CÁLCULO DE CISTINAMARÍA PALACIOS GASÓS

BIOQUÍMICA CLÍNICAHOSPITAL RAMÓN Y CAJAL

XVII JORNADAS DE FORMACIÓN INTERHOSPITALARIA DEL LABORATORIO CLÍNICO

20 de Mayo de 2009

23 SEPTIEMBRE 2008• Recibimos un cálculo en el laboratorio.• Su aspecto es bastante característico…

3,5 cm

2 cm

1,5 cm

ANÁLISIS IR

ESPECTRO DE RAYOS X DEL NÚCLEO DE CISTINA

Cistina

AZUFRE

ANÁLISIS DE NÚCLEO DE CISTINA POR MICROSCOPÍA ELECTRÓNICA

ESTRUCTURA ESTRATIFICADA

UN CÁLCULO CORALIFORME DE COLOR AMARILLO CÉREO, DE CONSISTENCIA COMPACTA. DOS CÁLCULOS DE ORIGEN VESICAL DEL MISMO ASPECTO.PESO TOTAL: 6,838 GRAMOSCOMPOSICIÓN: CISTINA

INFORME DE ALTA DE CONSULTAS DE NEFROLOGÍA• Fecha de consulta: 02/04/2008• Paciente de 5 años y 4 meses remitido en

febrero desde pediatría.• Refiere padecer dolor abdominal desde los

dos años, de carácter intenso y que interfiere con el sueño. Se trata con Ibuprofeno.

• Estudiado en otros centros desde el punto de vista digestivo sin encontrar anomalías.

• Digestivo infantil (RyC) le realizó un estudio radiológico en el cual se ve la litiasis renal...

Antecedentes familiares

• No consanguinidad• Abuela materna con hiperuricemia pero

sin litiasis.• Un tío tiene un riñón hipofuncionante.• Padre, abuela materna y abuelo

materno con HTA.

Exploración clínica

• Talla: 101.5 cm Peso: 15.1 Kg TA: 110/60• Buen estado general. Bueno coloración

de piel y mucosas.• No presenta edemas ni adenopatías.• Cabeza normal.• Auscultación cardiaca y pulmonar normal.• Abdomen blando y depresible, normal a la

palpación.• Resto sin alteraciones de interés.

Radiología• Se visualiza un cálculo coraliforme derecho,

que ocupa pelvis y cálices derechos y pelvis izquierda.

• Riñón derecho muy aumentado de tamaño con una disminución de su parénquima y con retraso en la eliminación del contraste a nivel del polo superior. Múltiples litiasis de gran tamaño.

• Riñon izquierdo aumentado de tamaño en menor medida, parénquima conservado. Se observan cálculos en pelvis.

Seguimos indagando …• Ingreso en UVI pediátrica 16/04/2008 tras

litotrícia y colocación de catéter doble J en riñón izquierdo.

• 07/05: Se recibió otro cálculo en la Ud. de Urolitiasis: Cálculo de Cistina de 110 miligramos de peso.

• 20/05 se le realiza una nueva RX: “Se observa una imagen litiásica en tercio inferior de riñón izquierdo y probablemente en trayecto del uréter a nivel de la vértebra L4-L5”

• 21/05 : “Varios microcálculos blanquecinos de consistencia media. Peso 24 mg. Composición: Cistina”

• 05/06 otro: “Cálculo fragmentado de color amarillento y consistencia media. Peso: 20 mg. Composición: Cistina”

• 10/07 : “ Múltiples microcálculos amarillentos, de superficie lisa y consistencia media. Peso: 90 mg. Composición: Cistina”

23/09 Nuevo ingreso en UVI• Varón de 5 años y 11 meses que

ingresa procedente de quirófano de urología.

• Intervención: Pielolitotomía derecha mediante abordaje por lumbotomíaderecha.

6,838 gramos

CISTINURIA• Descrita a principios del s. XIX e

incluida entre los primeros errores congénitos del metabolismo conocidos.

• Enfermedad AR con incidencia en neonatos 1/7000.

• Defecto en el transporte de cistina y de los aa dibásicos (aa+) que afecta a su reabsorción en túbulo renal y tracto gastrointestinal.

OrnitinaArginina

Lisina

Cistina

Transporte renal de AA• Son ultrafiltrados a través del glomérulo

renal al fluido tubular.• Posteriormente son reabsorbidos en más de

un 98% a nivel del túbulo contorneado proximal mediante transporte activo contra gradiente electroquímico.

• En adultos 99% de la cistina filtrada es reabsorbida.

• En pacientes cistinúricos la excreción fraccional de cistina puede ser el 100%.

• El transporte activo requiere:Paso del aa desde la luz del túbulo al

interior de la célula a través de la membrana apical.Paso desde la célula al medio intersticial, en

equilibrio con la sangre, a través de la membrana basolateral.

• Al ser moléculas polares requieren sistemas transportadores.

• Dos sistemas de reabsorción comunes:Alta capacidad y baja afinidad: inalteradoBaja capacidad y alta afinidad: defectivo

Transportador b0,+

• Se expresa en el borde en cepillo de las células epiteliales del túbulo contorneado proximal y también de las células intestinales.

• Pertenece a la familia HAT: HeteroméricAminoacid Transporters.

• Formado por dos subunidades:b0,+AT (Ligera): Responsable del transporte.

Proteína integral de membrana, no glicosilada, 12 dominios transmembrana.rBAT (Pesada): Facilita el tráfico del HAT a la membrana plasmática. Glicoproteína tipo II, un dominio transmembrana.

Dominio extracelular

N

NC

e

i

s s

Dominio extracelular

Subunidad pesadarBAT

Subunidad ligerab0,+AT

• Intercambia cistina y aa+ (influjo) por aa0

(eflujo).• Algunos enfermos con cistinuria presentan

reabsorción renal de cistina nula: se estima que el sistema b0,+ es el principal, quizá el único, responsable de la reabsorción apical de cistina.

• La reabsorción renal de aa+ residual en enfermos con cistinuria es significativa: otros transportadores apicales además de b0,+ juegan papel relevante en su reabsorción renal.

• Un defecto en esta actividad de transporte ocasiona reducción de reabsorción renal e hiperconcentración en orina de cistina y aa.

DEFECTOS EN b0,+, DEBIDO A

MUTACIONES EN rBATO EN b0,+AT, CAUSAN

CISTINURIA.

Tipo I: Forma recesiva completa, con los padres y familiares (“heterozigotos recesivos completos”) con aminoaciduria dentro normalidad (<420mmol/24h)

Tipo no I :forma recesiva “incompleta”(co-dominantes), con padres y familiares con alguno de los aa implicados con excreción por encima del límite superior del rango (>420 mmol/ 24 h).

Clasificación

• La absorción de Lys y Arg tras sobrecarga oral de las mismas nos ayuda a distinguir entre los diversos fenotipos.

Heterocigotos tipo no I de población normal: excreción urinaria de Lys/Crea.

Homocigotos y heterocigotos tipo no I: los primeros excretan en orina grandes cantidades de cistina y aa+ y los últimos mayor relación: Lys+Cistina/Arg+Ornitina.

•Heterocigotos Tipo I son silentes.•Heterocigotos Tipo no I: grado variable de hiperexcreción urinaria de aa.•La cistinuria de Tipo I es la mayoritaria, y representa, aproximadamente, el 60% de los casos.

• SLC 3A1: codifica cadena pesada rBAT. Responsable exclusivamente de la Tipo I.

• SLC 7A9: codifica cadena ligera b0,+AT. Responsable de la Tipo no Ipero también de la Tipo I, en menor medida.

GENES IMPLICADOS

MUTACIONESICC: International Cystinuria Consortium

• Inserciones, delecciones, mutaciones missense y mutaciones sin sentido.

• Si afectan aa con R pequeña en cadena ligera y situados en segmentos transmembrana: pérdida de función severa.

• Si afectan a residuos poco conservados: pérdida de función menor, incluso excreción normal.

• Nueva clasificación propuesta:Tipo A: mutaciones en ambos alelos de SLC3A1Tipo B: mutaciones en ambos alelos de SLC7A9Tipo AB: una mutación en SLC3A1 y otra en SLC7A9

CLÍNICA, PREVENCIÓN Y TTO• Única manifestación clínica conocida es la

litiasis renal de Cistina.• No se ha descrito clínica digestiva: abs en el

enterocito por transportadores de aa de baja afinidad o absorción de dipéptidos por transportadores de oligopéptidos.

• Se forma por excesiva concentración de Cis en orina y su elevada insolubilidad a pH ácido.

Cristales característicos hexagonales y planos en sedimento urinario.

• Debut indistintamente en primera década de vida, adolescencia o adultos.

• Afecta a ambos sexos por igual.• Litiasis más precoz: Homozigotos Tipo I.• Tamaño y morfología variable, radiopácos y en

ocasiones se recubren por una capa de FCC (al infectarse).

• Presentación de la enfermedad: hematuriamicro o macroscópica, cólico nefrítico, dolor lumbar, infección urinaria, piúria, obstrucción de vías urinarias.

• Fallo renal y necesidad de hemodiálisis raros.

Profilaxis• Abundante hidratación (4 L al día): mantener

concentración urinaria de Cis <1mM.• Primera línea profiláctica

Alta diuresis (>3L).Alcalinización: citrato potásico, pH alcalino pero <8 para que no precipiten fosfatos.

• Adición farmacológica de tioles.• Otros fármacos derivados del tiol: (efectos

2os)D-penicilamina, α-mercaptopropionilglicina (MPG, tiopronina), captopril (IECA): rompen enlace S-S por redución dando compuestos más solubles.N-acetil-cisteína: competición con Cistina a nivel tubular.

• Determinación de cistinuria en días diferentes y en orina nocturna: observar tiempos de sobresaturación (desapercibidos en orina de 24h) y ajuste de terapeútica.

• El protocolo terapéutico ha de aplicarse de por vida : alto índice de pérdida de adherencia al Tto.

• Alto riesgo de litogénesis recidivante si no se cumple.

• Dieta baja en metionina (precursos de Cys y Cistina) no ha demostrado eficacia preventiva.

Tratamiento invasivo• La opción quirúrgica debe evitarse al máximo

(enfermedad con elevado índice de recidiva).• Cirugía abierta, nefrolitotomía percutanea,

citoscopía, endourología uretral con litofragmentación directa con láser de holmio…

• Litotrícia extracorporea con ondas de choque (LEOC): no eficaz por su extrema dureza y su naturaleza orgánica. Sólo cálculos <1.5 cm.

• Una de las enfermedades litiásicas más difícil de tratar.

FIN