1

JEJAS , ADAPTASI, & KEMATIAN SEL

Nindya Shinta, dr, M.Ked

JEJAS SEL

2JEJAS SEL

Sel Normal

Dinamis Selalu berubah menyesuaikan diri dengan

perubahan lingkungan Kalau perubahan melebihi kemampuan

menyesuaikan diri cedera sel

3JEJAS SEL

HOMEOSTASIS

Sel normal selalu berada dalam keadaan homeostasis

Stress fisiologis dan stimulus patologik adaptasi sel secara fisiologik dan morfologik keseimbangan baru mempertahankan viabilitas dan fungsi sel

4JEJAS SEL

JEJAS SEL

Jika stimulus / stres yang diterima sel melebihi daya adaptasi sel atau sel tersebut tak dapat beradaptasi maka terjadi jejas pada sel yang bersifat :ReversibelIreversibel

Kematian Sel

5JEJAS SEL

Respon terhadap Stimulus

Adaptasiatrofi, hipertrofi, hiperplasia, metaplasia

Cedera reversibel : degenerasi

Cedera ireversibel : sel mati ApoptosisNekrosis

6JEJAS SEL

ADAPTASI

SEL NORMAL

JEJAS REVERSIBEL JEJAS IREVERSIBEL

7JEJAS SEL

JENIS STIMULUS Kekurangan oksigen

Hipoksia : defisiensi oksigenOksigenase inadekuat : gangguan sistem

kardiorespirasiKapasitas transport oksigen : anemia, keracunan COIskemia : hilangnya suplai darah pada jaringan karena

gangguan aliran arteri/berkurangnya drainase vena Agen fisik

Trauma, suhu ekstrem, radiasi, tegangan listrik, tekanan atmosfer

Agen infeksi

8JEJAS SEL

Agen kimia dan obat-obatan Semua bahan kimia Racun merusak permeabilitas membran sel, mengganggu

homeostasis osmotik/integritas enzim kematian sel Reaksi imunologis

Shock anafilaktik Penyakit autoimun

Cacat genetik Ketidakseimbangan nutrisi

Defisiensi nutrisi Kelebihan nutrisi

Aging

JENIS STIMULUS

9JEJAS SEL

Hipoksia

Fosforilasi oksidatif di mitokondria produksi ATP

ATP sel

10JEJAS SEL

ATP sel

Gangguan pompa Na/Kmembran

Gangguan pompa Ca membran

K keluar ke ekstraselNa & air masuk ke intrasel

Ca masuk ke intrasel

Pembengkakan selMikrovili rusak

Bula pada membranPembengkakan retikulum endoplasma

Bentukan myelin

11JEJAS SEL

ATP sel Induksi fosfofruktokinase

Glikolisis Asam laktat pH

Kromatin nukleus memadat&

Aktivasi / pelepasan enzim lisosom

12JEJAS SEL

Pelepasan ribosom dari REK

Sintesis protein

Enzim lisosom mendegradasi komponenSitoplasma dan nukleus

Aktivasi / pelepasan enzim lisosom

13

ADAPTASI SEL

Sel beradaptasi sesuai lingkungan Adaptasi fisiologis → respon sel terhadap

rangsang normal (hormon, kemokin) Adaptasi patologis → respon sel

terhadap rangsang jejas atau untuk mempertahankan diri

Adaptasi sel : keadaan sel antara normal (unstressed cell) dan jejas/cedera sel (overstressed cell)

JEJAS SEL

14JEJAS SEL

ADAPTASI SEL

Sifat : Reversibel bila Rangsangan dihentikan Belum terjadi cedera

NORMAL ADAPTASI JEJAS/CEDERA

RANGSANGAN

15JEJAS SEL

BENTUK ADAPTASI SEL

1. Atrofi

2. Hipertrofi

3. Hiperplasi

4. Metaplasi

16JEJAS SEL

ATROFI

Pengecilan organ/jaringan karena pengecilan volume sel

Organ tsb sudah(pernah) mencapai volume normal

Bedakan dengan : Agenesis, aplasia, hipoplasia

17JEJAS SEL

PENYEBAB ATROFI

1. Nutrisi kurang

2. Aliran darah terganggu (vascular atrophy)

3. Terganggunya syaraf (neurogenic atrophy)

4. Berkurangnya beban kerja (disuse atrophy)

5. Berkurangnya stimulus hormon (endocrine atrophy)

6. Proses ketuaan (aging process)

7. Penekanan (pressure atrophy)

18JEJAS SEL

Glottal insufficience

normal atrophy

19JEJAS SEL

Muscle ischemic atrophy:

20JEJAS SEL

HIPERTROFI

Pembesaran organ/jaringan karena pembesaran sel

Peningkatan beban tugas, sedangkan sel tidak memiliki kemampuan untuk membelah diri (mitosis)

Terjadi pada otot bergaris (otot skelet & otot jantung)

21JEJAS SEL

HIPERTROFI

Terjadi pada 2 keadaan :

1. Fisiologik

2. Patologik

22JEJAS SEL

HIPERTROFI

PATOLOGISFISIOLOGIS

23JEJAS SEL

HIPERPLASI

Pembesaran organ/jaringan karena bertambahnya jumlah sel

Sel tsb memiliki kemampuan mitosis (sintesa DNA)

Misalnya otot polos, epitel kelenjar, tulang/tulang rawan, sel hepar, sel sumsum tulang, fibroblast, epitel kulit&usus, dll

24JEJAS SEL

HIPERPLASI

Terjadi pada 2 keadaan :

1. Fisiologik Kompensatoir Hormonal

2. Patologik

25JEJAS SEL

HIPERPLASI

Hiperplasi dan hipertrofi dapat terjadi bersamaan pada otot polos uterus selama wanita hamil (hormonal)

Pembesaran sel pada HIPERTROFI disertai penambahan jumlah ORGANEL

26JEJAS SEL

HIPERPLASI

PATOLOGISFISIOLOGIS

27JEJAS SEL

METAPLASI

Perubahan dari satu jenis sel dewasa menjadi sel dewasa jenis lain

Tujuan agar jaringan lebih tahan terhadap rangsangan yang menahun

Kerugian : fungsi jaringan awal menjadi hilang

28JEJAS SEL

METAPLASI

Sering terjadi pada epitel, bisa juga pada jaringan mesenkimal (jarang)

Contoh :Epitel bronkus pada perokok berat dari

selapis silindris berbulu getar epitel bertatah (berlapis pipih)

Epitel endoserviks dari epitel silindris epitel bertatah

29JEJAS SEL

METAPLASI

Bila rangsangan tidak berhenti, metaplasi epitel bertatah/skuamous dapat berlanjut ke pertumbuhan lain (bukan ADAPTASI lagi) displasi (maladaptasi)

Jadi, metaplasi bila berlanjut berpotensi menjadi ganas

30 JEJAS SEL

Metaplasia

31JEJAS SEL

METAPLASI

Epitel BronchusMetaplasi

32

Schematic diagram of columnar to squamous metaplasia

（ From ROBBINS BASIC PATHOLOGY ， 2003 ）

JEJAS SEL

33JEJAS SEL

DISPLASIA

Dis = salah/sakit

Plasia = pertumbuhan Pertumbuhan yang tidak mengikuti

aturan normal sepenuhnya Etiologi :

Jejas fisik atau kimia menahun

34JEJAS SEL

DISPLASIA

Tanda morfologik : Pertumbuhan sel lebih meningkat

jumlah mitosis > Normal

epitel permukaan lebih tebal Nampak sel-sel atipik (tidak normal) dengan

perubahan ukuran & bentuk sel, inti lebih besar & gelap (DNA inti lebih banyak)

Diferensiasi sel jadi abnormal, banyak sel yang posisinya tidak wajar (sel basal berada di tengah, mitosis tidak di basal, sel primitif)

35JEJAS SEL

DISPLASIA

Pada fase awal, masih mungkin kembali normal bila penyebab dihilangkan

Displasi (terutama yang berat) seringkali merupakan kelainan pra ganas (pre cancerous)

Displasia tidak tergolong adaptasi

36JEJAS SEL

DISPLASIA

Epitel Skuamous

Displasia

37JEJAS SEL

JEJAS SEL

38JEJAS SEL

39JEJAS SEL

40JEJAS SEL

Akibat Jejas / Cedera

Jenis dan beratnya cedera Jenis dan kondisi sel yang terkena:

kepekaan terhadap jejasdiferensiasi suplai darah nutrisi umur

41JEJAS SEL

Jejas Reversibel

Pada keadaan hipoksia, terjadi gangguan fosforilasi oksidatif di mitokondria

Akibatnya ATP berkurang Na pump terganggu influks Na+ Ca2+ dan H2O serta efluks K+ Perubahan dalam sel (degenerasi)

42JEJAS SEL

Jejas Reversibel

Perubahan yang terjadi :1. Sel menjadi bengkak (swelling)

2. Kondensasi kromatin nukleus

3. Pembentukan bula pada membran plasma

4. Pembengkakan organel

43JEJAS SEL

Degenerasi

Degenerasi : perubahan morfologi akibat jejas non fatal (reversibel) sehingga dapat pulih.

Jejas gangguan metabolisme K, P, dan L pada sel perubahan morfologi sel.

Perubahan morfologi sel berupa timbunan abnormal bahan di dalam sitoplasma sel.

Infiltrasi : gangguan yang bersifat sistemik terjadi perubahan metabolisme produk metabolit menumpuk jejas seluler.

44JEJAS SEL

Degenerasi dan Infiltrasi Degenerasi dapat berupa

degenerasi bengkak keruh (cloudy swelling/ degenerasi albumin)

degenerasi hidropik (degenerasi vacuoler) degenerasi hialin degenerasi mucin

Infiltrasi dapat berupa perlemakan (fatty depotition/fatty

change/metamorphosis) infiltrasi glikogen infiltrasi amiloid

45JEJAS SEL

Macam Degenerasi Pembengkakan sel (Cell Swelling)

timbunan air berlebihan dalam sitoplasma sel, tampak sel membesar tanpa adanya vakuola

Degenerasi hidropik / degenerasi vakuoltimbunan air lebih banyak lagi, sehingga

terlihat vakuola di dalam sitoplasma Perlemakan (fatty change)

timbunan lemak di dalam sitoplasma parenkim

46JEJAS SEL

Cellular swelling

Normal Liver cells

Swollen Liver cells

47JEJAS SEL

Fatty Change

“Fatty Liver”

48JEJAS SEL

Jejas Ireversibel Jika jejas reversibel berjalan terus

melampaui daya sel untuk bertahan jejas reversibel (cell death) yang ditandai:Membran sel bocorMembran organel robek, isi keluar (lisosom)Inti sel piknosis

Kematian sel (nekrosis)

49JEJAS SEL

Jenis Kematian Sel

Nekrosiskematian sel terjadi akibat stres abnormal (iskemia, trauma bahan kimia,dll)

Apoptosiskematian sel terjadi melalui program bunuh diri yang terkontrol internal untuk menghilangkan sel yang tidak dikehendaki

50JEJAS SEL

Nekrosis Jejas yang paling ekstrim akan mengakibatkan

kematian sel atau jaringan, dimana kematian tersebut dapat berupa kematian somatik (somatic death) atau berupa nekrosis.

Serangkaian perubahan morfologi menyusul kematian sel dalam jaringan/organ hidup sebagai akibat dari kegiatan degradasi progresif enzimatis atas sel yang terjejas lethal

51JEJAS SEL

Morfologi Nekrosis Gambaran makroskopis

perubahan bentuk seltidak nampak segarkeruh (opaque)tidak cerahwarna putih abu-abu.

Gambaran mikroskopis jaringan nekrotik seluruhnya tercat eosinsering pucatbercak kebiru-biruan menunjukkan adanya kalsifikasijaringan sekitarnya hiperemik serbukan radang

52JEJAS SEL

Morfologi Nekrosis Perubahan pada inti sel

hilangnya gambaran kromatininti keriput tidak vesikulerinti lebih padat dengan warna hitam (piknotik)inti robek yang terbagi atas fragmen-fragmen

(karyorhexis)inti pucat dan tidak nyata (karyolisis)

Sel nekrosis massa amorf, granuler tanpa inti kerangka sel menghilang sama sekali

53JEJAS SEL

Nekrosis

Sel normal mempunyai nukleus dengan

nukleolus yang tampak jelas

Sitoplasma berwarna merah muda pucat, dengan keunguan

akibat RNA pada REK

Kerusakan subletal menimbulkan

vakuolisasi pada sitoplasma

54JEJAS SEL

Nekrosis

Sel nekrosis awalnya menunjukkan

peningkatan eosinofilik sitoplasmik akibat

hilangnya RNA sitoplasmik

Nukleus menjadi mengecil, basofilik,

piknosis,indikasi adanya penghentian transkipsi

DNA

55JEJAS SEL

Nekrosis

Pelepasan nuklease menyebabkan

fragmentasi nukleus menjadi beberapa

bagian karioreksis

56JEJAS SEL

Nekrosis

Disolusi komplit dari nukleus kariolisis

?

?

?

57JEJAS SEL

Nekrosis

Normal

Piknosis

Karioreksis

Kariolisis

58JEJAS SEL

Temuan pada jejas reversibel dan jejas ireversibel

Ruptur dan autolisis lisosom Pada inti terjadi piknosis atau

kariolisis dan karioreksis Terdapat gambaran myelin Berpengaruh pada membran

sel Terjadi pemadatan yang luas Pembengkakan mitokondria

Terjadi nekrosis

Pembengkakan sel secara umum

Kromatin inti sel masih utuh Autograf oleh lisosom Agregasi dari partikel-partikel

intra membran Pembengkakan RE Terjadi penghamburan dari

lisosom

Terjadi pemadatan kecil

Jejas IreversibelJejas Reversibel

59JEJAS SEL

Proses Enzimatik pada Nekrosis1. Pencernaan oleh enzim katalitik

lisosom

2. Terjadi denaturasi protein

Bila 1 > 2 = nekrosis likuifaktif

1 < 2 = nekrosis koagulatif

60JEJAS SEL

Jenis Nekrosis

Nekrosis koagulativa Nekrosis likuifaktif Nekrosis kaseosa Nekrosis lemak Nekrosis fibrinoid

61JEJAS SEL

Nekrosis Koagulatif Terjadi denaturasi protein asidosis, protein

struktural dan protein enzim mencegah proteolisis

Penyebab adalah hipoksia akibat putusnya perbekalan darah dan toksin bakteri

Arsitektur jaringan masih baik, kecuali pada otak Ditandai adanya kematian sel karena hipoksia Jaringan yang mati menjadi lebih padat dan

pucat

62JEJAS SEL

Nekrosis Koagulatif

63JEJAS SEL

Nekrosis Koliguatif = Likuifaktif (mencair)

Waktu lebih cepat Disolusi jaringan karena aktivitas enzim

hidrolitik Sering terjadi pada jaringan otak, infeksi

bakteri piogen membentuk enzim protein litik merusak jaringan

Jaringan yang mati menjadi semilikuid Arsitektur jaringan tidak ada

64JEJAS SEL

Nekrosis LikuifaktifOtak - CVA

65JEJAS SEL

Nekrosis Kaseosa = Perkejuan

Terjadi pada radang spesifik TBC Bentuk khusus nekrosis koagulasi yang bagian

tengahnya lunak rapuh seperti keju dan dikelilingi oleh jaringan granulasi (tuberkel)

Dimulai dengan destruksi jaringan pankreas pelepasan enzim lipase merusak jaringan sekitarnya

Lipase menghidrolisir jaringan lemak asam lemak keluar

Asam lemak + alkali sabun (benda putih seperti kapur)

66JEJAS SEL

Nekrosis Kaseosa

Nekrosis kaseosa pada ginjal yang terinfeksi Mycobacterium tubelculosis

Area nekrotik berwarna merah muda dan tidak ada gambaran jaringan ginjal

67JEJAS SEL

Nekrosis Fibrinoid Berhubungan dengan gangguan imunitas Berupa bangunan menyerupai fibrin pada

jaringan ikat atau pembuluh darah Struktur fibrinoid belum jelas, tetapi dapat

berupa: depolimerasi kolagenperubahan substansi dasar nukleoproteinprepitasi fibrin atau gamma globulin yang terjadi pada

daerah yang mengalami reaksi antigen antibodi

68JEJAS SEL

Nekrosis Fibrinoid

Kerusakan pembuluh darah akibat hipertensi maligna menunjukkan deposit fibrin pada dinding pembuluh darah yang rusak

69JEJAS SEL

Nekrosis Lemak

Gambaran mikroskopis pankreatitis akut

Area nekrosis lemak

70JEJAS SEL

Nekrosis Lemak

Jarang Pada nekrosis pankreatis akut Merupakan suatu keadaan gawat

abdomen shock

71

APOPTOSIS

JEJAS SEL

72JEJAS SEL

Apoptosis Involusi fisiologis terkait hormonal

Endometrium pada siklus mentrualKelenjar mammae pada proses penyapihanKelenjar prostat setelah kastrasi

Kematian sel pada populasi sel yang berproliferasiEpitel intestinal Kematian sel pada tumor

Kematian sel pada populasi sel imunSel T pada timusKematian sel yang diinduksi sel T sitotoksik

73JEJAS SEL

Apoptosis

Apoptosis terjadi akibat sintesis dan aktivasi dari enzim protease sitosol

74JEJAS SEL

Sel normal tersusun atas hubungan antar sel yang rapat Awal apoptosis : sintesis enzim → disolusi sel (INISIASI)

QuickTime™ and aGraphics decompressor

are needed to see this picture.

Apoptosis

75JEJAS SEL

QuickTime™ and aGraphics decompressor

are needed to see this picture.

ApoptosisSel apoptotik mengalami perubahan pada permukaan dan hubungan antar sel, serta ukurannya menyusut. Kromatin inti memadat mendekati membran nukleus.Organel sel terlihat normal.

Endonuklease memotong kromosom menjadi fragmen nukleosom

76JEJAS SEL

QuickTime™ and aGraphics decompressor

are needed to see this picture.

ApoptosisPemecahan sel → fragmentasi, badan apoptotik

Fragmentasi nukleus

Proses ini hanya memerlukan waktu beberapa menit

77JEJAS SEL

QuickTime™ and aGraphics decompressor

are needed to see this picture.

ApoptosisFragmen apoptotik dikenali oleh sel terdekat atau sel fagosit lokal, kemudian terjadi fagositosis untuk menghancurkan fragmen apoptotik.

Beberapa fragmen mengalami degenerasi ekstraseluler.

JALUR APOPTOSIS

Jalur Ekstrinsik Jalur Intrinsik Pemicu lain :

ROS (reactive oxygen species)Superoksida (O2

-)

H2O2

JALUR UTAMA APOPTOSIS Jalur Ekstrinsik reseptor

• Fas• Tumor Necrosis Factor Receptor 1

(TNF-R 1)

Jalur Intrinsik mitokondria• Protein keluarga Bcl-2

Jalur Ekstrinsik Fas

A. Fas reseptor dengan death domain (DD) intraseluler

B. Fas+ligand DD aktif ikatan dgn FADD (Fas-asosiated death domain)

C. DED (death effector domain) b’asosiasi dgn procaspase-8 aktif caspase cascade

Tumor Necrosis Factor (TNFα)

+TNF-Receptor

DD + TRADD (TNFR-assosiated death domain)

Asosiasi dgn FADD

Procaspase-8 aktif

Types of apoptosis

Apoptosome

Mitochondria are merely amplifiers of an already existing signal

Mitochondria are the central decision maker

PROTEIN Bcl-2 Berperan dalam proses apoptosis Proto-onkogen Onkogen 4 domain Bcl-2 homolog :

BH1BH2BH3BH4

TIGA KELOMPOK Bcl-2

Protein anti-apoptosisDomain BH lengkapBcl-2, Bcl-xL

Protein pro-apoptosisDomain BH tak lengkapBax, Bak, Bad, Bid, Bik, Bim

MEKANISME AKSI Bcl-21. Pembentukan pori-pori

2. Heterodimerisasi protein pro- & anti- apoptosis

3. Regulasi caspase melalui adaptor

4. Interaksi dengan protein mitokondria lain

5. Oligomerisasi membentuk kanal ion selektif lemah

Mekanisme Kerja Protein Keluarga Bcl-2 pada Mitokondria

CASPASE

Cystein Aspertyl-specific Protease

caspase inisiator

caspase eksekutor

apoptosis

CASPASE INISIATOR

Jalur Ekstrinsik : Caspase-8 Caspase-10

Jalur Intrisik : Caspase-9

TIGA KELAS CASPASE Caspase Inisiator → prodomain panjang

DED (caspase-8, caspase-10)CARD (caspase-2, caspase-9)

Caspase Eksekutor/Efektor → prodomain pendekCaspase-3, caspase-6, caspase-7

Caspase lain → maturasi sitokinCaspase-1, caspase-4, caspase-5, caspase-11,

caspase-12, caspase-14

Apoptosis Signaling PathwayApoptosis Signaling Pathway

Peran p53 pada ApoptosisPeran p53 pada Apoptosis

1. p53 menginduksi apoptosis melalui activasi transkripsional dari gen proapoptotik, e.c Puma, Noxa, p53AIP, Bax, Apaf-1

2. Interaksi dengan Bcl-2 family protein Bcl-2 family protein → mitokondria → apoptosis

1. p53 menginduksi apoptosis melalui activasi transkripsional dari gen proapoptotik, e.c Puma, Noxa, p53AIP, Bax, Apaf-1

2. Interaksi dengan Bcl-2 family protein Bcl-2 family protein → mitokondria → apoptosis

p53 pada DNA Repair dan Apoptosis

p53 pada DNA Repair dan Apoptosis

Tumor Suppressor GenesTumor Suppressor Genes

Tumor-suppressor genes, fungsi seperti rem, mempertahankan jumlah sel agar tetap, mekanisme :

1. inhibisi siklus sel dan menghambat proliferasi sel

2. induksi apoptosis

Mutasi tumor suppressor genes → gangguan fungsi → m malignansi

Tumor-suppressor genes, fungsi seperti rem, mempertahankan jumlah sel agar tetap, mekanisme :

1. inhibisi siklus sel dan menghambat proliferasi sel

2. induksi apoptosis

Mutasi tumor suppressor genes → gangguan fungsi → m malignansi

95JEJAS SEL

Pembuangan Sel Mati

Sel apoptotik → dicerna makrofag Proses ini tidak merangsang proses

inflamasi

96

TERIMA KASIHWassalam

JEJAS SEL