Slide 1

- Metode Optimasi Senyawa Penuntun- Hubungan Struktur, Metabolisme dan Pengembangan ObatPertemuan 12METODE OPTIMASI SENYAWA PENUNTUNPendahuluanMetode optimasi senyawa penuntun adalah cara modifikasi struktur senyawa penuntun atas dasar pemilihan gugus atau substituen secara rasional dengan tujuan mendapatkan senyawa dengan aktivitas yang lebih tinggi, mengurangi faktor coba-coba seminimal mungkin sehingga lebih ekonomisMetode yang sering digunakan : modifikasi struktur model pendekatan Topliss, metode pencarian Fibonacci, metode optimasi rangkaian simpleks dan analisis klasterA. Modifikasi struktur model pendekatan toplissMetode ToplissMenggunakan pendekatan hubungan struktur aktivitas model hanschDengan memasukkan gugus-gugus yang mempunyai sifat lipofilik, elektronik dan sterik tertentu, pada posisi yang tertentu struktur senyawa penuntun, dengan ramalan akan menghasilkan senyawa yang memberikan aktivitas lebih tinggi, sama atau lebih rendah dibanding aktivitas senyawa penuntun, dan kemudian dicari jalur sintesis yang paling menguntungkan1. Modifikasi struktur pada cincin aromatik

2. Modifikasi pada rantai samping gugus alkil

Metode pendekatan Topliss merupakan metode yang sangat berguna untuk memodifikasi molekul dan mengoptimalkan aktivitas biologis. Melalui pendekatan ini diperlukan sintesis 12 24 turunan baru dari datu senywa penuntunB. Metode Pencarian FibonacciSkema FibonacciBerdasarkan skema fibonacci, 1,2,3,5,8,13,21,34,...Modifikasi melibatkan senyawa seri homolog C-alkil, O-alkil, atau N-alkilMetode kerjaMenentukan senyawa sesuai dengan atom C yang diinginkan, dibuat interval dan ditetapkan titik tengahnyaSelanjutnya dipilih 2 senyawa dekat titik tengah sesuai deret fabonacciSenyawa tersebut disintesis dan dievaluasiKemudian diintervalkan kembali mulai dari senyawa kurang aktif, melewati senyawa yang teraktif sampai ujung urutan fabonacciInterval baru diselidiki lagi sesuai proses 1-3Dst sehingga didapatkan sisa 2 senyawa dan dievaluasi, didapatkan senyawa yang paling baikHanya diperlukan satu tambahan turunan untuk tiap langkahSkema FibonacciTeknik fibonacci terbatas hanya pada senyawa yang aktivitas biologisnya ditentukan oleh satu parameter kimia fisika saja, seperti log P, pKa, , dan Rm atau kombinasi yang pasti dari dua parameter atau lebih

C. Metode Rangkaian Optimasi SimpleksMetode optimasi SimpleksBerdasarkan pengaturan tertentu dari struktur senyawa yang mempunyai aktivitas biologis samaKelompok senyawa hipotetik diplot dalam sistem koordinat 3 dimensi, dua koordinat horizontal (x dan z) menggambarkan nilai , substituen-substituen. Koordinat vertikal (y) menggambarkan aktivitas biologis senyawa yang tersubsitusi

Langkah-langkah optimasi simpleksSuatu kelompok senyawa hipotetik diletakkan dalam sistem koordinat dan Dipilih satu senyawa penuntun kemudian diletakkan dalam sistem koordinatDipilih dua senyawa yang berdekatan dengan senyawa penuntun kemudian disintesis dan diuji aktivitasnyaTitik ketiga senyawa dihubungkan dan dibuat garis dari turunan yang mempunyai aktivitas terendah (B) menuju ke titik tengah sisi yang berlawanan (A-C) dan dipilih senyawa (D) yang paling dekat dengan titik bayangan B Senyawa B kemudian dikeluarkan dan dibuat segitiga simpleks yang baru yaitu A, C dan DUlangi langkah 4

D. Analisis KlasterAnalisis KlasterMetode ini mensisntesis senyawa sesuai dengan substituen-substituen pada klaster yang telah ada. Satu molekul untuk setiap klasterSetiap klaster dibuat dengan sifat-sifat kimia fisika yang minimalAda 20, 10 dan 5 klaster untuk 166 substituen pada cincin aromatikAda 20, 10 dan 5 klaster untuk 103 substituen pada rantai alifatikKlaster-klasterHansch, Leo dan Forsythe mengelompokkan substituen-substituen pada sistem aromatik berdasarkan persamaan nilai-nilai parameter kimia fisika yang telah diketahui, yaitu , 2, F, R, MR dan MwMartin juga membuat klaster-klaster untuk substituen pada atom karbon nonaromatik berdasarkan persamaan dari nilai parameter kimia fisika , ,Es, dan MR

Langkah-langkah Analisis KlasterMemilih senyawa yang akan diteliti dengan memperhitungkan agar korelasi sifat-sifat kimia fisika dari masing-masing substituen yang terpilih minimum, sehingga ada perbedaan substansial dari variabel sifat kimia fisikanya

Langkah-langkah Analisis KlasterUntuk mengetahui korelasi sifat-sifat kimia fisika masing-masing variabel substituen dilakukan perhitungan matriks. Bila dari hasil perhitungan ada hubungan yang bermakna antar variabel substituen maka dilakukan pergantian substituen dengan memperhatikan sifat kimia fisika dari substituen. Dilakukan analisis matriks lagi sehingga didapat korelasi sifat-sifat kimia fisika dari masing-masing substituen yang minimum

KesimpulanSetiap metode optimasi molekul tetap memperhitungkan sifat kimia fisika substituen khususnya sifat elektronik, sterik dan koefisien distribusiSetiap metode memiliki kelebihan dan kekurangannya masing-masing sehingga pemilihan metode optimasi disesuaikan dengan sifat senyawa penuntun

HUBUNGAN STRUKTUR, METABOLISME DAN PENGEMBANGAN OBATA. Hubungan Pra Obat, Metabolisme dan Aktivitas ObatDefinisi Pra-ObatSenyawa pra-obat adalah obat yang setelah mengalami proses metabolisme di tubuh menghasilkan metabolit aktifSenyawa pra-obat tidak menimbulkan aktivitas biologis, tetapi mengalami perubahan pada in vivo dan menghasilkan efek

Pentingnya peran pra-obatMetabolit kemungkinan menimbulkan toksisitas atau efek samping lebih rendah dibandingkan pra-obatSecara umum metabolit mengurangi variasi respon klinik dalam populasi yang disebabkan perbedaan kemampuan metabolisme oleh individu-individu atau oleh adanya penyakit tertentu

B. Pengembangan Pra-Obat untuk Memperbaiki Sifat Kimia Fisika dan Biologis ObatPengembangan pra-obatBanyak perbaikan sifat kimia fisika obat dilakukan dengan membentuknya menjadi pra-obatPra-obat dapat dirancang sehingga mudah diabsorpsi, lama dimetabolisis, memperbaiki rasa, memperbaiki kebasaan, dll sedemikian rupa tetapi tidak mengubah efeknya ketika dalam bentuk awalPerancangan ini melibatkan pengetahuan tentang proses metabolisme yang terjadi dalam tubuh.1. Modifikasi untuk meningkatkan absorpsi obat

2. Modifikasi untuk memperbaiki sifat fisik obat yang tidak diinginkan

3. Modifikasi untuk pengaturan obat pada tempat spesifik di tubuhHal ini ditunjang oleh sifat senyawa pra obat memiliki distribusi yang lebih baik dibandingkan senyawa awalnyaModifikasi ini dilakukan dengan membuat senyawa menjadi lebih hidrofilik, pembentukan ester, pembentukan kompleks dengan ADN dan mengembangkan lokalisasi selektif obat di dalam sel target

4. Modifikasi untuk meningkatkan kelarutan obatSenyawa steroid memiliki kelarutan rendah dalam air dan untuk meningkatkannya diberikan dalam bentuk garam

5. Modifikasi untuk memperpendek masa kerja obatDilakukan dengan memasukkan gugus-gugus vulnerable

6. Modifikasi untuk meningkatkan masa kerja obatSenyawa dengan gugus-gugus vulnerable dapat ditingkatkan masa kerja obatnya dengan caraDilindungi dari serangan metabolik, yaitu dengan menempatkan gugus alkil di dekatnya sehingga efek halangan ruang menjadi lebih besarDiganti dengan gugus lain yang lebih sulit dimetabolisme

7. Modifikasi untuk meningkatkan kestabilan obatAsam 5-aminosalisilat (mesalazin) digunakan untuk pengobatan radang usus, tetapi tidak stabil terhadap asamSulfasalazin adalah mesalazin yang terikat pada sulfapiridin, senyawa yang tahan terhadap asam, tetapi sulfapiridin memiliki efek samping Dibuat dalam bentuk tablet salut resin basa yang hanya pecah pada pH 7, sehingga obat dapat mencapai ususEritromisin mudah pecah dan menjadi inaktif oleh asam lambung sehingga harus diberikan dalam bentuk tablet salut enterik atau diberikan oral dalam bentuk esterEritromisin estolat akan diabsorpsi cepat oleh saluran cerna dan akan dipecah menjadi eritromisin aktif oleh enzim esterase dalam tubuhBentuk estolat lebih baik absorpsinya dibandingkan bentuk etil suksinat, asetat atau butiratSyukranQuestion PleaseTugas 12Jelaskan metode-metode optimasi senyawa penuntunJelaskan pula hal-hal yang mempengaruhi modifikasi senyawa penuntun pada setiap metodenyaApa yang dimaksud dengan pra-obatSebutkan pengembangan-pengembangan pra-obat yang dapat dilakukan. Berikan contoh senyawa-senyawa yang mendapatkan perlakuan pengembangan tersebut, senyawa metabolitnya dan bagaimana perbaikan yang terjadi. Masing-masing 5 contoh