidamente satisfecho por la labor desinteresada y abnegada de los es-pecialistas consultados en el proceso de “revisión por pares”. En el año 2011 se recibieron informes de 587 revisores externos, personas cuyas opi-niones estimularon el perfeccionamiento de los manuscritos recibidos y apoyaron a los editores en su selección. Desde que se inició este proceso, en la década de 1970, la variedad de especialistas que intervienen es creciente, tal como lo requiere la complejidad progresiva de los manuscritos recibidos.

6. “Una vida robusta que implica su propósito de servir a la ciencia, al ejercicio de la profesión y los intereses más nobles de la humanidad.”

La vitalidad de una revista médica exige contar con un equipo editorial cohesionado, que conozca su ofi cio y lo ejecute con independencia, buen criterio y espíritu de superación, apoyado por un equipo administrativo que disponga, a su vez, de recursos técnicos que se están haciendo más y más sofi sticados. La época de los estafetas y del correo en papel ha sido sustituida por recursos electrónicos y la Internet. Es considerablemente alto el presupuesto que se necesita para publicar y distribuir una revista impresa, con periodicidad mensual, que difunde más de veinte manuscritos por número, incluyendo tablas con datos y fi guras, a veces en colores, y con una solvencia ejemplar por cuanto la frecuencia de aclaraciones posteriores o “fe de errata” que se le solicitan es ínfi ma. Actual-mente este presupuesto es asumido en su mayor proporción por la Sociedad Médica de Santiago. En ella recae, también, el mérito de sustentar una publicación que puede enorgullecer a sus dirigen-tes y miembros6.

Confi amos en que los principios sustentados en el “Prospecto” del Dr. Schneider han sido cum-plidos satisfactoriamente por los distinguidos edi-tores que nos han precedido y a quienes tratamos de emular (7. Por eso, encabezamos esta Editorial con un título acuñado en 1973 por nuestro Editor Emérito y que ha sido un lema reiterado, veinte y veintisiete años después8-10.

Referencias

1. Costa-Casaretto C. ¿Quiénes crearon la Sociedad Médica

de Santiago y la Revista Médica de Chile? Rev Med Chile

1972; 100: 769-804.

Rev Med Chile 2012; 140: 837-840


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EDITORIAL

2. Reyes H, Kauffmann R, Andresen M. Homenaje al Dr.

Germán Schneider, primer Editor de la Revista Médica

de Chile. Rev Med Chile 1997; 125(7): 761-4.

3. Goic A. La Revista Médica de Chile y la educación en

medicina. Rev Med Chile 2002; 130: 719-22.

4. Schneider G. Prospecto. Rev Med Chile 1872; 1: 1-4.

5. Larraín Aguirre C. La Sociedad Médica de Santiago y el

desarrollo histórico de la Medicina en Chile. Imprenta

Salesianos, 2002.

6. Reyes H, Andresen M, Palma J. El aniversario 140 de la

Revista Médica de Chile. Rev Med Chile 2012; 140:

7-9.

7. Goic A. Directores y Comités de Redacción de la Revista

Médica de Chile (1872-1972). Rev Med Chile 1972; 110:

922-7.

8. Goic A, Reyes H. Tradición y Progreso. Rev Med Chile

1973; 101: 111-5.

9. Goic A, Reyes H. De 1872 a 1993: Tradición y Progreso.

Rev Med Chile 1993; 121: 607-8.

10. Reyes H, Kauffmann R, Andresen M. Tradición y Progre-

so: ¿Ahora también una revista bilingüe? Rev Med Chile

2000; 128: 1187-9.

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ARTÍCULOS DE INVESTIGACIÓN

Rev Med Chile 2012; 140: 841-846

Fibrosis quística en el adulto: experiencia de un centro de referencia nacional

PATRICIA FERNÁNDEZ1, GONZALO LABARCA2,a

Cystic fi brosis in adults: experience of a national reference center

Background: Although in most patients the diagnosis of cystic fi brosis (CF) is made during their fi rst years of life, a proportion of patients is diagnosed during adulthood. Aim: To describe the features of adult patients diagnosed with CF. Materials and Methods: Analysis of medical records of patients diagnosed with CF in a public hospital devoted to respiratory diseases. Demographic, clinical, labora-tory and microbiological data were recorded. Results: Fifty eight patients aged 25.4 ± 6.5 years were included. In 40% of them, CF was diagnosed after 15 years of age. The most common mutation found was F508. Among clinical characteristics, lung involvement, mainly bronchiectasis, was found in 93%. The mean forced expiratory volume in the fi rst second (FEV1) was 65,7 ± 27,1%. Fifteen patients were colonized with Pseudomonas aeruginosa. The main complication seen was hemoptysis, in 12% of patients. Five patients died, mostly due to respiratory distress associated with sepsis, while three were subjected to bilateral lung transplantation. Patients in whom the diagnosis of CF was made after 15 years of age, had lower frequency of F508 mu-tation, were most commonly women and had a lower rate of pancreatic involvement. Conclusions: CF is a disease that is increasingly reaching adult population. CF must be suspected in adolescents and young adults who suffer chronic lung diseases such as bronchiectasis, particularly when they are colonized by Pseudomonas aeruginosa, or in patients who develop infections by uncommon organisms.

(Rev Med Chile 2012; 140: 841-846).Key words: Bronchiectasis; Cystic fi brosis; Hemoptysis; Pseudomonas aeruginosa.

1Instituto Nacional del Tórax, Santiago Chile.2Facultad de Medicina Clínica Alemana de Santiago y Universidad del Desarrollo de Santiago; Chile.aInterno.

Recibido el 8 de agosto de 2011, aceptado el 17 de marzo de 2012.

Correspondencia a:Patricia FernándezJ. M. Infante 717. Providencia. Santiago.Fax: 562 2354843E-mail: [email protected]

La fi brosis quística (FQ) es la enfermedad he-reditaria autosómica recesiva más frecuente en la raza caucásica. Hace algunos años la

gran mayoría de los pacientes con FQ eran niños que presentaban infecciones respiratorias recu-rrentes, insufi ciencia pancreática, y que fallecían en los primeros años de vida.

El pronóstico de los pacientes con FQ ha mejo-rado notablemente en las últimas décadas gracias al diagnóstico precoz y las nuevas estrategias de tratamiento que han modifi cado el curso de la enfermedad previniendo y retardando sus com-plicaciones. Según el registro de pacientes de la Cystic Fibrosis Foundation de los Estados Unidos de Norteamérica la mediana de supervivencia de

la FQ ha pasado de un año en 1950 a 37 años en 20071. El resultado es una población creciente de adultos mayores de 18 años que, en Estados Unidos de Norteamérica, ha llegado a representar 45% de toda la población afectada por esta enfermedad.

En Chile se estima la incidencia de FQ en 1:8.000 nacidos vivos, por lo que cada año se debería diagnosticar 30 casos nuevos1. Además, la proporción de pacientes mayores de 15 años ha aumentado de 26% en 2003 a 40% en 2008. Este cambio demográfi co ha sido atribuido al diagnós-tico precoz de la enfermedad, a la implementación en el sector público del Programa Nacional de Fibrosis quística lo que ha mejorado el registro de esta patología, a la elaboración de Guías de

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Manejo Clínico del Ministerio de Salud que ha permitido unifi car el manejo de los pacientes y fi nalmente, a la incorporación de esta patología a las Garantías Explícitas de Salud (GES), lo que ha contribuido a disponer de tratamientos de alto costo en el sector público.

El diagnóstico de la enfermedad se establece antes del año de vida en 70% de los casos, según datos del Registro de la Fundación de FQ. Sin embargo, el 3,7% de los casos se diagnostica recién en edad adulta1. En estos pacientes el compromiso pulmonar inicial es más leve y generalmente tienen un páncreas exocrino sufi ciente, a diferencia de aquellos en los que se diagnóstica precozmente, de modo que los médicos que no están familiari-zados con el espectro fenotípico de la enfermedad podrían tener mayor difi cultad diagnóstica.

La forma de presentación más frecuente en adultos es el compromiso pulmonar, manifestado como enfermedad respiratoria crónica y coloniza-ción bacteriana, principalmente con P. aeruginosa. No obstante, suelen tener una presentación atípica como pancreatitis recurrente, sinusitis crónica y, en el caso de varones, azoospermia por obstruc-ción de los conductos deferentes.

En Chile, desde el año 2006, los adultos con FQ han comenzado a ser controlados en el Instituto Nacional del Tórax (INT), centro de referencia na-cional para estos pacientes. Este estudio tiene como objetivo describir la experiencia de nuestro centro y caracterizar la población adulta con diagnóstico de FQ que está siendo atendida en esta institución.

Material y Método

Se realizó un análisis retrospectivo, descriptivo, de la experiencia clínica de los pacientes mayores de 15 años con diagnóstico de FQ controlados en el INT desde enero de 2006 hasta abril de 2011 mediante la revisión de historias clínicas. Además se revisó la base de datos del Ministerio de Salud de Chile, en el cual se registran todos los casos del sistema público notifi cados en el país (www.fi brosisquisticachile.cl).

Para el diagnóstico se consideró como caso confi rmado la presencia de características feno-típicas de la enfermedad (manifestaciones pul-monares, pancreáticas, compromiso hepático o sinusal) más dos tests de sudor positivo (técnica cuantitativa de iontoforesis con pilocarpina de

Gibson y Cooke), o una mutación genética reco-nocida en el estudio de 32 mutaciones2-4.

Se registraron la edad, sexo, edad al momento del diagnóstico, resultado del test de sudor y del estudio de mutaciones, tipo de compromiso orgá-nico, índice de masa corporal (IMC), característi-cas clínicas y funcionales al momento del último control, número de hospitalizaciones desde el año 2008 hasta abril de 2011, resultado de cultivos de expectoración y complicaciones asociadas a la FQ.

En el Instituto Nacional del Tórax los pacientes son controlados de forma regular por un médico especialista en enfermedades respiratorias, men-sualmente los casos severos y al menos cada 2 meses los demás casos, y en cada control se realiza cultivo de expectoración y espirometría.

Para el análisis microbiológico se obtuvo el resultado del último cultivo de expectoración de cada paciente, registrando los casos de coloniza-ción por P. aeruginosa y S. aureus. Se consideró como colonización el aislamiento de P. aeruginosa en tres o más cultivos sucesivos durante un período de seis meses.

La gravedad de la enfermedad fue determinada según el puntaje clínico de Schwachman y Kul-czycki y el puntaje radiológico de Brasfi eld. Los datos fueron analizados mediante el programa estadístico SPSS para Windows versión 15.0.

El protocolo de este estudio fue autorizado por el Comité de Ética del Servicio de Salud Metro-politano Oriente.

Resultados

Según el Registro Nacional del Ministerio de Salud en Chile, hasta abril de 2011 se han regis-trado 398 pacientes con diagnóstico de FQ, de los cuales 34% son mayores de 18 años y 47% sobrepasa los 15 años de edad.

Nuestra muestra incluyó 58 pacientes mayores de 18 años controlados regularmente en nuestro hospital. Las características demográfi cas se resu-men en la Tabla 1. La edad promedio fue 25,4 ± 5,4 años ( ± DS) y 57% eran mujeres. Del total de pacientes, 63% tenía 20 a 30 años de edad.

En nuestra serie el resultado del test del sudor fue positivo en 75% de los pacientes, indetermina-do en 14% y negativo en 11%. El estudio genético fue realizado en 39 pacientes y 24 de ellos presentó al menos un alelo positivo (61,5%). De éstos, la

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Fibrosis quística en adultos - P. Fernández et al

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Tabla 1. Características demográficas de los pacientes adultos con FQ

Variable n = 58 (%)

Género

Mujeres 33 56,9

Hombres 25 43,1

Promedio edad 25,4 DS ± 6,46

< 20 9 15,52

20-30 37 63,79

30-40 10 17,24

> 40 2 3,45

Gravedad

Grave 33 58

Moderado 16 28

Leve 8 14

IMC promedio 22,02 DS ± 3,36

Compromiso clínico n = 58 (%)

Pulmonar 54 93,1

Pancreático 37 63,79

Intestinal 5 8,62

Sinusal 37 63,79

Función respiratoria

VEF1 (promedio) 65,76 DS ± 27,1

Hospitalizaciones/año 0,59 DS ± 0,94

Tabla 2. Características microbiológicas de los pacientes con diagnóstico de FQ

Colonización n (%)

Pseudomonas aeruginosa 15 25,8

Sthapylococcus aureus 34 58,62

Meticilino sensible 28

Meticilino resistente 6

P. aeruginosa y S. aureus 6 10,34

Flora oral 13 22,41

Susceptibilidad P. aeruginosa n = 15 %

Amikacina 8 53

Ceftazidima 8 53

Ciprofloxacino 9 60

Imipenem 7 47

Piperazona/tazobactam 10 33

Sulperazona 10 66

Colistin 14 93

mutación más frecuente fue la F 508 (40,5%). Los pacientes con test de sudor negativo presentaron estudio genético positivo para alguno de los 32 genes analizados.

Características clínicasEl 93% de los pacientes con FQ presentaba

compromiso pulmonar, 63,8% compromiso sinu-sal y 63,8% pancreático (defi nido por presencia de síndrome de malabsorción intestinal). El 58% tenía un índice de gravedad catalogado de grave mediante el puntaje clínico de Schwachman y Kulczicky y el puntaje radiológico de Brasfi eld. Del punto de vista nutricional, el IMC promedio fue 22 ± 3,4 kg/m2. En 10 pacientes (17,4%) el IMC esta-ba en rango de desnutrición (IMC < 18,5 kg/m2).

De los síntomas presentes al momento de su último control, 46% de ellos tenía tos crónica, 36%

expectoración, 17% síntomas gastrointestinales (diarrea crónica, dolor abdominal), 15% disnea y 11,5% de ellos requería oxígeno domiciliario.

Las características funcionales se describen en la Tabla 1. La CVF promedio fue 76,2 ± 24,5% del valor teórico, y el VEF

1 65,76 ± 27,12%. Dieciséis

(27,5%) pacientes tenían un VEF1 severamente

disminuido (< 50%).

Características microbiológicasQuince pacientes (25,7%) presentaban colo-

nización por P. aeruginosa y 34 pacientes (58,6%) colonización por S. aureus. En 6 casos (10%) se encontró colonización por ambos microorganis-mos. En cuatro casos se documentó infección por A. baumanni, en tres casos N. asteroides, en tres S. malthopila y en ocho casos se encontró infección por hongos, siete de los cuales correspondieron a Aspergillus fumigatus. Al analizar la susceptibilidad antibiótica de los pacientes colonizados por P. aeruginosa, 66% fue sensible a sulperazona, 60% a ciprofl oxacino, 53% para amikacina y ceftazidi-ma respectivamente y 93% sensible a colistin. El resumen de las características microbiológicas se presenta en la Tabla 2.

El promedio de ingresos hospitalarios fue de 0,59 ± 0,94 ingresos/año y 46% de los pacientes

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presentó al menos una hospitalización. La mayo-ría de los pacientes hospitalizados se concentró en el grupo de colonizados con P. aeruginosa, de los cuales 13 de 15 tuvieron al menos una hos-pitalización.

El diagnóstico fue realizado después de los 15 años de edad en 23 pacientes (38%), 19 de ellos por presencia de bronquiectasias con neumonías a repetición, uno con diarrea crónica y desnutrición, uno por hipertensión portal con hemorragia di-gestiva y dos sin datos disponibles. Las caracterís-ticas de los pacientes con diagnóstico de FQ antes y después de los 15 años se resume en la Tabla 3.

Complicaciones

El 12% de los pacientes presentó al menos un episodio de hemoptisis, 5,2% hipertensión pulmo-nar y 3,5% desarrolló diabetes por insufi ciencia pancreática. Tres pacientes han sido sometidos a trasplante bipulmonar, de los cuales dos siguen con vida sin complicaciones. Cinco pacientes han fallecido (8,6%), 4 de ellos por insufi ciencia res-piratoria aguda asociada a sepsis, y los gérmenes implicados fueron S. aureus meticilino resistente en 2 casos y P. aeruginosa en dos pacientes. Un paciente falleció por rechazo pulmonar, 18 meses después de realizado el trasplante.

Discusión

En el presente estudio se describen las caracte-rísticas de 58 pacientes con FQ que han alcanzado la edad adulta, dos tercios de ellos sobre los 20 años de edad. En Chile, Gutiérrez y cols13 documentaron un aumento en la sobrevida de los pacientes chile-nos con FQ, de 12 años en 1999 a 18 años en 2008.

El diagnóstico fue realizado después de los 15 años en 38% de los casos y en ellos la sospecha en la mayoría de los casos fue por compromiso pul-monar con bronquiectasias, algunos colonizados por P. aeruginosa. Destaca el menor compromiso pancreático de estos pacientes respecto a los diag-nosticados antes de los 15 años.

En fi brosis quística, la mutación más frecuente-mente encontrada es la F508. En esta serie, en los pacientes a quienes se le realizó estudio genético, la frecuencia de esta mutación llega al 40,5%, cifra menor que la encontrada en la población norte-americana y europea18, situación que también fue descrita por Lay-Son y cols en la población chile-

na17. Es interesante el número de pacientes adultos con estudio genético negativo para las mutaciones estudiadas, lo que puede sugerir otras mutaciones menos comunes involucradas en manifestaciones de FQ con una mayor sobrevida.

En nuestra serie encontramos 17,5% de pacien-tes con IMC < 18,5 m/kg2, frecuencia levemente inferior a series nacionales que dan cifras de 25,2% con diagnóstico de desnutrición13. La desnutrición puede estar asociada con peor pronóstico de so-brevida en estos pacientes23.

El 90% de nuestros pacientes presentaba un compromiso pulmonar caracterizado especial-mente por bronquiectasias, siendo la insufi ciencia respiratoria y/o sepsis secundaria a foco respira-torio la causa de muerte de 4 de los 5 pacientes fallecidos en este período.

En nuestra serie tres pacientes han sido tras-plantados de pulmón, procedimiento que ha demostrado prolongar la sobrevida y mejorar la calidad de vida de los pacientes con FQ que tienen compromiso pulmonar avanzado9,15,18.

Los microorganismos aislados en la expectora-ción fueron predominantemente P. aeruginosa y S. aureus, con porcentajes similares a los reportados en la literatura. En Estados Unidos de Norteaméri-ca la prevalencia de colonización por P. aeruginosa alcanza 55% mientras que S. aureus alcanza cifras cercanas al 50%1. A su vez, Spicuzza y cols encuen-tran frecuencias de 42% para P. aeruginosa y 62%

Tabla 3. Características de los pacientes con diag-nóstico de FQ antes y después de los 15 años

Edad al momento del diagnóstico

Menor de 15 años

(n = 35)

Mayor de 15 años

(n = 23)

Sexo Femenino 18 (51%) 15 (65%)

Tipo de Compromiso

Pulmonar 34 (97%) 20 (87%)

Pancreático 28 (80%) 9 (39%)

Clínica

Grave 18 (51%) 15 (65%)

∆F508 11 (31%) 2 (9%)

IMC 21,54 ± 3,07 23,23 ± 3,47

VEF1 65,3 ± 28,35 65,6 ± 23,56

Colonización por P. aeruginosa

9 (25,7%) 6 (26%)

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para S. aureus1. Reportes nacionales dan cifras de 44,5% y 29,3% de colonización por S. aureus y P. aeruginosa respectivamente, cifras similares a las encontradas en nuestro estudio. Los pacientes con FQ tienen una mayor predisposición para desarro-llar infecciones por agentes distintos respecto a la población general. En nuestra serie se reportaron casos de infección por S. malthopila, A. baumannii, N. asteroides y A. fumigatus. Llama la atención la ausencia de infección por Burkholderia cepacia, microorganismo reportado con frecuencia en series internacionales, aunque este organismo es buscado sistemáticamente en nuestro laboratorio de microbiología11,13,14.

Dentro de las complicaciones encontradas en nuestros pacientes, la hemoptisis fue la reportada con mayor frecuencia. En series internacionales se comunica que 9,1% de los pacientes presenta al menos un episodio de hemoptisis en 5 años, la que puede ser masiva en 4,1% de los casos22.

Este estudio constituye la primera comunica-ción de la experiencia chilena de pacientes adultos con FQ manejados en un hospital de adultos. Por tratarse de una enfermedad de diagnóstico usual en la edad pediátrica, sólo en los últimos años, y gracias a la mayor sobrevida de estos pacientes, se ha conformado una población de casos adultos, que requieren un manejo multidisciplinario e in-tegral con facilidades diferentes a la de los centros pediátricos. Por otra parte, en una proporción no menor de pacientes, el diagnóstico fue realizado después de los 15 años de edad, lo que plantea un desafío futuro.

El presente estudio tiene ciertas limitaciones que merecen ser consideradas. En primer lugar, se trata de un estudio retrospectivo de una serie de adultos con FQ que representa sólo una pro-porción del total de pacientes existentes en el país. Finalmente, una proporción de los pacientes de esta serie corresponde a casos en los que se hizo el diagnóstico en la edad pediátrica y han llegado a la edad adulta posiblemente porque su enfer-medad es menos grave, porque el diagnóstico se hizo más precozmente o porque el tratamiento fue más adecuado.

En resumen, la FQ es una enfermedad que ha llegado a afectar la población adulta en una pro-porción creciente. En los adolescentes y adultos jóvenes afectados por enfermedades pulmonares crónicas tales como bronquiectasias, colonización bronquial por P. aeruginosa, bajo peso asociado

a insufi ciencia pancreática y en los varones con azoospermia, se debe considerar la FQ dentro del diagnóstico diferencial. En ellos es recomendable realizar los estudios necesarios para confi rmar el diagnóstico y establecer las medidas terapéuticas apropiadas.

Agradecimientos. Un agradecimiento especial al Dr. Patricio Jiménez por su aporte en el análisis de los resultados y conclusiones del trabajo.

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Impacto del delirium en pacientes de edad avanzada hospitalizados:

un estudio prospectivo de cohortes

MARCELA CARRASCO¹,*, LUIGI ACCATINO-SCAGLIOTTI2, JORGE CALDERÓN2, LUIS VILLARROEL3,a,

PEDRO PAULO MARÍN¹, MATÍAS GONZÁLEZ2,a,*

Delirium in older medical inpatients. A one year follow up study

Background: Delirium is an important problem in older medical inpatients. Aim: To assess if delirium is associated with higher mortality, functional decline or higher rates of readmission or institutionalization in a one year follow-up period. Material and Methods: Prospective cohort study of consecutive patients 65 years and older, admitted to a general hospital medical ward. A psychogeria-tric team assessed patients every 48 h using the Confusion Assessment Method (CAM), functionality, acute severity and comorbidity scores. Analysis of one year mortality and telephone functional assessment was performed. Results: Five hundred forty two patients were enrolled and 35.4% had delirium. After one year, mortality was 34.9 and 13% in delirium and non-delirium cohorts, respectively (p < 0.01). After adjustment for covariates, delirium was inde-pendently associated with higher mortality, and higher functional decline and institutionalization. No signifi cant differences were seen in readmission rates. Conclusions: Delirium was signifi cantly associated with higher mortality and functional decline over a one year follow up period in geriatric inpatients.

(Rev Med Chile 2012; 140: 847-852).Key words: Aged; Delirium; Mortality; Prognosis.

¹Departamento de Medicina Interna-Programa de Geriatría, Pontificia Universidad Católica de Chile, Santiago de Chile.2Departamento de Psiquiatría-Unidad de Enlace y Psicosomática, Pontificia Universidad Católica de Chile, Santiago de Chile.3Departamento Salud Pública, Pontificia Universidad Católica de Chile, Santiago de Chile.aDoctor en Ciencia (PhD).*Ambos autores contribuyeron de igual manera en la realización de este estudio.

Fuente de Financiamiento: este estudio fue apoyado por un fondo concursable de la Pontificia Universidad Católica de Chile, DIPUC Nº2005/15PI. No hubo ningún tipo de participación de dicha Institución en la investigación clínica ni en los contenidos de la investigación.

Recibido el 5 de octubre de 2011, aceptado el 23 de marzo de 2012.

Correspondencia a: Marcela Carrasco Facultad de Medicina, Pontificia Universidad Católica de Chile. Dirección: Marcoleta 350, Santiago de Chile.Código Postal 8330033. Teléfono: 56 23543030 Fax: 56 23546820E-mail: [email protected]

Matías González PhD, E-mail: [email protected]

El delirium es un síndrome caracterizado por alteración de la conciencia, de la atención y del pensamiento, que se inicia en forma aguda

y presenta un curso fl uctuante, en el que pueden aparecer, además, ideas delirantes y alucinaciones1. Su prevalencia en pacientes hospitalizados aumenta con la edad y varía según el diagnóstico de ingreso. Es considerado el segundo síndrome psiquiátrico más prevalente en el ámbito hospitalario después de los trastornos del ánimo2 afectando de 11 a 42% de los pacientes ingresados3 y hasta 80% de los pa-cientes de unidades de cuidados intensivos4. Aún no existe una comprensión cabal de su fi siopatología, sin embargo, se reconoce una alteración funcional de niveles de neurotransmisores, hiperactividad

del eje hipotálamo-hipófi sis-glándula adrenal y aumento en la producción de citoquinas5.

La presencia de delirium ha demostrado estar asociada a mal pronóstico, aumentar las compli-caciones intrahospitalarias, tales como infecciones, caídas, incontinencia y úlceras de decúbito6,7, pro-vocando estadías hospitalarias signifi cativamente más prolongadas y generando elevados costos en salud8-10. Sin embargo, las consecuencias no termi-nan con el alta del paciente, y se ha demostrado asociación entre delirium y mayor riesgo de insti-tucionalización, demencia y mortalidad, en forma independiente a importantes variables como edad, sexo, comorbilidades, severidad de enfermedad y deterioro cognitivo basal11.

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El delirium es considerado un marcador de estado del paciente geriátrico hospitalizado12, ya que los pacientes que lo padecen presentarían un incremento en la complejidad desde el punto de vista de su manejo individual y de lo que implica para los servicios asistenciales. Por otro lado, al ser potencialmente prevenible, puede ser considerado un indicador de calidad asistencial.

Existen pocos estudios prospectivos de pacien-tes mayores que cursan con delirium en Latino-américa, el objetivo de este estudio es aportar más información sobre el pronóstico de los pacientes que han cursado con delirium durante su estadía hospitalaria, específi camente su asociación con mortalidad y el deterioro funcional a largo plazo, medidos a un año.

Material y Métodos

Estudio desarrollado en el Servicio de Medicina del Hospital Clínico de la Pontifi cia Universidad Católica de Chile, hospital que cuenta con 536 camas y cubre una extensa área de la ciudad de Santiago de Chile. El protocolo de estudio fue apro-bado por el Comité de Ética de la institución y se obtuvo consentimiento informado de los pacientes o sus representantes previo a su ingreso al estudio.

Los participantes fueron pacientes con al menos 65 años de edad, ingresados en forma consecutiva, hospitalizados en las últimas 48 ho-ras, en el servicio de medicina del hospital entre marzo y octubre del año 2006. Los criterios de exclusión utilizados fueron la presencia de afasia severa, coma e incapacidad para participar de la entrevista clínica.

Protocolo de estudioLos pacientes fueron enrolados cada 48 horas

por un equipo compuesto por psico-geriatras entrenados en la detección de delirium. Se consig-naron los datos demográfi cos (sexo, edad, RUN, información de contacto) y se les aplicaron escalas de evaluación: Acute Physiology and Chronic Health Evaluation II (APACHE II), que permite medir la severidad de la enfermedad aguda mediante el uso de datos clínicos y de laboratorio13, el Índice de Comorbilidad de Charlson, que estima el grado de comorbilidad de los pacientes14, el nivel de funcionamiento previo fue medido mediante el Índice de Barthel15, que mide la capacidad de los pacientes para realizar 10 actividades básicas de la

vida diaria con puntajes que van desde 0 (funcio-nalidad mínima) a los 100 puntos (funcionalidad óptima), y por último se aplicó el Cuestionario de Evaluación Funcional de Pfeffer (PFAQ)16 que estima funcionalidad basal mediante información otorgada por el cuidador, en que puntajes sobre 7 sugieren la presencia de demencia previa17.

La presencia de delirium fue determinada me-diante el Confusion Assesment Method (CAM)18, en su versión adaptada al español19. El CAM es un instrumento validado para detectar delirium y está basado en la aplicación operacional de los criterios diagnósticos del DSM III-R, obteniendo la infor-mación relevante desde el paciente y su cuidador. Para diagnosticar delirium sigue un algoritmo diagnóstico basado en la presencia de dos criterios principales: 1) inicio agudo y curso fl uctuante y; 2) inatención, y la presencia de al menos uno de los dos criterios secundarios: 1) pensamiento desorganizado; y 2) compromiso de conciencia.

ProcedimientoEl equipo de investigadores evaluó mediante

CAM19 la presencia y duración del delirium en los pacientes enrolados cada 48 horas. La evaluación se realizó entre las 9 AM y las 2 PM hasta el alta o por un máximo de 12 días. La información necesa-ria para el APACHE II13 y el Índice de Comorbilidad de Charlson14 fue obtenida de los registros médicos y de enfermería. Se entrevistó a los cuidadores de los pacientes para evaluar la funcionalidad me-diante los Índices de Barthel15 y Pfeffer16. En estas entrevistas se preguntó sobre la capacidad de los pacientes para realizar las actividades de la vida diaria dos semanas previas al ingreso hospitalario. Se registraron los datos de exámenes del laborato-rio de las primeras 24 h, específi camente nitrógeno ureico (BUN), creatinina plasmática, electrolitos plasmáticos, proteína C reactiva (PCR), velocidad de eritrosedimentación (VHS), albúmina y hemo-globina plasmáticas.

En caso de que el paciente evaluado presen-te un tamizaje CAM positivo, en la evaluación inicial o en las de seguimiento durante la estadía hospitalaria, el paciente era incluido en la cohorte de delirium. Si no se diagnosticaba delirium el paciente ingresaba a la cohorte sin delirium. Se determinó la mortalidad de acuerdo a datos del Registro Civil de Identifi cación Chileno, usando los registros electrónicos en base al RUN y la funcionalidad después de 12 meses mediante en-

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Impacto del delirium en pacientes de edad avanzada hospitalizados - M. Carrasco et al

849


trevistas telefónicas estructuradas, así como para obtener información de institucionalización o rehospitalización en el período.

El equipo de investigadores no participó en los cuidados hospitalarios ni ambulatorios de los pacientes.

EstadísticaLos datos fueron analizados mediante el

programa estadístico SPSS 15.0. Para el análisis bivariado de variables cualitativas y proporciones se utilizó la prueba de 2 y las variables cuantitati-vas fueron analizadas a través de la prueba T para igualdad de medias. Se consideró signifi cativo un p < 0,001. Con el fi n de evaluar el impacto del delirium en la mortalidad al año, se realizó un modelo de regresión logística20, controlando por las posibles variables confundentes incluyendo en el modelo: edad, género, puntaje APACHE, puntajes de Barthel basal, índice de Charlson, valor de Pffefer mayor de 7, el valor de albúmina y hemoglobina basal.

Resultados

Un total de 542 pacientes fueron ingresados al estudio. El promedio de edad fue de 78 años y su

estadía promedio en el hospital fue de 5,8 ± 4,8 días. El 62% de los pacientes fueron mujeres. Los diagnósticos médicos primarios de la muestra se agruparon de la siguiente manera: patologías in-fecciosas (31%), alteraciones metabólicas (15%), patologías gastrointestinales (14%), patologías cardiovasculares (10,5%) y otras patologías (30%).

Se pesquisó delirium en 192 pacientes (35,4%), la mayoría (87%) durante las primeras 48 horas de hospitalización. La duración promedio del de-lirium fue de 4,9 días ± 3,1. Según se muestra en la Tabla 1, la cohorte con delirium era de mayor edad (81,5 ± 7,2 años versus 75,8 ± 7,0 años), con una funcionalidad basal más deteriorada, de acuerdo al Índice de Barthel más bajo (73,8 ± 24,3 versus 92,7 ± 15,1) y un puntaje de Pfeffer más elevado (9,1 ± 9,7 en cohorte con delirium versus 2,2 ± 5,1). En cuanto a gravedad de la enfermedad aguda según APACHE la cohorte con delirium presentó un puntaje mayor, como asimismo, en exámenes de laboratorio del ingreso valores de albumina más baja y mayor valores de nitrógeno ureico (p < 0,05), sin diferencias signifi cativas en otras variables como hemoglobina, creatinina, natremia, velocidad de sedimentación (VHS), proteína C reactiva (PCR) ni hemoglobina.

La cohorte con delirium presentó mayor estadía

Tabla 1. Características basales de la población estudiada, según delirium

Grupo total (n = 542)

Prom** (DE)

Cohorte con delirium (n = 350)

Prom** (DE)

Cohorte sin delirium (n = 192)

Prom** (DE)

Valor p*

Edad (años) 77,9 (7,6) 81,5 (7,2) 75,8 (7,0) < 0,001

APACHE II puntaje 10,1 (4,2) 10,7 (4,3) 9,7 (4,1) 0,006

Índice Charlson 1,7 (1,6) 1,8 (1,6) 1,6 (1,6) 0,141

Índice Barthel 86,0 (20,9) 73,8 (24,3) 92,7 (15,1) < 0,001

Índice Pfeffer 4,6 (7,8) 9,1 (9,8) 2,2 (5,0) < 0,001

Estadía hospitalaria (d) 5,8 (4,8) 7,3 (5,9) 5,0 (3,9) < 0,001

Sodio (mEq/L) 137,8 (5,9) 137,2 (7,7) 138,1 (4,6) 0,159

Creat (mg/dL) 1,4 (1,5) 1,5 (1,4) 1,4 (1,6) 0,599

BUN (mg/dL) 26,9 (19,7) 31,8 (22,4) 24,1 (17,4) < 0,001

Albumina (mg/dL) 3,7 (1,8) 3,5 (0,6) 3,9 (2,2) 0,003

Hemoglobina (g/dL) 12,8 (2,3) 12,6 (2,2) 12,9 (2,4) 0,176

VHS*** 35,5 (28,7) 36,9 (28,8) 34,7 (28,6) 0,392

PCR**** 7,2 (8,8) 6,8 (8,2) 7,4 (9,1) 0,487

*Análisis de varianza y Pruebas t de Student para variables continuas. 2 para comparar variables categóricas y dicotómicas. **Promedio. ***Velocidad de eritrosedimentación. ****Proteína C reactiva (valor normal < 1,0). DE: Desviación estándar.

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Tabla 2. Características de las cohortes al año de seguimiento según delirium

Grupo total Cohorte con delirium

Cohorte sin delirium

Valor p

Mortalidad al año, N/total (%) 111/536 (20,7) 66/189 (34,9) 45/347 (13) < 0,001

Índice Pfeffer (promedio (DE)/total) 5,1 (8,7) / 317 12,1 (10,8) / 94 2,1 (5,4) / 223 < 0,001

Pfeffer >7*, N/total (%) 71/316 (22,5) 51/94 (54,3) 20 / 222 (9) < 0,001

Índice Barthel (promedio (DE)/total) 86,5 (23,5) / 317 72,7 (31,8) / 94 92,3 (15,6) / 223 < 0,001

Rehospitalización, N/total (%) 70 /321 (21,8) 20 /96 (20,8) 50 / 225 (22,2) 0,78

Institucionalización, N/total (%) 10 /321 (3,1) 9 / 97 (9,3) 1 / 224 (4,0) < 0,001

* Aproximación de deterioro cognitivo17.

Figura 1. Sobrevida al año según presencia de Delirium.

hospitalaria (7,3 ± 5,9 días versus 5,0 ± 3,9 días), así como una mayor mortalidad durante la hospitalización 8,5% versus 1,7% en la cohorte sin delirium.

Seguimiento al añoDe los 542 pacientes, seis (1,1%) fueron perdidos de

seguimiento a los 12 meses, la mortalidad global fue de 20,7% (111 de 536 pacientes). La mortalidad en la co-horte con delirium fue 34,9%, versus 13,0% en la cohorte sin delirium (RR 2,71 [CI 95% 1,96-3,75]) (Figura 1).

Al realizar el análisis de regresión logística con el fi n de evaluar el peso de la variable delirium sobre la mortalidad a un año, se encontró que las variables in-dependientemente asociadas a morir antes del año de seguimiento fueron delirium, Índice de Comorbilidad de Charlson y la albúmina basal.

Al ajustar el resultado por las demás va-riables analizadas en el estudio (edad, Índice de Comorbilidad de Charlson, APACHE II, Índice de Barthel, Pfeffer, además de albú-mina), la presencia de delirium se asoció en forma independiente a mayor mortalidad.

En relación con la funcionalidad se observó que la cohorte con delirium, se deterioró en forma signifi cativa tanto en la medición según Barthel como en el Pfeffer (p < 0,001), como se muestra en la Tabla 2. En este mismo sentido, fue más frecuente en la cohorte con delirium la presencia de sos-pecha de demencia según Pfeffer mayor de 7, utilizado como aproximación a deterioro cognitivo17.

En frecuencia de institucionalización, se observó que 9 pacientes de la cohorte con delirium fueron ingresados a residen-cias de larga estadía o institucionalizados versus 1 paciente de la cohorte sin delirium (p < 0,001). No hubo diferencias en el nú-mero de rehospitalizaciones.

Discusión

Los resultados de este estudio apoyan, con una cohorte de gran de tamaño, la eleva-da incidencia y prevalencia de delirium en los pacientes ancianos hospitalizados de un hos-pital universitario. Se confi rma la asociación entre delirium y edad avanzada, severidad de enfermedad aguda, peor funcionalidad basal y deterioro cognitivo.

Se identifi ca al delirium como un factor de riesgo independiente de mortalidad,

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asociándose a una cifra cuatro veces mayor de mortalidad intra-hospitalaria, tendencia que se mantiene en el seguimiento, en forma similar a lo observado por McCusker et al21 en un seguimiento de un año. La mayor mortalidad se mantiene inclu-so al ser ajustado por variables como edad, estado funcional basal, severidad de enfermedad aguda y comorbilidad. Estos resultados van en la misma línea de otros estudios previamente publicados y concuerdan con los obtenidos por Rockwood et al6,22,23. Un meta-análisis reciente confi rma la asociación entre delirium y mal pronóstico, con mayor riesgo de mortalidad, institucionalización y demencia11. Los estudios que han fallado en de-mostrar estas asociaciones podrían carecer de un poder estadístico signifi cativo o poseer cohortes con pocos casos de delirium24,25.

Nuestro seguimiento confi rma también, la aso-ciación del delirium con deterioro en la capacidad funcional a un año de seguimiento. Esto es muy re-levante considerando que el objetivo primordial en la atención de personas mayores debe ir focalizado a la mantención de la funcionalidad y prevención de la dependencia, ya que son estas variables las que mejor de correlacionan con calidad de vida y pronóstico vital26.

La metodología de este estudio posee des-tacables fortalezas. El tamizaje de delirium fue realizado por un equipo de psicogeriatría no in-volucrado en los cuidados del paciente, con una frecuencia de 48 h durante la hospitalización lo que a nuestro entender es fundamental en el estu-dio del delirium, dada su condición característica de fl uctuación sintomática, disminuyendo así la posibilidad de falsos negativos. La muestra de pacientes analizados fue de gran tamaño, con un bajo porcentaje de pérdida de seguimiento (1,1%), lo que le otorga un adecuado poder estadístico. El análisis de los resultados se llevó a cabo con-trolando variables confundentes, como el grado severidad de enfermedad, comorbilidades y estado funcional basal del paciente. Nuestros resultados podrían ser extrapolables a poblaciones similares, es decir, pacientes adultos mayores ingresados en servicios de medicina, sin embargo, se requieren otros estudios que confi rmen nuestros datos en otro tipo de pacientes.

Realizar estudios en población con delirium, representa un desafío importante en cuanto al diseño y seguimiento de estas cohortes. En nuestro caso gracias al sistema de Registro de Mortalidad

Nacional, nos permitió tener datos confi ables con escasas pérdidas en ese aspecto del seguimiento, sin embargo, esto no ocurrió en el seguimiento de la evaluación de funcionalidad y datos de rehospi-talizaciones, en que dependimos del contacto tele-fónico del cuidador, no siempre posible y afectado por el sesgo del recuerdo. Aun así, se observa una tendencia que apoya los hallazgos de datos previos.

El impacto de la presencia de delirium en la mortalidad reafi rma la importancia de incorpo-rar en nuestra práctica clínica al delirium como un marcador de estado de salud en el paciente hospitalizado12. Ello implica que su presencia pone en alerta sobre un grupo de pacientes que requerirán una atención especial por parte del sistema sanitario, dado su mayor riesgo de com-plicaciones, deterioro funcional y mortalidad tanto a corto como a largo plazo, asociándose también a mayores costos en salud.

El delirium es una condición potencialmente prevenible27,28, lo que permite considerarlo como un marcador de calidad asistencial de los servicios que manejen pacientes mayores. Así, los servicios que implementes estrategias sistematizadas en pre-vención, detección precoz y tratamiento efi caz del delirium, tendrán un buen indicador de calidad de atención que ofrecen a pacientes de mayor riesgo y complejidad. Hay que asumir como un hecho que los cambios demográfi cos aumentarán la presencia de pacientes mayores en los sistemas de salud, y ellos requieren una adaptación de los actuales sis-temas sanitarios. Esto es especialmente importante en los países en vías de desarrollo, en que se debe aplicar la evidencia disponible de manera costo-efectiva28,29. En este sentido el delirium representa un desafío en cuanto a que la implementación de protocolos logra disminuir la prevalencia de esta condición y mejorar la calidad asistencial.

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853


Rev Med Chile 2012; 140: 853-858

Perfil clínico y epidemiológico de los casos de tuberculosis atendidos en una red de salud universitaria en Santiago de Chile

entre los años 2000-2010

ALVARO MORGADOa, RUTH KÖHNENKAMPFa, PABLO NAVARRETE2,b, PATRICIA GARCÍA1, M. ELVIRA BALCELLS2

Clinical and epidemiological profi le of tuberculosis in a university hospital

in Santiago, Chile

Background: The incidence and epidemiological profi le of tuberculosis (TB) has changed signifi cantly in the recent years in Chile. Aim: To evaluate the clinical and epidemiological characteristics of TB cases diagnosed in the last decade at a university hospital in Santiago. Material and Methods: The Mycobacterium tuberculosis culture registry of the microbiology laboratory was reviewed. Medical records of patients with a positive culture registered between 2000 and 2010 were retrieved and analy-zed. Results: Two hundred forty positive Mycobacterium tuberculosis cultures were identifi ed and the medical records of 158 of these patients were accessed for analysis. The median age was 53 years (range: 3 to 89), 55.1% were female and nearly 42% had extra-pulmonary TB. Among known risk factors, 32.9% of patients were older than 65 years, 4.4% were health care workers and 3.9% immigrants. Twenty eight percent (41/145) had some type of immunosuppression at diagnosis: 11.7% HIV infection and 16.6% were using immunosuppressive drugs. In this group, a previous tuberculin skin test was done in only 5 cases (12.2%). Adverse events related to TB treatment were reported in 21.3% of cases (17/80). No cases of fulminant hepatitis or death from this cause were identifi ed. Four of 92 patients that had a complete follow up during treatment, died. Two of these patients were receiving steroids. Con-clusions: Almost one third of TB cases occurred among immunosuppressed patients and 42% were extra-pulmonary forms. The prevention of TB reactivation in this group should be strengthened.

(Rev Med Chile 2012; 140: 853-858).Key words: Immunosuppression; Myocbacterium tuberculosis; Risk factors;

Tuberculosis.

1Laboratorio de Microbiología y Biología Molecular, Departamento de Laboratorios Clínicos. 2Departamento de Enfermedades Infecciosas. Facultad de Medicina. Pontificia Universidad Católica de Chile.aInterno, Escuela de Medicina. bBecado Medicina Interna.


Correspondencia a: Dra. M. Elvira BalcellsDepartamento de Enfermedades Infecciosas. Pontificia Universidad Católica de Chile.Lira 63, Santiago, Chile.Tel: 56-2-3543030E-mail: [email protected]

La infección tuberculosa a pesar de intensos esfuerzos en campañas de control, afecta aún actualmente a casi un tercio de la po-

blación mundial. A nivel global, se estima que en el año 2010 ocurrieron 9,4 millones de casos nuevos de tuberculosis (TBC) y hubo un total de 1,7 millones de muertes atribuibles a esta causa1.

En Chile gracias a las mejorías en las con-

diciones de vida y a los esfuerzos del Programa Nacional de Control de la Tuberculosis (PNT), se ha reducido signifi cativamente la incidencia de TBC en las últimas décadas, logrando alcanzarse en el año 2000 el llamado “umbral de la fase de eliminación de tuberculosis”, defi nido como una tasa de incidencia anual para TBC menor a 20 por cien mil habitantes2. Sin embargo, desde entonces

854


la velocidad de reducción de la incidencia ha sido menor a la esperada y no se logró alcanzar la fase de eliminación avanzada (tasa de incidencia menor o igual a 10 x 100.000) presupuestada para el año 2010. Esto ha sido atribuido a diversos factores y en particular a la extrema variabilidad en las tasas de incidencia de TBC según Servicios de Salud o Regiones de Chile con poblaciones que difi eren en sus condiciones socioeconómicas y origen étnico.

La Red de Salud de Universidad Católica (UC) está constituida en la actualidad por dos centros hospitalarios de alta complejidad (Hospital Clí-nico UC y Clínica UC San Carlos de Apoquindo) con un total de 635 camas y más de 28.500 egresos anuales. Su área de atención ambulatoria incluye cinco centros médicos y 12 unidades de toma de muestra para exámenes de laboratorio distribuidas en distintas comunas de la Región Metropolitana.

El objetivo principal del presente estudio fue conocer las características clínicas y epidemio-lógicas de la población con diagnóstico de TBC realizado en los últimos diez años en la Red de Salud UC, buscando identifi car la presencia de factores de riesgo y su importancia relativa con el fi n de poder focalizar esfuerzos diagnósticos y preventivos en los grupos de mayor riesgo de desarrollar la enfermedad.

Materiales y Métodos

Se realizó un estudio descriptivo, retrospectivo. Se revisaron los registros de cultivos positivos para Mycobacterium tuberculosis del laboratorio de mi-crobiología de la Pontifi cia Universidad Católica en el período que comprendido entre enero de 2000 y diciembre del año 2010. A partir de estos, se buscaron las fi chas de papel y electrónicas de todos los pacientes que hubiesen sido atendidos en la Red de Salud UC. El registro de datos se realizó según una pauta previamente estandarizada. Las variables recopiladas fueron las siguientes: sexo, edad al diagnóstico, nacionalidad, residencia al momento del diagnóstico, consumo de sustancias ilícitas o recreativas, embarazo, contacto previo con personas con TBC, antecedente de TBC previa, institucionalización, inmunodepresión, infección por VIH, comorbilidad, realización de prueba con derivado proteico purifi cado (PPD) previo al diag-nóstico, tipo de muestra para cultivo, resultados de la baciloscopia, reacciones adversas a tratamiento anti tuberculoso y mortalidad atribuible a TBC.

Para análisis se seleccionaron sólo aquellos pa-cientes que tuviesen registro de al menos cuatro de las variables en estudio. Para efectos del registro se consideró cada paciente como un caso único.

El diagnóstico microbiológico fue realizado como parte de la rutina clínica en el laboratorio de microbiología de la Red de Salud UC. Este corresponde a baciloscopia mediante tinción de Ziehl-Nielsen, descontaminación de las muestras con N-acetil.cisteina y NaOH al 2% y siembra en cultivo sólido (Löwestein-Jensen) y en medio líquido (7H9 de Middelbrook con incubación en el sistema BACTEC MGIT 960, BD). Se verifi có que existiese la confi rmación de Mycobacterium tuberculosis complex por Instituto de Salud Pública como requisito para todos los casos incluidos en el estudio.

El análisis estadístico se efectuó de forma descriptiva, calculándose promedio o mediana, rangos e intervalo de confi anza (IC) de 95% o rango intercuartil (IQR). Para la evaluación de di-ferencias entre grupos, se utilizó el test t de Student y se consideró como signifi cativo una diferencia con valor p < 0,05 (dos colas).

El estudio fue presentado y aprobado por el Comité de Ética de Investigación del Hospital Clínico de la Universidad Católica.

Resultados

Se obtuvo un total de 240 cultivos positivos para Mycobacterium tuberculosis en el período en estudio. De estos, se excluyeron 82 cultivos que provenían de pacientes controlados en otros centros o con fi chas con información incompleta. Se seleccionaron para análisis 158 pacientes con al menos un cultivo positivo para M. tuberculosis y que cumplían con los requisitos mencionados. Del total de muestras, 58,2% (92/158) corres-pondió a aislados pulmonares (expectoración, biopsia pulmonar, lavado bronquioalveolar o aspirado traqueobronquial) y 41,8% (66/158) a aislados extrapulmonares. El 5,1% (8/158) de los pacientes presentó cultivos positivos en más de una localización en forma concomitante y en estos casos sólo se consideró el primer cultivo identifi -cado (1 pulmonar y 7 extrapulmonares). De las muestras extrapulmonares, la localización más frecuente correspondió a linfonodos cervicales (10,1%), luego pleural (7,6%), orina (5,1%), otros linfonodos (3,8%), peritoneal (3,2%), vertebral

Rev Med Chile 2012; 140: 853-858

Perfil clínico y epidemiológico de tuberculosis en hospital universitario - A. Morgado et al

855


Tabla 2. Factores de riesgo para desarrollar TBC presentes en el grupo en estudio

Factor de riesgo n/n

Edad > 65 años 52/158 (32,9%)

TBC previa 22/112 (19,6%)

Tratamiento inmunosupresor 24 /145 (16,6%)

Contacto previo 10/67 (14,9%)

VIH (+) 17/145 (11,7%)

Profesional de la salud 5/114 (4,4%)

Inmigrante 6/155 (3,9%)

Figura 1. Distribución etaria de pacientes con tuberculosis en Hospital Clínico UC. Década 2000-2010.

Tabla 1. Sitio de aislamiento de Mycobacterium tuberculosis

Zona cultivo n %

Pulmonar 92 58,23

Linfonodos cervicales 16 10,13

Pleural 12 7,59

Orina 8 5,06

Otros linfonodos 6 3,80

Peritoneal 5 3,16

Vertebra 4 2,53

LCR 4 2,53

Otros* 11 6,96

Total 158 100,00

*Otros: absceso muscular, testículo, tejido sinovial, piel, hígado, intestino, médula ósea, otros tejidos.

(2,5%) y líquido cefalorraquídeo (2,5%) (Tabla 1). La sensibilidad de las baciloscopias en relación al cultivo fue de 40,2% para muestras respiratorias y de sólo 31,8% para muestras extrapulmonares.

La mediana de edad de los pacientes fue de 53 años [rango de 3 a 89 años] y 55,1% de sexo femenino (Figura 1). Los principales factores de riesgo para TBC presentes al diagnóstico se presentan en la Tabla 2. Del total de casos, 32,9% correspondieron a adultos mayores de 65 años, 4,4% (5/114) a profesionales de la salud (médicos, arsenalera, matrona y odontólogo) y 3,9% (6/155) a inmigrantes (Perú, Ecuador, Brasil, España e Italia). No se registraron casos en indigentes o reos, si bien estos pacientes no corresponden a la población habitualmente consultante en este centro, y tampoco se encontró registro consistente de la magnitud de consumo de alcohol de manera a poder categorizar este factor de riesgo.

En sólo 67 de los casos incluidos se dejó cons-tancia de la existencia o ausencia de contacto en el pasado con otra persona cursando TBC, resultando en 14,9% de los casos este antecedente positivo. Por otra parte, 19,6% (22/112) de los pacientes refería haber tenido previamente TBC. La mediana de edad estos pacientes era de 66 años lo que es signifi cativamente superior a la mediana del grupo total (53 años, p < 0,05).

Respecto a la distribución de comorbilidades, 10,1% de los casos presentaba antecedente de patología respiratoria crónica, 8,2% diabetes me-llitus, 5,1% cáncer previo o concomitante, 1,3% insufi ciencia renal crónica, 0,6% daño hepático crónico y 7,6% más de una de las patologías an-

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teriores simultáneamente. En 24% de los casos no se reportaba antecedentes mórbidos. Se presentó 1 caso de diagnóstico de TBC en una paciente embarazada.

El 28,3% (41/145) de los pacientes diagnosti-cados con TBC presentaba algún tipo de inmuno-depresión: 11,7% asociada a infección por VIH y 16,6% secundaria a uso de drogas inmunosupreso-ras. De este último grupo, 50% (12/24) correspon-dió a uso de corticoides sistémicos, 20,8% (5/24) a quimioterapia por cáncer, 8,3% (2/24) a drogas anti-factor de necrosis tumoral (TNF) y 20,8% (5/24) a otros inmunosupresores (azatioprina, ciclofosfamida y metotrexato). La dosis diaria promedio de prednisona de aquellos pacientes bajo tratamiento esteroidal fue de 24,7 mg (rango de 5 a 70 mg/día) en los últimos 6 meses. Sólo en 5 (12,2%) de los casos de TBC en este grupo de inmunosuprimidos existía registro de PPD previo al desarrollo de TBC y 3 resultaron positivos, todos mayores a 10 mm.

En los pacientes con antecedente de infección por VIH predominó la TBC extrapulmonar (59%, 10/17) y la mediana de recuento de linfocitos T CD4 al momento del diagnóstico de TBC fue de 28,4/mm3 [IQR 27,95], con un rango entre 8,7 y 324 CD4/mm3. En 65% de los casos el diagnóstico de TBC fue posterior al del VIH.

Con respecto a la evolución, 21,3% (17/80) de los pacientes presentó toxicidad asociada al trata-miento con drogas antituberculosas destacando 9 casos de alteración de pruebas hepáticas, 3 casos de reacciones alérgicas, 1 caso de hiperuricemia y 1 caso de neuritis óptica. La hepatoxicidad en 8 casos fue leve [grado 1 y 2 según la escala de reacciones adversas a drogas de la Organización Mundial de la Salud (OMS)] y en 1 caso severa (grado 4)3. No hubo casos de hepatitis fulminante o muerte por reacciones adversas en esta serie.

En los 92 casos en que se obtuvo seguimiento por fi cha hasta fi nalizado el tratamiento, la morta-lidad atribuible a TBC fue de 4,35% (4/92). Dos de los pacientes fallecidos correspondían a pacientes usuarios de tratamiento esteroidal y los otros dos eran inmunocompetentes.

Discusión

La TBC es una enfermedad transmisible aún no erradicada en Chile por lo cual se debe reali-

zar el máximo de esfuerzos en su prevención y diagnóstico precoz4. La probabilidad de progre-sión y reactivación de una infección tuberculosa adquirida en el pasado es mayor si esta ha sido recientemente adquirida (< 2 años) y en presencia de inmunodepresión5. En ambas situaciones se ha demostrado que la quimioprofi laxis con isoniazida administrada por 6 a 9 meses reduce en 60% el riesgo de progresión a TBC activa6,7.

Se han descrito múltiples factores de riesgo para el desarrollo de esta enfermedad8-12. En países desarrollados que se encuentran en vías de eliminación de la TBC, los más relevantes en la mantención de tasas altas son el aumento de la población VIH positiva y la inmigración desde países con una incidencia alta de TBC13. En nuestro país según una publicación reciente basada en registros del PNT para la Región Me-tropolitana (RM), 41,3% de los casos nuevos de TBC ocurridos el año 2008 presentaba alguno de los siguientes factores de riesgo: VIH positivo (OR 29), reos (OR 15,7), situación de calle (OR 15,6), contacto TBC (OR 7,4), extranjeros (OR 2,8) y adultos mayores (OR 2,6)14. Los factores de riesgo analizados en nuestra serie difi eren levemente de estos, lo cual se podría explicar por incluir una población más seleccionada consul-tante en un hospital de nivel terciario, porque se incluyeron sólo los casos con cultivos positivos y porque se recopilaron dirigidamente factores de riesgo que habitualmente no se reportan en el formulario de enfermedades de notifi cación obligatoria. La proporción de coinfección TBC y VIH es levemente superior a la reportada en la publicación previamente mencionada (11,7% vs 7,3%), pero ésta se mantiene signifi cativamente por debajo de la prevalencia global de coinfección reportada por la OMS que en el año 2010 fue de 26% a nivel mundial1. En otro aspecto, si bien es conocido que en pacientes infectados con VIH la TBC ocurre con niveles de linfocitos T CD4 más altos que en otras infecciones oportunistas, el pro-medio de recuento absoluto de linfocitos T CD4 en este estudio resultó bajo y considerablemente inferior al reportado por un estudio previo de prevalencia de TBC en pacientes VIH positivos realizado en 4 diferentes regiones de Chile en el período 1998-2004 (68,8 ± 100 versus 254 ± 221 cels/mm3), lo cual sugiere que en el grupo actual en su mayoría pudiesen corresponder a casos de reactivación de TBC latente más que a infección

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de novo15. Factores como la menor prevalencia de TBC poblacional actual y la baja adherencia al uso de profi laxis tuberculosa pudiesen explicar en parte estas diferencias.

En esta serie, el uso de inmunosupresores aparece en 16,6% de los casos de TBC estudiados. Entre estas drogas, el uso de corticoides sistémicos y los agentes anti-TNF son los que se han asocia-do en forma más signifi cativa y consistente en numerosos reportes a alto riesgo de reactivación de TBC16,17. Es importante, por lo tanto, buscar activamente evidencia de infección tuberculosa latente previo la administración de estos fárma-cos, ya sea mediante test de tuberculina cutáneo (PPD) o los nuevos test de liberación de interferón gamma (IGRA), y administrar quimioprofi laxis tuberculosa si resultan positivos. Sin embargo, los test de TBC latente deben ser interpretados con cautela si el paciente presenta inmunosupresión de tipo celular avanzada (ejemplo VIH en etapa SIDA) ya que en esta situación pueden ocurrir resultados falsos negativos, tanto para el test de PPD como para los nuevos IGRA.

Un tercio de nuestros pacientes correspon-den a adultos mayores de 65 años versus al 19% (185/957) reportado por el PNT para la RM14. El control de la TBC en pacientes mayores representa un gran desafío debido a las limitaciones existentes en el diagnóstico y en el tratamiento de la TBC latente en este grupo. En particular, se puede men-cionar el claro mayor riesgo de hepatotoxicidad asociado a la quimioprofi laxis tuberculosa18.

Los trabajadores de la salud también se consi-deran un grupo de riesgo de desarrollar TBC por estar expuestos con mayor frecuencia a pacientes bacilíferos o a muestras respiratorias. Una revisión reciente permitió establecer que la incidencia media de TBC atribuible al trabajo en el área de la salud era de 5,8% (rango 0 a 11%) en países de bajos y medianos ingresos y de 1,1% (0,2-12%) en países de altos ingresos19. En Santiago, un estudio retrospectivo de casos de TBC en el personal de sa-lud realizado en el Servicio de Salud Metropolitano Sur reportó un riesgo cuatro a cinco veces superior al de la población general20. En nuestra serie, 4,4% de los casos de TBC estudiados en este período de diez años correspondieron a personal de la salud. Además del adecuado cumplimiento de las normas de bioseguridad, la profi laxis efectiva y selectiva post exposición laboral y el control periódico en los sectores de riesgo debiesen ser herramientas a

reforzar en los programas de salud del personal para prevenir estos casos.

En países desarrollados que tienen bajas tasas de TBC, una alta proporción de casos nuevos ocurren en inmigrantes que provienen de países con tasas elevadas. A modo de ejemplo, en Estados Unidos de Norteamérica en el año 2008, existien-do una tasa global de TBC de 4,2 casos x 100.000 habitantes, 58,5% de los casos correspondieron a inmigrantes, lo que ha llevado a instaurar políticas de pesquisa de TBC latente y activa como requisito para ingresar a ese país4. En la serie reportada en el presente artículo, sólo 3,9% de los pacientes correspondieron a extranjeros, lo cual puede sub-estimar la realidad nacional debido al espectro de población consultante a nuestro centro, ya que la proporción es menor a la reportada por el PNT (7,9% para la RM en el año 2008)14. En Chile, si bien no existen políticas de salud dirigidas a la prevención en este grupo, se ha estimado que un aumento de la morbilidad por TBC de hasta 10-15% atribuible a enfermos foráneos sería una situación manejable por el PNT, ya que en general y basado en la experiencia en países más desarrollados, se estima que el riesgo de contagio a partir de este grupo hacia la población general sería bajo21,22.

Por último, en relación a la TBC secundaria a reactivación de infección antigua destaca que aproximadamente 15% de los pacientes de nuestra serie refería antecedente de contacto en el pasado con persona cursando TBC y que uno de cada 5 pacientes reportaba historia de TBC previa. En el primer caso, estos corresponderían a pacientes que tuvieron infección tuberculosa sin recibir tratamiento profi láctico y en el segundo caso pro-bablemente traduce un tratamiento incompleto o inadecuado con persistencia de bacilos viables en estado latente o bien reinfección.

En conclusión de acuerdo a los hallazgos re-portados en este estudio, se aprecia que los casos de TBC diagnosticados en la última década en este centro universitario de la RM, pertenecen en más de un tercio a grupos de pacientes vulnerables en los cuales se pudiese intervenir mediante pesquisa y tratamiento de infección tuberculosa latente. Por otra parte, la identifi cación de grupos en riesgo de desarrollar TBC permitiría realizar diagnós-tico anticipatorio y tratamiento precoz, para así disminuir la incidencia de enfermedad activa en nuestra población.

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Incidencia y mortalidad de bacteriemia en un hospital clínico docente

en Santiago de Chile

MARÍA GAMBRA1, JEFERSON FLORES2,a, KATHLEEN RAMÍREZb, SOFÍA PALMA1, PEDRO ZITKO4,

MARÍA TERESA VALENZUELA3, CARLOS BELTRÁN1

Incidence and mortality of bacteremia in a public hospital in Santiago

Background: The incidence of bacteremia has increased over the last decade due to the aging of the population and the wide implementation of invasive nosocomial pro-cedures and wide-spectrum antimicrobial treatments. Aim: To assess the epidemiology of hospital and ambulatory bacteremias in a public hospital in Santiago. Material and Methods: A prospective longitudinal cohort study of laboratory-confi rmed adult patients with bacteremia was undertaken at a public hospital in Santiago, between June 1, 2007 and April 30, 2008. Demographic, clinical, and laboratory data was collected into a standardized study-specifi c form. Results: In the study period, 253 cases of true bacteremia were identifi ed, with an incidence of 11 per 1,000 patient discharges (63.6% nosocomial, 36.7% fatal). Only 2/3 of the cohort was alive at day 28 of hospitalization. Variables associated with mortality were age with a hazard ratio (HR) of 2.31; (95% confi dence intervals (CI) 1.42- 3.77); female gender (HR, 1.70; 95% CI 1.06- 2.71); shock (HR, 3.24; 95%CI 2.01- 5.22); and C reactive protein (HR, 2.10; 95% CI 1.17- 3.78). The variable associated with lower mortality was surgery (HR, 0.43; 95% CI 0.25-0.75). Selective empiric treatment did not improve survi-val. Conclusions: Besides age and gender, survival can be infl uenced by modifi able variables such as presence of shock and surgical intervention, which may provide an opportunity to improve outcomes.

(Rev Med Chile 2012; 140: 859-866).Key words: Bacteremia; Epidemiology; Risk factors; Survival.

1Departamento de Infectología, Complejo Asistencial Barros Luco Tr udeau, Santiago, Chile. 2aBacteriólogo y Laboratorista Clínico, Candidato a Magíster de Epidemiología, Universidad de los Andes.3Departamento de Epidemiología Universidad de los Andes, Santiago, Chile. 4Unidad de Estudios Asistenciales, Complejo Asistencial Barros Luco Trudeau, Santiago, Chile.bEstudiante de medicina, Universidad de los Andes.

Recibido el 18 de abril de 2011, aceptado el 23 de marzo de 2012.

Correspondencia a:María Pilar Gambra AcleCelular (09) 8951287E-mail: [email protected]

A pesar de todos los avances en terapia y so-porte de pacientes, la bacteriemia continúa siendo una causa importante de morbili-

dad y mortalidad ocasionando 150.000 muertes anuales en Europa y 210.000 muertes anuales en Estados Unidos de Norteamérica1. La incidencia de bacteriemia ha ido en aumento, probablemente gatillado por el envejecimiento de la población, el incremento de procedimientos invasivos, uso de antibióticos de amplio espectro, tratamientos in-munodepresores y quimioterapia2. Actualmente, se estima una incidencia de bacteriemia y fungemia entre 3 y 28 episodios por 1.000 ingresos hospita-

larios3-7. Un tercio de las bacteriemias aisladas en el hospital son de origen comunitario8.

La mortalidad reportada en bacteriemia adqui-rida en la comunidad es de 10,2%-13%; cuando la bacteriemia se asocia a cuidados sanitarios, es de 18-20% y en aquella adquirida al interior del hospital es de 23-30%9,10. Los factores asociados a muerte más relevantes han sido la adquisición no-socomial, la edad superior a 65 años, presencia de shock, el origen urinario y pulmonar, la aparición de coagulación intravascular diseminada, enfer-medad grave de base (neoplasia o neutropenia), tratamiento antibiótico inapropiado e internación

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en unidad de cuidados intensivos2,11-16. No se ha lo-grado demostrar que las bacteriemias por agentes resistentes a múltiples antimicrobianos produzcan un exceso de muertes17,18.

Inicialmente, entre 1979 y 1987 las bacterias Gram negativas fueron los agentes predominan-tes de sepsis intrahospitalaria, mientras que en años subsecuentes las bacterias Gram positivas fueron los microorganismos predominantes19. Es importante en este setting la relevancia que adquiere Klebsiella spp, Pseudomona aeruginosa y Acinetobacter baumanii. Al mismo tiempo se ha constatado un aumento de aislamiento de Candida spp de 8% en 1995 a 12% en 200220. En bacteriemias extrahospitalarias, bacterias Gram negativas son más prevalentes, guardando íntima relación con los focos clínicos que frecuentemente las originan19,21,22.

En Chile, desde 1983 se vigila activamente las infecciones del torrente sanguíneo (ITS), las aso-ciadas a catéteres venoso central (CVC), a nutri-ción parenteral y a catéteres umbilicales en niños. A partir del año 2006 se vigilan las bacteriemias asociados a catéteres de hemodiálisis. De esta vi-gilancia se desprende Staphylococcus aureus como el agente más frecuentemente aislado, seguido por Staphylococcus coagulasa negativa. El género Candida spp ha mostrado un aumento porcentual dentro de los agentes aislados ITS/CVC en servicio de adultos de los últimos 5 años (2,8% en 2002 a 5,8% en 2006)23.

Los datos existentes en Chile refl ejan una parte de la realidad, la hospitalaria y dentro de ella, la asociada a procedimientos que generan mayor riesgo de bacteriemia. La dinámica epidemiológica es particular dentro un mismo hospital y entre dife-rentes centros de atención de salud24. Existen pocos estudios que investiguen los factores asociados a la ocurrencia de la muerte atribuida a bacteriemia y menos aun a la sobrevida de estos pacientes12,15,25.

El objetivo de este estudio fue establecer la incidencia de bacteriemia de pacientes atendidos en el Complejo Asistencial Barros Luco Trudeau (CABLT) y los factores clínicos que afectan la sobrevida intrahospitalaria.


Lugar y tipo de estudioSe realizó un estudio observacional de cohorte

prospectivo en CABLT, el cual es un hospital do-

cente asistencial ubicado en el sur de la ciudad de Santiago de Chile. Tiene 600 camas y la población asignada es de 1.000.000 de personas. Este estudio se realizó entre el 1 de junio de 2007 y 30 de abril de 2008.

Criterios de inclusiónSe incluyó pacientes de 15 años y más que

ingresaron a CABLT entre 1 de junio de 2007 a 30 de abril de 2008 con hemocultivo positivos y cumplieron con la defi nición de bacteriemia ver-dadera26. Se consideró sólo el primer hemocultivo positivo en cada paciente.

Procesamiento de las muestrasLas muestras de sangre para el examen de he-

mocultivo se obtuvo siguiendo el procedimiento habitual27. La identifi cación microbiológica se realizó mediante pruebas bioquímicas convencio-nales28,29 y el estudio de sensibilidad de acuerdo a National Committee for Clinical Laboratory Stan-dards Guideline30. El hemocultivo para anaerobios se realizó a solicitud del médico tratante.

Seguimiento de pacientesEl seguimiento intrahospitalario fue realizado

por un equipo médico entrenado en las defi nicio-nes utilizadas y se constató el momento del falle-cimiento, del alta o de la pérdida de seguimiento de los pacientes con bacteriemia verdadera. Las co-variables registradas fueron: datos demográfi cos; género, edad, primer servicio de hospitalización; datos clínicos y de laboratorio; tipo de bacteriemia, enfermedades subyacentes, uso de catéter urinario permanente, catéter venoso periférico, nutrición parenteral, catéter de hemodiálisis, quimioterapia, fi ebre, shock, hemograma, proteína C reactiva (PCR), foco de origen, tratamiento antimicro-biano empírico; datos microbiológicos; tinción de gram, especie y/o género identifi cado y suscepti-bilidad antimicrobiana.

Defi nicionesSe defi nió bacteriemia verdadera al aislamiento

en al menos un hemocultivo de patógenos habitua-les como por ejemplo S. aureus, enterobacterias, P. aeruginosa, S. pneumoniae o bien al aislamiento de microorganismos que contaminan habitualmente los hemocultivos en al menos dos hemocultivos consecutivos, por ejemplo Staphylococcus coagulasa negativo, Streptococcus del grupo viridans, Cory-nebacterium spp, Bacillus spp, Propionibacterium

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Incidencia y mortalidad en bacteriemias - M. Gambra et al

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acnes y algunas especies de Clostridium, en un paciente con un cuadro clínico compatible31.

Se defi nió bacteriemia extrahospitalaria o adquirida en la comunidad cuando fue detectada dentro de las primeras 48 h de hospitalización, no mediando durante ese período ninguna actividad asistencial que pueda haberla inducido y bacterie-mia intrahospitalaria o nosocomial cuando fue adquirida en el hospital por un paciente internado por una razón distinta a la infección del torrente sanguíneo o si esta ocurrió en el período de 48-72 h después del alta24.

Para efectos de la investigación se defi nió te-rapia empírica inapropiada cuando una infección documentada microbiológicamente no fue tratada efectivamente al momento de su identifi cación; ausencia de agente antimicrobianos dirigida contra una clase específi ca de microorganismo (Ej. ausencia de terapia contra fungemia debida a Candida albicans); y/o administración de un agente antimicrobiano para el cual el microorga-nismo responsable de la infección fue resistente; la completa ausencia de terapia antimicrobiana de una infección microbiológicamente confi rmada también se consideró inapropiada32.

No hubo intervención de los investigadores en la decisión de hospitalizar a los pacientes, en la extensión del estudio diagnóstico ni en el tra-tamiento indicado.

Se contó con la autorización del jefe del Ser-vicio de Infectología y del de Medicina para la revisión de fi chas clínicas.

Análisis estadísticoPara PCR y edad se estableció puntos de corte

de 100 mg/dl y mayor e igual a 65 años, respec-tivamente, después del análisis exploratorio. Se estimó el HR e IC 95% en forma univariada y multivariada mediante modelos semiparamétricos de sobrevida. Un p value < 0,05 fue considerado signifi cativo. La sobrevida se presentó gráfi camen-te a través de curvas de Kaplan-Meier. Se comparó la probabilidad de supervivencia entre grupos con test de log-rank. Se utilizó programa computacio-nal Stata 10.0 para el análisis de los datos.

Resultados

1. Análisis descriptivo e incidenciaDe 486 hemoculivos positivos, 310 hemoculti-

vos se califi caron inicialmente como bacteriemia

verdadera, sin embargo, 33 (10,6%) de ellos, co-rrespondieron a contaminación y 24 se perdieron de seguimiento (8%); entonces 253 hemocultivos fueron incluidos dentro del estudio.

La incidencia de bacteriemias fue 11 por cada 1.000 egresos. El 55,3% de las bacteriemias fueron hombres (n = 140); la media de la edad fue de 62 años (DE 18 años, rango 15-94). Se registró un total de 93 (36,8%) fallecidos; 28,2% cuando el origen fue extrahospitalario y 41,6% cuando el origen fue intrahospitalario; 17(6,7%) presentaron bacteriemia polimicrobiana. La letalidad a los 28 días de hospitalización fue de 22% y varió según el agente etiológico: Candida spp 75%(6/8), Ente-rococcus spp 56,3% (9/16), Pseudomona spp 66,7% (10/15), Proteus spp 57,1% (4/7), Acinetobacter spp 50% (8/16), Klebsiella spp 40,6% (13/32), Staphylo-coccus spp 36,7% (25/68) Streptococcus spp 33,3% (6/18), E. coli 13,7% (7/51), Bulkordelia spp 12,5% (1/8). El servicio clínico donde se registró la mayor letalidad fue Unidad de Cuidados Intensivos 57,8% seguido del Servicio de Urgencia 37,7% y de Uni-dad de Tratamiento Intermedio 34,8%. El 41,2% de los pacientes con bacteriemia polimicrobiana fallecieron(7/17). La letalidad general intrahospi-talaria fue mayor en mujeres 49,2% (34/69) que hombres 35,9% (33/92) y cuando el tratamiento antimicrobiano empírico fue inapropiado 53,6% (35/63) versus 30,5% (58/190).

El tiempo medio entre el ingreso y la bacterie-mia fue de 13,75 días (0-181 días) y fue mayor en pacientes que fallecieron 18,50 vs 10,98 días

2. Variables que afectan la sobrevidaEn el análisis univariado, edad igual o mayor a

65 años (IC 95% 1,28; 3,09 ), sexo femenino (IC 95% 1,01; 2,35 ), servicio de urgencia (IC 95% 2,01; 38,15) y unidad de cuidados intensivos (IC 95% 1,09; 19,81), días a la bacteriemia (IC 95% 0,97; 0,99), origen respiratorio (IC 95% 1,55; 6,43) y no precisado (IC 95% 1,23; 5,11), requerimiento de ventilación mecánia (IC 95%1,31; 3,04), shock (IC 95% 1,55; 3,60), bacteriemia persistente (IC 95% 1,07; 3,19), elevación de PCR sobre 100 mg/dl (IC 95% 1,29; 4,04) y tratamiento empírico inapropiado (IC 95% 1,26; 3,01) se asociaron a mayor mortalidad, mientras que antecedente de procedimiento quirúrgico (IC 95% 0,32; 0,82) se asoció a mayor sobrevida. No se encontró asocia-ción entre el tipo de bacteria aislada y sobrevida (Tabla 1).

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Tabla 1. Probabilidad de muerte en pacientes con bacteriemia. Modelo univariado

Variable Fallecidos % Total Modelo univariado

HR P value IC 95%

Total 36,8 253

Hombre 33,7 140 1 - -

Mujer 58,2 113 1,54 < 0,005 1,01; 2,35

Edad<65 años 25,8 132 1 - -

Edad >= 65 años 48,8 121 1,98 < 0,005 1,28; 3,09

Bacteriemia intrahospitalaria 41,6 161 1 - -

Bacteriemia extrahospitalaria 28,3 92 0,64 NS 0,39; 1,04

Servicio

Cirugía 11,8 17 1 - -

Urgencia 37,7 61 8,75 < 0,005 2,01; 38,15

Medicina 34,7 78 3,28 NS 0,77; 13,90

UTI 34,8 23 4,24 NS 0,90; 20,03

UCI 57,5 40 4,64 < 0,005 1,09; 19,81

Otros 25,8 31 3,48 NS 0,73; 16,50

Días a bacteriemia 18,5 0-182 0,98 < 0,005 0,97; 0,99

Foco

Urinario 18,7 64 1 - -

No precisado 53,2 47 2,51 < 0,005 1,23; 5,11

Respiratorio 56,7 37 3,15 < 0,005 1,55; 6,43

Catéter 30,0 60 1,11 NS 0,53; 2,34

Digestivo 50,0 20 2,32 NS 0,99; 5,39

Quirúrgico 20,0 10 1,22 NS 0,27; 5,47

Piel y partes blandas 50,0 8 2,14 NS 0,69; 6,66

Procedimientos invasivos

Cirugía 32,2 84 0,52 < 0,005 0,32; 0,82

Ventilación mecánica 65,6 67 1,99 < 0,005 1,31; 3,04

Catéter urinario 47,3 127 1,75 NS 1,13; 2,72

Catéter venoso central 49,5 97 1,48 NS 0,97; 2,25

Catéter de hemodiálisis 45,4 64 1,13 NS 0,72; 1,77

Catéter de nutrición parenteral 52,5 40 0,81 NS 0,49; 1,35

Factores clínicos predisponentes

Diabetes 38,0 79 0,84 NS 0,53; 1,32

Insuficiencia renal crónica 32,3 62 0,79 NS 0,48; 1,31

Daño hepático crónico 50,0 18 1,50 NS 0,75; 2,99

Cáncer 53,9 26 1,50 NS 0,75; 2,99

Inmunosupresión 28,4 21 0,61 NS 0,24; 1,51

Neutropenia 57,2 14 1,37 NS 0,63; 2,97

Quimioterapia 40,0 5 1,21 NS 0,16; 8,75

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863


Tabla 1. Continuación

Variable Fallecidos % Total Modelo univariadoHR P value IC95%

Manifestaciones clínicas

Fiebre 34,0 212 0,69 NS 0,42; 1,15

Shock 69,2 68 2,37 < 0,005 1,55; 3,60

PCR<100 mg/dl 24,2 65 1 - -

PCR >= 100 mg/dl 41,6 149 2,28 < 0,005 1,29; 4,04

Bacteriemia Persistente 61,6 26 1,85 < 0,005 1,07; 3,19

ATB inapropiado 55,6 63 1 - -

ATB apropiado 30,5 190 0,51 < 0,005 0,33; 0,79

Bacteria

Candida spp 85,2 7 1,08 NS 0,47; 2,52

Escherichia coli 13,8 51 1 - -

Staphylococcus aureus 36,8 49 1,53 NS 0,78; 3,00

Staphylococcus coagulasa (-) 36,9 19 1,77 NS 0,73; 4,30

Streptococcus 33,4 18 0,89 NS 0,50; 3,49

Klebsiella spp 40,7 32 2,04 NS 0,96; 4,32

Acinetobacter spp 50,0 16 1,88 NS 0,77; 4,60

Enterococcus spp 56,3 16 1,35 NS 0,57; 3,19

Pseudomona spp 66,7 15 2,28 NS 1,00; 5,17

Cuando se realizó el análisis multivariado de estas variables, edad mayor de 65 años (IC 95% 1,42; 3,77 ), sexo femenino (IC 95% 1,06; 2,71), shock (IC 95% 2,01; 5,22) y PCR mayor de 100 mg/dl (IC 95% 1,17; 3,78) se asociaron signifi -cativamente a mayor mortalidad, mientras que procedimientos quirúrgicos (IC 95% 0,25; 0,75) durante la hospitalización se correlacionó con

Tabla 2. Probabilidad de muerte en pacientes con bacteriemia. Modelo univariado

Variable Fallecidos % Total Modelo multivariadoHR P value IC 95%

Edad >= 65 años 48,8 121 2,44 < 0,005 1,49; 3,99

Mujer 58,2 113 1,69 < 0,005 1,05; 2,70

Cirugía 32,2 84 0,42 < 0,005 0,24; 0,72

Shock 69,2 68 2,97 < 0,005 1,85; 4,76

PCR >= 100 mg/dl 41,6 149 2,10 < 0,005 1,17; 3,77

menor mortalidad (Tabla 2). En las Figuras 1-5 se presenta como cerca de

2/3 de la cohorte se encuentre viva al día 28 de hospitalización y como la probabilidad de sobre-vida desciende signifi cativamente en mujeres, en aquellos que presenta shock, en los mayores de 65 años y en aquellos con PCR igual o mayor a 100 mg/dl.

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Figura 1. Curva de Kaplan-Meier de la probabilidad de sobrevida de la cohorte de pacientes con bacteriemia.

Figura 3. Kaplan Meier según PCR.

Discusión

En Chile existe escasa información de las características clínico-microbiológicas de las bacteriemias de origen nosocomial y de las adquiridas en la comunidad; los datos en nuestro país son en general limitados a las bacteriemias que se vigilan por norma-tiva ministerial, por tal motivo, los estudios epidemiológicos globales y prospectivos de bacteriemia son útiles para conocer la etiolo-gía y los factores pronósticos en un entorno concreto y detectar aquellos factores que puedan ser modifi cables.

La tasa de incidencia de bacteriemias en nuestro hospital fue de 11 por 1.000 egresos, lo que se encuentra en el rango de lo reportado a nivel internacional (5-28 episodios/1.000 pacientes)11-13.

La letalidad de 22% a los 28 días de hospitalización es similar a lo publicado. Bou reportó una letalidad de 18%, Pazos 22%, Wisplinghoff 27% y Gatell 18%. Sin embargo, Valles reportó una letalidad de 41% en pacientes admitidos en UCI12-14,33. Estos resultados deben valorarse en relación a cri-terios de gravedad de los pacientes atendidos. Nuestro estudio fue diseñado para estimar la letalidad cruda y no la atribuible dada la cantidad de factores que pueden infl uir en esta última defi nición.

Los factores pronósticos que se repiten con mayor frecuencia en la literatura son edad, shock séptico, APACHE II > 15, foco indeterminado y no urinario, neoplasia, neutropenia y el tratamiento antibiótico empírico inadecuado11-15. Sin embargo, a diferencia de estos autores nuestro estudio encontró que aquellos pacientes sometidos a cirugía presentaron menor mortalidad, posi-blemente porque estos sujetos se encuentra-ron bajo una atención especial por parte del equipo médico antes, durante y después del procedimiento invasivo. En contraposición, edad igual o mayor a 65 años, sexo femenino y PCR igual o mayor a 100 mg/dl, se asocia-ron a mayor mortalidad. Un estudio dirigido podría revelar una interesante utilidad de esta última variable, en la construcción de un score pronóstico. En este estudio no se logró determinar una asociación signifi cativa

Figura 2. Curva de Kaplan-Meier según edad.

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entre tratamiento antimicrobiano inapropiado y mor-talidad intrahospitalaria, posiblemente por el tamaño de la muestra. La edad y el shock se repiten en nuestro estudio como factores de riesgo de menor sobrevida lo que es concordante con la literatura y nos obliga a pres-tar especial atención a pacientes mayores así como a su condición hemodinámica de los pacientes a su ingreso.

Limitaciones propias de la falta de seguimiento extrahospitalario y el sesgo derivado de la inclusión de pacientes que acuden a un centro de atención de salud impiden la extrapolación de los resultados a la población general.

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867


Rev Med Chile 2012; 140: 867-872

Reglas de decisión para la selección de sistemas de citas basadas en características

del paciente y de la institución de salud

JUAN PEDRO SEPÚLVEDA R.1,2,a, CRISTIÁN BERROETA M.b

Decision rules to schedule patient appointments

Background: Outpatient scheduling has a signifi cant impact on the perceived quality of service by the users and the effi cient use of resources in the health system. There are mathematical methods that assist in solving this problem, but are seldom applied. Aim: To propose decision rules that are based on the own conditions of each institution and indicate which appointment system is the most suitable for the decision makers. Material and Methods: Through computer simulation, the effect of a wide range of decision and environmental factors over the appointment systems performance was assessed, in order to determine how these factors affect them. Re-sults: Considering performance indicators associated to the patient’s satisfaction and resources utilization, scheduling shorter length patients (e.g. check-up patients) in the beginning of the working day resulted to be in the effi cient solutions frontier, as well as scheduling patients in one person blocks (shifting to multiple patient blocks only if resources utilization indicators are prioritized). Conclusions: Performance indicators are more sensitive to the sequence used to schedule different length patients, rather than the number of patients scheduled per block. Moreover, decision rules based on the institution priorities are proposed, which are quite robust to environmental factors.

(Rev Med Chile 2012; 140: 867-872).Key words: Computer simulation; Outpatients; Point-of-care systems.

1Facultad de Ingeniería, Universidad Diego Portales.Santiago, Chile. 2Facultad de Ciencias Físicas y Matemáticas, Escuela de Ingeniería Civil Industrial, Universidad Central de Chile.aDoctor en Ingeniería Industrial.bIngeniero Civil Industrial.

Recibido el 17 de octubre de 2011, aceptado el 17 de marzo de 2012.

Correspondencia a: Juan Pedro Sepúlveda Rojas. Facultad de Ciencias Físicas y Matemáticas, Universidad Central de Chile, Avda. Santa Isabel 1186 , Santiago, Chile.Fax: 56-2-5826998.E-mail: [email protected], [email protected]

Este trabajo aborda la problemática de programación de consultas de pacientes ambulatorios. En términos generales, una

programación de citas consiste en determinar la hora para la cual se citará a cada paciente.

Hemos podido observar, principalmente en el ámbito público, que esta programación tiene un impacto signifi cativo en la percepción de calidad de servicio por parte de los usuarios. Por ejemplo, las listas de espera para obtener una hora con ciertos especialistas, han obligado a largas esperas por parte de los usuarios. Dejando de lado otras variables, creemos que el efi ciente uso de los recur-sos disponibles se vuelve un imperativo para poder entregar servicios de calidad para los usuarios del sistema de salud.

El objetivo es que esta programación rinda los mejores resultados (de acuerdo a las preferen-

cias del tomador de decisión). Para resolver este problema, se han utilizado entre otros enfoques, optimizaciones matemáticas y heurísticas. Las primeras consisten en la construcción de un mo-delo matemático que luego se optimiza a través de algoritmos computacionales. La ventaja de estos métodos es que determinan la mejor so-lución (óptima) dentro de todas las posibles. Su desventaja es que la solución encontrada muchas veces difi ere de la realidad, debido a que estos modelos suponen certitud completa de los datos y establecen una gran cantidad de supuestos. Por ejemplo, que todas las atenciones tengan la misma duración, que los pacientes llegan puntualmente y que no llegan pacientes espontáneos1,2. Por otro lado, las heurísticas consisten en algoritmos que no aseguran una solución óptima al problema, sin embargo, su ventaja está en su facilidad de apli-

868


cación, la cercanía con el sistema real y el menor tiempo y costo que se necesita para encontrar una “buena” solución.

A pesar de la existencia de los métodos mencionados, en la práctica, estos métodos han sido escasamente aplicados. La aplicabilidad de estos métodos exige trabajo multidisciplinario, comenzando con un conocimiento profundo de la realidad entregado por los profesionales de la salud, luego, con esta información, el ingeniero procede a modelar el problema de la forma más fi el posible. Este modelo debe ser conciliado en-tre el médico y el ingeniero, para posteriormente analizar los resultados y obtener conclusiones de forma conjunta. Esta forma de trabajo, a nuestro juicio, puede garantizar el éxito en la aplicación de estas técnicas. Sin este trabajo en equipo, es probable que exista cierto nivel de incertidumbre en cuanto a los benefi cios del uso de estas téc-nicas. Por ejemplo, algunas dudas que podrían plantearse son: ¿Los modelos propuestos en la literatura debieran tener mejores resultados en mi institución, considerando que fueron obtenidos bajo condiciones diferentes?; entre tantos modelos propuestos en la literatura, ¿cómo podría saber cuál es el mejor adaptado a las condiciones de mi institución? Un diagnóstico similar es presentado en3, quienes mencionan algunos factores que afec-tan el sistema de citas:• Servicios entregados: Pre examinación, post

examinación, realización de exámenes.• Número de doctores.• Número de citas por sesión.• Proceso de llegada de pacientes: Impuntuali-

dad, ausencias, llegada espontánea de pacien-tes, presencia de acompañantes.

• Tiempos de atención (en la consulta).• Tardanza.• Nivel de interrupción de los doctores.• Prioridad en la atención.

Es por esto que se busca generar reglas de de-cisión para orientar la elección del mejor método de programación de citas, dadas las condiciones propias de cada institución de salud. Se intenta, además, conservar una jerga médica y presentar los resultados en forma práctica.

Nuestro trabajo sigue en la línea de estudios anteriores acerca de reglas de decisión para el diseño de sistemas de citas4-5 . Ho y Lau4 compa-ran 9 diferentes sistemas de citas en 27 diferentes

escenarios clínicos caracterizados por 3 factores ambientales (probabilidad de ausencias, variación de tiempos de atención y número de pacientes por sesión). La medida de desempeño utilizada por estos autores fue la suma ponderada de tiempo ocioso de los médicos y el tiempo de espera de los pacientes. Los resultados de este estudio mostraron que un sistema de citas bien diseñado depende de las características de la institución y de la razón entre los costos del tiempo de espera de paciente y los costos del tiempo ocioso del médico. Los autores presentan los resultados en la forma de una frontera efi ciente para los diferentes sistemas de citas utilizados.

Otros autores5 complementan el trabajo ante-rior4 a través del análisis de un problema similar con menos restricciones, nuevos sistemas de citas y agregando otros indicadores de desempeño. Además incrementan los factores ambientales (agregando llegadas espontáneas y puntualidad de pacientes). También consideraron reglas de secuencia en el diseño del sistema de citas. Es decir, además de clasifi car los pacientes, se les asigna durante la sesión de acuerdo a esta clasifi cación. Entonces, mientras que con la regla de cita se obtiene el tiempo entre citas, cuantos pacientes se atienden por bloque y el tamaño del bloque inicial, con las reglas de secuencia se puede defi nir el orden de asignación de cada paciente (ingreso o control, por ejemplo) dentro de la agenda. Con respecto a los indicadores de desempeño, estos autores5 incluyen el sobretiempo del médico a los indicadores ya existentes (tiempo ocioso del médico y tiempo de espera de pacientes).

Otros autores6 estudian la variabilidad de tiempos de atención y el proceso de llegada de pacientes para estimar si un sistema abierto de citas (es decir, sólo existen llegadas espontáneas) es mejor que un sistema de citas tradicional. Un sistema de citas tradicional es más útil, según los autores, si el promedio de los tiempos de atención es relativamente grande y la impuntualidad es pequeña. En caso contrario, un sistema abierto de citas tiene un mejor desempeño. Con respecto a la variabilidad de los tiempos de atención (o tiempos de servicio), ellos mencionan que si ésta es pequeña, la utilidad de un sistema tradicional de citas es mayor.

En particular, en nuestro estudio, se extienden los análisis propuestos en la literatura consideran-do un conjunto superior de factores ambientales

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Reglas de decisión para citación de pacientes - J. P. Sepúlveda et al

869


e indicadores de desempeño, con el objetivo de desarrollar reglas de decisión más robustas para los tomadores de decisiones.

Material y Métodos

Para lograr el objetivo de este estudio (diseñar un sistema de citas), se investigó el efecto de las decisiones basadas en: las reglas de secuencia (en qué orden programar a los pacientes), las reglas de citas (número de pacientes citados por bloque de tiempo), y los factores ambientales. Se analizó un conjunto de valores de cada factor ambiental y se determinó cómo y en qué manera éstos afectan el desempeño de un sistema de citas específi co.

Para ello se extendió el análisis realizado por otros autores5, incluyendo fi nalmente en nuestro análisis 5 factores ambientales: probabilidad de ausencia de pacientes (Pn), probabilidad de llega-das espontáneas (Pw), puntualidad de pacientes (Punc), coefi ciente de variación de tiempos de servicio (CV) para pacientes nuevos (CVnew) y para pacientes de retorno o controles (CVret) y nú-mero de pacientes por sesión cada día (Num). Con respecto a las decisiones, se consideraron 3 reglas de citas y 3 reglas de secuencia, resultando un total de 9 sistemas de citas a analizar. La elección de estas reglas fue hecha basada en el buen desempeño de éstas mostrado en la literatura. Finalmente, los in-dicadores de desempeño utilizados fueron: tiempo de espera de pacientes, tiempo ocioso del médico, sobretiempo del médico y desviación estándar de los tiempos de espera de los pacientes.

Las reglas de secuencia escogidas fueron: ALTER, NWBG y RTBG. ALTER secuencia a pacientes nuevos (N) y de retorno (R) en orden alternado (RNRNRNR...); NWBG secuencia a los pacientes nuevos al comienzo de la sesión y los de retorno en el espacio remanente de la

agenda (NNN... RRRR...); y RTBG secuencia a los pacientes de retorno al comienzo de la sesión (RRRR...NNN). En muchos sistemas de citas, los pacientes nuevos o ingresos utilizan más tiempo de atención que los de retorno. Es importante recalcar que muchos sistemas de citas pueden considerar una clasifi cación mayor a ésta, es decir, con más de dos diferentes tipos de pacientes. Sin embargo, para los objetivos del trabajo consideramos que no es necesario utilizar más de dos tipos, ya que la diferencia radica en los tiempos de atención entre un tipo de paciente y otro.

Con respecto a las reglas de cita se escogie-ron: IBFI, 2BEG y MBFI. La regla de cita IBFI (Individual-block/fi xed-interval) agenda pacientes individualmente a intervalos iguales a el promedio del tiempo de atención del paciente. La regla 2BEG es una regla que cita a pacientes individualmente a intervalos fi jos de tiempo, pero considerando un bloque al inicio de la sesión de 2 pacientes y la regla MBFI (multiple-block/fi xed-interval) agenda 2 pacientes cada intervalo de tiempo, éste deter-minado por el promedio del tiempo de atención de los 2 pacientes.

Se utilizó simulación para testear la interacción entre los diferentes sistemas de citas y los factores ambientales. Los datos considerados para la simu-lación fueron obtenidos de la literatura3-5,7, basados principalmente en aquellos valores que, a nuestro juicio y de acuerdo a la opinión de médicos con experiencia en el área, podrían ser los más repre-sentativos para un amplio rango de instituciones de salud (Tabla 1).

Se realizaron 4.500 réplicas simuladas sobre un total de 576 escenarios (9 sistemas de citas por un total de 64 combinaciones diferentes de valores de los factores ambientales). Además una sesión diaria se consideró de una extensión de 3,5 horas (por ejemplo, una mañana o una tarde). El por-centaje de pacientes nuevos del total agendado fue

Tabla 1. Factores ambientales y sus correspondientes valores utilizados en la simulación

Parametro Valor 1 Valor 2

Probabilidad de ausencia (%) 0 15

Puntualidad (h) Normal (0; 0,41677) Normal (-0,25; 0,41677)

Coeficiente de variación de los tiempos de servicio (New y Ret), (%) 35 70

Probabilidad de espontáneos (%) 0 15

Número de pacientes por sesión (Num) 10 20

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Tabla 2. Tiempos de atención del médico por tipo de paciente (horas)

Tipo de paciente Número de pacientes por sesión =10 Número de pacientes por sesión =20C.V.=35% C.V.=70% C.V.=35% C.V.=70%

Nuevo Lognormal (0,5; 0,175)

Lognormal(0,5; 0,35)

Lognormal (0,25; 0,0875)


Retorno Lognormal(0,25; 0,0875)


Lognormal (0,125; 0,04375)

Lognormal (0,125; 0,0875)

Espontáneo Lognormal (0,35; 0,1225)

Lognormal (0,35; 0,245)

Lognormal (0,175; 0,06125)

Lognormal (0,175; 0,1225)

Obs: Una sesión tiene una duración fija de 3,5 horas cronológicas.

Figura 1. Representación General del Funcionamiento del Modelo de Simulación Elaborado.

Repetir los siguientes cálculos 4.500 veces (hasta *)

Asignar a cada paciente una hora de cita, de acuerdo a uno de los 9 métodos de programación empleados

Determinar aleatoriamente:

• Qué pacientes se ausentarán• Número de pacientes espontáneos que llegarán• Retrasos de pacientes• Duraciones de citas

Calcular indicadores de desempeño de esta sesión simulada:

• Promedio del tiempo de espera de cada paciente• Tiempo ocioso del médico• Sobretiempo de la sesión

Calcular las horas del inicio y fin reales de cada cita

* Repetir hasta acá

Outputs: Calcular los siguientes indicadores:

• Promedio de todos los indicadores por sesión• Desviación estándar del indicador por sesión “Promedio del tiempo de espera de cada paciente”

Inputs (factores ambientales):

• Probabilidad de ausencia de pacientes• Probabilidad de llegadas espontáneas• Puntualidad de pacientes• Coeficiente de variación de tiempos de servicio• Número de pacientes por sesión• Porcentaje de tiempo de protección

fi jado en 40%. Finalmente, los tiempos de atención del médico fueron fi jados de acuerdo a la Tabla 2.

Finalmente, la Figura 1 explica, en términos generales, el modelo de simulación elaborado, el cual se ejecutó para cada método de programación testeado.

Resultados

La Tabla 3 muestra el porcentaje de escenarios en el cual la combinación regla de cita-regla de secuencia es parte de la frontera de soluciones efi cientes (las combinaciones que se encuentran en la frontera de soluciones efi cientes son aquéllas que son mejores que cualquier otra combinación).

Por ejemplo, en 91% de las 192 combinaciones de factores ambientales y decisionales en las cuales la secuencia RTBG fue utilizada, ésta estuvo en la frontera efi ciente. RTBG entonces tiene mucha mayor presencia que las otras reglas de secuen-cia en la frontera de soluciones efi cientes. Con respecto a las reglas de cita, la diferencia entre las 3 reglas no es tan neta, observándose una mayor presencia en la frontera de soluciones efi cientes de 2BEG y MBFI.

En la Tabla 4 se presentan los valores promedio, sobre todos los escenarios, de los indicadores de desempeño para cada una de las 9 combinaciones regla de cita-regla de secuencia.

Se observa que en promedio, la mejor com-binación para el tiempo de espera promedio del paciente fue RTBG-IBFI. Con respecto a la desvia-ción estándar de los tiempos de espera de pacientes la mejor combinación de regla de cita y regla de secuencia fue RTBG-2BEG. Mientras que para los indicadores de sobretiempo y tiempo ocioso del médico, la mejor combinación fue RTBG-MBFI.

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Tabla 4. Valores promedio (min) de indicadores de desempeño para cada combinación regla

de cita-regla de secuencia

Regla de secuencia; regla de cita

Tiempo de espera del paciente

Sobre-tiempo

Tiempo ocioso

Desv. estándar del tiempo

de espera

Alter; 2BEG 10,7 2,4 2,6 10,3

Alter; IBFI 10,9 2,5 2,7 10,7

Alter; MBFI 11,6 2,1 2,3 10,9

NWBG; 2BEG 11,8 2,4 2,6 12,2

NWBG; IBFI 12,0 2,5 2,8 12,9

NWBG; MBFI 12,8 2,1 2,2 12,9

RTBG; 2BEG 8,5 2,3 2,3 7,1*

RTBG; IBFI 8,4* 2,4 2,4 7,3

RTBG; MBFI 10,4 1,9* 1,8* 8,0

*Corresponde al mejor valor obtenido.

Tabla 3. Porcentaje de presencia en la frontera de soluciones eficientes de las reglas de cita y secuencia

Regla de secuencia

Regla de Cita

2BEG IBFI MBFI Total

ALTER 3% 0% 6% 3%

NWBG 13% 2% 0% 5%

RTBG 97% 77% 98% 91%

Total 38% 26% 35%

Se analizó además el impacto de los factores ambientales sobre la robustez de los resultados. Encontrándose que para todos los factores am-bientales (exceptuando la puntualidad del pacien-te), independiente de los valores considerados, la mejor combinación de regla y secuencia fue lo sufi cientemente robusta como para no cambiarla.

Discusión

El objetivo de esta investigación fue la proposi-ción de reglas de decisión (reglas de citas y reglas de secuencia de pacientes) que, basadas en con-diciones específi cas de cada institución de salud, indicara qué sistema de citas era más deseable en relación a un indicador de desempeño escogido

por el tomador de decisiones. En este trabajo se extendió el análisis propuesto en la literatura con-siderando variables adicionales y más indicadores de desempeño, con el objetivo de desarrollar reglas de decisión más confi ables para los tomadores de decisiones de las instituciones de salud.

Con respecto a las regla de secuencia, y de acuerdo a los valores de los factores ambientales utilizados en la simulación, se obtuvo que la se-cuencia RTBG (para cualquier combinación de reglas de citas) tiene desempeños que, en general, son muy superiores para todas las medidas de desempeño. Para los indicadores de desempeño relacionados con el paciente (promedio y desvia-ción estándar del tiempo de espera del paciente) las combinaciones RTBG-IBFI y RTBG-2BEG, res-pectivamente, tuvieron un mejor desempeño. Esto

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signifi ca que secuenciar pacientes de retorno al comienzo de la sesión con un bloque de 1 paciente en cada cita comenzando la sesión con un bloque inicial de 2 pacientes (2BEG) y 1 un paciente (IBFI) tienen un mejor desempeño cuando el tomador de decisiones desea enfatizar los indicadores rela-cionados con la satisfacción del paciente. Por el contrario, si el tomador de decisiones desea tener un mejor desempeño en indicadores relacionados con el uso de recursos (sobretiempo y tiempo ocioso del médico), la combinación RTBG-MBFI, es decir, agendar pacientes de retorno al comienzo de la jornada con un bloque de 2 pacientes por cada cita durante toda la sesión, tiene un mejor desempeño.

Además, se observa que los indicadores de des-empeño, de acuerdo a nuestros resultados, son más sensibles a los factores de decisión (reglas de citas y secuencias) que a los factores ambientales (pun-tualidad, presencia de espontáneos, variabilidad de tiempos de servicio, etc.). Aquí se presenta una diferencia con algunos resultados de la literatura3-5, debido a que éstos consideran de igual importancia los factores ambientales y los factores de decisión.

Entonces, para casi todos los escenarios estu-diados, la regla de secuencia con mejor desempe-ño fue la misma (RTBG). Para las reglas de cita, se encontró que múltiples pacientes por bloque (MBFI) tiene siempre un mejor de-sempeño para los indicadores de sobretiempo y tiempo ocioso. Este resultado es intuitivo, porque con múltiples pacientes por bloque horario, la probabilidad de que el médico esté en espera de un paciente es más baja. Para los indicadores relacionados con la satisfacción del paciente, las reglas de cita IBFI y 2BEG tuvieron mejor desempeño, debido a que, en promedio, el paciente deberá esperar menos tiempo que con respecto al caso de múltiples pacientes por bloque.

Así, de acuerdo a los resultados de la simulación, la regla de decisión para los tomadores de decisiones de instituciones de salud es: si el tomador de decisiones está focalizado en mejorar indicadores de desempeño relacionados con la satisfacción del paciente, deberá elegir entre los

sistemas de citas RTBG-2BEG y RTBG-IBFI; y si éste está focalizado en indicadores de desempeño relacionados con la utilización de recursos (para este caso, el sobretiempo y tiempo ocioso del médico), deberá elegir el sistema de citas RTBG-MBFI.

Estos resultados, a nuestro juicio, son genera-lizables a cualquier institución de salud, debido principalmente a la cantidad de factores ambien-tales, y variables de decisión consideradas. Sin embargo, y como perspectiva de continuación de este trabajo, estimamos necesario continuar este estudio realizando un análisis de sensibilidad de los resultados obtenidos para un amplio rango de valores de factores ambientales.

Agradecimientos. Quisiéramos agradecer al Doctor Sr. Ernesto Behnke, Director del Hospital Padre Hurtado, por sus valiosos comentarios en relación a este artículo.

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Ideas autolíticas, violencia autoinfligida, y síntomas depresivos en escolares

chilenos

SERGIO BARROILHET1,2, ROSEMARIE FRITSCH6,3, VIVIANA GUAJARDOa, VANIA MARTÍNEZ4, PAUL VÖHRINGER2,3,

RICARDO ARAYA5, GRACIELA ROJAS3

Suicidal ideation, self-directed violence and depression among Chilean school adolescents

Background: Suicidal behaviors and depression are prevalent phenomena among adolescents, and are considered a public health problem. Aim: To determine the prevalence of depressive symptoms and suicidal behaviors and the relationship between both phenomena, in a representative sample of students from ninth grade in Santiago, Chile. Material and Methods: We recruited a probability sample of 2,597 adolescents who answered a questionnaire with questions about suicidal behavior and the Beck Depression Inventory (BDI-II). Results: The lifetime prevalence of suicidal ideation and planning was 21 and 14%, respectively. The prevalence for the past two weeks was 6.7 and 4.4% for suicidal ideation and planning, respectively. Autolytic behaviors, once in lifetime and in the past week were referred by 26 and 4% of respondents, respectively. In one third of these, self-harm coincided with recent suicide ideation or planning. All levels of suicidal behavior were more frequently re-ported by women. Clinically signifi cant depressive symptoms were present in 23.5% of adolescents. Females doubled male rates. Severe depressive symptoms were present in 9.4% of the sample. A higher level of suicidal behavior correlated with more severe forms of depression. Sixty percent of adolescents who reported recent self-harm, had clinically relevant depressive symptoms. Two thirds of them had severe symptoms. Conclusions: Suicidal behavior in Chilean adolescents is prevalent, and there is an association between this behavior and the level of depression. The school is a good place to identify and develop preventive measures for teenagers.

(Rev Med Chile 2012; 140: 873-881).Key words: Adolescent; Depression; Suicide, attempted; Suicidal ideation.

1Escuela de Psicología,Universidad de los Andes, Santiago, Chile.2Mood Disorders Program, Tufts University, Boston, Estados Unidos de Norteamérica.3Departamento Psiquiatría y Salud Mental, Hospital Clínico, Facultad de Medicina, Universidad de Chile.4CEMERA, Facultad de Medicina, Universidad de Chile.5Unidad Académica de Psiquiatría. Universidad de Bristol. Bristol, Gran Bretaña.6Departamento Psiquiatría. Facultad de Medicina, Universidad de los Andes.aAlumna Programa Conjunto Doctorado de Salud Pública y Psiquiatría Adultos, Facultad de Medicina, Universidad de Chile.

Proyecto financiado por la Fundación Wellcome Trust.


Correspondencia a: Dr. Sergio BarroilhetEscuela de Psicología, Universidad de los AndesSan Carlos de Apoquindo 2200, Las Condes.+562-4129214+562-4129468E-mail: [email protected]

En jóvenes, la depresión y conductas suicida-les o autolíticas son un creciente problema social y de salud pública1. En el mundo,

4 m illones de adolescentes intentan suicidarse anualmente, y alrededor de 100.000 mueren por esta causa1,2. El suicidio es la segunda causa de muerte entre 10 y 24 años en algunos países3, y entre los 15 y 19 años se encuentra entre las pri-meras cinco causas de mortalidad a nivel munidal4.

Chile duplica la tasa de mortalidad juvenil por suicidio de Latinoamérica y el Caribe5. Desde

el año 2000 al 2005 ha aumentado en forma sos-tenida en los adolescentes6,7, siendo la segunda o tercera causa de muerte entre 15 y 19 años8.

El suicidio es la forma más extrema de violencia autoinfl igida. Abarca un espectro de severidad, desde la desesperanza hasta el suicidio consumado, pasando por diversas formas de suicidalidad como ideación y conductas autoagresivas o autolíticas9,10. Según una revisión sist em ática de suicidalidad adolescente, 30% presentaría ideación y 10% ha-bría realizado un intento suicida a lo largo de la

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vida. Durante el último año, 19% habría pensado en quitarse la vida, y 6% habría realizado algún intento. Excepto el suicidio consumado, todas las formas de suicidalidad son más prevalentes en adolescentes mujeres11. En Chile también es más frecuente en mujeres y en etapas más tardías de la adolescencia12,13. Sin embargo, es difícil comparar los re su ltados debido a variaciones respecto de las muestras y metodología empleada. Según la Encuesta Mundial de Salud Escolar, la prevalencia de suicidalidad en escolares chilenos es la más alta entre varios países con 20-22% para ideación sui-cida entre 7° básico y 1° medio en el último año, y 15-17% de planifi cación14. Otros estudios chi-lenos muestran altas prevalencias de suicidalidad en áreas urbanas y rurales a lo largo de la vida en jóvenes12,15-17. Se ha encontrado una prevalencia de vida de 57% para ideas en torno a la muerte y suicidales, y 14,2% para intento suicida. La pre-valencia de intento suicida para el último año fue 7,2%17. En un estudio subsecuente,43,3% de los adolescentes presentó ideación suicida el último año, y 19,1% habría intentado12. En la Región Metropolitana la prevalencia para el último año de ideación suicida fue 36,1%, y 19% para intento de suicidio. Ambos son mayores entre mujeres de 16 años de escuelas públicas13. No hay datos sobre prevalencia de planifi cación suicida. Del total de egresos hospitalarios de adolescentes entre 12 y 19 años entre el 2002 y 2007, 0,66% recibió un diag-nóstico de daño autoinfl igido, y 0,89% de daño de intención no determinada. Dos por ciento y 2,1%, respectivamente, egresaron fallecidos7.

La depresión constituye un factor de riesgo sui-cida18,19, presente en 49 a 64% de los adolescentes muertos por suicidio20. En Chile, la prevalencia actual de episodio depresivo es 5% en población general mayor de 15 años21-23, siendo más frecuente en mujeres. En población general, la prevalencia ac tu al d e depresión es 5,8% entre 15 y 24 años (Fritsch, 2011, comunicación verbal) en Santiago, y 5,1% para trastornos afectivos entre 12 y 18 años23. Sin embargo, la prevalencia es mayor al utilizar escalas para medir severidad de sintomatología depresiva o depresividad. Entre 12 y 20 años estaría entre 13,2%24 y 44%25, con predomino en mujeres.

Si bien está bien estudiado que el aumento en la severidad d e la depresividad es un factor de riesgo de suicidalidad26,27, se sabe menos acerca de cuál es la prevalencia de sintomatología depresiva en los distintos niveles de suicidalidad. Esto es

particularmente interesante en adolescentes dada la creciente consulta por estos motivos en los ser-vicios especializados28-30, y las presuntas diferencias en comparación con adultos9,31. En una muestra de estudiantes secundarios se encontró que del 5,6% que había presentado algún intento suicida en el último año, el 60% presentaba depresividad clínicamente signifi cativa32.

El objetivo del presente trabajo es determinar la prevalencia y severidad de síntomas depresivos y suicidalidad, y la relación entre ambos fenómenos en una muestra representativa de adolescentes escolares del Gran Santiago.

Metodología

El estudio es parte del diagnóstico basal del ensayo clínico aleatorio “Intervención Escolar para mejorar la Salud Mental de jóvenes de Enseñanza Media”33, llevado a cabo entre marzo y abril de 2009 en una muestra probabilística de adolescentes pertenecientes a establecimientos educacionales municipales. Fue aprobado por el Comité de Ética del Hospital Clínico de la Universidad de Chile.

MuestraSe seleccionaron aleatoriamente 23 estableci-

mientos municipalizados del Gran Santiago, de un universo de 95 establecimientos que cumplían con los criterios de inclusión (mixtos y con al menos 2 cursos de 1° Año de Enseñanza Media)34. Se exclu-yeron aquellos que impartieran educación espe-cial, a adultos, o vespertina. Fueron estratifi cados según estrato socioeconómico, utilizando el Índice de Vulnerabilidad del Establecimiento (IVE)35 y el tamaño del establecimiento. Se buscó que todos los estratos estuvieran igualmente representados en la muestra seleccionada.

EvaluaciónSe evaluó a los estudiantes en el aula. La par-

ticipación fue voluntaria, previo consentimiento escrito de los padres y asentimiento de los estu-diantes. Este procedimiento fue conducido por 22 evaluadores seleccionados que recibieron 6 horas de entrenamiento. Se logró evaluar a la totalidad de la muestra entre marzo y abril de 2009.

Instrumentos Se administró un cuestionario autoaplicado

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Ideas autolíticas, violencia autoinfligida, y síntomas depresivos en escolares - S. Barroilhet et al

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con preguntas sobre datos sociodemográfi cos, suicidalidad y comportamientos autolíticos. Éste fue elaborado en base a cuestionarios previamente utilizados en Europa36,37 (ver Anexo 1), y evalúa prevalencia de pensamientos y conductas suicidas o autoagresivos en distintos momentos, abarcan-do prevalencias de vida y actuales. Se evaluó la severidad de los síntomas depresivos mediante el Inventario de Depresividad de Beck (BDI-II), el cual contiene 21 ítems y ha sido validado en adolescentes chilenos16,38. Su puntaje va de 0 a 63 puntos. Puede categorizarse en 4 tramos de severidad: depresividad mínima o ausente (0-13 pts); depresividad leve (1 4-19 pts); moderada (20-28 pts); y severa (29-63 pts). El punto de corte para establecer la presencia de depresividad clínicamente signifi cativa en adolescentes chilenos estaría en 19 puntos38.

Análisis de los datosPara el análisis estadístico se utilizó la versión

11.0 del SPSS y STATA 8.0. Se realizaron análisis de frecuencia para variables cualitativas, y pro-medio e intervalo de confi anza para las variables cuantitativas. En el análisis bivariado, las variables

categóricas ordinales y nominales se analizaron mediante la prueba de 2. Para la comparación de medias se utilizó el ANOVA (HSD Tukey). Se realizaron análisis mediante regresión logística con y sin ajuste, y se extrajeron las razones de verosi-militud y sus intervalos de confi anza.

Resultados

Descripción de la muestraLa muestra estuvo constituida por 2.597 esco-

lares, 1.157 mujeres (44,6%; IC 95%: 42,6-46,4) y 1.440 hombres (55,4%; IC 95%: 53,6-57,4), de 69 primeros medios pertenecientes a 23 estable-cimientos escolares, con una edad promedio de 15,1 años (IC 95%: 15,0-15,2; rango: 13-19 años).

SuicidalidadLa prevalencia de los distintos niveles de suici-

dalidad aparece en la Tabla 1. Durante su vida, una proporción importante de los jóvenes ha presenta-do ideación suicida alguna vez. La mayoría de ellos refi rió haber llegado a planifi carlo. Uno de cada cuatro refi rió presencia de ideación durante los úl-

Tabla 1. Prevalencia de niveles de gravedad de la suicidalidad por sexo (n = 2.597)

Total casos válidos

Hombres Mujeres

Gravedad de suicidalidad n (%) n (%) n (%) OR ajustado† (IC95%)

Desesperanza

Últimos 14 días 552 (20,1) 214 (14,9) 308 (26,7) 2,2 (1,8-2,6)**

Vida no vale la pena

Últimos 14 días 438 (16,9) 159 (11,0) 279 (24,1) 2,6 (2,1-3,3) **

Ideación suicida

Últimos 14 días 174 (6,7) 66 (4,6) 108 (9,3) 2,2 (1,6-3,0) **

Alguna vez en la vida 545 (21,0) 186 (12,9) 359 (31,0) 3,1 (2,6-3,8) **

Planificación suicida

Últimos 14 días 113 (4,4) 37 (2,6) 76 (6,6) 2,7 (1,8-4,1) **

Ha hecho planes para quitarse la vida alguna vez 365 (14,1) 112 (7,8) 253 (21,9) 3,5 (2,7-4,4) **

Intentos suicidas o autoagresiones

Última semana 101 (3,9) 42 (2,9) 59 (5,1) 1,8 (1,2-2,7)*

Último año 470 (18,1) 134 (9,3) 336 (29,0) 4,1 (3,3-5,2) **

Alguna vez 682 (26,3) 249 (17,3) 433 (37,4) 3,0 (2,5-3,6) **†modelo ajustado por edad. **p < 0,001, *p < 0,01.

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timos 14 días. Tres coma nueve por ciento (IC95%: 3,2-4,7) reportó conductas autolíticas durante la última semana, y 1/3 de ellos presentaron ideación y/o planifi cación suicida concomitante en los últimos 14 días (1,3%; IC95%: 0,9-1,9). El 94,1% (n = 646) de los que refi rieron conductas autolí-ticas describieron el método utilizado en la última oportunidad. Los más utilizados fueron: cortes en la piel (56,2%), ingesta de medicamentos o veneno (21,8%), quemarse la piel (4,2%), u otros (17,8%), como intentos de asfi xia o ahorcamiento, golpear objetos sólidos en diferentes partes del cuerpo, o autoinfl igirse golpes o heridas directamente. Entre los adolescentes con conductas autolíticas que presentaron ideación y/o planifi cación suicida en los últimos 14 días, predominaron los cortes (45,7%) y la intoxicación con medicamentos o veneno (31,4%). Las mujeres refi rieron mayor frecuencia de haber ingerido pastillas o veneno (p < 0,001). Encontramos una asociación signifi -cativa de todos los parámetros de suicidalidad con la edad y el sexo de los entrevistados (p < 0,001). Las mujeres presentaron mayores prevalencias de suicidalidad, y al ajustar por edad, presentaron 2 a 4 veces más riesgo de ésta en sus diversos grados en comparación con sus pares de sexo masculino.

Intensidad de la sintomatología depresivaLa muestra total obtuvo un puntaje promedio

en el BDI-II de 13,4 puntos (IC 95%: 13,0-13,8); el promedio en las mujeres fue mayor que en los hombres (16,7 puntos (IC 95%: 16,1-17,3; Me-

diana: 15,0) vs 10,7 puntos (IC 95%: 10,3-11,2; Mediana: 9,0); U de Mann-Whitney; p < 0,001).

La prevalencia de sintomatología depresiva clínicamente signifi cativa fue de 23,5% (IC 95%: 21,8-25,1) para el total de la muestra, afectando al 34,4% de las mujeres (IC 95%: 31,6-37,2) en comparación con el 14,7% de los hombres (IC 95%: 12,9-16,6) (p < 0,001).

El 9,4% (IC 95%: 8,3-10,6) de los jóvenes pre-sentaron depresividad de carácter grave, 14,0% (IC 95%: 12,7-15,4) de carácter moderado, y 16,4% (IC 95%: 14,0-17,8) de carácter leve.

Encontramos asociación entre la intensidad de la depresividad con la edad (p < 0,001) y el sexo (p < 0,001). Las mujeres presentaron mayor frecuencia de sintomatología depresiva, en todas las categorías de intensidad. Al ajustar por edad, el sexo femenino se asoció a un riesgo creciente de depresividad de mayor severidad, llegando a cuadriplicar el riesgo de depresividad severa (OR: 3,8 IC 95%: 2,9-5,1).

Los pensamientos y conductas suicidas, y la intensidad de la sintomatología depresiva

A mayor nivel de suicidalidad fueron progre-sivamente más frecuentes formas más severas de depresividad (rho = 0,477; p < 0,001) (Tabla 2). Esta asociación se mantuvo al ajustar por edad y sexo (Tabla 3). Las mujeres presentan mayores niveles de depresividad que los hombres en todos los niveles de suicidalidad. Estos mayores niveles de depresividad son a niveles menores de suicida-

Tabla 2. Prevalencia de sintomatología depresiva de acuerdo a gravedad de suicidalidad (BDI-II)

Gravedad de suicidalidad Mínima o ausente

n (%)

Leven (%)

Moderadan (%)

Severa n (%)

Totaln (%)

Valor p

Desesperanza en últimos 14 días (n = 522)

115 (22,0)# 102 (19,5)* 136 (26,1)* 169 (32,4)* 522 (100) < 0,001

Vida no vale la pena últimos 14 días (n =438)

92 (21,0)# 82 (18,7) 104 (23,7)* 160 (36,5)* 438 (100) < 0,001

Ideación suicida últimos 14 días (n = 174)

35 (20,1)# 32 (18,4) 36 (20,7)* 71 (40,8)* 174 (100) < 0,001

Planificación suicida últimos 14 días (n = 113)

21 (18,6)# 23 (20,4) 19 (16,8) 50 (44,2)* 113 (100) < 0,001

Intentos suicidas o autoagresiones en la última semana (n = 101)

26 (25,7)# 14 (13,9)# 23 (22,8) 38 (37,6)# 101 (100) < 0,006

#Menos casos de los esperados; * Más casos de los esperados.

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Tabla 3. Riesgo de severidad de la sintomatología depresiva según nivel de gravedad de la suicidalidad

Gravedad de suicidalidad

Mínima o ausente

1 1 1 1 1 1 1 1 1 1

Leve4,0

(3,0-5,36)**

3,9(2,9-5,24)**

3,8(2,8-5,3)**

3,5(2,5-4,9)**

3,6(2,2-5,8)**

3,3(2,0-5,5)**

4,2(2,3-7,7)**

3,6(2,0-6,7)**

2,0(1,0-3,9)*

1,8(0,9-3,6)

Moderada7,5

(5,7-10,0)**

7,3(5,4-9,8)**

6,4(4,7-8,8)**

5,8(4,2-7,9)**

4,8(3,0-7,8)**

4,4(2,7-7,3)**

4,1(2,2-7,6)**

3,4(1,8-6,4)**

4,0(2,2-7,1)**

3,8(2,1-6,8)**

Severa28,3

(20,3-39-5)**

26,9(19,1-38,0)**

30,7(21,9-43,1)**

26,9(18,9-38,2)**

17,9(11,6-27,6)**

16,2(10,2-25,5)**

18,9(11,1-32,2)**

15,1(8,6-26,3)***

10,9(6,5-18,2)**

10,1(5,9-17,6)**

**p < 0,001; *p < 0,05.

Figura 1. Depresividad aso-ciada a los distintos niveles de gravedad de la suicidalidad según sexo.

lidad, en comparación con hombres (Figura 1).De los adolescentes que refi rieron autoagresio-

nes en la última semana, el 60,4% (equivalente al 2,3% del total) presentó depresividad clínicamente signfi cativa, y aproximadamente 2/3 de ellos presentaron la mayor severidad (1,5%; IC 95%: 1,0-2,0).

Los adolescentes que presentaron conductas autolíticas en la última semana coincidiendo con ideación suicida en las últimas dos semanas, pre-

sentaron depresividad moderada (Media: 23,9 pts; IC 95%: 12,6-35,1). Aquellos que presentaron estas conductas coincidiendo con planifi cación suicida en el mismo período presentaron una intesisdad severa (Media: 30,5; IC 95%: 24,2-36,7). Los que no presentaron estas conductas en la última se-mana, en promedio no presentaron depresividad (Media: 13,0; IC 95%: 12,6-13,4). En los contrastes post-hoc se encontraron diferencias signifi cativas entre los puntajes de los adolescentes con y sin

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autoagresiones; y entre conductas autolíticas sin ideación y/o planifi cación suicida, y las con planifi -cación (F: 43,591; p < 0,001; Tukey HSD < 0,001).

Aquellos adolescentes con conductas autolí-ticas sin ideación ni planifi cación suicida (2,5%; IC 95%: 2,0-3,2) igualmente presentaron de-presividad moderada (Media: 21,3 pts; IC 95%: 18,2-24,3).

Discusión

Encontramos una alta prevalencia de ado-lescentes que alguna vez en la vida presentaron ideación y/o planifi cicación suicida. Esto es con-cordante los resultados de la Encuesta Mundial de Salud Escolar en Chile, repitiéndose la mayor frecuencia para las adolescentes de sexo femenino. Este dato confi rma la alta prevalencia en Chile en comparación con otros países14. No obstante, al comparar con otros estudios realizados con escalas específi cas12,13,17 en adolescentes chilenos, nuestros resultados son inferiores, lo cual podría explicarse por diferencias muestrales y metodológicas. Des-taca que uno de cada 100 adolescentes presentaría conductas autolíticas concomitantemente con ideación y/o planifi cación suicida.

Estudios señalan que hasta 40% de los adoles-centes que se autoagreden tienen pensamientos suicidas durante la autoagresión39. Si bien dadas las tasas actuales en Chile al parecer pocos de estos últimos llegan a suicidarse, cabe considerar que los suicidios adolescentes pudieran ser subestima-dos40. Se desconoce si algunas muertes accidentales pudieran ser suicidios no diagnosticados9. Pudiera orientar el hecho de que la frecuencia de egresos hospitaliarios de adolescentes debido a muerte por lesiones de intencionalidad no determinada es e quivalente a la de egresos por muerte secundaria a daños autoinfl igidos7. No obstante no existen cifras ofi ciales acerca de cuántos adolescentes consultan en los servicios de urgencia por intentos autolíticos, y cuáles son los costos asociados en términos de morbilidad.

La suicidalidad es un fenómeno complejo, en el cual intervienen diversos factores psicológicos, sociales, biológicos, culturales y medioambien-tales9. Inicialmente tener pensamientos suicidas puede ser parte de un proceso normal de desa-rrollo adolescente4,31,41. La presencia de estas ideas pudiera estar relacionada con el atravesar por contextos psicosociales difíciles durante la etapa

adolescente12. Los pensamientos suicidas se volve-rían patológicos cuando la materialización de estos pensamientos aparece como la única salida para las difi cultades vivenciadas4. En efecto, en Chile hay evidencias de mayor prevalencia de suicidalidad a menor nivel socioeconómico13,42.

También encontramos una alta prevalencia de depresividad en la población estudiada, con-cordante con estudios previos16,24,25. Al igual que en adultos, la presencia depresividad clínicamente signifi cativa es un factor de riesgo de suicidalidad en adolescentes9, sin embargo, esta relación no está sufi cientemente estudiada en Chile. Concordante con estudios previos32, los síntomas depresivos resultaron frecuentes en adolescentes suicidales. Frente a un adolescente en que se pesquisa algún grado de suicidalidad hay entre 10 y 30 veces ma-yor riesgo de depresividad grave.

La severidad de la depresividad es distinta entre adolescentes que se autoagredieron sólo con ideación, versus aquellos que lo hicieron con pla-nifi cación. Frente a la alta prevalencia de ideación suicida entre los adolescentes chilenos, determi-nar la presencia de planifi cación podría agregar especifi cidad y delimitar mejor la población en riesgo. En estudios previos no se ha realizado esta distinción13,15,17,32.

Encontramos que las autoagresiones sin idea-ción o planifi cación suicida, se asociaron a depresi-vidad clínicamente signifi cativa. Las autoagresiones no suicidas tendrían numerosas funciones como aliviar emociones negativas39 como angustia, cul-pa, soledad, alienación u odio contra sí mismo; liberar la ira, tensión o dolor emocional; restaurar sentimientos de seguridad o control; autocastigo; poner límites o llamar la atención de otros; terminar con estados de despersonalización/desrrealización, fl ashbacks, o pensamiento acelerado; o varias de ellas simultáneamente43. Pero también pudieran ser un refl ejo de una menor capacidad de dar cuenta de sus procesos internos44. Todo esto pudiera asociarse a una incapacidad para afrontar la situación vital del momento, lo cual pudiera traducir una baja capaci-dad de solución de problemas45. En cualquier caso, la detección de autoagresiones no suicidas tendría relevancia clínica: podría ser un marcador clínico de depresividad, y podría solaparse en el tiempo con comportamientos suicidas46. Aproximadamente 50 a 85% de las personas que se autoagreden realizan un intento suicida al menos una vez en la vida47. Por ende las autoagresiones no suicidas serían un

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factor de riesgo de suicidio48, añadiéndose al riesgo conferido por el estado depresivo.

Consecuentemente se hace necesario imple-mentar estrategias preventivas efi caces que per-

mitan revertir las tendencias actuales en cuanto a suicidalidad en Chile. Las escuelas aparecen como un lugar excelente para desarrollar acciones preventivas apropiadas4,41.

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Anexo 1. Cuestionario de suicidalidad y comportamientos autolíticos

Ítem Respuesta

Durante los ÚLTIMOS 14 DÍAS, ¿Te has sentido sin esperanza en relación al futuro?

SINO

¿Has pensado que no vale la pena seguir viviendo en los ÚLTIMOS 14 DÍAS?

SINO

¿Has pensado en quitarte la vida en los ÚLTIMOS 14 DÍAS? SISí, pero no en los últimos 14 díasNO

¿Has hecho planes de cómo quitarte la vida EN LOS ÚLTIMOS 14 DÍAS? SISí, pero no en los últimos 14 díasNO

Has intentado alguna vez quitarte la vida o hacerte daño o auto-agre-dirte de alguna forma, como por ejemplo tomando una sobredosis de medicamentos o cortándote los brazos?

SINO

¿Cuándo fue la última vez que te hiciste daño a propósito, o te au-toagrediste?

En la última semanaHace más de una semana pero en el último añoHace más de un año

De la última vez que te autoagrediste a propósito, marca lo que mejor describe lo que hiciste. Puedes marcar todas las casillas que corres-pondan

Ingerir pastillas o algún venenoMe hice cortesMe quemé, por ejemplo, con cigarrosOtro (explica qué hiciste)

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882


Rev Med Chile 2012; 140: 882-888

Respuesta inmunitaria a la vacuna de la hepatitis B en pacientes hemodializados

en Brasil y sus factores asociados

ZOE TERESINHA VICTORIA PEREIRA1,2,a, RAÚL ANDRÉS MENDOZA-SASSI1,b

Factors associated with the immune response to hepatitis B vaccine in Brazilian

hemodialysis patients

Background: Patients on chronic hemodialysis have a lower immune response to vaccination against hepatitis B virus (HBV) than the general population. Aim: To identify factors that may interfere with immunization against hepatitis B virus (HBV) in Brazilian hemodialysis patients and analyze the evolution of the level of antibodies. Patients and Methods: A retrospective longitudinal study, using records of patients on hemodialysis in the years 2000-2008. Non-responder patients, defi -ned as a level of anti-HBs less than 10 IU/mL, were identifi ed. The effect of social and demographic factors, clinical and laboratory data on the lack of response was evaluated. Logistic regression analysis was used to assess the independent effect of each factor. The difference between initial and fi nal anti-HBs levels (24 months), was also analyzed. Results: Fifty seven percent of patients responded adequately to vaccination. After adjustment with other variables, the only factor associated with immune response was serum ferritin. Responding patients of less than 40 years of age did not have a signifi cant decrease in antibody titers over time. The initial anti-HBs title, infl uenced the fi nal title. Fifty percent of non-responders achieved serum levels of protection after revaccination. Conclusions: The study showed that ferritin may be a marker of reduced immune response. Patients aged less than 40 years were the only ones who maintained over time their initial anti-HBs levels.

(Rev Med Chile 2012; 140: 882-888).Key words: Hepatitis B; Immunity; Kidney failure, chronic; Renal dialysis.

1Programa de Post-graduación en Ciencias

de la Salud. Facultad de Medicina, Universidad

Federal do Rio Grande, RS, Brasil.

2Hospital Universitario Dr. Miguel Riet Correa Jr.

- Río Grande, Universidad Federal do Río Grande, RS,

Brasil. aMSc, Enfermera.

bDoctor em Ciencias de la Salud. Médico.

Recibido el 26 de abril de 2011, aceptado el 5 de

marzo de 2012.

Correspondencia a:Zoe Teresinha Victoria

Pereira. Rua Athaídes Rodrigues

690, Cassino, Rio Grande, RS, Brasil.

Teléfono: 55 53 32367114E-mail: victoriaz@vetorial.

net

La infección por el virus de la hepatitis B (VHB) es un grave problema de salud públi-ca. Se estima que en todo el mundo haya más

de 350 millones de personas infectadas y que entre 500.000 y un millón mueren a cada año1. En 2005, el Ministerio de la Salud brasileño estimó que 15% de la población estaría expuesta a la hepatitis B y que 1% presentaría una hepatitis B crónica2.

Entre los pacientes en hemodiálisis (HD), la prevalencia es superior debido a un mayor riesgo de contagio. Estimativas del Ministerio de la Salud brasileño (2003) apuntaban para una prevalencia de 1,8%3. Esta cifra ya fue más elevada, pero ha

disminuido en función de un control riguroso de los bancos de sangre, de una menor utilización de la transfusión con el uso de la eritropoyetina y con la vacunación4. En el Brasil el programa de vacunación contra la hepatitis B se inició en 1990 y este incluye a los pacientes en HD.

Sin embargo, la respuesta entre los hemodia-lizados crónicos es inferior que en la población general, no llegando a 60%5,6. Además el nivel de anticuerpos disminuye más rápidamente6. Esa respuesta inadecuada a la vacuna parece estar relacionada con el grado de insufi ciencia renal7,8, y también con las alteraciones inmunitarias obser-

883


vadas en los casos de uremia. Todos estos factores pueden afectar la efi cacia de la vacuna incluso cuando se administra el doble de la dosis9,10. No obstante, aún existen dudas sobre cuáles son los factores que actúan en la respuesta inmunológica inadecuada en ese grupo de pacientes y sobre cuáles son los grupos dentro de los pacientes en HD que responden mejor a la vacunación o que mantienen por más tiempo un nivel de anticuer-pos protector.

Los objetivos de este estudio fueron identifi car los factores que están relacionados a la respuesta inmunitaria a la vacuna (VHB) en pacientes he-modializados e identifi car que grupos presentan una respuesta inmunitaria insufi ciente en un Servicio de Hemodiálisis del Brasil.

Material y Método

Fue realizado un estudio longitudinal y re-trospectivo que incluyó todos los pacientes que estuvieron en hemodiálisis entre los años 2000 y 2008 en el Centro de Nefrología y Diálisis, ubicado en el Hospital Universitario Dr. Miguel Júnior Riet Correa (HU) de la Universidad de Río Grande, en el extremo sur del Estado del Río Grande del Sur, en Brasil.

Como criterio de inclusión se estableció que los pacientes debían tener una edad mínima de 18 años y estar en HD por más de un año, para obtener un mejor acompañamiento de la respuesta inmunológica después de vacunados. Los criterios de exclusión utilizados fueron: a) la vacunación anterior al período de acompañamiento; b) los pacientes con síndrome de la inmunodefi ciencia adquirida; c) los pacientes ya infectados por el VHB.

Ciento dos pacientes cumplieron con los requi-sitos para participar del estudio. Con este tamaño de la muestra, el estudio alcanzó una potencia estadística de 80% o superior, si se considera una relación de no expuestos para expuestos al factor de riesgo de 3:1, un riesgo relativo de al menos dos, un nivel de confi anza de 95% y una prevalencia de no respondedores en los no expuestos al factor de riesgo de por lo menos 35%.

El estudio se desarrolló en dos etapas. La primera incluyó la totalidad de los pacientes (102) con un tiempo mínimo de permanencia en hemodiálisis de 12 meses. Al entrar al servicio, el

título del anti-HBs (Anti-HBs) fue determinado para cada paciente. Los pacientes con un resulta-do positivo fueron considerados respondedores. Los pacientes con un resultado negativo fueron vacunados con el esquema de tres dosis de 2 ml (40 mcg). La vacuna utilizada fue la Engerix B® del Laboratorio Roche. El esquema de vacunación consistió en la aplicación de una dosis de dos ml por vía intramuscular, seguida de otras dos dosis 30 y 180 días después de la primera dosis. Todos los pacientes realizaron una nueva determinación de los anticuerpos Anti-HBs después de la última dosis, siguiendo el protocolo recomendado por el Ministerio de Salud del Brasil2. Este procedi-miento fue utilizado en todos los pacientes, y fue efectuado en diferentes momentos de acuerdo con la fecha de ingreso al programa de hemodiá-lisis. La caracterización como respondedor y no respondedor fue hecha en función de la respuesta a la vacunación, tomando como punto de corte 10 mUI/ml.

En una segunda etapa fueron analizados sólo aquellos pacientes que pudieron ser monitoreados por lo menos durante 24 meses, incluyéndose también a los pacientes revacunados con el mismo esquema anterior de tres dosis.

En las dos etapas la periodicidad de los exá-menes siguió las normas de la Secretaría Estadual de Salud, que establece: a) exámenes sanguíneos mensuales; hemograma, creatinina, urea pre y post diálisis, potasio, calcio, fósforo, transaminasa glutámica pirúvica (TGP), glucemia; b) exámenes trimestrales; medición de la saturación de la trans-ferrina, ferritina, hierro sérico, fosfatasa alcalina y las proteínas séricas totales y sus fracciones; c) exá-menes semestrales: colesterol total y las fracciones, triglicéridos y el Anti-HBs.

Los exámenes fueron realizados siempre en el mismo laboratorio, con las mismas técnicas. Para determinar el valor del Anti-HBs en cada paciente, se consideró el valor inicial, antes de la vacunación, y el fi nal, después de la vacunación.

Como criterios para el diagnóstico de diabetes fueron seguidas las directrices de la Asociación Americana de Diabetes y adoptadas por la Aso-ciación Brasileña, que considera como diagnóstico dos valores de glucemias en ayunas superiores a 125 mg/dl. También fueron considerados diabéti-cos los pacientes que ya presentaban el diagnóstico de esa enfermedad antes de entrar en hemodiálisis.

Las variables independientes analizadas fueron:

Rev Med Chile 2012; 140: 882-888

Respuesta a la vacuna de la hepatitis B en pacientes hemodializados - Z. T. Victoria et al

884


a) las variables socio-demográfi cas, incluyendo el sexo, la raza y la edad en años en el momento de la primera dosis de la vacuna; b) las causas de la enfermedad renal de los pacientes; c) las diversas variables bioquímicas como: los niveles medios para el período de acompañamiento de la albúmi-na (g/dl), ferritina (ng/ml), glucosa en sangre (g/dl), calcio sérico (mg/dl), potasio (mEq/l), fósforo (mg/dl), hemoglobina (g/dl), linfocitos (células/micro litro), el índice de remoción de urea (IRU) y la presencia de anticuerpos para la hepatitis C (anti-VHC).

El análisis fue realizado con el programa Stata 9.2. Las diferencias entre los grupos fue analizada estadísticamente mediante la prueba del 2 o el test exacto de Fisher, y el test t de Student o la prueba de Kruskal Wallis, según el tipo de variable y de la forma de la distribución de los datos. Posterior-mente, fue realizada una regresión logística para poder ajustar los factores entre sí y obtener el efec-to independiente de cada uno. Fueron calculados los odds ratios y sus intervalos de confi anza de 95% (IC95). La calidad del ajuste se evaluó mediante la prueba de Hosmer-Lemeshow. En todas las pruebas se utilizó como criterio de signifi cancia estadística un p 0,05.

El estudio fue aprobado por el Comité de Ética en Pesquisa para seres humanos de la Universidad Federal de Río Grande.

Resultados

Análisis de la muestraDe los 116 pacientes que estuvieron en HD

durante el período del estudio, ciento dos cum-plieron los criterios de inclusión-exclusión y fueron reclutados. En las Tablas 1 y 2 se describe la distribución de las variables sociodemográfi cas, clínicas y bioquímicas. La edad media fue 55,3 (DE 21,2), con límites de 18 a 88 años. La mayor parte eran hombres (57%), blancos (77%) y con 60 años o más (41%). La hepatitis C, tuvo una pre-valencia de 25,5%. La causa de insufi ciencia renal más frecuente fue la Diabetes Mellitus (38,4%). Los valores bioquímicos estuvieron dentro de la normalidad con excepción del fósforo, el potasio y la urea pre diálisis que estaban elevados. Después de completar el protocolo de vacunación, en 58 pacientes (56,9%; IC95 47,1- 66,6) se observó una seroconversión, con valores de anti-HBs iguales o superiores a 10 mUI/ml.

Diferencias entre las características de los respondedores y no respondedores

En la Tabla 3 están descritas las diferencias entre los respondedores y los no respondedores. Las únicas diferencias signifi cativas encontradas entre los dos grupos fueron la ferritina (p = 0,01) y la glucosa (p = 0,05).

Al realizar el ajuste de los datos mediante la re-gresión logística, la única variable que permaneció signifi cativa en el modelo fue la ferritina, con una RO de 0,998, (IC95 0,996-0,999). De forma que el aumento de la concentración de esa sustancia determinó una disminución en la chance del pa-ciente a ser respondedor.

Análisis de los cambios en los títulos de anti-HBs durante 24 meses

De los 102 pacientes iniciales, 59 continuaron en diálisis por un período igual o superior a 24

Tabla 1. Descripción da la muestra estudiada. Datos demográficos y clínicos Servicio de Nefrología del Hospital Universitario de

Río Grande, Brasil, 2008 (n = 102)

Variable % n

Edad en la vacunación (años completos)< 40 años 18,63 19≥ 40 años 81,37 83

Color de la pielBlanca 77,45 79Negra 15,69 16Parda 6,86 07

SexoVarón 56,86 58Mujer 43,14 44

Etiología de la enfermedad renalNefropatía diabética 38,24 39Glomerulopatía crónica 23,53 24Nefropatía hipertensiva 14,71 15Nefropatía Intersticial crónica 10,78 11Otras nefropatías o indeterminadas 12,74 13

Serología de la hepatitis C positiva 25,49 26

Diabetes Mellitus 40,20 41

Respondedores a la vacuna (> 10 mUI/ml)

56,86 58

No respondedores a la vacuna (<= 10 mUI/ml)

43,14 44

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Tabla 2. Descripción da la muestra estudiada. Análisis de laboratorio. Servicio de Nefrología del Hospital Universitario de Río Grande, Brasil, 2008 (n = 102)

Parámetros bioquímicos Media DE Rango Valores normales

Albúmina (g/dl) 3,60 0,38 2 - 4,35 3,5 a 5,00 g/dl

Ferritina (ng/ml) 315,28 365,51 12 - 2.242 11,0 a 336,2 ng/ml

Urea pre-diálisis (mg/dl) 133,75 30,68 64 - 244,33 15 a 40 mg/dl

Índice de remoción de urea (%) 65,69 7,13 50 - 99,38 Acima de 65%

Calcio (mg/dl) 8,93 0,58 7,33 - 10,3 8,8 a 11,0 mg/dl

Fósforo (mEq/l) 5,75 1,42 3,2 - 10,15 2,5 a 4,8 mg/dl

Potasio (mEq/l) 5,12 0,60 3,7 - 6,83 3 a 5 mEq/l

Glucemia (mg/dl) 108,00 46,86 58 - 410 70 a 110 mg/dl

Hemoglobina (g%) 8,93 1,16 6,9 - 13,2 11 a 16 g%

Linfocitos (cels/μl) 2.085,82 773,66 623 - 4.628 1.000 a 4.500 /ul

meses y pudieron ser acompañados durante todo ese período. En ese grupo fueron determinados los valores iniciales y fi nales de los anticuerpos. El promedio de anti-HBs inicial fue 359,8 (DE 373,5) y el fi nal fue de 237,4 (DE330,5) (p = 0,001).

De los 59 pacientes en seguimiento, 41 (69,5%) eran respondedores.

Los títulos de anti-HBs iniciales no fueron signifi cativamente diferentes entre las categorías varones y mujeres (p = 0,4), pacientes menores de 40 años y con 40 años o más (p = 0,2), y pacientes con o sin diabetes (p = 0,1). Tampoco hubo una diferencia signifi cativa entre las distintas categorías de esos grupos en los títulos fi nales (Tabla 4).

Cuando se analizaron las diferencias entre los títulos iniciales y fi nales de anti-HBs, todas las categorías de las variables estudiadas mostraron diferencias signifi cativas. La única excepción fue la categoría de pacientes menores de 40 años, que mantuvieron títulos estables durante los 24 meses (Tabla 5). No se encontraron diferencias signifi cativas entre las medias iniciales de las diferentes categorías. Lo mismo ocurrió con las medias fi nales.

Al correlacionar los títulos iniciales de anti-HBs con los títulos fi nales, se observó una corre-lación fuerte, con un R = 0,8 y p = 0,008.

La proporción de pacientes con títulos iniciales elevados de anticuerpos aumentó de acuerdo al au-mento del título inicial del paciente (p = 0,0001).

La totalidad de los 11 pacientes que alcanzaron un nivel superior a 500 mUI/ml en la primera

medida, se mantuvieron en esa categoría dos años después de la vacunación (Tabla 6).

Entre los 18 pacientes no respondedores que fueron revacunados, nueve (50%) tuvieron una seroconversión. Por lo tanto, si se toma en cuenta la vacunación inicial (56,9%) y la revacunación, se obtuvo una respuesta total de 65,7%.

Discusión

Este estudio tuvo como objetivo identifi car los posibles factores asociados a la seroconversión des-pués de la vacunación contra la hepatitis B en una muestra de pacientes en HD y estudiar la evolución del título del anti-HBs en los 24 meses siguientes.

La tasa de seroconversión encontrada (56,9%), fue muy parecida a la encontrada en los estudios previos: español (54,4%)11 y norteamericano (50%)12. No fue posible establecer una asociación entre el estado de respondedor y los factores socio demográfi cos o clínicos analizados. Sin embargo, en otros estudios se ha encontrado una respuesta inadecuada a la vacunación en pacientes diabéti-cos13 o con hepatitis C14.

La media de anticuerpos a lo largo del tiem-po se mantuvo entre los pacientes con una edad inferior a 40 años, como fue mostrado en otro estudio15 y este hallazgo puede estar relacionado a los cambios fi siológicos e inclusive inmunológicos, que acompañan al envejecimiento.

Con respecto a los parámetros bioquímicos, solamente la ferritina sérica mantuvo una aso-

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Tabla 3. Comparación de los datos demográficos, sociales y clínicos entre los pacientes respondedores y no respondedores. Servicio de Nefrología del Hospital Universitario de Río Grande, Brasil, 2008 (n = 102)

Variables Respondedores (58) No Respondedores (44)% (n) n % (n) n p

Edad en la vacunación (años completos)< 40 años 63,16 12 36,84 7

0,5≥ 40 años 55,42 46 44,58 37

Color de la pielBlanca 57,69 45 42,31 33

0,8No blanca 54,17 13 45,83 11

SexoVarón 62,07 36 37,93 22

0,2Mujer 50,00 22 50,00 22

Etiología de la IRCDiabéticos 56,41 22 43,59 17

0,9No diabéticos 57,14 36 42,86 27

Hepatitis CPositivo 69,23 18 30,77 8

0,1Negativo 52,63 40 47,37 36

Diabetes Mellitus 48,78 20 51,22 21 0,2

Parámetros bioquímicos Media DE Media DE PAlbúmina (g/dl) 3,60 0,42 3,61 0,33 0,4Ferritina (nanog/ml) 243,62 230,37 415,62 482,59 0,01Urea pre-diálisis (mg/dl) 137,94 32,12 127,96 27,91 0,9Índice de remoción de urea (%) 65,39 8,40 66,10 4,94 0,3Calcio (mg/dl) 8,98 0,57 8,86 0,60 0,8Fósforo (meq/l) 5,80 1,36 5,69 1,51 0,6Potasio (meq/l) 5,19 0,56 5,04 0,65 0,9Glucemia (mg/dl) 101,39 36,41 116,69 57,16 0,05Hemoglobina (g%) 9,11 1,18 8,66 1,08 0,9Linfocitos (ce l s /μ l ) 2.115,26 898,86 2.046,57 574,00 0,7

Tabla 4. Seroconversión y títulos medios de anti-HBs (mUI/ml) después de tres dosis de la vacuna contra hepatitis B, para la edad, el sexo

y la diabetes. Servicio de Nefrología del Hospital Universitario de Río Grande, Brasil (n=41)

Títulos medios (DE)

Sexo Varón 214,31 (DE 334,45)Mujer 149, 28 (DE 263,84)

Edad < 40 años 290, 32 (DE 430,67)≥ 40 años 163, 96 (DE 271,79)

Diabetes Sí 120, 65 (DE 233,58)No 230, 36 (DE 350,83)

p > 0,05.

ciación inversa con el estado de respondedor, en el modelo multivariado. Esa asociación ya fue descrita anteriormente entre pacientes en hemo-diálisis vacunados contra la gripe17, pero no hubo hasta ahora ningún relato de esa relación con la vacuna contra la hepatitis B. Una explicación para este hallazgo es que la ferritina tendría un efecto supresor de la respuesta inmune, aunque esa fun-ción aún no está bien establecida. Otros estudios muestran que los niveles de ferritina se modifi can en la respuesta inmunológica17,18.

Otra hipótesis posible es que la ferritina es en realidad un marcador de la infl amación en la IRC19. Estudios recientes indican que la hepcidina

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Tabla 5. Distribución de títulos de anti HBs iniciales y finales según el sexo, la edad y la diabetes en pacientes hemodializados en seguimiento de 24 meses post vacunación Anti VHB.

Servicio de Nefrología del Hospital Universitario de Río Grande, Brasil (n = 41)

Variable Anti-Hbs inicial Anti-Hbs final p

SexoVarón 352,19 190,02 0,004Mujer 373,03 319,64 0,04

Edad< 40 años 416,67 389,94 0,15≥ 40 años 346,03 200,47 0,001

DiabetesSí 296,47 189,77 0,005

No 404,68 271,20 0,005

Tabla 6. Distribución de rangos de anti HBS según la respuesta inicial y final en pacientes hemodializados en seguimiento de 24 meses post vacunación Anti VHB. Servicio de Nefrología

del Hospital Universitario de Río Grande, Brasil 2008 (n = 41)

Respuesta a los 24 meses

Respuesta Inicial < 10 10-100 101 < 500 > 500

10 - 100 4 (33,3%) 8 (66,7%) 0 0

101 - 500 4 (22,2%) 5 (27,8%) 9 (50%) 0

> 500 0 0 0 11 (100%)

Test exacto de Fisher p = 0,0001.

iniciaría ese aumento de la ferritina en el proceso infl amatorio. Esta sustancia es un péptido produ-cido en el hígado, responsable por la regulación sistémica del metabolismo del hierro y que cuan-do existe un proceso infl amatorio, infeccioso o neoplásico provoca el aumento de este ión en los macrófagos y en otras células20,21. Sin embargo, aún no ha sido determinado completamente el papel de la ferritina y su relación con la respuesta inmunológica en la vacunación contra el VHB en pacientes hemodializados. Lo que nosotros hemos puesto en evidencia es que su aumento está asociado a una disminución de la respuesta inmunológica en esos pacientes, ya sea porque es un marcador de otra sustancia o por algún otro mecanismo no conocido.

Nuestro estudio observó también que la per-sistencia de anticuerpos está relacionada al nivel de títulos obtenido inicialmente y que niveles elevados garantizan una mayor persistencia de la respuesta. Resultados similares fueron obtenidos en el estudio de Pin et al11.

En nuestro estudio, la tasa de seroconversión entre los no respondedores, en que se utilizó la vía intramuscular, como se recomienda, fue de 50%,

valor muy similar al encontrado en el grupo que utilizó la misma vía (48%), en un estudio en el que se compararon las diferentes vías de admi-nistración22.

Entre las limitaciones del presente estudio de-bemos tener en cuenta que no fue posible evaluar la transferencia pasiva de anticuerpos a través de transfusiones previas. No hay pruebas para descar-tar esta posibilidad, pero el número de pacientes que podrían tener niveles elevados de anticuerpos debido a la transferencia pasiva es bajo.

Otra limitación es que no fue medida directa-mente la tasa de adhesión completa al calendario de vacunación, dado que el procedimiento no es realizado en el servicio de Hemodiálisis y sí en una unidad específi ca de la secretaria de Salud del municipio. Esta posible limitación puede ser minimizada si se considera que todos los pacien-tes participantes del estudio tenían registrado en un carné de vacunación las dosis recibidas y los datos eran inmediatamente anotados en el regis-tro electrónico a partir del cuál se recogieron los datos. Si esa información faltase el paciente era alertado sobre la situación y la familia también era comunicada.

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Para concluir, el presente estudio encontró una tasa de no respondedores elevada y similar a otros estudios realizados. Entre los aspectos a destacar, se consiguió demostrar una relación inversa entre la ferritina y la respuesta inmunológica, pero el papel de esa sustancia en el proceso inmunológico que ocurre en la vacunación de los pacientes hemodia-lizados es aún desconocido. Existe la sospecha que pueda ser un marcador del proceso infl amatorio. Nuevos estudios deberán aclarar si puede ser uti-lizada como un factor pronóstico de los pacientes no respondedores o si es una de las causas de la respuesta inmunológica insatisfactoria.

Otro aspecto que se concluye de los resultados del estudio es que la persistencia de los niveles de anticuerpos depende de los niveles iniciales obtenidos.

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11.

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Rev Med Chile 2012; 140: 889-895

Genotipo y fenotipo de la enzima tiopurina metiltransferasa

en población chilena

ANDRÉS JORQUERA1,2, SANDRA SOLARI3, VALESKA VOLLRATH1,a, IRENE GUERRA3,b, JOSÉ CHIANALE1, COLOMBA COFRÉ4,5, ALEXIS KALERGIS6, PATRICIO IBÁÑEZ1,

SUSAN BUENO6, MANUEL ÁLVAREZ-LOBOS1

Phenotype and genotype of thiopurine methyltransferase in Chilean individuals

Background: Thiopurines (azathioprine and 6-mercaptopurine) are highly effective medications but with potential adverse effects. Thiopurine methyltransferase (TMPT) is the key enzyme in their pharmacokinetics and is genetically regulated. A low activity of TPMT is associated with myelotoxicity. The genotype and enzyme activity can vary by ethnicity. Aim: To study the activity and genotype of TPMT in a group of Chilean subjects. Material and Methods: In 200 healthy adult blood donors, TPMT activity was determined by high performance liquid chromatography (HPLC). Defi cient, low, normal or high levels were defi ned when enzymatic activity was 5, 6-24, 25-55 and 56 nmol/grHb/h, respectively. Genotyping of TPMT (*1, *2, *3A, *3B, *3C) was performed by PCR. Results: Seventy seven women (38.5%) and 123 men (61.5%), with an average age of 34.9 years were studied. Eighteen subjects (9%) had a low enzymatic activity, 178 (89%) had normal activity, 4 (2%) had high activity and no genotype defi cient subjects were identifi ed. The wild type genotype (*1) was found in 184 (92%) individuals and 16 (8%) were heterozygous for the variants: *2 (n = 2), *3A (n = 13) and *3C (n = 1). No homozygous subjects for these variants were identifi ed. Wild type genotype had an increased enzymatic activity (40.8 ± 7.2 nmol/gHb/h) compared to heterozygous group (21.2 ± 3 nmol/gHb/h; p < 0.001). Conclusions: Less than 10% of a Chilean population sample has a low enzymatic activity or allelic variants in the TPMT gene, supporting the use of thiopurines according to international recommendations.

(Rev Med Chile 2012; 140: 889-895).Key words: Drug hypersensitivity; Chile; Gentype; TPMT defi ciency; Phenotype.

1Departamento de Gastroenterología, Facultad de Medicina, Pontificia Universidad Católica de Chile.2Servicio de Salud Arauco, Ministerio de Salud de Chile.3Unidad Docente Asociada de Laboratorios Clínicos, Facultad de Medicina, Pontificia Universidad Católica de Chile.4Unidad de Gastroenterología y Nutrición Pediátrica, División de Pediatría, Facultad de Medicina, Pontificia Universidad Católica de Chile.5Facultad de Medicina, Universidad de los Andes, Chile.6Departamento de Genética Molecular y Microbiología, Facultad de Ciencias Biológicas, Pontificia Universidad Católica de Chile.aBioquímico, PhD.bTecnólogo médico.

Fuente de Apoyo Financiero: Fondecyt N° 1100971

Recibido el 14 de noviem-bre de 2011, aceptado el 8 de abril de 2012.

Correspondencia a:Dr. Manuel Álvarez-Lobos. Departamento de Gastroenterología. Facultad de Medicina. Pontificia Universidad Católica de Chile. Marcoleta 367, Santiago, Chile. Tel:+56-2-3543820. Fax:+56-2-6397780. E-mail: [email protected]

Los tiopurínicos, azatioprina (AZA) y 6-mer-captopurina (6-MP), son fármacos efectivos y ampliamente utilizados en diversas patologías

complejas que presentan una prevalencia creciente como son las enfermedades infl amatorias intestina-les (EII), hepatitis autoinmune, trasplante de riñón o hígado, lupus eritematoso sistémico, esclerosis múltiple o leucemia linfática aguda entre otras1-9.

Sin embargo, existe una variabilidad individual en la efectividad y pueden producir importantes

efectos adversos1-3,10. Esto se debe principalmente a la dosis utilizada y a una susceptibilidad indi-vidual1-3,10. En las dosis utilizadas en pacientes con EII (2,0-3,0 mg/kg/día), los efectos adversos se observan en 10 a 20% de los pacientes1-3,10, los que incluyen mielotoxicidad, molestias gastroin-testinales, toxicidad hepática o pancreatitis. Entre estas, la mielotoxicidad es la más importante, la que puede llevar a una leucopenia potencialmente mortal9,10.

890


La farmacocinética está mediada por varias enzimas, con dos vías principales: una catabólica que inactiva el fármaco, y una vía anabólica de síntesis de nucleótidos de 6 tioguanina (6-TG), los cuales ejercen el efecto farmacológico (Figura 1)1-3,10. La enzima clave en su metabolismo es la tio-purina metiltransferasa (TPMT). La TMPT es una enzima citosólica que cataliza la metilación de 6-mercaptopurina (6-MP) a 6-metilmercaptopurina, un metabolito inactivo1,10-15. Una baja actividad enzimática desviaría preferentemente el metabolismo de 6-MP a una mayor producción de 6-TG, responsables del efecto inmunosupresor y mielosupresor, mediante el bloqueo de la síntesis de ADN e inducción de apoptosis en células inmunes1,10,12-15. Existe una aso-ciación entre disminución de la actividad de la TPMT y toxicidad medular mediada por 6-TG1,10,15.

La actividad enzimática de la TPMT (fenotipo) está condicionada por polimor-fi smos genéticos (genotipo) de nucleótido único (SNP)10,12-15. Sobre 20 diferentes variantes alélicas existen para este gen, lo-calizado en el brazo corto del cromosoma 612. El genotipo wild type de la TPMT (*1) se observa en aproximadamente 90%10,12-15. Las variantes alélicas mutantes más frecuentes en la población son la *2, *3A *3B y *3C. (Tabla 1)10,12-15. Estas variantes explican 95% de los casos de actividad enzimática baja o defi ciente14. En el fenotipo, 88% de la población caucásica tiene actividad normal o elevada, 11% tienen actividad baja (50% de la actividad enzimática normal) y menos de 1% tienen actividad defi ciente12,15,16. Los individuos con baja o defi ciente actividad de TPMT están expuestos a un riesgo mayor de toxicidad1,10,12-15. Sujetos con actividad alta pueden requerir dosis mayores de tiopurí-nicos para alcanzar el efecto terapéutico1,10,15.

Existen diferencias étnicas en las fre-cuencias de variantes genéticas para la TPMT10,16. Esto ha sido escasamente estudia-do en población latinoamericana mestiza, sin una adecuada descripción del grado de mezcla hispánica y amerindia17,18. En Chile no existen recomendaciones basadas en estudios locales de correlación genotipo-

Rev Med Chile 2012; 140: 889-895

Genotipo y fenotipo de la TPMT en población chilena - A. Jorquera et al

Tabla 1. Polimorfismos de las variantes del gen de la TPMT

Exón Alelo SNP Cambio aminoacídico

5 TPMT*2 G238C Ala80Pro

7 y 10 TPMT*3A G460A y A719G Ala154Thr y Tyr240Cis

7 TPMT*3B G460A Ala154Thr

10 TPMT*3C A719G Tyr240Cis

Figura 1. Farmacocinética de los tiopurínicos. TPMT: tiopurina metiltransferasa. Adaptado de Ho et al10.

fenotipo, lo que puede contribuir a una dosifi cación insufi ciente de tiopurínicos por largos períodos, por lo que conocer su estado permitirá dar recomendaciones más efi cientes y seguras.

El objetivo del estudio es realizar una genotipifi ca-ción y fenotipifi cación de la enzima TPMT en población adulta promedio chilena de origen hispano.


PoblaciónBajo consentimiento informado se reclutaron in-

dividuos chilenos sanos, mayores de 18 años, no rela-cionados, con ambos apellidos hispanos, que asistieron consecutivamente como donantes del banco de sangre al Hospital Clínico de la Pontifi cia Universidad Católica de Chile. Mediante la distribución de los grupos sanguíneos (AB-0), se determinó el índice de mezcla amerindia a

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través de la prevalencia del grupo sanguíneo 0 según el método de Bernstein19-21. La distribución de grupos sanguíneos de la población estudiada fué la siguiente: Grupo A: 28,7%, grupo B: 10,7%, grupo AB: 2,0% y grupo O: 58,4% y el índice de mezcla amerindia de nuestra población fue de 0,33 el cual corresponde a un estrato socioeconómico medio de la ciudad de Santiago de Chile19-20.

Se extrajo una muestra de sangre de 10 ml en EDTA, de la cual se aislaron glóbulos rojos para la determinación de la actividad enzimática23,24. Otra muestra de 5 ml de sangre en EDTA se utilizó para extracción de ADN y genotipifi cación. El estudio fue aprobado por el comité de ética de nuestra institución.

Determinación de la actividad enzimática de TPMT

Preparación del lisado y análisis de hemoglobina Los tubos con sangre fueron centrifugadas a

1.400 g por 5 min. El plasma fue removido y los glóbulos rojos (GR) lavados con 2 ml de suero fi siológico, mezclados por inversión y luego centri-fugados a 1.400 g por 5 min. Los GR se guardaron a -70°C hasta el análisis, en la que se lisaron los GR y se determinó la concentración de hemoglobina (Hb) mediante técnicas previamente descritas22,23.

Incubación y análisis por cromatografía líquida de alta resolución (HPLC)

La actividad enzimática de la TPMT fue deter-minada utilizando 6-TG como sustrato y se midió el producto de la reacción, 6-metiltioguanina (6-MTG), mediante cromatografía líquida de alta resolución (HPLC)22,23. Se preparó una mezcla de incubación, con una concentración de 600 µmol/L de 6-TG (Sigma-Aldrich) y 80 µmol/S-adenosil-L-metionina (Fluka Biochemica) en 0,1 mol/L de buffer de fosfato de potasio (pH 7,4), la cual se alicuotó (0,5 mL) en tubos Eppendorf. Después de incubar los tubos Eppendorf por 5 min a 37°C, se agregó 0,2 ml de los GR lisados y se incubó a 37°C por una hora. Para detener la reacción enzimática, los tubos se incubaron por 10 min a 85°C. Los tubos fueron centrifugados a 1.400 g por 5 min y el sobrenadante se inyectó al cromatógrafo22,23.

El análisis por HPLC se realizó utilizando equipamiento de Waters Corporation, Milford, MA, USA (Bomba 600, muestreador automático 717, volumen de inyección de 20 µL, detector de

fl uorescencia 474, excitación a 310 nm y emisión a 390 nm; columna Zorbax Eclypse XDB-C18, (Agi-lent Technologies, USA). La fase móvil (fl ujo de 1,5 ml/min isocrático) estaba compuesta de buffer fosfato 50 mmol/L, acetonitrilo, tetrahidrofurano (91:5:4, v/v, a un pH 6,2). Se utilizó un punto de 0,44 nmol (80 ng) de 6-MTG para estandarizar el ensayo. Un blanco del estándar (0,2 mL de suero fi siológico) fue realizado para corregir la produc-ción no enzimática de 6-MTG22,23.

El nivel de actividad de TPMT fue calculada estimando el área bajo la curva del pico de 6-MTG. Este método ha sido validado y se categorizaron los valores expresados en nmol 6-MTG por gramo de Hb por hora (nmol/gHb/h) en: actividad defi -ciente 5, actividad baja 6-24, actividad normal 25-55 y actividad alta 5622,23.

Determinación genética de la TPMTLas variantes alélicas del gen TPMT que se

estudiaron fueron aquellas descritas previamente como más frecuentes como son: la TPMT*2, mu-tación G238C (exón 5); la TPMT*3A, tiene dos mutaciones simultáneas, G460A (exon5) y A719G (exón 10); la TPMT*3B, mutación G460A (exón 7); y la TPMT*3C, mutación A719G (exón 10)11. Se aisló ADN genómico desde sangre periférica utilizando el kit Wizard Genomic (Promega) según instrucciones del fabricante. La genotipifi cación se realizó mediante técnica de RFLP-PCR12. Los partidores específi cos para los polimorfi smos de cada gen, así como los fragmentos de digestión de cada alelo se detallan en la Tabla 2. Para los po-limorfi smos de los exones 7 y 10 existen enzimas de restricción comerciales. Sin embargo, para el polimorfi smo del exón 5 (G238C) no hay enzima de restricción comercial y se diseñó uno de los partidores con una sustitución de una base para generar la secuencia de reconocimiento de una ER. Este cambio no altera la unión del partidor y permite obtener un producto amplifi cado con la secuencia de reconocimiento para la ER (la base substituida está subrayada en Tabla 2). La ampli-fi cación mediante PCR y la genotipifi cación de los genes de TPMT estudiados, se realizó de acuerdo a lo previamente descrito12.

Análisis estadísticoSe estimó que esperando encontrar una pre-

valencia de actividad enzimática baja de la TPMT (heterocigotos) de 11% y actividad nula de 0,3%,

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similar a lo descrito en otras poblaciones caucá-sicas12, con un intervalo de confi anza de 95% y un poder de 80% se requiere un mínimo de 177 individuos.

El análisis comparativo del nivel de actividad enzimática se realizó mediante T test. Las diferen-cias se consideraron signifi cativas con un valor de p < 0,05.

Resultados

Características de la poblaciónSe reclutaron 200 voluntarios sanos donantes

de sangre, 77 (38,5%) mujeres y 123 (61,5%) hombres, edad promedio 34,9 años, rango de 18 a 61 años, con ambos apellidos hispánicos.

Actividad enzimática (HPLC)El rango de distribución de la actividad en-

zimática fue de 16,87 a 71,51 nmol/gHb/h. Los intervalos de distribución de nuestra población se muestran en la Tabla 3. No hubo correlación entre la actividad enzimática y la edad o el sexo. (T test: p = 0,84 y p = 0,76).

Genotipifi cación de la TPMT

Frecuencia de los polimorfi smos de la TPMTDe los 200 individuos estudiados, 184 (92%)

resultaron ser wild type (*1) y 16 individuos (8%) resultaron heterocigotos para alguna de las variantes genéticas estudiadas. No se encontraron individuos homocigotos para variantes genéticas.

La variante alélica más frecuente fue la *3A (13 individuos), luego la *2 (dos individuos) y uno con la variante *3C. La distribución está en concor-dancia con la predicción de Hardy-Weinberg para herencia autosómica codominante para un par de alelos, uno con baja y el otro con normal-alta actividad, con frecuencias de 0,04 y 0,96, respecti-vamente, similar a lo descrito previamente en otras poblaciones que presentan frecuencias de 0,05 y 0,94 respectivamente12. Las frecuencias alélicas y genotípicas se muestran en la Tabla 4.

Tabla 4. Distribución genotípica del gen TPMT en población chilena (n = 200)

Frecuencia genotípica, n (%)

*1/*1 *1/*2 *1/*3A *1/*3B *1/*3A

184 (92) 2 (1) 13 (6,5) 0 1 (0,5)

*1: Wild type o silvestre del gen de la TPMT. *2, *3A, *3B, *3C: Variantes génicas del gen de la TPM.

Tabla 2. Partidores y productos de digestión de las enzimas de restricción utilizados en la genotipificación del gen TPMT

Exón (mutación) Partidores Productos digeridos (pares de bases)

5 (G238C) F:5´ATGCTTACTCTAATATAACCCTC 3´

R: 5 TACACTGTGTCCCCGGGCTG´3

Wt (80,20); Mut (100)a

7 (G460A) F: 5´ AAGTACCAGCATGCACCATG 3´

R: 5´ AAACTCATAGAAGTCTAAGCTG 3´

Wt (135,125); Mut (260)b

10 (A719G) F: 5´ ATGCAATATACGTTGTCTTGAG 3´

R: 5´ CATTACATTTTCAGGCTTTAGC 3´

Wt (185); Mut (97,88)c

Wt: Wild type o silvestre; Mut: Mutado. a: La enzima de restricción utilizada fue SatI (Fnu4HI), de Fermentas International Inc. b: La enzima de restricción utilizada fue MwoI (HpyF10VI), de Fermentas International Inc. c: La enzima de restricción utilizada fue XmiI (AccI), de Fermentas International Inc.

Tabla 3. Intervalos de distribución de la actividad enzimática de la TPMT en una

muestra de población chilena (n = 200)

Intervalo actividad (nmol/gHb/h)

n de individuos (%)

Deficiente (≤ 5) 0

Baja (6-24) 18 (9)

Normal (25-55) 178 (89)

Alta (≥ 56) 4 (2)

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Correlación genotipo-fenotipo de los polimorfi smos de la TPMT

Los wild type (n = 184) tuvieron una actividad media de 40,8 ± 7,2 nmol/grHb/h y en el grupo de heterocigotos (n = 16) la actividad media fue 21,2 ± 3 nmol/gHb/h y esta diferencia fue estadística-mente signifi cativa (t test: p < 0,001).

Hubo tres individuos wild type para las mu-taciones analizadas que tuvieron un nivel de actividad bajo el punto de corte. Además hubo un individuo con genotipo heterocigoto (3A) que tuvo una actividad normal de 28,2 nmol/gHb/h (Figura 2). La distribución de la actividad enzimática en nuestra muestra sigue un patrón bimodal, descrito en otras poblaciones, según su genotipo12,14,17,18,24.

Discusión

El presente trabajo corresponde al primer estudio de correlación genotipo-fenotipo para la TPMT en población chilena hispana y nuestros resultados indican que se comporta en forma similar a otras poblaciones occidentales, tanto en frecuencia y distribución de los genotipos más frecuentes como en la expresión fenotípica de la TPMT14,24-26. Esta población de donantes volun-tarios de banco de sangre representaría, según su

índice de mezcla amerindia de 0,33, a un estrato socioeconómico medio de Santiago de Chile19,20, por lo que los resultados son extrapolables a la mayoría de la población chilena.

Desde el punto de vista fenotípico, 91% de la población chilena presenta actividad de TPMT enzimática normal o alta, y 9% de la población presenta actividad baja. En relación al genotipo de TPMT podemos decir que 92% de la pobla-ción chilena es wild type y 8% de la población es heterocigoto para cualquiera de las variantes analizadas. Nuestros resultados tienen relevancia clínica, y respalda el uso de los tiopurínicos de una manera similar a las poblaciones caucásicas, con dosis adecuadas según las guías de tratamiento internacionales establecidas25-27. La genotipifi ca-ción y fenotipifi cación de la TPMT son de una relativa simple implementación, lo que permitiría alcanzar dosis efectivas y seguras de los tiopuríni-cos en un plazo breve de acuerdo al resultado de cada individuo. En pacientes chilenos con enfer-medad infl amatoria intestinal homocigotos para las variantes genéticas o con actividad defi ciente (< 5 nmol/gHb/h) se deben evitar los tiopurínicos y usar otros inmunomoduladores o indicar mi-nidosis (2,5-5 mg/d de azatioprina). En pacientes heterocigotos para las variantes genéticas, o con baja actividad, se recomienda iniciar la azatioprina a dosis bajas de 0,5 mg/kg/día, hasta llegar a dosis

Figura 2. Distribución de la activi-dad enzimática en población chilena según el genotipo de la TPMT. wt: wild type (silvestre); mut: mutado.

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máxima de 1 mg/kg/día en el plazo de un mes10,25,27. Los pacientes wild type con actividad normal (25-55 nmol/gHb/h) podrían iniciar dosis de 2-2,5 mg/kg/d de azatioprina o estas dosis alcanzarse en un plazo de pocas semanas, y en aquellos wild type con actividad elevada (> 55 nmol/gHb/h) debiera llegarse a dosis de 2,5-3 mg/kg/día10,25,27.

Cuatro de 184 sujetos wild type (2,2%) tuvieron actividad bajo 25 nmol/gHb/h y uno de 16 hete-rocigotos (6,25%) tuvo actividad normal. La exis-tencia de individuos wild type pero con actividad enzimática bajo lo normal se puede explicar por varias razones: a) existencia de otras mutaciones para el gen TPMT diferentes a las analizadas, ya que las variantes estudiadas dan cuenta sólo de 95% de las enzimas con actividad defi ciente28; b) otras variantes genéticas, como repeticiones en tándem de número variable (VNTR) en la región del promotor del gen de la TPMT, que se relacionan con baja actividad enzimática29,30 y c) variaciones funcionales o genéticas en otras enzimas implicadas en la metabolización de estos fármacos, distinta de la TPMT31-33. La existencia de un individuo heterocigoto TPMT *3A con activi-dad normal podría explicarse porque los puntos de corte de la actividad enzimática en nuestra población son ligeramente más bajos que en otras poblaciones (25 en vez de 28)22,23.

La genotipifi cación y/o fenotipifi cación de TPMT es necesaria desde el punto de vista de efectividad y seguridad en el uso de estos fármacos, en especial para aquellos pacientes que inician el tratamiento con tiopurínicos. En estudios inter-nacionales la determinación de la TPMT es costo efectiva en evitar efectos adversos graves como la mielotoxicidad31,33. Aunque no existe consenso sobre cuál de los dos métodos implementar, proba-blemente son complementarios y es necesario un estudio de costo efectividad local para recomendar cuál es más conveniente, ya que ambos poseen ventajas y desventajas10,31,33. Además, la experiencia y nivel de implementación de cada centro en una de las técnicas (PCR-RFLP o HPLC) puede ayudar en la decisión.

La discordancia entre genotipo y fenotipo, aso-ciado al hecho que la determinación de la TPMT no es tan certera en predecir una mielosupresión tardía y que este no es el único efecto adverso, hacen necesario mantener las precauciones y vigi-lancias periódicas universales mediante controles clínicos, de hemograma y función hepática.

En resumen, los individuos chilenos hispanos presentan un genotipo y fenotipo similar a la de otras poblaciones caucásicas, lo que apoya el uso racional de las tiopurinas de acuerdo a las recomendaciones internacionales manteniendo la vigilancia y precauciones conocidas. La imple-mentación del estudio genotípico y/o fenotípico de la TPMT es factible y puede proporcionar una información útil al médico en la indicación de los tiopurínicos.

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Rev Med Chile 2012; 140: 896-901

Marcadores de síndrome metabólico como predictores de elevación de alanino

aminotransferasa en niños

GABRIEL ARANCIBIA¹, HERNÁN GARCÍA², FRANCISCA JAIME³, RODRIGO BANCALARI², PAUL R. HARRIS¹

Association of metabolic syndrome markers with abnormal alanine aminotransferase

levels in healthy children

Background: There is a high prevalence of non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) and non-alcoholic steatohepatitis (NASH) among pediatric patients. The identifi cation of clinical predictors of these conditions would allow a timely treatment. Aim: To evaluate the relationship between serum alanine aminotransferase levels and parameters of metabolic syndrome in asymptomatic school students without hepatic illness. Subjects and Methods: A randomized sample of 175 children aged between 9 and 14 years (54% females) was selected, from a database of 3010 students living in Santiago, Chile. Weight, height, abdominal circumference, systolic and diastolic blood pressure were measured. A fasting blood sample was obtained to measure glu-cose, total cholesterol, HDL, LDL-cholesterol, triglycerides, alanine aminotransferase (ALT) and insulin levels. Results: Forty percent of participants were obese, 17% had metabolic syndrome and 13.1% had abnormal ALT levels. Compared with children with normal ALT levels, the latter had signifi cantly higher waist obesity, body mass index, systolic and diastolic blood pressure and triglycerides. However on multiva-riate analysis, only waist obesity was independently associated with abnormal ALT levels (adjusted odds ratio 3.93, 95% confi dence intervals 1.44-10.78, p = 0.008). Conclusions: Only waist obesity was independently associated with abnormal ALT levels in this sample of children.

(Rev Med Chile 2012; 140: 896-901).Key words: Alanine transaminase; Child; Fatty liver; Metabolic syndrome X.

¹Unidad de Gastroenterología y Nutrición Pediátrica.

²Unidad de Endocrinología Pediátrica.

³División de Pediatría, Facultad de Medicina. Pontificia Universidad

Católica de Chile.

Estudio con financiamiento parcial del Proyecto Med 4

2006 FAI, Universidad de los Andes.

Recibido el 18 de julio de 2011, aceptado el 5 de

marzo de 2012.

Correspondencia a: Dr. Gabriel Arancibia

Lira 85, 5º piso, División de Pediatría,

Facultad de Medicina, Pontificia Universidad

Católica de Chile. Teléfono: 354-3402

Fax: 638-4307E-mail: sarancib@med.

puc.cl

El hígado graso no alcohólico (HGNA) es la forma más común de enfermedad hepática crónica en pediatría y se estima que su pre-

valencia continuará en ascenso con el aumento progresivo de la prevalencia de obesidad y síndro-me metabólico en la infancia1.

En Chile no hay estudios de prevalencia de HGNA en la edad pediátrica. En un estudio retrospectivo de 742 autopsias consecutivas rea-lizadas en niños de entre 2 y 19 años se encontró hígado graso en 13% (defi nido como 5% de los hepatocitos conteniendo grasa macrovesicular).

La prevalencia aumentó con la edad y varió con la etnicidad (1,5% en negros, 8,6% en blancos, 10,2% en asiáticos y 11,8% en hispánicos). En el grupo obesos fue de 38%2. La prevalencia de HGNA en niños y adolescentes obesos puede llegar a ser tan alta como 60% y está asociada al sexo masculino, etnia hispánica y con la severidad de la obesidad3,4.

En adultos chilenos, un estudio de 127 pacien-tes sometidos a cirugía de bypass gástrico reveló la presencia de HGNA en 80 (63%) y de esteatohe-patitis no alcohólica (EHNA) en 33 (26%)5. Otro estudio histológico hepático de 68 pacientes some-

897


tidos a cirugía terapéutica de obesidad reveló que sólo 6 pacientes presentaban un examen normal (8,8%). Hubo esteatosis en 62 pacientes (91,2%), siendo ésta leve en 28 (41,2%), moderada en 10 (14,7%) y severa en 24 (35,3%)6.

A mayor infi ltración grasa del hígado, mayor riesgo de EHNA. Una de sus principales im-plicancias pronósticas es que el HGNA puede progresar en forma precoz a cirrosis hepática7. Pero no todos los niños con HGNA desarollarán EHNA, de modo que se han buscado marcadores serológicos predictores. Dentro de ellos la ALT es uno de los principales test serológicos utilizados para determinar disfunción hepática1 ya que se relacionaría al porcentaje de grasa hepática3. La medición de ALT es un test de tamizaje útil en la detección de EHNA en niños obesos. Al analizar 310 niños obesos de entre 6 y 12 años la elevación de la ALT mostró una sensibilidad de 92% en de-tectar patrón fi brótico documentado con estudio ecográfi co hepático8.

La ALT es un útil detector de EHNA en niños. El objetivo de nuestro trabajo fue identifi car qué marcadores clínicos de síndrome metabólico se relacionan positivamente con elevación de ALT en escolares asintomáticos, sin antecedentes de enfermedad hepática.


PacientesDe un universo de 15.000 estudiantes se selec-

cionó mediante muestreo aleatorio, multietápico y por conglomerados a 3.010, de los cuales se eligió una muestra aleatoria, estratifi cada por sexo y edad de 175 niños y niñas de entre 9 y 14 años pertenecientes a 10 comunas de Santiago de estrato socioeconómico medio-bajo y bajo, la que se seleccionó en forma aleatoria simple. El tamaño muestral se determinó por estimación de prevalencias. El único criterio de inclusión fue contar con el consentimiento informado y el asentimiento fi rmados. Quedaron excluidos los niños que no fueran autorizados por sus padres o tutores y los que, teniéndola, manifestaron su negativa a participar. Además quedaron fuera del estudio los niños que no asistieron a clases el día en que se entregaron los formularios de con-sentimiento informado y el día que se realizaron las mediciones, no estableciéndose un sistema de reemplazos de éstos.

Parámetros clínicosPara estas mediciones se contó con 8 pediatras

y 16 internos de medicina capacitados que tra-bajaron en módulos de examen simultáneos. Se determinó la talla en posición erecta empleando un estadiómetro de pared fi jo marca SECA®, se codifi có en centímetros más un decimal, realizán-dose tres mediciones. El resultado fi nal se consignó como el promedio de las tres mediciones. Se pesó a los niños descalzos, con ropa interior. Se realizaron tres mediciones con pesa marca SECA® modelo 700, previamente calibrada mediante la utilización de pesos fi jos conocidos, determinándose el peso en kilos con un decimal. El resultado fi nal se con-signó como el promedio de las tres mediciones. El sobrepeso y la obesidad se defi nieron mediante el IMC (peso/talla²). Los valores obtenidos de IMC se compararon con tablas estándares según la edad y el sexo del alumno9. Se consideró bajo peso un IMC bajo el percentil 10, sobrepeso un IMC entre el percentil 85 y 95, y obesidad un IMC por encima del percentil 95. El perímetro de cintura se midió con el niño estando de pie, sin zapatos, con los pies juntos, con los brazos colgando hacia abajo. Se utilizó una cinta de medir de un material no distensible que se ubicó en una línea horizontal, en medio del margen costal inferior y las crestas ilíacas, luego de que el paciente exhalara normal-mente. Una vez en la posición adecuada, la cinta de medir se tensó para representar la circunferen-cia de cintura. Se realizaron dos mediciones en centímetros, de las cuales se obtuvo un promedio que fue utilizado para el análisis. Las presiones arteriales sistólica y diastólica consignadas fueron el promedio de 3 mediciones tomadas en reposo y posición sentada10. Se defi nió síndrome metabóli-co al presentar 3 o más de los siguientes factores: circunferencia de cintura > p90, presión arterial sistólica y/o diastólica > p90, colesterol HDL < 40 mg/dl, triglicéridos > 110 mg/dl y glicemia > 100 mg/dl11.

Parámetros de laboratorioTres enfermeras obtuvieron de todos los es-

tudiantes en estudio una muestra de sangre en ayunas. Se determinó glicemia, colesterol total, colesterol HDL, colesterol LDL, triglicéridos y ALT utilizando la técnica Roche y el equipo modular Roche/Hitachi. Para esta técnica se defi ne ALT normal como < 41 U/L en hombres y < 33 U/L en mujeres. Para la determinación de insulina se uti-

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Predictores de esteatohepatits en niños - G. Arancibia et al

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lizaron los reactivos Diagnostic Products Co, con un equipo Immulite 2000 y utilizando la técnica de inmunoanálisis quimioluminiscente en fase sólida.

Análisis estadísticoTanto el análisis univariado como la regre-

sión logística binaria se realizaron utilizando el programa estadístico SPSS 17.0, reportándose los datos como OR y OR ajustados con un intervalo de confi anza de 95%. Se utilizó la prueba de T de Student cuando fue apropiado y la prueba de Mann-Whitney para comprobar la heterogeneidad de las muestras. Se consideró signifi cancia un valor p < 0,05.

Para la determinación del tamaño muestral nos basamos en determinación de prevalencias. El nivel de seguridad del estudio de determinó en 95% (Z 1-alfa = 1,96 (0,95)). Estudios previos chilenos realizados en población escolar mostraron una prevalencia de sobrepeso y obesidad de 39%. La prevalencia de hígado graso en niños entre 2 y 19 años ha sido estimada en 13% aumentando a 38% en el grupo obesos. Así, de nuestra población de 15.000 alumnos seleccionamos 3.010 escolares como muestra y 175 como submuestra para estu-diar relación entre síndrome metabólico y elevación de ALT. Para el cálculo de tamaño muestral para estudios de prevalencia se utilizó: n = z² pq/d², donde n = tamaño de muestra, z = puntuación de acuerdo al nivel de confi anza y que en este caso es de 1,96 correspondiente al 95%, p = proporción pobla-cional de individuos con sobrepeso y obesidad, q = proporción poblacional de individuos sin sobrepeso y obesidad y d = error de estimación de 0,03.

Resultados

Características demográfi cas y metabólicas del grupo estudiado

Un total de 175 niños fueron reclutados, 54% mujeres, con una edad promedio de 10,2 años. De ellos, 40% estaba obeso (Tabla 1). Los marcadores metabólicos se detallan en la Tabla 2. En el grupo total, 30 niños presentaban síndrome metabólico (17%) y 7 niños en el grupo con ALT alterada (30%).

Impacto de la ALT en marcadores nutricionales y bioquímicos

Los niños fueron separados en 2 grupos de acuerdo al valor de ALT. ALT normal (< 41 U/L

en hombres y < 33 U/L en mujeres) o elevada. Los niños con ALT elevada presentaron una diferencia estadísticamente signifi cativa con mayor períme-tro de cintura (p = 0,0002) y mayor porcentaje de obesidad de cintura (p = 0,001), mayor índice de masa corporal tanto en su media (p = 0,003) como en su valor z (p = 0,011) y en la razón cintura/estatura (p < 0,001) (Tabla 3).

Los niños con ALT elevada presentaron además diferencia estadísticamente signifi cativa con mayor presión arterial sistólica (p = 0,015), hipertensión arterial sistólica y diastólica asociadas (p = 0,037), valor de triglicéridos (p = 0,039) y porcentaje de

Tabla 1. Características demográficas del grupo estudiado

Característica n = 175

Género mujeres, nº (%) 95 (54,3)

Edad en años, media ± 1DS 10,2 ± 1,92

Parámetros nutricionales:

- Talla edad zScore, media ± 1DS 0,157 ± 0,905

- IMC zScore, media ± 1DS 1,224 ± 0,880

Razón cintura/estatura, media ± 1DS 0,53 ± 0,06

Obesidad cintura, n (%) 75 (42,9)

Estado nutricional: - Bajo peso, n (%) - Normal, n (%) - Sobrepeso, n (%) - Obeso, n (%)

2 (1,1)49 (28)54 (30,9)70 (40)

DS: desviación standard; kg: kilos; cm: centímetros; IMC: índice de masa corporal.

Tabla 2. Características metabólicas del grupo estudiado

Examen Media ± 1DS

Glicemia, mg/dl 89 ± 6

Colesterol total, mg/dl 163 ± 30

Colesterol HDL, mg/dl 48 ± 12

Colesterol VLDL, mg/dl 21 ± 16

Triglicéridos, mg/dl 97 ± 62

ALT, UI/ml 30 ± 18

mg/dl: miligramos por decilitro; UI/ml: unidades internacio-nales por mililitro.

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Tabla 3. Parámetros nutricionales según elevación de la ALT

ALT normal n = 152 (86,9%)

ALT elevada n = 23 (13,1%)

Valor p

Género, mujeres (%) 84 (64,1) 11 (25) 0,51

Edad en años, media ± 1DS

10,2 ± 2,0 9,9 ± 1,7 0,42*

Z Score Talla/Edad, media ± 1DS

143,8 ± 11,7 143,1 ± 10,6 0,35*

Z Score IMC 1,16 (0,89) 1,66 (0,71) 0,006*

Estado nutricional: - Bajo peso, n (%) - Normal, n (%) - Sobrepeso, n (%) - Obeso, n (%)

2 (1,3)46 (30,3)49 (32,2)55 (36.2)

0 (0)3 (13,1)5 (21,7)

15 (65,2)

Obesidad cintura, n (%) 58 (38,2) 17 (73,91) 0,001

Razón cintura/estatura, media ± 1DS

0,52 ± 0,06 0,59 ± 0,06 < 0,001*

DS: desviación standard; IMC: índice de masa corporal. *U de Mann-Whitney.

Tabla 4. Presión arterial y parámetros metabólicos según elevación de la ALT

ALT normal n = 152 (86,9%)

ALT elevada n = 23 (13,1%)

Valor p

HTA sistólica, n (%) 14 (9,2) 3 (13,0) 0,56

- PA sistólica en mmHg, media ± 1DS 104,9 ± 11,4 111,5 ± 11,5 0,015*

HTA diastólica, n (%) 9 (5,9) 4 (17,4) 0,51

HTA sistólica o diastólica, n (%) 18 (11,8) 4 (17,4) 0,45

HTA sistólica y diastólica, n (%) 5 (3,3) 3 (13,0) 0,037

Glicemia en mg/dl, media ± 1DS 89,2 ± 6,2 90,0 ± 5,3 0,273*

- Glicemia alterada, n (%) 6 (3,9) 0 (0)

Colesterol total en mg/dl, media ± 1DS 161,5 ± 29,7 171,4 ± 31,8 0,124*

HDL en mg/dl, media ± 1DS 48,1 ± 11,4 44,3 ± 13,0 0,14

- HDL alterado, n (%) 43 (28,5) 8 (34,8) 0,09*

LDL en mg/dl, media ± 1DS 94,3 ± 24,3 101,7 ± 28,1 0,39*

VLDL en mg/dl, media ± 1DS 19,9 ± 15,5 24,5 ± 17,4 0,058*

Triglicéridos en mg/dl, media ± 1DS 92,5 ± 56,8 127,4 ± 86,9 0,012*

- Triglicéridos alterados, n (%) 46 (30,3) 12 (52,2) 0,039

HOMA 4,5 (2,1) 5,3 (2,1) 0,076*

- HOMA alterado, n (%) 76 (71,7) 14 (87,5) 0,18

HTA: hipertensión arterial; PA: presión arterial; mmHg: milímetros de mercurio; DS: desviación standard;; IMC: índice de masa corporal; mg/dl: miligramos por decilitro; HOMA: Homeostasis Model Assestment. *U Mann-Whitney.

triglicéridos sobre el límite normal (p = 0,037) (Tabla 4).

Análisis predictivo de elevación de ALT

Al analizar los factores de riesgo de elevación de la ALT mediante análisis de regresión múlitple, sólo la razón cintura/estatura se asoció indepen-dientemente con la alteración de ALT (p = 0,024, OR 6,58 x 106, IC 95% 8,198-5,29 x 1012). La hipertensión arterial, la elevación de los triglicéridos y el Z Score de IMC se comportaron como variables confundentes, que al estar probablemente asociadas a la razón cintura/estatura, se relacionaron por este motivo también a la elevación de la ALT (Tabla 5).

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Discusión

Este estudio demuestra que parámetros clí-nicos, como obesidad de cintura e hipertensión arterial, y de laboratorio como elevación de tri-glicéridos son buenos predictores de elevación de ALT y por tanto, de EHNA en niños asintomáticos, sin antecedente de enfermedad hepática.

El aumento sostenido de la obesidad infantil ha llevado al aumento asociado de HGNA. Sin embargo, a pesar del aumento exponencial en la prevalencia del HGNA, éste sigue siendo sub-diagnosticado y subtratado, lo que impide tomar medidas tempranas que impidan su progresión y complicaciones12. El HGNA en niños puede pro-gresar a enfermedad hepática terminal13 y se ha observado cirrosis hepática en niños tan jóvenes como 10 años14. De allí la importancia de contar con marcadores clínicos y de laboratorio que permitan seleccionar en el grupo de niños obesos a aquellos que requieran estudio de imágenes hepáticas e intervenciones terapéuticas oportunas (especialmente cambio en los hábitos alimentarios y de actividad física).

En nuestro estudio la obesidad de cintura ex-presada como razón cintura/estatura fue el único factor de riesgo independiente de elevación de la ALT. Otros autores han descrito la elevación de los triglicéridos junto con la elevación de la circunferencia abdominal15. Encontramos mejor relación con la obesidad cintura que con el IMC, lo cual coincide con lo descrito por González-Gil16. Adicionalmente, nuestro estudio demostró rela-ción entre elevación de ALT y presiones arteriales sistólicas y diastólicas asociadas, a diferencia de lo reportado por Di Bonito quien sólo reporta relación con la presión arterial sistólica15.

En la literatura se ha demostrado que la ALT y los triglicéridos están signifi cativamente elevados en niños con HGNA en comparación con aquellos con hígado normal17 y por tanto, se ha propuesto la medición de ambos como un tamizaje apropiado de HGNA en niños con IMC > 85%18.

En un análisis multivariado de 197 niños y adolescentes con HGNA, el aumento de la cir-cunferencia de cintura fue el único componente del síndrome metabólico que se asoció a fi brosis hepática. Así, la presencia de obesidad abdominal podría ser un criterio útil de selección para decidir la necesidad de realizar una biopsia hepática16.

En conclusión, todo niño con uno o más de los siguientes parámetros: obesidad de cintura, IMC > p 95, hipertensión arterial y elevación de los triglicéridos tiene un riesgo aumentado de EHNA. Nosotros proponemos por tanto, estudiar sistemáticamente el compromiso hepático en este grupo, particularmente aquellos con razón cintu-ra/estatura elevada.

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Tabla 5. Asociación entre elevación de ALT y factores clínicos de riesgo

Factor de riesgo OR aj IC 95% valor p

HTA sistólica y diastólica 1,63 0,26 14,41 0,518

Obesidad cintura 1,36 0,29 6,30 0,697

Razón cintura/estatura 6,59 x 106 8,12 5,29 x 1012 0,024

Triglicéridos 1,63 0,59 4,50 0,343

Z score IMC 0,61 0,24 1,58 0,307

PAS 1,01 0,97 1,07 0,590

HTA: hipertensión arterial; OR aj: Odds Ratio ajustados en regresión multivariada; IC: intervalo de confianza; PAS: Presión arterial sistólica.

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902

CASOS CLÍNICOS

Rev Med Chile 2012; 140: 902-905

Linfoma de Hodgkin con compromiso hepático tratado con esquema

gemcitabina, dexametasona y cisplatino como puente para terapia estándar.

Caso clínico

MATÍAS ORELLANAa, VALERIA BUTTINGHAUSENa, AUGUSTO ASPILLAGA M.1, MAURICIO CHANDÍA C.1

Hodgkin lymphoma with hepatic involvement treated with dexametasone,

gemcitabine and cisplatin as a bridge to standard therapy. Report of one case

The initial presentation of Hodgkin lymphoma with liver involvement is rare. In these patients, the standard fi rst-line therapy with ABVD (Adriamycin, Bleomycine, Vinblastine, Dacarbazine) imply an additional risk for liver toxicity. We report a 64-year-old woman who presented with jaundice, choluria, malaise and weight loss. In the initial evaluation she had jaundice and palpable groin lymph nodes. An obstructive biliary disease was ruled out with magnetic resonance imaging studies. A lymph node biopsy showed a Hodgkin’s lymphoma, Mixed-cellularity subtype. Considering the liver dysfunction, an alternative scheme of chemotherapy with dexamethasone, gemcitabine and cisplatin (GDP) was administered. After 4 cycles, a signifi cant improvement in liver hepatic function tests was reached and a conventional chemotherapy (ABVD) was begun. While the literature provides some low toxicity protocols for patients with liver involvement, favorable results of our clinical case report allows us to postulate GDP as an alternative for salvage therapy in these patients.

(Rev Med Chile 2012; 140: 902-905).Key words: Antineoplastic Combined Chemotherapy Protocols; Cisplatin; Drug

induced liver injury; Hodgkin disease.

1Servicio de Hematología, Hospital Regional de Talca,

Talca, Chile.aAlumno(a) Facultad de

Medicina Universidad Católica del Maule,

Talca, Chile.

Recibido el 31 de agosto de 2011, aceptado el 17 de

enero de 2012.

Correspondencia a: Matías Orellana

Escuela de Medicina, Facultad de Medicina.

Universidad Católica del Maule.

Av. San Miguel Nº 3605, Talca, Chile.

Fax: 56-71-413657E-mail: m.orellana.ucm@

gmail.com

El linfoma de Hodgkin (LH) se presenta gene-ralmente como adenopatías no dolorosas1,2; menos común es la presentación inicial con

compromiso hepático colestásico1,3,4, ocurriendo esta normalmente en etapas tardías o en el curso fi nal de la enfermedad2. En el laboratorio se ma-nifi esta con elevación de las transaminasas y la bilirrubina3. En raras ocasiones se ha atribuido al LH la causa de una falla hepática fulminante, de muy mal pronóstico1.

El compromiso hepático se produce por 4 mecanismos: i) la infi ltración del parénquima por el tumor; ii) la obstrucción extrínseca de la vía biliar extrahepática; iii) menos frecuentemente se produce una ductopenia o síndrome del ducto hepático evanescente supuestamente causado por citoquinas y por último; iv) la presentación paraneoplásica idiopática, no asociada a los causas anteriores1.

La terapia con esquema ABVD (doxorrubicina,

903

CASOS CLÍNICOS

bleomicina, vinblastina y dacarbazina) podría agregar un factor adicional de toxicidad hepática en este caso, lo que plantea un dilema en el trata-miento inicial de estos pacientes5.

A continuación se presenta el caso de una paciente portadora de un linfoma Hodgkin con compromiso hepático, que es tratada con el esque-ma GDP (gemcitabina, dexametasona, cisplatino), el cual posee menos hepatotoxicidad1,5-7, se puede utilizar a dosis plenas1 y ha mostrado efectividad en esta patología7-9.

Caso clínico

Mujer de 64 años con antecedentes de epilepsia, neurocisticercosis, accidente vascular isquémico, úlcera péptica y colecistectomía 5 años previo al ingreso.

Consultó por ictericia, coluria, acolia, anorexia y baja de peso importante durante el último mes, sin otras molestias. En el examen físico se eviden-ció una marcada ictericia de piel con adenopatías inguinales palpables.

En el laboratorio se encontró anemia (hemo-globina 7,2 g/dl), elevación de transaminasas (GOT 286 U/L, GPT 177 U/L) y fosfatasas alcalinas (1.420 U/L), hiperbilirrubinemia de predominio directo (total 18,84 mg/dl, directa 18,75 mg/dl), hipoalbu-minemia (2,3 g/dl), hipercolesterolemia (524 mg/dl), concentración de protrombina 8,9%, tiempo de protrombina de 84,9 segundos, recuento pla-quetario de 415 * 10^3/uL y función renal normal.

Se realizó estudio de vía biliar con ecografía, colangiografía retrógrada endoscópica y resonan-cia nuclear magnética que descartaron posible obstrucción intrínseca o extrínseca.

La tomografía axial computarizada de abdo-men mostró hepatomegalia y múltiples adeno-patías intraabdominales e inguinales de aspecto inespecífi co.

La biopsia de ganglio inguinal y de médula ósea concluyó linfoma de Hodgkin tipo clásico, variedad celularidad mixta, con positividad para CD30 y CD15, y ausencia de CD20 en las células neoplásicas.

Considerando su insufi ciencia hepática y la hepatotoxicidad de los esquemas convencionales, se inició tratamiento con corticoides y luego con CHOP (ciclofosfamida, adriamicina, vincristina, prednisona), con regular respuesta clínica, per-

sistiendo la ictericia y los signos de disfunción hepática (GOT 263 U/L, GPT 256 U/L, fosfatasas alcalinas 2.979 U/L, bilirrubina total 8 mg/dl), por lo que se cambió quimioterapia a esquema GDP realizándose 4 ciclos. Como complicación presentó 2 episodios de sepsis por E. coli tratados en forma exitosa. Se logró fi nalmente una dismi-nución efectiva de los niveles de bilirrubina (total 1,73 mg/dl, directa 1,26 mg/dl), lo que permitió el uso de la terapia estándar (ABVD).

Actualmente, 75 días tras fi n del último ciclo de GDP, se encuentra anictérica, cursando el segundo ciclo de ABVD, mostrando una buena tolerancia. El laboratorio muestra anemia mo-derada (hemoglobina 9,1 g/dl), menor elevación de transaminasas (GOT (90 U/L), GPT 55 U/L) y fosfatasas alcalinas (698 U/L), con normalización de la bilirrubina (total 1,34 mg/dl, directa 0,7 mg/dl) y función renal normal.

Discusión

Nuestra comunicación presenta una nueva alternativa de tratamiento para un grupo de pa-cientes que, si bien es reducido, plantea al médico un gran desafío.

Es sabido que muchos fármacos pueden pro-ducir daño hepático y que la mayoría de estas reacciones son idiosincráticas6. Sin embargo, los efectos hepatotóxicos de la quimioterapia en general son escasos, siendo provocados sólo por algunos agentes6.

El esquema ABVD es el elegido como terapia inicial en el tratamiento del LH7,10-12, con buenos resultados10,12,13. Sin embargo, el riesgo de hepato-toxicidad existe, habiéndose reportado desde leve alza de transaminasas hasta un caso de síndrome de Budd-Chiari, que resultó mortal13.

La doxorrubicina, antibiótico de la familia de las antraciclinas, es metabolizada en el hígado. Se ha descrito que este fármaco, en combinación con otros y posiblemente sólo, puede causar necrosis hepática13. En una serie de 6 pacientes con diag-nóstico de leucemia linfoblástica aguda en terapia con doxorrubicina, vincristina y prednisona, se presentaron elevaciones de transaminasas hepá-ticas GOT y GPT al poco tiempo del inicio del tratamiento14. Se recomienda un ajuste de dosis en estos casos aun cuando la hepatotoxicidad fatal por doxorrubicina es rara6,13,15.

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Tratamiento de rescate para linfoma de Hodgkin con compromiso hepático - M. Orellana et al

904

CASOS CLÍNICOS

La bleomicina es inactivada por una amino-peptidasa presente en el hígado y otros tejidos, y excretada por la orina. Todavía no hay consenso si produce daño hepático importante6. En una revisión del año 1973 donde fueron tratados con bleomicina más de 1.000 pacientes, no hubo repor-tes de daño hepático severo16. Pese a esto, debido a su metabolismo hepático, debe considerarse la función hepática para evaluar la necesidad de ajustar la dosis.

La dacarbazina es metabolizada por vía micro-somal hepática y ha tenido reportes de toxicidad hepática vascular en pacientes tratados sólo con esta droga6.

Considerando lo anteriormente expuesto, se hace necesario el uso de esquemas alternativos, que generalmente incluyen al cisplatino combi-nado con otros agentes5. Si bien en la literatura se encuentran algunos reportes de caso que sugieren el esquema DHAP (cisplatino, citarabina y dexa-metasona) como alternativa inicial y sin ajuste de dosis en pacientes con LH y disfunción hepática5, en nuestra paciente nos planteamos el esquema GDP como terapia de rescate, principalmente debido a su efectividad en pacientes en recaída y baja hepatotoxicidad potencial.

El esquema GDP ha sido usado en LH refracta-rios a tratamiento8,9. En una serie de 17 pacientes se encontró una respuesta global de 94% y completa de 65%, principalmente en el grupo que recibió 3 ciclos12. En otra serie de 17 pacientes se encontró una respuesta global de 70%, incluyendo 4 res-puestas completas, obteniéndose además dosis adecuadas de células madre para el trasplante au-tólogo. Las principales toxicidades grado 3 y 4 des-critas fueron de tipo hematológico, especialmente neutropenia (8,6%) y trombocitopenia (13%)17. El cisplatino rara vez causa hepatotoxicidad (con esteatosis y colestasis) a dosis convencionales, sin embargo, sí podría ocurrir a dosis elevadas7. La gemcitabina, un análogo de las pirimidinas, puede causar aumento de transaminasas, que es transito-rio y sin repercusiones clínicas6. En estudios fase II se ha usado como monoterapia en LH, lográndose respuestas que van de 3918 al 43%19 pero de corta duración, por lo que se ha buscado optimizar los resultados asociándola con otros agentes7.

A pesar de lo infrecuente que el LH se presente con compromiso hepático importante, nuestro reporte muestra la necesidad de contar con es-quemas de quimioterapia alternativos y de baja

toxicidad para estos pacientes. En la literatura revisada, encontramos reportes de uso de CHOP, MOPP (mecloretamina, vincristina, procarbazina, prednisona) y DHAP con resultados positivos4,5,13. En la paciente del caso planteado se eligió como primera aproximación terapéutica el uso de CHOP, el que debió suspenderse por el deterioro clínico y de laboratorio tras su inicio. Esto con-trasta con el caso reportado de una paciente que se presenta con compromiso hepático que fue tra-tada inicialmente con CHOP de manera exitosa4. Aunque, es importante destacar que esta paciente presentaba menor compromiso sistémico y no poseía comorbilidades, lo que nos lleva a plantear la importancia de la elección y adecuación del esquema según cada paciente.

Es importante señalar que el estudio de nuestra paciente no cuenta con confi rmación histológica por biopsia hepática. Los motivos para la no realización de esta fueron principalmente el gran compromiso clínico que presentaba la paciente para ser sometida a un procedimiento invasivo, que en el estudio diagnóstico no se encontró evi-dencia de alguna otra patología actual que expli-cara el compromiso hepático, y la buena respuesta clínica y de laboratorio al inicio de la terapia con GDP. Por esto, si bien el estudio no se encuentra completo, la realización de la biopsia hepática no hubiera alterado la conducta clínica.

En conclusión, el caso que presentamos plan-tea la terapia con GDP como una alternativa de manejo posible y efectiva en pacientes con LH que se presentan con gran compromiso hepático. Este esquema, de acuerdo a nuestro conocimiento, no ha sido descrito a la fecha como terapia inicial en el contexto de la insufi ciencia hepática por linfoma de Hodgkin.

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906

CASOS CLÍNICOS

Rev Med Chile 2012; 140: 906-909

Leiomiomatosis intravenosa de origen pelviano con extensión intracardiaca.

Reporte de dos casos

RENATO MERTENS1, FRANCISCO VALDÉS1, CECILIA MUÑOZ2, MANUEL IRARRÁZAVAL2, JORGE BRAÑES3, CARLOS RIQUELME4,

LEOPOLDO MARINÉ1, MICHEL BERGOEING1, ALBRECHT KRÄMER1

Pelvic intravenous leiomyomatosis with intracardiac extension. Report of two cases

Intravenous leiomyomatosis with extension into the heart is an infrequent entity described in 1907. Its clinical presentation is non-specifi c, although cardiac symptoms predominate. Diagnosis is based on clinical fi ndings and appropriate imaging. We report two females, aged 35 and 51 years. One of them presented with a pelvic mass and dyspnea, the other patient had severe cardiac failure on admission. Computed axial tomography scan allowed an accurate preoperative diagnosis on both patients. Successful one stage resection of the tumor was performed under cardiopulmonary bypass. Both patients are asymptomatic on follow up at 6 months and 25 years.

(Rev Med Chile 2012; 140: 906-909).Key words: Heart neoplasms; Leiomyomatosis; Thoracic surgery.

1Departamento de Cirugía Vascular y Endovascular.

2División de Enfermedades Cardiovasculares.

3División de Ginecología y Obstetricia.

4Departamento de Radiología.

Facultad de Medicina, Pontificia Universidad

Católica de Chile.

Recibido el 17 de agosto de 2011, aceptado el 19 de

enero de 2012.

Correspondencia a:Dr. Renato Mertens M.

Apoquindo 3990 oficina 601, Santiago, Chile.

Fono: 9 232 3116E-mail: rmertens@med.

puc.cl.

La leiomiomatosis de origen pelviano y crecimiento intravenoso hasta cavidades derechas del corazón fue descrita en 1907.

Es infrecuente1 y potencialmente mortal, pero curable. Afecta a mujeres que tienen o han tenido miomatosis uterina. Su cuadro se confunde con otras patologías y debe ser conocido por médicos clínicos y radiólogos para realizar un diagnóstico oportuno.

Histológicamente el tumor se caracteriza por predominio de células musculares lisas. Existen teorías de su origen, como el crecimiento de cé-lulas originadas en el miometrio hacia los senos venosos miometriales o la proliferación de células musculares lisas de la pared de venas uterinas1,2.

Se desconoce por qué el crecimiento del tumor es a través de los vasos sin infi ltrar sus paredes. Algunos estudios sugieren que se originarían en leiomiomas uterinos con una translocación entre un segmento del brazo largo del cromosoma 12 y un segmento del brazo largo del cromosoma 14, t(12;14)(q15;q24). La presencia de una copia extra del 12q15-qter y o la pérdida del 14q24-qter

podrían ser los eventos genéticos críticos que llevarían a estas lesiones a la invasión vascular y proliferación3.

Su presentación clínica es variable y va desde hallazgo asintomático hasta insufi ciencia cardiaca, síncope o muerte por obstrucción del tracto de salida del ventrículo derecho.

A continuación se describen dos casos de lei-miomatosis intravenosa (LI) de origen pelviano y compromiso cardiaco tratados en nuestra Institu-ción durante los últimos 25 años.

Caso clínico 1

Paciente de 35 años, con historia de disnea progresiva por un año y una panhisterectomía 8 meses antes por extensa miomatosis uterina, evo-lucionando con fístula vésico-vaginal. El estudio histopatológico informó leiomioma con dege-neración hialina y localizaciones secundarias en pelvis y omento. Tres meses previos al traslado, su situación clínica empeoró presentando disnea de reposo, hipoxemia, hepatomegalia, ictericia, ascitis

907

CASOS CLÍNICOS

y edema de extremidades inferiores. Se sospechó enfermedad tromboembólica con embolia pulmonar. Una cavografía y angiografía pulmonar fracasaron por imposibilidad de avanzar a través de la vena cava inferior (VCI); el ecocardio-grama reveló una masa que ocupaba las cavidades derechas. Fue referida a nuestra institución.

Ingresó grave, caquéctica, en insu-fi ciencia cardiaca derecha y decúbito lateral izquierdo obligado. Estudio fl ebo-gráfi co demostró obstrucción de las venas iliacas y VCI, con extensa red colateral que drenaba al sistema ázigos (Figura 1 A). La tomografía axial computada de tórax, abdomen y pelvis reveló una masa que ocupaba el lumen de la vena cava inferior sin invadir su pared, obstruía las venas suprahepáticas como se describe en el síndrome de Budd Chiari y avanzaba hacia las cavidades derechas del corazón y tronco de arteria pulmonar (Figuras 1 B y C).

Se procedió con cirugía en un tiempo, mediante esternotomía y laparotomía medias, se resecó el tumor bajo circula-ción extracorpórea a través de la aurícula derecha y de cavotomía a nivel abdomi-nal. El tumor se encontraba libre de adhe-sión a la pared venosa o cardiaca, lo que permitió su extracción completa (Figura 2). La VCI fue ligada por debajo de las venas renales. Evolucionó con síndrome de bajo débito, requiriendo de apoyo inotrópico, ventilación mecánica por 20 días y soporte nutricional. Requirió de resutura de herida abdominal por fístula ascítica. Alta en buenas condiciones a los 33 días de evolución. La biopsia confi rmó un angioleiomioma (Figura 2).

En control a 21 meses, se encontraba en capacidad funcional I y había recupe-rado 28 kg de peso. La tomografía axial computada mostró imagen cardiaca y he-pática normales, sin evidencias de tumor residual. A 25 años de la cirugía original la paciente se encuentra asintomática, sin evidencia clínica de recurrencia. Una tomografía axial computada reveló per-meabilidad de su vena cava (Figura 1 D).

Rev Med Chile 2012; 140: 906-909

Leiomiomatosis intravenosa pelviana con extensión cardiaca - R. Mertens et al

Figura 1. A. Ilio-cavografía que revela oclusión de vena cava inferior y flujo colateral retroperitoneal extenso. B. Tomografía axial computada (TAC) que revela gran masa intracardiaca señalada con una flecha. C. TAC preoperatoria a nivel hepático, con masa que ocupa todo el lumen de la vena cava inferior y gran congestión hepática. D. TAC realizada a 25 años de seguimiento, revela permeabilidad de la vena cava inferior e hígado normal.

Figura 2. Pieza quirúrgica y corte histológico teñido con hematoxilina-eosina, que muestra proliferación de células musculares lisas.

Caso clínico 2

Paciente de 51 años, portadora de hipertensión arterial y dislipidemia en tratamiento, sometida a histerectomía 10 años antes por miomatosis. Un año previo a su ingreso se encontró gran masa abdominal en examen físico rutina-rio, recientemente se había agregado disnea de medianos esfuerzos. La tomografía axial computada de abdomen y pelvis en otro centro demostró presencia de un gran tumor pelviano, asociado a trombosis de vena ilíaca izquierda y VCI hasta el extremo superior de la zona estudiada. Ante imposibilidad de interrumpir su VCI profi lácticamente para

908

CASOS CLÍNICOS

laparotomía exploradora, fue anticoagulada con cumaríni-cos y enviada a domicilio.

En segunda opinión en nuestra institución, se realizó nueva tomografía computada que incluyó tórax, abdomen y pelvis, estableciendo el diagnóstico al demostrar creci-miento intravenoso de un tumor pelviano, que llegaba hasta el tracto de salida del ventrículo derecho (Figura 3). El ecocardiograma confi rmó el tumor y descartó otras patologías cardiacas.

Similar al caso previo, se procedió a resección mediante esternotomía y laparotomía medias, circulación extra-corpórea y paro circulatorio de 9 min en hipotermia moderada. El tumor fue removido mediante apertura de la au-rícula derecha (Figura 4), VCI e iliaca izquierda; no se encontraba adherido a las paredes de los vasos o corazón. Posterior a la resección se ligó la vena iliaca común izquierda. En el mismo acto se resecó el tumor pelviano.

La paciente se recuperó sin complica-ciones con alta al séptimo día e indicación de aspirina 100 mg a permanencia y rivaroxabán 10 mg oral por 20 días. La biopsia reveló un leiomioma con dege-neración hialina. A 6 meses se encuentra asintomática.

Discusión

La LI con compromiso cardiaco es infrecuente y sólo se describen casos ais-lados, siendo la mayor serie hasta ahora de 5 casos4 lo que confi rma lo inhabitual de esta patología. En revisión exhaustiva hasta el año 2005 se encontraron 113 casos1 y más recientemente menos de 2004. Las formas de presentación son variadas, desde pacientes asintomáticos a pesar de la extensa enfermedad, a síntomas cardiacos como disnea progre-siva, arritmias, dolor torácico y síncope. Infrecuentemente pueden presentar insufi ciencia hepática por compromiso del drenaje venoso o síndrome de Budd-Chiari5, como en el primer caso de esta comunicación.

Como no existe un cuadro caracte-rístico, puede ser confundida entre otras entidades con enfermedad tromboem-bólica6, como ocurrió en los dos casos reportados, la sospecha debe surgir en los estudios de imágenes.

La asociación de miomatosis o masa pelviana en la ecografía Doppler, con “trombosis” de vena iliaca o cava u oca-sionalmente ovárica5, con fl ujo detecta-ble al interior del trombo tumoral debe despertar la sospecha1,7. La tomografía

Figura 3. Reconstrucción coronal (A) y sagital (B) de tomografía axial computada de tórax, abdomen y pelvis, que revela el gran tumor pel-viano (T), la flecha señala el crecimiento intravenoso desde la vena iliaca izquierda hasta las cavidades derechas del corazón.

Figura 4. A. Fotografía intraoperatoria a nivel del tórax, la flecha señala la apertura de la aurícula derecha dentro de la cual se puede ver el tumor. B. Pieza operatoria, se observa como el tumor ha tomado la forma del corazón en su extremo distal, mientras cursa a través de la aurícula y ventrículo derecho.

Rev Med Chile 2012; 140: 906-909


909

CASOS CLÍNICOS

axial computada o resonancia nuclear magnética de tórax, abdomen y pelvis, establecen el diagnós-tico mediante visualización de la lesión primaria, su extensión total y las relaciones anatómicas, permitiendo de esta forma programar el abordaje quirúrgico2,4,7,8. El ecocardiograma, como examen primario en un paciente que consulta con insu-fi ciencia cardiaca, permite ver la masa tumoral intracardiaca, sospechar el diagnóstico y descartar otras causas de falla cardiaca8. La llegada del tumor a través de la vena cava inferior debiera ayudar en el diagnóstico diferencial con tumores cardiacos primarios como el mixoma.

El crecimiento endovascular de tumores es raro, el más frecuente es el observado en tumores malignos renales. En estos casos, la masa de origen renal y la indemnidad de la VCI infrarrenal simpli-fi can el diagnóstico diferencial. La LI al originarse en los vasos de la pelvis, plantea como diagnóstico diferencial posible la trombosis venosa profunda ilio-femoral con extensión a la vena cava. Sin em-bargo, es poco frecuente observar crecimiento de un trombo más allá de las venas renales por su alto fl ujo, además es frecuente en trombosis venosas extensas la asociación con embolia pulmonar. En la LI el tumor avanza hasta el corazón y no se asocia frecuentemente a embolia pulmonar4. Por otro lado, el crecimiento tumoral es lento y permite la compensación colateral del drenaje venoso. Así el edema de extremidades inferiores sería menos intenso que el observado en una trombosis venosa, habitualmente de curso agudo y asociado a dolor importante.

El tratamiento de la LI es quirúrgico, al no existir alternativas de tratamiento médico o menos invasivo. Un equipo multidisciplinario que incluya cirujanos vascular, cardiaco y ginecólogo oncólo-go, permite resolver este complejo problema. El abordaje amplio, con exposición simultánea de los órganos torácicos y abdominales y el uso de circulación extracorpórea, permite la resección segura y en una sola etapa del tumor6 como en los dos casos descritos en esta comunicación. La resección en dos etapas ha sido descrita con más frecuencia1, pero no parece presentar ventajas y se ha reportado progresión del tumor nuevamente hacia el corazón en pocas semanas2.

La recurrencia es posible y ha sido descrita en plazos muy variables2,4,9. Por esta razón el segui-miento con imágenes debe ser permanente. En caso de recidiva se puede considerar la reintervención y

si no es posible, el uso de terapia antiestrogénica con tamoxifeno se ha asociado a disminución del tamaño de los tumores residuales4,9. Si la ligadura de la vena afectada puede interferir en que una recurrencia alcance al corazón es difícil de probar, pero parece razonable realizarla como lo hicimos sin secuelas en ambos casos tratados.

Conclusión

El diagnóstico de la LI con compromiso car-diaco requiere de un alto grado de sospecha e imágenes apropiadas. El tratamiento quirúrgico en una etapa mediante un equipo multidisciplinario ofrece un excelente resultado.

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910

CASOS CLÍNICOS

Rev Med Chile 2012; 140: 910-914

Angiomatosis bacilar por Bartonella quintana como primera manifestación

de infección por VIH

PABLO URIBE1, M. ELVIRA BALCELLS2, LAURA GIESENa, CONSUELO CÁRDENAS1, PATRICIA GARCÍA3, SERGIO GONZÁLEZ4

Bacillary angiomatosis. Report of one case

Bacillary angiomatosis is an unusual infectious disease, with angioproliferative lesions, typical of immunocompromised patients. It is caused by Bartonella quintana and Bartonella henselae, two infectious agents of the genus Bartonella, which trigger variable clinical manifestations, including cutaneous vascular and purpuric lesions, and regional lymphadenopathy, and even a systemic disease with visceral involvement. We report a 38-year-old HIV positive male presenting with a history of six months of cutaneous growing purple angiomatous lesions, located also in nasal fossae, rhi-nopharynx and larynx. The skin biopsy was compatible with bacillary angiomatosis. Polymerase chain reaction of a tissue sample showed homology with B. quintana strain Toulouse. The patient was treated with azithromycin and ciprofl oxacin with a favorable evolution.

(Rev Med Chile 2012; 140: 910-914).Key words: Angiomatosis bacillary; Bartonella quintana; HIV; Immunocom-

promised host.

1Departamento de Dermatología.

2Departamento de Medicina Interna.

3Departamento de Laboratorio Clínico.

4Departamento de Anatomía Patológica. Facultad de Medicina, Pontificia Universidad

Católica de Chile. Santiago de Chile.

aAlumna de la Facultad de Medicina de la Universidad de los Andes. Santiago de

Chile.

Recibido el 29 de julio de 2011, aceptado el 29 de

diciembre de 2011.

Correspondencia a:Dr. Pablo Uribe G.

Dirección: Av. Vicuña Mackenna 4686. San

Joaquín, Santiago, Chile.Teléfono: (56 2) 354 8659.

Fax: (56 2) 552 9974.E-mail: puribeg@med.

puc.cl

La angiomatosis bacilar (AB) es una enferme-dad poco frecuente, secundaria a la infección por dos especies de bacilos Gram negativos

del género Bartonella: Bartonella henselae y Bar-tonella quintana. Su patogenia se relaciona con una proliferación vascular anómala, que afecta principalmente piel y linfonodos1. Las lesiones cutáneas suelen ser variables, siendo una pápula purpúrica de color rojo la lesión más característica. Puede comprometer otros órganos como hígado, bazo, hueso y médula ósea2. Cuando compromete el hígado o el bazo, se conoce como peliosis bacilar o peliosis hepática3. La AB fue descrita por primera vez en pacientes infectados con el virus de la inmu-nodefi ciencia humana (VIH)4, siendo frecuente en etapas avanzadas, con recuento de linfocitos CD4 < 200 células/mm(3)5, aunque también se han re-portado casos en pacientes inmunocompetentes6.

Se presenta el caso de un paciente que debuta con una AB severa por Bartonella quintana, al momento del diagnóstico de infección por VIH.

Caso clínico

Paciente de sexo masculino, 38 años de edad, con antecedentes de alcoholismo y poli-consumo de drogas, trastorno del ánimo y hepatitis B diag-nosticada en 2005.

Consultó a Infectología en febrero de 2011 por tumores eritemato-violáceos dolorosos, de crecimiento progresivo de 6 meses de evolución, asociados a compromiso del estado general y baja de peso de 10 kg de dos meses de evolución, con episodios de fi ebre, sudoración nocturna, disfagia y diarrea. Por el cuadro clínico se sospechó inicial-mente sarcoma de Kaposi (SK) y se solicitó ELISA para VIH que fue positivo y confi rmado por el Instituto de Salud Pública de Chile.

Dada la extensión de las lesiones cutáneas y la presencia de fi ebre se hospitalizó para mayor estudio. Al examen físico de ingreso el paciente estaba en regulares condiciones generales, hipoten-so, febril, enfl aquecido (índice de masa corporal

911

CASOS CLÍNICOS

de 17), con adenopatías inguinales induradas, indoloras y poco móviles. Presentaba tumores eritemato-violáceos de hasta 5 cm de diámetro a nivel supraciliar derecho, en mentón (Figura 1) y en pierna izquierda. En cara, paladar, tronco y extremidades presentaba múltiples pápulas erite-matosas brillantes (Figura 2) y nódulos dolorosos subcutáneos sin cambios de coloración. No se pesquisó visceromegalia. De los exámenes gene-rales destacaba: hematocrito 28,3%; leucocitos 6.200 céls/mm3, sin desviación izquierda; VHS 100 mm/h; PCR 9,1(VN < 1); función renal normal; pruebas hepáticas normales, excepto por fosfatasa alcalina elevada (211 U/L); albúmina 3 g/dl; LDH 159 U/L. Del estudio de su patología de base tenía carga viral para VIH de 875.000 copias ARN vi-ral/ml y recuento de linfocitos CD4 de 87,6 céls/mm3. Los hemocultivos, urocultivos, RPR, PPD y serología IgG para toxoplasma fueron negativos.

Al reevaluar el cuadro clínico se planteó el diagnóstico de AB. Al preguntar dirigidamente el paciente refi rió tres viajes al extranjero: Bolivia hace 5 años, Perú y México hace 3 años. Además vivió hace dos años en una casa con gatos, que lo rasguñaban ocasionalmente. Se solicitó serología de Bartonella henselae que resultó negativa. La nasofi broscopia informó lesiones angiomatosas en fosas nasales, rinofaringe y laringe. La endoscopia digestiva alta no detectó lesiones. La tomografía axial computarizada mostró hígado normal, leve esplenomegalia, adenopatías inguinales izquier-das de aspecto secundario y un nódulo en la musculatura paravertebral lumbar. La ecografía Doppler de extremidades superiores e inferiores mostró nódulos hipervascularizados inespecífi cos en dermis, tejido subcutáneo y plano muscular.

La biopsia de lesiones cutáneas mostró orto-queratosis, hipogranulosis, atrofi a epidérmica, exocitosis de linfocitos e hiperpigmentación basal; dermis reticular con proliferación vascular, nodular, multifocal, compuesta por vasos capilares pequeños, endotelio prominente, con extravasa-ción de eritrocitos e infi ltrado leve disperso de linfocitos, neutrófi los y eritrocitos. Además, había acúmulos eosinófi los, extracelulares, granulares, multifocales (Figura 3). La tinción de Warthin-Starry mostró numerosos bacilos, siendo los hallazgos compatibles con AB.

Se envió una muestra de tejido al laboratorio de microbiología de la Universidad Católica para realizar PCR universal con amplifi cación y secuen-

Rev Med Chile 2012; 140: 910-914

Angiomatosis bacilar por Bartonella quintana - P. Uribe et al

Figura 1. Grandes tumores eritemato-violáceos en zona supraciliar derecha y en mentón.

Figura 2. Pápulas eritematosas brillantes en extremidades Iinferiores.

Figura 3. Proliferación de vasos sanguíneos capilares y venulares con endotelio prominente, neutrófilos y grumos eosinófilos intersticiales (flechas). HE, 200x.

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CASOS CLÍNICOS

ciación posterior del gen que codifi ca para la subu-nidad ribosomal 16S. La extracción del ADN del tejido subcutáneo se realizó utilizando un método comercial (QIAamp Tissue kit, Qiagen®), según las recomendaciones del fabricante. La amplifi cación del gen que codifi ca para el 16S ARNr se realizó con partidores universales. Posteriormente, se se-cuenció el producto amplifi cado y se evaluó en el analizador genético ABI-310 (Applied-Biosystems, Foster City, CA). Para la comparación de la se-cuencia nucleotídica obtenida con las secuencias depositadas en banco de genes Genebank, se utilizó al programa BLAST. Se encontró una homología de 100% sobre 421 pares de bases depositadas con la especie B. quintana cepa Toulouse.

Se inició tratamiento antiretroviral para el VIH y profi laxis para Pneumocystis jiroveci. Se inició tratamiento de la AB con Azitromicina 500 mg/día vo y Ciprofl oxacino 500 mg c/12 h vo. El pa-ciente evolucionó favorablemente, con regresión progresiva de síntomas sistémicos y de lesiones cutáneas en pocos días.

Discusión

La AB es una infección oportunista carac-terística de los pacientes con inmunosupresión severa, como el síndrome de inmunodefi ciencia adquirida (SIDA)7,8. Sus manifestaciones clínicas son muy variadas, siendo las lesiones cutáneas las más características. Éstas suelen comenzar como pequeñas pápulas eritematosas superfi ciales, que pueden crecer, formando placas o nódulos friables, exofíticos, rodeados por un collarete descamativo9. Pueden afectar cualquier área corporal y suelen asociarse a linfoadenopatías locales. También pueden presentarse lesiones mucosas orales, ana-les, conjuntivales o gastrointestinales. Cuando las lesiones angioproliferativas comprometen órganos internos, como el hígado o el bazo, se habla de pe-liosis bacilar o peliosis hepática, considerada como una complicación de la angiomatosis bacilar3.

La AB es causada Bartonella henselae y Bar-tonella quintana. Estudios han demostrado que la prevalencia de anticuerpos anti-Bartonella en pacientes inmunocompetentes varía entre 5,88% y 24,7%10,11, mientras que en pacientes infectados con VIH, las tasas de infección varían entre 16 y 40%12,13, corroborando que esta enfermedad sería mucho más prevalente en pacientes inmunosu-

primidos14. La especie causal se puede sospechar por los factores de riesgo epidemiológicos15. Bar-tonella quintana suele afectar a pacientes de bajo nivel socioeconómico, vagabundos, alcohólicos o con pediculosis corporal16,17, mientras que el principal factor de riesgo asociado a Bartonella henselae es la exposición a gatos mediante rasguño o mordedura, o mediante la picadura de pulgas portadas por ellos18,19. En este paciente se podría haber sospechado una infección por Bartonella henselae, dado el antecedente de haber vivido con gatos, sin embargo, tenía antecedentes de alcoholismo crónico activo, consumo de drogas y viajes al extranjero, donde hay mayor prevalencia de infecciones por Bartonella quintana que en Chile, donde sólo existe un reporte previo de AB y otro reporte de endocarditis infecciosa causadas por esta especie20.

El principal diagnóstico diferencial en inmu-nosuprimidos con lesiones vasculares proliferati-vas múltiples, es el SK. El SK se considera el cáncer más frecuente en pacientes con SIDA. Se manifi esta con máculas, placas o nódulos violáceos, poco dolorosos, que suelen aparecer inicialmente en cara, sobre todo nariz, párpados y orejas, y en tronco, donde se disponen siguiendo las líneas de Blaschko, para luego diseminarse. La presencia de máculas violáceas en el SK sirve para diferenciarlo de la AB, ya que éstas no están presentes en la AB. Además histológicamente el SK presenta células fusiformes y no epiteloídeas, sin estructuras coco-bacilares en la tinción de Warthin-Starry, mientras que la AB presenta vasos sanguíneos mejor forma-dos, sin fascículos fusocelulares y tiene respuesta favorable a antibióticos21.

Otros diagnósticos a considerar son las lesiones miliares y mulares de verruga peruana (Bartone-lla bacilliformis) y el granuloma telangiectásico. También hay que considerar las micobacteriosis, hemangiomas, angiosarcomas y linfomas cutá-neos22,23.

El diagnóstico defi nitivo de la AB requiere de la biopsia cutánea que muestre estructuras coco-bacilares en acúmulos, sugerentes de Bartonella spp con tinción de Warthin Starry, y de la reacción de polimerasa en cadena (PCR), específi ca para cada género de Bartonella, que es el método de elección para identifi car directamente la bacteria en sangre y en tejidos24. Los cultivos tienen un bajo rendimiento, por lo que no se recomiendan25,26. En este caso la biopsia cutánea con tinción de

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Warthin-Starry fue compatible con el diagnósti-co de AB y se confi rmó infección por Bartonella quintana a través de la PCR universal.

No existen ensayos clínicos aleatorios, contro-lados que hayan comparado la efi cacia de distintos esquemas antibióticos en el tratamiento de la AB en pacientes VIH positivos. El esquema reco-mendado de primera línea es la eritromicina o la doxiciclina oral por 12 semanas. El uso de claritro-micina o azitromicina se ha asociado a adecuada respuesta clínica y se considera un tratamiento alternativo para las infecciones por Bartonella en pacientes que pudiesen no ser adherentes o pre-sentan intolerancia a las dosis más frecuentes de doxiciclina o eritromicina26,27.

A pesar que la evidencia de utilidad de quinolo-nas es baja, en el paciente reportado en el presente artículo se utilizó una combinación de azitromici-na con ciprofl oxacino. Usamos este esquema dado que no se contaba con estudios de susceptibilidad locales y el único caso reportado de angiomatosis bacilar por Bartonella quintana en nuestro país presentó respuesta terapéutica exitosa a este es-quema asociado20. Sin embargo, las quinolonas no deben ser empleadas como monoterapia para AB ya que existen múltiples reportes de resistencia28.

El pronóstico de estos pacientes es favorable con tratamiento antibiótico adecuado y las lesiones generalmente revierten en corto plazo. En caso de recaídas se recomienda implementar terapia supresora crónica con doxiciclina o un macrólido. Además, la probabilidad de recaídas se reduce al alcanzar recuento de linfocitos CD4 mayor a 200 cels/mm3 mediante terapia antiretroviral26.

Presentamos este caso, ya que la AB por Bar-tonella quintana es una infección poco frecuente, característica de pacientes inmunosuprimidos, que tiene excelente respuesta a tratamiento. Se demues-tra la importancia de sospechar esta enfermedad en pacientes con cuadros clínicos sugerentes y la utilidad de los métodos de biología molecular para identifi car el agente etiológico.

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Oral stigmatic lesions of gastroesophageal reflux disease (GERD)

MASSIMO PETRUZZI1, ALBERTA LUCCHESE2, GUGLIELMO CAMPUS3, VITO CRINCOLI1, DORINA LAURITANO4, EDOARDO BALDONI3

ABSTRACT

Patients with gastroesophageal refl ux may have extra-esophageal manifestations. We report a 46 years old ex-smoker woman presenting with a sensation of burning mouth, xerostomia and glossitis. The patient had a history of heartburn, dysphonia and cough. Mouth examination showed a bad hygiene and abundant accumulation of plaque. Esophageal pH measurement was abnormal. Laryngoscopy showed a pos-terior laryngeal infl ammation and mucous secretion. With these data, a diagnosis of gastroesophageal refl ux was reached.

(Rev Med Chile 2012; 140: 915-918).Key words: Gastroesophageal refl ux; Oral hygiene; Pathology, oral.

Lesiones en la cavidad bucal en refl ujo gastroesofágico. Informe de un caso

Los pacientes con refl ujo gastroesofágico pueden tener manifestaciones extra esofágicas. Presentamos una mujer ex fumadora de 46 años que se presentó con sensación de quemazón en la boca, xerostomía y glositis. La paciente tenía además una historia de pirosis retroesternal, disfonía y tos. El examen bucal mostró una mala higiene bucal con abundante acumulación de sarro. Una medición de pH esofágico fue anormal. La laringoscopia mostró una infl amación laríngea posterior y secreción mucosa. Con estos antecedentes se llegó al diagnóstico de refl ujo gastroesofágico.

1Department of Dentistry and Surgery, University of Bari, Italy.2Department of Dental, Orthodontic and Surgical Sciences. II University of Naples, Italy.3Department of Dental Sciences, University of Sassari, Italy.4Department of Dental Sciences, University of Milano Bicocca, Italy.

Statement of conflict of interest: The authors state no conflict of interest. No financial support for this work has been provided.

Received October 12, 2011. Accepted January 19, 2012.

Corresponding author: Prof. Massimo Petruzzi, Dipartimento di Odontostomatologia e Chirurgia.Policlinico di Bari. P. zza G. Cesare 11, 70124 Bari, Italy.E-mail: [email protected]

Gastro-esophageal refl ux disease (GERD) is a common condition and its prevalen-ce varies in different parts of the world.

GERD incidence in the population ranges from 20% to 60%1,2. The most common symptoms of GERD are heartburn and acid regurgitation. Other common symptoms include water brash, belching, and nausea3. However, symptoms of GERD could affect various tissues and organ systems beyond the esophagus: they represent the so called “extra-esophageal manifestations” that include atypical chest pain that can simulate angina pectoris; ear, nose, and throat (ENT) manifestations such as globus sensation, laryngitis; pulmonary problems such as chronic cough, asthma, pulmonary aspi-

ration and sleep apnoea4. The Montreal defi nition and classifi cation of GERD has described well-established associations, although not necessarily causal, between GERD and cough, laryngitis, asthma, and dental erosion1. Upper respiratory tract manifestations of GERD (included the oral manifestations) such as dysphonia, laryngitis, temporomandibular disorders, xerostomia, ha-litosis and mucositis are widely described in the literature as related to GERD.

Classic refl ux symptoms may be absent in more than half the patients presenting with extra-esophageal symptoms. For this reason, the fi rst provisional diagnosis of GERD may be made by a dental practitioner as a result of clinical observation

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of enamel erosion or oral mucosal status5. The pur-pose of this report is to highlight GERD symptoms and signs involving oral hard and soft tissues.

Case report

A 63 years old Caucasian woman, former smoker, complaining for about one year a feeling of burning mouth with a greater emphasis to the lingual mucosa, presented to our observation. The symptom was increased after the consumption of acid foods and/or especially hot, determining an irradiation of the burning to the palatine mucosa. In addition she complained of xerostomia that the patient reported as a feeling of “stuck mouth”. She had a history of high blood pressure, receiving ACE inhibitors and diuretics. In addition she took antacids for acid indigestion. She also referred occasional hoarseness, cough and heartburn. The intraoral examination showed poor oral hygiene conditions with abundant accumulation of plaque and calculus. Erosion of the enamel and dentin of the residual teeth (Grade 3 according to the scale of Eccles and Jenkins) were also noted6. The most involved teeth were the molars, above all their lingual and palatal surfaces. The tongue appeared markedly atrophic with a scrotal aspect (Figure 1) and the palatine mucosa (hard and soft palate) appeared hyperaemic, suffering and erythematous. The orifi ces of the salivary minor glands showed a classic appearance as pin-spot (Figure 2). The following examinations were then required: oral buffer for mycetes researching (Candida species), blood count with formula, fi nding of SSA and SSB auto-antibodies and gastroenterological evaluation for GERD. The patient’s swab did not revealed any fungal infection (according to the negative lingual buffer) and the hemocromocitometric values were normal. SSA and SSB auto-antibodies (related to the suspicious diagnosis of Sjogren’s syndrome) were not detectable. Distal esophageal pH moni-toring recorded a DeMeester score of 16.23 -total of events: 92- events over 5 minutes: 0, total expo-sure time: 5.5%, events occurred when the patient standing/sitting or when laying down. pH metry was considered pathological. Endoscopic laryngeal examination revealed posterior laryngeal infl am-mation, slight vocal cord erythema and increased mucosal secretion. The urea breath test revealed that the patient was negative for H. pylori. A diagnosis of GERD, Grade II (according to Savary-Miller-

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Gastroesophageal reflux disease and oral cavity - M. Petruzzi et al

Figure 1. Marked atrophy of the tongue dorsal surface causing burning sensation and xerostomia.

Figure 3. Tongue healing after therapy.

Figure 2. Pin-spot aspect of the palatal minor salivary glands: a sign of suffering leads to acid reflux.

Monnier) was done. The patient was indicated to take omeprazole 20 mg daily for eight weeks.Amelioration of the symptoms and a considera-ble improvement of the oral lesions was observed (Figure 3).The dental hard tissues were properly restored and preserved.

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CASOS CLÍNICOS

Discussion

There is a close correlation between GERD and oral cavity diseases as it is recognized by gastroen-terologists and other specialists7. The two possible mechanisms by which refl ux related extra-esopha-geal tissue damages may occur are: 1) Direct dama-ge deriving from mucosal contact (refl ux theory) and 2) Vagally mediated refl ex from distal oesopha-geal acid exposure (refl ex theory)8. Therefore the refl uxed acid material can damage extra-esopha-geal tissues included the oral cavity, particularly its hard and soft tissues. In some patients, a not particularly severe but chronic acid refl ux, could damage the above mentioned tissues. In these cases, the quality and amount of saliva plays an im-portant role in hard and soft oral tissues changes9.The hydroxyapatite crystals constituting the dental organic material may be dissolved by acid having a pH under the critical pH level of the dental enamel dissolution equal to 5.510. The gastric refl ux has a pH less than 2.0, so it can erode dental tissues11. In 1933, Bodecker noted a relationship between gastrointestinal alterations and dental erosion; his thought was shared by Bargen and Austin in 1937 and two years later by Holst and Lange12-14. In 1971, Howden et al. reported that dental erosions may lead to the diagnostic suspect of acid refl ux in patients with silent GERD15. The erosion determined by gastric refl ux is typical because the lingual and occlusal surface of the posterior teeth is affected, as confi rmed by some studies16,17. The damaged teeth are the mandibular molars of the primary and permanent dentition. This kind of erosion is different from the vomiting one caused by bulimia because it involves the lin-gual surfaces of mandibular incisors. It also differs from the erosion caused by acids coming from ex-trinsic source, in which it is possible to note dama-ge to the labial surfaces of the anterior teeth with a decreasing severity in the posterior area. Järvinen et al. underline the presence of burning mouth, aphthoid lesions and hoarseness in patients with disorders of the upper digestive tract18. Erythema of the soft palate and uvula, glossitis, epithelial atrophy, xerostomia could be common in GERD patients. However, the mucosal changes descri-bed are quite common and not pathognomonic and specifi c of GERD patients. In fact a careful differential diagnosis should be made with oral

candidiasis, Sjögren syndrome, changes in salivary fl ow, drug-related xerostomia and oral lesions in-duced by smoking. Moreover, dietary changes and poor oral hygiene can cause lesions similar to those induced by acid refl ux. The association between oral mucosal manifestations, enamel erosions and the patient’s symptoms should induce the dentist or the general practitioner towards the suspected diagnosis of GERD.

It is also relevant that the oral mucosa is protec-ted by the buffering role of saliva: the salivary fl ow and, consequently, the amount of swallowed saliva, increases during the distal oesophagus acid stimu-lation because of the oesophagus salivary refl ex19. The different clinical manifestations resulting from GERD require a correct clinical supervi-sion in order to better characterize the clinical-pathological condition of the patient and to obtain an appropriate treatment to avoid eventual complications. Treatment options for GERD include lifestyle changes, medications, surgery, or a combination of methods. The classes of medications prescribed to treat GERD are pro-motility agents, H2 blockers, and proton pump inhibitors. It is also necessary that the dentist recognizes the oral symptoms (dental erosion, burning mouth, epithelial atrophy, hyperaemia of palatine mucosal, halitosis, drooling) related to GERD and request the appropriate medical advice. On the other hand, patients affected by GERD, should be evaluated by a dentist to highlight the presence of oral involvement caused by GERD.The symbol of the stratifi cation of the patients affected by GERD is the so-called “iceberg of Cas-tell”20. In this symbol, the “emergent” portion is the better-known, formed by all the patients complai-ning of typical symptoms, while the hidden part, called “emerging”, is represented by patients with atypical symptoms which therefore require one or more medical consultations.

In conclusion, the fundamental requirement for a successful treatment of GERD is a multidis-ciplinary approach involving fi rst of all the general practitioners: about 95% of GERD patients are managed in primary practice. Gastroenterologists, otorhinolaryngologists and dentists can support the medical management of GERD patients and they can recognize the secondary manifestations of GERD directing the patient towards the correct diagnosis.

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ARTÍCULOS DE REVISIÓN

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Síndrome de ovario poliquístico y embarazo

TERESA SIR-PETERMANN1, AMANDA LADRÓN DE GUEVARA1,

ANA CLAUDIA VILLARROEL2, JESSICA PREISLER1, BÁRBARA ECHIBURÚ1,a, SERGIO RECABARREN3,b

Polycystic ovary syndrome and pregnancy

Polycystic ovary syndrome (PCOS) is a common endocrine metabolic dysfunction closely associated with insulin resistance and obesity, which predisposes to pregnancy complications and prenatal programming of the offspring. The aim of this review is to report our experience in PCOS patients who became pregnant and were followed during the whole pregnancy. Firstly, we analyzed the effect of pregnancy on PCOS pathophysiology and secondly the role of PCOS in pregnancy outcomes. Regarding the fi rst point, during normal pregnancy a progressive insulin resistance, serum lipid chan-ges and an increase in androgen levels is observed, which is exacerbated in the PCOS condition. This adverse intrauterine environment could have a prenatal programming effect with detrimental consequences for female or male fetuses. Regarding the second point, PCOS is associated with an increased risk for maternal complications such as gestational diabetes (GDM) and pregnancy-induced hypertension. Moreover, these adverse pregnancy outcomes are more frequently associated with an increase in low birth weight and high birth weight newborns. According to our clinical experience, PCOS patients who became pregnant and were not treated with metformin during the whole pregnancy, showed a higher prevalence of gestational diabetes and SGA newborns, which was improved with metformin treatment. In summary, pregnancy may constitute a period in which an abnormal condition is established or aggravated in the fetus of a PCOS mother. Moreover, PCOS enhanced adverse obstetric and neonatal outcomes.

(Rev Med Chile 2012; 140: 919-925).Key words: Birth weight; Diabetes gestational; Polycystic ovary syndrome; Preg-

nancy complications.

1Unidad de Endocrinología.2Unidad de Diabetes y Nutrición.Departamento de Medicina, Campus Occidente, Universidad de Chile. Hospital San Juan de Dios. 3Laboratorio de Fisiología y Endocrinología Animal, Facultad de Medicina Veterinaria, Departamento de Ciencias Animales, Universidad de Concepción, Chillán.aIngeniero en Biotecnología Molecular.bBiólogo, M.Sc, PhD.

Financiado por los Proyectos FONDECYT #1030487, #1071007 y #1050915

Recibido el 11 de julio de 2011, aceptado el 19 de diciembre de 2011.

Correspondencia a: Teresa Sir-PetermannLas Palmeras 299, Interior Quinta NormalCasilla 33052, Correo 33Santiago, Chile.Fono: 56-2-681.46.76Fax: 56-2-681.66.93.E-mail: [email protected]

El síndrome de ovario poliquístico (SOP), es una disfunción endocrino-metabólica heterogénea de alta prevalencia (5-10%)1,

caracterizada por oligo-ovulación e hiperandroge-nismo, lo que compromete la función reproductiva de la mujer. Su etiología es incierta y se encuentra en estrecha asociación a la resistencia insulínica (RI), la que juega un papel preponderante en su fi siopatología y en las consecuencias metabólicas a largo plazo, entre las que destacan el desarrollo precoz de síndrome metabólico, diabetes tipo 2 y enfermedad cardiovascular2.

Las manifestaciones clínicas del SOP son heterogéneas y varían de acuerdo a la edad de la paciente. Se ha propuesto que este trastorno acompañaría a la mujer durante toda la vida, pu-diendo manifestarse desde etapas muy tempranas del desarrollo sexual hasta la senectud3-6.

El SOP se caracteriza por presentar una morfología ovárica típica con múltiples folículos en crecimiento, aumento del estroma ovárico e hipersecreción de andrógenos, lo que sugiere que las alteraciones de la esteroidogénesis y de la foliculogénesis serían eventos centrales de este

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síndrome. Además, la hiperinsulinemia está invo-lucrada en la fi siopatología del SOP tanto en sus aspectos metabólicos como reproductivos. La hi-perinsulinemia estimula el desarrollo de folículos antrales y aumenta la sensibilidad de las células de la granulosa a FSH lo que conlleva a un aumento del número de folículos y del volumen ovárico7.

La disfunción de la esteroidogénesis ovárica se caracteriza por una excesiva producción de andrógenos por la teca de los folículos ováricos de-bido a una hiperactividad de la enzima citocromo p450c17 (CYP17)8. El aumento de la LH e insulina en el SOP llevan a una sobreexpresión enzimática, conduciendo a una mayor producción de andróge-nos intraováricos los que en conjunto con factores paracrinos locales, alteran el desarrollo folicular. Estudios in vitro han establecido que la insulina actúa sinérgicamente con la LH en la síntesis de testosterona por las células tecales del ovario en mujeres normales y con SOP9. Clínicamente la dis-función de la esteroidogénesis puede reconocerse a través de un test de análogo de GnRH, lo cual permite evaluar la función gonadal y es la mejor manera de identifi car al ovario como la fuente de una excesiva secreción de andrógenos10.

Respecto a la disfunción de la foliculogéne-sis, se ha podido establecer, mediante estudios ultrasonográfi cos y biopsias ováricas, que las pa-cientes con SOP presentan un pool de folículos en crecimiento 2-3 veces superior al de las mujeres sanas. La histología del SOP se caracteriza por un aumento de folículos preantrales y antrales pe-queños y un mayor reclutamiento folicular11. Esta situación se acompaña además, de una detención del proceso de selección folicular, lo que explica la ausencia de ovulación12. Por lo tanto, en el SOP ha-bría mayor reclutamiento y una menor selección, lo que mantiene un aumento del pool de folículos en crecimiento productores de andrógenos13. Esta masa folicular aumentada inhibe, mediante un efecto paracrino, la iniciación del crecimiento del resto de los folículos primordiales12. Lo anterior, asociado a una disminución del fenómeno de apoptosis por efecto androgénico, hace que la ve-locidad de depleción de folículos en estas pacientes disminuya, lo que aumenta la reserva ovárica por una fracción de folículos en crecimiento deteni-dos14. Se ha establecido además, que las pacientes con SOP presentan concentraciones mayores de hormona anti-mülleriana (AMH) e inhibina B comparados con mujeres no SOP15, las que cons-

tituyen marcadores séricos de la reserva ovárica durante el período fértil16.

Dentro de la vida reproductiva de la mujer existen instancias en que el eje gonadal femenino presenta fases de quietud o frenación y de reac-tivación, estas ocurren en la prepubertad y en el embarazo-lactancia. El estudio del SOP durante estos períodos puede dar una orientación sobre su etiopatogenia.

Cambios hormonales y metabólicos durante el embarazo normal

En esta etapa, se producen modifi caciones del metabolismo lipídico y de los carbohidratos que tienen como objetivo asegurar una entrega con-tinua de nutrientes al feto, independiente de que la ingesta de alimentos por la madre sea intermi-tente. Estudios longitudinales durante la gestación, muestran una mayor respuesta insulínica a los nutrientes a pesar de un mínimo deterioro en la tolerancia a la glucosa, lo que es consistente con un aumento progresivo de la resistencia insulíni-ca17. Simultáneamente, se presenta un aumento progresivo del colesterol total, colesterol-LDL, colesterol-HDL y de los triglicéridos18.

¿Cómo infl uye el embarazo sobre el SOP?

Existe escasa información al respecto. Partien-do de la base que durante el embarazo se produce una frenación de la secreción gonadotrópica por las hormonas placentarias, la hipersecreción de LH debería quedar abolida y, por lo tanto, desde ese punto de vista el embarazo podría tener un efecto benefi cioso sobre el SOP. Sin embargo, dado que el embarazo es un estado fi siológico de resistencia insulínica (RI), es probable que en aquellas pacien-tes con SOP y RI, el embarazo constituya un factor agravante de la insulinorresistencia pre-existente, pudiendo desencadenar una diabetes gestacional. Por lo tanto, el impacto del embarazo sobre cada caso particular dependerá del trastorno fi siopa-tológico predominante, este concepto nos motivó a desarrollar una línea de investigación que ha tenido una gran productividad y reconocimiento por la comunidad científi ca.

En los últimos años, se ha propuesto que fac-tores ambientales, ya sea durante la vida prenatal19

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Síndrome de ovario poliquístico y embarazo - T. Sir-Petermann et al

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o postnatal20, llevarían a una expresión clínica y bioquímica del síndrome en la vida adulta. A este respecto, surge un nuevo concepto y de gran rele-vancia que vincula la etiopatogenia del SOP con los eventos que se producen durante la vida prenatal.

Entre los eventos deletéreos que se producen durante la vida intrauterina cabe mencionar al retardo del crecimiento intrauterino el que dará origen a niños pequeños para la edad gestacional (PEG) y a la exposición prenatal a andrógenos (EPA). Ambos han sido relacionados con la etiopa-togenia del SOP19,21. Se ha planteado que los niños PEG tienen mayor riesgo de desarrollar síndrome metabólico en la vida adulta y se ha sugerido ade-más, una relación entre el bajo peso de nacimiento y el desarrollo posterior de SOP22. A este respecto, hemos podido establecer que el antecedente de PEG es mayor en mujeres con SOP y que la pre-valencia de PEG es signifi cativamente mayor en los niños nacidos de madres SOP23,24. Respecto al segundo determinante prenatal, se ha planteado que la EPA estaría relacionada con la etiopatogenia del SOP. Estudios en modelos animales (monas y ovejas) establecen que las hembras androgeni-zadas por una exposición prenatal a andrógenos durante la vida intrauterina, como consecuencia de la administración exógena de testosterona a las madres, desarrollan rasgos postpuberales típicos de SOP25,26. En humanos, se ha observado que mujeres portadoras de una defi ciencia de la 21-hi-droxilasa se autoandrogenizan durante la vida fetal desarrollando un SOP secundario en la vida postnatal. Estas observaciones sugieren que la EPA de origen materno y/o fetal sería un posible me-canismo etiopatogénico para el desarrollo de SOP. En el modelo animal, es la madre la que traspasa el exceso de andrógenos al feto mientras que en el modelo humano (defi ciencia de la 21-hidroxilasa) es la adrenal fetal la que produce un exceso de an-drógenos generando una “autoandrogenización” y un SOP secundario. Estos resultados sugieren que la exposición prenatal a andrógenos podría explicar mucho de los rasgos típicos del SOP. En este sentido cobra gran interés las observaciones efectuadas por nuestro grupo en mujeres con SOP en amenorrea de la lactancia las cuales presentaban ovarios aumentados de volumen y una mayor con-centración de androstenediona que las nodrizas normales27. Esto permitió inicialmente plantear que los ovarios de estas mujeres permanecieron esteroidogénicamente activos durante el embarazo

manteniendo una secreción androgénica elevada la que eventualmente podría haber androgenizado al feto. Posteriormente, establecimos que las emba-razadas con SOP efectivamente presentan niveles elevados de andrógenos pudiendo constituir una fuente de exceso de andrógenos para el feto, ase-mejando al modelo experimental21.

Además, de lo anteriormente expuesto, debe-mos recordar que el feto femenino o masculino de una madre SOP se va a desarrollar en un ambiente materno hiperinsulinémico21,28, lo cual también podría infl uir en la concentración de esteroides sexuales.

En síntesis podemos decir, que de acuerdo a nuestros estudios, la embarazada con SOP pre-senta elevadas concentraciones de andrógenos, mayores concentraciones de insulina y triglicé-ridos, menores concentraciones de adiponectina (proteína secretada por el adipocito con efecto sensibilizante a la insulina) y una exacerbación de la IR fi siológica del embarazo que podrían actuar como factores de reprogramación fetal21,28,29.

Basado en estas observaciones en los últimos diez años nuestro quehacer científi co ha estado enfocado en estudiar la función reproductiva y metabólica de hijas e hijos de mujeres portadoras de un SOP clásico durante diferentes etapas del desarrollo sexual.

Cabe hacer notar que esta es una experiencia única en el mundo y reconocida como tal inter-nacionalmente, por lo que no es factible hacer comparaciones con otros grupos.

Desde el punto de vista reproductivo, hemos demostrado que tanto las hijas como los hijos nacidos de madres con SOP presentan elevadas concentraciones de hormona anti-mülleriana (AMH) durante el período prepuberal (infancia temprana y niñez), lo que sugiere una alteración del desarrollo folicular en las niñas y de la función de la célula de Sertoli en los niños3,30,31. Debido a que las células de la granulosa y de Sertoli tie-nen un origen embriológico común, se podría especular que factores genéticos y/o ambientales afectarían una línea celular específi ca durante el desarrollo de la gónada fetal. Otra observación interesante que hemos podido establecer es que las alteraciones metabólicas preceden al hiperan-drogenismo en las hijas de madres con SOP y que los rasgos bioquímicos del SOP debutan en etapa Tanner IV del desarrollo puberal con aumento de la testosterona y una hiperrespuesta de LH al test

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de análogo de GnRH6. Desde el punto de vista metabólico, las hijas de madres con SOP muestran bajas concentraciones de adiponectina (proteína sensibilizante a la insulina que se origina en el adipocito); y un aumento de las concentraciones de insulina y triglicéridos5, mientras que los hijos presentan sobrepeso desde la infancia y desarro-llan RI a medida que se hacen más adultos32. Estos datos, en conjunto, sugieren que los hijos e hijas de madres con SOP constituyen un grupo de alto riesgo para desarrollar alteraciones metabólicas y reproductivas a lo largo de la vida.

En conjunto, nuestros resultados muestran que existiría un probable fenómeno de reprogra-mación fetal de los hijos de madres SOP, que se evidencia tanto por una mayor frecuencia de niños PEG como por cambios en la función reproduc-tiva y metabólica de estos niños. Debido a que en humanos es difícil separar el aspecto genético del ambiental los modelos experimentales de androgenización prenatal son de gran relevancia. En este sentido, estudios paralelos en un modelo ovino han contribuido a corroborar varias de las observaciones efectuadas en los hijos e hijas de estas pacientes, dando soporte experimental a la hipótesis de la reprogramación fetal por andróge-nos. Las hijas nacidas de madres androgenizadas desarrollan rasgos que asemejan al SOP humano como anovulación, hiperandrogenismo, hiperse-creción de estradiol en el test de análogo de GnRH, alteración de la secreción de LH, insulino resisten-cia, retardo del crecimiento intrauterino y mor-fología poliquística de los ovarios. Por otro lado, los machos presentan alteraciones espermáticas, de la sensibilidad del eje hipófi sis-testículo al test de análogo de GnRH y de la célula de Sertoli33-35.

¿Cómo infl uye el SOP sobre el embarazo?

Se han descrito una serie de complicaciones de la mujer embarazada con SOP, entre las cuales des-tacan: mayor tasa de abortos en el primer trimestre de embarazo, pre-eclampsia, diabetes gestacional, partos prematuros y mortinatos, macrosomía o niños nacidos grandes para la edad gestacional (GEG) y recién nacidos de bajo peso para la edad gestacional (PEG)36.

A este respecto, realizamos un estudio clínico titulado “Síndrome de ovario poliquístico y em-barazo: experiencia clínica”29. En dicho estudio se

incluyeron 150 pacientes mujeres con SOP entre el año 2000 y 2005 que deseaban embarazo y que no tenían otras causas de infertilidad. Se logró el embarazo en 120 mujeres. Todas las pacientes al momento del diagnóstico de SOP e IR recibieron indicaciones de dieta de bajo índice glicémico, ejercicio físico consistente en media hora de cami-nata diaria y metformina en una dosis promedio de 1.500 mg/día. La tasa de ovulación fue de 90% y la tasa de embarazo fue de 80%. La prevalencia de diabetes gestacional fue signifi cativamente ma-yor en mujeres con SOP en comparación con las controles (34,3 vs 5%). El índice de masa corporal (IMC) también fue más elevado en mujeres con SOP. La hipertensión durante el embarazo fue levemente mayor en estas mujeres.

La concentración sérica de glucosa y de in-sulina basal y post carga en las semanas 10 a 16 y 22 a 28 de gestación fue mayor en mujeres con SOP en comparación a las embarazadas contro-les. Además, las mujeres con SOP mostraron una menor sensibilidad a la insulina durante el tercer trimestre de embarazo.

En cuanto a las características de los recién nacidos, las mujeres con SOP presentaron una mayor prevalencia, pero no signifi cativa de niños GEG y PEG.

Este estudio muestra que el tratamiento enfo-cado en combatir la RI fue efectivo en recuperar la fertilidad en las mujeres con SOP. No obstante, los niveles de insulina post carga se mantuvieron signifi cativamente más altos, durante toda la gesta-ción, en las embarazadas con SOP en comparación a las embarazadas normales.

En síntesis: Si bien el tratamiento orientado al manejo de la RI en la paciente con SOP per-mite recuperar la fertilidad, lograr un embarazo y evitar los abortos en el primer trimestre, no se logra prevenir con medidas no farmacológicas la diabetes gestacional, la hiperinsulinemia, ni los recién nacidos PEG.

Debido a lo anterior se diseñó una segunda estrategia en la cual se utilizó metformina durante todo el embarazo con el fi n de modifi car las altera-ciones endocrino-metabólicas que presentan estas pacientes durante el embarazo.

Actualmente, algunos estudios han establecido que el uso de metformina durante el embarazo es seguro para el feto y se plantea mantenerlo en las pacientes con SOP durante todo el embarazo para disminuir la tasa de abortos espontáneos, prevenir

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el desarrollo de diabetes gestacional, el síndrome hipertensivo del embarazo y la androgenización prenatal del hijo de madre con SOP37,38. Hasta el momento, no se ha descrito un efecto deletéreo de la metformina sobre el peso corporal, talla y cambios en el desarrollo psicomotor de los recién nacidos39.

De acuerdo a nuestra experiencia, las mujeres que recibieron metformina durante el embarazo no presentaron niños PEG ni GEG, la prevalencia de diabetes gestacional disminuyó signifi cativa-mente de 36% a 14%, y las hijas presentaron una menor concentración de AMH que las hijas de madres no tratadas, alcanzando valores de AMH sérica comparables a los observados en hijas de mujeres controles. En las madres, se observó una disminución signifi cativa de los niveles de insulina y andrógenos séricos y un aumento de la sensibi-lidad insulínica40.

Por lo tanto, la administración de metformina durante el embarazo a la madre con SOP, parece tener un efecto favorable sobre las alteraciones endocrino-metabólicas que presentan estas pa-cientes, disminuyendo el desarrollo de diabetes gestacional y previniendo el exceso de andrógenos para el feto, lo que se traduce en una disminución de niños con extremos de peso al nacer y una dis-minución de la masa folicular de las hijas.

Las dos cohortes estudiadas, de mujeres tra-tadas y no tratadas tenían un SOP clásico con insulinorresistencia que es la forma más severa de esta entidad. Según algunos autores el aumento del riesgo para eventos obstétricos y neonatales adversos varía ampliamente de acuerdo con los diferentes fenotipos y rasgos de este síndrome.

La metformina, probablemente estaría indi-cada en este tipo de pacientes por el mayor riesgo de diabetes gestacional, síndrome hipertensivo del embarazo y los extremos de peso al nacer de los recién nacidos. Es probable que otras formas menos severas del síndrome puedan ser maneja-das con medidas no farmacológicas como dieta y ejercicio durante el embarazo.

En síntesis, de acuerdo a nuestra experiencia, podemos decir que el embarazo no tiene un efecto benefi cioso sobre el SOP materno y por el contra-rio, puede ofrecer una instancia en que se inicie o agrave una condición preexistente en la hija o hijo de una madre con SOP. Además, el SOP aumenta el riesgo de patologías del embarazo, perinatales y obstétricas.

Por lo tanto, una forma de evitar que se per-petúe este síndrome es el manejo adecuado de la madre con SOP durante el embarazo.

Agradecimientos: Deseamos agradecer a los miembros académicos y no académicos del La-boratorio de Endocrinología y Metabolismo de la Facultad de Medicina Occidente de la Universidad de Chile por su colaboración y al Dr. García de los Ríos por su revisión crítica del manuscrito.

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Rev Med Chile 2012; 140: 926-933

Fenotipos clínicos en enfermedad pulmonar obstructiva crónica:

¿volver al futuro?

RAFAEL SILVA O.

Clinical phenotypes in chronic obstructive pulmonary disease

Chronic obstructive pulmonary disease (COPD) is a complex and heterogeneous disease, that is defi ned by the degree of obstruction rendered by the forced expiratory volume in the fi rst second (FEV1). This is a good parameter to defi ne the severity of the disease but does not account for its heterogeneity and does not provide a good comprehension of its different clinical behaviors and responses to treatment. The-refore, the classifi cation of these patients in different clinical phenotypes has been attempted, trying to search for common clinical behaviors and responses to treatment. These phenoptypes must be validated in longitudinal studies. Some of the phenotypes detected are COPD with chronic respiratory failure and responsive to home oxygen therapy, COPD with upper lobe emphysema and responsive to volume reduction surgery, COPD with frequent exacerbation behavior, COPD resembling bronchitis and responsive to Rofl umilast and possibly, COPD with systemic involvement. His-torically, the phenotypes pink puffer, blue bloater, chronic bronchitis were defi ned. In the next ye ars, we will know if the defi nitions of these phenotypes will aid in the management of patients with COPD.

(Rev Med Chile 2012; 140: 926-933).Key words: Bronchitis, chronic; Phenotype; Pulmonary disease, chronic obs-

tructive.

Servicio de Medicina-Unidad de Enfermedades

Respiratorias, Hospital Regional de Talca.

Facultad de Ciencias de la Salud, Universidad Autónoma de Chile.

Recibido el 8 de septiembre de 2011, aceptado el 22 de

diciembre de 2011.

Correspondencia a:Dr. Rafael Silva O.

Calle 2 Norte 360 Talca.Fono 71-412716Fax 71- 209306

E-mail: [email protected]

La enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) es una enfermedad emergente, progresiva y compleja, tal como se señala en

reciente publicación de esta revista1. El diagnóstico, evaluación y manejo de los

pacientes con EPOC constituye un dilema impor-tante, al ser considerada esta enfermedad como una limitación crónica del fl ujo aéreo no comple-tamente reversible, siendo su manejo guiado por la severidad de esta limitación2 y, por otra parte, reconociendo la EPOC como un síndrome com-plejo con numerosos componentes pulmonares y extra pulmonares3.

La EPOC es categorizada, desde el punto de vista gravedad, por un parámetro funcional que mide el volumen espiratorio forzado del primer segundo (VEF

1)2, el cual no logra capturar la com-

plejidad ni la heterogeneidad de la enfermedad. Se ha intentado caracterizar mejor a estos pacientes, a través de distintos fenotipos4, para entender mejor la historia natural, los distintos comportamientos clínicos y las respuestas a las diversas acciones terapéuticas utilizadas.

La identifi cación y la agrupación de elementos claves de este verdadero “Síndrome EPOC” en sub-grupos clínicamente signifi cativos (fenotipos clínicos) nos puede permitir entender el dilema recién descrito5, y constituye el objetivo principal de esta revisión.

Defi nición

Un fenotipo es cualquier característica ob-servable de un organismo6, sin embargo, estas

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características, por sí mismas, no explican la historia natural o la respuesta terapéutica frente a una enfermedad. Por lo anterior se ha defi nido5 lo que llamaremos fenotipos clínicos en EPOC: “una característica o conjunto de características de la enfermedad que es/son capaces de diferen-ciar individuos con EPOC y que tienen relación con consecuencias (outcomes) clínicas relevantes, como síntomas, exacerbaciones, respuesta al tra-tamiento, progresión de la enfermedad o muerte”. Por lo tanto, cualquier fenotipo clínico en EPOC debe tener valor predictivo y debe ser validado de manera prospectiva para cada una de las conse-cuencias clínicas con las que se ha relacionado y, por lo tanto, ser capaz de clasifi car a los pacientes en distintos grupos, cada uno con sus respectivos pronósticos y eventuales terapias específi cas7. Por esto, la validación de los fenotipos clínicos debe ser realizada a través de análisis longitudinales, sin embargo, en la mayoría de las consecuencias clínicas relevantes para esta enfermedad, sólo se han realizado análisis transversales8.

Es importante considerar que por las caracte-rísticas que presenta la EPOC se podrían conside-rar como fenotipos algunas consecuencias clínicas, como por ejemplo la gravedad, que en sí misma no es una característica fenotípica, aun cuando una presentación más severa de la EPOC si puede ser consecuencia de un fenotipo determinado5.

Antecedentes históricos

Los distintos fenotipos o sub-tipos de EPOC se han analizado por largos años. El año 1961 aparece la “hipótesis holandesa”9 que afi rmaba que en fumadores la hiperreactividad de la vía aérea era el factor clave de la obstrucción bronquial. En 1965 emerge la “hipótesis británica” donde la tos y la expectoración, como marcador de infección bronquial recurrente, era el factor clave de la obs-trucción crónica10 y Fletcher y Peto, en su clásico artículo publicado en 197711, siguen a 792 hom-bres trabajadores de correos y logran describir la historia natural de la EPOC, detectando aquellos fumadores “susceptibles” de desarrollar EPOC.

El año 2002, Anthonisen publica un seguimien-to por 11 años de 5.887 mil sujetos participantes del Lung Health Study, demostrando en los sujetos fumadores una signifi cativa disminución del VEF

1,

respecto los que dejaron de fumar12 y el año 2009

Kohansal13 recrea la curva de función pulmonar de Fletcher y Peto, usando datos de la cohorte Framingham Offspring14, confi rmando que el fu-mar en forma continua deteriora el VEF

1 y causa

obstrucción de la vía aérea sólo en un porcentaje de fumadores y, al contrario de lo observado por Fletcher y Peto , el observar síntomas respiratorios al inicio del estudio o la aparición de dichos sín-tomas durante el seguimiento, parecen identifi car un fenotipo particularmente susceptible, que de-sarrolla la enfermedad frente a la noxa tabáquica.

En 1955, Dornhorst15 describe los dos fenotipos clásicos de esta enfermedad (Figura 1): “Abotaga-do Azul” (Blue Bloaters) cuyas características son cianosis, obnubilación, hematocrito superior al 60%, edemas e insufi ciencia cardiaca derecha y el “Soplador Rosado” (Pink Puffer) caracterizado por presentar enfi sema, pérdida de peso, disnea progresiva y un hematocrito menor de 55%.

El Simposio CIBA en 1959 describió que en EPOC había una superposición entre la bronquitis crónica, el enfi sema y los sub-tipos de asma que se asocian a limitación crónica del fl ujo aéreo16 y en 1985 Burrows17 propuso diferenciar los distintos fenotipos de obstrucción crónica del fl ujo aéreo, tomando como base el pronóstico y defi ne 2 feno-tipos: a) el enfi sematoso: fumadores no alérgicos ni asmáticos, pero con mala función pulmonar y mayor mortalidad y b) la bronquitis asmática: pacientes asmáticos no fumadores y alérgicos. Sin embargo, esta clasifi cación no resuelve la sobrepo-sición Asma-EPOC, la que fue primero representa-da por Snider18 en un diagrama no proporcional de Venn, el cual es validado por la American Thoracic Society (ATS) en 199519, reafi rmando el modelo de obstrucción de vía aérea en la defi nición de EPOC.

La defi nición actual, descrita por la Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD) dice que EPOC es “una enfermedad pre-venible y tratable, con afectación sistémica extra pulmonar que puede contribuir a la gravedad en algunos pacientes y que el componente pulmonar se caracteriza por una limitación al fl ujo de aire el cual no es completamente reversible y la limitación al fl ujo de aire es por lo general progresiva y se asocia con una respuesta infl amatoria pulmonar anómala a partículas o gases nocivos”20.

Sin embargo, comienzan a aparecer estudios, como el de Marsh21 que describe una clasifi cación proporcional de los distintos fenotipos clínicos de la EPOC (Figura 2), basados en criterios objetivos,

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Fenotipos clínicos de EPOC - R. Silva

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encontrando en su serie que el asma bronquial, con un componente parcialmente reversible, era el fenotipo EPOC dominante que estaba presente en la mitad de los pacientes con VEF

1/CVF < 0,70

y que los fenotipos clásicos como el enfi sema y la bronquitis crónica, sin asma bronquial, se presentaban en 1 por cada 5 pacientes con VEF

1/

CVF < 0,70.Por lo anterior, aparecen más elementos que

sugieren, y obligan, a buscar características feno-típicas que nos permitan identifi car a grupos de pacientes para, según esas características, poder utilizar terapias más específi cas. Esta mirada al pasado, sin duda, nos puede proyectar el manejo futuro de la EPOC.

Heterogeneidad de EPOC

La EPOC es una enfermedad multicomponente y compleja22 y el VEF

1 no captura ni comunica su

heterogeneidad, tal como lo comenta un editorial de New England Journal of Medicine23. Esto fue demostrado en el estudio ECLIPSE24, estudio de 3 años, longitudinal y observacional, concluyendo que las manifestaciones clínicas de la EPOC son altamente variables y que el grado de obstrucción bronquial, medido a través del VEF

1, no logra

expresar la complejidad de la enfermedad. Aun más, algunas manifestaciones extrapulmonares asociadas a EPOC, tal como la pérdida de peso y la disfunción de la musculatura esquelética, infl uyen el curso de la enfermedad, independiente del VEF

125 y el tratamiento de estas condiciones,

por ejemplo a través de rehabilitación, contribu-ye a mejorar el pronóstico y el bienestar de estos pacientes, sin mejora concomitante de la función pulmonar26.

Además el estudio ECLIPSE demostró que en cada estadio de gravedad GOLD hay una alta variabilidad de los síntomas, de la tolerancia al ejercicio y de la frecuencia de las exacerbaciones, de tal forma que en cada estadio hay pacientes con mucha o poca afectación clínica, por lo que es posible que lo que hoy denominamos EPOC, sea en la realidad muchas “pequeñas EPOC”, cada una con diferente historia natural y respuesta terapéutica27.

Figura 1. Fenotipos “clásicos” de EPOC: Abo-tagado azul (“Blue Bloater”) y Soplador rosado (“Pink Puffer”).

Figura 2. Diagrama proporcional de Venn. Expresiones fenotípicas de Enfermedad Pulmonar obstructiva crónica.

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Características fenotípicas de la EPOC

No cabe duda que el sólo utilizar un parámetro funcional (VEF

1/CVF < 0,70), para el diagnóstico

de EPOC , abre la puerta a clasifi car como tal a un gran número de pacientes diversos, con patrones clínicos distintos. Obviamente hemos sobresim-plifi cado el diagnóstico, con una fi nalidad: poder disminuir el sub-diagnóstico y mejorar la detec-ción precoz, especialmente a nivel de atención primaria28. Esta sobresimplifi cación nos ha he-cho pasar desde el “abotagado azul”, el “soplador rosado”, la bronquiolitis tabáquica, la bronquitis asmatiforme, las bronquiectasias en fumadores, etc. al concepto unitario de EPOC como VEF

1/

CVF < 0,70 post-broncodilatador, adoptando un patrón de tratamiento igual para todos, basados en la severidad de la obstrucción. Por esta razón algunos autores sugieren pasar de una indicación de tratamiento por gravedad, como lo hacemos hoy, a una indicación de tratamiento por fenotipo, como pudiera ser en el futuro29.

Pero no son muchos los fenotipos clínicos de EPOC que cumplen con las características incluidas en la defi nición descrita y que, por lo tanto, tienen validación clínica comprobada. Estos fenotipos son los siguientes:

El primer fenotipo, y el más antiguo descrito, que cumple con la característica de tener valor predictivo y validarse de manera prospectiva para una consecuencia clínica específi ca, lo constituyen los pacientes con EPOC e insufi ciencia respiratoria crónica30, en los cuales el uso de oxígeno domici-liario, por lo menos durante 15 horas diarias, ha mostrado efecto positivo sobre la mortalidad a los 60 meses31,32, mientras que esta misma acción no tiene ningún efecto benefi cioso sobre el pro-nóstico, si se usa en pacientes sin la indicación precisa33,34.

Un segundo fenotipo, más recientemente des-crito, que cumple dichos requisitos, es la respuesta positiva a la cirugía de reducción de volumen, la cual ha mostrado su efi cacia en un subgrupo concreto de pacientes portadores de EPOC, espe-cífi camente en aquellos portadores de enfi sema localizado en lóbulos superiores y con mala to-lerancia al ejercicio después de un programa de rehabilitación35.

Un tercer fenotipo con la característica señala-da, es un grupo de pacientes con EPOC moderada y severa (VEF

1 < 50%) con tos crónica y produc-

ción permanente de esputo, es decir, con caracte-rísticas de bronquitis crónica, que con el uso de rofl umilast, un inhibidor de la fosfodiesterasa-4, mejoran su función pulmonar y disminuyen el número de exacerbaciones anuales36,37.

Estos ejemplos son claramente insufi cientes para entender el comportamiento complejo de los pacientes portadores de EPOC y por esa razón se han desarrollado protocolos para identifi car mejor estos eventuales fenotipos.

Uno de estos protocolos ha sido desarrollado por Hurst et al.38 que utilizó la cohorte del estu-dio ECLIPSE para aclarar si aquellos pacientes con frecuentes exacerbaciones corresponden a un fenotipo clínico con comportamiento estable e independiente de la severidad de la obstruc-ción de la vía aérea. Se analizó la frecuencia de exacerbaciones de EPOC y su asociación con diversos componentes de la enfermedad en un seguimiento por 3 años a 2.138 pacientes. Este estudio defi nió como exacerbación de EPOC a un “evento que requiere el uso de antibióticos y/o corticoides sistémicos o que requiere hospi-talización (exacerbación EPOC severa)” y como “exacerbador frecuente” a aquellos pacientes con más de 2 exacerbaciones/año. Se encontró que en el primer año de seguimiento los episodios de exacerbación eran más frecuentes y severos, a mayor grado de obstrucción bronquial. El fenoti-po “exacerbador frecuente” se mantuvo constante durante los 3 años de seguimiento y se encontró que la frecuencia de exacerbaciones del año anterior era el mejor predictor de la frecuencia de las exacerbaciones futuras, concluyendo los autores que este fenotipo exacerbador frecuente constituye un fenotipo clínico especifi co que pue-de ser fácilmente identifi cable por la anamnesis. Hay, sin embargo, algunas interrogantes respecto este punto39 ¿hay en la historia natural de estos enfermos paso del estado exacerbador frecuente al estado no exacerbador (ninguna exacerbación al año)? Este eventual paso de un estado a otro, ¿se puede intervenir terapéuticamente? Futuros estudios posiblemente nos darán las respuestas.

Otro estudio realizado con el objetivo de identifi car y validar fenotipos clínicos en EPOC es el publicado por García-Aymerich a principios del año 201140, en el cual reclutaron 322 pacien-tes hospitalizados por exacerbación EPOC y los estudiaron 3 meses post-alta, en condiciones de estabilidad clínica. Evaluaron nivel de síntomas

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(tos y esputo), calidad de vida (cuestionario de San George) y diversas variables de función pulmonar (volúmenes pulmonares, capacidad de difusión, test de marcha de 6 min, disnea), capacidad de ejercicio (consumo de oxígeno por test cardio-pulmonar), estado nutricional, imagen torácica por tomografía computada, varios marcadores infl amatorios en sangre periférica (proteína C reactiva, fi brinógeno, factor de necrosis tumoral, interleukina 6) y en secreciones bronquiales (in-terleukina 8, recuento de neutrófi los) y función cardiaca por eco cardiografía. Utilizando la técnica estadística cluster, se determinaron grupos con características comunes, los que se relacionaron a 2 consecuencias clínicamente relevantes, como la mortalidad y las hospitalizaciones. Identifi caron y validaron 3 fenotipos específi cos: a) EPOC con afectación respiratoria grave; b) EPOC con afec-tación respiratoria moderada; c) EPOC sistémico, con alta prevalencia de obesidad, alteración car-diovascular, diabetes e infl amación sistémica. Ob-viamente estos resultados no se pueden proyectar a toda la población de pacientes con EPOC, sino que sólo a aquellos con primera hospitalización por exacerbación. Estos resultados son un avance, particularmente al identifi car y validar el “fenotipo sistémico”.

Hay varios estudios que describen distintos fe-notipos de EPOC que no cumplen con el requisito de tener valor predictivo y validarse de manera prospectiva con una consecuencia clínica especí-fi ca. Algunos de estos son los siguientes:

Un reporte inicial del estudio ECLIPSE41 mues-tra que los pacientes con exacerbaciones severas de EPOC tienen enfermedad más avanzada, mayor alteración de calidad de vida y sufren más depre-sión. Otro reporte de esta cohorte42 muestra que pacientes que caminan menos de 350 metros en el test de marcha de 6 min tienen más enfi sema en la tomografía computada de tórax, más depresión y mayor disnea.

Un estudio realizado por un grupo japonés43 examinó las tomografías computadas de tórax de 85 pacientes EPOC estables, evaluando cambios enfi sematosos y grosor de la pared bronquial. Clasifi có a los pacientes en 1) fenotipo A: ausencia de enfi sema o poco enfi sema con o sin engrosa-miento bronquial; 2) fenotipo E: enfi sema sin engrosamiento bronquial; 3) fenotipo M: enfi sema con engrosamiento bronquial. El fenotipo A tiene una alta prevalencia de pacientes no fumadores,

sibilancias, aumento del índice de masa corpo-ral y reversibilidad con 2-agonistas inhalados, comparado con los otros 2 fenotipos. Además detectaron que el engrosamiento bronquial en el fenotipo A y M se asocia signifi cativamente a una respuesta positiva a los corticoides inhalados (con reversibilidad a largo plazo) y al hallazgo de eosinofília en esputo.

Finalmente, Burger44, reclutó 322 pacientes con EPOC, utilizando también la metodología cluster, con el uso de análisis de componentes principales. Analizó 8 variables: edad, grado de consumo de tabaco, VEF

1 (% pre-dicho), índice de masa cor-

poral, exacerbaciones, disnea (MMRC), estado de salud (cuestionario de Saint George) y síntomas depresivos. Describieron 4 fenotipos: 1) Joven/Se-vero; 2) Viejo/Leve; 3) Joven/Moderado; 4) Viejo/Severo. Una de las principales conclusiones de este estudio fue que pacientes con similar obstrucción de vía aérea (VEF

1), tienen diferente nivel de

síntomas (disnea) y consecuencias (número de exacerbaciones y mortalidad) y que el fenotipo 4 tiene una mayor prevalencia de insufi ciencia cardiaca y sobrepeso.

Sin embargo, hay algunas opiniones distintas respecto mirar la EPOC en función de fenotipos clínicos. Rodríguez-Roisin45 afi rma que por más de 25 años la comunidad médica pivotó sobre dos fenotipos universales de EPOC, los ya descritos tipo A (enfi sema pulmonar) y tipo B (bronquitis crónica). Hoy esta tipifi cación está obsoleta, según este autor, por su baja utilidad clínica, afi rmando que la severidad de la obstrucción bronquial, la disnea y los antecedentes de exacerbaciones en los pacientes con EPOC deben seguir siendo los tres pilares fundamentales de la estrategia terapéuti-ca, más que buscar estrategias frente a fenotipos determinados.

El futuro y la caracterización fenotípica

Durante los próximos años posiblemente au-mente la identifi cación y validación de muchos fenotipos clínicos de EPOC. Este proceso requiere identifi car previamente su relevancia respecto a una consecuencia clínica, con elementos clínicos, fi siológicos e imagenológicos similares que den lugar a una caracterización molecular o biológica, para desarrollar terapias específi cas para una po-blación determinada de pacientes con EPOC5. Esto

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puede ser tan ideal que al fi nal podríamos no tener una terapia específi ca para cada fenotipo. Por otro lado, un fenotipo puede no ser nítido en etapas precoces de la enfermedad o bien cada individuo podría desarrollar más de un fenotipo clínico5.

Por otro lado, y tal como se ha comentado en esta revista46, se están desarrollando conceptos de ingeniería y física como las “redes libres de escala” y los “sistemas complejos”, que junto a los avances alcanzados en ciencias básicas, el desarrollo de herramientas informáticas y de imagenología, se conjugan para desarrollar la Medicina P4 (medicina predictiva, personalizada, preventiva y participatoria) con el fi n de romper los para-digmas de la investigación médica actual. Esto se ha proyectado hacia la EPOC47 para permitir una mejor comprensión de las múltiples dimensiones de esta enfermedad. La relación de la EPOC con otras enfermedades es muy relevante y de alto interés en la actualidad y la información que pue-da resultar de la Medicina P4 permitirá abordar mejor su complejidad con el fi n de integrarlas en la práctica clínica rutinaria de esta enfermedad47.En la medida que mejore el conocimiento de las redes celulares y moleculares, es posible que en el futuro algunas comorbilidades de la EPOC pasen a ser parte integral de un fenotipo determinado48.

Conclusión

La EPOC es una enfermedad heterogénea y compleja. La búsqueda de fenotipos nos permitirá caracterizar mejor a estos pacientes para tener terapias más específi cas que permitan cambiar su historia natural. Estos fenotipos deben ser validados en forma prospectiva/longitudinal y tener valor predictivo frente a cada consecuencia clínica relacionada.

Hay algunos fenotipos clínicos que cumplen este requisito: EPOC con falla respiratoria y oxíge-noterapia domiciliaria, EPOC con enfi sema lóbu-los superiores y cirugía de reducción de volumen, EPOC tipo bronquitis crónica y uso de rofl umilast, EPOC exacerbador frecuente y, posiblemente, EPOC con efectos sistémicos.

Es muy posible que con información relevan-te del pasado y las nuevas formas de integrar el conocimiento actual, como la Medicina P4, esta enfermedad encontrara, sin duda, terapias de alta efectividad en el futuro.

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ARTÍCULO ESPECIAL

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Revisión por pares en la Revista Médica de Chile, año 2011

Peer-reviewers in Revista Médica de Chile, year 2011

Los revisores externos de los manuscritos que se reciben en la Revista Médica de Chile cumplen una labor voluntaria, desintere-

sada y anónima (para los autores). La “revisión por pares” es uno de los pilares que sostienen la calidad de las revistas científi cas y se ha hecho cada día más importante al aumentar la complejidad metodológica de los trabajos, en el área científi ca y en las especialidades clínicas. Esta colaboración demanda tiempo, esfuerzo, la revisión de bases de datos y de otras publicaciones, y la aplicación de un juicio valorativo, todo lo cual se sintetiza en un informe escrito que se pone a disposición de los editores. Es un trabajo que debe ser reconocido y valorado por los lectores de la Revista y por las instituciones en que trabajan dichos revisores. Por ese motivo, una vez al año y en el número de julio de la Revista, se identifi can las personas que durante el año precedente revisaron al menos un manuscrito. Durante 2011 contamos con la parti-cipación de 587 revisores externos, la mayoría de los cuales revisaron dos o tres manuscritos en el

año. Quienes fi guran en la nómina de Miembros del Comité Editorial Asesor de la Revista, revisaron generalmente un número aún mayor.

Los informes de los revisores externos prestan una ayuda inapreciable a los autores de manus-critos, cuando expresan críticas y sugerencias que les permiten corregir omisiones o errores y, por ende, mejoran la calidad de sus manuscritos. Los editores, a su vez, se apoyan en las opiniones de los revisores externos para decidir si aceptan o rechazan un manuscrito, o solicitan a los autores que hagan cambios antes de tomar su decisión fi nal. Todo este proceso incide directamente en la calidad de la Revista, según la aprecien sus lectores y otros autores que aborden un mismo tema.

En nombre de los editores de la Revista Médica de Chile y del Directorio de la Sociedad Médica de Santiago-Sociedad Chilena de Medicina Interna, agradecemos a quienes revisaron manuscritos durante el año 2011. La nómina que se publica a continuación es un documento que acredita su participación en el proceso de “revisión por pares”.

Fernando Abarzúa CAlexis Aceituno AJuan Carlos Acevedo BMónica Acevedo BPatricia Acuña JGuillermo Acuña LRaúl Acuña MMónica Acuña PAlejandro Afani SRubén Aguayo NAndrés Aizman SAna María Alarcón MCecilia Albala BJorge Alfaro LRicardo AllegriFelipe Aller R

Listado revisores 2011

María Angélica Alliende RFaustino Alonso TRubén Alvarado MFrancisco Alvarez GGonzalo Alvarez UManuel Alvarez ZMiriam Alvo ARoberto Amador CHugo Amigo CMiguel Antúnez RMarcela Aracena ADaniel Araos HTeresa Aravena CPablo Aravena CFernando Araya DLeonardo Arellano H

Marco Arrese JOscar Arteaga HAntonio Arteaga LlEugenio Arteaga USylvia Asenjo MMarcela Assef CEduardo Atalah SArturo Ayala BFrancisco Ayala RCarmen Gloria Aylwin HHernán Baeza RClaudia Bambs SGuillermo Bannura CPaulina Barría PManuel Barría SManuel Barros M

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ARTÍCULO ESPECIAL

María de la Luz Bascuñán RGabriel Bastías SRene Baudrand BPaula Bedregal GFernando Bedregal del RRosa Behar AErnesto Behnke GSergio Bello SCarlos Benítez GZoltan Berger FPablo Bertin CMauricio Besio RLeandro Biagini AMarcelo Bianchi PMaría Antonieta Blanco RJusto Bogado SGisella Borzone TArturo Borzuztky SMaría Lina Boza CJavier Brahm BSergio Brantes GPablo Brockmann VLucía Bronfman FFrancisca Browne LAlejandro Bruhn CDaniel Bunout BPaula Burgos CJaime Burrows ORaquel Burrows AEduardo Bustos OFelipe Cabello CRaúl Cabrera MMaría Elena Cabrera CTexia Cáceres CMario Calvo AJamile Camacho NMario Campero SMauricio Camus AMauricio Canals LCarlos Caorsi SMaría Cecilia Capetillo FJorge Carabantes CDaniel Cárcamo PJuan Guillermo Cárcamo MLaura Carreño TLuis Cartier RJorge Carvajal CSergio Carvajal CCarlos Carvajal HPilar Carvallo de S-QAurelio Carvallo V

Juan Casar LFernando Cassorla GGisella Castiglione VCarolina Castillo HManuel Castillo NOctavio Castillo CCarlos Castillo DCecilia Castillo LMarianela Castillo RPablo Castro GGabriel Cavada ChFelipe Cavagnaro SSilvana Cavallieri BMaría Elena Ceballos VCarlos Celedón LTulio Chacin PHernán Chamorro BGastón Chamorro SPedro Chaná CJorge Chávez ASara Chernilo StJosé Chianale BMay Chomalí GMirtha Cifuentes MLucía Cifuentes OLuis Ciocca GJosé Miguel Clavero RMiguelángel Clerc CEthel Codner DVerner Codoceo RGuillermo Conte LAdela Contreras RJorge Contreras BHéctor Contreras MJaime Contreras PAndrea Contreras SRamón Corbalán HClaudia Cortés MEsteban Cortés SAlejandro Corvalán RJavier Crosby RCarlos Cruz MFrancisco Cruz OAda Cuevas MEduardo Cunill CKarin D’Ottone MJeannette Dabanch PXabier De Aretxabala UFlora De la Barra MMaría Pía De la Maza CGuillermo De la Parra C

Raúl De la Sotta TCarla Delporte VRodrigo Díaz GCarlos Díaz CJaime Díaz CJulio Dölz VMariana Domínguez YMario Donoso SPatricio Downey CJuan Dubernet MHector Ducci BMauricio Duhalde NPilar Durruty AAna Dvoredsky BAnneliese Dörr ACarlos Echeverría BAna Escribar WManuel Espinoza SRicardo Espinoza ARicardo Espinoza GMauricio Espinoza RIvo Eterovic MArturo Evangelista MAlejandro Fajuri NPatricia Fardella BRossana Faúndez HManuel Fernández AWanda Fernández MAlejandra Fernández VAlberto Fica CJuan Alberto Fierro CHernán Figueroa VGustavo Figueroa CFernando Florenzano URamón Florenzano UFernando Fluxá GMaría Luisa Fonck LCarmen Franco SAriel Fuentes GPatricio Fuentes GHomero Gac EMarcia Gaete CVerónica Gaete PJorge Gajardo NSergio Gálvez GPilar Gambra ABernardita Garayar PFlavia Garbin APatricia García CCarlos García CRicardo García S

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ARTÍCULO ESPECIAL

María Luisa Garmendia MHéctor Gatica RRicardo Gazitúa HRoger Gejman EAlfredo Germain AJuan Giaconi GRodrigo Gil DJosé Giordano BGonzalo Godoy JAlejandro Goic GAlejandro Gómez ChFernando Gómez LIgnacio Goñi EJulia González MRolando González ASergio González BJorge González CFernando González FJorge González HMauricio Gonzalez LGerardo González RGilberto González VKaren Goset PMarcos Goycoolea VCarlos Grant del RDouglas Greig UMonica Grez AHumberto Guajardo SJulia Guerrero PRafael Guerrero PEliana Guic SErnesto Guiraldes CMiguel Gutiérrez TChristel Hanne AJorge Hasbun HCarmen Henríquez OMaría Isabel Herane HCarlos Hermansen TDenisse Hernández FGuillermo Hernández GAntonio Hernández MRodrigo Hernández VViviana Herskovic MPedro Herskovic LBeatrice Hervé EDaniel Hinzpeter KSandra Hirsch BMaría Isabel Hodgson BRicardo Hojas BJuan Honeyman MArnold Hoppe W

Nina Horwitz CTrinidad Hoyl MÁlvaro Ibarra VGloria Icaza NJuan Idiáquez CJuan Ilzauspe ZAntonio Infante BFranco Innocenti CCarla Inzunza CLorena Isbej EFernando Ivanovic-Zuvic REnrique Jadresic MLiliana Jadue HRoberto Jalil MAlejandra Jara GIvonne Jelves MPatricio Jiménez PMaría Isabel Jirón VRodrigo Julio ACarlos Juri ClKarin Jürgens SMariana Kahn ChElena Kakarieka WFrancisco Kamann CChristian Karmelic SJulieta Klaassen LOwen Korn BMariane Krause JManuel Krauskopf RDaniela Krämer HGisela Kuester FSonia Kunstmann FJuan Labra JRodolfo Lahsen M de la PAlexis Lama TFernando Lanas ZMartín Larico GMarcela Larraguibel QMilton Larrondo LJorge Lastra TRicardo Latorre MManuel Lavados MRichard Lee Isabel Leiva RGuillermo Lema FAugusto León RLorena León BLuz María Letelier SCristian Leyton MFederico Liendo PPatricia Lillo Z

Marcelo Llancaqueo VCarolina Llanos MOsvaldo Llanos LPedro Llorens SNelson Lobos J-FFernando Lolas StFrancesca Lombardo de TIlse López BFrancisco López KMarcelo López LGloria López SNéstor López VJaime Lubascher CRicardo Madariaga RJorge Madrid AAna Maida SAlberto Maiz GAlejandro Majlis LMarcelo Marconi TFrancisco Mardones SPaula Margozzini MMaría José Martínez G.Virginia Martínez CClaudio Martínez GBenjamín Martínez RAlejandro Martínez SVíctor Martínez ZPablo Matamala BPatricia Matus CMarinella Mazzei PPeter Mc Coll CRaquel Medina KSergio Mella MCecilia Mellado SRómulo Melo MFrancisco Mena CFrancisco Mena GJuan Méndez VRubén Mercado PTomás Mesa LDiego Mezzano ASergio Mezzano ALuis Michea ATeresa Millán KMarcelo Miranda CHarold Mix AMontserrat Molgó NRamiro Molina CAlfredo Molina PRodrigo Montagna MHernán Montenegro A

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Edson Montero CJoaquín Montero LAdela Montero VPhilippa MooreFrancisco Moraga MMiguel Morales SRodrigo Moreno BManuel Moreno GRaimundo Morris CLeonor Moyano SPatricia Muñoz C del VGabriela Muñóz GSergio Muñoz NSantiago Muzzo BBettina Müller SchJulio Nazer HCarolina Nazzal NOscar Neira QJorge Nogales GLuis Miguel Noriega RRebeca Northland AFernando Novoa SDavid Oddó BDanny Oksenberg RVerónica Olavarría LLuis Oliva PManuel Olivares GCristina Olivos OAlfonso Olmos CPablo Olmos CLuis Orlandi JLina Ortiz LManuel Oyarzún GRodulfo Oyarzún FMiguel Oyonarte GDaniel Pacheco RCristian Palma BIrma Palma MKarin Papapietro VMaría Teresa Parada CEnrique Paris MClaudio Parra RWalter Passalacqua RAlfredo Pemjean GCarlos Peña FJaime Pereira GPatricia Pérez ACarlos Pérez CMaría Luisa Pérez Cotapos SGilberto Pérez PManuel Pérez-Flores

Fernando Pimentel MGracia Pinheiro de CPaulina Pino ZMaría Eugenia Pinto ClRicardo Pinto MLuis Plubins MJose Poblete LFelipe Pollak CLorena Porte TJuan Carlos Prieto DBárbara Puga LKlaus Püschel IRodrigo Quera PIván Quevedo LArnoldo Quezada LJuan Carlos Quintana FRicardo Rabagliati BGabriel Rada GFrancisco Radrigán AXimena Raggio MErna Raimann BJorge Rakela BPablo Ramírez VValeria Ramírez CSimon RascovskyCarlos Regonesi MTomas Regueira HPaula Repetto LGabriela Repetto LPedro Retamal CAlvaro Reyes PEliana Reyes SEnrique Reynolds HJosé Ribalta SAttilio Rigotti RErnesto Ríos LArnoldo Riquelme PRaúl Riquelme VIván Roa ERicardo Roa GJuan Carlos Roa StJuan Carlos Rodríguez DCristina Rodríguez SJorge Rodríguez TEmilio Roessler BVicky Roizen GMaría Graciela Rojas CPaula Rojas GÁlvaro Rojas GChristine Rojas HValeria Rojas O

Alberto Rojas OGraciela Rojas CXimena Rojas SAntonio Rollán RLeopoldo Romero NMaría Inés Romero SVíctor Rossel MEduardo Rosselot JFrancisco Rothhammer EJaime Rozowski NElsa Rugiero PMauricio Ruiz CClaudio Sacks PRoque Sáenz FEnzo Sáez HDavid Sáez MCarlos Saieh ASofía Salas POlivia Salas RFernando Saldías PHugo Sánchez RPatricio Sandoval LEdgar Sanhueza BGonzalo Sanhueza MEmilia Sanhueza RJulia Santín MManuel Santos APatricia Sanz CJorge Sapunar ZSalvador Sarrá CIrene Schiattino LRicardo Schwartz JManuel Sedano LIsabel Segovia DErico Segovia RRafael Selman ACecilia Sepúlveda CRafael Sepúlveda JAndrea Sepúlveda NJuan Enrique Sepúlveda RAlejandro Serani MLeonardo Serra MValentina Serrano LCarlos Silva RJuan Silva SVíctor Silva VClaudio Silva ZTeresa Sir PMarisol Sirhan NPatricio Smith FVincenza Snow

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ARTÍCULO ESPECIAL

Diana Sosa FJuan Ramón Soto SRodrigo Soto FMarco Antonio Soza MFreddy Squella BBenjamín Stockins FValeria Stuardo AAndrés Stutzin SGyörgy Szánthó PEduardo Talesnik GJorge Tapia IRenzo Tassara OAlvaro Téllez TEduardo Tobar AVinko Tomicic FCarlos Toro ARafael Torres BXimena Triviño BMarcelo Trucco BSergio Trujillo VEduardo Turner GRicardo Uauy DHéctor Ugalde PAlvaro Undurraga PMaría Soledad Undurraga SPablo Uribe GMario Uribe M

Sergio Uribe AJorge Urzúa UMacarena Valdés CVerónica Valdés LGloria Valdés StAndrés Valdivieso DEduardo Valenzuela AJorge Valenzuela ERaúl Valenzuela MSergio Valenzuela PJosé Rafael Valbuena MCarlos Vallejos VDavid Vantman BCecilia Vargas RClaudio Vargas RPatricia Vásquez TLuis Vega BNicolás Velasco FRenato Verdugo LIsmael Vergara SFernando Vergara EMarcos Vergara ICarmen Gloria Vergara LIvonne Vergara PBenjamín Vicente PRoque Villagra CEliecer Villagra C

Eli Villalabeitia RMarcelo Villalón CLuis Villarroel del PRaúl Villarroel SPaulina Villaseca DMiguel Villaseca HJorge Villegas CFernando Vio del RJoachim VogdtRicardo Von Kretschmann REduardo Wainstein GNelson Wohllk GUrsula Wyneken HPablo Young CMónica Zagolín BRicardo Zalaquett SJaime Zamorano GRodrigo Zapata LVíctor Zárate BBeatriz ZegersCarlos Zehnder BRaúl Zemelman ZPedro Zikto MSergio Zorrilla FErnesto Zumelzu DAlvaro Zúñiga D

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Ley chilena de tolerancia cero al alcohol: fortalezas, falencias y carencias que no

deben ser obviadas

LEONARDO GONZÁLEZ-WILHELM1,2,a, JENNIPHER JOHNSON1,b, RAÚL CARNEVALI2,c, GUIDO RUIZ3,d

Alcohol zero tolerance law in Chile: strengths, fl aws and shortcomings that should

not be overlooked

Chile has recently entered into force Act No. 20.580, which modifi es the legal limits of blood alcohol concentration in drivers and increases the penalties for driving under the infl uence of alcohol, narcotics or psychotropic substances. The aim of this review was to give an account of the strengths of this new law but, at the same time, to alert the scientifi c and legal community about its fl aws. We also present some shortcomings of Chilean regulatory framework that remain uncorrected, those that should be con-sidered in the design of public policies for improving road safety and the criteria that judges should ponder during judgment, to determine either conviction or acquittal.

(Rev Med Chile 2012; 140: 939-945).Key words: Accidents; Alcohol drinking; Chile; Criminal Law; Legislation.

1FORENSIK S.A. Santiago, Chile.2Centro de Estudios de Derecho Penal, Facultad de Ciencias Jurídicas y Sociales, Universidad de Talca, Santiago, Chile.3Instituto de Farmacia, Facultad de Ciencias, Universidad Austral de Chile, Valdivia, Chile.aMagíster en Epidemiología Clínica, Doctor en Medicina.bCandidato a Magíster en Salud Pública.cAbogado, Doctor en Derecho.dQuímico Farmacéutico, Magíster en Farmaco-epidemiología, Doctor en Farmacología.

Recibido el 28 de marzo de 2012, aceptado el 14 de mayo de 2012.

Correspondencia a:Dr. Leonardo González Wilhelm, FORENSIK S.A. Los Fresnos 1250, Huechuraba, Santiago. E-mail: [email protected]

Sabido es que las sustancias psicoactivas (sean drogas o fármacos) deterioran la capacidad de conducción de vehículos. En lo relativo

al alcohol (en rigor, alcohol etílico o etanol), es-tudios de casos/controles1 han demostrado que su consumo es una causa específi ca de accidentes de tránsito (AT). Estimaciones indican que a nivel mundial 20% de todos los AT son debidos al alco-hol2, en tanto que la chance de verse involucrado en un accidente aumenta vertiginosamente a partir de concentraciones sanguíneas de etanol (CSE) de 0,4 g‰3-7. Es así como con CSE de 0,5 g‰ el riesgo de un AT mortal se duplica, desde 0,8 g‰ es diez veces más alto; 20 veces mayor a partir de 1,0 g‰ y 100 veces más a partir de 1,5 g‰4.

Estadísticas tanto nacionales8 como interna-cionales9 indican que los AT asociados al alcohol ocurren fundamentalmente de noche y durante los fi nes de semana, siendo causados principalmente por varones, la mayoría de ellos jóvenes. Varios estudios1,10-12 dan cuenta además que dichos con-ductores exhiben una serie de conductas viales que

les son típicas (Tabla 1), en virtud de las cuales lo más frecuente es que generen AT producto de con-ducción a exceso de velocidad o por no mantener correctamente la pista de circulación9.

En muchos países las tasas de AT asociados al alcohol han sido reducidas disminuyendo el límite legal aceptable2. Es así como desde inicios de la década de 1990-99 países como Suecia, Noruega, España, Suiza o Japón han reducido la CSE que determina una sanción judicial a valores inferiores a 0,5 g‰13-14. Recién este año Chile ha adherido a esa tendencia a partir de la reciente entrada en vigencia de la Ley N° 20.580 que aumenta las sanciones por manejo en estado de ebriedad, bajo la infl uencia de sustancias estupefacientes o psicotrópicas y bajo la infl uencia del alcohol. Dicho cuerpo legal disminuye de 0,5 g‰ a 0,3 g‰ la concentración con la cual una persona será considerada “bajo la infl uencia del alcohol” y de 1,0 g‰ a 0,8 g‰ la concentración a partir de la cual se le considerará “en estado de ebriedad”15.

El objetivo de la presente revisión es dar cuenta

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ARTÍCULO ESPECIAL

Rev Med Chile 2012; 140: 939-945

Ley chilena de tolerancia cero al alcohol - L. González-Wilhelm et al

Tabla 1. Conductas en la conducción de vehículos motorizados que se asocian al consumo de alcohol

Marcado exceso de velocidad Velocidad llamativamente baja si alcoholemia es muy alta

Conducción serpenteada Seguir de largo en las curvas

Chocar por detrás a vehículos detenidos o que frenan Reacciones incorrectas ante imprevistos (ej. peatón)

Olvidar apagar las luces al estacionar Provocar topones al realizar maniobras de retroceso

Chocar o colisionar lateralmente vehículos Manejar en la oscuridad sin luces

No modificar altura de las luces acorde a estado del tránsito Tendencia a encandilar a los otros conductores

No señalizar el viraje o hacerlo en dirección opuesta a lo señalizado

Subirse a la cuneta al realizar virajes

Conducir en contra del tránsito o sobrepasando el eje Pasar por alto la luz roja de los semáforos

Utilización irracional y exagerada de la bocina Llevar exceso de pasajeros

de las fortalezas de esa nueva ley pero a la vez, alertar a la comunidad científi ca y jurídica sobre ciertas falencias asociadas a ésta. Interesa también hacer presente algunas carencias del marco regu-latorio chileno que permanecen sin corrección y que, a nuestro juicio, deben ser consideradas tanto en el diseño de políticas públicas tendientes a incrementar la seguridad vial como en la ponde-ración judicial de las pruebas que determinan una sentencia, sea condenatoria o absolutoria.

Fortalezas de la nueva ley

El slogan propuesto por la Comisión Nacional de Seguridad de Tránsito (CONASET) y el Servi-cio Nacional para la Prevención y Rehabilitación del Consumo de Drogas y Alcohol (SENDA) ha sido “El que maneja no toma”. Visto desde esa perspectiva, la nueva ley “de tolerancia cero” ha de ser considerada como un signifi cativo avance, por cuanto en otros países esta estrategia ha de-mostrado ser exitosa, arraigando en la sociedad el concepto de que la conducción y el consumo de alcohol no deben ir asociados13, observándose además una disminución de la ingesta en subgru-pos de conductores afectos a la ley16.

No obstante lo anterior, debe tenerse presen-te que el éxito de la ley no está exclusivamente supeditado a un cambio cultural. En efecto: la experiencia internacional indica que no existe una correlación entre el límite legal y la CSE de los conductores fi scalizados. A modo de ejemplo, en Polonia se reportan CSE promedio de entre 1,78 g‰ y 1,87 g‰4,12 aun cuando el límite legal es 0,2 g‰. Esto se explica porque la efectividad de este

tipo de leyes depende de la percepción que se tenga del riesgo de ser controlado y de la severidad de las penas. Al respecto, Heifer et al. advierten que la sola ley no permite disminuir la tasa de AT12. Dicha situación ha quedado de manifi esto en estudios daneses y noruegos13, como también en análisis económicos publicados en Estados Unidos de Norteamérica17. Con todo, se trata de resultados controversiales, en la medida que otras investiga-ciones han reportado o sugerido una reducción de los AT con resultado fatal asociados al alcohol18-21.

Hechas estas consideraciones, resulta posible e incluso prudente entender que el benefi cio cultural que puede surgir a partir de la nueva ley poseerá (como lo señalan Chang et al.18) un efecto limitado, dado lo cual la disminución de la accidentabilidad a largo plazo exigirá programas sostenidos de controles policiales aleatorios2,22-24.

Falencias de la nueva ley

1. Homologación de “alcotest” con alcoholemiaLa sangre es el material o matriz biológica de

elección para demostrar la presencia de sustancias tóxicas en los organismos5,25 y los resultados de análisis sobre sangre son los únicos que permiten inferir compromiso agudo por efecto de una droga o fármaco. Este principio toxicológico, si bien ele-mental, actualmente no se encuentra debidamente resguardado en nuestro marco legal.

Es preciso entender que la interpretación de la concentración de alcohol en aire espirado medida con alcoholímetros digitales (“alcotest”) es suma-mente distinta de la CSE (alcoholemia). El “alco-

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ARTÍCULO ESPECIAL

test” fue diseñado como una prueba de tamizaje cuya fi nalidad práctica es decidir quiénes deben ser sometidos al examen defi nitivo: la extracción de sangre y determinación de la alcoholemia. Sin embargo, dicha medición no resulta judicialmente útil para inferir la cantidad de alcohol absorbida en la sangre en un momento determinado, estimán-dose que sus resultados pueden oscilar entre 18% y 31% con respecto al valor real de CSE26.

Si bien en 1976 la primera legislación que re-glamentó el uso del “alcotest”27 se ajustó correcta-mente al proceder técnico antes referido, la actual Ley de Tránsito28 confunde en su Artículo 111 la real utilidad de dicha prueba, dado que entiende el estado de ebriedad (no así la infl uencia del alcohol) como una determinada concentración de alcohol “en la sangre o en el organismo”, la cual constará “en el informe de alcoholemia o en el resultado de la prueba respiratoria”.

Más que enmendar este error, la nueva ley “de tolerancia cero” lo potencia al introducir explíci-tamente la posibilidad de reemplazar el examen de sangre por una “Prueba respiratoria evidencial”, la cual entregaría el resultado en un par de minutos y sin la necesidad de trasladar a la persona fi scalizada a un centro de salud. Tanto es así que el Gobierno ha difundido temerariamente un concepto cientí-fi camente equivocado, cual es, que la “alcoholemia y la prueba respiratoria evidencial tendrán igual valor probatorio”29.

Cabe aclarar que el “alcotest” puede ser consi-derado sólo como una orientación de la verdadera CSE y no como un parámetro de certeza, por cuanto:• La equivalencia teórica planteada originalmen-

te por Harger et al. en 1950 (cantidad de etanol presente en 2.100 ml de aire alveolar = a la contenida en 1 ml de sangre) ha sido discutida y relativizada por muchos autores. A modo de ejemplo Jones et al. plantean que la igualdad recién se produce con 2.300 ml de aire espi-rado30, en tanto que Penning et al. asignan un rango de equivalencia que va desde los 700 a los 3000 ml11.

• Los resultados del “alcotest” pueden ser in-fl uenciados por múltiples factores que no inciden en la alcoholemia. Considérese aquí variables tan aleatorias como la presión atmos-férica, temperatura ambiental, temperatura corporal o concentración de glóbulos rojos de la persona.

• Durante la fase de absorción del alcohol el valor obtenido por el “alcotest” es sistemáticamente mayor que la alcoholemia. En efecto: si se rea-liza un examen de “alcotest” inmediatamente después de ingerido un licor, el resultado suele ser muy elevado no obstante no haya ingresado aún alcohol a la sangre (y por tanto, la alcoho-lemia del individuo sea 0,00 g‰).

• Durante las fases de distribución y eliminación, el valor obtenido por el “alcotest” es sistemáti-camente menor que la alcoholemia.

Dado lo anterior y según se muestra en la Tabla 2, aquellos países que han aceptado asignar valores de “alcotest” como prueba judicial del ni-vel de consumo de alcohol han establecido en su legislación que el valor para sancionar será distinto si proviene de una medición en aire espirado o en sangre14,21. Ello no fue considerado así en la nueva ley chilena, situación que creemos, legalmente no resulta susceptible de ser enmendada en el Regla-mento de la Ley que aún no ha sido promulgado.

2. Procedimiento ante “alcotest” negativoUn “alcotest” negativo no debería ser utilizado

como único parámetro para liberar a una persona de investigaciones posteriores31, especialmente en aquellos conductores que presentan signos clíni-cos de deterioro psicofísico. Esos casos obligan a sospechar la presencia en el individuo de drogas o medicamentos psicoactivos32, ya que se sabe que hasta 35% de discrepancias entre la impresión clínica del estado del conductor y el posterior resultado de la alcoholemia se explican por la presencia de dichas sustancias33.

Nuestra ley de tránsito y las modifi caciones introducidas por la ley “de tolerancia cero” no se

Tabla 2. Ejemplos de niveles límite de “alcotest” y alcoholemia en países que otorgan valor de

prueba judicial al alcotest

País “Alcotest” (mg/l)

Alcoholemia (g‰)

Alemania 0,25 0,5

España 0,25 0,5

Holanda 0,22 0,5

Reino Unido 0,35 0,4

Japón 0,15 0,3

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hacen cargo de lo anterior y dejan notables vacíos al no indicar en detalle cuándo se deberá sospechar consumo de estupefacientes o psicotrópicos, qué tipo de muestras orgánicas deben ser obtenidas en esos casos (¿sólo sangre? ¿orina? ¿saliva?) ni tampoco la metodología analítica a emplear. Vale tener presente aquí que:• Los reglamentos de estupefacientes y psico-

trópicos34-36 incluyen listados muy amplios y heterogéneos, no obstante lo cual, no son ex-cluyentes en la medida que nuestro marco legal prohíbe la conducción bajo los efectos de cual-quier sustancia que pueda generar alteraciones en el nivel de conciencia, en la percepción, en la habilidad motriz, en la estabilidad emocional y en el juicio37.

• A la fecha ningún test rápido ha demostrado tener niveles de sensibilidad y especifi cidad aceptables (> 80%) para la pesquisa de drogas en los controles viales que realiza la policía38.

Así por tanto, nuestro marco legal y técnico no otorga lineamientos prácticos concretos para la detección del consumo de estupefacientes y psicotrópicos en conductores. Se abarca mucho sin claridad del cómo proceder, situación que pudiera explicar por qué actualmente las sanciones por consumo de sustancias distintas del alcohol son más bien excepcionales. Asimismo, existe una ventana abierta para condenas injustas en aquellos casos en que los análisis cualitativos arrojen un falso positivo o cuando la sustancia hallada no ge-nera o no indica certeramente un efecto deletéreo sobre la capacidad de conducción (como ocurre por ejemplo con la codeína –un opiáceo– o con el THC-COOH, un marcador inactivo del consumo antiguo de marihuana).

Carencias del marco regulatorio chileno

1. Validez científi ca y certeza jurídica que aporta la alcoholemia

Cuando se llega a efectuar una alcoholemia, el organismo encargado del análisis es el Servicio Médico Legal (SML). Acorde a la normativa téc-nica de dicha institución39, la medición de la CSE se efectúa mediante cromatografía en fase gaseosa con HeadSpace (CG-HS), lo cual es óptimo dado que dicho examen es el gold standard para la de-terminación cuantitativa de la alcoholemia40,41. Sin embargo, en aquellos SML que no cuentan

con cromatografía, el análisis se realiza mediante el micrométodo de Widmark (MW)39.

Esto último es problemático ya que el MW hace tiempo se ha abandonado en el campo de la toxicología forense dado que no es específi co para etanol (sólo mide sustancias volátiles reduc-toras). En este escenario, el uso de test alternativos al estándar de referencia es útil sólo si se sabe el riesgo de clasifi car mal y éste es aceptablemente bajo42. Dicho riesgo se evalúa a partir del cono-cimiento de las propiedades diagnósticas del test (sensibilidad, especifi cidad, valores predictivos), las cuales se determinan mediante un proceso de validación de criterio42-45. Para el caso del MW un estudio de ese tipo no se encuentra reportado en la literatura, en tanto que el SML sólo utiliza una validación de laboratorio mediante curvas de calibración realizadas a partir de estándares del laboratorio internacional Sigma®, alternativa que no otorga sufi ciente evidencia para apoyar su recomendación46 ya que informa sobre la efi cacia pero no respecto de la efectividad de la prueba47.

Visto lo anterior, ante una alcoholemia positiva mediante el MW se debería corroborar siempre el resultado analizando la muestra con CG-HS. Sin embargo, el SML no efectúa de rutina lo anterior y sólo lo reserva para casos en que se sospeche la presencia de metanol u otros solventes orgánicos39.

Cabe hacer presente además que la metodolo-gía analítica empleada habitualmente no llega a ser conocida por los intervinientes de un proceso judi-cial. Contrario a la normativa técnica, lo común es que no se consigne en el informe de alcoholemia si el análisis fue hecho con MW o CG-HS. Asimismo, los peritos de laboratorio del SML no concurren regularmente a declarar a juicios orales en virtud una modifi cación introducida en 2005 al Código Procesal Penal48.

2. Inexistencia de procedimientos para casos especiales

Algunas veces los imputados aducen que al momento del AT no habían consumido alcohol y que su ingesta habría tenido lugar con pos-terioridad al hecho “para calmar los nervios”. Esta situación puede ser validada o rechazada pericialmente a partir del análisis de los niveles sanguíneos de metanol10 –cuestión que rara vez se hace– o bien, procesando simultáneamente muestras de sangre y orina o 2 muestras de sangre obtenidas con un intervalo de 20-30 min, lo cual

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permitirá establecer si el individuo se encontraba en la etapa ascendente o descendente de la curva de eliminación del etanol. Nuestro marco legal, sin embargo, no contempla explícitamente la toma de muestras de orina ni tampoco indica la existencia de situaciones en las cuales sea necesario obtener 2 muestras sanguíneas.

Otra situación más frecuente es que exista re-traso entre el AT y el momento de la toma de mues-tra de sangre para alcoholemia. En dichos casos la obtención de una CSE = 0,00 g‰ no asegura que el individuo no haya estado al momento del hecho bajo los efectos del alcohol. Técnicamente es posi-ble realizar entonces una búsqueda de marcadores de consumo tales como ácidos grasos (ésteres de etanol) o etilglucuronato a nivel de suero, orina o pelo10,11,49, procedimientos que pese a su utilidad, no están recogidos en nuestras normativas legales ni técnicas.

3. Enfermedades y tránsitoUn tema que se encuentra defi cientemente

regulado es la incidencia de enfermedades y sus tratamientos en la seguridad vial. Hoy en día el reglamento para la obtención de licencias de conducir37 contempla múltiples prohibiciones, al-gunas genéricas e inespecífi cas, otras muy amplias y no acordes al estado actual del conocimiento científi co. Asimismo no existen disposiciones legales que regulen situaciones de enfermedad intercurrente. Por ejemplo, en una persona que ha sufrido un infarto cardiaco y evolucionado satisfactoriamente, no existen pautas ofi ciales que indiquen durante cuánto tiempo un juez deberá considerarlo en condiciones defi cientes para la conducción de vehículos motorizados, carencia que adquiere especial relevancia si el paciente protagoniza un AT durante su convalecencia.

4. Falta de prevención secundaria mediante rehabilitación de conductores alcohólicos

Quizás uno de los aspectos más defi citarios de la nueva ley es que su enfoque es meramente punitivo. Sabido es que la mayor parte de los con-ductores involucrados en AT graves asociados al consumo de alcohol poseen CSE que superan con creces los nuevos límites legales establecidos13,14. Muchos de ellos son alcohólicos no diagnostica-dos o no tratados, quienes difícilmente podrán adquirir la conciencia vial que se pretende con la modifi cación legal.

Sin que el Estado se haya hecho cargo de su rehabilitación, ¿procede aplicarles sanciones (in-cluso de por vida) a conductores alcohólicos que no han recibido tratamiento?

Lo concreto es que leyes “de tolerancia cero” idénticas a la chilena no han logrado disminuir la tasa de conductores que manejan con CSE > 0,5 g‰13. Y aun cuando se castigue con el retiro de la licencia, ello no garantiza una prevención secundaria porque persiste la posibilidad que un alcohólico no rehabilitado siga conduciendo, pero sin licencia. Tal vez sea mejor adoptar un enfoque como el de Alemania, en donde todo conductor que reincide en una falta o bien, es sorprendido con un “alcotest” 0,8 mg/l o una alcoholemia 1,6 g‰, debe completar un programa de reha-bilitación impartido por el Estado a fi n que le sea devuelta su licencia de conducir14.

Conclusiones

La nueva ley “de tolerancia cero” constituye un avance para arraigar culturalmente el concepto de que conducción y consumo de alcohol no deben ir asociados. Sin embargo, es muy posible que la accidentabilidad no se vea reducida mientras no concurran programas sostenidos de controles policiales aleatorios.

Creemos además que la pretendida “prueba respiratoria evidencial” constituye un error que debe ser revisado previo a la promulgación del reglamento respectivo. Asimismo, advertimos a las autoridades que ciertos temas como validez de la alcoholemia, rol de las enfermedades en materia vial y prevención secundaria en pacientes alcohóli-cos, no se encuentran aún debidamente abordados en nuestras regulaciones legales y técnicas.

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EDUCACIÓN MÉDICA

Rev Med Chile 2012; 140: 946-951

Enseñanza de Psicología Médica en las escuelas de medicina chilenas

JAIME SANTANDER T.1, JOSÉ PINEDO P.1,a, PAULA REPETTO L.2,3,b

Status of health psychology teaching in Chilean schools of medicine

Background: Physicians should be exposed, during their training to basic concepts in psychology. Aim: To describe the current status of the formal teaching of health psychology or medical psychology in Chilean medical schools. Material and Methods: We reviewed the programs of the courses including topics of Medical Psychology, Health Psychology and Behavioral Medicine at 18 medical schools in Chile, using a focused coding method. The contents and the time spent on these courses were considered and analyzed. Results: Eighty three percent of medical schools have a Medical Psychology or related program, 56.3% are carried out during the fi rst year of medical School teaching and the weekly load has an average of 4 hours. The contents are mixed and predominantly concerning general and developmental psychology, but also address specifi c issues of Medical Psychology in most cases. Conclusions: There is little clarity about the training issues to be addressed in medical psychology for medical students in Chile. It is necessary to defi ne the minimum content that all medical graduates should learn.

(Rev Med Chile 2012; 140: 946-951).Key words: Behavioral medicine; Education, medical; Psychology, medical.

1Departamento de Psiquiatría, Facultad

de Medicina, Pontificia Universidad Católica de

Chile. 2Escuela de Psicología,

Facultad de Ciencias Sociales, Pontificia

Universidad Católica de Chile.

3Departamento de Comunicación Médica, Facultad de Medicina,

Universidad del Desarrollo. Santiago, Chile.

aPsicólogo, Magíster en Psicología Clínica, Pontificia

Universidad Católica de Chile.

bPsicóloga, PhD Health Behavior and Health

Education, University of Michigan, Ann Arbor.

Financiamiento: Este estudio fue financiado completamente por el

Depto. de Psiquiatría de la Pontificia Universidad

Católica de Chile.

Recibido el 23 de noviem-bre de 2011, aceptado el 23

de marzo de 2012.

Correspondencia a:Jaime Santander Toro

Apoquindo 3990, of 502Las Condes, Santiago, Chile.

Tel: 7548935Fax: 7548878

E-mail: [email protected]

Existen diversas razones por las cuales se considera que los médicos deben estar ex-puestos durante su formación, a conceptos

de psicología y, en términos generales a las ciencias de la conducta. Una de las razones más importan-tes se relaciona con que un número signifi cativo de las causas más importantes de morbilidad y mortalidad en la población mundial1 y, en Chile en particular, se relacionan con conductas y, por lo tanto, deben ser consideradas para comprender la situación de la salud de las personas2,3. El peso de las conductas de riesgo o cuidado de la salud han alcanzado una importancia crucial en la morbilidad de países con un perfi l demográfi co como el nuestro, con una alta representación de enfermedades crónicas no trasmisibles y que además tienen un gradiente educacional evidente, todo lo cual aparece claramente representado en la Encuesta Nacional de Salud 2009-20103. Por lo

tanto, incluir en la formación de los estudiantes de medicina, y de otros profesionales del área de la salud, conceptos de psicología que ayuden a la comprensión de los problemas de salud más importantes de la población, puede contribuir a mejorar la atención y cuidado de salud de los pacientes.

En segundo lugar, esta formación es impor-tante debido a que distintos investigadores han mostrado la relevancia de los factores psicoló-gicos en la génesis, evolución y tratamiento de las enfermedades somáticas; así por ejemplo se ha documentado la infl uencia de los factores psicológicos y sociales en el inicio y evolución de enfermedades metabólicas4,5, autoinmunes6, gastrointestinales7 cardiovasculares8-10 y oncoló-gicas11,12, entre otras. También se ha demostrado la importancia de considerar los elementos de personalidad del paciente al diseñar estrategias

947

EDUCACIÓN MÉDICA

que permitan mejorar la adhesión a tratamientos, en especial en las enfermedades crónicas. Cabe mencionar que se estima que sólo entre 43 y 78 % de los pacientes cumple con las indicaciones en enfermedades crónicas13,14.

En tercer lugar, las aplicaciones de teoría psi-cológica a la comprensión de las conductas de salud y riesgo en pacientes han ayudado al diseño de intervenciones efectivas en este ámbito y, por lo tanto, constituyen un cuerpo de conocimiento que puede contribuir al cuidado y tratamiento de la salud física y mental de las personas15-18.

Finalmente, otros autores señalan que la inclu-sión de contenidos tanto teóricos como prácticos de psicología en la formación en medicina son claves para poder humanizar el trabajo de los mé-dicos y, en general, de los profesionales de la salud. Hoy en día existe consenso entre investigadores, clínicos y formadores de médicos en señalar que el currículo de formación en medicina debe incor-porar conocimientos y habilidades de psicología y de las ciencias de la conducta que permitan que en su trabajo, los médicos puedan comprender los problemas de salud que aquejan a las personas de una manera más amplia19. De hecho, en un ámbito de acción similar se ha desarrollado la Medicina Psicosomática, también conocida como Psiquia-tría de Enlace, la cual incluso ha sido reconocida como una subespecialidad de la Psiquiatría por organizaciones como el American Board of Medical Specialties en 200320 y tiene un extenso programa de formación en las áreas ya señaladas y se encuen-tra incorporada en el funcionamiento cotidiano de las instituciones modernas de salud.

Sin embargo, a nivel de la formación de pregra-do las cosas no parecen ser tan claras. Actualmente, en la mayoría de los programas de las escuelas de medicina chilenas se ha incluido en su malla curricular mínima un ramo denominado de Psi-cología Médica (PM), Psicología de la Salud, de Medicina Conductual, o al menos algunas clases referidas a estos temas dentro de asignaturas del área humanista, que están orientados al desarro-llo conocimientos y competencias del ámbito de la psicología que pueden complementar su formación en medicina. Pero, aunque se pueden identifi car estos avances, poco o nada está dicho en la literatura nacional acerca de los contenidos que se debe impartir o acerca de cuándo y cómo los médicos llegan ellos a aprender al respecto. En el EUNACOM ST (Examen Único Nacional de

Conocimientos en Medicina según sus iniciales en español)21, se defi nen los contenidos mínimos que los egresados de las escuelas de medicina chi-lenas deben manejar de las diversas especialidades médicas a las cuales se ven expuestos durante su formación. Sin embargo, este incluye sólo parte de los conocimientos requeridos en ciencias sociales y de la conducta, de manera que tampoco constituye un marco mínimo razonable que permita defi nir los objetivos y contenidos mínimos comunes a entregar en esta asignatura.

En consideración de las difi cultades plantea-das y la aparente falta de consenso respecto de las temáticas que deben ser incluidas, nos hemos planteado los siguientes objetivos:

1. Describir la situación actual de la enseñanza formal de la “psicología de la salud” o “psi-cología médica” en las escuelas de medicina chilenas.

2. Discutir los objetivos y contenidos mínimos de esta disciplina para el currículo de pregrado de las escuelas de medicina chilenas.

Material y Método

Para efectos del presente estudio, contactamos las autoridades académicas o profesores de las 18 escuelas de medicina que en 2010 ya tenían egresa-dos, solicitándoles los programas del o los ramos de Psicología, Psicología Médica o el más afín a este, que incluyera una o más de las temáticas ya mencionadas. También se les solicitó información relacionada con estos cursos, como la ubicación del ramo en la malla curricular, la cantidad de ac-tividades académicas y los contenidos específi cos. Una vez obtenidos los programas de los cursos, agrupamos esta información y la codifi camos usando un método de codifi cación focalizada que permite organizar los datos en función de códigos predefi nidos22. Los códigos fueron elaborados guiados por las temáticas defi nidas como relevan-tes para la formación de los médicos. Este método nos parece más adecuado para lograr los objetivos defi nidos en el presente estudio.

Luego, la información fue analizada usando estadísticos descriptivos de modo de obtener una visión adecuada de la situación actual en la formación de los médicos en Chile, en esta área del conocimiento.

Rev Med Chile 2012; 140: 946-951

Enseñanza de Psicología Médica en Chile - J. Santander et al

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EDUCACIÓN MÉDICA

Resultados

1. Muestra y resultados generalesSe investigó la enseñanza de la PM, Psicología

de la Salud, Medicina Conductual y Ciencias de la Conducta en la totalidad de las escuelas de medi-cina en Chile que al año 2010 tuvieran egresados. Cumplen con ese requisito 18 escuelas, de las cua-les 15 (83,3%) incorporan un curso o parte de un curso con estos contenidos en su malla curricular. En diez de las quince facultades que incorporan en su malla curricular programas con contenidos de PM el nombre de los cursos corresponde a Psicología Médica, y estos son mayoritariamente impartidos durante el primer año de la carrera. (56,3%). El desglose detallado de esta información se resume en la Tabla 1.

2. Carga curricularAunque las distintas escuelas de medicina ex-

presan la carga académica de manera disímil, esto es, en horas cronológicas de realización directa del curso, o en unidades académicas o créditos, equivalentes a la cantidad de horas que un alumno debe invertir en esa asignatura, encontramos que la moda correspondió a tres horas de dedicación a la semana, en tanto la mediana fue de cuatro horas de dedicación a la semana. Sólo en una escuela de medicina la carga fue estimada en 10 horas de dedicación semanal a la asignatura de PM, en tanto en otras dos escuelas en que se estiman 10

o más horas de dedicación semanal se trataba de asignaturas que incluían contenidos de psicología médica pero que tenían un rango de contenidos mucho más diverso (“Psicopatología y Psiquiatría” en un caso, y “Neuropsicopatología” en el otro).

Se debe señalar además, que en 14 de las 15 (93,3%) escuelas que tienen un programa de PM, este abarca sólo un semestre.

3. Contenidos abordadosDe los programas impartidos, sólo pudimos ac-

ceder a los de 13 (86,7%) escuelas de medicina que tienen programas en esta área. Al revisar la informa-ción obtenida a partir de los programas revisados podemos ver que las temáticas se pueden dividir en 6 grandes áreas que se resumen en la Tabla 2. En ella observamos que claramente predominan las áreas temáticas relacionadas con Psicología Normal: Psicología del Desarrollo (92,3% de las facultades), Personalidad (76,9%) y Psicología General (76,9%). Los contenidos más directamente relacionados a PM se concentran en dos áreas temáticas: Modelos de salud y enfermedad (en 84,6% de las faculta-des que imparten este tipo de cursos) y Relación médico-paciente (74,6%), aunque esta última área temática es abordada también en otros cursos.

De manera extraordinaria, una escuela incor-pora contenido de medicinas complementarias y otra incluye contenidos de medicina evolucionaria como marco comprensivo adicional al enfoque biopsicosocial.

Tabla 1. Denominación y ubicación en la malla curricular de los cursos que imparten predominantemente contenidos de Psicología médica

n (%)

Escuelas de Medicina que incorporan Psicología Médica en su malla curricular (n=18)

Sí 15 (83,3%)

No 3 (16,7%)

Nombre del curso n (%)

Denominación del curso que incorpora los contenidos de Psicología Médica (n=15)

Psicología médica 10 (66,7%)

Psicopatología y psiquiatría 2 (13,3%)

Otras denominaciones 3 (20,0%)

Período Académico n (%)

Ubicación en la malla curricular (n=16) (una facultad se divide en dos períodos)

1ro o 2do semestre 9 (56,3%)

3ro o 4to semestre 2 (12,5%)

5to o 6to semestre 2 (12,5%)

7mo o 8vo semestre 3 (18,7%)

Rev Med Chile 2012; 140: 946-951


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EDUCACIÓN MÉDICA

Tabla 2. Principales áreas y subáreas temáticas abordadas en los programas de Psicología Médica en las Escuelas de Medicina chilenas

Área temática Sub área temática

Contenido n (%) Contenido n (%)

“Psicología del desarrollo” 12 (92,3) - Ciclo vital - Duelo y muerte - Teoría del apego

11 (84,6) 6 (46,2) 2 (15,4)

“Modelos de salud enfermedad” 11 (84,6) - Psicología médica y de la salud- Psicopatología

9 (69,2) 3 (23,1)

“Personalidad” 10 (76,9) - Normalidad y anormalidad: teorías, clasificación y evaluación de la personalidad- Estructura de personalidad

8 (61,5) 4 (30,8)

“Relación médico paciente” 10 (76,9) - Habilidades interpersonales y comunicacionales - Comunicación interpersonal - Estructura de los encuentros médico pacientes - El paciente en la relación - El médico en la relación

8 (61,5) 6 (46,2) 5 (38,5) 4 (30,8) 4 (30,8)

“Psicología general“ 10 (76,9) - Funciones psíquicas - Dualidad psique soma; relación mente cuerpo - Aprendizaje - Introducción a la psicología

7 (53,8) 4 (30,8) 3 (23,1)

3 (23,)

“Nuevos paradigmas en salud” 2 (15,4) - Medicina evolucionaria- Medicinas complementarias

1 (7,7)1 (7,7)

Discusión

Es importante señalar que 83,3% de las es-cuelas de medicina chilenas incorporan la PM en su plan de estudios, lo que hace pensar que existe conciencia de la importancia de esta disciplina en la formación de los médicos generales. Pese a eso, la heterogeneidad de los programas, así como el bajo peso que estos tienen en los respectivos curri-culum académicos pueden llevar a cuestionar esta afi rmación. La mayoría de los cursos se imparte en primer año y la manera cómo se presentan los temas no parecen estar conectados de manera directa con la práctica médica, aspecto que se reco-mienda cuando se incorporan estas temáticas en la formación de los futuros médicos23. Por otro lado, la mayoría de las temáticas abordadas se relacionan con psicología normal y en pocos programas se abordan aquellas temáticas consideradas dentro de lo que es la psicología médica y de la salud. Una de las limitaciones de este trabajo es que no se indaga en forma profunda acerca de la eventual entrega de conocimientos de PM en cursos superiores, en talleres, seminarios, tutorías o incluso en otros cursos que aborden esta temática. Esto difi culta

sacar conclusiones respecto a la enseñanza total de PM en los programas de medicina del país así como acerca de la importancia y profundidad que se le pueda estar dando. Aún así nos parece que al menos los resultados expuestos son un indicador general del abordaje y sistematización del tema en las escuelas de medicina chilenas.

La enseñanza de la medicina en el pregrado de las universidades chilenas comprende siete años, que en general se dividen en tres grandes bloques, los dos primeros años dedicados a los ramos básicos, luegos tres años de ramos clínicos y por último, los dos de transferencia de conocimientos a la práctica clínica, el internado. En esta estructura, no es de extrañar que si los cursos de PM han sido ubicados curricularmente, principalmente en el espacio destinado a los ramos básicos (68,8%), predominen en los contenidos justamente aquellos que son fundantes de esa disciplina, esto es, los relacionados con psicología normal o psicología general. Los contenidos propiamente asociados a PM o psicología de la salud, aunque están presentes en la mayor parte de los programas de estudio, enfrentan dos limitaciones relevantes: una relativa a que comparten con otras asignaturas de

Rev Med Chile 2012; 140: 946-951


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EDUCACIÓN MÉDICA

mucho mayor carga académica un espacio bas-tante restringido en la malla curricular, lo que es evidenciado por la baja carga académica otorgada a estos programas, que se concentran en un solo período semestral; y que por tratarse de cursos dirigidos a los alumnos de los primeros años de la carrera, se enfrentan a un auditorio que tiene poca noción acerca del rol que los factores psicológicos tienen en el desarrollo de la clínica médica, noción que se va desarrollando progresivamente con el contacto cada vez más intenso con los pacientes en los años venideros. Estas son limitaciones que deben ser abordadas al defi nir los objetivos para la formación de los estudiantes de medicina e implementar futuras modifi caciones curriculares. Trabajar estos aspectos con estudiantes en cursos superiores, y en variadas etapas de la formación, se hace más necesario si consideramos la eviden-cia que sugiere que los estudiantes de medicina podrían ir disminuyendo su capacidad empática a lo largo de los años de formación24-26.

Además nos encontramos con una gran he-terogeneidad en las materias abordadas entre las diferentes escuelas de medicina, con temas que incluso se salen de los márgenes de las disciplinas ya señaladas. En este sentido se hace necesario defi nir un marco para los cursos de PM. En 2004, un Comité de Expertos19 defi nió las áreas de las ciencias sociales y de la conducta que los estudiantes de medicina debieran conocer: i) la interacción mente y cuerpo en los procesos de salud enfermedad; ii) la comprensión de las conductas del paciente; iii) rol del médico y sus conductas en el cuidado de salud; iv) relación médico paciente; v) sensibilidad social y cultural y; vi) economía de la salud. Nos parece que las primeras cuatro debieran estar contenidas en la asignatura de PM de cualquier escuela de medi-cina del país, lo cual coincide con la defi nición de PM o Psicología de la Salud: es una disciplina que se dedica “al entendimiento de las infl uencias psicológicas en la salud de las personas, por qué se enferman y cómo responden cuando se enferman” y “se preocupa de todos los aspectos de la salud y enfermedad a lo largo del ciclo vital”27. Por otra parte, es importante no perder de vista que existe también una importante tradición europea en el desarrollo de la PM o Psicología de la Salud que se inicia en la primera mitad del siglo XX y se plasma en importantes textos, como los presentados por E. Kretshmer en Alemania28 y J.J. López-Ibor29, este

último gran impulsor de la disciplina en España. Estos autores aportan una visión más antropológi-ca centrada en la vivencia de la enfermedad desde el individuo. Debemos considerar que el conjunto de estas orientaciones debiera servir de insumo para la necesaria discusión que debemos realizar para defi nir los conocimientos mínimos de PM a incluir en la formación de pregrado de médicos.

Creemos que para favorecer la transferencia exitosa de conocimientos a los alumnos sería de gran utilidad que el EUNACOM ST21 o alguna instancia similar evalúen estos conocimientos de manera sistemática, ya que son fundamentales para la práctica clínica exitosa. Ello tendría la ventaja adicional de proveer un marco teórico mínimo a considerar en los respectivos currícu-los. En segundo lugar, pensamos que debe existir un plan de desarrollo de módulos a lo largo de la carrera, en especial en los bloques clínicos y en el internado, con seminarios o tutorías profundicen en estos temas, en particular los relacionados con la relación médico paciente y con la conducta del paciente.

Comentario fi nal

Según lo revisado, este es el primer estudio que revisa la enseñanza de la PM en Chile y Sudamé-rica a los estudiantes de pregrado de Medicina, lo que constituye un aporte inicial a la discusión en torno a los elementos que deben incluirse en el plan de estudios. En este trabajo ha quedado en evidencia que pese a que la gran mayoría de las escuelas de medicina incorporan asignaturas de PM, se trata de cursos breves, de baja carga curricular y ubicados en los primeros semestres de la carrera, orientándose los contenidos en forma principal a aspectos de psicología general y en menor manera a la PM propiamente tal. En términos generales se trata de cursos de funda-mentos de Psicología, asociados de mayor o menor manera a contenidos de PM. La ubicación de esta asignatura precozmente en la malla difi cultad la transferencia de conocimientos al área clínica, que es donde estos son mayormente requeridos, y por ende, se requiere además de defi nir los contenidos mínimos que todo egresado de pregrado de me-dicina debiera conocer, establecer programas de exposición periódica a lo largo de la carrera a los tópicos en discusión.

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CARTA AL EDITOR

Caracterización de la ingestión por sobredosis de paracetamol

Characterization of paracetamol overdose

Sr. Editor: He leído con atención, el interesante trabajo de

Bravo et al, sobre “Caracterización de la ingestión de paracetamol”, destacando el alto número de ca-sos reportados al Centro Toxicológico consultado, más allá de no contar con muchos datos clínicos relevantes1.

Deseo aportar nuestra contribución al tema, a través de los 2 primeros casos de sobredosis de paracetamol con fi nes suicidas en nuestro medio publicados en vuestra Revista, en que aventura-mos que se constituiría como una nueva forma de suicidio en Chile y el valor del uso de la N-Acetilcisteína en estos casos2.

Posteriomente, presentamos al Congreso Chi-leno de Gastroenterología de 2006 y publicamos en forma de resumen, nuestra experiencia con otros 25 casos de sobredosis de paracetamol con fi nes suicidas, hospitalizados en Clínica Las Condes en-tre los años 2000 y 2006 y debidamente estudiados y tratados3. Esta población destaca por tener una edad promedio de 19,2 años (rango 15-38), 23 ca-sos (92%) con patología psiquiátrica y por corres-ponder principalmente a mujeres (20 casos, 80 %). La dosis promedio ingerida en el grupo total fue de 11,7 g (rango 5 a 45), correspondiente a 188 mg/kg peso (rango 63-550) y los pacientes consultaron en promedio 9,7 h después de la ingesta (rango 1-72). Las mujeres mayoritariamente ingirieron el paracetamol en conjunto con otros fármacos (benzodiazepinas, antidepresivos, antipsicóticos) y los hombres asociado a alcohol. Del grupo total, sólo 3 casos presentaron una hepatitis aguda, co-rrespondientes con niveles con toxicidad probable según el nomograma de Rumack y Matthew4. En estos casos, los valores máximos promedios de GOT fueron 1.892 U/L(rango 1.346-2.587), GPT de 3.388 U/L (rango 2.765-4.120) y tiempo de protrombina de 60% (rango 48-95). Todos fueron tratados con N-acetilcisteína y tuvieron una muy buena evolución3.

Por otra parte, el único caso de sobredosis de paracetamol de la serie de 33 casos de hepatotoxi-cidad con confi rmación histológica publicados en la Revista por nuestro grupo, no constituye el universo de los pacientes atendidos con este diag-

nóstico en el Hospital Clínico de la Universidad de Chile, ya que la mayoría de ellos no han tenido estudio histológico5.

Por lo tanto, concordamos con los autores del artículo aludido, en orden a dar a conocer el problema, conocer el perfi l de esta intoxicación, y disponer de los elementos diagnósticos (medición de niveles de paracetamol) y terapéuticos (N-acetilcisteína, idealmente de aplicación iv), para el adecuado manejo de estos casos.

Dr. Javier Brahm Gastroenterología y Hepatología

Hospital Clínico Universidad de ChileClínica Las Condes

[email protected]

Referencias

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Ríos JC. Caracterización de la ingestión por sobredosis

de paracetamol. Reporte de un centro de información

toxicológica chileno. Rev Med Chile 2012; 140: 313-8.

2. Brahm J, Silva G, Palma R. Sobredosis de paracetamol:

una nueva forma de suicidio en Chile y el valor de la

administración de N-Acetilcisteína. Rev Med Chile 1992;

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Caracterización de la ingestión por sobredosis de paracetamol (Réplica)

Characterization of paracetamol overdose (Reply)

Sr. Editor: Agradezco los comentarios del Dr. Brahm, en

referencia a nuestro trabajo1. Considero muy valio-sa la publicación de Brahm et al2, en la cual presen-taron un exitoso tratamiento de la intoxicación por

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CARTA AL EDITOR

paracetamol en dos pacientes, cumpliendo todas las recomendaciones necesarias para una adecuada terapia, disponiendo de niveles plasmáticos para el diagnóstico certero y, fundamentalmente, del antídoto para su tratamiento.

Sin embargo, en el manejo actual de pacientes intoxicados hemos detectado importantes falen-cias en estos dos ámbitos. Por esta razón, creemos que ambos trabajos permiten complementar lo que ya se advertía en el año 1992 por Brahm et al: un uso indiscriminado y la aparición de un número importante de pacientes intoxicados con paracetamol.

Otro aspecto interesante, pero que escapó a nuestra revisión, es el daño hepático inducido por drogas. Creemos que se debe seguir investigando acerca de la aparición de estas reacciones adversas, ya que el uso indiscriminado del paracetamol y su poco control podrían acentuar la aparición de este daño.

Espero que los datos presentados en estos ar-tículos, que refl ejan una realidad en nuestro país, permitan avanzar hacia un uso racional del medi-camento, que debe ser considerado como un bien social, protegido por el sistema sanitario y con una

comunidad usuaria informada y preparada. Sin estas consideraciones mantendremos en el futuro tasas altas de automedicación y de intoxicaciones accidentales e intencionales, con graves consecuen-cias para la salud de la población chilena.

Dr. Juan Carlos Ríos B.Centro de Información Toxicológica y de Medi-

camentos (CITUC)Departamento de Laboratorios Clínicos

Escuela de Medicina, Pontifi cia Universidad Católica de Chile. Santiago de Chile.

[email protected]

Referencias

1. Bravo V, Román M, Bettini B, Cerda P, Mieres JJ, Paris E,

Ríos JC. Caracterización de la ingestión por sobredosis

de paracetamol. Reporte de un centro de información

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2. Brahm J, Silva G, Palma R. Sobredosis de paracetamol:

una nueva forma de suicidio en Chile y el valor de la

administración de N-Acetilcisteína. Rev Med Chile 1992;

120: 427-9.

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CARTA AL EDITOR

Hallazgo incidental de un quiste hepático no parasitario gigante

Incidental diagnosis of a non-parasitic giant liver cyst

Sr Editor: Un paciente varón, de 66 años, consultó a

Urgencias en varias ocasiones por palpitaciones, disnea e hipocondralgia derecha. En el examen físico no se hallaron soplos cardiacos ni vasculares, y la analítica básica resultó normal. Sin embargo, en el ECG destacó la existencia de una fi brilación auricular rápida y en la radiografía de tórax la de una elevación del hemidiafragma derecho hasta el nivel auricular derecho (Figura 1-B). Tras iniciar tratamiento para su arritmia, el paciente fue derivado a cardiología para estudio. En el ecocardiograma se comprobó que el corazón no presentaba anomalías estructurales signifi cativas pero, sin embargo, existía una imagen quística paracardial, de origen hepático y de al menos 13 x 11 cm de diámetro (Figura 1-A, ), comprimiendo la aurícula derecha. Ante estos hallazgos, y dada la persistencia de la clínica de hipocondralgia, plenitud abdominal y anorexia, se realizó una tomografía computarizada abdominal (TCa) que confi rmó la presencia de una enfermedad poli-quística hepática, existiendo un hígado aumentado

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de tamaño con múltiples quistes pequeños de diversos diámetros y un quiste único gigante (de 18,5 x 16,5 x 17,5 cm de diámetros) que ocupaba los segmentos IV, V y VIII hepáticos (Figura 1-C y D, ). Inicialmente se realizó drenaje percutáneo del quiste, obteniéndose 4.000 ml de un líquido seroso aséptico con anatomía patológica benigna y logrando una gran mejoría de la clínica, si bien persistió la fi brilación auricular. Posteriomente, el paciente presentó recidiva del quiste, compli-cada con su sobreinfección por Staphiloccocus aureus y hemorragia intraquística, lo que motivó la instauración de antibioterapia endovenosa y la realización de una fenestración quirúrgica del quiste, mediante laparotomía subcostal, sin complicaciones.

Un quiste hepático es una formación de con-tenido líquido-seroso rodeada de parénquima hepático normal y sin comunicación con la vía biliar intrahepática. Su hallazgo plantea, principal-mente, el diagnóstico diferencial entre el absceso piógeno, el quiste hidatídico, el cistoadenoma y la enfermedad quística no parasitaria, la cual inclu-ye: la enfermedad poliquística hepática (EPH), la fi brosis hepática congénita, el microhamartoma biliar y el quiste hepático simple (QHS)1,2. Aun-que existen diversas clasifi caciones de los quistes hepáticos (verdaderos o falsos, no parasitarios o parasitarios, etc) con fi nes prácticos pueden

Figura 1. A) Ecocardiografía transto-rácica. B) Radiografía de tórax. C) y D) TAC abdominal.

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CARTA AL EDITOR

dividirse en congénitos (QHS y EPH) y adquiri-dos. En cuanto a los congénitos, son también no parasitarios, y ya sean solitarios (QHS) o múltiples (EPH), en la mayoría de los casos son asintomá-ticos y presentan una función hepática normal, por lo que suelen constituir un hallazgo incidental en pruebas de imagen; son más frecuentes en la mujer, y mientras la EPH del adulto presenta una herencia autosómica dominante y una incidencia de 0,06 al 0,13%, el QHS se detecta hasta en 2-7% de la población adulta2,3.

El que los quistes ocasionen clínica depende principalmente de su mayor tamaño y de su ubicación, pudiendo comprimir las estructuras adyacentes torácicas o abdominales y ocasionar, como síntoma más frecuente, dolor abdominal (epigastralgia o hipocondralgia derecha, ya sea por la propia hepatomegalia o por compresión de estructuras vecinas), así como plenitud postpran-dial, náuseas o vómitos, disnea, dolor torácico o en hombro derecho, palpitaciones y más raramente ictericia obstructiva o ascitis; así mismo, la clínica también puede ser debida a sus complicaciones, entre las que destacan la hemorragia, su rotura traumática o espontánea, la infección intraquís-tica, la torsión, la fi stulización a duodeno o árbol biliar y, excepcionalmente, su malignización2,3.

Los quistes asintomáticos no requieren tra-tamiento y pueden ser seguidos periódicamente. Para los quistes sintomáticos existen diversas modalidades terapéuticas, ya sean no quirúrgicas (como es la punción y aspiración percutánea del quiste, con o sin la inyección de sustancias esclero-santes) o quirúrgicas (como la fenestración, quis-tectomía, destechamiento con o sin colocación de epiplón, resección hepática e incluso el trasplante hepático). La fenestración es una técnica que pue-de realizarse mediante laparotomía o laparoscopia; actualmente la vía laparoscópica constituye la técnica de elección en los quistes grandes sinto-máticos, especialmente si son únicos, y localizados superfi ciales en los segmentos anteriores hepáti-cos3-6. El drenaje percutáneo guiado por ecografía sólo se indica como tratamiento temporal, para el alivio sintomático, y en los casos en que la cirugía está contraindicada.

El caso presentado resulta peculiar y de interés porque, en primer lugar, se trata de una EPH, entidad poco frecuente, que en este caso afectaba

a un varón y que, además, presentaba un quiste hepático gigante. En segundo lugar, la clínica por la que consultó el paciente se atribuyó inicialmente a una fi brilación auricular de difícil control far-macológico; cabe destacar que, en este paciente y ante la ausencia de una cardiopatía estructural que la justifi cara, la arritmia estuvo causada por la compresión extrínseca de la aurícula derecha. Y, en tercer lugar, el caso muestra que la ecocardiografía es una prueba de imagen básica y fundamental para el estudio cardiovascular, pero también útil para un estudio, al menos somero, de las estruc-turas adyacentes y muy especialmente del hígado.

Delicia Inés Gentille L.Servicio de Cardiología.

Hospital de Tortosa “Verge de la Cinta”. IISPV. Tortosa, Tarragona, España.

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Rev Med Chile 2012; 140: 954-955

Correspondencia a: Dra. Delicia Inés Gentille Lorente. Servicio de Cardiología. Hospital de Tortosa “Verge de la Cinta”. IISPV. C/ Esplanetes 14. CP 43500. Tortosa, Tarragona (España). Teléfono: (0034) 977 51 91 05 E-mail: [email protected]

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INSTRUCCIONES A LOS AUTORES

Instrucciones a los Autores (actualizadas en julio de 2012)

Los manuscritos enviados a la Revista Médica de Chile deberán ajustarse a las siguientes instrucciones, pre-paradas considerando el estilo y naturaleza de la Revista y los “Uniform Requirements for Manuscripts Submitted to Biomedical Journals “URM””, establecidos por el International Committee of Medical Journal Editors, actualizados en el sitio web www.icmje.org.

1. El manuscrito debe ser redactado para tamaño carta (21,5 x 27,5 cm), dejando un margen de al menos 3 cm en los 4 bordes. Todas las páginas deben ser numeradas en el ángulo superior derecho, empezando por la página del título. El texto del manuscrito, desde la página del título hasta las referencias, debe incluirse en un archivo escrito en Word, letra Times New Roman o Arial, con tamaño de letra 12 pt, interlineado a 1,5 líneas y justifi cado a la izquierda. En otro archivo, adjunto, se incluirán las Tablas y Figuras, en páginas aparte con sus respectivos títulos y leyendas.

Según su naturaleza, los manuscritos son clasifi cados para una de las Secciones permanentes de la Revista: “Artículos de Investigación”, “Casos Clínicos”, “Artículos de Revisión”, “Artículos Especiales”, “Salud Pública”, “Educación Médica”, “Cartas al Editor” u otras no permanentes. Para cada Sección hay un límite de extensión referido al número de palabras, en un recuento que se inicia en la Introducción y abarca hasta el fi n de la Discusión (se excluyen para el recuento: la página de Título, el Resumen, los Agradecimientos, las Referencias, Tablas y Figuras). Se solicita que los “Artículos de Investigación”, “Salud Pública” y “Educación Médica” no sobrepasen 2.500 palabras. Los “Artículos de Revisión” y los “Artículos Especiales” pueden extenderse hasta 3.000 palabras. Los “Casos Clínicos” no deben sobrepasar 1.500 palabras, pudiendo agregarse hasta 2 Tablas y Figuras y no más de 20 referencias. Las “Cartas al Editor” no deben sobrepasar 1.000 palabras, pudiendo agregarse hasta 6 referencias y 1 Tabla o Figura.

2. El formato de los “Artículos de Investigación” debe dividirse en partes tituladas “Introducción”, “Material y Método”, “Resultados” y “Discusión”. Otros tipos de artículos, tales como los “Casos Clínicos” y “Artículos de Revisión”, pueden acomodarse mejor a otros formatos, los cuales deben ser aprobados por los Editores. Todos deben traer resúmenes en español y en inglés (ver 3.2)

3. El ordenamiento de cada manuscrito será el siguiente:

3.1. Página del TítuloLa primera página del manuscrito presenta: 1) El título del trabajo, que debe ser conciso, pero informativo sobre el contenido central de la publicación y

estimular el interés del lector. No emplee abreviaturas en el título. Agregue en renglón separado un “título abreviado” de no más de 90 caracteres (incluyendo espacios), que sintetice dicho título y pueda ser utilizado como “cabezal de páginas”;

2) El o los autores, identifi cándolos con su nombre de pila y apellido paterno. El uso del apellido materno o su inicial es del arbitrio de cada autor. Se recomienda a los autores escribir su nombre con un formato constan-te, en todas sus publicaciones en revistas indexadas en el Index Medicus (MEDLINE) y otras bases de datos internacionales;

3) Al término de cada nombre de autor debe identifi carse con números arábigos, en “superíndice”, el nombre de la o las Secciones, Departamentos, Servicios e Instituciones a las que perteneció dicho autor durante la ejecución del trabajo; y su ubicación geográfi ca (ciudad, país). Señale con letras minúsculas, en “superíndices”, a los autores que no sean médicos y use dichos superíndices para identifi car su título profesional, un grado de Doctor en Ciencias (PhD), o su calidad de alumno o becario de una determinada escuela universitaria;

4) Nombre y dirección del autor con quien establecer correspondencia, incluyendo teléfonos (celular) y correo electrónico. El número de teléfono celular facilitará la comunicación con la secretaría, pero no se publicará en la Revista.

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5) Fuente de apoyo fi nanciero, si lo hubo, en forma de subsidio de investigación (“grants”), equipos, fármacos, o todos ellos. Debe declararse toda ayuda fi nanciera recibida, especifi cando si la organización que la propor-cionó tuvo o no infl uencia en el diseño del estudio; en la recolección, análisis o interpretación de los datos; en la preparación, revisión o aprobación del manuscrito (ver la Editorial y el Artículo Especial en Rev Med Chile, enero de 2003 y la actualización de los “URM” en www.icmje.org).

6) El número de Tablas y de Figuras que se adjuntan.7) Un recuento computacional de palabras, explicitado en el párrafo 2 del punto 1 de estas Instrucciones.

Cada una de las partes siguientes (3.2 a 3.8) debe iniciarse en nuevas páginas:

3. 2. Resúmenes en Español y en Inglés La segunda página debe contener un resumen en español, de no más de 250 palabras, que describa los propó-

sitos del estudio o investigación, el material y métodos empleados, los resultados principales y las conclusiones más importantes. El modelo de resumen “estructurado” es obligatorio para los Artículos de Investigación y las Revisiones Sistemáticas. Si emplea abreviaturas, explicite su signifi cado la primera vez que las mencione. Los autores deben agregar una traducción del resumen al inglés, incluso del título del trabajo. Los Editores podrán modifi car la redacción del resumen en inglés entregado por los autores si estiman que ello benefi ciará su difusión internacional, pero solicitarán su aprobación a los autores. Al fi nal del resumen en inglés (“Abstract”) los autores deben proponer 3 a 5 “Key words” (“palabras clave”) elegidas en la lista de “MeSH Headings” del Index Medicus (“Medical Subjects Headings”), accesible en www.nlm.nih.gov/mesh/ o en Google. El resumen en inglés y las “Key words” son exigidos por PubMed para la indexación del artículo. El resumen en español es necesario para corregir la versión en inglés, pero solo en casos especiales se publican ambos. Las Cartas al Editor deben tener títulos en español y en inglés, pero no llevan resúmenes ni “Key words”.

Los manuscritos clasifi cables como “Artículos de Investigación” deben continuar con las siguientes partes:

3. 3. Introducción Resuma los antecedentes que dan racionalidad o relevancia a su estudio. Cuando sea pertinente, haga ex-

plícita la hipótesis cuya validez pretendió analizar. No revise extensamente el tema y cite sólo las referencias bibliográfi cas que sean estrictamente atingentes. La Introducción debe terminar con una frase que sintetice claramente el propósito del estudio. No mencione los resultados ni las conclusiones de este estudio en la Introducción.

3. 4. Material y Método (o “Pacientes y Método”) Describa la selección de los sujetos estudiados: pacientes o animales de experimentación, órganos, tejidos,

células, etc., y sus respectivos controles. Identifi que los métodos, instrumentos o aparatos y procedimientos empleados, con la precisión adecuada para permitir a otros observadores que reproduzcan sus resultados. Si se emplearon métodos bien establecidos y de uso frecuente (incluso métodos estadísticos), limítese a nombrarlos y cite las referencias respectivas. Cuando los métodos han sido publicados pero no son bien conocidos, pro-porcione las referencias y agregue una breve descripción. Si los métodos son nuevos o aplicó modifi caciones a métodos establecidos, descríbalas con precisión, justifi que su empleo y enuncie sus limitaciones.

Cuando se efectuaron estudios en seres humanos, explicite si los procedimientos respetaron normas éticas concordantes con la Declaración de Helsinki (actualizada en 2008) y si fueron revisados y aprobados por un Comité Ético Científi co ad hoc de la institución en que se efectuó el estudio y deben identifi carlo; si lo solicitan los editores, los autores deberán adjuntar el documento de aprobación. Los estudios en animales de experimentación deben acompañarse de la aprobación por el Comité de Ética correspondiente.

Identifi que los fármacos y compuestos químicos empleados, con su nombre genérico, sus dosis y vías de administración.

Identifi que a los pacientes mediante números correlativos, no use sus iniciales ni los números de fi chas clínicas de su hospital o institución.

Indique siempre el número de pacientes o de observaciones, los métodos estadísticos empleados y el nivel de signifi cación elegido previamente para juzgar los resultados.

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3.5. Resultados Presente sus resultados siguiendo una secuencia lógica y concordante, en el texto, las Tablas y Figuras. Los

datos se pueden mostrar en Tablas o en Figuras, pero no simultáneamente en ambas. En el texto, destaque las observaciones importantes, sin repetir todos los datos que se presentan en las Tablas

o Figuras. No mezcle la presentación de los resultados con su discusión.

3.6. Discusión Se trata de una discusión de los resultados obtenidos en este trabajo y no una revisión del tema en general.

Destaque los aspectos nuevos e importantes que aporta su trabajo y las conclusiones que Ud. propone a partir de ellos. No repita detalladamente los datos que mostró en “Resultados”. Haga explícitas las concordancias o discordancias de sus hallazgos y sus limitaciones, comparándolas con otros estudios relevantes, identifi -cados mediante las referencias bibliográfi cas respectivas. Conecte sus conclusiones con el(los) propósito(s) del estudio, que destacó en la “Introducción”. Evite formular conclusiones que no estén respaldadas por sus resultados, así como apoyarse en otros trabajos aún no terminados. Plantee nuevas hipótesis cuando le parezca adecuado, pero califíquelas claramente como tales. Cuando sea apropiado, proponga sus recomendaciones.

3.7. Agradecimientos Exprese su agradecimiento sólo a personas e instituciones que hicieron contribuciones substantivas a su tra-

bajo. Los autores son responsables por la mención de personas o instituciones a quienes los lectores podrían atribuir un apoyo a los resultados del trabajo y sus conclusiones (lea la Editorial y el Artículo Especial en Rev Med Chile, enero de 2003, disponibles en www.scielo.cl).

3.8. Referencias Limite las referencias (citas bibliográfi cas) idealmente a 40. Prefi era las que correspondan a trabajos origina-

les publicados en revistas incluidas en el Index Medicus, National Library of Medicine, USA (lea la Editorial publicada en Rev Med Chile 2001;129:343-5). Numere las referencias en el orden en que se las menciona por primera vez en el texto. Identifíquelas mediante numerales arábigos, colocados (entre paréntesis) al fi nal de la frase o párrafo en que se las alude. Las referencias que sean citadas únicamente en las Tablas o en las leyendas de las Figuras, deben numerarse en la secuencia que corresponda a la primera vez que se citen dichas Tablas o Figuras en el texto.

Los resúmenes de presentaciones a Congresos pueden ser citados como referencias sólo cuando fueron publi-cados en revistas de circulación común. Si se publicaron en “Libros de Resúmenes”, pueden citarse en el texto (entre paréntesis), al fi nal del párrafo pertinente (lea la Editorial en Rev Med Chile, enero de 2011). Se puede incluir como referencias a trabajos que están aceptados por una revista, aún en trámite de publicación; en este caso, se debe anotar la referencia completa, agregando a continuación del nombre abreviado de la revista la expresión “(en prensa)”. Los trabajos enviados a publicación pero todavía no aceptados ofi cialmente, pueden ser citados en el texto (entre paréntesis) como “observaciones no publicadas” o “sometidas a publicación” y no deben alistarse entre las referencias.

Al alistar las referencias, su formato debe ser el siguiente:

a) Para Artículos en Revistas: Apellido e inicial del nombre del o los autores. Mencione todos los autores cuan-do sean seis o menos; si son siete o más, incluya los seis primeros y agregue “et al”. Limite la puntuación a comas que separen los autores entre sí. Sigue el título completo del artículo, en su idioma original. Si elige su traducción al inglés, debe ser la que fi guró en la publicación y se enmarca en paréntesis cuadrado. Luego, el nombre de la revista en que apareció, abreviado según el estilo usado por el Index Medicus: año de publicación; volumen de la revista (número o mes, entre paréntesis): página inicial y fi nal del artículo. Ejemplo:

“López-Köstner F, Kronber U, Zárate A, Wielandt AM, Pinto E, Suazo C et al. Programa de detección de neoplasias colorrectales en población mayor de 50 años. Rev Med Chile 2012;140 (3): 281-6.”

b) Para Capítulos en Libros. Ejemplo: “Rodríguez P. Trasplante pulmonar. En: Rodríguez JC, Undurraga A, Editores, Enfermedades Respiratorias.

Santiago, Chile: Editorial Mediterráneo Ltda.; 2004. p. 857-82.”

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c) Para artículos en formato electrónico: citar autores, título del artículo y revista de origen tal como para su publicación en papel, indicando a continuación el sitio electrónico donde se obtuvo la cita y la fecha en que se hizo la consulta [dicha fecha, entre paréntesis cuadrados]. Ej: Rev Med Chile 2012; 140 (3): 281-6. Disponible en: www.scielo.cl [Consultado el 11 de junio de 2012].

Para otros tipos de publicaciones, aténgase a los ejemplos dados en los “Uniform Requirements for Manuscripts Submitted to Biomedical Journals”.

Los autores son responsables de la exactitud de sus referencias.

3.9. Tablas Presente cada Tabla en páginas aparte, en un archivo Word adjunto. Separe sus celdas con doble espacio (1,5

líneas). Numere las Tablas en orden consecutivo y asígneles un título que explique su contenido sin necesidad de buscarlo en el texto del manuscrito (Título de la Tabla). Sobre cada columna coloque un encabezamiento corto o abreviado. Separe con líneas horizontales solamente los encabezamientos de las columnas y los títulos generales. Las columnas de datos deben separarse por espacios y no por líneas verticales. No utilice formato pdf. Cuando se requieran notas aclaratorias, agréguelas al pie de la Tabla. Cite cada Tabla en su orden con-secutivo de mención en el texto del trabajo.

3.10. Figuras Denomine “Figura” a toda ilustración que no sea Tabla (Ejs: gráfi cos, radiografías, electrocardiogramas,

ecografías, etc.). Las Figuras que muestren imágenes (radiografías, histología, etc.) deben cumplir con los siguientes requisi-

tos según su origen: Cámara digital: Son aceptables imágenes obtenidas con cámaras digitales, pues aunque comúnmente no superan los 96 dpi, son de gran tamaño (sobre 800 x 800 pixeles en promedio) y se puede concentrar la resolución mediante software. Por lo mismo, imágenes obtenidas por medio de equipos radio-lógicos y tecnologías afi nes también son aceptables. Escáner: Son aceptables fi guras obtenidas con escáneres ajustados para hacer copias en alta resolución. Vale decir, 150 dpi para las imágenes multitonales y sobre 800 dpi para los artes lineales o imágenes con un solo tono de color. No son aceptables fi guras obtenidas en internet o escaneadas con ajuste de lector rápido para publicarlas en la web. Vale decir, imágenes con resolución baja o entre 72 y 96 dpi, por ser insufi ciente para los sistemas de prensa.

Aplique su juicio estético para imaginar cómo visualizará el lector una Figura que deberá reducirse de tamaño al imprimirla. Sus títulos y leyendas no deben insertarse en la Figura sino que se incluirán en hoja aparte (3.11). Los símbolos, fl echas o letras empleadas en las fotografías de preparaciones microscópicas, deben tener un tamaño y contraste sufi cientes para distinguirlas de su entorno.

Cite cada Figura en el texto, en orden consecutivo. Si una Figura reproduce material ya publicado, indique su fuente de origen y obtenga permiso escrito del

autor y del editor original para reproducirla en su trabajo. Las fotografías de pacientes deben cubrir su rostro para proteger su anonimato: cubrir solamente los ojos

es insufi ciente. Los autores deben contar con una autorización escrita del paciente, o su representante legal, para publicar fotografías u otros documentos que puedan identifi carlos; esta precaución es necesaria porque la versión electrónica de la Revista tiene acceso libre en internet. La publicación de Figuras en colores debe ser consultada con la Revista, su costo es fi jado por los impresores y deben fi nanciarlo los autores.

3. 11. Leyendas para las Figuras Presente los títulos y leyendas de las Figuras en una página separada, para ser compuestas por la imprenta.

Identifi que y explique todo símbolo, fl echa, número o letra que haya empleado para señalar alguna parte de las ilustraciones. En la reproducción de preparaciones microscópicas, explicite la ampliación y los métodos de tinción.

Explique al pie de las Tablas y Figuras el signifi cado de todas las abreviaturas utilizadas.

3.12. Unidades de medida Use unidades correspondientes al sistema métrico decimal. Las abreviaturas o símbolos deben ajustarse a la

nomenclatura internacional.

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4. Documentos que deben acompañar al manuscrito, como “adjuntos”, cualquiera sea su naturaleza (artículo de investigación, caso clínico, artículo de revisión, carta al editor, u otros):

a) Carta de presentación, fi rmada por el autor corresponsal, explicitando que es un manuscrito inédito, que no será enviado a otra revista antes de conocer la decisión de los editores de la Revista Médica de Chile;

b) Guía de Exigencias para los Manuscritos y c) Declaración de Responsabilidad de Autoría, proporcionando los datos solicitados y la identifi cación y fi rmas de todos los autores. Puede solicitarse copias electrónicas del formato de estos documentos a la Secretaría de la Revista: [email protected] . Cuando la revisión editorial exija una nueva versión del trabajo, con cambios sustantivos, los Editores pedirán que los autores renueven la Declaración de Responsabilidad de Autoría para indicar su acuerdo con la versión que se publicará.

d) Declaración de Potenciales Confl ictos de Intereses. Todos los autores de manuscritos presentados a la Revista Médica de Chile deben llenar el formulario “Updated ICMJE Confl ict of Interest Reporting Form” disponible en la página web www.icmje.org (lea la Editorial en Rev Med Chile, julio de 2010). El formulario, en formato pdf, puede ser transferido a la computadora personal del autor (para lo cual se requiere una versión reciente del programa Adobe Reader, disponible gratuitamente en Google). Las Declaraciones deben ser enviadas a la Revista por correo electrónico, en archivo en formato pdf, indicando el título del manuscrito y sus autores. Los editores decidirán si procede poner estas Declaraciones en conocimiento de los revisores externos.

Todo manuscrito que se publique en la Revista, cualquiera sea su naturaleza, tendrá las Declaraciones de Potenciales Confl ictos de Intereses, de cada uno de los autores, visibles en la página de la Revista, en el sitio web de la Sociedad Médica de Santiago (www.smschile.cl). Los lectores podrán acceder directamente a esta información o utilizando un enlace (“link”) desde el manuscrito respectivo, en el sitio SciELO ( http://www.scielo.cl/rmc.htm).

5. Entrega del manuscrito. Los manuscritos pueden ser ingresados directamente por sus autores a la plataforma electrónica http://www.revistamedicadechile.cl/ojs/index.php/rmedica/login , siguiendo las instrucciones que da el sistema “Open Journal System (OJS)”. Como alternativa, los manuscritos pueden entregarse en formato en papel, en sobres dirigidos a “Revista Médica de Chile. Bernarda Morin 488, Providencia. Santiago”. El sobre debe contener un ejemplar impreso, con el texto completo, Tablas, Figuras y los documentos adjuntos solicitados en el punto 5 de estas Instrucciones [desde a) hasta d) ], más una copia electrónica completa en un disco compacto (“CD”). Los manuscritos procedentes de otros países, pueden enviarse al correo electrónico [email protected]; debe incluirse todo el material previamente especifi cado.

6. Cobro por recepción de manuscritos. A contar del 1 de julio de 2012, la Revista Médica de Chile aplica un “Cobro por recepción de manuscritos”. Se eximen del cobro las Editoriales, Informes de Comités solicitados por el Directorio de la Sociedad Médica de Santiago, Documentos ofi ciales de la Sociedad y sus Filiales, Su-plementos, las Secciones “Medicina Basada en la Evidencia” y “Laboratorio Clínico”, “Cartas al Editor”, los artículos solicitados por los Editores, y los manuscritos rechazados por no corresponder a la naturaleza de la Revista. (Ver Crónica en Rev Med Chile 2012; 140 (4): 545). Se requiere el pago de $ 35.000 por cada manus-crito procedente de Chile, o US$ 80 para los recibidos desde el extranjero. El cobro aplica solo a la primera versión recibida y no a sus revisiones subsiguientes. No habrá devolución del pago para los manuscritos que sean rechazados. Si el manuscrito cumple las condiciones para iniciar el proceso de revisión editorial, los autores corresponsales recibirán instrucciones por correo electrónico para efectuar el pago.

Reiteraciones:

Se destacan a los autores algunas Instrucciones que suelen provocar difi cultades en el proceso de revisión de los manuscritos:1. Agregar un “título abreviado”: 3.1 – 1)2. Decidir la identifi cación de cada autor: 3.1 – 2)3. Proporcionar resúmenes en español y en inglés, con título traducido al inglés y “Key words”: 3.24. Identifi car, cuando corresponda, el Comité Ético Científi co que aprobó su estudio: 3.45. Seleccionar correctamente las Referencias bibliográfi cas: 3.86. Adjuntar archivos en pdf de las Declaraciones de Potenciales Confl ictos de Intereses, de cada uno de los

autores, empleando el Formulario explicitado en 5 – d).

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Instructions for Authors who submit manuscripts in English (updated in July 2012)

1. Revista Médica de Chile accepts manuscripts to be published in English when:a) The work was done in an English-speaking country, by authors resident in that country, orb) The authors reside in a non-Spanish-speaking country and they feel themselves unable to prepare a manus-

cript in Spanish. In both circumstances, the authors must submit a text in which English has been revised/improved by indi-

viduals familiarized with scientifi c/medical writing in English.

2. Manuscripts are considered with the understanding that they (or important parts of its content) have not been published in print or electronic format and are not under consideration by another publication or electronic medium. The manuscript’s eligibility for publication is decided by the editors or after external peer-review.

3. The manuscript format should be adapted to the style shown by recent publications in Revista Médica de Chile, that can be accessed at the website www.scielo.cl. All manuscripts should follow the recommendations established in the «Uniform Requirements for Manuscripts Submitted to Biomedical Journals» by the Inter-national Committee of Medical Journal Editors, accessible in the website www.icmje.org.

4. The manuscript should be prepared in WORD format, in letter-size pages numbered consecutively in the upper right corner. Use Times New Roman, font size 12, spaced 1,5 pt, with justifi cation to the left margin only. At the bottom of the Title Page provide a word count for text only, from the Introduction to the end of Discussion (excluding Title Page, Abstract, Acknowledgements, References, Tables, Figures). The typical length is up to 2,500 words in Research Articles or 3,000 words in Reviews. Case Reports should not exceed 1,500 words, they can add up to 2 Tables or Figures and 20 References. Letters to the Editor can be extended up to 1,000 words, adding up to 6 references and 1 Table or Figure.

5. Title page with: 1) The manuscript title and a short title (this one with a maximum of 90 characters, spaces included); 2) Authors’ fi rst name and last name (Middle initial can be added at authors’ discretion), identifying with roman numerals at the end of each authors’ last name: 3) Work site (Division, Department, Institution); 4) Identifi cation of the corresponding author, including e-mail, print mail address and telephone numbers; 5) Financial support for this work (including research or project support/funding). 6) Number of Tables and Figures attached to the manuscript. 7) Word count (see above in 4.). Each following Section must begin in a new page.

6. Abstract, with a structured format when pertinent and a recommended maximum length of 250 words. The editors will prepare a translation into Spanish and the Abstract will be published both in English and Spanish. For indexing purposes, the authors should provide 3 to 5 key words selected from Index Medicus, Medical Subjects Headings (MeSH browser), accessible at www.nlm.nih.gov/mesh/ and in Google.

7. Introduction.

8. Material and Methods (or Patients and Methods). When the study was done in humans, the protocol’s approval by an institutional Ethics Committee must be identifi ed.

9. Results.

10. Discussion and conclusions.

11. Acknowledgements.

12. References. Numbered in the order they appear in the text, with the format according to Index Medicus and exemplifi ed in the above mentioned «Uniform Requirements». List all authors up to 6; if they are 7 or more, list the fi rst 6 followed by et al.

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13. Tables and Figures. Include each of them in a separate and numbered page. When material already published is reproduced in a Table or Figure, its original source should be identifi ed and written permission from publishers (or other copyright owner) must be provided. The cost of publication of colour Figures must be consulted to the editors and covered by the authors when the article is accepted.

14. Include statements signed by each author for authorship responsibility and contributions; fi nancial disclosure; and copyright transfer to Revista Médica de Chile.

15. Include a statement signed by the corresponding author that written permission has been obtained from all persons named in the Acknowledgements.

16. Authors should identify potential confl icts of interest by fi lling the Updated ICMJE Confl ict of Interest Reporting Form (see the Editorial in Revista Médica de Chile, July 2010). This form can be obtained from www.icmje.org, it should be downloaded into the authors’ computers, fi lled in individually by each author and uploaded as attachments to the manuscript when submitted to the Revista. Once an article is published, these forms will be made publicly available, linked to the article in the Revista’s web site in www.scielo.cl

17. The manuscript should be submitted electronically to [email protected]. All submissions should include a cover letter, the manuscript, Tables and Figures. Provide in separate fi les the manuscript, Tables, Figures, Confl ict of Interest Reporting Forms and other documents.

18. Submission Fee: Since July 1st, 2012, authors submitting manuscripts to Revista Médica de Chile are requi-red to pay a submission fee. For manuscripts coming from foreign countries, the payment is US$ 80.0. The submission fee applies to fi rst drafts of a manuscript and not to subsequent revisions. Manuscripts rejected will not have a return of this payment. Corresponding authors will receive an e-mail with instructions on how to proceed with bank deposits or bank transfers.

19. Accepted manuscripts are edited in accordance with the above mentioned «Uniform Requirements» and the journal’s style. A fi rst galley proof is sent to the corresponding author electronically for approval. Authors are responsible for all statements made in their work, including the accuracy of the references and changes made by the editors, authorized by the corresponding author.

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140 Años de Publicación Continua - SMS CHILE · • Lesiones en la cavidad bucal en reflujo...

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