10. Agonis Dan Antagonis Adrenergik

8/16/2019 10. Agonis Dan Antagonis Adrenergik

1/38

AGONIS

DAN

ANTAGONIS

ADRENERGIK

I.

KAIEKOI-AMIN

DAN

OBAT-OBAI

SIMPAIOMIMETIK

Kerja katekolamin

d"an

senyawa

simpatomimetik

dapat

digolongkan

ke

dalam

tujuh

tipe

besar:

(1)

kerja

eksi-

tarori perifer

terhadap

otot polos

(misalnya,

dalam

pem-

buluh

darah

yang

memasok

kulit,

ginjal,

dan

membran

mukosa)

dan

pada

sel-sel

kelenjar

(misalnya,

pada

kelenjar saliva dan

kelenjar keringat);

(2)

keLja peng-

hambatan perifer

terhadap

beberapa

tipe

otot polos

yang

lain

(misalnya,

pada

dinding

usus,

di

cabang-cabang

bronkus, dan

di pembuluh

darah yang

memasok otot

rangka);

(3)

kerja eksitasi

jantung

(peningkatan

frekuensi

jantung dan

kekuatan

kontraksi);

(4)

kerja

metabolik

(misalnya,

peningkatan

glikogenolisis

di hati dan

otot

serta

pelepasan

dipercepat

asam

lemak

bebas

dari

iaring'

an adiposa);

(5)

kerja endokrin,

(misalnya,

modulasi

sekresi

insulin,

renin,

dan

hormon

hipofisis);

(6)

kerja

sistem

saraf

pusat

(SSP) (misalnya,

stimulasi

pernapasan,

peningkatan

kesiagaan dan

aktivitas

psikomotor

serta

berkurangnya

nafsu makan); dan(7)

kerja prataut

(p.tg-

hambatan ata.u

fasilitasi pembebasan

neurotransmiter;

secara fisiologis,

kerja

penghambatan

lebih penting).

Tidak semui obat

simpatomimetik

memperlihatkan

setiap tipe

kerja di

atas

pada

tingkat yang

sama;

namun,

banyak perbedaan

efeknya

hanya bersifat

kuantitatif.

Pemahaman

mengenai sifat

farmakologis dari

senya-

wa

simpatomometik

dan

antagonisnya

sangat

ber-

gantung

pada

pemahaman

klasifikasi, distribusi,

dan

mekanisme kerja

berbagai

reseptor

adrenergik

a

dan

B

(lihatTabel

6-1,

5-6,

6-7,

Gambar

10-1,

dan

Tabel

I 0-6).

KI.ASIFIKASI

OBAT:OBAI

SIMPAIOMIMETIK

Katekolamin

dan

obat-obatan

simpatomimetik

diklasi-

fikasikan berdasarkan

kerjanya, yaitu

kerja

langsung,

tidak

langsung, atau

campuran. Obat

yang

mempunyai

kerja langsung bekerja

iecara

langsung

pada satu

atau

iebih reseptor

adrenergik.

Obat dengan

kerja tidak

lang-

sung bekerja dengan

cara meningkatkan

ketersediaan

norepinefrin

(NE)

atau

epinefiin

(Epi)

untuk

men-

stimulasi

reseptor adrenergik

(dengan

melepaskan atau

memindahkan

NE

dari

varikosit

saraf

simpatik

[misal-

nya,

amfetamin]

;

dengan menghambat

penghantaran

NE ke saraf simpatik

[misalnya,

kokain]; atau dengan

cara menghambat enzim

metabolik

MAO

[misalnya,

pargilin) atau

COMT

[misalnya,

entahapon].

Obat-

obatan yang

melepas NE,

secara

tidak

langsung

dan

juga

secara langsung mengaktivasi reseptol' digolongkan

sebagai obat-obatan

simpatomimetik kerja campuran

(contohnya,

efedrin). Klasifikasi

terSebut

tidak mutlak

dan

aktivitasnya mungkin

dapat

saling tumpang tindih;

contoh obat-obatan

tercantum

pada

Gambar

10-1.

B-phenylethylamine,

crncin

benzen

dengan

rantai

sam-

ping

etilamin, dapat dilihat sebagal struktur

induk

dari

amina

simpatomimetik

(Tabel

10-1). NE,

Epi, dopamin

(DA,),

isoproterenol, dan sejumlah kecil senyawa lainnya

me mpun

y

ai

g

ug

u

s

h id roksil

y

an

g

te

rsubstitu

si

p

ad

a

ci

nc

i

n

benzen

pos/sr

3 dan

4. Karena o-dihydroxybenzene

juga

dikenal

sebagai

katekol, amina simpatomimetik dengan

gugus

hidroksll

fersubsflfusl

pada

cincin aromatiknya ini

dinamakan katekolamin.

Banyak

obat simpatomimetik

kerja langsung memeng'aruhi

reseptor

a

dan

B

sekaligus,

namun

perbandingan

aktivitas di antard obalobatan ter-

sebut beruariasi dalam spektrum

kontinu mulai

dariyang

memiliki

aktivitas

dominan

pada

reseptar a

(fenilefrin)

sampai

yang

dominan

aktivitasnya

pada

reseptor

B

(isoproterenot).

Aktivitas a dan

B

maksimum tergantung

pada

adanya

gugus

hidroksil

pada

posisi

3

dan

4.

Respons terhadap

nonkatekolamin sebagian ditentukan

oleh

kapasitas

obat-obat

tersebut untuk melepaskan

NE

dai

tempat

penyimpanan.

Feniletilamin

yang

tidak

memiliki

gugus

hidroksil

pada

cincinnya seda

gugus

B-hidroksil

pada

rantai sampingnya bekerja

hampir hanya

dengan cara menyebabkan

pengeluaran

NE dari tempat

penyimpanan

NE

di

ujung saraf

simpatik.

Senyawa tak-

fersubsfifusi afau fersubstitus

i alkil lebih mud ah melewati

sawar

darah-otak serta lebih

memiliki

aktivitas sentral.

OIeh

karena

itu,

efedrin, amfetamin,

dan

metamfetamin

menunjukkan aldivitas SSP secara berafti, dan tidak

adanya

gugus

polar

hidroksil

berakibat

pada

hilangnya

aktivitas

si

m

p

ato

mimeti

k

I

an

g

su

ng.

Katekolamin hanya memiliki durasi

kerja

singkat

sefta tidak efektif

ketika diberikan

per

oral karena kate-

kolamin

diinaktivasi secara

cepat di mukosa usi;s

dan

hatl

(lihat

Bab 6).

Senyawa-senyawa

tanpa

satu

atau

"

kedua

subsllfuen

hidroksil bukan merupakan

substrat

untuk

COMT,

dan

efektivitas

oral

serta durasi kerjanya

r35


2/38

136

secIAN

II

obat-obat

yang Bekerja

pada

Tempat Pertautan

Sinaps

dan

Neuroefektor

01

-feni

l6fri n

qz-klonidin

9,-dobutamin

P2-terbutalin

al o2-oksimetazolin

01 o2-isoproter€nol

s1 o2

Pt P2-epinefrin

o1 a2

P1-norepineirin

Efedrin

Amfetamin

(q1

d2

9j P2

dan

Tiramin

senyawa

pelepas)

Kokain

pargilin

Entakapon

R".ponu-r*"pon"

r

i

tidak

be*urang

jika

sebelumnya

diberikan reserpin

atau

gua

netidin. Respans

dapat d ipotensiasi

ote

h

kokain,

reserpin. dan

guanetidin.

Respons ini

berkunng

jika

sebelumnya

diberikan

reserpin

afau

guanetidin.

meningkat.

Substitusi

pada

karbon

d memblok

deaminasi

oksidastif

oleh MAO

sehingga

memperpanjang

durasi

kerja

nonkatekolamin.

Oleh

sebab

itu,

durasikerja

efedrin

dan amfetamin

berada

dalam

kisaran

jam,

bukan

menit.

Subsfifusl

satu

gugus-OH

pada

karbon

B

secara

umum

menurunkan

aktivitas

di dalam

SSP

(terutama

karena

mengurangi

kelarutannya

dalam

lemak),

tetapi

sangat

meningkatkan

aktivitas

agonis

pada

reseptor

adrenergik

a

dan

B.

EFEK

FISIOLOGIS

AKIBAT

STIMULASI

RESEPTOR

ADRENERGIK

Kunci

dalam respons

sel atau

organ

rer-

hadap

amina sirhpatomimetik

adalah

densitas

din pro-

porsi

dari resepror

adrenergik

a

dan

p.

Sebagai conroh,

reseptor

pada

otot

halus

bronkial

sebagian

besar

merupa-

kan

subtipe

f

,;

jadi,

NE

(yang

rerurama

menstimulasi

reseptor

f

,

d^n

a) memiliki

relatif

sedikit

kemampuan

untuk meningkatkan

aliran

udara bronkial.

Sebaliknya,

isoproterenol

(agonis

B)

sera

Epi

(agonis

a

dan

B)

merupakan

bronkodilato

t

yangpoten.

Pembuluh

darah

kutan

secara

fisiologis

hampir

hanya

mengekspresikan

reseptor

a;

jadi,

NE dan Epi menyebabkan

konsrriksi

pembuluh-pembuluh

darah tersebut,

semenrara

iso-

proterenol hanya mengakibatkan

sedikit efek. Otot

halus

pembuluh

darah yang

menyuplai

otot

rangka

memiliki

resepror

a

dan

Brsekaligus;

aktivasi

reseptor/,

mengakibarkan

vasodilatasi,

sedangkan

stimulasi

resep-

tor

a mengakibatkan

kontraksi

pembuluh

darah tipe

ini.

Pada

tipe

pembuluh

ini,

konsentrasi

ambang

Epi

GAMBAR

10-1

Klasifikasi

agonls

resepfor

adrenergik

dan

obat-obatan yang

meng-

hasilkan

efek

simpatomrmefk

Diberikan

prototipe

0bat untu

k tiap

kategori,

*

Sebenarnya

bukan

merupakan

obatobat

simpatomimetik

namun

menghasilkan

efek

simpatomimetik,

Respons

menghilang

jika

se beluoTnya

d heika

n rcserpin

alau

guanetidln.

untuk

me.ngaktivasi

reseptorp,

lebih

rendah

dibanding-

kan

untuk

mengaktivasi

resepior

a, namun

bila

kedria

reseptor

diaktifkan

oleh

Epi

konsentrasi

tinggi,

respons

terhadap

resepror

a

lebih

dominan;

konsentrasi

fisio-

logis

Epi

rerurama

mengakibatkan

vasodilatasi.

Respons

terintegrasi

dari organ

terhadap

amina

simpato-

mimetik

berasaltidak

hanya

dari

efek

langsungnya,

tetapi

juga

berasal

dari

refleks

p.enyesuaian

hemostasis.

Efek

dari

banyak

amina

simpatomimetik

adalah

peningkatan

tekanan

darah

afteial

yang

disebabkan

oleh

stimulasi

reseptor

a

adrenergik

vaskular.

Strmu/asl

ini menghilang-

kan

refleks

kompensasi (dimediasi

o/eh

slsfem

b aroresep-

tor

karotid-aortik)

yang

menyesuaikan

aliran

SSp menulu

sistem

kardiovaskular.

Akibatnya,

tonus

simpatik

akan

dihilangkan

serfa fonus

vagal

meningkat;

tiap

respons

ini

menghasilkan

perlambatan

denyut

jantung.

Sebaliknya,

ketika

obat

(contohnya,

agonis

p)

menurunkan

tekanan

darah

rata+ata

pada

mekanoreseptor

sjnus

karotid

dan

Iengkung

aorta,

refleks

baroreseptor

bekerja

untuk me-

normalkan

tekanan

dengan

menurunkan

arus

parasim-

patik

(vagal)

dari

SSP ke

jantung,

serla

meningkatkan

arus

simpatik

menuju

jantung

dan

pembuluh-pembuluh

darah,

Efek

refleks baroreseptor

sangat

penting

bagi

obat-obatan yang

mempunyai

kapasitas

kecit

untuk

meng-

aktivasi

reseptor

B

secara

|angsung.

Adanya

penyakit

(contohnya,

alerosklerosis)

yang

dapat

merusak

meka-

nisme

baroreseptor

dapat

memperkuat

efek obat-obat

simpatomimetik.


3/38

BAB

10

Agonis dan Antagonis Adrenergik 137

Tabel 10-1

Struktur

Kimia dan

Kegunaan Klinis Utama dari

Obat-obat Simpatomimetik

Pentingt

Kegunaan Klinis Utama

5c

l--\ ll

r'

,

(/

\-sH-gH-NlH

\=11

I

I

ttl

Reseptor a Reseptor

0

SSP, O

Feniletilamin

Epinefrin

Norepinefrin

Dopamin

Dobutamin

Terbutalin

Metaraminol

Fenilefrin

Tiramin

H

3-0H,4-OH

0H

3-0H,4-OH

0H

3-OH,4-0H

H

3-0H,4-0H

H

3-0H,5-0H

OH

3-0H

0H

3-OH

OH

4-OH

H

cH2cH3

H

H CH(CH3)'

cH,cH3

cH(cH3)'

H

H

CH,

H

H

CH,

CH,

H

CH,

H

CH,

CH,

CH,

cH,

CH,

4

a

CH,

o

7*

o*

U

H

H

H

H

H

H

H

CH,

H

H

1*

c(cH.).

P

P

P

P

P

B

B

B

B

B

B

Kolterol

3-0H,4-0H

0H

Etilnorepinefrin

3-OH,4-0H

OH

lsoproterenol

3-0H,4-0H

0H

lsoetarin

3-0H,4-0H

0H

lvetaproterenol 3-0H,5-0H

OH

Hidroksiamfetamin

4-OH

Ritodrin

4-OH

Prenalterol

4-0H

H

OH

oHl

CH(CHJ,

c(cHJ3

H

CH,

H

H

2*

cH(cH3)'

H

c(cHJ3

H

CH,

J

CH,

H

CH,

H

AU

SSP,

O

ssq 0

0

0

0

0

0

0

Metoksamin

2-OCH3'5-0CH3

0H

Albuterol 3-CHrOH,4-OH

OH

H

H

H

OH

OH

H

H

H

Amfetamin

Metamfetamin

Benzfetamin

Efedrin

Fenilpropanolamin

Mefentermin

Fentermin

Propilheksedrin

5'

Dietilpropion

Fenmetrazin

Fendimetrazin

N

N

N

4

9H.

I

-c-

cHs

cH.

t"

N

I

cHz

-c",-cH,@oH

1

-1H-tc",r,-@oH

cH.

.h

()

o-cH^

,/

-cH

cH.

\./

CH-N

tl

cH3 cH3

7

o-cH^

/\'

-cH

cH.

\

CH_NH

I

CH.

-f

-?H-T-c,Hs

o

cH3

c2H5

(Berlanjut)


4/38

138

sA,cIAN II obat-obat

yang Bekerja pada Tempat Pertautan

Sinaps dan Neuroefektor

Tabel 10-1

Struktur

Kimia dan Kegunaan

Klinis Utama dari

Obatobat Simpatomimetik

Pentingl

(lanjufanf

Aldivitas

a

A

=

Reaksi

alergi

(termasuk

kerja

B)

N

=

Dekongesti nasal

P

=

Presor

(mungkin

termasuk keqa

B)

V

=

Vasokonstriksi

lokal lainnya

(misalnya,

pada

anestesia lokal)

Aktivitas

B

B

=

Bronkodilator

C

=

Kardiak

U

=

Uterus

SSP

=

Susunan

saraf

pusat

0

=

Anorektik

'Angka

dengan

tanda

bintang

mengacu

pada

substituen bernomor

pada

bagian bawah

tabel; substltuen

3

menggantikan

atom N,

substituen

5 menggantikan cincin

fenil,

dan 6,7 serta

B

berikatan

langsung

dengan cincin fenil, menggantikan rantai

samping

etilamin,

ta

dan

/

dalam formula

prototipe

mengacu

pada posisi

atom

C

pada

rantai

samping etilamin.

tPranalterol

memlliki

-OCH,-

di

antara cincin

aromatik

dan atom

karbon

yang

merupakan

/

pada

formula

prototlpe.

KAIEKOI-{MIN

ENDOGEN

Epinefrin

(Epi)

Epinefrin

(adrenalin)

merupakan

stimulan kuat baik

untuk

reseptor

adrenelgik

a

maupun

B,

dan

efeknya

pada organ target

cukup

kompleks.

Sebagian

besar

respons

yang tertera pada Tabel

6-1

tellihat

setelah

pemberian

inj eksi

Epi

(meskipun

berkeringat, piloereksi,

dan

midriasis

bergantung pada status fisiologis subjek).

Efek menonjol

yang

utama

adalah kerja

pada

jantung

dan

pada

pembuluh

serta

otot polos

lain.

Efek

Epi

menghasilkan

kembali stimulasi medula

adrenal

dan

sering

didesklipsikan

oleh

paradigma

"lawan

atau

lari."

TEKANAN

DARAH Epinefrin merupakan

vasopre-

sol

poten. Jika

Epi

dalam

dosis

farmakologis diberikan

secara

cepat

melalui rute intravena,

dosis tersebut akan

meningkatkan

tekanan

darah

secara

cepat sampai

puncak

yang

sebanding

dengan dosis

tersebut. Peningkatan

tekanan sistolik lebih

besar

daripada kenaikan

tekanan

diastolik sehingga tekanan

nadi

meningkat.

Setelah

respons

berkurang, tekanan rata-rata

dapat

turun

di

bawah normal sebelum

kembali

ke

tekanan kontrol.

Mekanisme

peningkatan tekanan darah

yang disebabkan

oleh epinefrin

ada

tiga macam:

(1)

stimulasi miokardial

langsung

yang meningkatkan kekuatan kontraksi ventri-

kular

(kerja

inotropik

positil

melalui reseptor

f

,);

(2)

peningkatan

denyut

jantung (kerja

kronotropik

positif,

melalui

reseptor/,);

dan (3) vasokonstriksi

pada

banyak

jaringan

vaskular

(terutama

pada pembuluh

darah

resis-

tensi

prakapileL

di

kulit, mukosa,

dan

ginjal)

disertai

konstriksi

vena

yang nyata

(melalui

reseptor a).

Denyut

nadi,

yang

m.ula-mula dipercepat

oleh

efek langsung

kronotropik

positif

dari Epi,

dapat menjadi

sangat

lambat

seiring

meningkatnya tekanan

darah

akibat

refeks kompensas

baroreseptor'

(bradikardia

karena

pembebasan

vagus). Dosis rendah

epinefrin

(0,1

mg/kg)

dapat menyebabkan

penurunan

tekanan

darah.

Efek

depresor

pada dosis

kecil

dan

respons bifase

terhadap

dosis

yang

lebih

besar

disebabkan

oleh

sensitivitas re-

septor/,

vasodilator terhadap

epinefrin lebih

besar

dari-

pada leseptor

a konstriktor.

Efek tersebut

agak berbeda

jika

obat diberikan me-

lalui infus intlavena

lambat

atau melalui injeksi

sub-

kutan.

Absorpsi Epi setelah

injeksi subkutan

berlang-

sung

lambat karena kerja

vasokonstriktol

Iokal. Terdapat

peningkatan

sedang pada tekanan

sistolik

yang disebab-

kan

oleh peningkatan

kekuatan

kontlaktilitas

jantung

dan peningkatan

curah

jantung (Gambar

10-2). Resis-

tensi perifer berkurang

karena

kelja

leseptor

B,

pem-

buluh

yang dominan di otot rangka,

rempar teLjadinya

peningkatan

aliran

darah; akibatnya, tekanan diastolik

biasanya

menurun. Karena

tekanan

darah

rata-rata

tidak banyak mengalami

kenaikan,

r'efleks

baroreseptor

kompensasi

tidak

terlalu menganragonis

kelja langsung

terhadap

jantung.

Denyut

jantung,

curah

jantung,

volume

stroke,

dan

kerja

stroke ventrikel kiri meningkat

akibat stmulasi langsung

pada

jantung

dan peningkatan

aliran

balikvena

ke

jantung,yangtercermin

dari pening-

katan tekanan

atrium kanan. Pada laju

infus

yang

sedikit

Iebih

tinggi,

resistensi perifer

dan tekanan

diastolik

dapat konstan

atau

naik sedikit, belgantung

pada

dosis

dan

resultan rasio

reSpons

a

terhadap

P

di

belbagai

jaringan

vaskular; refeks

kompensasi

juga

dapat ber-

pengaruh.

Efek infus

intravena

Epi,

NE,

dan

iso-

proterenol

pada manusia

dibandingkan pada Thbel

10-2

dan

Gambar

l0-2.

EFEK

VASKULAR

Kelja

ucama

Epi

di pembuluh

darah adalah

terhadap arteriol kecil

dan

sfingter pre-

kapiler,

walaupun vena dan arteri besar

juga

merespons

obat

ini.

Berbagai

jaringan

vaskulal memberi

reaksi


5/38

NorePinefrin

KECEPATANlOO-

:

I

DENYUT

.

-]-1____i

(detaldmenit) 50

J

;-----l

Epinefrin

JL

BAB

10

Agonis

danAntagonisedrenergik

139

GAMBAR

10-2

Efek

pemberian

infus

NE,

Epi,

dan

isoprofereno/

secara

intravena

pada

manusia'

tetap, fraksi

fittrasi

meningkat

secara

konslsfen.

Ekskresi

Na*,

K,

dan

Cf

berkurang.

Reabsorpsl

tubular

maksimal

dan kapasitas

ekskresi

tidak

mengalami

perubahan.

Sekresl

renin

meningkat

akibat

sfimu/asl

reseptor

B,

di

set

jukstaglomerular (ihal G ambar

30-2)'

Epi meningkatkan

tekanan

artei

dan

vena

pulmonal'

Walaupun

teriadi

vasokonsfnksi

pulmonal

langsung'

redistribusi

darah

dari

sirkulasisisfemlk

ke sirkulasi

puF

monal,

karena

konstriksi

otot

yang

lebih

kuat

pada

vena

besar

slsfemlk,

sangat

berperan

terhadap

kenaikan

tekanan

pulmoner.

Konsentrasi

Epi

yang

sangat

tinggi

dapat

menyebabkan

edema

pulmoner

yang

disebabkan

oteh

penirykatan tekanan

filtrasi

kapiler

paru

dan

mungkin oleh kapiler

yang

"bocof'.

Atiran

darah

koroner

ditingkatkan

oleh Epi

atau

oleh

sflmu/asl

slmpa

tik

antung

pada

kondisi

fisiologis.

Pening'

katan

atiran

yang

teriadi

bahkan

dengan

dosis

yang

tidak

menaikkan

tekanan

darah

aorta,

disebabkan

oleh

dua

fal


6/38

140

secrAN

Tabel 1 0.2

Perbandingan

Efek lnfus

lntravena

Epinefrin

dan

Norepinefrin

pada

Manusia"

Kardiak

Detak

jantung

Volume

sekuncup

Curah

jantung

Aritmia

Aliran darah

koroner

Tekanan

darah

Arterial

sistolik

Arterial rata-rata

Arterial

diastolik

Pulmonari

rata-rata

Sirkulasi Periferal

Hambatan

perifer

total

Aliran

darah serebral

Allran darah

ke

otot

Aliran darah ke

kulit

Aliran

darah ke

ginjal

Aliran

darah ke

pencernaan

Efek

Metabolik

Konsumsi

oksigen

Glukosa darah

Asam

laktat

darah

Respons

eosinofenik

Slstern

sarafpusaf

Pernapasan

Sensasi subjektif

+

+

].H

.{#

#

+

.i-.+

.l.-+

+

.#

.#

+

+

+

#

0,-

0,-

0,*

0,+

ll+

Q,+

0

+

+

.0,1-0,4

pglkg/menit

SINGMTAN:

Epi,

epinefrin;

NE,

norepinefrin;

+,

peningkatan;

0,

tidak

ada

perubahan;

-, penurunan;

i,

setelah

atropin,

+.

EFEK

KARDIAK

Epi merupakan

stimulan

jantung

yang kuat.

Respons

langsung

terhadap Epi

rermasuk

meningkatnya

kecepatan

perkembangan

tekanan, ke-

kuatan

kontraktil

puncak,

dan kecepatan

relaksasi;

menurunnya

waktu

menuju

stres

puncak; meingkatnya

eksitabilitas,

perceparan

laju

denyut

spontan,

dan

induksi

otomatisiras

pada region

khusus

di

jantung.

Epi

bekerja langsung pada

resepto

r

p

ryangmendominasi

di

miosit

dan

pada sel

pacu dan

jaringan

penghubung.

Denyut

jantung

meningkat

dan ritmenya

sering

ber-

ubah.

Sistolkardiaklebih

cepat

dan semakin kuat,

curah

jantung

meningkat,

dan kerja

jantung

serta konsumsi

O,

meningkat

secara

bermakna. Efisiensi

kardiak

(kerja

yang

dilakukan dibandingkan

dengan konsumsi

Or)

belkurang.

II

Obat-Obat yang Bekerja

pada Tempat

pertauran

Sinaps

dan Neuroefektor

EPI

Dengan

meningkatkan

kecepatan

kontraksi

dan

relak-

sasi ventrikular,

Epi

lebih

cenderung

memperpendek

durasi

sisto/

dan

biasanya

tidak

mengurangi

durasi

diastol.

Epi

mempercepat

kerja

jantung

dengan

cara

me m

p

e rce

p

at d e

po

I

a ris si I a

m b at

d ari sel

n o

d

u

s

si

n o

at

ri

al

(SA)

yang

berlangsung

selama

fase

4

potensia/aksl(lihat

Bab

34).

Amplitudo

AP dan

laju

maksimum

depolarisasi

,(fase

0)

juga

ditingkatkan.

Perubahan

di lokasi

pemacu

selama nodus

SA

sern

g

terjadi,

disebabkan

oleh

aktivasi

sel

pemacu

laten.

Pada

serabut

Purkinje,

Epi

mempen

cepat

depolarisasi

diastolik

dan

dapat

mengaktifkan

pemacu

laten.

Jika

Epi dalam

dosis

besar

diberikan,

terjadi

kontraksi

ventrikular

prematur

dan

mungkin

me-

nandakan

terjadinya

aritmia

ventrikular

yang

Iebih

serius.

Konduksi

melalui

sistem

Purkinje

bergantung

pada

tingkat

potensial

membran

pada

saat

eksifasl

terjadi. Epi

seringkali

meningkatkan

potensial

membran

dan

mening-

katkan

konduksi

pada

serabut Purkinje

yang

tetah

ten

depolarlsasi

se cara

berlebihan.

Epi

biasanya

memperpendek

periode

refraktori

nodus

atrioventrikular (AV)

melalui

efek

langsung

pada

jantung

meskipun

dosls

Epl

yang

menghasilkan

refteks

vagus

dapat memperlambat

jantung

dan

memperlama

periode

refraktori

nodus

AV

secara

tidak

langsung.

Epi

menurunkan

derajat

blok AV

yang

terjadi

akibat

penyakit,

obat,

atau

stimulasi

vagus.

Aritmia

supraventrikular

mungkin

terjadi

karena kombinasi

Epi

dan stimulasi

kolinergik.

Depresi

laju

sinus

dan

konduksi

AV oleh

pelepasan

vagus

mungkin

ikut

menyebabkan

aritmia

ventrikel

yang

diinduksi

oleh Epi

karena

berbagai

obat

yang

memblok

efek

vagus

memberikan

suatu

per-

lindungan.

Kerja

Epi

dalam meningkatkan

otomatisitas

jantung

dan menyebabkan

aritmia

dapat

diantagonis

secara

efektif

oleh

antagonis reseptor

B.

Namun,

aktivasi

reseptor

a,

jantung

memperpanjang

periode

refraktori

dan memperkuat

kontraksi

miokardial.

Aritmia

jantung

dijumpai

pada pasien

setelah

pemberian

dosis konven-

sional

Epi

subkutan

secara

intravena

dengan

kurang

hati-hati.

Epi

dan katekolamin

lain

dapat menyebabkan

ke-

matian

sel

miokardial,

terutama

setelah

pemberian

infus

int r

av e n a. Ioksr'sif

as a kut

b

e

rk

a it a n

d

e n

g

a n n

e

kro

s

i

s

p

it a

kontraksi

dan

perulsahan

patologis

lain;

stimutasi

simpa-

tik

yang

diperlama

pada

jantung,

sepefti

pada

kardio-

miopati

kongestif,

dapat meningkatkan

apoptosis

kardio-

miosit.

OT0T HALUS

NONVASKULAR

Efek Epi

pada

otot

polos

bergantung

pada tipe

dan densitas reseptor

adre-

nergik

yang

diekspresikan

di

otot

tersebut

(lihatTabel

6-1). Pada

umumnya, Epi

merelaksasi

otot polos

gastro-

intestinal.

Efek

ini

disebabkan

oleh aktivasi reseptor

d

_t

#

n_

#

+

.{-+.{+

+#

+,0,-

-r-r

##


7/38

dan

p.

Tonus

usus

serta frekuensi

dan amplitudo kon-

traksi spontan berkurang.

Lambung

biasanya terelaksasi.

Sebaliknya, sfingter pilorik

dan

sfingter ileosekal

ter-

kontraksi

(tetapi

efek ini bergantung

pada tonus otot

sebelumnya;

jika

tonus sudah

tinggi,

Epi menyebabkan

relaksasi

;

j

ika

rendah, menyebabkan kontraksi).'

Respons

otot

uterus

terhadap

Epi

berbeda-beda ber-

gantung

pada

slklus

seksual

status

kehamilan,

dan dosis

yang

dibeikan. Sepanjang

bulan terakhir

kehamilan

dan

pada

saat

melahirkan,

Epi menghambat tonus

dan

kon-

traksi

uterus,

Agonis

selektif-p,

(misalnya,

ritodrin

alau

terbutalin) dapat menunda

persalinan prematur,

walaupun

efikasinya terbatas

(lihat

dl

bawah

ini). Epi merelaksasi

otot

detrusor

kandung

kemih

(melalui

aktivasi reseptor

B)

sefta mengontraksi otot trigon

dan

sfingter

(melalui

aldi-

vitas

agonis-a).

Hal ini dapat

menyebabkan

kesulitan

urinasi dan memperbesar kemungkinan terjadinya retensi

urine

di

kandung

kemih.

Aktivasi kontraksi

otot

polos

di

pro

stat

me

n in

gkatkan

rete n

si

u rine.

EFEK PERNAPASAN

Epi merupakan

bronkodilator kuat

yang

bekerja

pada

reseptor

f

,

di

otot

halus

bronkial,

terutama

ketika

otot

bronkial terkontraksi

akibat

penyakit

atau akibat

respons

terhadap

obat atau berbagai autakoid. Efek menguntung-

kan

dari

Epi

pada

asma

mungkin timbul

dari inhibisiter-

mediasi

Brterhadap

pelepasan

mediator

inflamasi

yang

diinduksi

oleh

antigen dari sel mast, dan

pada

tingkat

yang

lebih

rendah

dari efek

adrenergik a

untuk

meng-

hilangkan sekresi

bronkial dan

kongesri

di dalam mukosa.

)bat-obatan lain,

sepefti

glukokortikoid

dan

antagonis

reseptor

leukotien, memiliki efek

antiinflamatori

yang

lebih

kuat

pada

kondisiasma

(lihat

Bab 27).

EFEK

PADA SSP

Epi

yang

merupakan

suatu senyawa

polar

sulit ben

penetrasi

ke SSP

dan bukanlah suatu

stimulan

SSP

yang

kuat

jika

diberikan

pada

dosis terapeutik lazimnya.

Walaupun Epi dapat menyebabkan kegelisahan, ketakuF

an,

sakit

kepala,

dan tremor,

efek

ini

sebagian

mungkin

disebabkan

oleh efek

Epi

pada

sistem kardiovaskular,

otot rangka, dan

metabolisme

antara

(yaitu,

efek-efek

yang

merupakan hasil manifestasi

somatik ansletas).

EFEK

METABOLIK Epi

meningkatkan

konsentrasi

glukosa dan

laktat

dalam darah

(lihatBab 6),

dan dapat

menghambat

(efek

ar) atau meningkatkan

(efek

/r)

sekresi

insulin;

efek

Epi yang tampak menonjol

adalah

penghambatan.

Sekresi

glukagon

ditingkatkan

oleh

kerja

reseptor

p

pada

sel a

pulau-pulau

pankreas.

Epi

juga

mengurangi ambilan

glukosa

oleh

jaringan

perifer,

setidaknya

sebagian karena efeknya pada sekresi

insulin,

tetapi

juga

mungkin karena efek langsung

pada otot

BAB

10

Agonis


141

rangka.

Glikosuria

jarang

terjadi.

Efek Epi

untuk men-

stimulasi

glikogenolisis di sebagian

besar

jaringan

dan

spesies

melibatkan

reseptor

B.

Epi

meningkatkan

konsentrasi

asam

lemak

bebas

dalam

plasma

dengan menstimulasi

reseptor

B

di

adi-

posit, mengaktivasi

lipase

trigliserida

dan mempercepat

penguraian

trigliserida

untuk

membentuk

asam

lemak

bebas

dan

gliserol.

Kerja

kalorigenik

Epi

(peningkatan

metabolisme)

tercermin

pada

kenaikan

konsumsi

oksi-

gen

sebanyak 20o/o

sampai

30o/o,

terutama

disebabkan

oleh meningkatnya

penguraian

trigliserida

di

dalam

jaringan

adiposa

cokelat, yang memberikan

penam-

b,ahan

substrat

yang dapat dioksidasi.

EFEK

LAINNYA

Epi

secara cepat meningkatkan

jumlah

leukosit

polimor-

fonuklear

yang

bersirkulasi,

kemungkinan

karena

demar-

glnasi

se/ ini

yang

diperantarai

oleh

reseptor

B,

Epi

mempercepat

koagulasi

darah

serta meningkatkan

fibrinolisis.

Efek

Epi

pada

kelenjar sekresl tidak

nyata;

sebagian

besar kelenjar mengalami

penghambatan

sekresr,

sebagian

karena

berkurangnya

aliran

darah

yang

disebabkan

oleh

vasokonstriksi.

Epi

menstimulasi

I akrimasi

dan

sejumlah

kecil

sekresi muku

s dari kelenjar

saliva.

Pemberian Epi

sisfemlk hanya

sedikit menye-

babkan keluarnya

keringat

dan

aktivitas

pilomotor,

tetapi

efek

ini terjadi

setelah

penyuntikan

intradermal

larutan

Epi

atau NE

encer.

Efek

tersebut

dihambat

oleh

anta-

gonis

reseptor-a.

Midriasis

mudah

teramati

selama

stimulasi simpatik

fisiologis,

tetapitidak

jika

Epiditeteskan

ke

dalam kantong

konjungtiva

mata

normal. Epi biasanya

menurunkan

tekanan intraokular

(ihat Bab

63).

Ep i me m

ud ahkan tran smi

si

n

eu ro mu

skular, terutam

a

sele/ah

sfrmu/asl

cepat

saraf motorik

yang

terus-mene-

rus;

stimulasi reseptor

a memudahkan

pelepasan

trans-

miter

dari neuron motorik

somatik, mungkin

sebagai

akibat

peningkatan-influks

Ca2t. Respons

ini kemungkinan

diperantarai

oleh

reseptor

a,

dan dapat

turut menjelaskan

kemampuan

intraafteri Epi untuk

meningkatkan

sesaat

kekuatan

pasien

miastenia

gravis.

Epi

juga

bekerja

'secara

langsung

pada

serabut otot kedut-cepat

putih

untuk

memperpanjang keadaan.

aktifnya

sehingga

meningkatkan

tekanan

puncak.

Kemampuan

Epi

dan

agonis

B,

selektif

untuk

meningkatkan

tremor

fisio/ogls

mempunyai

makna fisiologis

dan

klinis

yang

lebih

besar,

sedikitnya

sebagian

disebabkan oleh

peningkatan

pele-

pasan

gelendong

otof

(muscle

spindles)

yang

diperantarai

oleh reseptor

B.

Melalui

aktivasi reseptor

F,

epi menyebabkan

penurunan

K

plasma,

terutama karena

stimulasi ambilan

K ke

dalam

sel, terutama

otot rangka. Hal

ini

berkaitan

dengan

penurunan

ekskresl K

di

ginjaL


8/38

142 secIAN

II

obat-obat

yang

Bekerja

pada Tempat Pertautan

sindps

dan Neuroefektor

ABSORPSI,

NASIB, DAN

EKSKRESI

Epi tidak efek-

tif setelah

pemberian olal

karena senyawa

ini

secara

cepat

dimetabolisme

di

mukosa

gastrointestinal

dan

hati. Absorpsi

dari

jaringan

subkutan

bellangsung

lelatif

lambat

karena

vasokonstriksi lokal

dan lajunya

dapat

semakin ber-kurang

karena

hipotensi

sistemik, misalnya

pada

pasien

yang

mengalami

syok.

Absorpsi lebih

cepat

setelah injeksi

intramuskular'.

Pada keadaan

darurat,

pemberian

Epi

secara inrlavena

mungkin

diperlukan.

Jika

larutan

yang

relatif

pekat

(1%)

dibuat dalam bentuk

aerosol

(nebulized)

dan dihirup, kerja

obat

sebagian

besar terbatas

pada saluran pemapasan;

namun, reaksi

sistemik seperti

aritmia

dapat

terjadi,

rerutama

jika

digunakan

dalam

jumlah

yang

lebih

besar.

Epi

dengan cepat diinaktivasi,

terutama oleh hati

yang

kaya akan

COMT

dan

MAO

(lihat

Gambar

6-6

dan

Thbel

6-5).

FORMULASI

'lnjeksi

Epi

tersedia

dalam

larutan

1

mg/ml (1.1.000);

0,1

mg/ml

(1:10.000);

dan

0,5

mg/ml

(1:2000).

Dosis lazim

Epi

untuk dewasa bila diberikan

secara

subkutan berkisar

antara 0,3

sampai

0,5 mg.

Rute

intravena

digunakan

secara hati-hati

jika

harus

dicapai

efek

yang

dapat

diandalkan

dengan segera. Apabila larutan

Epi diberikan

melalui vena,

Iarutan

tersebut

harus

diencerkan

secara

memadaidan disuntikkan

secara sangat

perlahan.

Dosis

yang

diberikan

jarang

mencapai

0,25 mg, kecuati

untuk

henti

jantung,

ketika membutuhkan

dosis

yang

lebih

besar

Suspensi

Epi

digunakan

untuk memperlambat

ab-

sorpsi subkufan

dan

tidak boleh

disuntikkan

secara

intravena. Juga,

formulasi

1%

(10

mg/ml; 1:100)tersedia

untuk pemberian melalui inhalasi; harus

diwaspadai agar

tidak

keliru

antara larutan 1 :1

00

ini

dengan larutan 1 :1 000

yang

dirancang untuk

pemberian

parenteral,

karena

ketaksengajaan

pemberian

injeksi larutan 1:100

dapat

berakibat fatal.

Epitidak

stabil

dalam larutan

basa;

ketika

terpapar

oleh

udara

atau

cahaya,

Epi

akan

berubah

warna menjadi merah

muda akibat

oksidasi

menjadi

adrenokrom

dan

kemudian

menjadi

coklat

akibat

pem-

bentukan

polimer;

oleh karena itu,

dalam

sediaan harus

diseftakan antioksidan

atau

asam.

TOKSISITAS, EFEK

SAMPING, DAN

KONTRAINDIKASI

Epi

dapat menyebabkan

kegelisahan,

sakit kepqla

ber-

denyut, tremor,

dan

palpitasi;

efek tersebut

cepat

mereda

dengan istirahat, tenang,

sikap

berbaring, dan

penen-

teraman hati. Reaksi

y

ang

lebih

serius

meliputi

perd

arahan

otak dan

aritmia

jantung.

Penggunaan

dosis tinggi atau

injeksi Epi intravena

yang

tidak disengaja

dan cepat

dapat menyebabkan

perdarahan

otak karena

peningkal

an

tekanan darah

yang

tajam.

Aritmia

ventrikular dapat

terjadi

setelah

pemberian

Epl Pada

pasien

penyakit

afteri

koroner,

pemberian

Epi

dapat menginduksi

angina.

Penggunaan

Epi

biasanya dikontraindikasikan

pada

pasien

yang

sedang menggunakan

obat

pemblok

resep-

tor

B-adrenergik

nonselektif

karena

kerjanya

pada

resep-

tor

a,-adrenergik

vaskular

yang

tidak

terimbangi

dapat

menyebabkan

hipeftensi

parah

dan

perdarahan

otak.

PENGGUNAAN

TERAPEUTIK

Penggunaan

klinis

Epi didasarkan

pada

kerjanya

pada

pembuluh

darah,

jantung,

dan otot

bronkus.

Penggunaan

utama

Epi adalah

untuk

meredakan

reaksi

hiper-

sensitiyilas

se

c

a

ra

ce

p

at,

te

rm

asuk

an afil aksi

s, te

rh

ad ap

obat dan

alergen lain. Epi

dapat

digunakan

untuk mem-

perpanjang

kerja

anestetik

lokal, mungkin

melalui

vaso-

konstiksi

dan

penurunan

absorpsl

yang

dihasilkan

(lihal

Bab

14). Epidapat

memulihkan

ritme

jantung

pada

pasien

henti

jantung.

Epi

juga

digunakan

sebagai

senyawa

hemostatik

topikal

pada

permukaan

yang

berdarah

seperli

di

mulut atau

pada

perdarahan

tukak

peptik

selama endoskopi

lambung

dan duodenum,

Absorpslsis-

temik

obat

tersebut dapat

terjadi

bita

obat ini

digunakan

pada gigi.

Selain

itu,

inhalasi

Epi dapat

berguna

untuk

penanganan

pascaintubasi

dan

infectious

croup. Peng-

gunaan

terapeutik Ep| berkaitan

dengan

obat

simpato-

mimetik lain,

akan

dibahas

kemudian

pada

bab ini.

Norepinefrin

NE,

(levanrERENoL,

/-noradrenalin)

dilepaskan

oleh

salaf simpatik

pascaganglionik

mamalia

(Tabel

10-1).

NE

menyusun

l0o/o

sampai 20olo

kandungan

karekola-

min

pada

medula adrenal

manusia

dan sebanyak

97o/o

pada beberapa

feoklomositoma,

yang

tidak

dapat

meng-

ekspresikan

enzim feniletanolamin-N,metiltransferase.

SIFAT

FARMAKOLOGI

KeLja

farmakologis

NE

dan

Epi telah

sering

dibandingkan

secara in uiuo

dan in

uitro

(Tabel

10-2).

Keduanya kurang

lebih

memilikikekuatan

yang

sama

dalam menstimulasi

leseptorp,.

NE merupa,

kan

agonis

d poten

dan

kerjanya

relatif

kecil

pada

reseptor

f

,;

na

un, agak kurang

poten daripada

Epi

pada reseptor

a di

sebagian

besar organ.

Gambar

10-2

memperbandingtr


9/38

NE

mengonstriksi

pembuluh mesentelik serta mengu-

rangi

aliran darah visera dan

hati.

Aliran darah koroner

biasanya

bertambah, mungkin

disebabkan

oleh

dilatasi

koroner

yang

terinduksi secara

tidak

langsung, seperti

pada

Epi,

dan

juga

karena tekanan

darah

yang naik.

\Talaupun umumnya merupakan

agonis

[]ry^ng

buruk,

NE

dapat

meningkatkan

alilan

darah

koronel

secara

langsung

dengan menstimulasi reseptor

13rp^d^

pr

-

buluh

darah koroner. Pasien angina varian Prinzmetal

mungkin super:sensitif terhadap efek konstriktor a

dari

NE,.

ABSORPSI, NASIB, DAN EKSKRESI

NE,

seperfl Epi, tidak efektif

jika

diberikan secara oral

dan hanya sedikit diabsorpsi

daritempat

injeksi subkutan.

Senyawa tersebut diinaktivasi secara cepat di dalam

tubuh

oleh ambilan dan

kerja

C)MT

dan

MAO.

Sejumlah

kecil NE biasanya ditemukan di dalam urine. Laju ekskresi

dapat

sangat

meningkat

pada pasien

pengidap

feokro-

mositoma.

EFEK

SAMPING;

PERINGATAN

Efek

NE

yang

tidak diinginkan

mirip

dengan efek

Epi,

walaupun

ada

kenaikan

tekanan darah

yang

biasanya

lebih

tinggi

pada penggunaan

NE.

Dosis

yan

g

berlebihan

dapat menyebabkan

hipertensi

yang parah.

Perlu

di-

perhatikan

bahwa

nekrosis dan

pengelupasan

jangan

sampai te

rjadi

di tempat

injeksi i ntrave na

yang

disebabkan

oleh

ekstravasasi

obat

ini. lnfus harus

drberikan

di bagian

atas dari anggota

gerak,

lebih baik

melalui kanula

plastik

panjang yang

mengarah

ke

pusat.

Gangguan

sirkulasi

di

tempat injeksi, dengan atau tanpa ekstravasasi NE, dapat

dipulihkan dengan menginfiltrasi tempat tersebut dengan

fentolamin,

suatu antagonis

reseptor

a. Tekanan darah

harus

sering

diukur.

Berkurangnya aliran darah ke

organ

sepefti

ginjal

dan usus

senantiasa merupakan bahaya

pada penggunaan

NE.

PENGGUNAAN

TERAPEUTIK

NE

(rcvoeuro,

lainnya) hanya memiliki nilai

terapeutik

yang

terbatas.

Penggunaan

obat

ini untuk syok akan di-

bahas kemudian

pada

bab ini. Pada

penanganan

tekanan

darah rendah, dosrs harus dls esuaikan untuk memperoleh

respons

preso

r

yang

dikehendaki.

Dopamin

DA

(3,4-dihidroksifeniletilamin;

Thbel

I 0- l)

merupakan

prekulsor

metabolik

dari NE dan

Epi;

DA

merupakan

neulotransmiter

sentlal yang penting terutama dalam

regulasi gerakan

(lihatBab

12, 18, dan 20). Di perifer,

DA disintesis di

dalam

sel

epitelial tubulus

proksimal

dan diduga menghasilkan efek diuretik

lokal

dan

natliu-

BAB

l0

Agonis

dan Antagonis

adrenergik

143

retik.

DA

merupakan substrat

bagi

MAO

dan

COMT

dan karenanya

tidak

efektif

jika

dibeLikan

secara oral.

Klasifikasi

reseptor

DA dijelaskan

dalam Bab 12

dan

20.

SIFAT

FARMAKOLOGI

Efek

Kardiovaskular Efek

kaLdiovaskulal

DA

di-

perantarai

oleh beberapa

tipe

reseptor

yang

berbeda

afinitasnya terhadap

DA. Pada konsentrasi

rendah,

interaksi

utama DA

adalah dengan resepror

D,

vaskular,

telutama

di

ginjal,

mesenterium,

dan

jaringan

koroner;

interaksi

ini

menyebabkan

vasodilatasi

otot

polos

(melalui

yaluL

G.-adenilil siklase-cAMP).

Pembelian

infus

dosis rendah DA menyebabkan

peningkatan laju

filtrasi

glomelular, alilan

darah renal,

dan

ekskresi

Na..

Aktivasi

reseptor-

D, sel

tubulal

renal

menurunkan

tlanspor

natrium

dengan

mekanisme

bergantung-

cAMP

dan tidak

bergantung-cAMP. Peningkatan

plo-

duksi

cAMP

di sel tubular proksimal

dan

bagian

medular

dari

bagian

menaik

ansa

Henle

menghambat

penukar

Na.-H.

dan Na*, K.-ATPase.

Kerja

DA di

tubular

renal

yang

menyebabkan

natriuresis

dapat ber'-

.tambah

dengan peningkatan

aliran

darah

renal

dan

laju

filtrasi

glomelulus yang

terjadi

setelah

pemberiannya.

Peningkatan

yang

dihasilkan

dalam tekanan

hidrostatik

di

kapiler

peritubular dan pengurangan

pada tekanan

onkotik

dapat menyebabkan berkurangnya

reabsorpsi

Na-

oleh

sel tubular proksimal.

Oleh kalena itu,

DA

memiliki

efek

falmakoiogi

yang

tepat

untuk penanganan

kondisi

curah

jantung

rendah

yang membahayakan

kondrsi

ginjal, seperti pada kondisi

gagal

jantung

kongestif

parah.

Pada

konsentrasi

yang

lebih tinggi,

DA bekerja

pada

reseptor

B, iantung

untuk

menghasilkan

efek inotropik

positif

. DA

juga

menyebabkan

pelepasen

NE

dari

ujung

saraf,

yang

merupakan

penyebab

efek DA terhadap

jantung.

DA

biasanya meningkatkan

tekanan darah sistol

dan kekuatan

denyut, sefta tidak memiliki

efek atau

hanya

sediktt

meningkatkan-

tekanan darah

diastol,

Resislenslpedfer

total biasanya tidak berubah ketika DA

diberikan

dalam

dosis

rendah atau sedang, Hal

ini

mungkin

disebabkan

oleh

penurunan

resistensi afterial

regional

di beberapa

jaringan

vaskular

(contohnya,

mesentrik

dan renal) sefta sedikit

peningkatan

dijaringan

vaskular laiqnya.

Pada

konsentrasi

tinggi, DA

meng-

aktivasi reseptor

vaskular

(r

1,

yang

semakin meningkatkan

vasokonstriksi

umum.

SSP

Walaupun terdapat reseptor spesifik

DA di sistem saraf

pusat, injeksi

DA

biasanya

tidak memiliki

efek sentlal

karena DA

tidak dapat

menembus

sawar

darah-otak.


10/38

144 necrnN

U obat-obat

yang Bekerja

pada Tempat

Pertautan

Sinaps

dan

Neuroefektor

PENGGUNAANTERAPEUTIK

Dopamin(rNrnolrN,

lainnya)

digunakan

pada

penanganan

kegagalan

konges-

tif

parah, rerurama

pada

pasien

dengan

oligouria

dan

resistensi

vaskular

pelifer rendah

atau

normal.

Obat ini

juga

dapat

memperbaiki

parameter

fisiologis

pada

pena-

nganan

syok

kardiogenik

dan seprik.

\Walaupun

DA

dapat

secara

akut

meningkatkan

fungsi

kardiak

dan

renal

pada

pasien

yang

sakit parah

dengan

kondisi

penyakit

jantung

kronik

atau

gagal

ginjal,

hanya

sedikit

bukti

yang

mendukung

keuntungan jangka

panjang

penggunaan

klinis

DA.

Manajemen

syok

didiskusikan

sebagai

berikut.

Dopamin

hidroklorida

hanya

digunakan

secara intravena

dengan kecepatan

awal

2-5

1tg/kg/menit,

jika

dipelukan

dapat

ditingkatkan

hingga

20-50

trtg/kg/menit.

Setama

pemberian

infus,

pasien

memerlukan

pemeriksaan

klinis

fungsi

miokardia,

perfusi

organ-organ

vital

seperti

otak,

serta

produksi

urine,

Penurunan

aliran

urine,

takikardia,

atau

timbulnya aritmia

dapat

menjadi indikator

untuk

memperlambat

atau menghentikan

pemberian

infus.

Durasi

kerja DA

singkat;

oleh karena

itu, laju

pemberian

dapat digunakan

untuk

mengendalikan

intensitas

efek

yang

dihasilkan.

Obat-obatan

terkait mencakup

fenoldopam

dan

dopeksamin.

Fenoldopam

(coatonau),

suatu

derivat

benzazepin,

merupakan

vasodilator

kerja

cepat

yang

di-

gunakan

untuk

mengendalikan

hipeftensi

parah

(misal-

nya,

hipeftensi

malignan

dengan kerusakan

organ

sasar-

an)

pada

pasien

di

rumah

sakit

selama

tidak lebih

dari 48

jam.

Fenoldopam

merupakan

agonis reseplo

r

D,

perifer

sefta

beikatan

dengan

kekuatan

sedang

pada

reseptor

adrenergik

a2; fenoldopam

tidak

memiliki

afinitas

signifi-

kan

terhadap

reseptor

D,

atau reseptor

adrenergik

a,

atau

B.

Fenoldopam

merupakan

suatu

rasemat;

isomer

R-nya merupakan

komponen

yang

aktif.

Senyawa

ini

mendilatasi

berbagai

pembuluh

darah,

termasuk

afteri

koroner,

afteriol

aferen

dan eferen

dalam

ginjal,

sefta

afteri

mesenterik. Dari

salu

dosr's

pemberian

per

oral,


11/38

terenol

menurunkan

resistensi

vaskular perifer, terutama

pada otot

rangka,

namun

juga

pada

jaringan

vaskular

ginjal dan

mesenterik. Tekanan

diastolik

menurun.

Tekanan

darah sistolik dapat tidak berubah atau naik;

tekanan arterial

utama

biasanya

menurun.

Curah

jantung

meningkat akibat efek inotropik

dan

krono-

tropik positif dari

obat

tersebut dalam

menghadapi

menghilangnya

resistensi

vaskular perifer. Efek karidak

dari isoproterenol

dapat

mengakibatkan

palpitasi, sinus

takikardia, serta

aritmia

yang

lebih

serius.

Isoproterenol

merelaksasi hampir

semtia

jenis

otot

polos

jika

tonusnya

tinggi, yang paling

jelas

terlihat

pada otot

polos bronkus dan

gastrointestinal.

Efek

iso-

proterenol

terhadap asma

mungkin

turut disebabkan

oleh inhibisi

pelepasan

histamin

dan mediator infamasi

lain

yang

diinduksi-antigen;

kerja

ini

juga

dimiliki

oleh

agonis

selektif

resep

tar-B

r.

ABSORPSI,

NASIB, DAN EKSKRESI

lsoproterenol dengan mudah diabsorpsi ketika diberikan

secara

parenteral

atau sebagai aeros ol. Obat ini

dimeta-

bolisme

di

hati

dan

jaringan

lain oleh CaMT. lsoproterenol

merupakan

subsfraf

yang

relatif

buruk

bagi MAO

sefta

tidak

diambil oleh saraf simpatik melalui NET

pada

tingkat

yang

sama sepefti

Epi dan

NE. Durasi

kerja

isoproterenol

lebih

panjang

dibandingkan

Epi,

walaupun

tetap

singkat.

TOKSISITAS DAN

EFEK SAMPING

Palpitasi,

takikardia,

sakit

kepala,

dan wajah memerah

serfa

ferasa

panas

umum terladi.

Iskemia

jantung

dan

aritmia

dapat terjadi terutama

pada

pasien

dengan

p

e

ny

akit

a

rie

i

ko

ro

ne

r.

PENGGUNAAN TERAPEUTIK

lsoproterenol

(sueaet,

lainnya) dapat digunakan

dalam

kondsi

darurat

untuk

menstimulasi denyut

jantung

pada

pasien

dengan bradikardia atau blokade

jantung,

ter-

utama

dalam

mengantisipasi

pemasangan

alat

pacu

jantung

buatan atau

pada

pasien

yang

mengalami

aritmia

ventrikular torsades

de

pointes.

Pada

asma

dan syok,

isoproferenol sebagian

besar sudah digantikan oleh obat-

obat

simpatomimetik.lain'(ihal

di

bawah dan Bab

27).

Dobutamin

Efek farmakologi dobutamin

(lihat

Tabel

tO-l

untuk

struktur)

berasal

dari

interaksi

langsung

dengan

reseptor

rx

dan

p

serta bersifat

kompleks.

Sediaan dobutamin

yang

digunakan dalam terapi klinis merupakan

suatu

rasemat. Isomer

(-)

dobutamin.merupakan agonis a,

dan presor

yang

poten,

(+)

dobutamin merupakan

anta-

gonis

a, poten

yang dapat

menghambat

efek

(-)

dobu-

tamin.

Kedua isomer

dobutamin

ini

merupakan agonis

BAB

10

Agonis

danAntagonisadrenergik

145

penuh

pada

resepto

r

p,

tapi

isomer

(+)

kira-kira

sepuluh

kali

lebih

poten

dibandingkan isomer

(-).

EFEK KARDIOVASKULAR

Efek dobutamin

rasemat

pada

kardiovaskular

merupakan

campuran sifat

farmakologis

sfereoisomer

(-)

dan

(+1.

Dobutamin

memiliki

efek

inotropik

yang relatif

lebih

menonjol

daripada

efek

kronotropik

jika

dibandingkan

dengan

isoproterenol.

Se/ektivlfas

yang

bermanfaat

ini

mungkin

disebabkan

oleh relatif

tetapnya

resistensi

perifer

karena

penyeimbangan

vasokonstiksi

yang

di-

perantarai

oleh

reseptor

rx, dan

vasodilatasi

yang

di-

perantarai

oleh

reseptor

p,

Secara

alternatif

,

reseptor

a,

di

jantung

mungkin

berperan

pada

efek inotropik"

Pada

dosis inotropik

yang

setara, dobutamin

meningkatkan

automatisitas

nodus

slnus dalam

tingkat

yang

lebrh

kectl

daripada

isoproterenol;

namun,

peningkatan

konduksi

atrioventrikular

dan intraventrikular

mkip

untuk

kedua

obat ini.

EFEK

MERUGIKAN

Tekanan

darah

dan frekuensi

jantung

dapat meningkat

secara signifikan

selama

pemberian

dobutamin

sehingga

memerlukan

pengurangan

laju

infus;

pasien

hipeftensi

dapat

lebih

sering

menunjukkan

respons

presor

yang

berlebihan.

Karena

dobutamin mempermudah

konduksi

AV,

pasien

dengan

fibrilasi

atrial

berisiko

mengalami

kenaikan

laju

respons ventrikular

secara

nyata; mungkin

dibutuhkan

digoksin atau

tindakan

lain

untuk mencegah

terjadinya

hal tni. Beberapa

pasien

dapat

mengalami

aktivitas ektopik

ventrikular.

Seperti

pada

setiap senyawa

inotropik,

dobutamin

dapat meningkatkan

besarnya

infark

dengan

meningkatkan

kebutuhan

O, miokardial.

Khasiat

dobutamin

selama

peiode

lebih

dari beberapa

haritidak

menentu;

terdapat bukti

berkembangnya

toleransi.

PENGGUNAAN

TERAPEUTIK; FARMAKOKINETIKA

Dobutamin

(aosurarx,

lainnya)

diindikasikan

untuk

pena-

nganan

jangka-pendek

dekompensasi

jantung

yang

dapat terjadi

setelah

pembedahan

jantung

atau

pada

pasien

gagal

jantung

kongestif

atau infark

miokarriiat

akut. lnfus

dobutamin

dalam kombinasi

dengan

eko-

kardiografi

berguna

dalam

penilaian

noninvasif

pada

pasien

penyakit

afteri koroner;

pemberian

tekanan

pada

jantu

n

g

me ngg

u n akan

dob uta

mi

n

d

a

p

at

me n

g

un

g

ka

pkan

abnormalitas

jantung

pada pasien

tertentu.

Dosis muatan

tidak dip.erlukan,

dan konsentrasi

keadaan tunak

umumnya tercapai

dalam waktu

10

menit

setelah

awalpemberian

infus. Laju

infus

yang

dibutuhkan

untuk meningkatkan

curah

jantung

biasanya

2,5-10

pg/

kg

per

menit;

terkadang diperlukan laju

infus

yang

lebih

tinggi. Laju

dan durasi infus ditentukan

oleh

respons

klinis

dan respons hemodinam,ik

pasien.

Onset kerjanya


12/38

146 neCraN

II

Obat-Obat yang

Bekerja

pada

Tempat Pertautan

Sinaps dan Neuroefektor

cepat"

Dobutamin

mempunyai t,,, sekitar

2 menit; me-

tabolit utamanya

merupakan

hasil

konjugasi

dobutamin

dan 3-)-metildobutamin.

(saernNe,

dan lain-lain) digunakan

untuk

pengobatan

jangka

panjang

penyakit

saluran

napas

obstruktif dan

bronkospasme

akut;

formulasi

parenteral

obat

ini

diguna-

kan

untuk

penanganan

darurat status

asmatikus

(lihat

Bab 27).

ALBUTEROL

Albuterol

(veNrouN,

pRavENTtL,

dan lain-lain)

merupakan

agonis

Br-adrenergik

selektif dengan sifat farmakologis

dan

indikasi

terapeutik

yang

mirip

dengan terbutalin.

Obat

ini

diberikan

baik melalui

inhalasi

maupun

secara

oral

untuk

peredaan

simtomatik

bronkospasme.

Jika di-

berikan

melalui

inhalasi,

obat

ini

akan

menghasilkan

bronkodilatasiyang

signifikan dalam waktu

15

menit,

dan

efeknya bertahan

selama

3

sampai

4

jam.

Efek albuterol

pada

kardiovaskular

jauh

lebih

lemah

dibandingkan efek

isoproterenol

yang

menghasilkan

bronkoditatasi

yang

sebanding

jika

diberikan melalui

inhalasi. Albuterol

oral

dapat menunda kelahiran

prematur. Efek

samping

pada

slstem

saraf

pusat

dan

sistem pernapasan

jarang

ter-

amati.

ISOETARIN

*

Seiektrvifas

isoetarin terhadap reseplor

p,

adrenergik

mungkin

tidak

dapat

menyamai

beberapa

obat

lain.

Walaupun

reslsfen terhadap

metabolisme

oteh MAO,

se-

nyawa

ini termasuk katekolamin sehingga

merupakan

subsfraf

yang

baik untuk

C)MT

(Tabel

10-1). Obat ini

hanya digunakan secara inhalasi

untuk

penanganan

eplsode b

ro

n

ko

ko n stri

ksi

akut.

PIRBUTEROL

Pirbuterol merupakan agonis

B,

yang relatif

selektif.

Struktumya mirip dengan albuterol. Pirbuterol

asetat

(uxan)

tersedia

untuk

terapi

inhalasi;

pemberian

dosis

biasanya

setiap 4

sampai 6

jam.

BITOLTEROL

Bitolterol

(ronNturr)merupakan

suafu

prodrug

agonis

B,

baru

yang gugus

hidroksilnya di bagian katekol

terlindungi

oleh

esterifikasi. Aktivitas

esferase

yang

diduga lebih

besar

di

paru-paru

dibandingkan

di hati

menghidrollsis

prodrug

ini menjadi

bentuk

aktifnya

yaitu

kolterol, atau

terbutylne

(ihalTabel

10-1).

Durasi

efek

bitolterol

setelah

inhalasiadalah

3-6

jam

FENOTEROL

Fenoterol

(srnorec)

merupakan

agonls

seiekflf

reseptor

B,

yang

diberikan

melalui

inhalasi. Fenoterol

memiliki

onset kerja

yang

segera, dan

efek

yang

tahan

lama

(4

sampai

6

jam).

Kemungkinan adanya

hubungan antara

penggunaan

fenoterol

dan

meningkatnya

kematian

Agonis

Reseptor

Adrenergik

Selektif

/,

Dalam

penanganan

asma,

lebih diinginkan kecenderung-

an aktivasi reseptor

Brtanpa

stimulasi

reseptor

8,.

Obat-

obatan dengan kecenderungan afinitas terhadap

reseptor

F,

melebihi reseptor

F,

telah dikembangkan,

namun

se/ekflvifas

tidak absolut

dan hilang

pada

konsentrasi

tinggi. Pembelan

dosis

kecil agonis

B,

dengan

cara

inhalasi

mengakibatkan aktivasi efektif

reseptor

B,

di

bronkus,

namun konsentrasi

obat

secara sistemik sangat

rendah. Akibatnya, hanya sedikit

polensi

untuk

meng-

aktivasi

reseptor

F,

jantung

atau untuk

menstimulasi

reseptor

B,

di otot

rangka

(yang

dapat menyebabkan

tremor).

Penggunaan

agonis

B

untuk

penanganan

asma

dibahas

pada

Bab

27.

METAPROTERENOL

Metaprlterenol

(disebv(.

orsi-

prenalin

di

Eropa), terbutalin

dan

fenoterol,

termasuk

golongan

struktural bronkodilator

resorsinol yang

mempunyai

gugus

hidroksil

pada

posisi

3

dan

5

cincin

fenil

(bukan

pada

posisi

3

dan

4 seperti

pada

katekol;

lihatTabel

l0-1). Akibatnya, obat-obat

ini

resisren rer-

hadap metilasi

oleh COMT dan

suatu

fraksi yang

cukup

besar

(40%)

diabsorpsi dalam bentuk

aktif

setelah pembeqian oral.

Metaproterenol diekskresi

ter-

utama

sebagai konjugat

asam

glukuronat.

Metapro-

terenol selektif terhad^p

f

,,

meskipun

mungkin

kurang

selektif dibandingkan

albuterol atau

terbutalin; oleh

karena

itu,

metaproterenol lebih

mungkin

menyebabkan

stimulasi kardiak.

Efek terjadi dalam beberapa

menit

sete/ah

inhalasi dan

berlahan selama

beberapa

jam.

Sete/ah

pemberian

oral,

onset

kerja lebih lambat, tetapi efek bertahan

3 sampai

4

jam.

Metaproterenol

(nureNr,

Iainnya) digunakan

untuk

pengobatan

jangka

panjang penyakit

saluran

napas

obstruktif,

asma,

dan

untuk

penanganan

bronkospasme

akut

(lihat

Bab 27). Efek samping

mirip

dengan

bron-

kodilator simpatomimetik

kerja cepat

dan

sedang.

TERBUTALIN

Terbutalin

merupakan

bronkodilator selektif-p,

yang

mengandung

cincin

resorsinol sehingga

bukan meruBa-

kan

substrat

untuk COMT. Obat

ini

efektif

bila digunakan

secara oral, subkutan,

atau melalui

inhalasi. Efek obat

ini

cepat teramati

setelah

inhatasi atau

pemberian

parenteral;

sete/ah

inhalasi, kerjanya dapat

bertahan selama

3

sampai 6

jam.

Pada

pemberian

oral,

onset

efeknya

mungkin

tertunda selama

1

sampai

2

jam.

Terbutalin


13/38

karena

asma

di

Selandia

Baru

masih

diperdebatkan.

Fenoterol masih

di

bawah

investigasi

untuk

penggunaan

di As.

FORMOTEROL

Formoterol

(ronaou)

merupakan

agonis

selektif-p, kerja-

lama, Iipofilik,

dan

berafinitas

tinggi.

Bronkodilatasi yang

signifikan terjadi

dalam beberapa

menit

setelah inhalasi

dan dapat beftahan

hingga

12

jam,

suatu

keuntungan

jika

dibandingkan

dengan agonis selektif

B,lainnya

untuk

penanganan

kondisi seperti

asma

nokturnal.

Formoterol

telah disetujui FDA untuk

penanganan

asma, bronko-

spas/??e,

profilaksis

bronkospasme

yang

diinduksi

oleh

olahraga dan

C)PD.

PROKATEROL

Prokaierol

(uasucw,

Iainnya;

tidak

tersedia

di

AS),

me-

rupakan agonis

selektif

f

,,

diberikan dengan inhalasi

dan

mempunyai

onset kerja

yang

segera dan beftahan hingga

sekitar

5

jam.

SALMETEROL

Salmeterol

(szaevett)

merupakan agonis

resepto r

selek-

tif-|,

yang

lipofilik sefta memiliki kerja diperlama

(>12

jam)

dan selektifitas

yang

relatif tinggi

(50

kali dibanding-

kan

albuterol)

untuk

reseptor

B,

Karena

onset

kerjanya

setelah

inhalasi

relatif lambat,

salmeterol

tidak

cocok

sebagal

terapi tunggal untuk menangani

serangan

bronkospasme akut.

Salmeterol atau formoterol merupa-

kan

obat

pilihan

untuk

asma

nokturnal

pada

pasien yang

masih

mengalami

gejala

simptomatik walaupun

telah

diberikan

obat anti

inflamasi

sefta

penanganan

standar

lainnya.

Salmeterol'

menghasilkan kelegaan simptomatik

dan meningkatkan kerja

paru-paru pada pasien

dengan

COPD. Salmeteroltidak boleh digunakan lebih

dai

2 kali

sehari

(pagi

dan

sore)

dan

sebaiknya

tidak

digunakan

untuk menangani

gejala

asma akut,

yang

harus ditangani

dengan agonis

B,

kerja cepat ketika terjadi

gejala

serangan. Salmeterol dimetabolisme oleh CYP3A4 men-

jadi

a-hidroksi-salmeterol

yang

dieliminasi

terutama

melaluifeses.

RITODRIN

Ritodrin merupakan agonis

p,

selektif

yang

awalnya di-

kembangkan

sebagai relaksan uterus. Setelah

pemberian

o

ral,

rito

d

ri

n

d

absorpsi secara

ce

p

at

teta

i

ti

d

ak

s

e

m

p

u

m

a

(30%|

dan 90%

obat

diekskresi

dalam urine

sebagai

konjugat

tidak alrtif;

setelah

pemberian

intravena,

sekitar

50% ritodrin diekskresi

dalam bentuk awal. Farmakokinetik

ritodrin

bersifat

kompleks dan

belum seluruhnya

jelas,

terutama

pada

wanita

hamil, Pembeian ritodrin

secara

intravena

pada pasien

teftentu dapat menghentikan

per-

salinan

prematur

dan memperpanjang kehamilan. Namun,

BAB

10 Agonis


147

agonis

selektif

f

,

mungkin

tidak memiliki

manfaat

klinis

yang

signifikan

terhadap moftalitas

perinatal

dan mungkin

sebetulnya

meningkatkan

morbiditas

maternal,

Pada

satu

penelitian

yang

membandingkan

nifedipin

dengan

itodrin

dalam

penanganan

kelahiran

prematur,

nifedipin

dikaitkan

dengan

penundaan

kelahiran

yang

lebih lama,

efek

samping maternal

yang

lebih

sedikit

dan lebih

sedikit,

kasus

pemindahan

bayi ke neonatal

intensive

care

unit

(Ntcu)

EFEK MERUGIKAN

AGONIS

SELEKTIF

B,

Efek

merugikan

agonis

B-adrenergik

yang

utama

terjadi

akibat aktivasi

reseptor

B

secara

berlebihan:

tremor,

biasanya

akan

terjadi toleransi

terhadap

efek ini

dan dapat

d iminim

alkan deng an

meng aw ali

te

rapi

o

ral

me ngg

un akan

dosis

obaf

yang

rendah

dan meningkalkan

dosis

secara

beftahap

seiring

toleransi

terhadap

tremor berkembang;

perasaan

gelisah,

cemas,

dan

ansietas,

yang

dapat

membatasi

terapi; dan

takikardia,

terutama

terjadi melalui

reseptor

8,,

tetapi

juga

melalui

reseptor

p, jantung,

atau

merupakan

efek

refleks

yang

berasal

dari

vasodilatasi

perifer

yang

diperantarairesepfor

f

,.

Selama serangan

asma

yang

parah,.

frekuensi

jantung

sebenarnya

dapat

berkurang

selama terapi

dengan agonis

B,

diduga

hal ini

terjadi

karena

pekaikan

fungsi

pulmoner

yang

diikuti

dengan

pengurangan

stimulasi

simpatik

jantung

secara

endogen. Pada

penderita

tanpa

penyakit

jantung,

agonis

p

jarang

menimbutkan

aritmia signifikan

atau

iskemia

miokardial;

namun,

pasien yang

mempunyai

dasar

penya-

kit afteri koroner

atau aritmia

yang

ada

sebelumnya

me-

miliki

risiko

lebih

besar. Risiko

efek kardiovaskular

yang

merugikan

juga

beftambah

pada

pasien

yang

meneima

penghambat

MAO; harus

diberi

jeda

dua minggu

antara

penggunaan

inhibitor

MAO

dan

pemberian

agonis

pratau

obat

simpatomimetik

lainnya.

Udem

pulmoner

parah

dilaporkan

terjadi

pada

wanita

yang

menerima

ritodin

atau terbutalin

untuk

persalinan prematur.

Sejumlah

studi epidemiologi

menunjukkan

kemun -

kinan

adanya hubungan

antara

penggunaan

agonis

B

dalam

wal


14/38

148

seCIAN II Obat-Obat

yang Bekerja

pada Tempat

Pertautan

Sinaps dan

Neuroefektor

perlu

dipertimbangkan

(misalnya,

penggunaan

korliko-

steroid

secara inhalasi).

Pada beberapa

pasien

diabetes,

obat ini dapat

memperparah hiperglikemia,

dan

mungkin

dibutuhkan

dosis

lnsu/ln

yang

lebih tinggi.

Semua

efek

merugikan

ini memiliki kemungkinan

teriadi

yang

iauh

lebih kecil

pada

terapi

inhalasi dibandingkan terapi

paren-

teral atau oral.

AGONIS RESEPTOR

ADRENERGIK

SELEKTIF

a,

Aktivasi reseptor

adrenergik a

pada.

otot

polos

vaskular

berakibat pada

kontraksi yang

menyebabkan

pening-

katan

resistensi

vaskular periferal

dan tekanan

darah.

Valaupun

penggunaan

klinis agonis

a

terbatas, obat-

obatan

ini

dapat

berguna untuk

penanganan

hipotensi

dan

syok.

Beberapa sifat obat-obat

di bawah

ini dapat

dilihat dari

strukturnya

(Tabel

10-1).

Fenilefrin

Fenilefrin

(NEo-svNElHntwe,

lainnya)

merupakan

ago-

nis

reseptor a,

selektifi fenilefrin

hanya

mengaktivasi

reseptor-

B

pada dosis

yang

sangat

tinggi.

Fenilefrin

menyebabkan vaso

konstriksi

arterial

kuat selama pem-

berian

infus intravena.

Fenilefi'in

juga

digunakan

sebagai

dekongestan

nasal serta sebagai

midriatikdaiam

berbagai

folmulasi

nasal

dan

oftalmik

(lihatBab

63 untuk peng-

gunaan

oftalmik).

Mefentermin

Mefentermin

(wvauwe

sutrtrQ bekeria

baik

secara lang-

sung maupun

tidak

langsung. Sefe/ah

inieksi

intramus-

kular,

onset

kerjanya

segera

(dalam

5

sampai

15

menif

,

dan efek

dapat

berlangsung

selama beberapa

iam

Karena obat

ini melepaskan

NE,

kontraksi

iantung

meningkat,

curah

jantung

serla tekanan

sistolik

dan dias-

tolik

biasanya

naik. Perubahan

pada

denyut

iantung

tidak

sama,

bergantung

pada

tingkat

tonus

vagus. Efek

me'

rugikan berkaitan

dengan siimulasl

SSP,

peningkatan

tekanan

darah

yang

berlebihan,

dan

aritmia.

Mefentermin

digunakan

untuk

mencegah

hipotensi,

yang

seringkali

me nye

rtai anesfesia splnai.

Metaraminol

Metaraminol

(aanuwQ

merupakan

obat dengan

keria

campuran:

agonis

pada

reseptor rx-adrenergik vaskular

dan

juga

senyawa

yang

bekerja

secara

tidak

langsung

untuk

menstimulasi

pelepasan

NE. Obat

initelah

diguna'

kan

dalam

penanganan

keadaan

hipotensif

atau

peng'

gunaan

off

label untuk

meredakan

serangan

takikardia

atrial

paroksismal,

terutama

yang

berhubungan

dengan

hipotensi

(lihat

Bab

34

untuk

penanganan

aritmia

yang

Iebih

disukai).

Midodrin

Midodrin

(caomnwz)

merupakan

agonls

resepfo

r

a,yang

efektif

secara

oral.

Senyawa

ini

merupakan

suafu

pro-

drug; aktivitasnya disebabkan oleh konversinya menjadi

metabolit aktif, desglimidodrin,

yang

mencapai

kon-

senfrasi

puncak

sekitar

1

jam

setelah

pemberian

satu

dosis midodrin. Waktu

paruh

desglimidodrin

adalah

sekitar 3

jam,

durasi

kerjanya

ialah

4-6

jam.

Midodrin

menstimulasi

kontraksi olot

polos

arteri

dan vena, dan

bermanfaat

untuk menanganl insuilsiensi otonom

dan

hipotensi

postural.

Komplikasi lebih lanjut

yang

sering

ditemukan

pada

pasien

tersebut

adalah hipeftenslposisl

telentang.

Hal ini

dapat diminimalkan dengan

meng-

hindarkan

pemberian

obat

sebelum

tidur dan menaikkan

kepala

tempat

tidur Dosls lazim,

yang

dicapai dengan

penyesuaian

respons tekanan darah secara

cermat,

berkisar antara 2,5

dan

10

mg

tiga

kali

sehari.

AGONIS

ADRENERGIK SELEKTIF-a,

Agonis ad renergik selektif

resepto r-ct,

terutama digun a-

kan untuk

penanganan

hipertensi

slsfemrk. Penggunaan

ini

agak

mengherankan karena banyak

pembuluh

darah

mengandung

reseptor adrenergik

a,

pascasinaps yang

memicu vasokonstriksi; sesungguhnya,

peningkatan

tekanan darah

merupakan

respons

segera dan singkat

terhadap

senyawa

ini. Oleh karena itu,

semua agonis a,

harus

digunakan dengan sangat

hati-hati

pada pasien

dengan

penyakit

kardiovaskular. Beberapa

agonis a,

be rm anf a at u ntuk

m

e

n

u

ru

n

ka

n

te

ka

n a

n

i

ntraokul ar.

Klonidin

lnfus klonidin secara

intravena

dapat menyebabkan

pe-

ningkatan

tekanan darah akut karena aktivasi reseptor a,

pascasinaps

di otot

polos

vaskular. Afinitas

klonidin

terhadap reseptor

initinggi,

walaupun

obat

ini

merupakan

agonis

parsial

dengan

khasiat

yang

relatif rendah

pada

tempat-tempatlnl.

Respons

hrp ertensif setelah

pemberian

klonidin

secara

parenteral

umumnya tidak

terlihat

jika

obat

ini

diberikan

secara

oraL

Baik

setelah

pemberian

parenteral

meupun oral, vasokonstriksi

yang

bersifat

sementara

diikuti

oleh

respons hipotensif

yang

ber-

langsung le

10. Agonis Dan Antagonis Adrenergik

Documents

Transcript of 10. Agonis Dan Antagonis Adrenergik