12.Herencia Multifactorial y Aplicacion Clinica
-
Upload
kawaii-nekitop -
Category
Documents
-
view
277 -
download
0
Transcript of 12.Herencia Multifactorial y Aplicacion Clinica
-
7/29/2019 12.Herencia Multifactorial y Aplicacion Clinica
1/15
HERENCIA MULTIFACTORIAL Y APLICACIN
CLNICA
La parte de las bases bioqumicas de las enfermedades, engeneral, es porque uno tiene que tener una idea clara de que es lo
que est haciendo el paciente y hacia dnde va y como lo va a
controlar.
La clase de hoy es el otro grupo de anomalas, que
frecuentemente vemos nosotros en clnica, que son parte de las
anomalas congnitas, pero que no obedecen a un patrn tradicional
ni a un patrn no tradicional de herencia. Es la causa ms comn de
consulta en gentica, pero no tiene un patrn definido, sin embargo,
al preguntar los antecedentes heredofamiliares si nos damos cuenta
que hay ciertas enfermedades ms frecuentes en ciertas familias, por
ejemplo, DM, HTA, asma. Nosotros sabemos que a pesar de que no
hay un patrn hereditario autosmico recesivo, dominante, ligado al x
o mitocondrial, si sabemos que hay una cantidad de anomalas que
tienden ms frecuentemente a recurrir en un grupo familiar, y es aqu
donde se habla de herencia multifactorial.
Por ejemplo, veamos
las anomalas congnitas
(cuadro). Este es un grupo de
reevaluacin en Harvard
donde usaron de referencia
habitantes de la costa este
de los EEUU. Vemos que
dentro de las anomalas
mendelianas tenemos un
17.6%, mientras que las
multifactoriales son un
porcentaje mayor (23%). En nuestra casustica, sobre 1095 pacientes
que revisamos, enfermedades mendelianas representaban un 65%,
no mendelianas 4% y herencia multifactorial un 10%. Lo que pasa es
-
7/29/2019 12.Herencia Multifactorial y Aplicacion Clinica
2/15
que aqu hay un gran sesgo de seleccin de la muestra, cualquier
paciente va a consulta gentica sin haber pasado antes por consultas
generales. De estos 1095 pacientes, 31 tenan el diagnstico de
fetos (no tenan enfermedad), y esto represent casi un 3%. En
cambio en Harvard, para ser atendidos en consulta gentica tienen
que haber sido vistos por el mdico general, los pediatras, los
dentistas, y solo se refieren aquellos que pasaron por todo este filtro
para ser vistos en gentica, por esto es que all, las enfermedades
mendelianas casi todas ya haban sido diagnosticadas previamente.
Volviendo a nuestras estadsticas, vemos que los defectos
teratognicos, uterinos y cromosmicos representan el grupo grueso
de las anomalas congnitas. El problema es que si ese es el grupo
grueso, y el 10% representa anomalas de tipo multifactorial,
entonces el elemento multifactorial de las anomalas congnitas es un
riesgo muy importante. Por esto debemos tener una idea clara de a
qu grupo pertenecen los pacientes y que riesgo conllevan.
Herencia multifactorial: es
una predisposicin gentica
que no tiene una expresin
muy fuerte, por lo que para
poder expresarse necesita
ciertos factores que le
permitan manifestarse. Es
decir, existe un factor gatillo/
disparador en el medio
ambiente. El otro factor
importante dentro de este tipo de herencia es el componente de
suerte, porque en general, en una misma familia, con los mismos
padres, que viven en el mismo barrio y comen la misma comida, 2
mujeres quedan embarazadas y realizan el mismo cuidado prenatal, y
resulta que uno de los nios nace con labio y paladar hendido,
mientras que el otro nio no. Entonces vemos que son 3
componentes los importantes:
-
7/29/2019 12.Herencia Multifactorial y Aplicacion Clinica
3/15
1. Gentico
2. Ambiental
3. Suerte
BASES GENTICAS DE ENFERMEDADES COMUNES
Heredabilidad: defectos comunes en relacin con variaciones
clnicas, familiares y otros, que son determinados por factores
genticos (estudios de gemelos)
Tenemos dos conceptos que son diferentes:
Herencia polignica: Se refiere a una herencia, usualmente
tradicional, pero consecuencia de la interaccin o de la
variacin de la funcin de varios genes en la expresin de esa
enfermedad.
Herencia multifactorial: rasgos cuya variacin se debe a los
efectos combinados, de factores genticos, ambientales y de
suerte, pero que no prejuzga el rol relativo de cada categora(esto quiere decir cul es el valor predictivo en un posible
embarazo de la recurrencia de esa anomala).
Existen dos tipos de enfermedades comunes:
1. Enfermedad de fondo gentico real y que resulta por la accin
de un gen mayor (principal) en una familia. Aqu es cuando
hablamos de herencia tradicional y no tradicional.
2. Enfermedades en donde numerosos factores genticos y
ambientales estn involucrados y que cada uno influencia de
manera relativa la expresin de la enfermedad.
Si tenemos una pareja con un nio con paladar hendido sabemos
que si ya le pas una vez le puede pasar una segunda vez. Aunque le
hayamos hecho todas las pruebas a esta pareja y todo haya salidobien, depende de las circunstancias, por lo que s puede volver a
-
7/29/2019 12.Herencia Multifactorial y Aplicacion Clinica
4/15
ocurrir. Esto lo hemos visto en la prctica, por ejemplo, de 100
parejas que vuelven a tener un hijo, hasta 10 han llegado a tenerlo
con el mismo defecto.
Nosotros somos buenos cientficos cuando la situacin se aplica
a la poblacin general, pero para analizar casos particulares podemos
tener datos totalmente sesgados. El doctor pone el ejemplo del gordo
navideo y de cmo pegrselo 2 o 3 veces sera una probabilidad
nfima, as como lo sera para una familia tener 2 o 3 hijos con labio y
paladar hendido (ya que es algo que depende de las circunstancias y
la suerte) y sin embargo s se dan estas situaciones.
Pone el doctor el ejemplo del INS que cuando alguien choca
despus le cobran ms no por el choque que pas sino por el que
viene, ya que alguien que choc una vez tiene mayor probabilidad
de volver a chocar que alguien que no ha chocado.
Esto quiere decir, que una vez que ocurre un evento, aunque
haya sido fortuito o al azar, estadsticamente ese individuo tiene un
riesgo mayor de que le vuelva a pasar.
MODELO EN FORMA DE CAMPANA
Nosotros en medicina, tenemos nios con anomalas y debemos
valorar la situacin de riesgo. Una de las maneras que utilizamos para
valorar esta situacin de riesgo, es que la distribuimos con cual es la
caracterstica de la poblacin en general. Entonces un individuo que
est con sus propias caractersticas podra asociar un riesgo mayor atener ciertos problemas y otro individuo con riesgo menor a tener
ciertos problemas. En general, nosotros en medicina utilizamos
aquellas variables que son medibles, y al ser medibles, podemos
estratificarlas y hacer una distribucin de la poblacin y saber cules
son los riesgos, con diferentes porcentajes de confiabilidad.
Cules son las variables medibles? La presin arterial, la
estatura, la temperatura, el colesterol, el cido rico, etc. Esto lo que
-
7/29/2019 12.Herencia Multifactorial y Aplicacion Clinica
5/15
nos da es una estratificacin de la poblacin, para toda variable
vamos a ver una campana de Gauss.
Resulta que esta campana nos dice donde est la gran mayora,
y sabemos que los que estn en los extremos son los que tienen
mayor o menor riesgo de relacionar ese marcador con algn tipo de
enfermedad.
MODELO DEL UMBRAL/UMBRAL DE PREDISPOSICIN
Lo importante de todo esto es que existen enfermedades que
pueden estar presentes o no en un individuo, y que no siguen un
patrn de herencia (enfermedades multifactoriales), pero que hay
una distribucin de predisposicin.
Distribucin de predisposicin: distribucin de individuos de
la poblacin en los extremos tienen mayor y menor probabilidad de
padecer una enfermedad, segn la cantidad de factores genticos y
ambientales presentes
Entonces sabemos que en esta distribucin de predisposicinhay un punto (un umbral de predisposicin) a partir del cual
aumenta el riesgo de padecer una enfermedad. Esto lo podemos
evidenciar por ejemplo con los ndices de lpidos y glicemias.
A la hora de hablar de las enfermedades genticas tambin
tenemos una serie de caractersticas que nos hacen encontrar el
umbral de predisposicin. Entonces las enfermedades que pueden o
no estar presentes, se considera que deben traspasar el umbral de
predisposicin para que la enfermedad se exprese, por ejemplo, un
individuo que inicialmente este en la parte sin riesgo de la campana,
pero que vive en cierta zona, come ciertas comidas y rene otro tipo
de circunstancias, se acerca ms al extremo de la curva donde
aumenta el riesgo de padecer esta enfermedad.
-
7/29/2019 12.Herencia Multifactorial y Aplicacion Clinica
6/15
Ejemplo: Cul es el riesgo de
recurrencia de una estenosis
pilrica en alguien cuyos
parientes presenten la
enfermedad? Supuestamente
no tiene nada que ver con el
gnero o el lugar, por ser una
enfermedad multifactorial. Sin
embargo, vemos que en
Londres si el que est afectado es un hombre, los hermanos del
afectado tienen un riesgo de recurrencia de 3,8%, y las hermanas
tienen un riesgo de 2,7%, mientras que en Belfast (Irlanda) los riesgos
aumentan a 9,6% y 3% respectivamente. Si la que est afectada es
una mujer, en Londres sus hermanos tendrn un riesgo de 9,2% y sus
hermanas de 3,8%, mientras que en Belfast, los hermanos tendrn
riesgo de 12,5% y las hermanas quedan igual con 3,8%.
Esto significa que tnicamente hay grupos que tienen una
mayor predisposicin, y que adems, dependiendo del gnero as esel riesgo. Esto quiere decir que si agregamos las variables de etnia y
gnero, cambiamos considerablemente el punto del umbral de
predisposicin. Hay una serie de variables que hacen que el riesgo o
el umbral de predisposicin varen radicalmente.
Modelo del umbral: es aplicable a muchas enfermedades
multifactoriales. Asume que existe una distribucin de predisposicin
subyacente en una poblacin, y que es necesario sobrepasar el
umbral de esta distribucin para que se exprese la enfermedad.
RIESGO DE RECURRENCIA Y PATRONES DE TRANSMISIN
Cules son algunos de los factores de riesgo con que
contamos? En enfermedades mendelianas es importante si son
primos o parientes de algn grado as vara el riesgo, y lo mismo
ocurre en enfermedades multifactoriales. Dependiendo de cuan
-
7/29/2019 12.Herencia Multifactorial y Aplicacion Clinica
7/15
cercano o lejano es el pariente que est afectado, as el riesgo
aumenta o disminuye exponencialmente.
El clculo es ms complejo que para las enfermedades
monognicas, porque no se sabe el nmero de genes involucrados, su
distribucin es allica en los progenitores, ni el grado de efectos
ambientales que pueden variar en forma constante.
Debido a esto debemos utilizar lo que se llama riesgos
empricos, los cuales son: riesgos basados en la observacin directa
de los datos. Estos datos se basan en estudios de grandes familias.
No es conocimiento cientfico, es conocimiento basado en la evidencia
de lo que le ha pasado a otros seres humanos. Esto quiere decir que
cada grupo, para cada anomala en particular tiene que sacar sus
propias estadsticas.
Por eso es que cuando hablamos del riesgo emprico de
recurrencia de las enfermedades mitocondriales con afeccin
neurolgica, dijimos que era de un 9%, porque hasta un 9% de las
familias estudiadas, a la hora de revisarle los hermanos, tenanalguna caracterstica, algn rasgo o alguna expresin de sntomas de
una enfermedad mitocondrial. Cuando se habla de este en una
poblacin especfica habra que calcularlo.
Es por esto que los riesgos empricos adems de ser
principalmente observacionales, son nicos, exclusivos y especficos
de una poblacin determinada. Lo que quiere decir que cada persona
debe conocer su propia poblacin y los datos que se manejen de
riesgo y recurrencia para ciertas enfermedades no necesariamente
son las mismas para otras las poblaciones. Entonces los criterios para
definir una herencia multifactorial:
- El riesgo de recurrencia aumenta si hay ms de un miembro de
la familia afectado.
- Si la expresin de la enfermedad en el hijo es muy severa,
entonces la recurrencia es mayor.
-
7/29/2019 12.Herencia Multifactorial y Aplicacion Clinica
8/15
- La recurrencia es mayor si se presenta en un individuo que sea
del sexo menos afectado, en una enfermedad que es ms
comn en hombres y se presenta en una mujer entonces quiere
decir que va a estar ms propensos a que se exprese en otros
hijos.
- El riesgo de recurrencia suele disminuir rpidamente segn el
nivel de consanguinidad, entre ms lejanos menos probabilidad.
- Si la prevalencia en la poblacin general es f, para la
descendencia el riesgo ser , es una manera rpida de
cuantificarlo. Sin embargo el riesgo observado en hermanos de
pacientes con alguna enfermedad como por ejemplo autismo es
notablemente mayor, ah es donde se van a ver algunos
cambios y ah es donde vamos a hablar de gemelos.
Reglas ideales de la herencia multifactorial:
- Un solo gen no puede explicar todo el problema: es unefecto sumatorio de genes, ambiente y otros.
- Los factores de riesgo aumentado en parientes se dan si
hay relacin cercana con el: se comprueba lo que ya vimos.
- Riesgo de recurrencia relacionado con la frecuencia en la
poblacin. Entre ms frecuente en la poblacin, ms
probabilidad de tener un hijo que la presente.
- El riesgo de los hermanos es semejante: es decir el riesgo
de tener un hermano afectado es el mismo al de que ese
hermano tenga un hijo afectado.
- La enfermedad es prevalente segn gnero: el riesgo es
mayor al tener un hijo del mismo sexo de la persona afectada.
- El riesgo es mayor si se tiene un hermano afectado de
forma temprana o severa.
-
7/29/2019 12.Herencia Multifactorial y Aplicacion Clinica
9/15
- El riesgo aumenta cuando hay otros individuos afectados
en la familia. Tener mala reputacin familiar.
El riesgo emprico es la informacin recopilada que no puede ser
extrapolable, sin tener un riesgo. Teniendo una mejor informacin
bioqumica y molecular se ayuda a mejorar el riesgo de recurrencia.
El riesgo puede depender del diagnstico y factores
individuales. Como por ejemplo con un grupo de esquizofrnicos
donde fueron tratados por diferentes psiquiatras cada 6 meses y el
60% cambi el diagnstico. sin embargo estos no cuentan con
biomarcadores u otros que ayuden con el diagnstico.
Herencia multifactorial es entonces la operacin simultnea de
factores genticos y ambientales.
La naturaleza y entorno, pocos rasgos estn influenciados por un solo
gen ya que nosotros somos realmente lo que el medio ambiente
exige de nosotros. Entonces hay que intentar averiguar la influencia
gentica relativa de los factores genticos ambientales que requiere
mucho monitoreo constante y buscar datos que se vean relacionados
con fluctuaciones en la presentacin de la enfermedad en relacin
con cambios en el medio ambiente. Hay enfermedades que se
afectan directamente que se ven altamente afectadas por el
ambiente como por ejemplo el fumado, hay una gran influencia
gentica que el ejemplo es el cncer de mama. Entonces como se
hace para diferenciar cuanto es carga gentica y caunto es
ambiental, aqu es donde se hacen importantes los estudios en
gemelos idnticos y los estudios de adopcin. Los gemelos se
presentan en una frecuencia de 1 de cada 100, pero 1 de cada 200 de
los partos gemelares son monocigticos, por lo que las clonas
naturales son pocas.
Lo importante es que en gemelos monocigticos los cambios que se
vean en la presentacin de la enfermedad se va a deber nicamentepor factores ambientales. En los gemelos dicigticos el medio
-
7/29/2019 12.Herencia Multifactorial y Aplicacion Clinica
10/15
ambiente es similar o prcticamente igual, por lo que los cambios
sern en forma gentica ms que ambiental. Por lo que los estudios
en gemelos se hacen para determinar los factores genticos y
ambientales y como afectan estos la aparicin de enfermedades.
Los estudios de gemelos tienen varias caractersticas como: el
coeficiente de correlacin de interclase para estimar la
concordancia de los riesgos cuantitativos como PA y estatura, la
heredabilidad de los riesgos multifactoriales se puede medir mediante
la correlacin de las tasas de concordancia entre gemelos, las
variables cuantificables las podemos valorar en gemelos
monocigticos y dicigticos. La heredabilidad es un porcentaje de la
variacin de la poblacin de un rasgo debido a los genes,
estadsticamente es la proporcin de la varianza del rasgo de cuando
los genes se estn expresando. No se va a cuantificar, se trata de que
se de o no. Entonces en los estudios de gemelos vamos a ver una
mayor similitud en el ambiente en gemelos monocigticos que en
dicigticos, al final de cuentas el medio ambiente es ms o menos
similar. Todos tenemos cierto derecho a cierta cantidad demutaciones acumuladas y se van a expresar ciertas caractersticas de
acuerdo a esas mutaciones dando ciertas manifestaciones clnicas. La
diferencia en los entornos uterinos en los gemelos.
Estudios de adopcin: sirven para estimar el componente gentico,
la introduccin gentico de un rasgo multifactorial porque los nios
tienen la misma caracterstica gentica (en monocigticos) y a uno
los adopta una familia y a otros otra, lo que significa que van a
medios ambientes diferentes y a pesar de estar en medios diferentes
an asi tienden a presentar la enfermedad como en el caso de los
esquizofrnicos. Los hijos de padres esquizofrnicos que son
adoptados tienen un 8-10% de probabilidad de presentar la
enfermedad, lo que quiere decir que la carga gentica que traa es
muy grande, sin embargo un 1% de los nios adoptados de padres
biolgicos sanos tienden a desarrollarla lo quiere decir que el riesgo
es de un 80-100% mayor. La comparacin de las tasas de
-
7/29/2019 12.Herencia Multifactorial y Aplicacion Clinica
11/15
enfermedad entre la descendencia de padres afectados con la de no
afectados hace una gran diferencia entre la carga gentica entre
diferentes individuos.
Los estudios de adopcin tienen varios conceptos:
- La influencia de la historia prenatal tiene un efecto a largo
plazo.
- Los nios adoptados con cierta edad, tienen una influencia
ambiental significativa en ellos. Adems de que las casas de
adopcin tienden a escoger los padres con ciertas
caractersticas que hagan que se parezcan a los padres
biolgicos.
Entonces los estudios de gemelos nos ayudan a ver ms que todo el
componente ambiental, sobre una carga de una enfermedad. Y los de
adopcin nos ayudan a valorar el impacto ambiental sobre esas
enfermedades.
Ejemplo:
Riesgo de infarto para persona entre los 35-55 aos de edad, si tiene
un pariente que ya tuvo infarto y es hombre 1 de cada 12, pero si es
mujer 1 de cada 10.
Si hay historia familiar de hipercolesterolemia que causa cardiopata
congnita en el hombre a los 30 aos es de 5% y en la mujer de 0%,
pero a los 30-39 aos es en el hombre de 24%. Si fuera a mi mam laque le dio sera de 57% el infarto y si adems le sumamos
hipercolesterolemia, es an peor.
En cncer de mama, si se tiene un paciente con CA de mama que fue
diagnosticado despus de los 50 aos el riesgo a lo largo de la vida
sera un 12%, y en la poblacin general es 1,6%. Si fue un pariente de
primer grado y fue diagnosticado antes de los 55 aos el riesgo es 1 a
6(18%), si se diagnostico antes de los 45 aos el riesgo es 1 de cada
-
7/29/2019 12.Herencia Multifactorial y Aplicacion Clinica
12/15
3 por lo que sube a 30% y si fue diagnosticado de forma bilateral es
del 50%.
En DM en poblacin general es 1 de cada 300, pero si se tiene un
hermano con tipo I aislado es 1 de cada 14 ya no es tan al azar, si
tiene 2 hermanos y se comparte el HLA es 1 en cada 6.
Alzheimer, el riesgo relativo en poblacin general antes de los 75
aos. Si tiene un hermano que comenz despus de los 65 entonces
el riesgo es de 2%, si fue antes de los 65 es de un 4-12%, si tiene un
padre y un hermano que lo presentaron luego de los 65 aos es un 4-
5%. Si fue antes de los 65 es de un 16-22%. Entonces el riesgo va
subiendo exponencialmente con la severidad de la presentacin y la
anticipacin de la aparicin, lo cercano de los individuos.
Trastornos psiquitricos: si tiene 2 paps con esquizofrenia es de
45%, si tiene un pap afectado el riesgo de desarrollarla es un 13%,
de desarrollar enfermedad progresiva es un 15%, si tienen un
hermano es un 9%.
DIJO QUE NOS IBA A DAR UNAS TABLAS CON LOS DATOS DEL RIESGO
DE CADA ENFERMEDAD PARA PREGUNTARLA EN EL EXAMEN.
Cardiopatas congnitas
Defecto ventricularSi tene un hermano afectado 3Si el pap est afectado 2,5%Si es la mam 9,5%
Es menos frecuente en mujeres que en hombres por lo que el riesgo esmayor.
Tetraloga de FallotSi tene un hermano afectado 2,5%Si el pap est afectado 1,5%Si es la mam 2,5%
Coartacin de aortaSi tene un hermano afectado 2,5%Si el pap est afectado 5%
Si es la mam 18%
-
7/29/2019 12.Herencia Multifactorial y Aplicacion Clinica
13/15
Hay que saberse los nmeros de las tablas. Esto es importante porque selogran muchas veces diagnosticar en etapas tempranas y as poderintervenir a tiempo y dar consejo gentico al respecto.En el caso de las cardiopatas los riesgos varan y vean que estninfluenciados por la madre.En la poblacin general el riesgo de enfermedad cardaca es del 0,5%,teniendo un hermano que presente al azar 2-3%, medio hermano de 2-3%,padre afectado 2-3%, madre afectada 5-6%, dos hermanos afectados 10%,ms de 2 hermanos afectados 50%.
Adems de estos es muy importante recordar una causa de consulta muyfrecuente que son los abortos. Los problemas de abortos se van amanifestar:
Durante el primer trimestre del embarazo 50% ocurre relacionado a undefecto cromosmico.De las 12-20 semanassolamente un 20% , los hombres representan solo
un 5% de defectos cromosmicos.Esto porque representa un 60% de la consulta aunque la mayora no tengauna causa gentica. Ya que segn el protocolo deben hacerse estudios delas otras causas de prdida recurrente que son el 95%, mientras que lasgenticas solo un 5%.
-
7/29/2019 12.Herencia Multifactorial y Aplicacion Clinica
14/15
-
7/29/2019 12.Herencia Multifactorial y Aplicacion Clinica
15/15