11 Nuevas alternativas terapéuticas en la hepatitis B: A quién, cuándo y como XXIV Curso de...

11

Nuevas alternativas terapéuticas en la hepatitis B: A quién, cuándo y como

XXIV Curso de Actualización en Patología Digestiva

Dr. Carlos Casanova

Antonio GonzálezServicio Ap. Digestivo H. U. Ntra. Sra. Candelaria

COMTF, 16 de marzo de 2005

22

The Global Impact of HBV Disease

WHO and CDC fact sheets, available at www.who.int and www.cdc.gov

• Almost half of the world’s population lives in an area with high HBV prevalence

World population

6 billion

2 billion with evidence of

HBV infection

300–400 million with

chronic HBV

25–40% die of cirrhosis or liver cancer

520.000 die each year

33

Historical View of HBV Distribution

Chronic infectionprevalence

8% – High

2–7% – Intermediate

< 2% – Low

Predominant age at infection

Early childhood

Perinatal and early childhood

Adult

Past infectionprevalence

40– 90%

16– 55%

4– 15%

CDC, 1991

44

Cirrhosis

Hepatic fibrosis

Liver cancer

Healthy liver

Histopatología de la infección por VHB

Slide courtesy of Dr Z Goodman, Armed Forces Institute of Pathology, Washington, DC

55

The Clinical Outcomes of HBV Infection

Chronic infection

Cirrhosis

HCC Decompensation

Inactive carrier state

Adult acute infection Recovery

Fulminant hepatitis

95%

< 1%30–90%

5–50 years

Transplantor

Death

Perinatal/childhoodacute infection Recovery

10–70%

< 5%

Mild, moderate or severe chronic hepatitis

1*

Adapted from EASL Consensus Statement. J. Hepatol. 2003; 39 (S1):S3–25

0.1*

2–10*

4* 3* 2–8*

* per 100 patient-years

66

Diagnóstico de hepatitis B

•Pruebas hepáticas

•Marcadores serológicos de hepatitis B– HBsAg / HBsAc

– HBeAg / HBeAc

– HBcAc-IgG / HBcAc-IgM

•DNA-VHB sérico– Hibridación in situ

– PCR

•Biopsia hepáticaEASL consensus. J Hepatol 2003; 38:533-540

77

Infección por VHB. Definiciones

•Infección por VHB

•Niveles bajos de DNA-VHB sérico– < 105 copias/ml

– Enfermedad hepática inactiva

– Nivel de detección de métodos no PCR

•Infección oculta por VHB– HBsAg (-)

– DNA-VHB sérico o en hígado (+)

EASL consensus. J Hepatol 2003; 38:533-540

88

Infección por VHB. Definiciones (2)

•Hepatopatía ACTIVA relacionada con VHB– Transaminasas elevadas y/o

– Evidencia histológica de inflamación hepática

•Hepatopatía INACTIVA– Transaminasas normales y/o

– Inflamación histológica ausente o mínima

No se considera el estadío de fibrosis


99


•Hepatitis aguda– Historia + Transaminasas elevadas (> 10 VN)

y/o

– HBsAg (+) / HBcAc-IgM (+)

– Considerar reactivación de infección crónica

•Hepatitis B fulminante– Forma severa de hepatitis aguda

– Insuficiencia hepática


1010


•Criterios diagnósticos de hepatitis crónica– HBsAg (+) durante más de 6 meses

– DNA-VHB > 105 copias/ml

– Transaminasas elevadas

– Inflamación crónica en la biopsia

Documento de consenso AASLD 2003

1111


•Hepatitis crónica B leve– Transaminasas normales o poco elevadas (< 2

VN)

– BH: mínima necroinflamación y fibrosis nula o leve

•Hepatitis crónica B moderada-severa– Transaminasas elevadas (> 2 VN)

– BH: moderada-severa necroinflamación y fibrosis


1212

Prevalence of HBeAg-Negative Chronic Hepatitis B (CHB)

Funk ML, et al. J. Viral Hep. 2002; 9:52–61

0

5

10

15

20

25

30

35

Mediterranean Asia Pacific USA and NorthernEurope

Perc

en

t of

CH

B p

ati

en

ts

HBeAg-positive CHB

Pre-core stop varian (HBeAg-negative)

1313


•Portador inactivo de HBsAg– HBsAg (+) / HBeAc (+)

– Transaminasas normales

– DNA-VHB indetectable o muy bajo (PCR)

– BH: mínima nula necroinflamación

– Diagnóstico diferencial: hepatitis crónica HBeAg (-)


1414

Objetivos del tratamiento del VHB

•Respuesta bioquímica: ALT normal

•Respuesta virológica– DNA-VHB < 105 copias/ml

– HBeAg (-)

•Respuesta histológica: mejoría de scoring

•Respuesta combinada– Bioquímica y virológica

– Histológica si disponible

•Respuesta completa: HBsAg (-) / HBsAc (+)EASL consensus. J Hepatol 2003; 38:533-540

1515

Tratamiento de VHB. Indicaciones ¿Quién y cuándo?

•Eficacia limitada de tratamientos disponibles

•Edad

•Enfermedades concomitantes

•Gravedad de la enfermedad hepática

•Probabilidad de respuesta

•Posibilidad de efectos adversos


1616


•Hepatitis aguda– Tratamiento innecesario

– Casos anecdóticos de beneficio (lamivudina)

– Considerar trasplante en hepatitis fulminante

•Hepatitis crónica leve– Monitorización clínica

– Tratamiento sólo si progresa


1717


•Hepatitis crónica moderada-severa HBeAg (+)– Monitorización clínica 3-6 meses

– DNA-VHB > 105 copias/ml y

– Transaminasas elevadas

•Hepatitis crónica moderada-severa HBeAg (-)– DNA-VHB > 105 copias/ml

– La inactivación espontánea es improbable


1818


•Infección por VHD– Tratar si RNA-VHD positivo

– Interferón como único tratamiento eficaz

•Coinfección con VHC– Tratar si DNA-VHB > 105 copias/ml

– Interferón como primera elección

•Coinfección con VIH– Plantear con buen estadío inmunológico

– Iguales indicaciones que no coinfectados


1919


•Cirrosis hepática compensada– Iguales indicaciones que hepatitis crónica moderada-severa

•Cirrosis hepática descompensada– Considerar indicación de trasplante

– Tratamiento antiviral indicado si DNA elevado (¿timing?)

•Candidatos a trasplante– Inicio pretrasplante si DNA-VHB (+) a nivel alto

– Terapia combinada HBIG + lamivudina (¿indefinida?)

•Hepatitis B recurrente postrasplante– Análogos de nucleósidos / nucleótidos


2020


•Hepatitis B crónica leve en personal sanitario (1)

– DNA-VHB > 105 copias/ml

– Procedimientos que supongan riesgo de contagio a pacientes

•Profilaxis de portadores inactivos de HBsAg– Reactivación de VHB hasta en 20-50%

– Quimioterapia / Inmunosupresión transitoria (2)

– Trasplantados: universal (3) vs monitorización estrecha (4)

(1) J Hepatol 2003; 38:533-540(2) Rossi. Br J Hematol 2001; 115:58(3)Lau. Hepatology 2002; 36: 702(4)Chan. Hepatology 2002; 36: 1246

2121

Tratamiento de VHB¿Con qué?

• INTERFERON

• LAMIVUDINA

• ADEFOVIR-DIPIVOXIL

• PEG-INTERFERON

• TENOFOVIR

• ENTECAVIR

2222

Tratamiento de VHBINTERFERON-alfa

•Propiedades– Antivirales

– Antiproliferativas

– Inmunomoduladoras

– Antifibrogénicas

•Pautas– 5 MU diarios o 9-10 MU 3 veces por semana

– 16-24 semanas en HBeAg (+)

– 48 semanas en HBeAg (-) (¿2 años?)

2323

Tratamiento de VHBINTERFERON-alfa (2)

0

5

10

15

20

25

30

35

40

HBeAg (-) DNA (-) HBsAg (-)

IFN

Placebo

Metaanálisis de IFN-alfa en hepatitis crónica HBeAg (+)

Wong. Ann Intern Med 1993; 119:312-318

2424


0

5

10

15

20

25

30

35

40

DNA (-) HBsAg (-)

IFN

Placebo

Ensayos de IFN-alfa en hepatitis crónica HBeAg (-)

Alta tasa de recidivas

(50%)

2525


•Predictores de respuesta– ALT elevada

– DNA-VHB bajo

– Antigüedad de infección, estadío histológico avanzado (-)

– Duración de tratamiento en HBeAg (-)

•Pico de transaminasas en 20-40% de HBeAg (+)– Predictor de respuesta

– Riesgo de descompensación hepática (<1%)

– Contraindicado en cirrosis descompensada

2626


•Respondedores: evolución a largo plazo– La pérdida de HBeAg se mantiene un 80-90%

– DNA-VHB por PCR persiste en la mayoría

– Pérdida de HBsAg en 12-65%

– Disminución de índices histológicos de actividad

– Menor evolución a cirrosis

– Menor incidencia de descompensación

– Menor incidencia de hepatoma (tratados/respondedores)

– Mejoría de supervivencia

2727

Tratamiento de VHBINTERFERON PEGILADO

•Unión de IFN-alfa a molécula de PEG – PEG-IFN alfa-2a (40 kd)

– PEG-IFN alfa-2b (10 kd)

•Administración semanal

•Mayor eficacia terapéutica que IFN-alfa en VHC

•Tolerancia similar a IFN-alfa convencional

2828

Tratamiento de VHBINTERFERON PEGILADO (2)

0

5

10

15

20

25

30

35

40

HBeAg (-) DNA (-) Resp Comb

PEG-90

PEG-180

PEG-270

IFN

PEG-IFN-alfa-2a en hepatitis crónica HBeAg-positivo

Cooksley. J Viral Hepatitis 2003; 10:298-305

2929


0

5

10

15

20

25

30

35

40

HBeAg (-) DNA (-) Resp Comb

PEG-IFN

IFN

P 0


Cooksley. J Viral Hepatitis 2003; 10:298-305

P 0.036

3030


0

10

20

30

40

50

60

Resp Combinada Mutaciones

PEG + Lam

Lam

PEG-IFN-alfa-2b en hepatitis crónica HBeAg-positivo

Chan. Ann Intern Med 2005; 142:240-50

3131


0

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

Sem 52 Sem 76

PEG-alfa2b

PEG + Lam

PEG-IFN-alfa-2b en hepatitis crónica HBeAg-positivo

Janssen. Lancet 2005; 365: 123-9

Pérdida de HBeAg

3232


0

5

10

15

20

25

30

35

40

SeroconversiónHBeAg)

HBsAg (-)

PEG

PEG+Lam

Lam


Congreso AEEH 2005 (Lau)

3333


0

10

20

30

40

50

60

ALT <40 DNA (-) Resp Comb

PEG-IFN

PEG+Lam

Lam

PEG-IFN-alfa-2a en hepatitis crónica HBeAg-negativo

Marcelline. N Engl J Med 2004; 351: 1206-17

3434


0

5

10

15

20

25

30

Mutaciones Lam

PEG+Lam

Lam

PEG-IFN-alfa-2a en hepatitis crónica HBeAg-negativo


3535

Tratamiento de VHBLamivudina

•Propiedades– Análogo del nucleósido citosina

– Bloquea la DNA-polimerasa

– Inhibición intensa de replicación del VHB

– Excelente perfil de tolerancia

•Pautas– 100 mg diarios

– Requiere ajuste en insuficiencia renal

3636

Tratamiento de VHBLamivudina (2)

3737


0

10

20

30

40

50

60

SeroconversiónHBeAg

RespuestaHistológica

Lamivudina

Placebo

3 ensayos clínicos en pacientes HBeAg-positivos

3838


0

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

1 2 3 4 5

Lamivudina

Placebo

AÑOS

Tratamiento prolongado en HBeAg-positivosGuan. J Gastroenterol Hepatol 2001;16:A60

3939


0

10

20

30

40

50

60

70

Respuestacombinada

RespuestaHistológica

Lamivudina

Placebo

Tratamiento en HBeAg-negativosTassopoulos. Hepatology 1999; 29:889-896

4040


•Factores predictivos de respuesta– Transaminasas elevadas (en HBeAg-positivo)

– Respuesta < 10% si ALT < 2 VN

– No respondedores a IFN: similar a naive

•Cirrosis descompensada– Buena tolerancia

– Tasas de respuesta similar

– Mejoría clínica en mayoría de pacientes

– Permite llegar a TxH con DNA (-) o evitarlo

Villeneuve. Hepatology 2000; 31: 207-12

4141


•Evolución a largo plazo de respondedores– HBeAg (+) no asiáticos recaen del 20-30%

– HBeAg (+) asiáticos recaen del 17-62%

– HBeAg (-) recaen hasta 90% si stop precoz

•Prevención de recaídas– Mantener lam > 3-6 meses de seroconversión

– Prolongar > 1 año en pre-core

– Pueden retratarse con lamivudina

Dienstag. Hepatology 2003; 37: 748-55

4242


4343

Lamivudina (9)RESISTENCIAS

•Reaparición de DNA-VHB positivo

•Elevación de transaminasas

•Curso clínico variable– Asintomático

– Suele mantenerse beneficio clínico-analítico

– Descompensación hepática

•Considerar mal cumplimiento del tratamiento

•Incidencia progresiva con el tiempo

Guan. J Gastroenterol Hepatol 2001;16:A60

4444

Lamivudina (10)RESISTENCIAS-2

Guan. J Gastroenterol Hepatol 2001;16:A60

0

10

20

30

40

50

60

70

1 2 3 4 5

Seroconversión

Mutaciones

AÑOS

4545

Lamivudina (11)RESISTENCIAS-Manejo

•Considerar mal cumplimiento de tratamiento (30%)

•Suspender Lam y monitorizar (riesgo de brote)– Alto riesgo en cirrosis e inmunosuprimidos

•Continuar Lam mientras se mantenga beneficio

•Añadir adefovir

•Sustituir lamivudina por adefovir

Liaw. Gastroenterology 2002; 122: A628

4646

Tratamiento de VHBADEFOVIR-DIPIVOXIL

•Profármaco del adefovir

•Análogo del nucleótido AMP

•Inhibe la transcriptasa inversa y DNA polimerasa

•Interrumpe la síntesis de cadenas de DNA

•Potente efecto inhibidor de replicación de VHB

•Administración oral: 10 mg diarios

•Requiere ajuste si insuficiencia renal

•Nefrotoxicidad potencial dosis-dependiente

4747

Tratamiento de VHB

Adefovir (2)

0

10

20

30

40

50

60

R. Histo DNA neg SeroconvHBeAg

ALTnormal

Adef 10

Adef 30

Placebo

Ensayo fase III en hepatitis crónica HBeAg-positivo


4848

Tratamiento de VHB

Adefovir (3)

•Niveles de DNA-VHB

– Adefovir: descenso de 3.5 y 4.8 log10 de copias/ml

– Placebo: descenso de 0.6 log10 de copias/ml

•Perfil de seguridad– Similar entre 10 mg/d y placebo

– 8% de nefrotoxicidad en grupo de 30 mg/d

•No mutaciones en 48 semanas de tratamiento

Ensayo clínico fase III en hepatitis crónica HBeAg (+)Marcelline. N Engl J Med 2003; 348: 808-816

4949

Tratamiento de VHB

Adefovir (4)

0

10

20

30

40

50

60

R. Histo DNA neg ALT normal

Adefovir

Placebo

Ensayo clínico en hepatitis crónica HBeAg-negativoHadziyannis. N Engl J Med 2003; 348: 800-7

5050

Tratamiento de VHB

Adefovir (5)

•Niveles de DNA-VHB

– Adefovir: descenso de 3.91 log10 de copias/ml

– Placebo: descenso de 1.35 log10 de copias/ml

•Perfil de seguridad– Similar con el del grupo placebo

•No mutaciones tras 48 semanas de tratamiento

Ensayo clínico en hepatitis crónica HBeAg-negativoHadziyannis. N Engl J Med 2003; 348: 800-7

5151

Tratamiento de VHB

Adefovir (6)

0

10

20

30

40

50

60

Respuesta Combinada

Adef 1 año

Adef 2º año

Placebo 1

Placebo 2

2º año de adefovir en hepatitis crónica HBeAg-negativoHadziyannis. J Hepatol 2003; 38:143

I. Renal en 2 pac.

5252

Adefovir (7)Hepatitis B resistente a lamivudina

•Cirrosis descompensada y hepatitis postrasplante

– Descenso de 3-4 log10 de copias/ml

– Mejoría de puntuación de Child-Pugh y ALT

– Nefrotoxicidad: 28% (CiH) / 12% (TxH)

•Cirrosis compensada– ¿Mantener lamivudina o suspenderla?

– Similar tasa de respuesta combinada

– Mayor incidencia de brotes de ALT si se suspende Lam

Schiff. Hepatology 2002: 36:371APeters. Gastroenterology 2003; 124: 715A

5353

Adefovir (8)RESISTENCIAS

Hepatitis crónica HBeAg-negativo

Angus. Gastroenterology 2003; 125:292-8

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

1 2 3

DNA neg

ALT normal

R. histológica

Mutaciones

AÑOS

5454

Adefovir (9)RESISTENCIAS

Hepatitis crónica HBeAg-positivo

0

10

20

30

40

50

60

70

80

1 2 3

DNA neg

ALT normal

Seroconv.

Mutaciones

AÑOS

5555

Tratamiento de VHB

Tenofovir

•Análogo nucleótido– Potente inhibidor de replicación VHB (mutantes o

no)

– Experiencia en coinfectados VIH: 300 mg/d

– Descenso de 3-4 log10 de copias/ml

•Perfil de seguridad– Casos aislados de nefrotoxicidad (< que adefovir)

•Indicaciones– Antiviral de elección en coninfectados VIH

– Papel no establecido frente a VHB solo.

Benhamou. N Engl J Med 2003; 348: 177-82

5656

Tratamiento de VHB

Tenofovir (2)

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

1 2 3 4

Adefovir

Tenofovir

AÑOS

DNA < 400 copias/ml

AEEH 2005

5757

Tratamiento de VHB

Entecavir

•Análogo nucleósido de la guanosina– Potente inhibidor de replicación VHB (mutantes o no)

– Ensayos en fase II: descenso de 4 log10 de copias/ml

•Buen perfil de seguridad

•Dosis empleada: 0.1 / 0.5 / 1 mg diario

•Actividad sobre VHB resistente a lamivudina– Hepatopatía compensada

– Hepatitis B postrasplante hepático

Lai. Gastroenterology 2002; 123:1831-36Chang. Hepatology 2002; 36: 300A

5858

Tratamiento de VHB

¿Con qué?

•Medidas generales– Mecanismos de transmisión de VHB

– Vacunación de contactos

– Factores de riesgo de hepatopatía asociados

– Vacuna de hepatitis A

– Precaución ante inmunosupresión

•Aprobado sólo monoterapia (IFN / lamiv / adefovir)

•Posible papel de combinacionesEASL consensus. J Hepatol 2003; 38:533-540

5959

Tratamiento de VHB

¿Con qué? (2)

•Factores de decisión– Eficacia limitada a largo plazo de f. disponibles

– Efectos secundarios de cada uno

– Coste económico y complejidad de seguimiento

– Factores predictivos de respuesta

– Edad y patología asociada del paciente

– Opinión del paciente tras recibir información

•Pocos datos comparativos


6060¿Con qué tratar?H. crónica HBeAg-positivo moderada-

severa

•Interferón-alfa– 5 MU/d o 9-10 MU 3v/sem, durante 4-6 meses

– Causas de fracaso: contraindicado, ineficaz o no tolerado

•Lamivudina vs Adefovir– 100 mg/d / 10 mg/d, como mínimo 1 año

– Mantener 4-6 meses tras respuesta virológica

– Si al año no hay respuesta virológica, valorar:• Probabilidad de respuesta

• Riesgo de resistencias y/o toxicidadEASL consensus. J Hepatol 2003; 38:533-540

¿PEG-IFN?

6161¿Con qué tratar? H. crónica HBeAg-negativo moderada-

severa

•Interferón-alfa– 5-6 MU/ 3v/sem, durante 12-24 meses

– Fracaso: contraindicado, ineficaz o no tolerado

•Lamivudina vs Adefovir– Objetivo: supresión sostenida de replicación VHB

– Duración óptima no establecida:• Probabilidad de respuesta

• Riesgo de resistencias y/o toxicidad

•Recaída tras retirada: reiniciar si no hay resistenciaEASL consensus. J Hepatol 2003; 38:533-540

¿PEG-IFN?

6262

¿Con qué tratar? Breakthrough con lamivudina

•Considerar mal cumplimiento de tratamiento

•Si se confirma VHB resistente a lamivudina– Continuar lamivudina si beneficio clínico

– Suspender lamivudina, planteable sólo si:• No cirrosis

• No inmunosuprimidos

– Adefovir: asociado a lamivudina o en su lugar


6363

¿Con qué tratar? Cirrosis compensada

•Manejo igual que hepatitis crónica

•Precaución con brotes .......... Descompensación– Por respuesta

– Por emergencia de mutante resistente

– Tras retirada de tratamiento

•Opciones de tratamiento– Lamivudina o Adefovir

– Interferón-alfa no contraindicadoEASL consensus. J Hepatol 2003; 38:533-540

6464

¿Con qué tratar? Cirrosis descompensada

•Evaluar para trasplante hepático

•Tratamiento indicado si replicación viral activa

•IFN contraindicado

•Momento de inicio de tratamiento– Inicio precoz de lamivudina. Adefovir de rescate

– Retrasar lamivudina hasta que TxH próximo

– Adefovir como 1ª línea. Monitorizar riñón


6565

¿Con qué tratar? Hepatitis recurrente postrasplante

•Lamivudina, si no evidencia de resistencia

•Adefovir– Si aparece resistencia a lamivudina

– Alternativa como 1ª línea

– Estricta monitorización de función renal

•Posibilidades futuras– Entecavir

– Tenofovir


6666

¿Con qué tratar? Coinfectados

•Hepatitis D crónica moderada-severa– IFN-alfa 9 MU 3v/sem durante >= 1 año

– Valorar tratamiento de mantenimiento

•Coinfección VHB-VIH– Si indicación de HAART, incluir lamivudina (150

mg/12h)

– Si Breakthrough con lamivudina ...... TENOFOVIR

– Si HAART no indicado: adefovir (no lamivudina sola)


6767

¿Con qué tratar? Profilaxis en portadores de VHB

•Lamivudina– Comenzar 2-4 semanas antes de inmunusupresión

– O bien ante primer dato analítico de reactivación

– Mantenerla 3-6 meses tras fin de la terapia

– Inmunosupresión indefinida ...... No claro (resistencias)

•Adefovir– No evaluado en esta situación

•Interferón-alfa– No indicado


6868

Perspectivas de futuro

•Monoterapia Vs Terapia combinada•Prolongar duración de Interferón-alfa•PEG-Interferón•Factores predictores de respuesta sostenida a ciclos cortos de lamivudina o adefovir

•Profilaxis de reinfección del injerto hepático

•Ensayos futuros no usarán placeboEASL consensus. J Hepatol 2003; 38:533-540

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