12_Farmaci Dell'Apparato Gastrointestinale-1

48
Corso di Farmacologia anno accademico 2010-2011 IV anno – 2° semestre Farmaci dell’apparato gastrointestinale Alberto Vaccheri Facoltà di Medicina e Chirurgia Corso di Laurea in Medicina e Chirurgia

Transcript of 12_Farmaci Dell'Apparato Gastrointestinale-1

Page 1: 12_Farmaci Dell'Apparato Gastrointestinale-1

Corso di Farmacologiaanno accademico 2010-2011

IV anno – 2° semestre

Farmaci dell’apparato gastrointestinale

Alberto Vaccheri

Facoltà di Medicina e ChirurgiaCorso di Laurea in Medicina e Chirurgia

Page 2: 12_Farmaci Dell'Apparato Gastrointestinale-1

Gli approcci terapeutici

comprendono:

1) l’eradicazione di H. pylori

2) la riduzione della

secrezione di acido

gastrico o la

neutralizzazione dell’acido

dopo la sua liberazione

3) la somministrazione di

farmaci che proteggano la

mucosa gastrica dal danno

Page 3: 12_Farmaci Dell'Apparato Gastrointestinale-1

CARATTERISTICHE DI UNANTIACIDO IDEALE

- Elevata capacità tamponante

- Discreta durata d’azione

- Privo di effetti sistemici

- No effetto rebound

- Buona palatabilità

Page 4: 12_Farmaci Dell'Apparato Gastrointestinale-1

ANTIACIDI - Classificazione

• Anionici o sistemici Es: NaHCO3

• Cationici o non sistemici

Es: Al(OH)3, Mg(OH)2

Page 5: 12_Farmaci Dell'Apparato Gastrointestinale-1

ANTIACIDI -DIFFERENZE

- POTERE NEUTRALIZZANTEEs: 2 g di Al(OH)3neutralizzano circa 77 mEqdi HCl, mentre una quantità equivalente in grammi di NaHCO3o CaCO3neutralizzano rispettivamente circa 25e 40 mEqdi HCl

- RAPIDITÀ REAZIONE CON HCl

- EFFETTI COLLATERALI Es. stipsi vs diarrea

Page 6: 12_Farmaci Dell'Apparato Gastrointestinale-1

ANTIACIDIrazionale per un loro impiego

-Aumentano il pH gastrico riducendo il carico acido che si riversa in duodeno-Riduzione della conversione del pepsinogeno in pepsina (inattivata irreversibilmente a pH>5)-Adsorbimento di acidi biliari a pH tra 4 e 7 (importante in caso di reflusso duodeno-gastrico)-Formazione di film protettivo

Page 7: 12_Farmaci Dell'Apparato Gastrointestinale-1

ANTIACIDI –SINOSSI

Da B.G. Katzung Farmacologia generale e clinica, V edizione italiana, Piccin

Page 8: 12_Farmaci Dell'Apparato Gastrointestinale-1

FARMACI ANTISECRETORI

Page 9: 12_Farmaci Dell'Apparato Gastrointestinale-1

INIBITORI DELLA POMPA PROTONICA

Omeprazolo Pantoprazolo

LansoprazoloLansoprazolo Rabeprazolo

Page 10: 12_Farmaci Dell'Apparato Gastrointestinale-1
Page 11: 12_Farmaci Dell'Apparato Gastrointestinale-1
Page 12: 12_Farmaci Dell'Apparato Gastrointestinale-1

FARMACI ANTISECRETORI Inibitori della pompa protonica –PPI -(1)

• I PPI sono profarmaci formulati con un rivestimento enterico resistente all’acidità, necessario a proteggerli dall’attivazione prematura da parte dell’acido gastrico

• Il rivestimento viene rimosso nel duodeno alcalino e il profarmaco, una base debole, è assorbito e trasportato a livello dei canalicoli delle cellule parietali dove è convertito nella forma attiva che reagisce con l’H+/K+-ATPasi, con inibizione della secrezione acida gastrica

• L’inibizione dell’enzima è irreversibile, pertanto all’enzima sono necessarie circa 18 ore per essere nuovamente sintetizzato

Page 13: 12_Farmaci Dell'Apparato Gastrointestinale-1
Page 14: 12_Farmaci Dell'Apparato Gastrointestinale-1

FARMACI ANTISECRETORI Inibitori della pompa protonica –PPI -(2)

• a dosi standard, tutti i PPI inibiscono più del 90% della secrezione basale e stimolata di acido gastrico

• le molecole disponibili sono l’omeprazolo (e il suo isomero esomeprazolo), il pantoprazolo, il rabeprazolo e il lansoprazolo

• la superiorità dei PPI verso gli H2antagonisti nella soppressione della produzione di acido e nella guarigione delle ulcere peptiche liha resi i farmci di prima scelta per il trattamento dell’esofagite erosiva e dell’ulcera duodenale attiva, e per il trattamento a lungo termine di condizioni patologiche ipersecretive (per esempio, la sindrome di Zollinger-Ellison, in cui un tumore produttore di gastrina causa l’ipersecrezione di HCl)

Page 15: 12_Farmaci Dell'Apparato Gastrointestinale-1

FARMACI ANTISECRETORI Inibitori della pompa protonica –PPI -(3)

• questi farmaci sono approvati per il trattamento della GERD

• gli studi clinici hanno mostrato che i PPI riducono il rischio di sanguinamento da un’ulcera causata dall’acido acetilsalicilico e da altri farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS)

• tutti questi farmaci sono disponibili in preparazioni a rilascio ritardato e sono efficaci per via orale (il pantoprazolo è disponibile anche per iniezione endovenosa)

• i metaboliti di questi farmaci sono escreti nelle urine e nelle feci

Page 16: 12_Farmaci Dell'Apparato Gastrointestinale-1

FARMACI ANTISECRETORI Inibitori della pompa protonica –PPI -(4)

• I PPI sono generalmente ben tollerati, ma sono sorti dubbi sulla loro sicurezza nel lungo periodo a causa dell’aumento della secrezione d igastrina

• In studi su animali, l’incidenza di tumori carcinoidi gastrici è aumentata, probabilmente in relazione agli effetti di prolungata ipocloridria e di ipergastrinemia secondaria. Comunque, questo effetto non è stato riscontrato negli esseri umani

• La terapia prolungata con farmaci che sopprimono l’acidità gastrica, come i PPI e gli H2antagonisti, può comportare bassi livelli di vitamina B12 giacché per il suo assorbimento è richiesta la presenza di acido

Page 17: 12_Farmaci Dell'Apparato Gastrointestinale-1

FARMACI ANTISECRETORI Antagonisti del recettore H2 dell’istamina (1)

• bloccano in modo competitivo il legame dell’istamina ai recettori H2 (cimetidina, ranitidina, roxatidina, famotidina e nizatidina)

• dopo una singola somministrazione, inibiscono fortemente (oltre il 90%) la secrezione di acido gastrico basale, quella stimolata dal cibo e quella notturna

• sono efficaci nel promuovere la guarigione delle ulcere duodenali e gastriche, tuttavia dopo l’interruzione del trattamento con H2antagonisti sono comuni le ricadute (da l60 al 100% all’anno)

• basse dosi di anti-H2 sono efficaci per la prevenzione e il trattamento del bruciore di stomaco da GERD (reflusso gastroesofageo)

• attualmente, come prima linea nel trattamento di questa malattia si utilizzano i PPI; l’utilizzo degli anti-H2 è diminuito con l’avvento dei PPI

Page 18: 12_Farmaci Dell'Apparato Gastrointestinale-1

FARMACI ANTISECRETORI Antagonisti del recettore H2 dell’istamina (2)

• -la cimetidina e gli altri anti-H2 si somministrano per via orale, si distribuiscono ampiamente in tutto l’organismo e sono escreti principalmente nelle urine

• -la cimetidina ha un tempo di dimezzamento sierico breve, che aumenta nell’insufficienza renale; circa il 30% di una dose di cimetidina è inattivato lentamente dal citocromo P450 e può interferire con il metabolismo di molti altri farmaci

• -la ranitidina ha durata d’azione più lunga ed è 5-10 volte più potente della cimetidina; non provoca l’effetto antiandrogeno né quello di stimolazione della prolattina

• -a differenza della cimetidina, non inibisce il citocromo P450 e, perciò, non influenza le concentrazioni di altri farmaci (famotidina e nizatidina sono simili alla ranitidina)

Page 19: 12_Farmaci Dell'Apparato Gastrointestinale-1

FARMACI ANTISECRETORI Antagonisti del recettore H2 dell’istamina (3)

Gli effetti collaterali più comuni sono cefalea, capogiri, diarrea e dolore muscolare, effetti sul sistema nervoso centrale (confusione, allucinazioni) prevalentemente nei pazienti anziani o dopo somministrazione endovenosa; la cimetidina può avere anche effetti endocrini, poiché agisce da antiandrogeno non steroideo (ginecomastia, galattorrea, e riduzione del numero di spermatozoi); la cimetidina inibisce il citocromo P-450 e può rallentare il metabolismo (e quindi potenziare l’azione) di parecchi farmaci

Page 20: 12_Farmaci Dell'Apparato Gastrointestinale-1

Altri farmaci (1)

Misoprostolo: analogo della prostaglandina E1

approvato per la prevenzione delle ulcere gastriche

indotte dai FANS. La prostaglandina E2, prodotta

dalla mucosa gastrica, inibisce la secrezione di HCl

e stimola la produzione di muco e di bicarbonato

(effetto citoprotettivo). Causa una diarrea dose

dipendente e i suoi effetti eccitatori sull’utero lo

rendono controindicato nelle donne in gravidanza.

Page 21: 12_Farmaci Dell'Apparato Gastrointestinale-1

Altri farmaci (2)

Sucralfato: complesso di alluminio idrossido e sucrosio solfato, si lega

ai gruppi con carica positiva delle proteine, nella mucosa sia normale

che necrotica. Formando gel complessi con le cellule epiteliali, il

sucralfato crea una barriera fisica che ostacola la diffusione dell’HCl e

inibisce la degradazione del muco da parte della pepsina e degli acidi.

Inoltre, stimola la liberazione di prostaglandine e la produzione di muco

e bicarbonato, e inibisce la digestione peptica. È ben tollerato.

Composti colloidali del bismuto: sembra che agiscano come il

sucralfato. Si ipotizza anche l’inibizione dell’attività della pepsina, la

stimolazione della produzione di muco e della sintesi di prostaglandine.

Presentano anche un certo grado di attività antibatterica contro H. pylori.

Generalmente ben tollerati. Possono simulare melena.

Page 22: 12_Farmaci Dell'Apparato Gastrointestinale-1

PER IL CONTROLLO E L’ERADICAZIONE DELL’INFEZIONE DA H. PYLORI SI USANO MOLTI FARMACI, DI SOLITO IN ASSOCIAZIONE

• Composti del bismuto• Amoxicillina• Tetracicline• Claritromicina• Metronidazolo, tinidazolo

• Inibitori della pompa protonica

Page 23: 12_Farmaci Dell'Apparato Gastrointestinale-1

Esempi di schemi terapeutici combinati tra farmaci antisecretivi e antibatterici anti H. pylori (1)

• Composti del bismuto• Amoxicillina• Tetracicline• Claritromicina• Metronidazolo, tinidazolo

• Inibitori della pompa protonica

Page 24: 12_Farmaci Dell'Apparato Gastrointestinale-1

Esempi di schemi terapeutici combinati tra farmaci antisecretivi e antibatterici anti H. pylori (2)

Page 25: 12_Farmaci Dell'Apparato Gastrointestinale-1

Limitazioni prescrittive a carico del SSN dei farmaci antiulcera (1)

Page 26: 12_Farmaci Dell'Apparato Gastrointestinale-1

Limitazioni prescrittive a carico del SSN dei farmaci antiulcera (2)

N.B. il SSN non rimborsa le altre indicazioni terapeutiche

Page 27: 12_Farmaci Dell'Apparato Gastrointestinale-1

Farmaci antiemetici e antinausea

La nausea e il vomito si possano presentare in svariate situazioni (per esempio, mal di moto, gravidanza, epatite) e sono sempre spiacevoli per il paziente, tuttavia solo la nausea e il vomito indotti da chemioterapici richiedono un trattamento efficace;

Circa il 70-80% di tutti i pazienti che hanno ricevuto chemioterapia accusa nausea o vomito. I fattori che influenzano l’incidenza e l’intensità del vomito da chemioterapia sono lo specifico farmaco chemioterapico, la dose, la via e lo schema di somministrazione;

Il vomito influenza non solo la qualità della vita, ma può portare al rifiuto di un trattamento antineoplastico potenzialmente curativo. Inoltre il vomito non controllato può causare disidratazione, profondo sbilanciamento metabolico e perdita di nutrienti.

Page 28: 12_Farmaci Dell'Apparato Gastrointestinale-1

Data la complessità dei meccanismi coinvolti nel vomito, non sorprende che gli antiemetici rappresentino svariate classi e offrano gradi diversi di efficacia

Page 29: 12_Farmaci Dell'Apparato Gastrointestinale-1

BLOCCANTI DEI RECETTORI DELLA SEROTONINA 5HT3

• farmaci di prima linea a lunga durata d’azione e molto costosi

• bloccano selettivamente i recettori 5-HT3 in periferia (fibre afferenti viscerali vagali) e nell’encefalo (zona chemorecettrice di innesco del vomito)

• possono essere somministrati in dose singola prima della chemioterapia (per via endovenosa o orale) e sono efficaci contro tutti i gradi di terapia emetizzante

• con questi farmaci possono presentarsi modificazioni elettrocardiografiche, come il prolungamento dell’intervallo QT, da usare con cautela nei pazienti a rischio

Page 30: 12_Farmaci Dell'Apparato Gastrointestinale-1

Bloccanti del recettore NK-1 per la sostanza P

• L’aprepitant appartiene ad una nuova famiglia di antiemetici.

• Il suo bersaglio è il recettore NK1 nell’encefalo e blocca le azioni della sostanza naturale (sostanza P).

• Si somministra di solito per via orale con il desametasone e il palonosetron.

• Subisce un metabolismo esteso, in particolare ad opera del CYP3A4. Perciò potrebbe influenzare il metabolismo di altri farmaci metabolizzati da quest’enzima. L’aprepitant può altresì indurre quest’enzima e perciò, può influenzare la risposta ad altri farmaci; per esempio, l’uso concomitante con il warfarin può abbreviare il tempo di dimezzamento dell’anticoagulante.

• Stipsi e affaticamento sembrano essere gli effetti collaterali principali.

Page 31: 12_Farmaci Dell'Apparato Gastrointestinale-1

Regimi in associazione• I farmaci antiemetici sono spesso

associati per aumentare l’attività antiemetica o ridurre latossicità

• I corticosteroidi (il desametasone), fanno aumentare l’attività antiemetica quando si somministrano con alte dosi di metoclopramide, un antagonista 5-HT3, con la fenotiazina, un butirrofenone o una benzodiazepina. Spesso, in associazione con la metoclopramide ad alte dosi, si somministrano antiistaminici, come la difenidramina, per ridurre le reazioni extrapiramidali, o corticosteroidi per contrastare la diarrea indotta da metoclopramide.

Page 32: 12_Farmaci Dell'Apparato Gastrointestinale-1
Page 33: 12_Farmaci Dell'Apparato Gastrointestinale-1

FARMACI ANTIMOTILITÀ

• Analogo della meperidina con azioni di tipo oppiaceo sull’intestino, attiva i recettori presinaptici degli oppioidi con inibizione della liberazione di acetilcolina e riduzione della peristalsi.

• Alle dosi abituali, è privo di effetti analgesici.

• Gli effetti collaterali comprendono sonnolenza, crampi addominali e capogiri.

Loperamide

Page 34: 12_Farmaci Dell'Apparato Gastrointestinale-1

ADSORBENTI

• Il caolino, la pectina, la metilcellulosa e il silicato di magnesio e alluminio, sono ampiamente usati per controllare la diarrea, sebbene la loro efficacia non sia stata documentata con studi clinici controllati.

• Agiscono adsorbendo le tossine o i microorganismi intestinali, o rivestendo o proteggendo la mucosa intestinale.

• Essi sono molto meno efficaci degli agenti antimotilità.

• Oltre a causare stipsi, essi possono interferire con l’assorbimento di altri farmaci.

Page 35: 12_Farmaci Dell'Apparato Gastrointestinale-1

LASSATIVI (1)

I lassativi si usano comunemente per accelerare il movimento del cibo nel tubo gastrointestinale. Questi farmaci possono essere classificati in base al loro meccanismo d'azione come irritanti o stimolanti dell'intestino, come sostanze formanti massa e come emollienti delle feci.

Page 36: 12_Farmaci Dell'Apparato Gastrointestinale-1

LASSATIVI (2)

Irritanti e stimolanti

La cascara, la senna e l'aloe contengono emodina, che stimola l'attività del colon. L’insorgenza dell’attività è ritardata di 6-8 ore. Gli effetti avversi comprendono crampi addominali e disturbi dell’omeostasi idrosalina.

Lassativi formanti massa

Comprendono i colloidi idrofili. Essi formano dei gel nell’intestino crasso, causando ritenzione di acqua e distensione intestinale, facendo così aumentare l’attività peristaltica. Azioni simili sono provocate da agar, metilcellulosa e crusca.

Page 37: 12_Farmaci Dell'Apparato Gastrointestinale-1

LASSATIVI (3)

Lassativi osmotici

I purganti salini come il magnesio solfato e il magnesio idrossido sono sali non assorbibili che trattengono l’acqua nell’intestino per osmosi e distendono il colon, facendo aumentare l’attività intestinale e provocando la defecazione in circa un’ora.

Soluzioni elettrolitiche isosmotiche contenenti glicole polietilenico (PEG) sono utilizzate come soluzioni per il lavaggio del colon per preparare l’intestino alle procedure radiologiche o endoscopiche.

Il lattulosio è un disaccaride semisintetico (fruttosio e galattosio) che si usa anche come lassativo osmotico.

Page 38: 12_Farmaci Dell'Apparato Gastrointestinale-1

LASSATIVI (4)

Emollienti delle feci

Agenti di superficie che si emulsionano con il contenuto

dell’intestino producono feci più morbide e ne facilitano il

transito.

Comprendono l’olio di vaselina (paraffina liquida) e le

supposte di glicerina

Page 39: 12_Farmaci Dell'Apparato Gastrointestinale-1

TERAPIA DELLE IBDGli obiettivi della terapia farmacologica comprendono il controllo delle esacerbazioni acute, il mantenimento della remissione e il trattamento di complicazioni specifiche. I farmaci utilizzati appartengono a numerose classi farmacologiche e sono riassunti nella tabella seguente.

Page 40: 12_Farmaci Dell'Apparato Gastrointestinale-1

OBESITÀ

Una persona è definita obesa quando il suo Indice di Massa Corporea (Body-mass index, BMI) è superiore a 30 kg/m2, quando il BMI è superiore a 40 parliamo di obesità grave, che è una forma di obesità che implica un serio rischio per la salute.

L’obesità è associata ad un aumento della mortalità prematura e della mortalità per malattie cardiovascolari.

Le linee guida internazionali consigliano innanzitutto una modifica delle abitudini di vita (dieta, attività fisica) e successivamente la terapia farmacologica.

Page 41: 12_Farmaci Dell'Apparato Gastrointestinale-1

OBESITÀI farmaci attualmente disponibili per il trattamento dell’obesità sono: - sibutramina (revocata nel 2009), - orlistat- rimonabant (revocato nel 2008).

Le principali caratteristiche farmacocinetiche e farmacodinamiche di questi farmaci sono riassunti nella seguente tabella.

Page 42: 12_Farmaci Dell'Apparato Gastrointestinale-1

ORLISTAT• È un inibitore della lipasi gastrica e pancreatica e riduce

l’assorbimento dei grassi del 30%.

• Lo scarso assorbimento sistemico comporta una biodisponibilità di circa l’1%;Il farmaco viene escreto immodificato con le feci

• Le reazioni avverse principali sono a carico dell’apparato gastrointestinale con diarrea e steatorrea.

• La terapia va sospesa se dopo 12 settimane non si è perso almeno il 5% di peso.

• La riduzione media del peso corporeo è del 2,7%, e sembra che riduca anche l’incidenza del diabete di tipo II. Non esistono dati che dimostrino la riduzione della mortalità e della morbilità correlate all’obesità.

Page 43: 12_Farmaci Dell'Apparato Gastrointestinale-1

SIBUTRAMINA• È un inibitore della ricaptazione delle monoamine e agisce a livello

centrale. Aumenta il senso di sazietà. Aumenta la termogenesi anche se questo effetto è secondario nella riduzione del peso.

• Subisce estensivo effetto di primo passaggio epatico e si trasforma in amine ancora più potenti della molecola progenitrice. Il farmaco e i metaboliti vengono escreti con le urine.

• Le reazioni avverse principali sono insonnia, nausea e costipazione. Il suo rischio cardiovascolare resta incerto.

• La riduzione media del peso corporeo dopo un anno di terapia è stato del 4,6% e non ha effetti sulla glicemia e sulla colesterolemia. Il suo effetto è maggiore quando associata a modifiche delle abitudini di vita.

• Il farmaco è stato revocato per problemi di sicurezza nel 2009.

Page 44: 12_Farmaci Dell'Apparato Gastrointestinale-1

RIMONABANT• È il primo antagonista del recettore endogeno dei cannabinoidi

CB1. Sembra che l’effetto dimagrante sia dovuto all’aumento della termogenesi, all’aumento del consumo di ossigeno nel muscolo scheletrico, alla riduzione della lipogenesinel fegato e negli adipocitiecc;

• Viene metabolizzato a livello epatico ed escreto attraverso la bile;

• Il farmaco e i metaboliti vengono escreti con le urine;

• La riduzione media del peso corporeo dopo un anno di terapia con 20 mg è stato di 4,6 kg anche se, alla sospensione del trattamento, gran parte dei pazienti ha riacquistato il peso perduto. Sembra che sia in grado di migliorare il profilo lipidico;

• Un problema di sicurezza emerso recentemente riguarda il rischio di oltre 2 volte rispetto al placebo di reazioni psichiatriche gravi (inclusa la tendenza al suicidio);

• Il farmaco è stato revocato per problemi di sicurezza nel 2008.

Page 45: 12_Farmaci Dell'Apparato Gastrointestinale-1
Page 46: 12_Farmaci Dell'Apparato Gastrointestinale-1
Page 47: 12_Farmaci Dell'Apparato Gastrointestinale-1
Page 48: 12_Farmaci Dell'Apparato Gastrointestinale-1