110611179 Farmaceutski Polimeri Skripta Sovilj

Marina Rajič Farmaceutski polimeri 1

TERMINOLOGIJA, POLIMERI, MAKROMOLEKULI

Makromolekuli ili organski polimeri se sastoje od konstitucionih jedinica monomera koji su povezani

primarnim kovalentnim vezama tako da sadrže >10000 atoma. Primarne kovalentne veze su jedine koje

čine građu makromolekula, izuzetak je S–S kovalentna veza za koju se ne smatra da gradi makromolekule.

Ostale nekovalentne i sekundarne veze nastaju između pojedinih makromolekula i stvaraju složenije

strukturne oblike, agregate ili komplekse. Sintetski makromolekuli se obično nazivaju (visoki) polimeri, a

prirodni su biopolimeri.

Sintetski polimeri

Nastaju u reaktorima hemijskim metodama, stupnjevitim ili lančanim reakcijama čije je kinetika

poznata. Primenjuju se u elktronici, elektrotehnici, kao građevinski materijal ili predmeti široke

upotrebe. Koriste se za izradu delovi uređaja, kao boje, lakovi, lepkovi, gume, ambalaže... Građa

monomera je jednostavnija od prirodnih pa je ograničena mogućnost nastajanja složenijih

molekulskih struktura. Uglavnom su polidisperzni ali je interval molekulskih masa relativno uzak.

Biopolimeri

Nastaju u živim organizmima složenim enzimskim biohemijskim reakcijama. Obavljaju biološke

funkcije u organizmu, učestvuju u građi ćelija i održavaju mehaničku strukturu organizma. Biološku

funkciju mogu zadržati i u izolovanom stanju (enzimi, hormoni, polisaharidi, proteini) ali su podložni

denaturaciji. Primenjuju se kao stabilizatori, emulgatori, koagulansi, regulatori viskoziteta,

ugušćivači, adsorbensi... Komplikovanija struktura monomera daje složeniju građu i više mogućih

načina povezivanja u polimer. Mogu se međusobno vezati i različiti monomeri. Mogu biti

monodisperzni ili polidisperzni sa veoma širokim intervalom disperzije.

Za razliku od malih molekula koji imaju poznatu strukturu, masu i oblik, makromolekuli nemaju stalan

oblik, veličinu i masu usled polidisperznosti, a broj naelektrisanja i aktivnih grupa je često nepoznat.

Sposobnost kristalizacije je drugačije izražena, grade gele, elastomere i amorfne strukture. Drugačije se

ponašaju kada su u praškastom stanju i u rastvoru, ne destilišu i imaju drugačije fizičko-hemijsko

ponašanje u odnosu na male molekule.

PODELA PRIRODNIH MAKROMOLEKULA, OSNOVNE KARAKTERISTIKE

Biopolimeri se klasifikuju na osnovu građe osnovnog molekulskog niza u 4 grupe: poliizopreni, polisaharidi,

polipeptidi i polinukleotidi.

Poliizopreni

dobili su ime po monomeru iz kojeg su nastali: izopren (2-metil-1,3-butadien)

poli-cis-1,4-izopren

kaučuk, elastičan Mr=35.000

poli-trans-1,4-izopren

gutaperka, termoplastičan Mr=100.000


Polisaharidi

Nastaju povezivanjem cikličnih šećera preko kiseonika (OH, CH2OH). Monosaharidi i njihovi derivati

koji učestvuju u građi: glukoza, manoza, galaktoza, ksiloza, galakturonska kiselina, N-

acetilglukozamin.

Skrob – osnovna jedinica je α-D-Glc, 80% su veze (16) koje čine amilopektin, a 20% su

veze (14) koje grade amilozu. Amiloza je rastvorljiva u vodi, dok se amilopektin ne

rastvara nego gradi gele i upotrebljava se u prehrambenoj industriji. Skrob se koristi kao

ugušćivač i stabilizator. Kiselom hidrolizom skroba dobijaju se oligomeri niskog viskoziteta

koji formiraju dobre filmove – maltodektrini.

Dekstran – sintetišu ga bakterije Leuconostoc mesenteroides iz skroba kao supstrata.

Osnovna jedinica građe je α-D-Glc, prisutne su uglavnom veze (16), mada ima i (13).

Može se umrežavati ali se velike molekulske mase ne koriste u medicini, ali ako se hidrolizuje

do Mr=75.000 služi kao zamena za krvnu plazmu. Sefadex® je granulirani gel koji se koristi

za gel-filtraciju, ako se OH grupe aktiviraju može se koristiti i kao jonoizmenjivač. Dekstrozni

ekvivalent (DE) je mera % oslobađanja molekula Glc, najbolje je da bude oko 20.

Celuloza – osnovna jedinica je celobioza koja se sastoji od dva molekula β-D-Glc povezanih

(14) vezom. Čista celuloza je pamuk, a u drvetu se nalazi zajedno sa ligninom i

hemicelulozom. Ne rastvara se u vodi i ima velik stepen polimerizacije, Mr=104-107.

Mikrokristalna celuloza nastaje kiselom hidrolizom celuloze, pri čemu se amorfna područja

razgrađuju. Formiraju se fine kuglice prečnika 40 μm koje jidratišu ali se ne rastvaraju, služe

za vezivanje vode u tabletama. U organizmu je potpuno inertna pa se koristi kao punilac u

čokoladi, keksu, pudingu, dijetetskim proizvodima...


Glikogen – rezervna materija u mišićima. Osnovna jedinica je β-D-Glc (16) veze.

Hitin – osnovna jedinica je β-(1,4)-N-acetil-D-glukozamin. Javlja se samo kod zglavkara u

spoljašnjem skeletu. Deacetilacijom daje hitozan.

Hitozan – jedini biopolimer katjonske prirode, rastvara se samo u kiselini i reaguje sa

anjonima polisaharida gradeći filmove i komplekse. Koristi se kao ugušćivač, stabilizator,

bioatheziv, nosač aktivnih komponenti, vezuje se za mukozne membrane koje su (-)

naelektrisane. Primenjuje se u dentalnim implantantima, kao veštačka kože, kontaktna

sočiva, u kozmetičkoj i prehrambenoj industriji, kao zaštitni film, u kombinaciji sa drugim

makromolekulima za mikro i nanokapsulaciju... Nije osetljiv na temperaturne promene,

biorazgradiv je i biokompatibilan.

Ksantan – dobija se iz skroba dejstvom mikroorganizama roda Xantomonas, zove se još i

mikrobiološka guma. Sadrži Man, Glc i glukuronsku kiselinu. Promenom temperature

viskozitet se vrlo malo menja, koristi se u pekarskoj industriji. Ima emulgacione osobine i

dobar je ugušćivač i pri vrlo malim koncentracijama.

Gumarabika – anjonski polisaharid kompleksne razgranate strukture. Prirodna guma koja

sadrži Ara, Ram, Man, glukuronsku kiselinu i njen metil estar. Dobija se kao žuta smola iz

drveta Akacia. Sa katjonskim materijama gradi koacervate, kao NaKMC. Lako se rastvara u

vodi i gradi niskoviskozne rastvore: do 40% njutnovski karakter, 40-50% pseudoplastični,

>50% se ne rastvara. Gradi dobre filmove pa se koristi za oblaganje tableta. Mogu se

koristiti relativno visoke koncentracije bez uticaja na viskozitet (emulgator), za razliku od

derivata celuloze. Sprečava kristalizaciju šećera pa se koristi u konditorskim proizvodima. U

mikrokapsulaciji je pogodna za raspršivanje u spray-dryer-u, ima primenu u kozmetičkoj,

farmaceutskoj i prehrambenoj industriji.

Pektinske materije – biljni polisaharidi koji pri ekstrakciji vodom daju protopektin (R) i pektin

(E). Hidrolizom pektinskih materija se dobija najviše α-D-galakturonske kiseline i metanola.

Pektin – osnovne jedinice su Ram, Xyl, Ara, Gal, α-D-galakturonska kiselina i njen metil

estar. Stepen metoksilacije se (DM) je odnos broja metoksilovanih COOH grupa i ukupnog

broja slobodnih i metoksilovanih grupa. DM = COOCH3 / (COOH + COOCH3).

Niskometoksilovani (LM) želiraju u prisustvu Ca2+ jona, koriste se u dijetetskim proizvodima

i za dijabetičare. Visokometoksilovani (HM) želiraju u kiseloj sredini u prisustvu šećera pa se

koriste u industriji pekmeza. 75% je brzoželirajući.


Alginska kiselina – osnovna jedinica je β-D-manuronska kiselina, veza (14). Dobija se iz

algina koji se ekstrahuje iz mrkih algi. Umrežena viševalentnim jonima služi za kapsulaciju

mikroorganizama u bioinženjerstvu. Alginati se koriste kao emulgatori, ugušćivači,

stabilizatori, punioci, sredstva za želiranje i formiranje filmova. Soli Na+, K+, NH4+ i Ca2+ su

hidrofilne i rastvaraju se u vodi, kao i sama alginska kiselina.

Agar – sastoji se iz agaroze i agaropektina (COOH i SO3 grupe). Osnovna jedinica je

agarobioza (araki) koja nastaje povezivanjem β-D-Gal i 3,6-anhidro-α-L-Gal vezom (14).

Rastvara se u toploj vodi a na 40 oC želira i daje gel koji se topi na 90 oC. Koristi se u

koncentraciji 1% kao stabilizator, emulgator, flokulant, sredstvo za želiranje...

Polipeptidi

Ovde spadaju proteini i beančevine kao što su vuna, kosa, mišići, kolagen, perje, svila, enzimi,

hormoni, antitela, kazein, globulini, gluteini... Naziv su dobili po vrsti hemijske veze koja gradi

osnovni molekulski niz – peptidna veza. Međusobnim povezivanjem α-aminokiselina u

visokomolekularni lanac nastaju polipeptidi. Njihova rastvorljivost zavisi od broja i vrste bočnih

grupa.

Inter- i intramolekulsko povezivanje omogućuje obrazovanje viših struktura preko S-S veze, jonskih

i vodoničnih veza kao i hidrofobnih interakcija. Osnovni molekulski niz je izgrađen na isti način:

-CO-NH-CαH- Razlike u osobinama potiču od vrste, broja i karaktera grupa R, njihovog redosleda

povvezivanja, prostorne orijentacije i formiranja viših nivoa strukture. U građi belančevina učestvuje

>20 različitih aminokiselina.

Polinukleotidi

Dobili su naziv po osnovnoj strukturnoj jedinki iz koje se sastoje. Nukleinske kiseline su prirodni

makromolekuli koji nastaju u živim organizmima pod dejstvom enzima od nukleotida. Nukleotidi se

sastoje od fosforne kiseline vezane za pentozu (ribozu ili deoksiribozu) i aromatične amino baze

(adenin, guanin, citozin, uracil).


PODELA SINTETSKIH MAKROMOLEKULA, OSNOVNE KARAKTERISTIKE

Polimeri sintetskog porekla se prema građi osnovnog niza mogu svrstati u homolančane i heterolančane.

Homolančani polimeri imaju osnocni niz izgrađen samo od C atoma, a kod heterolančanih učestvuju i atomi

O, S, N, P... Makromolekuli se mogu grupisati na osnovu nekoliko kriterijuma:

poreklo

organski

neorganski

način nastajanja

prirodni

sintetski

građa osnovnog niza

prosti

složeni

hemijska pripadnost

monomera

poliolefini

polidieni

polisaharidi

vrsta veze između

monomera

poliestri

poliamdi

polipeptidi

način povezivanja

monomera

linearni

razgranati

umrreženi

prostorni

osobine

plastici

elastomeri

vlakna

Plastici

Plastične mase su organski polimeri koji pod dejstvom spoljne sile trajno menjaju svoj oblik. Temperatura

jako utiče na njihove osobine. Da li je naka materija plastična ili ne zavisi od njene sposobnosti da se

oblikuje i nepovratno deformiše pod dejstvom pritiska i temperature. Dele se na dve grupe, duroplaste i

termoplaste.

Duroplasti – fenolne smole, amino smole, epoksidne smole i poliestarske smole. Moraju se

obrađivati za vreme procesa umrežavanja jer se pri zagrevanju ogigravaju hemijske reakcije

umrežavanja i formiraju se prostorni polimeri koji gube plastične osobine i trajno očvršćavaju.

Termoplasti – polietilen, polipropilen, politetrafluoretilen, polistiren, polimetilmetakrilat,

polivinilhlorid... Oni zagrevanjem omekšavaju i postaju plastični, mogu se oblikovati dejstvom

pritiska a hlađenjem zadržavaju taj oblik.

Elastomeri

Nazivaju se još i gume, na sobnoj temperaturi mogu da proizvode velike elastične deformacije dejstvom

malih sila. Snižavanjem temperature gube elastičnot a ispod neke kritične vrednosti postaju krti i lomljivi.

Mogu biti prirodni ili sintetski, najpoznatiji su na bazi butadiena (stiren-butadien kaučuk).

Vlakna

Vlaknasti polimeri mogu da obrazuju agregate makromolekula u kojima su lanci uzdužno orijentisani. Velika

čvrstoća ovakvih vlakana potiče od visokog stepena uređenosti i formiranja kristalnih područja duž ose

vlakana. Temperatura omekšavanja je iznad temperature termičke razgradnje, većina mehaničkih osobina

ne zavisi od temperature u području 50-150 oC. Primeri: celuloza, najlon, poliakrilonitril, polipropilen,

polietilen, PVC, polietilentetraftalat... Vlaknasti materijali mogu da pokazuju i osobine plastičnih i gumenih

masa.


KATJONSKA POLIMERIZACIJA SA KINETIKOM

Katjonski monomeri se preko jona povezuju u polimere mehanizmom lančane reakcije. Reakcija počinje

katalizatorima koji se raspadaju na jone sposobne da vezuju monomere, pa se zove još i katalitička

polimerizacija. Odvija se brže nego polimerizacija putem slobodnih radikala i dobijaju se velike molekulske

mase polimera. Katjonska polimerizacija se odigrava putem (+) jona. Reakcija počinje prelaskom jednog

elektrona sa monomera na katalizator pri čemu se obrazuje jedan elektronski par. Karbonijum jon koji se

formira odavanjem elektrona katalizatoru ima elektronski sekstet i veliku težnju za upotpunjavanjem broja

elektrona do 8.

Karakteristika jonske polimerizacije jeste velika brzina reakcije pri niskim temperaturama (–100 oC). Na

sobnim temperaturama polimerizacija je sporija i dobijaju se manje molekulske mase. Katjonski tip

polimerizacije daju izobutilen i njegovi derivati, alkilvinil etri, kumaron, derivati α-metilstirena, inden...

Monomeri koji se mogu polimerizovati i katjonskim i anjonskim putem, kao i mehanizmom slobodnih

radikala su etilen, butadien, stiren, metilvinil keton i α-metilstiren. Kod katjonske polimerizacije razlikuju se

sledeće faze:

Iniciranje

Katalizatori kod katjonske polimerizacije su jedinjenja koja lako primaju elektron sa monomera, odnosno

odaju proton koji će se vezati za monomer:

jake kiseline – H2SO4, H3PO4, HF, HClO4

efektivni inicijator je H+ jon, jer nastali protivjon kiseline sa karbonijum jonom gradi jonski par.

Lewis-ove kiseline – TiCl4, AlCl3, AlBr3, BF3, BCl3, SnCl4... lako se sjedinjuju sa bilo kojim

elektronskim parom i grade komplekse koji leko disociraju. Za njihovo dejstvo je potreban

kokatalizator kao što su voda, alkohol ili neki alkilhalogenidi. Prvi korak je građenje kompleksne

kiseline između katlizatora i kokatalizatora. Zatim se proton iz kompleksne kiseline veže za

monomer i gradi karbonijum jon koji će se dalje na isti način lančano vezivati za ostale

monomere.

druga jedinjenja koja daju katjone

Rast lanca polimera

U toku rasta lanca polimera na njegov kraj se nastavljaju molekuli monomera tako da se

naelektrisanje uvek nalazi na poslednjem vezanom monomeru, a sa njim je i protivjon kiseline u

jonskom paru. Usled jakog električnog polja i male dielektrične konstante sredine ovaj protiv jon se

sve vreme nalazi u polju dejstva karbonijum jona.


Završetak rasta

Za razliku od slobodnoradikalske polimerizacije, ovde se rast lanca nikad neće završiti

sudarom dva aktivna kraja jer su istoimenog naelektrisanja. Prekid rasta se odigrava tako

što proton odvaja sa lanca i vezuje se za protiv jon kiseline, odnosno formira se nezasićen

kraj lanca i prvobitni komples katalizatora i kokatalizatora.

Završetak rasta lanca polimera može se odigrati i prenošenjem aktivnosti na monomer.

Prelaskom atoma vodonika nastaje nezasićena veza na kraju lanca i novi jon monomera

sposoban za dalji rast.

Kinetika katjonske polimerizacije

Ako se iniciranje vrši jakim kiselinama ne dolazi do uspostavljanja ravnotežnog stanja jer je prvi korak

mnogo brži od samog rasta lanca polimera. Brzina katjonske polimerizacije ne mora biti proporcionalna

koncentraciji monomera, ali se u mnogi slučajevima u praksi ponaša kao sistem u kojem se uspostavlja

ravnotežno stanje. Šematski prikaz katjonske polimerizacije:

M – monomer

A – Lewis-ova kiselina

βH – kokatalizator

[C] – koncentracija aktivnog katalizatora

Jednačina za brzinu iniciranja važi samo ako se uspostavi stacionarno stanje u kojem su brzina iniciranja

monomera i brzina završetka rasta polimera jednake (Vi = Vz).


Prilikom jonizovanja molekula monomera u sredini sa niskom dielektričnom konstantom nema utroška

energije, dok se za završetak rasta polimera mora izvesti preuređivanje i razdvajanje jonskog para što

zahteva energiju. Iz toga se može zaključiti da je proces iniciranja lakši od završavanja rasta pa se zato

dobijaju velike molekulske mase.

ANJONSKA POLIMERIZACIJA

Anjonski monomeri se preko jona povezuju u polimere mehanizmom lančane reakcije. Reakcija počinje

katalizatorima koji se raspadaju na jone sposobne da vezuju monomere, pa se zove još i katalitička

polimerizacija. Odvija se brže nego polimerizacija putem slobodnih radikala i dobijaju se velike molekulske

mase polimera. Anjonska polimerizacija se odigrava putem (–) jona. Reakcija počinje prelaskom jednog

elektrona sa katalizatora na monomer pri čemu se obrazuje jedan elektronski par. Karbanjon koji se formira

oduzimanjem elektrona od katalizatora ima elektronski oktet i jedan nesparen elektronski par koji ima

veliku težnju da obrazuje kovalentne veze sa drugim monomerima.

Anjonski tip polimerizacije je karakterističan za nitroetilene, vinilidencijanid i njegove cijano derivate. Tipični

supstituenti koji imaju veliku moć prihvatanja elektrona su cijano, nitro i fenilne grupe. Oni se ne mogu

dobiti na drugi način, a ima i monomera koji se mogu polimerizovati i anjonskim i katjonskim putem, kao i

mehanizmom slobodnih radikala. To su etilen, butadien, stiren, metilvinil keton i α-metilstiren. Anjonskom

polimerizacijom se dobijaju monodisperzni stereoregularni polimeri i blok kopolimeri.

Iniciranje

adicijom anjona na monomer – raskidanjem dvostruke veze ili otvaranjem prstena nekog

cikličnog jedinjenja. Proces rasta se odvija kao kod katjonske polimerizacije jer je jonski par

sve vreme unutar električnog polja, a metelni jon je uvek na kraju lanca polimera i pomera

se njegovim rastom.

prenosom jednog elektrona sa donora na monomer – dešava se kada monomer ima jak

afinitet ka elektronima, u prisustvu nekog metala dolazi do iniciranja polimerizacije.

Aktivirani monomer sa jedne strane ima nespareni elektron a sa druge negativno

naelekreisanje, tako da on predstavlja i jon i slobodni radikal. Ovaj dvojaki karakter se

zadržava sve vreme tako da polimerizacija sa jedne strane raste slobodnoradikalskim a sa

druge anjonskim mehanizmom.


Prekid rasta

Ako se sudare dva kraja sa slobodnim radikalom nastaje dimer koji sa obe strane ima

anjonski karakter. Rast takvog lanca može prekinuti samo prisustvom primesa ili nečistoća,

inače će se odvijati polimerizacija sve dok ima molekula monomera. Ovo je živa

polimerizacija, dobijeni rastvor je aktivan duže vreme tako da se dodavanjem molekula

monomera nastavlja proces polimerizacije. Živi polimeri se koriste za dalju sintezu i veoma

su značajni. Karbanjoni su veoma reaktivni pa i tragovi O2, CO2 ili H2O dovode do prekida

rasta.

Prekid rasta može nastati i prenošenjem aktivnosti sa jednog monomera na drugi ili na

molekul rastvarača. Ako molekul vodonika pređe sa rastućeg polimera na monomer nastaće

neaktivni polimer sa dvostrukom vezom i aktivni anjon monomera.

Primeri anjonske polimerizacije

Živi polimeri se mogu dobiti korišćenjem veoma čistih monomera, npr. polimerizacija stirena sa Na-

naftalinom. Dobijeni polimer je skoro monodisperzan a aktivnost mu se prekida dodatkom vode. Blok

kopolimeri mogu nastati sa nekoliko kalemljenih blokova u zavisnosti od vrste živog polimera,

funkcionalnosti inicijatora, vrste monomera i tehnike polimerizacije.

kalemljeni kopolimer blok kopolimer

opruženi

sklupčani


Anjonskom blok kopolimerizacijom dobijaju se i kalemljeni kopolimeri tako što se na završenom lancu

polimera iniciraju mesta gde će se otpočeti nova anjonska polimerizacija. Drugi način građenja kopolimera

jeste da se u završen polimer dodaju živi polimeri koji će se nakalemiti. Tako se dobijaju približno jednake

grane statistički raspoređene na osnvnom nizu. Kalemljeni i blok kopolimeri u razblaženim rastvorima se

nalaze u obliku statističkog klupka, viskozniji su od opruženih linearnih polimera i sadrže osobine oba

monomera iz kojih su nastali. Mekši su od linearnih i očvršćavaju na nižim temperaturama.

METODE POLIMERIZACIJE, POLIMERIZACIJA U MASI I RASTVORU

Način dobijanja polimera zavisi od njegove namene, dalje prerade i od toga kakav je sistem u pitanju. U

praksi je bitno da se dobije visok prinos, tj. velik stepen konverzije, kao i da je monomer odgovarajuće

čistoće jer primese mogu da smetaju u polimerizaciji. Od praktičnih metoda najčešće se koriste

polimerizacija u masi, rastvoru, emulziji ili suspenziji.

Polimerizovanje u masi

Ovo je zapravo polimerizacija čistog monomera, bez rastvarača. Koristi se najčešće za dobijanje

polikondenzacionih polimera u stupnjevitim reakcijama koje nisu jako egzotermne. Velike molekulske mase

se postižu tek pri kraju reakcije pa je viskozitet relativno nizak, lako se meša, nastali mehurovi izlaze i

nema lokalnih pregrevanja.

Ako se polimerizacija vrši mehanizmom slobodnih radikala (vinilni polimeri), proces je jako egzoterman i

početna masa monomera se brzo troši. Temperatura se ne može kontrolisati i održavati konstantom pa

dolazi do lokalnih pregrevanja i opasnosti od eksplozije zbog loše termičke provodljivosti monomera.

U slučaju da se polimer rastvara u monomeru, sistem postaje jako

viskozan kada se postigne velik stepen konverzije, često prelazi i u

čvrsto stanje. To onemogućava kontrolisanje reakcije i otežava vađenje

polimera iz reaktora. Pri nižem stepenu konverzije formira se gel i

povećava viskozitet, a to vodi samoubrzavanju rreakcije polimerizacije i

naglog razvijanja toplote (eksplozija).

Iz navedenih razloga se polimerizovanje u masi ne koristi za dobijanje

vinilnih polimera, osim kod polistirena i pleksiglasa u kalupima ili tankim

pločama. Pri tom se obično dodaju male koncentracije inicijatora i

dobijaju se velike molekulske mase. Na grafiku je prikazana zavisnost

molekulskih masa od stepena konverzije kod polikondenzacije (A) i

lančane reakcije (B).

Polimerizovanje u rastvoru

Monomer se u ovom slučaju nalazi u nekom rastvaraču. Ovaj način polimerizacije omogućuje dobru

kontrolu procesa jer je odvođenje toplote laše pri manjem viskozitetu. Ne može se koristiti u industrijskim

razmerama zbog ozbiljnih nedostataka. Prisutni rastvarač intenzivira prenos aktivnosti sa inicijatora na

molekule rastvarača pa dolazi do smanjenja stepena polimerizacije i veće polidisperznosti. Kako

koncentracija monomera vremenom opada, intenzivira se prenošenje aktivnosti i međusobno poništavanje

inicijatora, tj. smanjuje se i njegova koncentracija. Da bi se održala efikasnost, pri kraju procesa se

inicijator mora više puta dodavati.


Komercijalni rastvarači za monomere obično nemaju potrebnu čistoću, pa primese mogu da uspore ili

obustave polimerizaciju. Prisustvo rastvarača smanjuje brzinu polimerizacije i masu dobijenog polimera. Na

kraju procesa se rastvarač mora ukloniti i regenerisati, što je u praksi vrlo teško i poskupljuje proizvodnju,

a izvesna količina rastvarača uvek zaostaje u polimeru. U industriji se ovaj tip polimerizacije koristi samo za

specijalne polimere koji se ne mogu dobiti na drugi način ili kada je poželjno prisustvo rastvarača, kao kod

lakova i lepkova.

HEMIJSKE TRANSFORMACIJE POLIMERA, REAKCIJE UMREŽAVANJA

Umrežavanje podrazumeva obrazovanje bočnih kovalentnih veza između lanaca linearnih makromolekula.

Termoreaktivne plastične mase su one koje grade prostorne polimere na povišenim temperaturama. Neki

polimeri se mogu umrežiti samo posredstvom drugih hemijskih jedinjenja – umreživača. To su

dvofunkcionalna jedinjenja ili jedinjenja sa dvostrukim vezama kao što su: formaldehid, urea, epihlorhidrin,

sumpor, divinilbenzen, diizocijanati...

Umrežavanje belančevina formaldehidom

Formaldehid može međusobno da poveže dve amino grupe tako što prvo reaguje sa jednom amino grupom

dajući bočnu R–NH–CH2OH grupu koja dalje reaguje sa drugom amino grupom ili sa istom takvom grupom:

Umrežavanje dekstrana epihlorhidrinom

povezivanje dva makromolekulska lanca se odigrava u više stupnjeva, koristi se u hromatografiji.


Umrežavanje linearnog pektina

Makromolekuli pektina sadrže OH i COOH grupe pa mogu da grade bočne intermolekulske veze i

obrazuju gele. Estarske veze nastaju između OH i COOH grupe. Mogu se formirati anhidridi između

dve COOH bočne grupe, ili se može formirati most preko Ca2+ jona. Karboksilne grupe se mogu

delimično ili potpuno neutralizovati jonima Na+, K+ i NH4+.

UTICAJ KONCENTRACIJE NA DIMENZIJE MAKROMOLEKULA, KARAKTERISTIČNE VELIČINE

Kod nejonogenih makromolekula konformacija se menja u zavisnosti

od koncentracije i vrste rastvarača. C* je maksimalna koncentracija

polimera u datom rastvaraču pri kojoj je još uvek svaka čestica

individualna, odn. polimer je molekularno rastvoren. Do naglog

povećanja viskoziteta dolazi usled preklapanja solvantnih omotača i

stvaranja sekundarnih veza. Zato se molekulska masa polimera

može određivati samo kada je C<C*.


C < C* solvatisani molekuli bez međusobnog

kontakta

C = C* solvatisani, delimično

preklapanje i dodirivanje radijusa

C* < C < Cθ veće preklapanje sfera, skupljanje makromolekula

C = Cθ θ-stanje,

maksimalno sklupčani

makromolekuli

Cθ < C rastop polimera, nema molekula

rastvarača

θ-stanje je stanje sistema u kojem su interakcije polimer–polimer i polimer–rastvarač izjednačene. Zavisi od

temperature, sastava polimer–rastvarač i molekulske mase polimera. Snižavanjem temperature ili

dodatkom nerastvarača moguće je razdvojiti polimer u frakcijama molekulskih masa.

U slučaju polielektrolita konformacija makromolekula zavisi od

koncentracije i vrste rastvarača kao i kod nejonogenih, ali i od

prisustva elektrolita i vrednost pH sredine. Disocijacija odn.

rastojanje do „a“ se može smanjiti ili sprečiti dodatkom velike

koncentracije protivjona (NaCl).

Kod poliamfolita (najčešće su to proteini) viskozitet rastvra zavisi od raznih faktora kao i kod polielektrolita,

s tom razlikom što dijagram zavisnosti od pH izgleda nešto drugačije. Sa poliamfolitima se mora raditi u

IET, a ako se nalazi van nje mora se prvo dodati NaCl. Ukoliko se elektrolit dodaje u IET doći će do cepanja

veza i ekspanzije makromolekula.

u IET:

van IET:


HIDROFOBNO MODIFIKOVANI POLIMERI, OSOBINE, STRUKTURA, PRIMENA

Značajni su jer se mogu stvarati od sintetičkih polimera, najčešće kopolimerizacijom. Koriste se supstituenti

koji su dovoljno dugački da daju difilni karakter. Imaju osobine slične površinski aktivnim materijama,

koriste se za stabilizaciju sistema, soljubilizaciju, adsorpciju na graničnim površinama. U zavisnosti od

strukture, grupišu se u nekoliko tipova:

A. blok kopolimeri od 2 bloka

B. blok kopolimeri od 3 bloka

C. hidrofilni polimerni lanac sa hidrofobnim bočnim grupama

Blok kopolimeri nemaju velike molekulske mase ali grade micelarne strukture i imaju sposobnost

soljubilizacije nerastvornih materija. Soljubilizacija se može odigravati tako što se nerastvorna materija

fizički uglavljuje u središte micele između hidrofobnih delova, ili se kovalentno vezuje za njih. Takođe, neka

antitela se mogu vezivati za spoljašnje hidrofilne krajeve na micelama.

Pri dovoljno velikim koncentracijama mogu da grade umrežene

strukture, što dovodi do naglog povećanja viskoziteta. Do ovoga može

doći samo ako je C > C* i tada se sistem stabilizuje. Jedina mana

hidrofobno modifikovanih polimera jeste to što ako se dodaju u manjoj

koncentraciji dolazi do intramolekulskog povezivanja umesto

intermolekulskog i sistem se destabilizuje.

Interakcije HM polimer – PAM:

CPAM < KMK viskozitet raste sa koncentracijom

CPAM ≈ KMK maksimalan viskozitet

CPAM > KMK viskozitet opada

U prisustvu jako malih koncentracija niskomolekularnih PAM viskozitet sistema se povećava i do deset puta

u odnosu na samu PAM ili makromolekul. Niskomolekularne PAM su agrsivne i štetne za organizam, a

makromolekuli koji imaju istu površinsku aktivnost nisu štetni. Sistemi polimer–PAM se koriste za

stabilizaciju i smanjenje toksičnih efekata.


POLIMERI U PROCESIMA MIKROKAPSULACIJE

Mikrokapsulacija je proces oblaganja malih čestica čvrste faze ili kapljica tečnosti makromolekularnim ili

polimernim materijalom prirodnog ili sintetskog porekla. Mikrokapsule su veličine 1 – 1000 μm, za razliku

od makrokapsula koje su >1000 μm i nanokapsula koje su <1 μm. Kapsulirana aktivna materija obrazuje

jezgro mikrokapsule, a filmogena polimerna materija formira omotač ili zid mikrokapsule.

Proces mikrokapsulacije je skup i koristi se samo u opravdanim razlozima za:

zaštitu materije jezgra od uticaja okoline

zaštitu organizma od iritirajućih materija

smanjenje isparljivosti aromatičnih materija

prevođenje tečnosti (ulja) u praškasto stanje

maskiranje neprijatnih mirisa i ukusa

maskiranje hemijske reaktivnosti (pH ili kataliza)

smanjenje toksičnosi pesticida

smanjenje negativne interakcije u složenim proizvodima

kontrolisano oslobađanje sadržaja jezgra

U prehrambenoj industriji se mikrokapsuliraju razni aditivi za hranu: enzimi, boje, mirisi, antioksidansi,

konzervansi, zaslađivači... i drugi koji se vremenom postepeno otpuštaju bez frakcionisanja. U kozmetičkoj

industriji se mikrokapsulacijom dobijaju depo preparati koji određenom kinetikom otpuštaju lekovitu

materiju tokom dužeg vremenskog perioda. Preparati ciljanog dejstva imaju osobinu da ispuštaju aktivnu

materiju iz jegra pri određenim uslovima (pH, temperature). Takvi su gastro i enteerorezistentni lekovi. U

poslednje vreme se mikrokapsuliraju i biološki materijal poput mikroorganizama i ćelija. U kozmetici se

kapuliraju boje, mirisi i aktivne materije koje poboljšavaju resorpciju na koži.

Lipozomi predstavljaju specijalan vid kapsula nanometarskih veličina koje se sastoje od amfifilnih molekula

fosfolipida. Oni u vodenim sredinama formiraju micele ili zatvorene membranske sisteme koji mogu biti

dvoslojni ili višeslojni. Lipozomi su biokompatibilni jer su strukturno slični ćelijskim membranama, a u njih

se mogu inkorporirati hidrofilne i lipofilne aktivne materije.

Proces mikrokapsulacije se može ilustrovati u tri koraka:

A. Prvo se formira tečni disperzni sistem u kojem se nalazi filmogena makromolekularna mateija, i

materija jezgra koja može biti sama ili na nekom nossaču. Obično se nerastvorna materija jezgra

disperguje u organskom rastvoru makromolekula (1 ili 2 polimera).

B. Zatim se filmogena materija adsorbuje oko jezgra. Omotač je u ovom stupnju najčešće hidrofilan i

želatinozan, različite debljine i stabilnosti, vidljiv pod mikroskopom. Ako makromolekul nema

površinsku aktivnost potrebno je dodati materije koje će ga privući ka jezgru. Ova faza je

najosetljivija jer se formira trofazni sistem i od njegova stabilizacija je presudna za formiranje

mikrokapsula.

C. U trećem stupnju sledi stabilizacija adsorbovanog sloja prevođenjem u čvrsto stanje. To se postiže

termičkim putem, polimerizacijom, umrežavanjem, desolvatacijom... Ova faza nije uvek neophodna.

U zavisnosti od namene kapsule mogu se dobiti nepropusni ili polupropustljivi omatači koji

oslobađaju materiju jezgra različitom brzinom.


Nakon formiranja mikrokapsula one se mogu upotrebiti bez izdvajanja iz disperznog sistema ili se vrši

njihovo filtriranje i sušenje na vazduhu ili u spray-dryer-u gde se dobija fini prah pojedinačnih kapsula ili

njihovih agregata.

Izbor filmogenog makromolekula za omotač kapsule zavisi od fizičko-hemijskih osobina jezgra, namene

mikrokapsule, njenih željenih osobina i metode mikrokapsulacije. Npr. ako se materija jezgra mora zaštiti

od vlage i vode, makromolekul koji se koristi mora biti hidrofoban. Postoje određeni kriterijumi koje

makromolekul omotača mora ispuniti:

ne sme da reaguje sa materijom jezgra

dobru sposobnost formiranja omotača

fiziološki neškodljiv ako se koristi u farmaceutkoj i kozmetičkoj industriji

film mora biti fleksibilan, stabilan, određene jačine i propustljivosti

produkti biodegradacije neškodljivi

Omotače mikrokapsula mogu da grade:

proteini:

želatin

albumin

kazein

gluten

ugljeni hidrati:

gumarabika

alginat

agar

ksantan

skrob i derivati skroba

dekstran

derivati celuloze:

metilceluloza, MC

etilceluloza, EC

acetat celuloze, AC

acetatftalat celuloze, AFC

nitroceluloza, NC

Na-karboksimetilceluloza, NaKMC

lipidi i voskovi:

stearinska kiselina

mono- i digliceridi stearinske kiseline

mono- i digliceridi palmitinske

kiseline

Al-monostearat

cetilalkohol

miristilalkohol

parafin

pčelinji vosak

hidrogenizovano ricinusovo ulje

šelak

sintetski polimeri:

poli(vinilalkohol), PVA

poli(vinilpirolidon), PVP

poli(akrilna kiselina), PAK

poli(mlečna kiselina), PMK

poliestri, PE

poli(akrilamid), PAA

polistiren, PS

najlon

polikarbonati

silikoni

poli(aminokiseline)

poli(glikolna kiselina), PGK


METODE MIKROKAPSULACIJE, OSNOVNE KARAKTERISTIKE

Fizičke metode mikrokapsulacije:

Sušenje raspršivanjem

Materija jezgra se disperguje u rastvoru filmogenog polimera i rasprši u struji toplog vazduha u

koloni spray-dryer-a. Dobija se fini prah mikrokapsula.

Očvršćavanje disperzije

Može se izvesti na dva načina. Prvi je dispergovanje filmogene materije (niska Tt) i materije jezgra

u nerastvaraču. Temperatura se zatim povećava iznad tačke topljenja makromolekula i uz mešanje

snižava kako bi se formirao omotač koji očvršćava oko jezgra. Drugi način takođe podrazumeva

formiranje disperzije, ali se ona ukapava u hladnu tečnost pri čemu se formira film, ili se disperzija

raspršuje u struji hladnog vazduha.

Mikrokapsulacija raspršivanjem u Wruster-ovoj aparaturi

Izvodi se u specijalnom uređaju koji omogućava lebdenje čestica jezgra u struji toplog vazduha. Na

tako fluidizovan sloj se raspršuje rastvor filmogene materije koji prekriva čestice jezgra i nakon

otparavanja rastvarača formira omotač mikrokapsule.

Centrifugalno prekrivanje

Izvodi se u specijalnim uređajima. Na ploču koja rotira dozira se materija jezgra, usled centrifugalne

sile ona se kreće prema kraju ploče gde se uvodi filmogena materija koja prekriva čestice jezgra.

Što je veća brzina rotacije to su manje kapi na ivici ploče.

Hemijske metode mikrokapsulacije:

Međupovršinska polimerizacija

Primenjuje se za kapsuliranje tečnosti u omotaču sintetskih polimera i kopolimera. Koriste se dva

monomera, dvo- ili polifunkcionalna, od kojih je jedan rastvoren u materiji jezgra a drugi u

disperznom sredstvu. Zatim se inicira njihova polimerizacija na graničnim površinama faza u

disperziji i tako se formira omotač mikrokapsula- Brzina polimerizacije je ograničena difuzijom

monomera do granične površine, a osobine omotača zavise od vrste monomera. Nedostaci su

mogućnost reagovanja sa materijom jezgra u slučaju polifunkcionalnih monomera i zaostajanje

neizreagovanog monomera i nusproizvoda polimerizacije.

Kapljična metoda

Materija jezgra se disperguje u filmogenom makromolekulu ili njegovom rastvoru. Disperzija se

zatim ukapava u tečnost u kojo mamromolekul očvršćava usled nekog hemijskog procesa

(umrežavanje). Na ovaj način se dobijaju matriks kapsule, najčešće se alginat umrežava sa Ca2+.

Fizičko-hemijske metode mikrokapsulacije:

Koacervacija

Naziva se još i metoda vodene separacije faza. Izvodi se tako što se u vodenom rastvoru

makromolekula disperguje materija jezgra, zatim se uslovi podese tako da se makromolekularna

materija izdvaja kao koacervat i obavija oko kapi jezgra. Formiranje koacervata se može postići

promenom pH, hemijskim agensima, dodavanjem drugog makromolekula, ili kombinacijom ovih

faktora. Tako razlikujemo prostu i složenu koacervaciju.


Kod proste koacervacije se u vodeni rastvor makromolekula dodaje nerastvarač koji se meša sa

vodom – alkohol (dehidratacija) ili elektrolit (isoljavanje) da bi se formirao koacervat. Kompleksna

koacervacija se odlikuje korišćenjem dva makromolekula. U rastvor naelektrisane makromolekularne

materije dodaje se suprotno naelektrisani makromolekul pri čemu dolazi do njihove neutralizacije i

formiranja koacervata podešavanjem pH. Tako se npr. dobija kapsula od želatina i suprotno

naelektrisane gumarabike.

Jedna od modifikacija koacervacije jeste nevodena separacija faza u kojoj se vodeni rastvor

materije jezgra disperguje u organskom rastvoru filmogene materije. Zatim se dodaje nerastvarač

koji se meša sa organskim rastvaračem kako bi se filmogena materija izdvojila oko jezgra u vidu

koacervata.

Otparavanje rastvarača

Često se koristi u farmaceutskoj industriji kada se omotač sastoji od biodegradabilne polimerne

materije koja nije rastvorljiva u vodi. Polimer se rastvori u organskom rastvaraču, zatim se u njemu

disperguje materija jezgra. Smeša se disperguje u vodenoj fazi, formira se emulzija. Povećanjem

temperature organski rastvarač isparava a filmogena materija očvršćava i formira mikrokapsule.

Nakon filtracije i sušenja dobija se prah čestica mikrokapsula.

Modifikacija ove metode je ekstrakcija rastvarača u kojoj se organska faza ne otparava iz emulzije

već se u nju dodaje nerastvarač koji se meša sa organskom fazom.

HOMOLANČANI POLIMERI

Homolančani polimeri imaju osnovni molekulski niz izgrađen samo od C atoma, nastaju lančanim

reakcijama polimerizacije od monomera sa C=C vezama. Nazive obično dobijaju prema nazivu monomera.

Poliolefini

polietilen – otporan je na niske temperature, baze i organske rastvarače.

Nema mogućnost stereospecifičnosti ali je boljih osobina ako se proizvodi sa

Ziegler-Natta katalizatorima. U zavisnosti od načina proizvodnje može se dobiti polietilen

visoke (HD) i niske (LD) gustine. HD polietilen ima 95% kristaliteta, inertan je i ima elastične

osobine. LD polietilen ne propušta vodu ali propušta gasove pa se koristi za izradu folija,

vrećica, laboratorijskih čaša, unutrašnjih slojeva ambalaže, plastične proizvode, predstavlja

dobru izolaciju za cevi pod pritiskom.

polipropilen – hemijski, termički i mehanički otporan polimer, gradi jaka

vlakna. Ima slične osobine kao polietilen, ali mu je bolja mehanička otpornost

na višestruka prelamanja i savijanja, koristi se za izradu folija za dokumente.

poiizobutilen – polibutil guma, sličan kaučuku, hemijski otporan, obično se

kombinuje sa drugim polimerima. Molekulske mase obuhvataju velik raspon

viskoziteta, od ulja do čvrstog stanja. Od stepena polimerizacije zavise

osobine: 50-100 viskozna ulja za podmazivanje i impregnaciju, 100-1000

plastične mase, 2000-5000 gume.


poli-trans-1,4-butadien – čvrsta termoplastična materija, manje se primenjuje

nego cis izomer. koristi se kao aktivator, umreživač, omekšivač...

poli-cis-1,4-butadien – sintetički kaučuk, ima iste osobine kao prirodni, koristi

se u industriji guma za dobijanje elastičnih proizvoda. Meša se sa čađi,

glinom, smanjuje temperaturu staklavosti (zimske gume).

Vinilni polimeri

politetrafluoretilen – teflon je hemijski, mehanički i termički veoma otporan,

temperatura topljenja mu je na 320 oC a staklište na –80 oC. Zbog svoje

inertnosti koristi se za cevi u farmaceutskoj industriji, za zaptivače, teflonske trake, filmove,

izradu delova uređaja koji su izloženi visokoj temperaturi...

poli(vinil hlorid) – nerastvoran u vodi, rastvara se u dibutilftalatu pri visokoj temperaturi,

ubrizgava se u cevi i vlakna, otporan je na hemikalije. Velika mehanička

otpornost slabi ukoliko se dodaju omekšivači. Podložan je starenju, osetljiv je

na svetlost i gubitkom plastifikatora gubi se njegova elastičnost i izdvaja se Cl.

poli(viniliden hlorid) – ima slične osobine i primenu kao PVC.

poli(vinil acetat) – nerastvoran u vodi, bezbojan. Ima elastične osobine, koristi

se u rpoizvodnji lakova, veziva, za impregnaciju tkanine u vidu lateksa, kao

srednji sloj vetrobrana, membrana, kao adheziv. U zavisnosti od acetatnih

grupa može bolje ili lošije da se rastvara u organskim rastvaračima. Hidrolizom daje poli(vinil

alkohola), ona se može zaustaviti tako da se dobije kopolimer poli(vinil acetat)–poli(vinil

alkohol) koji štiti od vlage.

poli(vinil alkohol)

poli(vinil pirolidon)

poli(akrilna kiselina)

poli(metakrilna kiselina)


poli(akril estri)

poli(akril amid)

poliakrilonitril

polimetilmetakrilat

polistiren

Polifenileni

polietilenfenilen

HETEROLANČANI POLIMERI


OPŠTE STRUKTURNE KARAKTERISTIKE MAKROMOLEKULA


OSNOVNE KARAKTERISTIKE STUPNJEVITIH REAKCIJA POLIMERIZACIJE


STEPEN REAGOVANJA


VEROVATNOĆA RASPODELE MOLEKULSKIH MASA


OSNOVNE KARAKTERISTIKE LANČANIH REAKCIJA POLIMERIZACIJE


POLIMERIZACIJA MEHANIZMOM SLOBODNIH RADIKALA


KINETIKA POLIMERIZACIJE MEHANIZMOM SLOBODNIH RADIKALA


METODE POLIMERIZACIJE, POLIMERIZACIJA U EMULZIJI I SUSPENZIJI


HEMIJSKE TRANSFORMACIJE POLIMERA, REAKCIJE NA FUNKCIONALNIM GRUPAMA


HEMIJSKE TRANSFORMACIJE POLIMERA, REAKCIJE DEGRADACIJE


GRAĐA ČVRSTIH POLIMERA, FAZNE TRANSFORMACIJE


FORMIRANJE GEL STANJA, METODE I OSOBINE


NAČINI VEZIVANJA AKTIVNIH KOMPONENATA U HIDROGELU I MEHANIZMI OTPUŠTANJA


RASTVORLJIVOST MAKROMOLEKULA, UTICAJ RAZNIH FAKTORA


KONFORMACIJA I DIMENZIJE MAKROMOLEKULA U RASTVORU


ODREĐIVANJE DIMENZIJA MAKROMOLEKULA U RASTVORU


UTICAJ RAZLIČITIH FAKTORA NA KONFORMACIJU MAKROMOLEKULA U RASTVORU


VODORASTVORLJIVI POLIMERI KAO NOSAČI AKTIVNIH KOMPONENTI, MEHANIZMI

OTPUŠTANJA I PREDSTAVNICI


PRIMENA NEBIODEGRADABILNIH POLIMERA U MEDICINI, OSNOVNI PREDSTAVNICI


BIODEGRADABILNI POLIMERI KAO NOSAČI AKTIVNIH KOMPONENATA, MEHANIZMI

OTPUŠTANJA


STABILIZACIJA DISPERZNIH SISTEMA U PRISUSTVU POLIMERA


DESTABILIZACIJA DISPERZNIH SISTEMA U PRISUSTVU POLIMERA


STABILIZACIJA U PRISUSTVU PAM I POLIMERA U DISPERZNIM SISTEMIMA


OSOBINE MIKROKAPSULA, NAČIN I BRZINA OSLOBAĐANJA AKTIVNIH KOMPONENTI IZ

MIKROKAPSULA

110611179 Farmaceutski Polimeri Skripta Sovilj

Documents

Transcript of 110611179 Farmaceutski Polimeri Skripta Sovilj