10) Dr. Alfaro - Lupus Eritematoso Sistémico

LUPUS ERITEMATOSO SISTEMICO

• DEFINICION

Enfermedad inflamatoria multisistémica de causa desconocida con manifestaciones clínicas y de laboratorio proteiformes y curso y pronostico variables.


• EPIDEMIOLOGIA 1. Incidencia ( 100,000 hab/año) Europa: 4 a 5.8 EE. UU.: 2 a 7.6 2. Prevalencia Europa: 12.5 a 36.3 EE.UU: 14.6 a 50.8. Negros: 200 3. Edad de inicio: 15 a 40 a promedio: 29-32. 4. Presentación < 15a: 8-15%.


• EPIDEMIOLOGIA 5. Relación mujer/varon: 10/1, GLADEL: 9/1. 6. Mortalidad: 50s : supervivencia < 50% a 5 años. 80s-90s: > 93% a 5 años.

>85% a 10 años. (se descubre la penicilina)

80% a 15 años 7. Causas de muerte: variado. Patrón bimodal: actividad enfermedad complicaciones CV.

Patogenia

• Causa desconocida • Problema central: producción de autoanticuerpos

(hiperactividad de Linfocitos B) • Autoanticuerpos dirigidos contra componentes (citoquinas,

hormonas, membrana cel) del núcleo, citoplasma y superficie celular.

• Autoanticuerpos contra proteínas (factores de coagulación, anticuerpos, etc). ( se van a encontrar Autoanticuerpos contra todo)

• Enfermedad de autoinmunidad generalizada • Producción de inmunocomplejos (condicionan el daño cel)


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NUCLEOSOMA

• Juegan un papel importante en la patogenia

• LES se producen anticuerpos antiDNA

• DNA no es una … sino la union de del DNA + histona =

nucleosoma, que es el componente principal en al

patogenia. .

PATOGENESIS

• Factores ambientales

• Retrovirus

• Alt. Con genes de HLA

• Polimorfismos de

Receptores APC y de

anticuerpos

• Sist neuroendocrinos, alt

del eje hipofisiario o en la

produccion de prolactina

• Pueden condicionar

cambios Todo esto generaria alt. Del sist. inmune

Presentados a

Particulas apoptoticas que

contienen nucleosoma

Activa

Activa

Producir los

autoanticuerpos

Perdida de actividad

supresora y del control del

idiotipo (son una cadena que

une la fracción variable con

la fracción constante. Los

anticuerpos antibiotipo

bloquea la cadena que va

uniendo los complejos

inmunes

causas


• Factores etiológicos y genéticos:

1. Factores Hormonales

Estrogenos/prolactina

2. Factores infecciosos.

Retrovirus/virus C/Epstein- Barr

3. Factores ambientales.

Fármacos( procainamida,hidralazina)/Luz solar

4. Factores geneticos: HLA A1+B8+DR3

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Radiacion ultravioleta: factor importante en la patogenia. Pacientes deben usar bloqueador solar, evitar exposicion solar, la radiacion ultravioleta condiciona a nivel de los queratinositos, formacion de cuerpos ectopicos y mayor presentación antigénica.

Factores genéticos

Las cel T se activan, presentan

el antigeno a la cel B, esta

activación va a necesitar de el

complejo mayor de

histocompatibilidad lo que va a

genera una segunda activación

que es el CD40 ligando con

CD40. Esta segunda señal es la

que va general la activación de

la cel B

Interacción entre Linfocitos T y B

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Las cel T se activan, presentan el antigeno a la

cel B, esta activación va a necesitar de el

complejo mayor de histocompatibilidad lo que va

a genera una segunda activación que es el CD40

ligando con CD40. Esta segunda señal es la que

va general la activación de la cel B y la formación

de los autoanticuerpos.

Inducción de “Blebs” de Superficie Durante la Apoptosis

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activa

LUPUS INDUCIDO POR DROGAS

• Clorpromazina, metildopa, hidralazina, procainamida,

isoniazida, quinidina

• Inicio-Término

• Manifestaciones generales (leves): fiebre, serositis,

artralgias, leucopenia

• Citopenias

• ANA +. (a titulos bajos)

• Ac anti-histonas

LES inducido por drogas: si al usar un medicamento se presiente algun

sintoma, al detener el uso, los sintomas clinicos deben desaparecer. Lupues

inducido por drogas se presenta en personas que no tienen lupus. El uso de

estos medicamentos no quiere decir que desarrollen la enfermedad. Lupus

inducido por drogs no tiene nada que ver con lupus eritematoso sistemico


• PREVALENCIA 1:1000

• > MUJERES: 6-10X

• GEMELOS MONOCIGOTOS:25-57% q el otro desarrolle la enfermedad (factor hereditario juega un papel importante)

• GEMELOS DICIGOTOS: 2-9%

• DIFERENCIAS ETNICAS:

– raza negra: más frecuencia, más severidad

• más frecuencia de lupus discoide

– Mestizos: compromiso renal, la severidad es igual q los de raza negra

– Blancos: rash malar (más dfrecuencia)

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LUPUS ERITEMATOSO SISTEMICO-CRITERIOS DE CLASIFICACION

1. Erupción malar.

2. Lupus discoide.

3. Fotosensibilidad.

4. Ulceras orales.

5. Artritis (no erosiva)

6. Serositis. (pleural, pericardica y peritoneal)

7. Alteración renal. (proteinuria ↑500mg/24h + cilindros)

8. Alteraciones neurológicas. (psicosis, convulsiones: no asociado a transtornos hidroelectroliticos, metabólico o infecciones)

9. Alteraciones hematológicas. (leucopenia ↓4000, linfopenia ↓1500, trombocitopenia ↓ 100 000)

10. Alteraciones inmunologicas. (anti DNA de doble cadena (anti DNAds+), anti smith+ (anti sm), anti cardiolipina+ (anticcp)

11. ANA (+)

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Nos permite

definir un

determinado

grupo de

pacientes

pero no todos

• Lupus con manifestaciones pleomorficas. La sospecha clinica es fundamental para el dx., no debe ser basado en exámenes complementarios. Porque las pruebas de anticuerpos no son exclusivas de esa enfermedad. Estos criterios no son criterios de dx; SON CRITERIOS DE CLASIFICACIÓN. De acuerdo a esto, deben de cumplir 4 de los 11 para hacer el dx; sin embargo tenemos un pac: 1. artritis 2. serositis 3. ANA+ 4. alopecia 5. raynaud 6. mielitis transversa; según esto sólo se cumplen 3 de los criterios, sin embargo tiene otros aspectos clínicos que son parte de la enfermedad: alopecia, raynaud. NO ESPEREMOS QUE EL PAC. REUNA 4 DE LOS 11 CRITERIOS PARA RECIÉN HACER EL DX DE LES. Dentro de las manifestaciones neurológicas sólo se mencionan: 1. psicosis 2. convulsiones; sin embargo existen otras: 1. mielitis transversa, papiledema, coma, polineuropatia, sd de guillan barré, etc etc. No sólo esas 2 de los criterios de clasificación. 14

CELULAS LE

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95 % de paciente con lupus tienen ANA+.( se considera positivo a títulos mayores 1/80); si un paciente llega con el límite 1/80 + manifestaciones: hay que hacer caso al resultado). Valores menores de 1/80 … es más inespecífico.

ANTICUERPOS ANTINUCLEARES(ANA) POR IFI

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• El patron es importante porque personas que tienen

• patron homogeneo es el más inespecífico. Son los que con frecuencia de los reusltados falsos positivos.

• Los patrones nucleados, nucleonar son más específicos de LUPUS. Sin embargo el patron nucleolar, se puede presentar en Lupus y esclerosis sistémica (es específico)

• Patron periferico: compromiso renal

• Patron moteado: asoc. A anticuerpos anti Ro y anti La (estos resultados son raros de ver en falsos positivos)

• LABORATORIO (ANA)

– 5% ANA+ : en sanos, y esta positividad se incrementa con la edad, con la aparición de neoplaias, infecciones

• AUTOANTICUERPOS

• Celulas LE

• Anticuerpos antinucleares(ANA)

• AntiDNA doble cadena/Anti Smith

• ENA: antigenos nucleares extractables

Ro/la/RNP/Smith/Scl-70.

• CONSUMO DE COMPLEMENTO (característica importante enfermedad activa)

C3 C4

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Paciente con sospecha: se pide 1. hemograma (leucopenia, linfopenia, anemia) en caso de ser anemia hemolítica: DHL, granulocitos, test de coombs, haptoglobina. Enfeermedad activa: ferritina elevada Les: 80% no elevan PCR


• LABORATORIO

VSG

PCR (80-90% Les: no eleva PCR) si es negativo, y hace fiebre: es dificil de diferenciar si el probelma es una infección o es propio de la enfermedad; generalmente cuando PCR (-) y hay fiebre: BUSCAR INFECCIÓN)

PROTEINOGRAMA ELECTROFORÉTICO.

util para ver la curva de la gammaglobulina.

LES: ↑de la fracción alfa1 y gamma

PERFIL LIPIDICO. La ateroesclerosis acelerada es un factor importante de mortalidad en estos pacientes; evaluar los factores de riesgo CV (ó de Framingham: obesidad, diabetes, tabaquismo, etc) lupus tb esta considerado un factor de riesgo

Mujer joven en emergencia + dolor precordial: descartar infarto de miocardio por LES (cardiopatía isquémica)

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• ANTICUERPOS ANTINUCLEARES (ANA) NO SIRVEN PARA HACER SEGUIMIENTO DEL PACIENTE: SI ELEVA LOS TITULOS O BAJEN NO IMPORTA, SÓLO SIRVE PARA SABER QUE TIENE LES.

• Para el seguimiento se necesita: antiDNA ds (de doble cadena) 40-60%, si disminuyen: respuesta favorable del paciente

• ANTICUERPO ANTISMITH: SÓLO PARA AYUDA DE DX (no de seguimiento). Poco especifico pero tiene una positividad en LES del 30%, tiene una especificidad 99%.

• clinica + paciente con antism (+) : tiene LES hasta que se demuestre lo contrario, refuerza el dx.

• Anticuerpos anti Ro (+), anti La. (+): en mujeres embarazada… vigilancia meticulosa, porq el feto puede desarrollar bloqueo AV de III grado. No todos los paciente con Ro y La tendran esto, pero es un advertenci ay hay que hacer seguimiento. Si se detecta tempranamente se da dexametasona (atravieza barrera hematoplacentaria) para evitar problemas en el feto.

• Ro y La (+) : ≈ lupus cutáneo subagudo ó sd. De Sjogren.

• Scl-70 (+) : ≈ compromiso pulmonar intersticial.

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• SINTOMAS GENERALES

1. Astenia: 80-100%.

2. Perdida de peso, < 10% en 60% casos

3. Fiebre: 80-97% . (no más de 38.5°; si es más descartar infección y acordar de PCR ↑)

Prueba nueva: la de la procalcitonina útil para definir infección en estos pacientes.

No patrón característico.

Descartar infección.

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Cansancio, palpar el pulso es importante:en enf. activa suele tener taquicardia, enf. Controlada: pulso normal


• Manifestaciones del aparato locomotor

1. Manifestaciones articulares/ligamentos/musculo.

artralgias.

artritis.

Artropatia de Jaccoud: 10-13%

Necrosis aseptica:5%- 37%

Tendonitis

Ruptura tendinosa. (del tendon de aquiles)

Musculares: miositis/miopatia esteroidea

Fibromialgia.

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Paciente con dedos en cuello de cisne, desviación cubital, Rx: cortical preservada, deformidades reductibles (se articulaciones se enderezan ≠de AR: no se enderezan)


• MANIFESTACIONES CUTANEAS. 1. Especificas

LECC(crónico):discoide

LECSA(subaguda): dos formas

a.anular

b.papuloescamoso (ó psoriasiforme).

LECA (aguda): rash malar

2. Inesepcificas.

Livedo reticularis/ulceras-gangrena periferica.

vasculitis, purpura palpable, vesiculas, necrosis subcutanea

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Lupus discoide: Lesiones cicatrizantes

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• Alopecia difusa, el cabello se cae muy

facilmente es como un cabello de bebe.

Quebradizo

Purpura palpable o vasculitis leucositoclastica

(frecuente en Lupus).

Rash respeta el surco nasogeniano Rash elevado. ≠ Pac q toma corticoides: su piel es suave sin elevación

LUPUS ERITEMATOSO SISTEMICO • 60 - 70%NEFROPATIA LUPICA (una de las más importantes) • CLASIFICACION DE LA OMS. 1. Normal o con cambios minimos 2. Glomerulonefritis( GMN ) mesangial (más leves… puede evolucionar

a tipo 3 o 4) - Afección exclusiva con escasa celularidad. - Hipercelularidad moderada. 3. GMN proliferativa focal 4. GMN proliferativa difusa (MÁS GRAVE) sd nefritico-nefrotico (HTA,

falla renal, proteinuria de rasgos nefroticos), puede regresionar a tipo 3 o tipo 2

5. GMN membranosa: sd nefrotico (evolución lenta)

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Puede llevar en pocas semanas a la muerte como puede ser leve Fiebre + malestar + artritis + anasarca + rash malar : 4 semanas : alt del estado de conciencia, sopor, coma: 8 semanas: muerte


• NEFROPATIA LUPICA • CLASIFICACION DE LA OMS. 5. GMN membranosa a) GMN membranosa pura. b) Asociada a lesiones del tipo II. c) Asociada a lesiones del tipo III.* d) Asociada a lesiones del tipo IV.* • *Estos subtipos pueden ser clasificados en el tipo IV

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• GMN mesangial:escasa proteinuria, microhematuria. (evolución más lenta)

• GMN Tipo III: Proteinuria/microhematuria ocasionalmente sd. Nefrotico. IR moderada. • GMN tipo IV HTA/Proteinuria/IR/Hematuria/↑AntiDNA ds ↓ C3-C4. (hipocomplementemia)

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• Biopsia Renal: 8 glomerulos

• Indice de actividad:

1. Lesiones glomerulares

Proliferación celular.

Necrosis fibrinoide/cariorrexis.

Trombos hialinos

Semilunas celulares (más severa, q condiciona IR)

Infiltración leucocitaria. (PMN)

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• Indice de actividad: INTERSTICIAL

2. Lesiones tubulointersticiales

Infiltración de células mononucleadas.

• Indice de cronicidad.

1. Lesiones glomerulares

Glomerulos esclerosados.

Semilunas fibrosas

2. Lesiones tubulointersticiales

Atrofia tubular

Fibrosis intersticial

Esclerosis superficial con esclerosis tubular

GMN MESANGIAL (II)

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Proliferación del mesangio sin incremento de # cel

GMN PROLIFERATIVA FOCAL( III)

Hay proliferaicpon sólo en la parte superior o inferior. Menos del 50% de glomerulos evaludados estan afectados.

GMN PROLIFERATIVA DIFUSA( IV)

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• Proliferacipón lenta, no se ve capsula de bowman

MICROANGIOPATIA TROMBOTICA EN LES + SINFROME ANTIFOSFOLIPIDICO

Espacio entre la capsula de bowman: el pancho es más pequeño. Hay una lesión isquémica que esta condicionando esto. Microangiopatía trombotica asoc a SAF… GENERALMENTE HACEN FALLA RENAL


• MANIFESTACIONES NEUROPSIQUIATRICAS

1. Neurologicas

Centrales: DVC, cefalea lupica (global, no calma con analgésico), meningitis aseptica,mielopatia, convulsiones.

Perifericas: mononeuropatia/plexopatia/miastenia gravis

2. Psiquiatricas

Ansiedad/Depresión/Psicosis.

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• MANIFESTACIONES NEUROPSIQUIATRICAS

Investigacion diagnóstica

Punción lumbar

Neuroimagenes:

TAC

RMN

EMG y VCN.

SPECT.

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• Pac con alteracion de estado de conciencia: hacer puncion lumbar. Ejm: paciente con lupus se habia caido (golpeado la ceja) fue a emergencia y pensaron que podria tener un hematoma subdural, paciente sigue soporoso, se le realiza punción lumbar y se encuentra criptococo; el paciente tenia una meningitis criptocococica. Es por ello que no todas las complicaciones seran por la enfermedad, tener la sospecha por la inmunosupresión de una infección

• Vasculitis cerebrales poco frecuentes como manifestacion de lupus.

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LES: LESIONES INFLAMATORIAS CEREBRALES

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Cefalea lupica

LES- CUERPOS CITOIDES

Es importante que al paciente con lupus se le realice un Fondo de ojo: manchas algodonosas: cuerpos citoides


• Compromiso Pleuro-pulmonar

1. Pleuritis

2. Neumonitis

3. EPID

4. Disfunción diafragmatica

5. Hemorragia pulmonar. (más severa) mortalidad 50% junto con la pancreatitis necrohemorragica

• Compromiso Cardiaco.

• Pericarditis

• Miocarditis.

• Endocarditis.

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Más frecuente es la serositis, sin embargo los pacientes pueden tener vasculitis intersticial, fibrosis, bronquiolitis obliterante, disfunción diafragmatica, Hipertension pulmonar

Endocarditis de libman sacks asoc a sindrome antifosfolitpidico (anticuerpos anticardiolipina)


• Compromiso Hematologico

1. Anemia:

• Anemia por enfermedad cronica.

• Anemia hemolitica autoinmune

1. Leucopenia.

2. Trombocitopenia. Severa: menos d 50 000

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TRATAMIENTO 1. Glucocorticoides: orales/EV

2. Inmunosupresores

• Ciclofosfamida

• Micofenolato mofetil

• Ciclosporina.

• Azatioprina (1gr/kg)

3. Antimaláricos.

• Hidroxicloroquina (5-7mg/kg) base de todo tto para tratar LES (util para tratar artritis, alt cutaneas en les y reduce las recurencias en les). RAMS: maculopatias 1% (fosfato de cloroquina ya no se usa)

4. Terapia biológica: Rituximab (bloquea Lb bloqueado CD20 anticuerpo monoclonal anti CD20, de esa forma reduce la formación de anticuerpos. Es más util para pac con manifestaciones hematologicas, por ejm: anemia hemolitica o plaquetopenia; tb se puede usar en otras alt. Renales, etc), Belimumab (es nuevo, es para manifestaciones leves a moderado)

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todos los pacientes se les tiene que dar pulsos de Cco

1mg/kilo/día: ES INCORRECTO! Porque si un paciente tiene

artritis y rash malar para qué le vamos a dar prednisona; en

estos casos usar ANTIMALARICOS + AINES Y derrepente 7.5

mg de prednisona.

Las manifestaciones clínicas nos van a dar una idea de

nuestro tto

En AR el tto con rituximab: es

crónico; en LES no

• Pac GMN lupica IV (severa): • pulsos de metilprednesolona 1gr/día por 3 días si hay

hipoalbuminemia se corrige de 500 a 350 mg/día • Control de electrolitos (cuidar de hipocalemia: dar K+) • Las complicaciones + importantes de pulsos de MTP: es la

muerte súbita • + • Tto inmunosupresor: ciclofosfamida (500mg x 6 dosis) o

micofenolato mofetil (dpende de edad: si es una mujer joven que aún quiere tener hijos: NO DAR ciclofosfamida por sus efectos de toxicidad ovarica, infertilidad.)

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• Evitar radiación ultravioleta, los fluorescentes tb dan radiación ultravioleta. Usar bloqueador solar fuera o dentro de casa. El hecho que estemos dentro de casa no quiere decir que no lleve radiación ultravioleta. No exponer a la radiación solar desde las 10 am hasta las 4 pm (periodo donde hay mayor radiación ultravioleta)

• Evitar Jugo de alfalfa y apio: m-canabalina (jugo de alfalfa) condiciona una activación de esta enfermedad

• Educación: paciente tiene la enf por toda la vida y hay que saber explicarle todo.

• tratamiento de forma individual. (considerar los efectos secuendarios de los medicamentos)

• AL PACIENTE CON LUPUS No se le puede prohibir no tener hijos.

• Supongamos que micofenolato no es una opcion y la ciclofosfamida esta indicada: hay 2 esquemas por seguir

• Ciclofosfamida 500mgr x 6 dosis y de ahí dosis de salida de azatriotrpina 1 gr/ kg

• Ciclofosfamida 500mg x m2 de superficie corporal con dosis escalonadas inusual hasta dosis maxima de 1gr x m2 de superficie corporal

– (son dosis que se pueden usar de acuerdo a la severidad del paciente; por ejemplo si es una mujer joven lo preferible es darle las dosis acortadas (1) para evitar toxicidad

– UN USO ESPECIFICO DE LA AZATIOPRINA EN LES ES: DISFUNCIÓN DIAFRAGMÁTICA.

– CICLOSPORINA uso especifico en LES: NEFRITIS LÚPICA, MEMBRANOSA O TIPO V. entonces cada medicamento tienen su utlidad.

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10) Dr. Alfaro - Lupus Eritematoso Sistémico

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