110317330 Farmakologi Obat Obat Penyakit Parkinson
-
Upload
whydia-wedha-sutedja -
Category
Documents
-
view
193 -
download
23
Transcript of 110317330 Farmakologi Obat Obat Penyakit Parkinson
Desi Syifa N
Hafit Musthollah
Hanny Narulita
Liana Puspita Cahyaningrum
Muhammad Awaluddin Fikry
Zakiya Kamila M
Kelompok 1
Gangguan neurologik gerakan otot dengan
tanda
bradikinesia
kekakuan otot
tremor
gangguan keseimbangan postur
Berdasarkan gejala klinik Lonis Herzberg mengemukakan 5 tahap penyakit
1 • Gejala begitu ringan sehingga pasien tidak merasa terganggu
2 • Gejala ringan dan mulai sedikit mengganggu; tremor ringan
3 • Gejala bertambah berat, pasien sangat terganggu
4 • Pasien tidak mampu lagi berdiri tegak, kepala, leher, dan bahu jatuh ke depan
5 • Memburuknya gejala terjadi terutama sewaktu kadar levodopa menurun
Sampai saat ini belum jelas
diduga bahwa banyak di antaranya merupakan gejala sisa penyakit ensefalitis von economo yang merupakan pandemic di tahun 20-an
Ditemukan toksin MPTP (N-Metil-4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropiridin)
metabolit ionnya, 1-metil-4-fenil diperidin (MPP*)
parkinsonisme pasca ensefalitis
parkinsonisme akibat obat
parkinsonisme idiopatik
neuron dopaminergik pada substantia nigra pars compacta (SNpc) yang memproduksi dopamin berkurang sangat besar jumlah nya yaitu sekitar 70 - 80 %.
Jumlah Dopamin berkurang
Kontrol gerakan otot menurun
Ketidakseimbangan antara dopaminergik dan kolinergik yang melepaskan asetilkolin
Klasifikasi Obat Penyakit
Parkinson
Dopaminergik Sentral
Prekusor DA
Agonis DA
Antikolinergik Sentral
Triheksifenidil, Senyawa Kongeneriknya Dan Benztropin
Anti Histamin
Derivat Fenotiazin
Dopamino Antikolinergik
Amantadin Anti
Depresan Trisiklik
Penghambat MAO
Dopaminergik Sentral
Prekusor Dopamin (DA) Levodopa
Farmakokinetik • Konsentrasi obat dalam plasma (dosis oral) mencapai kadar
puncak antara 1 – 2 jam • waktu paruhnya antara 1 dan 3 jam • Dalam 8 jam setelah pemberian dosis oral, sekitar 2/3 dosis
dijumpai dalam urin sebagai metabolit: asam homovanilat, HVA • hanya sekitar 1 - 3 % dari levodopa yang diberikan dapat masuk ke
otak tanpa mengalami perubahan; sisanya dimetabolisasi di luar otak
• levodopa terutama dibiotransformasi dopamin DOPAC (3,4-dihiroksi fenil asetat) oleh enzim MAO dan Aldehid Dehidrogenase (ALDH) asam homovalinat (HVA) dengan bantuan Cathecol–O – methyltransferas (COMT).
• Biotransformasi dalam bentuk metabolit lain hanya sedikit jumlahnya
Farmakodinamik
• Mekanisme kerja obat levodopa pada penderita parkinson berdasarkan replesi kekurangan dopamin di striatum
• Terdapat beberapa jenis reseptor dopamin; Reseptor D1 dan reseptor D2.
• Reseptor D1 di badan sel dan di terminal prasinaps neuron striatum intrinsik; Reseptor D2 di badan sel neuron striatum dan terminal prasinaps akson nigrostriatal yang dopaminergik.
• Kebanyakan peneliti berpendapat bahwa kerja levodopa diperantarakan oleh reseptor D2. Kapasitas neuroleptik menimbulkan sindrom Parkinson juga dianggap berdasarkan blockade reseptor D2
Efek Samping
Anoreksia, mual dan muntah pemberian dosis terbagi, setelah makan, diberikan antacid sebelum minum obat
Gastrointestinal Kardiovaskular Tingkah Laku Fluktuasi Respon
Aritmia jantung
waktu paruh levodopa pendek, sehingga konsentrasi di plasma berubah ubah terjadi respon naik turun respon (on-off)
Depresi, ansietas, insomnia, bingung, delusi, halusinasi, mimpi buruk, euphoria
Interaksi Obat : piridoksin (vitamin B6) meningkatkan metabolisme levodopa di luar otak
Kontra Indikasi : tidak boleh diberikan pada pasien psikotik , Pasien dengan tukak peptic yang aktif juga harus ditangani secara hati – hati
• Penggunaan Klinik
Massa Pengobatan Dosis Frekuensi Pemberian
Minggu ke 1 125 mg 2 x sehari
Minggu ke 2 125 mg 4 x sehari
Minggu ke 3 250 mg 4 x sehari
Minggu ke 4 500 mg 3 x sehari
Minggu ke 5 500 mg 4 x sehari
Minggu ke 6 500 mg 5 x sehari
Minggu ke 7 1 g 3 x sehari
Minggu ke 8 1g 3 x sehari + 500 mg di malam hari
Selanjutnya bila diperlukan dosis harian dapat ditamabah 500 mg setiap
minggu
Obat-obat yang bekerja langsung pada reseptor dopamine
Agonis Dopamin
Golongan Ergot
Injeksi Oral
Golongan nonergot
Pramipeksol Bromokriptin Pergolid
Ropinirol
Apomorfin Lisurid
Golongan ergot Bromokriptin
Farmakodinamik
• Kenyataan ini didukung oleh fakta :
• Efek terapi bromokriptin tidak tergantung dari enzim dekarboksilase pada penyakit Parkinson terdapat definiensi enzim tersebut di ganglia basal dan respon terapi levodopa biasanya kurang memuaskan pada keadaan penyakit yang berat.
• Bertambah beratnya penyakit akan meningkatkan sensitivitas reseptor dopaminergik (supersensitivitas denervasi )
• Bromokriptin menyebabkan kadar HVA dalam CSS menurun, yang memberikan kadar bahwa obat ini menghambat dalam pembebasan DA dan ujung saraf di otaknya
Farmakokinetik
Hanya 30% bromokriptinyang diberikan per oral diabsorpsi. Obat ini mengalami metabolism lintas awal secara ekstensif sengga sangat
sedikit sekali praksi dosis yang sampai ke tempat kerja. Kadar puncak plasma tercapai dalam 1,5-3 jam mengalami metabolism menjadi zat
tidak aktif dan sebagian besardiekskresi dalam empedu.
Dosis Bromokriptin untuk parkinson
Masa Pengonbtan Dosis
Minggu Ke 1 1,25 mg
Minggu ke 2-4 2,5 mg
minggu ke 6 45 mg
Efek samping • Efek samping bromokriptin memperhatikan variasi indivu yang nyata .
titrasi dosis yang teliti perlu untuk menentukan dosis yang tepat. • Mual, muntah, dan hipotensi otostatik merupakan efek samping awal. • Fenomena dosis awal kolaps kardiovaskuler dapat terjadi. • Perhatian khusus harus diberikan pada mereka yang minum anti
hipertensi. • Gangguan psikis berupa halusinasi penglihatan dan pendengaran lebih
sering di temukan dibandingkan dengan pada pemberian levodopa.
Efek samping yang jarang terjadi
• Eritromelagia , kemerahan, nyeri, panas dan edema di tungkai bawah. Umumnya terjadi bila dosis per hari lebih dari 50 mg
• Hipotensi simtomatik dan levido retikularis kulit yang lebih sering terjadi dibandingkan, Diskinesia lebih jarang terjadi.
• Semua efeks samping berkurang dan bersifat reversible dengan pengurangan atau penurunan dosis.
Golongan ergot Pergolid
Pergolid yakni turunan ergot lainnya, secara langsung merangsang reseptor D1 dan D2 . Obat ini juga sudah banyak digunakan oleh Parkinsonisme, dan penelitian kompratif menyimpulkan bahwa pergolid lebih aktif daripada bromokriptin dalam meredakan gejala dan tanda penyakit ini, meningkat “on-time” di antara respons Fluktuatif, dan mungkin diturunkannya dosis levodopa. Karena penggunaan pergolid baru-baru ini telah dikaitkan dengan kelainan katup jantung klinis atau subklinis pada sekitar sepertiga pasien, salah satu agen nonergot terbaru dianjurkan etika agonis dopamine diperlakukan.
Farmakokinetik
Pergolide diserap dari saluran gastrointestinal. Hal ini dilaporkan sekitar 90% terikat dengan plasma protein. Hal ini terutama diekskresikan dalam urin dalam bentuk metabolit.
Struktur
Golongan nonergot Pramipeksol
Farmakokinetik
Pramipexole siap diserap dari gastrointestinal saluran dan puncak konsentrasi plasma telah dicapai dalam waktu sekitar 2 jam pada pasien puasa dan di sekitar 3 jam bila diberikan dengan makanan. bioavailabilitas oral dilaporkan menjadi sekitar 90%. Pramipexole secara luas didistribusikan ke seluruh tubuh dan plasma protein mengikat adalah kurang dari 20%. Metabolisme adalah minimal dan lebih dari 90% dari dosis diekskresikan melalui ginjal tubular berubah ke dalam urin sekresi. penghapusan halflives dari 8 sampai 12 jam telah dilaporkan. Atas dasarstudi pada tikus, diperkirakan akan didistribusikan ke ASI.
Ropinirol
Ropinirole dengan cepat diserap dari gastrointestinal saluran dan berarti konsentrasi plasma puncak memiliki telah dicapai 1,5 jam setelah dosis oral, tingkat penyerapan, tetapi tidak sejauh, dapat dikurangi jika dikonsumsi dengan makanan. Bioavailabilitas dilaporkan menjadi sekitar 50%. Hal ini secara luas didistribusikan ke seluruh tubuh dan plasma mengikat protein rendah (10 sampai 40%). Ropinirole secara ekstensif dimetabolisme di hati, terutama oleh isoenzyme CYP1A2 yang sitokrom P450, dan diekskresikan dalam urin sebagai metabolit tidak aktif, kurang dari 10% dari dosis oral diekskresikan sebagai tidak berubah obat. Sebuah penghapusan berarti paruh sekitar 6 jam memiliki dilaporkan untuk ropinirole. Diperkirakan untuk didistribusikan ke dalam ASI berdasarkan penelitian pada tikus.
Efek Samping Agonis Dopamine
Anoreksia, mual, dan muntah dapat terjadi pada penggunaan agonis dopamine, efek ini dapat diminimaliskan dengan meminum obat bersama sewaktu makan.
Konstipasi, dyspepsia, dan gejala esofagitis refluks juga dapat terjadi. Telah dilaporkan terjadi pendarahan akibat ulkus peptic.
Efek Gastrointestina
l (GI)
Hipotensi postural dapat terjadi,terutama diawal terapi. Vasospasme pada jari yang tidak nyeri merupakan komplikasi terapi turunan ergot(Bromokriptin dan pergolid) Jangka panjang yang terjadi menurut dosis. Aritmia jantung adalah indikasi untuk menghentikan terapi. Edema perifer juga dapat menjadi masalah. Valvulopati jantung dapat disebabkan oleh pergolid.
Efek Kardiovaskuler
Kelainan pergerakan serupa dengan yang disebabkan oleh levodopa dapat terjadi dan dipulihkan dengan menurunkan dosis total obat dopaminergik yang digunakan.
Diskinesia
Gangguan Mental
Kebingunagan, halusinasi, delusi, dan reaksi psikiatrik lainnya dan lebih sering terjadi serta parah pada agonis reseptor dopamine daripada levodopa. Gejala-gejala ni menghilang jika obat berhenti digunakan.
Efek samping lainnya
Nyeri kepala, kongesti nasal, peningkatan periode terjaga, infiltrate paru, fibrosis pleura dan retroperitoneum, dan eritromelalgia adalah berbagai efek samping lainnya yang dilaporkan
terjadi akibat penggunaan agonis dopamine turunan ergot. Eritromelalgia meliputi kemerahan, nyeri tekanan, nyeri dan pembengkakan pada kaki dan kadang tangan, yang kadang dikaitkan
dengan artralgia, gejala dan tandanya menghilang beberapa hari setelah obat penyebab dihentikan. Pada keadaan yang jarang, terjadi kecenderungan tak terkendali untuk tertidur pada
waktu yang tidak tepat, terutaa pada pasien yang menggunakan pramipeksol atau ropinirol, sehingga memerlukan penghentian terapi.
ANTIKOLINERGIK
Antikolinergik adalah obat alternative
levodopa dalam pengobatan parkinsonisme.
Mekanisme kerja obat ini adalah mengurangi
aktifitas kolinergik yang berlebihan di ganglian
basal. Termasuk dalam kelompok ini adalah
triheksifenidil, biperiden, prosiklidin,
benztropin, dan antihistamin dengan efek
antikolinegik difenhidramin dan etopropazin.
Triheksifenidil,
Senyawa
Kongeneriknya Dan
Benztropin
Farmakodinamik
Dibandingkan dengan atropine, triheksifenidil memperlihatkan potensi antispasmodic setengahnya, efek midriatik sepertiganya, efek terhadap kelenjar ludah dan vagus sepersepuluhnya. Dalam
dosis besar triheksifenidil dapat menyebabkan perangsangan otak.
Senyawa kongenerik yaitu biperiden, sikrimin, dan prosiklidin digunakan sebagai obat pengganti bila terjadi toleransi terhadap
triheksifenidil.
Benztropin dalam bentuk benztropin mesilat yaitu metansulfonat dari eter tropinbenzohidril. Eter ini terdiri atas gugus basa tropin
dan gugus antihistamin (difenhidramin). Efek sedasi gugus difenhidramin berguna bagi mereka yang mengalami perangsangan
akibat pengguanaan obat lain, sebaliknya basa tropin menimbulkan perangsangan.
•Kadar puncak triheksifenidil, prosiklidin, dan biperiden tercapai setelah 1-2 jam.
•Masa paruh eliminasi terminal antara 10-12 jam.
Farmakokinetik
DOSIS OBAT ANTIKOLINERGIK SENTRAL
Triheksifenidil • 2 mg, 2-3 kali
sehari. Rentang dosis 10-20 mg/hari tergantung respon dan keterterimaan.
• Triheksifenidil tablet 2mg, 5mg.
Biperiden HCl • 0,5-2
mg, 2-4 kali sehari
• Biperiden tablet 2 mg
Prosiklidin • 5 mg, 2-3
kali sehari • Rentang
dosis 20-30 mg/hari.
• Tablet 5 mg
Benztropin mesilat • 0,5-1 mg/hari
diberikan malam hari. • Oral: dewasa 25 mg 3x
sehari, anak 5mg/kg/hari dalam 4 dosis.
• IM: dewasa 10-50mg, anak=dosis oral maksimum 400mg/hari.
• Tablet 0,5, 1, dan 2 mg. • Kapsul 25 mg. • Injeksi 10 mg/ml.
Efek samping sentral berupa gangguan neurologic seperti ataksia, disartria, hipetermia bahkan gangguan mental seperti pikiran kacau amnesia, delusi, halusinasi, somnolen, dan koma.
Efek samping triheksifenidil menyebabkan kebutaan akibat komplikasi glaucoma sudut tertutup pada dosis harian 15-30 mg sehari. Efek samping benztropin umumnya ringan namun bila timbul kelemahan otot dosis bisa diturunkan.
Efek samping
Interaksi obat
Bersifat antagonis dengan asam glutamate dan
betazol.
Potensiasi aksi dengan obat
adrenergic lain.
Contoh obat
di pasaran
• Arkine
• Hexymer produksi Mersifarma TM.
Antihistamin Beberapa antihistamin dimanfaatkan efek
antikolinergiknya untuk terapi penyakit Parkinson Difenhidramin
Fenindamin
Orfenadrin
klorfenoksamin
• Diphenhydramine memblok reseptor mukarinik acetilkolin dalam otak.
• Difenhidramin 50 mg, 3-4 kali sehari diberikan bersama levodopa untuk mengatasi efek ansietas dan insomnia akibat levodopa.
Amantadin Farmakodinamik
meningkatkan aktivitas
dopaminergik serta
menghambat aktivitas
kolinergik di korpus
striatum
Farmakokinetik
konsentrasi puncak
plasma (dosis oral) 1-
4 jam
Waktu paruh plasmanya
2 dan 4 jam
Dosis:
dosis standar:
100 mg dua atau tiga
kali sehari per oral
meliputi gelisah, depresi,
iritabilitas, insomnia,
agitasi, eksitasi,
halusinasi, nyeri kepala,
mulut kering gangguan
saluran cerna
Efek samping
Antidepresi trisiklik
Farmakodinamik: imipramin bekerja dengan cara menghambat pengambilan kembali neuron transmitter seperti norepinefrin dan serotonin di ujung saraf pada sistem saraf.
Farmakokinetik: kadar plasma puncak terjadi pada 0,5 -1 jam setelah pemberian oral. Dengan waktu paruh 16 jam.
Dosis obat: dosis standar 100 – 200 mg/sehari atau 10 – 25 mg/ empat kali pakai.
Efek samping: meliputi mulut kering, hidung kering, pandangan kabur, sembelit , mengantuk, dan sindroma diskontinuasi.
Penghambat monoamin oksidase (MAO)
Interaksi Obat:
tidak boleh digunakan pada orang yang
mendapat meperidin, antidepresan trisiklik,
atau penghambat ambilan ulang serotonin
karena adanya resiko interaksi toksik akut dari
jenis sindrom serotonin.
Contoh
Selegilin Rasagilin
Mekanisme Kerja Selegilin
Dopamin
Metabolit
Kadar
Dopamin
Meningkat
Selegili
n
MAO
B
Selegilin adalah penghambat MAO B, memperlambat
pemecahan dopamin
selegilin mencegah parkinsonisme akibat MPTP (suatu toksin
N-metil-4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropirin).