14. Neurotoxicité

8/11/2019 14. Neurotoxicit

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NEUROTOXICITEFacult de mdecine de Constantine

Cours de 1 e anne rsidanat Toxicologie 2013/2014Khaoula KOULOUGHLI


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Plan :

I. Introduction ;II. Rappel physiologique ;

III. Neurotoxicit ;

IV. Classification des substances neurotoxiques ;

V. Effets neurotoxiques ;

VI. Symptmatologie ;VII. Evaluation ;

VIII. Conclusion.

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I. Introduction :

Le systme nerveux assure la perception denotre environnement et labore des

rponses adaptes permettant le bonfonctionnement de lorganisme.

Il est responsable de la coordination,lapprentissage, la mmoire, lmotion et lapense.

Ce systme est la fois hautement protget trs vulnrable.

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I. Introduction : Depuis des temps immmoriaux, certaines

peuplades dAmrique et dAfrique utilisent dessubstances neurotoxiques, pour obtenir des trancesou des processus hallucinatoires, ou dans lesconflits entre tribus (curares dans des armes jet).

Lenvironnement contemporain devenu largement

artificiel en raison du dveloppement considrabledes technologies de la synthse chimique. SelonREACH plus de 850 produits chimiques rpertoriscomme neurotoxiques (4).

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II. Rappel physiologique :

Sytmenerveuxcentral(SNC)

Systmenerveux

priphrique(SNP)

Sytmenerveux

Cerveau Moellepinire

NerfsCraniens

Nerfsrachidiensmoteurs

Nerfs affrents:sensitifs

Nerfs efferents :effecteurs

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Le systme nerveux humain est constitu de 100 milliardsneurones: Unit fondamentale du systme nerveux :

10 50 fois plus de cellules gliales (neuroglie) :NEURONE

CELLULE

GLIALE

Rle : intgrationet transmission delinflux nerveux.

Rle : cellules de

soutien

Astrocyte Oligoden-drocyte

Microglie

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II. Rappelphysiologique :

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Propits lectro-physiologique du neurone:

Le neurones sont caractriss par leurexitabilit.

Les cellules nerveuses transmettent lesinformations sous forme de potetielsdaction gnrs par un stimulus.

Le potentiel daction, dont la dure estdenviron 1ms, est induit par uneaugmentation de la permabilitde lamembrane au Na+ qui rsulte de louverturedes canaux sodiquesvoltage dpendant.

Lexitation est suivie par une prioderfractaire absolue. A la suite de cettepriode laxone est moins exitable que lanormale (priode rfractaire relative) (2).

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Propits lectro-physiologique du neurone :

Linflux nerveux :

Vague de dpolarisation de lamembrane neuronale.

Variation transitoire de la

rpartition des ions situs depart et dautre de lamembrane cellulaire (2).

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Propits lectro-physiologiquedu neurone :

Linflux nerveux :

Lorsque linflux nerveux atteint lebouton synaptique => librationdes neurotransmetteurs dansla fente synaptique .

Arrivs dans la fente synaptique,

ces neurotransmetteurs se fixentsur des rcepteurs de lamembrane du neuronepostsynaptique et induisent,selon leur nature chimique,plusieurs ractions.

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II. Rappel physiologique : Transport axonal :

Neurone est une cellule trs rgionalise, dans laquelle lessynthses protiques sont confines au corps cellulaire.

Le transport axonal est vital pour le fonctionnement dusystme nerveux.

Il transporte essentiellement des protines de structure(cytosquelette) et des enzymes du mtabolisme intermdiaire, des vitesses de l 4 mm/jour.

Ce transport ncessite lATP : assur par des ATPase : Kinsine,dynine.

Deux types : antrograde ou rtrograde.

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II. Rappel physiologique : Sensibilit du SN:

Le SN est trs sensible laction des toxiques pour les raisons suivantes :

1. Trs importante sensibilit lhypoxie ;

2. Mtabolisme trs actif (utilise le glucose comme unique sourcedenergie) (1) ;

3. Rduction physiologique progressive du nombre de neurones(incapacit de multiplication) (4) ;

4. Contact sanguin de certaines portions du cerveau + nerfs oupermabilit BHE aux toxiques (4) ;

5. Exitabilit : fonctionnement complexe (4) ;

6. Longeur des axones (necessite que les enzymes et les lmentsstructuraux soient transports le long de laxone) (3)+ surfacedattaque leve (4) ;

7. Sa richesse en lipide (de nomreux toxiques sont lipophiles) (4). 12


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Barrires

SNP

SNC

BNP

BHE

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II. Rappel physiologique: Protection du SN:

BHE : Constitu de :

1. Cellules pithliales extrmement jointives.

2. Prolongement dastrocytes.

3. Une mbr basal.

Elle est absente dans certaines rgions les rendant plus sensibles : area-postrema, plexus choroide, neurohypophyse, piphyse.

Les substances de faible PM, volatiles, lipophile, non ioniss peuventpasser : MeHg, thanol.

Plus permable chez le nouveau-n, le nourrisson, le jeune enfant .

Fonction :

Tamis : les molcules de PM important ne peuvent la franchir.

barrire enzymatique : les enzymes des cellules gliales, et endothlialedgradent les toxiques. 14


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Barrire de protection :

BNP :

Constitue de deux gaines de tissu conjonctifs :prinvre et pinvre.

Les deux troitement imbriqus dans lendonvre.

Cette barrire nest pas aussi efficace que la BHE (3).

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III. Neurotoxicit


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III. Neurotoxicit : Dfinition :

Lensemble des altrations fonctionnelles ou structuralestouchant le systme nerveux central, priphrique ou lesorganes sensoriels par laction directe ou indirecte dunxnobiotique quelque soit sa voie de pntration.

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Neurotoxicit

chroniqueaigue

Toxique Mtabolite


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III. Neurotoxicit:

Dfinition dun neurotoxique :

Toute substance toxique pour le systme nerveux ;capable dinduire un tat de dysfonction nerveusetemporaire ou persistant ou encore une altration dela structure chimique ou physique du systme nerveux(6).

Les substances neurotoxiques peuvent tre classesselon leur origine :

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IV. Classification des neurotoxiques :

Origine Exemple

Naturelle Minraux : mtaux lourds (Pb, Hg).Substances vgtales : curares, alcaloides, hallucinognes.

mdicamenteuse Psychotrope, mdicament destination non crbralemais effet secondaire neurologique : paclitaxel, sel deplatine.

Auto-intoxication Toxicomanie : cocaine, alcool.

Industrielle Solvants, Insecticide .

Agent pathogne Toxine bactriennes : t.botulinique, ttanique.

Armes chimique Syndrme de la guerre du golf

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V. Effets neurotoxiques


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V. Effet neurotoxique :

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Fonctionnel

Transmissionde linflux Spcifique

Lsionnel

Nonspcifique

Synapse AxoneToxiques

entrainant :neuronopathie, axonopathie,mylinopathie

AnoxiantHypoglycmiant

NEUROTOXIQUE


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V. 1. Atteintes lsionnelles


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V. Effet neurotoxique :

V. 1. Atteinte lsionnelle :

Selon le site daction le toxique peut causer:

A-Atteinte des neurones ;

B-Atteinte des cellules gliales et myline ;

C-Atteinte des vaisseaux sanguins ;

Cependant un toxique peut atteindre un ou plusieurssites.

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V. 1. Atteinte lsionnelle :A. Atteinte des neurones :

A.1. Neuropathie non spcifique : A. Hypoglycmiant :

Mdicaments hypoglycmiants ;

Insuline ; Ethanol ;

Hypoglycine : alcaloide de Blighia sapida.

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Spcifique


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A. Atteinte des neurones : A.1 Non spcifique :

B. Anoxiant :

Asphyxiants (ammoniac ,NO2) ;

Toxiques pulmonaires ;

Substances responsables de troubles hmodynamiques ;

Inhibiteurs du transport de loxygne : CO,methmoglobinisant.

Inhibiteurs de la cytochrome oxydase : Cyanures, Hydrognesulfur.

Les barbituriques entrainent une anoxie dans certaines zonesdu cortex crbral : hippocampe, cervelet (3).

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A. Atteinte des neurones :

A.2 Neuropathies spcifiques :

A. Atteinte du corps cellulaire :Neuronopathie : dgnrescence conscutive de laxone(irrversible).

B. Atteinte des axones :

Axonopathie : Le corps cellulaire reste intact (rversible).

Axonopathie proximale ;

Axonopathie distale.26

Spcifique


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A.2 Neuropathies spcifiques :A. Atteinte du corps cellulaire :

MA: Provoque une dgnrescence du neurone la suite decette mort il se dveloppe une gliose ractionnelle

(prolifration des cellules de la microglie qui phagocytent lesdbris).

Agent responsable : Mthylphnylttrahydropyridine(MPTP).

Responsable de maladie de Parkinson chez des toxicomanespar destruction des neurones dopaminergiques des noyauxgris centraux.

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A.2 Neuropathies spcifiques :A. Atteinte du corps cellulaire : (1)

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TOXIQUE MA

MeHg Disparition ribosomes et altration de lasynthse protique.

Adriamycine Cassure de lADN, puis inhibition de la synthse dARN (SNP).

Vincristine Accumulation de neurofibrilles, destructiondes neurtubules.

Al Dgnerescence neurofibrillaire.


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A. Atteinte des neurones : A.2 Neuropathies spcifiques :

B. Atteinte de laxone : Les axonopathies sont les atteintes les plus frquentes (4).Axonopathie proximale :

Le , -iminodipropionitrile (IDPN):

MA : Perturbation du transport axonal lent des neurofilaments, sans modificationde leur synthse dans le corps cellulaire.

Accumulation proximale de neurofilaments qui se gonfflent, la zone distalesatrophient.

=> Augmentation de la prolifration locale dastrocytes fibreux. => dsagrgation de la myline. => formation de vacuole intramylinique. => dmylinisation. => cellule de shwann se divisent et la gaine se rforme. => les oprations de myliniation et de dmylinisation : formation de la

structure bulbe doignon (3).29


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A.2 Neuropathies spcifiques :B. Atteinte de laxone :

Axonopathie distale :

Les axones forms de: neurotubules, neurofilaments,microfilaments, mitochondries et de RE lisse.

Ces structures sont trs sensibles divers toxiques:

(les atteintes distales de laxone pourraient tre en relationavec une altration de la glycolyse, par inhibition de sesenzymes et/ou atteinte des neurofilaments (1)).

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Axonopathie distale :

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Toxique MA

Thallium Gonflement et dgrerescence des mithochondriesaxonales.

OP : tri OcrsylphosphateENP, lepophos

Neuropathie due une estrase neurotoxique avecinhibtion de Achase.

Solvant carbons : n-hexane, acrylamide.

Prolifration des neurofilaments, gonflementaxonal.

Clioquinol Dgnerescence distale de laxone dans certainsfaisceaux (1). Perturbation des enzymes de laglycolyse dans laxone (3).


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B. Atteinte des cellules Giales:

B1. Atteinte des cellules mylinisantes ; B2. Atteinte de la gaine de myline.

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B. Atteinte des cellules Giales:

B 1. Atteinte des cellules mylinisantes :

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Toxique MA

Plomb 1. Interferance avec le transport du Ca au niveau descellule de Schwann.

2. Oedme des cellules de Schwann.

Hypocholetrolmiant(type triparanol).

Modification de la composition de la myline avecdmylinisation.

Toxine diphtrique, tri thyltain, actinomycine,bromure dthidium.

Action toxique sur les cellules mylinisantes.


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B. Atteinte des cellules Giales: B 2. Atteinte de la gaine de myline:

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Toxiques MA

Tri-thyl tain, isoniazide,lysolcithine, cyanates,

hexachlorobenzne.

Action directe destructrice de la gaine de myline duSNC.

Pb 1. Action directe destructrice de la gaine de mylinedu SNC et P.


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C. Atteinte des Vx sanguins:

Modification de la permabilit vasculaire causedun toxique => accumulation des fluides dans lespaceextracellulaire voire formation ddme cellulaire.

Deux types doedmes :

C1. Extracellulaire ;

C2. Cellulaire.

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C1. Oedme extra-cellulaire par rupture du mur endothliale :

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Toxiques MA

Pb, Pb-tetrathyl 1. Lsions des cellules endothliales ;2. Lsion des cellules endothliales de

lendonvre, avec oedme.Tellure,hexachlorophne, alcool(intoxication chronique).

Lsion des cellules endothliales delendonvre, avec oedme.

Mercure, arsnicaux

organiques.

Lsion des cellules endothliales,

accroissement de la permabilit (SNC).


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C2. Oedme cellulaire :

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Toxique Localisation de leodme

Pb Cellules de Schwann.

CO, cyanure Axones.

Ouabaine, methylsulfoxime

Terminaison nerveuse prsynaptique.

6 amino nicotineamide

Corps cellulaire,Astrocytes+oligodendrocytes.


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V. 2. Atteinte fonctionnelle


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V. 2. Atteinte fonctionnelle

Atteinte de la transmission :

1. Interfrence avec la conduction nerveuse;

2. Interfrence avec la transmission synaptique.

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2. Atteinte fonctionnelle : 1. Interfrence avec la transmission nerveuse :

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Toxique MA

Ttrodotoxine(TTX)

Annule le potentiel daction parblocage de la pompe Na+. (3)

Saxitoxine Mme mcanisme que la TTX.


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2. Atteinte fonctionnelle : 1. Interfrence avec la transmission nerveuse :

Toxine scorpioniques :

Classes en 4 classes en fonction des canauxioniques sur lesquelles elles agissent.

Laction la plus importante est celle des Buthides :

Action au niveau des canaux sodiques voltagedpendant par bloquage de la fermeture.

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2. Atteinte fonctionnelle :

2. Interfrence avec la transmission synaptique:

Plusieurs mcanisme peuvent tre mis en oeuvre :

1. Inhibition de la synthse dun neuromdiateur ;

2. Inhibition de sa libration ;

3. Augmentation de sa libration ;

4. Inhibition de son catabolisme ;

5. Inhibition de sa recapture ;

6. Stimulation de son rcepteur ;

7. Inhbition de son rcepteur.

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1. Inhibition de la synthse dun neuromdiateur :Mthylhydrazine, isoniazide: Complexent phosphate de pyridoxal. Phosphate de pyridoxal :Cofacteur de la glutamate

dcarboxylase.

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Vit B6 +GADGlutamate GABA


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2. Inhibition de sa libration :

Toxine botulique : blocage de la libration delactylcholine au niveau de la jonctionneuromusculaire :

Les toxines nagissent pas sur la dpolarisation desneurones, ni sur louverture des canaux calciques,

mais par destruction des liaisons peptidiques ducomplexe SNARE, qui en interdit la rtraction etbloque alors la fusion membranaire (5).

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2. Inhibition de sa libration :

Toxine ttanique :

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3. Augmentation de sa libration :

Yohimbine :

Mdicament indiqu lors des troubles rectiles.

Alpha bloquants, alpha 2 slectif.

L'inhibition des rcepteurs adrnergiques a 2 prsynaptiquesprovoque une augmentation de la libration decatcholamines par les neurones sympathiques.

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2. Atteinte fonctionnelle : 2. Interfrence avec la transmission synaptique:

4. Inhibition de son catabolisme :

Inhibent cholinestrases ;

En particulier actylcholinestrase

Mdicaments : Carbamates ; Insecticides : Organophosphors ;

Syndrome muscarinique.

Syndrome nicotinique. Effets cholinergiques centraux.

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5. Inhibition de sa recapture :

Cocaine :

La cocane agit au niveau des synapses de certainesrgions crbrales.

Elle empche la dgradation de certainsneurotransmetteurs comme la dopamine, La srotonine oula noradrnaline par la membrane prsynaptique, parinihibtion de la recapture.

Ainsi elle modifie laction de ces neurotransmetteurs enlagrandissant.

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6. Stimulation de son rcepteur :

Nicotine:

Agoniste des rcepteurs cholinergiques ;

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2. Atteinte fonctionnelle : 2. Interfrence avec la transmission synaptique:

7. Inhbition de son rcepteur :

Atropine:

Alcalode de la belladone ; Antagoniste comptitif de lAch.

Strychnine: Alcalode de la noix vomique.

Antagoniste des rcepteurs la glycine.

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VI. Symptmatologie :

Les signes neurologiques se dveloppent rapidementavec les neuropathies et les mylinopathies , mais pluslentement avec les axonopathies.

En gnral, laxonopathie concerne les fibres motriceset sensorielles , par contre, les neuronopathies affectentprincipalement les fibres sensorielles et lesmylinopathies, les fibres motrices (3).

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La multiplicit des cibles suggrent la possibilit dune trsgrande varit datteinte neurotoxique :

Plusieurs grands syndrome crbraux peuvent tre mee :

Atteintes congnitives et neuropsychologique isoles ;

Encphalopathie et trouble de la vigilance ;

Syndromes convulsifs ;

Altration du systme nerveux priphrique. (1)

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Cible Syndrome toxiquesCortex Encphalopathies Ethanol, mthanol,

psilocybine,gyromytrine,solvantorganique (tolune), Hg,Al, Bi, thallium.

Cervelet Syndrome crbelleux MeHg (maladie deminamata), tolune,thanol, 5-fluorouracyl.

Noyaux gris centraux

Syndromeextrapyramidaux

MPTP, Mn; CP, mthanol.

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LOMS propose une classification des atteintes neurotoxiquedues au solvants (classification WHO/Raleigh).

Comprend 3 types (niveaux) :

Type I : syndrome subjectif avec trouble de lhumeur,modification motionnelles (atteinte neuropsychologique) ;

Type II :encphalopathie chronique modre = signe cliniquetype I +trouble de mmorisation et de lattention,axonopathiepriphriques et anomalies de lEEG.

Type III :encphalopathie svre (1).


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VII. Evaluation dela neurotoxicit

l


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VII. Evaluation :

1. Etude in vivo ;2. Etude in vitro ;

3. biomarqueurs crbraux ;

4. Examens neurologiques ;

5. Examens morphologique ;

6. Examens lectrophysiologiques ;7. Examen biochimique.

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VII. Evaluation :


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1. Etude in vivo :

Dans lestimation et lvaluation des proprits toxiques dun

produit chimique il est important de prendre en considration lapossibilit deffets neurotoxiques.

La Ligne directrice OCDE 424 est construite de faon de permettreconfirmation de la neurotoxicit histopathologique ou de la

neurotoxicit de comportement dune substance et decaractriser et de quantifier les rponses neurotoxiques .

Afin de caractriser et de quantifier les rponses neurotoxiques,les essais comportent des procdures de histopathologie et desprocdures portant sur le comportement , qui peuvent tretayes par des recherches dlectrophysiologie et/ou debiochimie .

But de ltude : dterminer la relation : dose -effet (7).

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VII. Evaluation : Espce : Rongeur.

Nombre : 10 , 10 au minimum. Pr les tude de 90 jrs on utilise15 et 15 , les les tude de neurotoxicit chronique 25 +25.

Voie dadministration : gavage par voie orale, diffrents niveauxde dose plusieurs groupes de rongeurs. (voie cutane etlinhalation peuvent tre utilises).

Dure : 28jrs, 90jrs (subchronique), 12 mois (chronique) ;

Examens : A la fin de lessai une partie des animaux de chaquegroupe et de chaque sexe sont perfuss in situ et des coupes ducerveau, de la moelle pinire et de nerfs priphriques sontprpares et examines pour examens histopathologiques, le restedes animaux servira ltude du comportement.

Rsultats : les rcapituler ds un tableau :

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Nmorts/sacrifis

Moment de lamort/sacrifice

Ndanimauxmanifestant dessignesdetoxicit

description decessignes

Momentdapparition dessignes

Dureetgravit

Nmontrantdeslsions

Typesdeslsions

% danim

prchaquelsoin

Groupetmoin

Groupedessai


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VII. Evaluation :

3. biomarqueurs crbraux : Bio marqueurs de mtabolisme: fluordsoxyglucose au

lieu du glucose.

Mise en vidence des protines prion dont la prsencede chaque type delles est en relation avec certainesatteintes neurodegeneratives .

Quantification de ARNm des Hsp 70 (8).

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VII E l ti


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VII. Evaluation :

4. Examens neurologiques : Ces examens ont un rle prliminaire important dans la

localisation du site de la neurotoxicit ;

La plupart de ces examens peuvent se faire chezlhomme ou chez lanimal, lexception de lapprciationde ltat mental et de nombreuse fonctions sensorielles,plus facielement apprhendes chez lhomme ;

cependant, des tests de comportement appropris sontdisponibles pour les animaux (3).

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VII. Evaluation :4. Examens neurologiques :

A. Test des fonction motrice : Etude de muscles : recherche de signe de faiblaisse ou

datrophie, qui indiquent un dysfonctionnement desneurones moteurs infrieurs.

Le spasme : signe de dysfonctionnement des neuronessuprieurs du cerveau et de leur axones au niveau de lamoelle pinire.

Tremblement passif : associs aux lsions des noyauxgris centraux ou du cervelet (3).

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VII. Evaluation :4. Examens neurologiques :

B. Test de fonction sensorielle : Nerfs acoustiques : valuation de la rponse aux simuli

sonores.

Nerfs optiques : stimuli lumineux.

C. Etudes des reflexes : Atteinte du tendon: absence ou hypoactivit, signes

exagrs en cas de lsion des neurones moteurssuprieurs,

Signe de Babinski: cest le reflexe cutan suprficiel le plusimportant : une rponse anormale est un signe dedysfonctionnement pyramidal.

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VII. Evaluation :5. Examens morphologique :

Les examens morpholigiques sont importants pour tablirprcisment le site daction au niveau anatomique(pricaryon, zone proximale ou distale de laxone, cellulesgliales, ou endothliales).

Les examens au niveau cellulaire et ultrastructuralpermettent de faciliter le diagnostic, diffrentiel desneuropathies et la mee du mode daction.

La mee des dommages au niveau des cellules endothlialesse fait non seulement par les signes doedme, mais aussiaugmentation de la pression des fluide intra-craniens (3).

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VII Evaluation :


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VII. Evaluation :6. Examens lectrophysiologiques :

A. Nerfs priphriques :

Mesure de la vitesse de conduction des nerfs moteurs.

Dans une exprience utlisant un nerf de rat : hxachlorophnediminue la vitesse de conduction dans les nerfs sensoriels ,mais na pas deffet sur lamplitude du potentiel daction.

Par contre : le Pyridinethione de Zn rduit lamplitude du PA,mais na pas deffet sur la vitesse de conduction (3).

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VII Evaluation :


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B. Electromyographie :

Cest la mesure de lactivit lectrique du muscle, au repos ouen conraction, enregistre laide dune lectrode.

La neurotoxicit se manifeste soit : Activit anormale linsertion ;

Lexistence dune activit lectrique spontane dans le muscleau repos ;

Interfrences de lactivit lectrique des centres moteurspendant la contraction volontaire du muscle (3).

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VII Evaluation :


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C. EEG :

La stimulation lectrique directe du cortex crbralpar des lectrodes places sur le cuir chevelu.

Mesure de la priode rfractaire absolue etlvaluation de la relation : force de stimulus/dure

(3).

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VII Evaluation :


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D. Imagerie : Tomodensitomtrie ;

IRM ;

PET (positron mission tomographie) ; SPECT (single photon mission computerized

tomography).

Intrt modr en neurotoxicologie ;

Intoxication oxycarbone ;

Formes graves des encphalopathies dues aux solvants.

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VII Evaluation :


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VII. Evaluation :7. Examens biochimiques :

Mesure de lactivit enzymatique des systmesmtabolisant le glucose et ceux impliqus dans letransport ionique.

Mesure des concentrations des neurotransmetteurs des sites spcifiques et tudes de leurs liaisons auxrcepteurs.

La composition chimique des structuressubcellulaires et de la gaine de myline.

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CONCLUSION :


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CONCLUSION :

La connaissance du mode daction des neurotoxines est fondamentale;

Cest un outil pharmacologique pour la recherche sur le systmenerveux;

Aide trouver les parades thrapeutiques en cas dintoxication.

De plus, la neurotoxicologie nest pas une dicipline isole ou rduiteaux toxiques crbraux, mais elle est implique au coeur mme de larflexion sur la physiopathologie des maladies nerveuses (1).

Par exemple : la connaissance du mcanisme par lequel laccumulationdes neurofilaments au niveau axonal entrainera leur dgnrescence,; mcanisme commun avec la sclrose amiothrophique, va avoir unintret plus large, qui dpacera les limites de la toxicologie (9).

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MERCI !

Bibliographie :


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(1) Alain Viala, Alain Botta, 2007 Toxicologie.

(2) Abrgs de Physiologie.

(3) Franck Lu, toxicologie gnrale, 1991.

(4) Frank Dhote, Neurotoxicit, M2 de toxicologie, Universit de Paris V,

(5) Toxine botulique, Correspondances en pelvi-prinologie - n 2, vol. III -avril/mai/juin 2003.

(6) Zayed J et al. Environnement et sant public- Fondement pratique;correspondances en pelvi-prinologie - n 2, vol. III - avril/mai/juin2003.

(7) Ligne directrice de lOCDE pour les essais de produits chimiques 424 1997.

(8) SUNITA et al. Stress Proteins as Molecular Markers of Neurotoxicity.Toxicologic pathologie, vol28, No 1, p105-112,2000.

(9) Llorens J, Toxic neurofilamentous axonopathies accumulation ofneurofilaments and axonal degeneration. Journal of Internal Medicine,2013, 273; 478489.

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