1. Technológia liekov. Galenika. Systematické triedenie liekov a ich foriem. Latinské názvoslovie liekových foriem.

Technológia liekov – galenika:- farmaceutický vedný odbor, kt. sa zaoberá zložením, formuláciou, výrobou, hodnotením a zaistením akosti lieku individuálne pripravovaného alebo hromadne vyrábaných- študuje podmienky, za kt. je možné LČ a PL pretvárať na lieky, zákonitosti, akými sa tieto procesy riadia a vzťahy liekov k účinkom v nich aplikovaných lč.

Predmetom technológie liekov sú tieto oblasti:- lieky ako systémy zložené z LČ a PL, podmienky koexistencie zložiek liekov- postupy a zariadenia na prípravu a výrobu liekov → mechanizmy procesov- hodnotenie a zaistenie akosti liekov z hľadiska technológie, zloženia a štruktúry- farmaceutické PL → konštitutívne, stabilizujúce, korigujúce- vzťahy medzi liekmi a biologickou dostupnosťou v nich obsiahnutých liečiv- stálosť liekov a možnosti ich zabezpečenia- obalové materiály a obalová technika liekov

Systém triedenia liekov a ich foriem:- základné klasifikačné kritérium je charakter disperzného systému a podľa toho sa lieky delia na:

- homogénne (vlastnosti rovnaké)- heterogénne (vlastnosti rôzne, minimálne dve a viac homogénnych častíc je

rozdelených rozhraním - problém technolog. aj v stabilite)- homogénna časť heterogénneho systému je fáza- spojitá – koherentná, nespojitá – inkoherentná

Liek je aplikačný a disperzný systém:- jednofázový / viacfázový (je to dané počtom homogénnych častíc v heterogénnom systéme)- monoformné / polyformné (vychádzajú z toho, aký majú dispergované častice tvar)- monodisperzné / polydisperzné (týka sa to veľkosti častíc)

Podľa veľkosti disperg. častíc rozdeľujeme disperzie na: molekulové a iónové (<1 nm) koloidné (1 nm - 1μm) hrubé (>1 μm)

Podľa skupenstva delíme lieky na: plynné kvapalné polotuhé tuhé

Liekové formy sú uspriadané do 4 skupín: na perorálne použitie na vonkajšie použitie na špecifické na veterinárne

Podľa aplikačných skupín:

- lieky gastrointestinálne:- orálna aplikácia: bukálna a linguálna (sublinguálna) → liek sa vkladá pod jazyk (s

miestnym alebo sytémovým účininkom), absorpcia z ústnej dutiny je dobrá, nástup úč. rýchly, zamedzuje sa pôsobeniu žalúdočnej šťavy

- perorálne aplikácia: vstrebávanie lč v žalúdku a v čreve, ide väčšinou o látky pôsobiace sytémovo, technologicky je možné absorbciu lč presunúť do tenkého až hrubého čreva, liečivá sa dostávajú do pečene kde sú metabolizované (first pass efect).

- lieky parenterálne:- svalová i.m. - žilná i.v. - podkožná s.c.- lieky topické:- aplikácia na vonk. pokrývku tela a do tel dutín - najväčšia časť pôsobí na kožu - dermálne - ďalej – ušné, nosné, očné, rektálne, vaginálne - väčšinou pôsobenie miestne - so systémovým účinkom: transdermálne, inhalačné

Ako disperzný systém:- lieč. prípravky so znakmi iónových, molekulových a koloidných disperzií

- liečivé roztoky- aromatické vody, liehy, sirupy- hydrogély a slizy- lč. mydlá, náplasti- liečivé prípravky získané vyluh. rastl. drog- tinktúry, extrakty, nálevy, odvary- instilácie, kolýria- očné lamely- parenterálne prípravky

- lieč. prípravky so znakmi hrubých disperzií, tvarovo neurčité:- lč. aerodisperzie- lč. peny- lč. emulzie- mikroemulzie- lč. suspenzie- lč. topické gélové prípravky- lč. prášky

- lieč prípravky so znakmi hrubých disperzií, tvarovo určité:- pilulky- kapsuly- tablety- obduktety- liekové mikroformy- retardety- čapíky- pošvové gulôčky, tampóny, tablety

Latinské názvy:

lieky na p.o použitie:granuláty (Granulata) - šumivé

- obalené- acidorezistentné- s riadeným uvoľňovaním

kapsuly (Capsulae) - tvrdé- mäkké- kps perly- acidorezistentné

kvapaliny na p.o použitie (Liquida peroralia)p.o prášky (Pulveres perorales)tablety (Compressi)orálne lieky (Preparationes buccales)

lieky na vonkajšie použitie .dermálne kvapalné lieky (Preparattiones liquidae ad usum dermicum)lieč peny (Musci medicati)topické polotuhé lieky (Unguenta) - masti

- krémy- pasty- kataplazmy

topické prášky (Pulveres ad usum dermicum)transdermálne náplasti (Emplastra trascutanae)tyčinky (Styli)

lieky so špecifickým použiťím:lieč tampóny (Tamponae medicatae)lieky na inhaláciu (Inhalanta)lieky na výplachy (Preparationes ad irrigationem)lieky v tlakových obaloch (Preparationes pharmaceutica in vasis cum pressu)nosové (Nasalia)očné (Ophtalmica)parenterálne (Parenteralia)rektálne (Rectalia)ušné (Auricularia)vaginálne (Vaginalia)

premixy do liečivých kŕmnych zmesí na veterinárne použitie (Praeadaminta ad alimenta medicata ad usum veterinarium)intramamálne lieky na veterinárne použitie (Preparationes intramammaria ad usum veterinarium)intraruminálne telieska (Preparationes intraruminales)

liečivo:- chem. jednotná alebo nejednotná látka syntetického alebo biologického pôvodu, kt. je nositeľom biolog. účinku využiteľného na ochranu pred chorobami, na diagnostiku, liečenie a ovplyvňovanie fyziologických funkcií

liek:- produkt získaný z liečiv a farmaceutických PL určitým technologickým postupom, má liekovú formu.

lieková forma:- je charakteristikou lieku, opisuje jeho tvar a vnútornú štruktúru, liek ju získava vo výrobe

farmaceutická pomocná látka:- chem. jednotná alebo nejednotná látka, kt. v množstve používanom na výrobu alebo prípravu sama nemá terapeutický úč. ale umožňuje alebo uľahčuje výrobu alebo prípravu lieku, jeho podávanie- zlepšuje jeho kvalitu alebo stabilitu a biolog dostupnosť liečiva obsiahnutého v lieku.

lieky prvej generácie:- štandardné lieky a liek. formy určené predovšetkým na aplikáciu pre okamžitý účinok

lieky druhej generácie:- vyvinuté pre riadené uvoľňovanie

lieky tretej generácie:- s cieleným uvoľňovaním (transdermálne náplaste)

lieky s riadeným uvoľňovaním liečiva: - lieky, pri kt. sa rýchlosť alebo miesto uvoľňovania liečiva odlišujú od rýchlosti alebo miesta uvoľňovania liečiva z liekov s konvenčným uvoľňovaním- toto zmenené uvoľňovanie liečiva sa dosiahne osobitnou formuláciou alebo výrobným postupom.

lieky s predĺženým uvoľňovaním liečiva: - lieky s riadeným uvoľňovaním liečiva, z kt. sa liečivo uvoľňuje ako z liekov s konvenčným uvoľňovaním, pri aplikácii tou istou cestou, predĺženie sa dosiahne osobitnou formuláciou alebo výrobným postupom.

lieky s oneskoreným uvoľňovaním liečiva: - lieky s riadeným uvoľňovaním z kt. sa liečivo uvoľňuje oneskorene

2. Liek ako disperzný systém. Aplikačné cesty liekov.

- lieč. prípravok je disperzný systém, kt obsahuje LČ a PL- je to systém zložený najmenej z 2 látok

- disperzum (disperg podiel)- dispergens (disperg. prostredie)

- jedna látka je rozptýlená v druhej- rozdelenie:a) homogénne - ak sú ich vlastnosti vo všetkých častiach sytému rovnakéb) heterogénne - zlož. z 2 a viac homog. častí rozdelených rozhraním

- homogénna časť heterogénneho systému => fáza- každá fáza sa môže skladať z 1 alebo viac zložieka) vonkajšia - dispergujúce prostredieb) vnútorná - disperg podiel

- fázy môžu byť:a) spojité (koherentné)b) nespojité (inkoherentné)

keď sú častice disperz systému rovnakého tvaru => monoformný rozdielneho tvaru => polymorfný

častice rovnakej veľkosti - monodisperzný častice rôznej veľkosti – polydisperzný

Na základe veľkosti dispergujúcich častíc rozdeľujeme:a) molekulové (iónové) disperzie

častice sú menšie ako 1 nmsú homogénne, jednofázovépatria sem: zmesi plynov, kvapalín, ako aj pravé roztoky tuhých látok

b) koloidné disperziečastice od 1 nm do 1μmpatria sem: koloidné roztoky

roztoky makromolekúlroztoky asoc. koloidovkoloidné sóly – inkoherentné, koloidné gély – koherentné

c) hrubé disperziečastice > 1μmsú heterogénne – zložené najmenej z dvoch fáznapr. suspenzie, emulzie

Podľa skupenstva látok: plynné - aerodisperzie kvapalné - lieč. roztoky polotuhé - masti, krémy, pasty tuhé – prášky, zásypy, tblSystém: - vymedzená časť priestoru od svojho okolia oddelený myslenými alebo skutočnými stenami (hranice systému) - izolovaný - adiabatický - uzavretý, tepelne izolovaný - uzavretý - otvorenýZložka:- vnútorný obsah systému z hľadiska látk. zloženia- chem. nezáv. látky nachádz. sa v systéme predstavuje jednu zložku jednozložkové sytémy

viaczložkové systémy

Fáza:- je rovnorodá časť systému oddelená ad jeho časti rozhraním, na kt. sa fyz. alebo chem vl. menia skokom, nespojito jednofázový systém je rovnorodý (homogénny) viacfázový systém je nerovnorodý (heterogénny)

Disperzie:- sú látkové sytémy charakteristické tým, že v homogénnej a spravidla súvislej fáze jednej látky sú rozptýlené častice inej látky (alebo inej fázy rovnorodej látky)- súvislá spojitá fáza disper. syst. → dispergujúca fáza (prostredie)- v nej rozptýlené čiastočky → dispergovaná fáza- podľa skupenstva spojitej fázy delíme systémy na: a) plynné b) kvapalné c) tuhé

Aplikačné cesty:- per os- sublinguálna- i.m.- i.v.- s.c.- i.d. - intradermálna- i.med. - intramedulárna- i.card. - intrakardiálna- i.a. - do tepny- i.p. - do brušnejdutiny- i.lumb - do miechy- intrapleurálna – do pohrudnice- intracerebrálna – do mozgu- intranasálna- intrabulbálna- rektálna

4. Polymorfia tuhých látok. Vzťah k biologickej dostupnosti.

- liečivá existujú vo viacerých kryšt. modifikáciach, každá z nich má iné usporiadanie kryšt. mriežky = polymorfia → ide o vnútorné usporiadanie- jednotlivé formy, v kt. sa zlúčenina v tuhom skupenstve vyskytuje sú polymorfy (rozličné kryšt. podoby tej istej látky => kryšt. modifikácie)- zmenami teploty a tlaku môžu polymorfné modifikácia navzájom prechádzať jedna na druhú- ak je vzájomná premena 2 modifikácii uskutočniteľná obojsmerne = enantiotropia- ak je táto premena možná iba v jednom smere = monotropia

- u prvkov sa výskyt tuhých modifikácií nazýva alotropia (C – grafit, diamant)- u anorg. zlúč. → odlišnosti vo fyz. vlastnostiach → žltá a červená modifikácia HgO- u organ. zlúč. → α, β modifikácie Glc, kryšt. TAG, steroidov

- u rôznych modifikácií tej istej zlúčeniny vzhľadom na rozdielny stav jej vnútorného usporiadania môžme badať rozdielnú vnútornú energiu (danú medziónovými väzbami, Van der Walsovými, vodíkovými)→ u ión. zlúčenín→ u molekul. zlúčenín

- stabilita závisí na tlaku a teplote: pri nízkej teplote je stála energ. chudobná modifikácia

- kryštalické modifikácie tej istej látky sa odlišujú vo viacerých fyzikálnych vlastnostiach (v rozpustnosti a rýchlosti rozpúšťania, tokov. vlastnostiach a stálosti v tuhom stave)- kryštalická podoba podmieňuje stálosť v tuhom stave (PNC - G je menej stály v amorfnej ako kryštalickej podobe)- rôzne kryšt. modifikácie sa odlišujú morfológiou (ak sa mení kryšt. mriežka, mení sa aj tvar kryštálov), pevnosťou- ak lč. látka existuje v dvoch a viacerých kryšt. modifikáciach – len jedna z nich je pri danej teplote a tlaku stála- ostatné sa v závislosti od času samovoľne menia na stálu formu- pri malej rýchlosti transformácie existuje nestála (metastabilná) forma- môžme ju technologicky využiť napr. na prípravu lieku s lepšou rozpustnosťou- kryšt. modif. môžu vznikať pri rozdrobňovaní, granulácii, sušení, lisovaní- prechod amorfnej látky do stabilnej formy môže spôsobiť aj rozpúšťadlo

AMORFNÉ: zrazeniny tuhých látok, kt. vznikajú pri náhlom ochladení roztoku, pri náhlej zmene rozpúšťadla alebo lyofilizáciou, často nemajú pravid. mriež. usporiadanie

PSEUDOPOLYMORFNÉ: kryšt. formy, na kt. štruktúre sa podieľajú tiež cudzorodé zložkyak sú cudz. zložkou molekuly rozpúšťadla → kryšt. formy sa volajú SOLVÁTYak sú cudz. zložkou molekuly vody → kryšt. formy sa volajú HYDRÁTY

biologická dostupnosť (absorpcia) je limitovaná rýchlosťou rozpúšťania (+344 LF)

- za pravé tuhé látky sú považované látky kryštalické- vyznačujú sa vysokým stupňom uspriadania svojich stavebných častíc v trojrozmernej kryštalickej mriežke- kryštalické látky sa vyznačujú ostrou teplotou topenia (čím je ostrejšia, tým sú čistejšie)

- tuhé látky bez kryštalickej štruktúry sú amorfné- v neusporiadenej štruktúre sú stavebné jednotky pútané nerovnako pevne- vykazujú urč. oblasť pri zmene tuhej látky na kvapalinu (napr. tuky, vosky)- radu kryštalických látok je možné previesť na sklovitú amorfnú formu rýchlym ochladením ich taveniny pod urč. teplotu.

TUHÉ SKUPENSTVOcharakteristika: veľká súdržnosť častíc – značne obmedzená ich pohyblivosť molekuly, atómy, ióny tvoria 3 rozmernú sieť – dodáva im objem a tvar priestorové usporiadanie – kryštalická štruktúra

stavba:

zákl. bunka – najmenšia zostava priestorovo uspor. častíc charakt. pre každú kryštalickú štrukt.

hrany urč dĺžky uhly medzi nimi mriežkové parametre kryštalická štruktúra – líši sa druhom častíc a charakt. súdrž. síl medzi nimi

typy:1. atómová - v prvku, napr diamant – kovalentné väzby2. vrstevnatá3. kovová - veľmi tesné usporiadanie, kujnosť, tepelná a elektrická vodivosť4. iónová - katióny a anióny – elektrostatické sily, krehkosť, vysoká teplota topenia5. molekulová - slabé medzimolekulové súdržné sily, vodíkové mostíky, malá vrdosť, nízka

teplota topenia

3. Viskozita. Štruktúrna viskozita. Reológia liekov.

Reológia kvapalín a disperzných sústav: Reológia je vedný odbor, ktorý študuje správanie látok alebo sústav látok pri mechanickom namáhaní za rôznych vonkajších podmienok. Deformácia je taká zmena tvaru telesa spôsobená vonkajšou silou, pri ktorej zostáva zachovaná spojitosť materiálu. Rozoznáva sa:

a) Viskózna deformácia alebo tok – pôsobením vonkajšej sily sa deformácia stále zväčšuje rýchlosťou úmernou pôsobiacej sile, je to deformácia, ktorá pokračuje neobmedzene v čase

b) Plastická (tvárna) deformácia – zväčšuje sa, pokiaľ pôsobí vonkajšia sila, len čo prestane pôsobiť, deformácia ustane a teleso si zachová deformovaný tvar, je to trvalá nevratná deformácia

c) Elastická (pružná) deformácia – trvá, kým pôsobí vonkajšia sila, keď prestane pôsobiť, teleso nadobudne pôvodný tvar, je to dočasná vratná deformácia

Viskózna deformácia, tok kvapalín: Tok je trvalou deformáciou kvapalín. Najrýchlejšie prúdi kvapalina v strede. Vrstva dotýkajúca sa steny rúrky má nulovú rýchlosť. F = η A v / h A – plocha kvapaliny

h – vzdialenosť od najrýchlejšie sa pohybujúcej vrstvy kvapaliny po najpomalšiuv – rýchlosť najrýchlejšie sa pohybujúcej kartyF – silaKonštantou úmernosti η je miera vnútorného trenia zvaná dynamická viskozita η = F h / A v ( Pa.s) Keď pôsobia na kvapalinu vonkajšie sily, vnútorné sily bránia zmene jej tvaru, odporujú vonkajším silám a v kvapaline vzniká tangenciálne (dotyčnicové) napätie τ. τ = F / A ( Pa )Pascal je mechanické napätie, ktoré vyvolá sila 1 newtonu rovnomerne rozložená a dotyčnicová na rovnej ploche 1 m2. Vonkajšia sila, ktorá spôsobí šmýkanie sa vrstiev po sebe, sa volá šmykové namáhanie kvapaliny. Pre ľubovoľnú rovinu v kvapaline rovnobežnú s doskami platí tzv. Newtonov viskozitný zákon τ = -η dv/dhNegatívne znamienko vyjadruje, že so vzdialenosťou od roviny, v ktorej pôsobí príčinná sila F, rýchlosť unášanej kvapaliny klesá. Výraz – dv/dh voláme gradientom rýchlosti a výraz v/h = D rýchlostným spádom. Newtonova rovnica: τ = η.D η = τ/D (Pa.s)Pa.s je dynamická viskozita laminárne prúdiacej kvapaliny, v ktorej pri rýchlostnom spáde 1 za sekundu vzniká dotyčnicové napätie 1 pascalu. Tangenciálne napätie T, rýchlostný spád D a viskozita η sú základné reologické parametre. Viskozita je látkovou konštantou newtonských kvapalín. Závisí len od teploty. Pri grafickom znázornení závislosti D od T je viskozita daná kotangensom uhla α. Takáto krivka sa nazýva toková krivka alebo reogram D – τ kvapaliny. Pre reogram newtonskej kvapaliny je charakteristické, že je to vždy priamka vychádzajúca zo súradnicového začiatku. Aj závislosť viskozity od tangenciálneho napätia je lineárna. Kvapaliny, ktoré sa riadia Newtonovou rovnicou sa nazývajú ideálne viskózne kvapaliny. Ich viskozita závisí od tvaru a veľkosti molekúl kvapaliny a od charakteru a veľkosti intermolekulových síl. Ideálne viskózne sú kvapaliny s malými sféroidnými molekulami. Napr. voda, chloroform, benzol, oleje i málo koncentrované molekulové alebo iónové roztoky látok.Graf:

Nenewtonské kvapaliny a sústavy: Kvapaliny, v ktorých tok Newtonova rovnica neopisuje, sú nenewtonské kvapaliny alebo viskózne anomálne kvapaliny. Reogram D – T nie je priamkou, ale skutočnou krivkou a v prípade, že je priamkou, nevychádza zo súradnicového začiatku. Ich viskozita od veľkosti a často aj času šmykového namáhania. Nenewtonské sú napr. disperzie, ktoré obsahujú vláknité, laminárne alebo veľmi rozvetvené molekuly a ktorých častice sú pospájané rôznymi väzbami podmieňujúcimi charakteristickú gélovú štruktúru. Odchýlka od Newtonovej rovnice sa vysvetľuje tým, že časť pôsobiacej vonkajšej sily (šmykového napätia) sa spotrebuje na priestorové preorganizovanie pokojnej štruktúry. Pred skončením tohto procesu kvapalina tečie

pomalšie. Pri takýchto sústavách bývajú vo výslednej deformácii zastúpené zložky elasticity, plasticity i toku, čo sa prejavuje na tvare a polohe tokovej krivky v súradnicovom systéme. Podľa tvaru a polohy tokovej krivky sa rozlišujú:

a) Nenewtonské sústavy s   časovo nezávislým tokom 1. Pseudoplastické sústavy svoju viskozitu s rastúcim šmykovým namáhaním znižujú. Ich toková krivka vychádza zo súradnicového začiatku, pri malých hodnotách τ je vypuklá k osi τ, pri vyšších hodnotách τ prechádza do priamky. Pre vzťah τ a D platí mocninový Ostwaldov vzťah τ = K.Dⁿ alebo log τ = log K + n log DPre viskozitu pseudoplastických látok platí η = K.Dn-1

K je koeficient konzistencie úzko súvisiaci s viskozitou, n je exponent vyjadrujúci mieru pseudoplastických vlastností. Čím je n menšie než 1, tým viac sa sústava líši od ideálne viskóznej kvapaliny.Vypočítaná viskozita nie je materiálovou konštantou týchto látok, lebo platí len pre τ, pri ktorom sa počítala, preto sa nazýva kváziviskozita alebo štruktúrna viskozita ηQ.

Pri jej údaji sa musia vždy uviesť podmienky, za ktorých sa stanovila, t.j. okrem teploty aj τ alebo D.Pseudoplastické sú roztoky polymérov, mydiel, ďalej flokulované suspenzie, emulzie a pod.2. Dilatantné sústavy svoju viskozitu s rastúcim šmykovým namáhaním zvyšujú. Ich toková krivka vychádza zo súradnicového začiatku, pri nižších hodnotách τ je vypuklá k osi D. Dilatantný tok vykazujú najmä suspenzie s vysokým podielom tuhej fázy (nad 50%).Dilatantné správanie sa kvantitatívne opisuje aj Ostwaldovým mocninovým vzťahom, ale exponent n je väčší ako 1.3. Plastické látky alebo disperzné sústavy začínajú tiecť až po prekročení určitej hodnoty šmykového napätia zvanej hranica toku, medza toku alebo hraničné napätie τh. Ich toková krivka sa preto odvetvuje od osi τ pri istej hodnote τ ≥ 0. Pri τ nižšom ako τh má sústava vlastnosti elastického telesa. Toková krivka môže mať tvar priamky alebo krivky, ale nevychádza zo súradnicového začiatku. Plastické látky s priamkovou tokovou krivkou sú ideálne plastické látky, nazývané aj binghamské plastické látky. Hraničné napätie plasticky deformovateľných látok je ich dôležitým parametrom. Rozlišujú sa tri hraničné napätia. τ h je skutočné hraničné napätie a je určené bodom sa osi τ, v ktorom sa toková krivka z nej skutočne odvetvuje. τ B je Binghamovo hraničné napätie, je určené priesečníkom extrapolovanej lineárnej vetvy tokovej krivky s osou τ. τ m je maximálne hraničné napäie a je určené hodnotou tangenciálneho napätia, ktorú určuje na osi τ kolmica spustená z bodu, v ktorom toková krivka prechádza do linearity.Binghamov model na kvantitatívny opis plastických vlastností, podľa ktorého platí τ = τB + η.D.a ηpl = τ – τB / DPlasticky sa deformujú liekové formy gélového charakteru, t.j. hydrogély, aloemasti, makrogólové masti, krémy, čapíky, ale aj flokulované koncentrovanejšie suspenzie. S plastickou deformáciou sa stretávame aj pri lisovaní niektorých tabliet.Graf:

b) Nenewtonské sústavy s   časovo závislým tokom Viskozita pseudoplastických, dilatantných a plastických sústav je funkciou šmykového namáhania, nie dĺžky času jeho pôsobenia. Štruktúra zdeformovaná šmykovým namáhaním sa okamžite regeneruje. Dôkaz nezávislosti viskozity od času pôsobenia šmykového namáhania získame aj tak, že pri konštantnom rýchlostnom gradiente sa opakovane zisťuje τ a vypočíta sa viskozita. Zistíme, že jej hodnota je vždy rovnaká. To sú charakteristické znaky látok a sústav s časovo nezávislým tokom. Látky a sústavy s dvoma vetvami tokovej krivky majú tok časovo závislý (tixotropné).1. Tixotropné sú látky alebo disperzné sústavy, ktorých viskozita je funkciou veľkosti šmykového namáhania i času, po ktorý toto namáhanie pôsobí. Reologickou tixotropiou sa rozumie izotermné, reverzibilné a mechanickým namáhaním zapríčinené zníženie viskozity. Tixotropia je reverzibilná izotermná premena gél → sól → gél. Názov reverzibilná izotermná premena vyjadruje, že doformované tixotropné sústavy nadobudnú po istom čase, tzv. čase regenerácie bez zmeny teploty, opäť svoje pôvodné vlastnosti.Oneskorenie čiže hysteréza regenerácie štruktúry sa kvantifikuje plochou, ktorú ohraničujú obidve vetvy tokovej krivky. Čím je táto plocha väčšia, tým je časová závislosť toku väčšia.. Dôležitou charakteristikou tixotropných sústav je rovnovážna viskozita. Je to najnižšia viskozita, ktorú sústava nadobudne opakovanou aplikáciou konštantného šmykového namáhania. Je daná bodom na osi viskozity, v ktorom ju pretína s časovou osou rovnobežná dotyčnica na túto krivku. Významným parametrom tixotropných sústav je aj čas potrebný na regeneráciu ( tR ) ich deštruovanej štruktúry.2. Reopexia je na rozdiel od tixotropie charakterizovaná tým, že s rastúcim šmykovým namáhaním sa viskozita zvyšuje. Zvýšenie viskozity nastáva obyčajne pri dlhšie pôsobiacom malom šmykovom namáhaní. Aj reopexia je reverzibilná. Meraním reologických vlastnosí nenewtonských sústav sa zaoberá reometria. Vhodné sú najmä rotačné viskozimetre.Graf:

Reologické vlastnosti liekových foriem:Charakter nenewtonských kvapalín majú slizy, hydrogély a iné masťové základy, krémy, emulzie, čapíky, suspenzie, suspenzné injekcie a pod. Dôležité sú reometrické merania pri hodnotení akosti.

5. Roztoky. Rozpustnosť. Solubilizácia.

roztoky (solutiones) - sú kvapalné prípravky, iónové, molekulové alebo koloidné disperzie látok rôzneho skupenstva vo vhodnom rozpúšťadle určené na vnútorné užitie alebo na iné upotrebenie.- rozdelenie: podľa toho, či obsahujú rozpustenú látku v iónovej alebo molekulovej disperzii => pravé roztokyalebo v koloidnej => nepravé roztoky

Pravé roztoky:- sú chemickými a fyzikálnymi vlastnosťami rovnorodé sústavy 2 a viac látok, vznikajú interakciou medzi rozpúšťadlom a plynnou, kvapalnou alebo tuhou rozpúšťanou látkou- 2 zložky: solvendum – zložka rozpustená – dispergovaná

solvens – rozpúšťadlo – je tá zložka , ktorá je v nadbytku- v roztoku sú častice rozpustenej zložky a rozpúšťadla homogénne dispergované

rozpúšťanie a jeho rýchlosť- mechanizmus ovplyvňujú medzimolekulové sily existujúce v sústave molekúl rozpustenej zložky a rozpúšťadla- sily: adhezívne – medzi molekulami rôzneho druhu

kohezívne – medzi molekulami rovnakého druhu- k rozpúšťaniu dôjde len vtedy, ak sily v molekul. rozpúšťadla (VdW, H) prevážia nad silami, kt. je látka držaná v tuhom alebo kvapalnom skupenstve- vznikajú nové molekul. alebo iónové disperzie, reverzibilné asociáty častíc, solvat. častíc- rýchlosť rozpúšťania definuje Noyesov-Whitneyov vzťah: dm/dt = KD/h . O (cs – c)dm/dt – množstvo látky, ktoré v časovej jednotke prejde do roztokuK – rýchlostná konštantaO – povrch rozpúšťanej látkycs – nasýtená koncentráciac – koncentrácia odpovedajúca času tD – difúzny koeficienth – hrúbka difúznej vrstvy

rozpustnosť: - pomer rozpustenej látky a rozpúšťadla potrebný k vytvoreniu homogénnej zmesi pri stanovenej teplote alebo potrebný k vytvoreniu termodynamickej rovnováhy v danej jednofázovej sústave

- v liekopise: udaná množstvom rozpúšťadla potreb. k rozpusteniu 1 g látky pri obyč. teplote

Označenie rozpustnosti podľa SL1:Stupeň rozpustnosti Množstvo rozpúšťadla potrebné k rozpusteniu

1 g látkyveľmi ľahko rozpustný menej ako 1

ľahko rozpustný od 1 do 10dobre rozpustný od 10 do 30mierne rozpustný od 30 do 100ťažko rozpustný od 100 do 1000

veľmi ťažko rozpustný od 1000 do 10000prakticky nerozpustný viac ako 10000

- rozpustnosť je určovaná: - teplotou- koncentráciou iných prítomných zložiek- v malej miere tlakom

- podľa schopnosti tvoriť roztoky:látky neobmedzene miešateľné – nedosahujú rovnováhuobmedzene miešateľnéprakticky nemiešateľné

- u obmedzene rozpustných látok dané množstvo rozpúšťadla je schopné rozpustit len urč. množstvo rozpúšťanej látky => roztok je nasýtený – je v termodynamickej rovnováhe s rozpustenou látkou v tuhom skupenstve- roztoky mimo rovnovážnu oblasť sú nenasýtené alebo presýtené

- miera rozpustnosti: Hildenbrandove parametre- 2 látky sa vzájomne rozpúšťajú tým lepšie, čím majú bližšie hodnoty ich rozpustných parametrov (kohezívnych síl)

Nepravé roztoky: - koloidné disperzie – častice od 10-3 až 1 μm- rozdelenie: podľa afinity častíc k disperz. prostrediu

1. lyofóbne disperzie: vznikajú umelým dispergovaním látky alebo agregáciou subkoloidných častíc => KOLOIDNÉ SÓLY

2. lyofilné disperzie: častice interagujú s rozpúšťadlom, látka bobtná – sú homogéne- ak sú v rotoku dispergované makromolekuly → molekulové koloidy- ak vznikli asociáciou nízkomolekulových látok → asociačné koloidy- koloidné disperzie s nespojitou disperg. časťou – koloid. roztoky a sóly- koloidné disperzie so spojitou disperg. časťou – gély

koloidné roztoky vznikajú samovoľným rozpúšťaním ako jednofázové sústavy s 2 alebo viac zložkami sú homogénne, termodynamicky stále vyznačujú sa Faraday – Tyndallovým efektom (rozptyl svetla) pomalou difúziou častíc, slabým osmotickým tlakom vykonávajú Brownov pohyb neprechádzajú membránami, sedimentujú v ultracentrifuge

podľa charakteru disperg. častíc:

-roztoky makromolekúl: dispergovanými časticami sú silne hydratované prírodné, syntetické alebo polosyntetické makromolekuly- makromolekuly zvyšujú viskozitu roztoku, majú schopnosť prechádzať v gél- makromolekulové koloidy: želatina, arabská klovatina, kys. algínová, pektíny, der. škrobu- vodné – menj koncentrované roztoky → slizy (mucilagines)roztoky asociačných koloidov: - dispergovanými časticami sú asociačné micely- vznikajú samovoľne v pravom roztoku pôsobením slabých medzimolekulových síl po prekročení tzv kritickej micelárnej koncentrácie, napr. mydlá, tenzidy

koloidné sóly- vznikajú umelým vonkajším zásahom (dispergáciou, kondenzáciou)- sú termodynamicky nestále, sú fázove alebo heterogénne koloidy- nutné ich stabilizovať, aby nedošlo ku koagulácii- napr koloid soly striebra, Au

gély- sú charakt. spojitosťou nielen disperz. prostredia ale aj disperg. častíc- navzájom sú sieťovito prestúpené – pripomína pevné teleso- sú termodynamicky nestále- napr gél želatíny, pektínu

Solubilizácia:- sprostredkované rozpúšťanie napr. micelárna solubilizácia povrchovo aktívnymi látkami, kt. HLR sa pohybuje od 14 do 17- rozpustnosť a absorpcia liečivej látky sa zlepšuje, ak je nízka konc. tenzidu, pri prekročení Ck sa látka môže v micele naviazať a jej absorpcia sa z týchto agtregátov spomalí- solubilizácia (sprostredkované rozpúšťanie) - podstatné zlepšenie rozpustnosti pridaním ďaľšej látky (solubilizátora) do roztoku

tri mechanizmy: vytvorenie komplexu- z málo rozpustnej látky a solubilizátora sa v reakcii v stechiometrickom pomere vytvorí komplex s lepšou rozpustnosťou, často však vzniká komplex až po rozp. málo rozpustného LČ v oveľa väčšom množstve solubilizátora než v stechiometrickom pomere- komplex by mal byť špecifický a v každom prípade vratný, aby sa po zriedení liečivo z komplexu uvoľnilo a jeho účinok sa tým nezmenil- tzv uzáverové komplexy → medzi málo rozpustným lč a prírodnou modifikáciou cyklodextrinov a makrocyklickými zlúčeninami- komplexom s cyklodextrínmi možno previesť do roztoku aj veľmi lipofilné lč (ster. hormóny) zmena rozpúšť. schopnosti rozpúšťadla: - menšie koncentrácie niektorých solí aj polárnych látok rozrušujú asociované štruktúry vody a majú hydrotropný efekt → inaktivujú malú rozpúšťaciu schopnosť vody voči málo polárnym látkam- účinok je nešpecifický, nestechiometrický, nepôsobí na rozp. látku, ale na rozpúšťadlo micelárna solubilizácia:- predstavuje vstup rozpustenej látky do koloidných miciel tenzidov, po prekročení Ck sa vo vodných roztokoch tenzidov vytvárajú micely s hydrofilným povrchom a lipofilným jadrom- vodné micelárne roztoky tenzidov preto najlepšie rozpúšťajú lipofilné látky, kt. sa zabudujú do vnútra miciel alebo tvoria s tenzidom zmiešané micely, málo špecif. a nestechiometrický

6. Rýchlosť rozpúšťania tuhých látok. Vzťah k biologickej dostupnosti.

- rozpúšťanie tuhej látky predstavuje niekoľkostupňový heterogénny proces na fázovom rozhraní medzi rozpúšťanou látkou a rozpúšťadlom- celkovú rýchlosť určuje stupeň, kt. zahŕňa difúziu- v dôsledku adhézie sú kryšt. rozpúšťanej látky obalené tenkou vrstvou kvapaliny, kt. sa nepohybuje = difúzna vrstva- aby sa častice rozpúšťanej látky dostali od povrchu kryštálov do celkového objemu, musia prekonať uvedenú vrstvu difúziou

1. v prvom stupni sa molekuly rozpúšťadla stýkajú s povrchom kryštálov rozpúšťanej látky, adsorbujú sa a solvatujú vrstvu molekúl alebo iónov na povrchu kryštálov

2. v druhom stupni solvatované častice rozpúšťanej látky svojim tepelným pohybom opúšťajú povrch kryštálov, desorbujú sa a prechádzajú fázové rozhranie – vytvárajú nasýtený roztok s koncentráciou cs

3. v treťom stupni nastáva transport rozpustenej látky difúziou smerom od povrchov kryštálov cez difúznu vrstvu do celkového objemu.

najväčšia koncentrácia nasýteného roztoku je na fázovom rozhraní s kryštálmi, v difúznej vrstve konc. rozp. l . postupne klesá až na hodnotu koncentrácie celkového objemu

najpomalší z celých rozpúšťacích dejov je difúzny stupeň → určuje rýchlosť rozpúšťania

rýchlosť rozpúšťania: Noyes – Whitneyova rovnica:

dn – množstvo látky, ktoré sa rozpustí v čase dtD – difúzny koeficient rozp. látkyS – celková plocha fáz rozhraniah – hrúbka difúznej vrstvycs – koncentrácia nasýteného roztoku rozp. l .c – koncentrácia rozp. l . v celkovom objeme

rozpúšťanie možno urýchliť:→ zväčšením plochy S (zlepšenie zmáčania, zmydelnenia)→ zvýšením teploty sa zväčší difúz. koef. D aj cs

→ dokonal. miešaním sa zmení hrúbka difúznej vrstvy

rozpúšťanie v uzavretom systéme (batch podmienky) rozpúšťanie dsotatoč. nadbytku rozp. látky v danom rozpúšťadle za rovnomerného miešania

pri stálej teplote rýchlosť rozpúšťania tu klesá a konc. rozp. l. vo vznik. roztoku rastie exponenciálne

c = cs(1 – e –kt)

rýchlosť rozpúšťania dostatoč. množstva látky v uzavretom systéme sa teda riadi kinetikou 1. poriadku

rozpúšťanie za sink podmienok keď koncentrácia vznikajúceho roztoku zostáva stála, časovo sa nemení možno to dosiahnuť prietokovým rozpúšťaním: kontinuálnym odvádzaním vznik. roztoku a

privádzaním čistého rozpúšťadla

cs – c => zostáva konštantné

rýchlosť rozpúšťania je konštantná → za rovnaký čas sa vždy rozpustí rovnaké množstvo rozp.l. => kinetika 0. poriadku (+344 LF)

p.o. podávanie : - aby tuhé látky pôsobili systémovo musia sa rozpustiť v GIT sekrétoch, pretože len rozpustené látky sa môžu vstrebávať. Musia sa rozpúšťať určitou rýchlosťou, aby ich absorpcia prebiehala v čase, keď budú v tých miestach GIT, kde absorpcia prebieha (žalúdok, črevo). Rozpustnosť sa musí vždy posudzovať vo vzťahu k pH (1 – 8). Pri malej rozpustnosti sú potrebné opatrenia na jej zvýšenie, veľká rozpustnosť sa neupravuje.

zvýšenie roztoku sa dosahuje pridaním solubilizátorov. prípravou tuhých roztokov v disperzii

- absorpcia väčšiny tuhých látok prebieha v tenkom čreve v dvoch etapách: v 1. etape sa rozpúšťa lč.l. v GIT sekréte v 2. etape vzniknutý roztok opúšťa lúmen čreva, prestupuje stenou čreva do krvi,

čím sa dostáva do krvi- keďže rozpúšťanie predchádza absorpciu, každá zmena rýchlosti rozpúšťania sa prejaví v rýchlosti absorpcie

7. Povrchové a medzipovrchové javy v kvapalných sústavách.

Povrchové javy: - sú dôsledkom jednak vlastností fáz. rozhraní a jednak mechanických vlastnosti kvapalínprejavuje sa tu:- dokonalá deformovateľnosť => pohyblivé fáz. rozhranie- nepatrná objemová stlačiteľnosť

- každú fázu látkového systému oddeľuje od druhej tzv. fázové rozhranie

- medzimolekulové príťažlivé sily, ktorými na seba pôsobia molekuly vo vnútri danej fázy = kohezívne sily- medzimolekulové príťažlivé sily, ktorými na seba pôsobia molekuly dvoch nerovnakých susedných fáz = adhezívne sily- adhezívne sily na rozhraní termodynamicky stálych fáz sú menšie než kohezívne sily vo vnútri týchto fáz.- povrchová vrstva kvapaliny sa správa ako tenká blana, napínaná určitou povrchovou silou, kt je v každom bode kolmá na myslenú čiaru vedenú povrchom

Povrchové napätie:- je podiel uvedenej povrch. sily (F) a dĺžky (l) myslenej povrch čiary na kt. táto sila pôsobí

σ = F / l N.m-1

- snaha čo najviac zmenšiť povrch kvapaliny- povrchové napätie udáva prácu, potrebnú na zväčšenie povrchu kvapaliny o jednotkovú plochu, táto práca sa označuje merná povrchová energia (J.m-2)

- medzimolekulové vzdialenosti sú v kvapaline veľmi malé, takže molekuly na seba pôsobia značne veľkými kohéznymi silami a kvapalina je takmer nestlačiteľná– molekuly vždy zaujmú takú polohu, že keď na ne kohezívne sily pôsobia symetricky zo všetkých strán, sa ich účinok navzájom ruší- pôsobenie medzimolekulových síl na povrchu je nesymetrické- navonok sa preto len javí výslednica kohéznych síl rovnobežných s povrchom kvapaliny

- jednoduchým dôsledkom existencie povrch napätia je odkvapkávanie kvapaliny, vznik kvapiek - kvapky majú guľovitý tvar, lebo sa snažia zaujať čo najmenšiu plochu povrchu- veľkosť povrch napätia odráža úroveň kohéznych síl medzi molekulami za danej teploty- veľké povrchové napätie má práve voda- polárne molekuly sú totiž v kvapalnom skupenstve navzájom asociované (priestorovou sieťou H väzieb).

- povrchové napätie roztokov závisí na vzájomných interakciách zložiek- amfifilné látky (väčšina org. látok) sú povrchovo aktívne – znižujú povrch. napätie vodného roztoku tým, že sa zhromažďujú v povrchovej vrstve roztoku, kde oslabujú kohezívne sily a znižujú povrch EMedzipovrchové napätie:- prejavuje sa na fázovom rozhraní dvoch obmedzene miešateľných kvapalín v dôsledku nerovnosti kohezívnych síl a adhezívnych- väčšina kvapalín je čiastočne miešateľná a jedna druhou sa navzájom nasýti

Antonovovo pravidlo γAB = γA – γB

γA, γB – povrch napätie navzájom nasýtených kvapalín A.B

rozprestieranie jednej kvapaliny na druhej:- ak umiestnime na hladinu vody kvapku oleja alebo inej kvapaliny (nemiešateľnej s vodou) môže zostať pohromade v podobe čočkovitej kvapky alebo sa rozprestrie po hladine. O tom, ktorý jav nastane rozhoduje rovnováha síl povrch napätia vody (γA), povrch napätia oleja (γB) a medzipovrchového napätia γAB oboch kvapalín

a) γA < γAB + γB – kvapka oleja sa udrží pohromadeb) γA > γAB + γB – samovoľné rozprestieranie

meranie povrchového napätiaa) stalagnometrická metóda – úmera medzi povrch. n. a tiažou kvapaliny odkvapkávajúcej z

kvapkadlab) kapilárna elevácia – meria sa vzostup stĺpca kvapaliny oproti okolitej hladine

zmáčanie tuhej látky- fyzikálnou veličinou popisujúcou kontakt medzi tuhou látkou, kvapalinou a vzduchom je krajový alebo kontaktný uhol = uhol zmáčania – charakterizuje adhéziu tuhá látka - kvapalinaostrý krajný uhol ukazuje tendenciu kvapaliny rozprestierať sa na tuhom povrchu, kvapalina vzlína po stenách

nádoby = kapilárna elevácia vniká do poréznych materiálov, do otvorovtupý krajný uhol hladina kvapaliny je pokleslá prejavuje sa kapilárna depresia nevniká do otvorov

4 stupne zmáčanlivosti tuhej látky: charakt. kraj. uhlom1. úplná zmáčanlivosť α = 0 °2. dobrá zmáčanlivosť 0 ° < α <90 °3. zlá zmáčanlivosť90 ° < α < 180 °4. úplná zmáčanlivosť α = 180 ° kvapalina netvorí kvapky alebo sa rozprestiera v tenkej

vrstve- častice nezmáčanej alebo zle zmáčanej práškovanej látky plávajú na hladine kvapaliny → nastáva flotácia- tento jav sa dá odstrániť znížením povrchového napätia kvapaliny

8. KOLOIDNÉ SYSTÉMY. FÁZOVÉ A MOLEKULOVÉ KOLOIDY.

KOLOIDNÉ SYSTÉMY: - sú druhom disperzných systémov zložených z dispergujúcej fázy a dispergovaných častíc, kt. rozmery sú 1 - 500 nm (najnovšie1 – 1000 nm)- dispergujúca fáza koloidného systému môže byť: 1. plynného

2. kvapalného3. tuhého skupenstva

→ tvoria prechod medzi homogénnymi molekulovými disperziami a heterogénnymi hrubými disperziami

- podľa látkového charakteru dispergovaných častíc sa delia na: - fázové koloidy - molekulové - asociačné

FÁZOVÉ KOLOIDY:- dispergované častice sú jemne rozomleté, ale tvoria odlišnú fázu- medzi koloidnými časticami a dispergujúcou fázou je ostré ohraničenie – fázové rozhranie- fáza dispergujúca kvapalná – v nej tuhé látky, mikrokvapôčky, bubliny plynu- fáza dispergujúca plynná – aerodisperzie

má znaky viacfáz. heterogénnych systémov (sóly)

MOLEKULOVÉ A ASOCIAČNÉ KOLOIDY- najčastejšie v kvapalnom prostredí- disperg častice- u makromolekul. koloidov: makromolekuly org látok, prírodných alebo synt. polymérov- u asociačných koloidov: asociáty zhluky molekúl alebo iónov nízkomol. látok

SÓLY: - fázové koloid. syst. s nie príliš veľkou konc koloid častíc, voľne disperg. v plynnej (aerosóly) alebo kvapalnej disperg. fáze (hydrosóly)- opticky sa kvap. sóly javia ako zakalené kvapaliny v dôsledku rozptylu a odrazu svetla koloid. časticami. Ak prechádza koloidným systémom úzky svetelný paprsok, je jeho dráha viditeľná ako pruh rozptýleného svetla = TYNDALLOV EFEKT- farm. významné sú soly tuhých anorg. l. nerozp. vo vode (Ag, Mg(OH)2, Al(OH)3

- kvap. soly sú nestabilné, sedim., stárnutím koagulujú, ich rozpad je nevratný

KOLOIDNÉ ROZTOKY: - sú roztoky molekúl koloidov → roztoky org. makromolekul. látok prírod. alebo polosyntetických polymérov vo vhodnom rozpúšťadle (želatina, škrob, kys. akrylové a metakrylové)- vznikajú samovoľným rozpúšťaním makromol. l . v dostatočnom množstve rozpúšťadla- sú termodynamicky stále- obsahujú voľné klbká makromolekúl, povrch napätie je nízke, viskozita je vysoká

GÉLY: - sa vytvárajú z koncentrovaných koloidných disperzií tak, že sa disperg. častice navzájom spojujú na súvislú sieťovú štruktúruELEKTROKINETICKÉ JAVY: - sú deje, ktoré sú dôsledkom vzniku a vlastností elektrickej dvojvrstvy na rozhraní medzi disperg. časticou a disperg. kvapalinou.- prejavujú sa vo fázových koloidoch a v hrubých suspenziách anorg. látok vo vodnom prostredí, menej v molekulových koloidoch.Na povrchu disperg. častíc sa už pri príprave disperzie podľa použitého prostredia adsorbujú určité ióny, takže všetky častice danej disperzie získajú náboj rovnakého znamienka a ich povrch sa stane jednou vrstvou elektrickej dvojvrstvy. Druhou opačne nabitou sú ióny v priľahlej kvapaline. Rovnako nabité častice sa odpudzujú a takto sa udržujú v dispergovanom stave.

celkový el. potenciál dvojvrstvy: Nerstov potenciál častice (E)

E = ψ + ξ

ξ – elektrokinetický potenciál (zeta – potenciál), jeho znemienko a veľkosť rozhodujú o el.-kinet. javoch v uvažovanej disperzii. El.-kinet. javy nastávajú pôsobením el. poľa na koloidný systém i hrubé disperzie.

ELEKTROFORÉZA pohyb častíc disperzie v el. poli. Rýchlosť je úmerná veľkosti ξ potenciálu metóda čistenia fázových a molekulových koloidovELEKTROOSMÓZA

el. pole uvádza do pohybu difúz. časti ich el. dvojvrstiev spolu s disperz. kvapalinou odvodňovanie silikagélu

KOAGULÁCIA: - spojovanie disperg. častíc na väčšie a stálejšie útvary premena koloidných systémov na hrubé disperzie spojená so sedimentáciou náchylné najmä nestabilné sóly fázových koloidov- koagulácia fázových koloidov nastáva samovoľne, stárnutím sólu alebo prídavkom cudzieho elektrolyt. sólu, kyseliny, zásady nad prahom koagulácie. Je nevratná. - koagulačné zrazeniny – gély – je možné premeniť na sól peptizáciou – spôsobuje vznik novej el. dvojvrstvy okolo častíc- molekulové koloidy – sú v roztoku stabilizované najmä solvatáciou prísluš makromolekúl, koagulujú preto až po pridaní väčších koncentrácií solí a koagul. je viac VYSOĽOVANIE – koagul. tu spočíva v konkurenčnom odstránení solvatačného obalu vplyvom iónov pridanej soli, kt. sa vysoko solvatujú.podobný úč. majú aj rozp. neelektrolyty, močoviny, lieky.

9. Koloidná fáza tenzidov, micelárne roztoky, asociačné koloidy

Tenzidy najpoužívanejšie stabilizátory agregátneho stavu hrubo disperzných farmaceutických

sústav povrchovoaktívne látky (povrchovoaktívna je zlúčenina, ktorá keď je rozpustená

v kvapaline, sa prednostne hromadí – adsorbuje na jej rozhraní s iným prostredím molekula tenzidu je amfifilná - obsahuje najmenej jednu funkčnú skupinu , ktorá má

afinitu k polárnym kvapalinám (hydrofilná skupina), a zvyšok, ktorý má afinitu k nepolárnym kvapalinám (oleofilná)

takéto molekuly sa hromadia (pozitívne adsorbujú) na rozhraní kvapaliny a plynu, ale tiež na rozhraní dvoch kvapalín a kvapaliny a tuhej látky preto, lebo tým dosiahnutá poloha je pre ne energeticky najvýhodnejšia

adsorpcia tenzidov na rozhraní dvoch prostredí je orientovaná – hydrofilné skupiny sa stáčajú (orientujú) k hydrofilnejšiemu prostrediu, oleofilné skupiny k menej hydrofilnému prostrediu

vo vodných roztokoch sa hydrofilné skupiny tenzidov orientujú smerom do vody, oleofilné smerom k vzduchu alebo do oleja (v sústavách z vody a oleja)

adsorpciou tenzidu vznikne na rozhraní dvoch prostredí (fáz) adsorpčná vrstva, v ktorej je koncentrácia tenzidu vyššia než v prostrediach, na ktorých sa vytvorila

adsorpčná vrstva je monomolekulová alebo viacmolekulová hrúbka monomolekulovej vrstvy je daná rozmermi molekuly tenzidu adsorpciou na rozhraní fáz znižuje tenzid ich medzipovrchové napätie

schopnosť tenzidov znížiť medzipovrchové napätie na rozhraní vzájomne nemiešateľného oleja a vody sa využíva na prípravu a stabilizovanie emulzií (emulgátory)

schopnosť tenzidov znižovať medzipovrchové napätie na rozhraní kvapaliny a tuhej látky sa využíva na prípravu a stabilizovanie suspenzií

ďalšou vlastnosťou tenzidov je spontánna asociácia ich molekúl v objeme roztoku tvorba miciel, preto sa nazývajú aj asociatívne koloidy

asociovať začínajú vtedy, keď po obsadení rozhrania s iný prostredím je ich koncentrácia v objeme roztoku dostatočne vysoká, tzv. kritická koncentrácia pre tvorbu miciel (ck)

asociácia molekúl tenzidu je tiež orientovaná (oleofilné časti molekúl sa stáčajú k sebe a väčšie hydrofilné časti smerujú do vody)

asociáty zvané micely majú rôzny tvar a veľkosť pri najnižšej koncentrácii blízkej kritickej koncentrácii pre tvorbu miciel vznikajú

asociáciou 20 až 50 molekúl tenzidu sférické (guľovité) micely, ktoré neovplyvňujú reologické vlastnosti sústavy

pri vyšších koncentráciách tenzidu vznikajú elipsovité micely pri vysokých koncentráciách vznikajú lamelové alebo valcové micely sústava s valcovými micelami má vlastnosti tixotropného gélu, s lamelovými micelami

pseudoplastickej kvapaliny tenzidy rozpustené v olejoch tvoria tzv. inverzné (obrátené) micely (ich vnútro je

hydrofilné a povrchový film oleofilný) koncentrácia pre tvorbu miciel je dôležitou charakteristikou tenzidu, pretože pri nej sa

skokom mení závislosť niektorých fyzikálnych vlastností roztokov ako povrchové napätie, medzipovrchové napätie od jeho koncentrácie (prudká zmena závislosti sa využíva aj na stanovenie kritickej koncentrácie pre tvorbu miciel)

z hľadiska prípravy liekových foriem je dôležité, že po prekročení ck sa tvoria vo vodnom roztoku micely tenzidu, ktoré sú schopné solubilizovať (sprostredkovať rozpúšťanie) aj vo vode nerozpustné látky

chemické zloženie tenzidov: oleofilnými skupinami bývajú nasýtené alebo nenasýtené, lineárne alebo rozvetvené,

cyklické a aromatické uhľovodíky, zvyšky alebo ich kombinácie lipofilný charakter všetkých týchto skupín je tým výraznejší, čím majú vyššiu

molekulovú hmotnosť najčastejšie hydrofilné skupiny sú: alkylsulfonát, amóniová, karboxylát, hydroxylová,

amínová, éterová, esterová, amidová, oxyetylénová exaktne definovať polaritu molekuly amfifilnej látky je ťažko, preto sa používa

Griffinom navrhnutý empirický kvantitatívny parameter, nazývaný hydrofilno-lipofilná rovnováha – HLR

HLR = súčet molekulových hmotností hydrofilných skupín . 100 . 0,2 molekulová hmotnosť zlúčeniny HLR = 20 . (1 – súčet molekulových hmotností lipofilných skupín ) molekulová hmotnosť zlúčeniny

HLR je nepomenované číslo v rozsahu 0 až 50 HLR menej ako 10 vyjadruje prevahu oleofilných skupín v molekule, tenzid je lepšie

rozpustný v lipofilných kvapalinách než v hydrofilných HLR väčšie ako 10 znamená prevahu hydrofilných skupín v molekule, tenzid je lepšie

rozpustný v hydrofilných než oleofilných kvapalinách Griffinov prínos je aj v tom, že určil, akú hodnotu HLR má mať tenzid, aby bol

emulgátorom v/o, zmáčadlom, emulgátorom o/v a solubilizátorom

HLR využiteľnosť3 – 8 emulgátor v/o8 – 9 zmáčadlo8 – 18 emulgátor o/v13 – 15 detergent (prací prostriedok)

14,5 - 18 solubilizátor

veľmi dôležitou vlastnosťou tenzidov je ich schopnosť disociovať vo vode podľa toho rozlišujeme

1. iónové tenzidy - aniónové: mydlá a alkylsírany

- katiónové: kvartérne amóniové zlúčeniny (lecitíny, želatína)- neiónový: polysorbáty, estery vyšších alifatických kyselín

10. SEDIMENTÁCIA, DISPERZNÉ SYSTÉMY TUHEJ LÁTKY V KVAPALINE.

Disperzie tuhých látok v kvapaline:- heterogénny dvojfázový systém vytvorený z tuhej látky a kvapaliny je suspenzia, vzniká rozptýlením tuhých častíc (vnútorná fáza) v kvapaline (vonkajšia fáza) hrubé suspenzie – d > 100 μm jemné suspenzie – d = 0,5 – 100 μm zriedené suspenzie – podiel tuhých častíc max 2 % koncentrované suspenzie – viac ako 10 %

Fyzikálne aspekty suspenzií:1. Zmáčanie tuhej látky kvapalinou:

= schopnosť kvapaliny vniknúť do nerovností povrchu častíc a priestorov medzi nimi a vytlačiť vzduch- dobre zmáčaný prášok sa ihneď ponorí do kvapaliny a jeho jednotlivé častice sa v nej rozptýlia- nedokonale zmáčaný prášok sa síce ponorí ale jeho častice sa spájajú do väčších zhlukov flokuly (nerozdelia sa ani intenzívnym trepaním a keď áno tak sa opäť spájajú)- nezmáčaný prášok sa pri styku s kvapalinou ihneď zoskupuje do flokúl, kt. sa hromadia na povrchu a to aj napriek tomu, že prášok má väčšiu hustotu- exaktnou mierou zmáčania je UHOL ZMÁČANIA (okrajový uhol)

- uhol φ, kt zviera dotyčnica kvapky s tuhým povrchom- čím je ostrejší, tým je tuhá látka lepšie zmáčaná

- zmáčanie je povrchový jav - vzťah medzi ním a povrchovým napätím každej fázy a ich medzipovrchovým napätím

Youngova rovnica

cos φ = (γS –γS/L) / γL

γS – povrchové napätie tuhej látkyγL - povrchové napätie kvapalinyγS/L

- tuhá látka je úplne zmáčaná kvapalinou ak φ = 0°, potom platí : γS = γS/L + γL

- stav pri φ = 90° zodpovedá krajnej podmienke keď sa látka ešte nezmáča

- dispergovaním tuhej látky na jemné častice sa zväčší ich celkový povrch a tým aj voľná medzipovrchová energia v suspenzii, systém je termodynamicky nestály- aby sa dosiahol stabilný stav, usiluje sa systém zmenšiť medzipovrchovú energiu a to buď znížením medzipovrchového napätia alebo celkového medzipovrchu – flokuly tuhé látky, kt. sa nerozpúšťajú vo vode, ale sa s ňou alebo inými polárnymi látkami zmáčajú – hydrofilné: kyslíkaté anorg. látky- oxidy (zinočnatý, titaničitý), uhličitany (vápenatý, horečnatý), dusičnany, sírany tuhé l .kt. sa nezmáčajú s vodou sú hydrofóbne (aerofilné): síra, grafit a mnohé org. zlúč. napr. sulfónamidy

2. Flokulácia a flotácia:- od schopnosti zmáčať povrch tuhých častíc závisí:

vnútorná štruktúrapriebeh sedimentácievlastnosti sedimentureologické vlastnosti

- lyosorpcia – priťahovanie molekúl dispergujúceho prostredia a ich adsorpcia (vrstva – lyosféra)- solvatácia, solvatačná vrstva – ak veľká schopnosť adsorbovať- hydratácia, hydratačná vrstva – ak sa adsorbuje voda- adhézne sily medzi tuhou látkou a kvapalinou > ako kohézne sily medzi časticami- suspendované častice sa pôsobením gravitácie pohybujú- najväčšie sedimentujú najrýchlejšie- najmenšie častice (r < 1 – 2 μm) vykonávajú Brownov pohyb a nesedimentujú- častice v sedimente sú blízko seba a môžu vznikať medzi nimi väzby, kt zhoršujú až znemožňujú roztrepateľnosť, takéto suspenzie sa volajú neflokulované suspenzie- ak je prostredie newtonovská kvapalina, je takou aj suspenziaak je prostredie nenewtonovská kvapalina, je takou aj suspenzia- neflokulované suspenzie vznikajú z tuhých látok dobre zmáčaných- častice, kt povrch sa neúplne zmáča, vysycujú silové pole svojho povrchu aj priťahovaním vlastných molekúl, v dôsledku čoho sa zoskupujú do flokúl (je v nich uzavretá kvapalina aj vzduch)- aj flokuly sa zoskupujú pomocou Van der Waalsových síl a vytvorí sa súvislá sieťovitá štruktúra- proces tvorby flokúl – flokulácia – vytvorí sa flokulovaná suspenzia (nestabilné suspenzie)- vo flokulovaných susp. je spojitá aj vnútorná fáza, čo prestáva vyhovovať definícii suspenzií- celá dispergovaná fáza sedimentuje súčasne, preto sa objem sedimentu postupne zmenšuje a supernatant je ihneď číry- sediment je ľahko roztrepateľný- reologicky podobné nenewtonovským kvapalinám

kritérium suspenzianeflokulovaná flokulovaná

Supernatant zakalený ČíryObjem sedimentu Malý veľkýObjem sedimentu S časom sa zväčšuje S časom sa zmenšujeRoztrepateľnos´t sedimentu S časom sa zhoršuje Trvale dobráReologický typ Ako dispergujúce prostredie Nenewtonovský

- častice nezmáčané vytvárajú flokuly s vysokým obsahom vzduchu – malá hustota, preto takéto flokuly vystupujú k povrchu – flotujú- flotuje celý objem tuhej fázy alebo iba jeho časť, kým zvyšok sedimentuje- flotované suspenzie nie sú vhodné na farmaceutické použitie

3. Antiflokulačné opatrenia:- antiflokulačne pôsobia pomocné látky, kt. zosilňujú slabú solvatačnú vrstvu alebo ju nahrádzajú (tenzidy), alebo elektrolyty, ktorých adsorpciou získavajú častice el. náboj

a) tenzidy v suspenziách: znižujú medzipovrchové napätie adsorbujú sa na povrch orientovane zosilňujú neúplný solvatačný obal alebo ho nahrádzajú účinok tenzidu závisí od jeho koncentrácie, kt. sa musí prispôsobiť celkovému povrchu častíc vplyv konc. tenzidu možno kontrolovať meraním uhla zmáčania potrebné množstvo býva najviac 0,5 % inhibujú flokuláciu hydrofóbnych látok vo vode, vo vodných suspenziách hydrofilných

tuhých látok pôsobia naopak proflokulačne, lebo orientáciou svojich hydrofilných skupín k hydrofilnému povrchu a hydrofóbnych do vody tento povrch hydrofobizujú, flokuly sa opäť rozpoja, keď sa zvýši konc. tenzidu natoľko že sa vytvorí bimolekulová adsorpčná vrstva

v suspenzii hydrofil. tuhej látky v hydrofóbnej kvapaline treba povrch hydrofobizovať tenzidmi rozpustnými v hydrofóbnych kvapalinách

b) elektrolyty (peptizátory) v suspenziách: adsorpciou iónov vhodných elektrolytov získavajú tuhé častice súhlasný el. náboj, kt. bráni

flokulácii – peptizácia peptizátory: citran draselný, pyrofosforečnan sodný, síran draselný, šťavelan sodný, pikran a

galan sodný a draselný alebo ich kyseliny tvorba el. dvojvrstvy s elektrokinetickým potenciálom dzéta, kt. prislúcha vonkajšej strane

dvojvrstvy celkový potenciálový rozdiel v obidvoch vrstvách je Nernstov potenciál stabilné neflokulované suspenzie vznikajú, keď potenciál dzéta je asi 100 mV- elektrický náboj udeľujú aj aniónové tenzidy a pôsobia tak dvojitým mechanizmom

Fyzikálna stabilita suspenzií:1) Kontrolovaná flokulácia:

- sa vyvoláva v suspenzii dobre zmáčaných tuhých látok, aby sa zabránilo vzniku ťažko roztrepateľného až spečeného sedimentu elektrolytmi – vyvolávajú flokuláciu vtedy keď adsorbovaný ión má opačný elektrický náboj ako dispergované častice tenzidmi- parametrom flokulácie je STUPEŇ FLOKULÁCIEpodiel konečného objemu sedimentu flokulovanej VF a celkom deflokulovanej suspenzie VD

2) Kinetická stabilita suspenzií:

- suspenzie sú kineticky stále , keď nesedimentujúStokesova rovnica (za predpokladu, že všetky častice sú guľovité a rovnako veľké)

V = 2r2 (ρ1 - ρ2) x g / 9η

Rozdiel medzi hustotami obidvoch prostredí (ρ1 - ρ2)- od jeho hodnoty závisí smer pohybu častíc→ ak kladné číslo - častice sedimentujú→ ak záporné číslo - častice vystupujú k povrchu suspenzie (iba flokuly veľmi nedokonale zmáčaných tuhých látok)

Polomer častíc r:- častice sa pohybujú pomalšie čím sú menšie. Avšak extrémne malé častice majú veľkú energiu, ktorú sa snažia znížiť na minimum v prášku agregáciou a v suspenzii flokuláciou.

Viskozita dispergujúceho prostredia:- čím je vyššia tým pomalšie sa častice pohybujú a sedimentujú. Úprava polymérmi vytvárajúcimi tixotropné slizy, ktoré zaistia vysokú viskozitu a zároveň tekutosť po pretrepaní.

Koncentrácia tuhej fázy v suspenzii:- v koncentrovaných suspenziách si častice navzájom prekážajú v pohybe, preto v nich prebieha sedimentácia pomalšie ako v zriedených

Vo flokulovaných je rýchlosť sedimentácie daná veľkosťou a pórovitosťou flokúl

STUPEŇ SEDIMENTÁCIE

K = Vk (konečný objem sedimentu) / Vs(pôvodný objem suspenzie)

K < 1 neflokulované suspK = 1 kineticky stabilné

3) Agregátna stabilita suspenzií:- suspenzia je agregátne stabilná, keď sa nemení stupeň disperzity jej vnútornej fázy- stupeň disperzity sa vyjadruje stredným priemerom častíc alebo pomerom povrchu častíc k ich objemu- suspenzie sú v skutočnosti hrubé disperzie tuhých látok v ich nasýtenom roztoku- nasýtený roztok vznikne rozpustením najmenších častíc- v polydisperznom systéme vždy nastane stav, pri ktorom je sústava pre najväčšie častice už nasýtená, pre menšie ešte nenasýtená- po dosiahnutí tohto stavu sa rozpustené molekuly začnú ukladať na tie častice, pre ktoré je už roztok nasýtený, t.j. na najväčšie, ktoré sa tým ešte zväčšujú- následkom toho sa zmenšuje podiel najmenších častíc, kým podiel veľkých častíc sa zväčšuje, čo sa samozrejme prejaví zväčšovaním stredného priemeru častíc a zmenšovaním celkového povrchu tuhej fázy, t.j. zmenšovaním stupňa disperzity- tieto zmeny zhoršujú kinetickú stabilitu suspenzií a negatívne ovplyvňujú aj ich biofarmaceutické parametre- proti uvedeným procesom pôsobia slizy s ochranným koloidným účinkom použité na zvýšenie viskozity

11. CHEMICKÁ A TERAPEUTICKÁ EKVIVALENCIA LIEKOV.

CHEMICKÝ EKVIVALENT= látka, ktorá obsahuje v rovnakej liekovej forme rovnaké množstvo terapeuticky rovnako účinnej látky v zodpovedajúcich požiadavkách liekopisných noriem

BIOEKVIVALENT = chemický ekvivalent s rovnakou biologickou dostupnosťou. Chemický ekvivalent, ktorý po podaní tým istým jedincom v rovnakom dávkovaní v biorytmicky rovnocenných časových úsekoch má rovnakú biologickú dostupnosť

TERAPEUTICKÝ EKVIVALENT= chemický ekvivalent s rovnakým terapeutickým účinkom. Chemický ekvivalent, ktorý po podaní tým istým osobám v rovnakej dávke v biorytmicky rovnocenných časových úsekoch vykazuje rovnaký terapeutický účinok

BIORYTMIKA BIOLOGICKEJ DOSTUPNOSTI = denným (cirkadiálnym) a ročným (cirka..) periodickým rytmom podmienená zmena interakcie medzi liečivom a organizmom, kt. je ovplyvnená aj biologická dostupnosť

BIOEKVIVALENCIA = rovnocennosť dvoch alebo viac látok obsahujúcich rovnaké množstvo liečiv, kt. po podaní pokusným osobám v biorytmicky rovnocenných časových úsekoch vykazujú rovnakú biologickú dostupnosť

in vivo: rovnaká dávka, liek. forma, tie isté osoby, za norm. podmienok sú určité koncentračné krivky

bioekvivalentné sú tie lieky, ktoré majú porovnávací parameter PPK, Cmax, tmax v intervale 80 – 125 % hodnoty štandardu

15. KONŠTITUTÍVNE POMOCNÉ LÁTKY (ZÁKLADY)

- konštitutívne pomocné látky vytvárajú habitus každej liekovej forme- od nich závisia vonkajšie znaky liekovej formy a jej fyzikálne a mechanické vlastnosti – konštituujú liekovú formu- často ovplyvňujú uvoľňovanie liečiv z liekovej formy, a tým aj biologickú dostupnosť- liekovú formu môže konštituovať jedna pomocná látka, veľmi často však na dosiahnutie potrebných vlastností treba kombinovať viaceré látky- v niektorých liekových formách (mastiach, krémoch, čapíkoch) je podiel konštitutívnych pomocných látok niekoľkonásobne väčší ako podiel liečiva- v takých prípadoch sa konštitutívna pomocná látka alebo ich súbor nazýva základom liekovej formy (masťový, krémový, čapíkový základ) alebo i vehikulom liekovej formy- sú špecifické pre jednotlivé liekové formy

13. ROZDEĽOVANIE KVAPALNÝCH HETEROGÉNNYCH DISPERZIÍ. FILTRÁCIA.

- pri príprave lieč. roztokov sa niektoré medziprodukty alebo finálne produkty získajú vo forme kvapalných heterogénnych disperzií s objemovo a hmotnostne veľmi malým podielom suspendovaných zložiek – mechanické nečistoty, zákaly alebo hrubé disperzie nežiaducich zložiek či reakčných splodín

- technologickou úlohou je fázu mechanicky separovať a získať číry roztok požadovaných vlastností.- metódy:

- filtrácia- lisovanie- sedimentácia- centrifugácia

FILTRÁCIA: - úplné oddelenie tuhých častíc z kvapalín alebo plynov vhodnými filtračnými prepážkami- platí Poiseuilleov zákon o toku kvapaliny kapilárou resp. pórovitou prepážkou Q = K . Δp/d . 1/η . S

Q – prietokový objem, množstvo filtrátu, kt. pretečie v čas. jednotke dV/dtK – súčiniteľ permeability / zahŕňa pórovitosť filtračnej prepážkyS – plocha prepážky∆p – rozdiel tlakov nad a pod prepážkoud – hrúbka prepážkyη – viskozita kvapaliny

- prietokový objem vzrastá s K, S, ∆p, klesá s d, η

- filtračné zariadenia:- periodické- kontinuálne- s tlakom hydrostatickým (za podtlaku alebo za pretlaku)- s filtračnými prepážkami rôzneho typu

- filtračné prepážky:- jemne zrnité až veľmi jemne práškovité materiály, voľne uložené na filtr. papieri (napr.

piesok, živočíšne uhlie, kremelina, CaCO3, MgCO3)- nejde len o mechanické rozdelenie, ale aj o adsorpciu na filtr. prepážku- čírenie zakalených roztokov

textilné alebo iné vlákna voľne uložené alebo zlisované, plstené (napr. vata, azbest, papier) vata: k oddeleniu hrubých disperzií – v tenkej vrstve

k oddeleniu jemných suspenzií – v hrubšej vrstve filtr. papier: čistá celulóza, charakt. čistotou, nasákavosťou, pórovitosťou, pevnosťou azbestocelulóz.: celulózové a azbestové vlákna voľné alebo zlisované filtrácia veľmi jemných častíc a zrazenín všetkých druhov uvoľňujú vlákna

z tkaných alebo z plstených textílii alebo iných vlákien na cedenie vlnené alebo bavlnené plachtičky – vhodné pre slabo zásad. alebo slabo kyslé tekutiny

xyz materiály (napr. keramické filtre) deriváty celulózy a iných makromolekúl (membránové filtre)

LISOVANIE

oddelenie kvapaliny od tuhej látky, kedy sa kvapalina z tuhej látky vytlačuje uplatňuje sa pri separácii hrubých disperzií s prevládajúcou tuhou fázou vylisovaná tekutina nebýva číra, musí sa filtrovať alebo sa nechá usadzovať, čeriť

SEDIMENTÁCIA a CENTRIFUGÁCIA- založená na Stokesovom zákone o pohybe guľových častíc v kvapaline za pôsobenia gravitačného alebo mnohonásobne väčšieho odstredivého zrýchlenia- u disperzie so zákalom alebo s veľmi jemnými čiastočkami prebieha sedimentácia pomaly- preto ak je záujem o tekutú fázu (nie o sediment) urýchľuje sa sedimentácia aj následná filtrácia vhodnými flokulačnými a absorpčnými prísadami napr. hlinité soli, bielkoviny, biela hlinka → čerenie- oddeľovanie tuhej f. od kvapaliny (zo suspenzii) a rozdeľovanie 2 kvapalných fáz (z emulzií) sa uskutočňuje v odstredivkách.- odstredivky

- usadzovacie (sedimentačné)- filtračné (oddelenie fáz v suspenziách)- separačné (oddelenia fáz v emulziách)

FILTRÁCIA- na ovplyvnenie výkonu filtrácie:

1. zväčšenie plochy filtra – vytvorenie skladaných filtrov2. zvýšenie tlak. rozdielu ∆p3. zníženie viskozity napr. zvýšením teploty4. redukcia hrúbky filtru5. redukcia odporu filtrač. koláča – zachovať porov. štruktúru

- činnosť filtr. prepážky – závisí na veľkosti častíc tuhej fázy- hrubé častice – zostávajú na prepážke- jemnejšie – v póroch filmu alebo na jeho povrchu

TABLETY (otázka: 12, 18, 56, 57, 77, 78, 98)

Definícia podľa SL1:- tablety sú tuhé jednodávkové lieky; každá tableta obsahuje jednotlivú dávku jedného alebo viacerých liečiv. - získavajú sa zvyčajne lisovaním rovnakých objemov častíc. - sú určené na perorálne použitie; niektoré sa prehĺtajú celé, iné po prežutí, niektoré sa pred užitím rozpúšťajú alebo dispergujú vo vode a iné sa zadržiavajú v ústach, kým sa liečivo neuvoľní. - častice, z ktorých sa tablety pripravujú, sa skladajú z jedného liečiva alebo z viacerých liečiv a z excipientov alebo bez excipientov, ako sú plnivá, spojivá, rozvoľňovadlá, kĺzadlá, mazadlá, látky schopné meniť správanie lieku zažívacej sústave, farbivá povolené národnou autoritou a korigenciá.

- tablety majú spravidla tvar valca alebo kotúča.- ich povrch môže byť plochý alebo zaoblený a hrany môžu byť zošikmené. - môžu mať linky alebo ryhy označujúce miesto, kde ich možno prelomiť, môže byť na nich symbol výrobcu alebo iné označenie. - môžu byť obalené. - rozlišujú sa tieto druhy tabliet:

neobalené tablety, obalené tablety, šumivé tablety, rozpustné tablety, dispergovateľné tablety, orodispergovateľné tablety, gastrorezistentné tablety, tablety s riadeným uvoľňovaním

Definícia podľa ČSL4:- tablety sú tuhá dávkovaná lieková forma pripravená lisovaním práškovitej zmesi tabletoviny s obsahom liečivých a pomocných látok, ktoré uľahčujú vznik výlisku a zaručujú jeho požadované vlastnosti.- podľa ČSL4: sú tuhé, tvarovo určité, pórovité výlisky z práškovitých zmesí liečiv a pomocných látok určené na vnútorné užitie alebo iné upotrebenie. V styku s vodou a tráviacimi šťavami sa rozpadajú na častice z ktorých vznikli, alebo sa rozpúšťajú.- rozlišujeme:

perorálne tablety: (tabulettae perorales) prehĺtajú sa v celku orálne tablety: (tabulettae orales) obsahujú liečivá s lokálnym účinkom sublinguálne tablety: (tabulettae sublinguales) pod jazyk, liečivá so systémovým účinkom šumivé tablety: (tabulettae effervescentes) príprava liečivého roztoku, systémový účinok implantačné tablety: (tabulettae implantabiles) chirurg. implantáty pod kožu, systémový

účinok tablety na prípravu injekčných roztokov.: (tabulettae pro injectione) príprava inj. roztoku.

ex tempore vaginálne tablety: (tabulettae vaginales) aplikácia do pošvy, lokálne pôsobiace tablety na prípravu roztokov: (tabulettae pro solutione) príprava roztoku ex tempore na

dezinfekciu, obklady, výplachy diagnostické tablety: (tabulettae diagnosticae) na laboratórnu diagnostiku

mikroorganizmov a dôkaz účinnosti ATB žuvacie tablety: (tabulettae manducabiles) určené na žutie v ústnej dutine pre deti

s obsahom vitamínov, antacíd alebo ATB pastilky: (molded tablets, lozenges), od tabliet sa líšia spôsobom výroby

- príprava zo zmesi liečiv a pomocných látok, spravidla zo zmesi laktózy a sacharózy v rôznom pomere- zmes sa navlhčuje roztokom s vysokým obsahom etanolu.- navlhčené prášky sa vtláčajú do foriem, vyberú sa z nich a sušia sa.

BIOLOGICKÁ DOSTUPNOSŤ LIEČIVÝCH TABLIET - liečivo obsiahnuté v tabletách sa pri styku s tráviacimi šťavami rozpúšťa a uvoľňuje podľa svojich vlastnosti sa absorbuje v žalúdku alebo v tenkom čreve. BD ovplyvňuje proces formovania tabliet a použitie pomocných látok. Spojivá vo vyššej konc. a kĺzne látky hydrofóbnej povahy dostupnosť spomaľujú. Látky podporujúce rozpad naopak dostupnosť zlepšujú. Sublinguálne tablety majú systémový úč. a absorbujú sa len neionizované formy liečiv.

LIEČIVÉ LÁTKY V TABLETÁCH - z hľadiska tvorby tabliet je dôležitá neprítomnosť znečistenín ovplyvňujúcich stálosť prípravkov (napr. stopy ťažkých kovov), ďalej sú nevhodné látky ovplyvňujúce negatívne organoleptické vlastnosti. Používajú sa korigenciá chuti alebo menej rozpustné varianty úč. látok. Od chem. štruktúry závisí stálosť liečivej látky. Je nutné poznať stálosť v rôznych prostrediach. Liečivé látky podliehajú hydrolytickým a oxidačným reakciám. - faktory vplývajúce na stálosť sú: teplo, svetlo, kyslík a najmä vlhkosť- vykonávajú sa tzv. urýchlené testy stálosti. Sleduje sa vplyv zvýšenej teploty atď. na tablety. Stálosť teploty: (40 –60 °C ) 30 dní ak sa neprejavia zmeny, je prognóza stálosti veľmi dobrá- stálosť za podmienok zvýšenej vlhkosti: umiestnenie do exikátora s nasýteným roztokom vhodnej soli napr. síranu draselného, zaručuje 100% vlhkosť- na základe výsledkov týchto skúšok sa rozhoduje o procese granulácie, o obale a o spôsobe uskladnenia. Je treba brať do úvahy, že v skutočnosti môžu na tbl. pôsobiť jednotlivé vplyvy súčasne a tak môžu byť skúšky zavádzajúce.- odolnosť voči oxidácii sa testuje v atmosfére 40% kyslíka., na základe výsledku tohto testu sa uváži prídavok antioxidačných látok- ďalej je nutné zvážiť vzájomnú znášanlivosť liečivých a pomocných látok. Robí sa skúška stability v roztoku

POMOCNÉ LÁTKY NA TABLETY- rozdeľujú sa podľa svojej funkcie: plnivá (zrieďovadlá, adsorbenciá)

spojivá a mazadlá (antiadhezíva)kĺzadlá a látky podporujúce rozpad a rozpúšť.

- tieto látky sú potrebné na proces lisovania a látky podporujúce rozpad majú význam z hľadiska BD

1. plnivá:- látky indiferentné a súčasne sa zúčastňujú na regulácii vlhkosti - plnivo môže mať aj funkciu adsorbenta t.j. látky, ktorá má schopnosť viazať kvapalinu bez toho aby zvlhla- technolog. hranica pre tabletu je 100mg, ak je úč. látky menej zvyšok sa doplní plnivom látkou ktorá je dobre lisovateľná a indiferentná. laktóza:

- vyrobená zo srvátky kravského mlieka - je dobre rozpustná vo vode, nie v liehu- používa sa ako bezvodá, hydrát a aglomerovaná- v styku s liečivami je veľmi stála- dobre sa rozpadá a ľahko sa z nej uvoľňujú liečivá - aglomerovaná laktóza (sušená rozprašovaním) má lepšie tokové a spojivové vlastnosti,

pretože aglomeráty majú guľovitý tvar- s mikrokryštalickou celulózou sa hodí na priame lisovanie- má tvoriť 40 – 50 % tabletoviny.

natívne škroby:- sú to PS zložené z glukózových jednotiek- vo vode napučiavajú- pri zahriatí tvorí hydrogel- býva MB kontaminovaný- používa sa ako plnivo a spojivo, ale aj ako látka podporujúca rozpad- regulujú aj obsah vlhkosti

- Amylum oryzae, tritici modifikované škroby:

- stoRx1500 vhodný na priame lisovanie. mikrokryštalická celulóza:

- Avicel – plnivo na priame lisovanie- má výborné tokové a rozpadavé vlastnosti a pevnosť.

manitol: - plnivo do žuvacích tabliet- zlé tokové vlastnosti- jeho optickým izomérom je Sorbitol, ktorý je hygroskopický a vo vode lepšie rozpustný

fosforečnan vápenatý: - dobre tečúca látka- používa sa v zmesiach na priame lisovanie- nie je hygroskopický

síran vápenatý: - plnivo pre zmesi ktoré sa granulujú- je vhodný pretože nereaguje s mnohými látkami, je lacný

sacharóza: - vyrába sa rafináciou repového cukru- veľmi ľahko rozpustná vo vode- uplatňuje sa ako plnivo, spojivo pri vlhkej granulácii, suché spojivo, chuťový korigens- pri dlhšom skladovaní – horšia rozpadavosť- vyrába sa napr. Sugartab.

2. spojivá:

- pridávajú sa na zvýšenie spájacích vlastností

- musia byť kompatibilné so súčasťami

- musia dodávať dostatočné kohezívne vlastnosti zmesiam, ale nesmú brániť ich rozpadu, rozpúšťaniu, absorpcii

- pridávajú sa do tabletoviny ako roztok alebo gél alebo ako suché látky, ktoré sa aktivujú rozpúšťadlom na granuláciu

- sú aj suché spojivá, ktoré pôsobia bez toho, aby prechádzali do roztoku, tie sú dôležité pre priame lisovanie

- najdôležitejšie spojivá sú škrob, želatína a celulózové deriváty.

metylcelulóza: - Methylcelulosum 450, uplatňuje sa pri granulácii- rozpúšťa sa v studenej vode.

sodná soľ karboxymetylcelulózy: - používa sa ako vlhčivo

hydroxypropylcelulóza a hydroxypropylmetylcelulóza- roztoky spojív používané pri vlhkej granulácii sa nazývajú vlhčivá

- sú to roztoky vo vode, vo vode a liehu alebo iných org. rozpúšťadlách

- môže sa použiť aj arabská guma alebo tragant ale hrozí MB kontaminácia

- ďalej sacharóza a glukóza, ale zvyšujú lámavosť

- v nevodných roztokoch sa používa aj polyvinylpyrolidón

- medzi suché spojivá patria sušená laktóza, sacharóza a mikrokryštalická celulóza

3. látky podporujúce rozpad tabliet:

- rozpad je nevyhnutý pre rozpúšťanie a absorpciu liečivej látky

- pridávajú sa buď pred granulovaním (intragranulárne) alebo až k suchému granulátu (extragranulárne)

- druhý spôsob je výhodnejší

- lepšia rozpadavosť na jemnejšie kúsky

- rozpadavý účinok majú škroby a mikrokryštalická celulóza

- účinok škrobu sa vysvetľuje jeho schopnosťou vytvoriť vo výlisku kapilárne kanáliky, ktorými môže preniknúť voda inhibujúca účinnosť fyzikálnych väzobných síl

- výrazný vplyv na rozpadavosť majú modifikované škroby (Ultramylopektin)

mikrok. celulóza: - účinkuje podobne ako škrob, je účinná ak tvorí 10% hmotnosti tabletoviny

galaktomanány: - sú prírodné vysokopolymerizované látky obsiahnuté v endosperme semien- známa je Guaraguma.

formaldehyd- kasein: - prášok vo vode nerozpustný- rozpad ovplyvňuje kapilárne

používa sa aj Bentonit, čistená celulóza a kyselina algínová, avšak ich požitie je obmedzené, rozpad pozitívne ovplyvňujú aj tenzidy, zmáčadlá

4. klzné a antiadhezívne látky:

- dve funkcie: a)zlepšujú tokové vlastnosti tabletoviny, uľahčujú presné plnenie dutiny lisovania

b) zmenšujú trenie medzi tabletou a stenou lisovnice pri vysúvaní tablety a zabraňujú prilepeniu tabletoviny na lisovnicu

- rozlišujeme: klzné látky (kĺzadlá) antiadhezívne látky (antiadherenciá, mazadlá)- väčšina látok tejto skupiny má schopnosť plniť obe funkcie dobre a preto hranica medzi nimi nie je ostrá- náuka o trení (tribológia)a) kĺzadlá:- sú to látky podporujúce plynulý tok tabletoviny do lisovnice- vyrovnávajú povrchové nerovnosti častíc (granulátových zŕn) ich povrch sa stáva hladkým a interpartikulárne trenie sa zníži- kukuričný škrob, CabOSil, Aerosil – koloidný oxid kremičitý - je nerozpustný vo všetkých rozpúšťadlách, zlepšuje tokové vlastnosti a rozpadavosť tabliet, môže sa použiť len do 3%.

b) antiadhezívne látky: - môžu pôsobiť dvojakým mechanizmom- ide buď o kvapalinové (hydromechanické) alebo stykové mazadlá- pri hydromechanickom mazaní sa pohybujú dve vrstvy, ako by boli oddelené spojitou vrstvou mazadla (napr. minerálne oleje)-u tabliet sa nepoužívajú

- pri stykovom mazaní vyplýva mazací účinok z priľnavosti polárnej časti mazadla ku kovovému povrchu lisovnice, na ktorej je hydrofilná vrstva kovových oxidov- pretože mazadlá sú hydrofóbne spomaľujú rozpad a rozpúšťanie- mazadlá menia povrch častíc a ovplyvňujú väzbové sily čoho výsledkom sú mechanicky menej odolné tablety.- pridávajú sa extragranulárne, ich účinná koncentrácia je pod hranicou 1%- vo vode nerozpustné(účinnejšie): stearáty

kyselina stearová mastenec

vosky - vo vode rozpustné ak má byť po rozpustený číry roztok:

benzoan a octan sodný chlorid sodný polyetylénglykol olejan sodný laurylsíran horečnatý

VÝROBA JEDNODUCHÝCH PERORÁLNYCH TABLIET - vyrábajú sa lisovaním zmesi liečiv a pomocných látok v tabletovacích lisoch- výroba sa skladá z prípravy tabletoviny, lisovania a balenia tabliet- tabletovina sa získava zmiešaním potrebných na určitý stupeň rozdrobených súčastí. - rozdrobovanie tuhých látok:

- jedná sa o premenu veľkých tuhých častíc na menšie jednotky pôsobením mechanickej sily

- tlakom sa častice lámu , strihom režú a vplyvom napätia sa od seba oddeľujú.- rozdrobovaním sa:

a) zväčšuje povrch častíc (pozit. na BD)b) zlepšuje sa rovnorodosť zlož. prípravku v jednotlivých vzorkáchc) zlepšujú sa tokové vlastnosti surovínd) zlepšuje sa farebná homogénnosť fareb. prípravkov, pri vlhkej granulácii,

rovnorodosť rozmerov častíc umožňuje rovnomerné sušenie

- nevýhody:a) pri mletí polymorfných látkach môže vzniknúť nestála modifikácia b) pri mletí sa zvyšuje teplota čo podporuje oxidačný rozklad c) mení sa hustota látokd) statická elektrina pri procese podporuje vznik aglomerátove) na veľkom povrchu častíc sa adsorbuje vzduch, čo zhoršuje zmáčavosť

- na tento proces slúžia mlyny, skladajú sa zo zariadenia, ktoré privádza materiál do mlyna, mlecia komora a zásobník, v ktorom sa pomletý materiál hromadí. - guľový mlyn: na prípravu veľmi jemných materiálov, valcovitá nádoba naplnená kovovými alebo porcelánovými guľami- kladivový mlyn: v mlecej komore sú na hriadeli upevnené kladivá, ktoré sa otáčajú tesne okolo jej steny- prúdový mlyn: nemá pohybujúce sa súčasti, na princípe trenia a nárazov častíc, ktoré sa do mlecej komory vháňajú prúdom vzduchu, je možné získať častice o veľkosti 30 mikrometrov

MIEŠANIE TUHÝCH LÁTOK:- proces kedy sa častice jednej látky dostávajú medzi častice inej látky

1. miešanie tuhých látok s tuhými látkami:

- pri tomto procese sa zväčšuje objem, uplatňuje sa tlaková sila a vytvára sa náhodné rozdelenie častíc- miešačka musí mať dostatočne veľký objem aby expandujúci materiál, ktorý vzniká pri miešaní mal dostatok voľného priestoru- aby sa častice dostali medzi seba je potrebný tlak, ktorý vzniká pri vírivom a turbulentnom pohybe miešačky. - stupeň zmiešania závisí od času, veľkosti častíc ich tvaru a veľkosti miešačky.- mieša sa len dovtedy, kým sa dosiahne prijateľná náhodnosť rozdelenia častíc.- dlhšie miešanie je neúčinné.- druhým spôsobom je miešanie spojené s tvorbou nových organizovaných jednotiek - sú identické v celom objeme- vznikajú pri miešaní spojenom s rozdrobovaním a uplatnením adhezívnych síl - adhezívne sily sa prejavia keď sa do miešania pridá rozpúšťadlo, v ktorom sa čiastočne rozpúšťa spojivo. - nové častice vzniknuté adhéziou obsahujú všetky súčasti miešanej zmesi, ktoré sa už od seba nemôžu oddeliť - pre miešanie je najdôležitejšia veľkosť častíc a granulometrické zloženie zmesi, t.j. hmotnostný podiel častíc určitej veľkostnej triedy. - čím je materiál granulometricky homogénnejší, tým sú menšie rozdiely vo veľkosti častíc, ktoré obsahuje a tým je miešanie ľahšie.- veľmi jemný materiál má zlé tokové vlastnosti a uplatňuje elektrostatické sily.

2. miešanie tuhých látok s kvapalinami:- základom je aglomerácia- kvapalná fáza zvlhčuje povrch tuhých častíc a na základe kapilarity migruje do nich- zvlhčené častice sa spájajú a tvoria sa aglomeráty- predpokladom aglomerácie je dostatočne nízke medzipovrchové napätie medzi tuhou a kvapalnou fázou aby sa tuhá látka kvapalnou dobre zmáčala- ak tomu tak nie je, treba pridať tenzid- nežiadúce je vytvorenie pastovitej hmoty

3. miešačky, miešacie zariadenia:- miešačky sú diskontinuálne- materiál sa uvádza do pohybu pohybom miešačky alebo pohybom miešadla- poznáme 4 typy miešačiek bez miešadla: tvaru valca, kocky, písmena V, dvojitého kužeľu- výhodou je malé trenie, veľká kapacita - miešačky s miešadlom majú nádobu, ktorá sa nepohybuje a pohyb materiálu zabezpečuje miešadlo- patrí sem pásový miešač , ramenový hnetač a kužeľový miešač so závitkou

PRÍPRAVA TABLETOVINY:- získava sa buď len jednoduchým zmiešaním potrebných súčastí alebo miešaním spojeným s vytvorením zhlukov, zŕn tzv. granuláciou za sucha alebo vlhka.

1. príprava tabletoviny jednoduchým zmiešaním liečivých a pomocných látok:- priame lisovanie - ak sa na tabletovanie použije tabletovina pripravená jednoduchým zmiešaním liečiv a pomocných látok. -výhody:

a) látka nie je vystavená pri výrobe vlhkosti a teplu a tak nie je ovplyvnená jej stálosť

b) liečivá látka sa rozpadá priamo na primárne časticec) je to nenáročný proces

- aj napriek týmto výhodám sa tablety vyrábajú suchou a najmä vlhkou granuláciou- nevýhodou je:

a) ak je liečivo vo vyššej dávke b) výber pomocných látok je zložitejší ako pri granuláciic) treba dbať na zrieďovaciu kapacitu – pomer hmotností pomocných látok k hmotnosti

liečiva, pri ktorom si pomocné látky (plnivá, spojivá) ešte zachovávajú svoju lisovateľnosť

- tabletovina musí mať vhodné tokové vlastnosti, aby sa nelepila na lisovník a lisovnicu- nesmie byť vyvinutý vysoký lisovací tlak- lisovateľnosť dobre ovplyvňujú suché spojivá- najmä mikrokryštalická celulóza, ktorá dodáva výliskom pevnosť už 3 – 5% koncentrácii- kĺzne vlastnosti sa upravujú Aerosilom- najúčinnejšie spojivá ako MKC a antiadhezívne látky ako stearan horečnatý majú zlé tokové vlastnosti- toto sa rieši odmiešavaním

2. suchá granulácia:- pri tomto procese sa prechodne vytvoria väčšie zhluky (agregáty) a tie sa potom rozdrobovaním dezagregáciou rozdelia na granulátové zrná- prechodné agregáty sú buď veľké tablety (brikety) alebo inak tvarované výlisky- SG je zrnenie bez použitia rozpúšťadla a tepla na sušenie- je vhodná pre látky citlivé na teplo a vlhkosť- pri výrobe sa používajú lisy na briketovanie- hrozí riziko krížovej kontaminácie – prach z jedného prípravku sa môže dostať do iného súčasne vyrábaného prípravku- používa sa len pri liečivách, ktoré sú nestále a neznášajú vlhko ako napr. ASA.

3. vlhká granulácia:- je postup pri ktorom vytvorenie zhlukov, granulátových zŕn umožňuje roztok spojiva (vlhčivo)- najčastejšie používaná metóda- pre jej použitie je však viacero dôvodov:a) k liečivám sa pridávajú pomocné látky, ktoré výrazne ovplyvňujú lisovateľnosť, na lisovanie stačí menší tlakb) liečivá vo vyšších dávkach získavajú granuláciou vhodné tokové vlastnostic) za vlhka sa dosiahne veľmi pravidelné rozdelenie všetkých súčastí, najmä liečiv ktoré sú zastúpené v malých dávkachd) pri nestálych liekoch sa používajú nevodné rozpúšťadlá

Granulácia rozpájaním vlhkej granuloviny:- liečivá a PL sa za sucha dobre premiešajú a zvlhčia sa roztokom spojiva- následne sa granulovina pretlačí cez sitá- potom sa granulát suší- pri sušení vznikajú aglomeráty a preto treba vysušený granulát zhomogenizovať rozdrobením- k suchému granulátu primiešajú látky ktoré majú byť prítomné extragranulárne (mimo zŕn)- tak lepšie plnia svoju funkciu antiadhezívne a klzné látky

Fluidná granulácia:- častice sa vo fluidnej vrstve zvlhčujú nástrekom vlhčiva

- primárne častice sa zliepajú, kým sa nevytvoria zrná potrebnej veľkosti a tvaru- po skončení procesu sa častice vo fluidnej vrstve vysušia teplým vzduchom- potom sa pridávajú extragranulárne súčasti

LISOVANIE TABLIET:

- pri lisovaní na materiál pôsobí tlak- rozlišujeme tieto štádiá:a) preskupenie a nová orientácia častíc tabletoviny (vyplňujú sa voľné miesta medzi časticami)b) deformácie na dotykových plochách (elastické a plastické), zväčší sa povrch dotykových plôch a vytvárajú sa väzbové miestac) drobenie častíc (vytvoria sa nové, čisté povrchy, väzbové miesta, drobením sa zvyšuje hustota)d) väzba (väzba tuhých častíc, intermolekulová interakcia na dotykových plochách prebieha na čistých povrchoch)e) deformácia tuhých látok (pri ďalšom zvýšení tlaku sa väzbou vzniknuté tuhé látky ďalej spevňujú a dosahujú najvyššiu hustotu vplyvom plastickej alebo elastickej deformácie)f) vysunovanie (keď prestane pôsobiť axiálny tlak, pôsobí ešte tlak lisovnice, po vysunutí tableta prechádza štádiom elastickej obnovy, keď sa zväčšuje jej objem)

1. výstredníkové tabletovacie lisy:- tieto lisy majú výstredník – mechanické zariadenie na premenu rotačného pohybu na pohyb vratno-posuvný- k výstredníku je pripojený horný lisovník, pohyb dolného lisovníka ovláda vačka- v lisovacom stolíku je upevnená lisovnica a po ňom sa pohybuje násypka - fázy lisovania: plnenie

lisovanie vysúvanie

- tablety sú vysúvané do zásobníka- max priemer tabliet je 20mm

2. rotorové tabletovacie lisy:- pohybujú sa lisovnice aj lisovníky, dostávajú sa pod násypku (plnenie), pod lisovacie kotúče (lisovanie) a k zberaču (odsunutie tablety do zásobníka)- vysoké množstvo vyrobených tabliet za hodinu 100 – 600 tisíc- max priemer až 20mm- nútené plnenie: pri látkach so zlými tokovými vlastnosťami, ktoré neochotne vypĺňajú priestor lisovnice- umožňujú ho upravené násypky a pohyb tabletoviny umožňujú miešadlá alebo je tabletovina pod tlakom vzduchu- pachu sa tablety zbavujú prechodom cez vibračné sito - hmotnosť tabliet sa kontroluje nepriamo sledovaním lisovacieho tlaku- zmena tlaku sa sleduje tenzometrickým snímačom

3. problémy pri lisovaní tabliet: - môžu sa vyskytnúť prejavy nerovnosti povrchu a tovaru, odlamovanie hrán alebo úplné rozlomenie tablety- sú spôsobené chybami vo výbere PL, chyby v tabletovacích lisoch, nevhodne volený lisovací tlak.

BALENIE JEDNODUCHÝCH PERORAĹNYCH TABLIET:- balia sa do pruhov, pásov (angl. stripe) z celofánových alebo hliníkových fólii- často sa vkladajú do tuhej tvarovanej fólie, ktorá sa zalepuje druhou tenkou rovnou fóliou (blister angl. pľuzgier)- časť tabliet sa balí do sklenených fľaštičiek so širokým hrdlom

VÝROBA KOMBINOVANÝCH PERORÁLNYCH TABLIET:- sú to : plášťové

vložkové vrstvové tablety

1. plášťové tablety:- skladajú sa z jadra a nalisovaného obalu (korigencium chute, farby)- výhodou v porovnaní s obaľovanými je suchý výrobný proces- majú význam pri výrobe tabliet s postupným uvoľňovaním- princíp výroby:

- do lisovnice sa nasype obalový chuťovo korigujúci granulát približne do 1/3 až štvrtiny jej objemu

- na tento granulát sa umiestni jadro (tableta) a to tak, aby medzi stenou lisovnice a jadrom ostal voľný priestor

- lisuje sa pri malom tlaku a vyplní sa voľný priestor potom sa pridá ďalšia dávka obaľovacieho granulátu

- tableta sa lisuje ako celok a potom sa vysúva z lisovnice- kohezívnosť a pružnosť obalu zaručuje granulát s 2% arabskej gumy a 1,75% želatíny- musí byť elastický, aby sa prispôsobil zmenám vyvolaným tlakom na jadro- takáto tableta je citlivá na proces vysúvania, pretože je styčná plocha s lisovacou je

v porovnaní s jednoduchou tabletou väčšia- pridáva sa väčšie množstvo antiadhezívnej látky (stearan horečnatý)

2. vložkové tablety:- časť jadra je neobalená, jeho horná plocha je voľná- vyrábajú sa na lisoch pre plášťové tablety- vyžaduje menej obaľovacieho materiálu- sú vhodné pre tablety s riadeným uvoľňovaním, iniciálna dávka je v jadre a dávka zabezpečujúca prolongovaný účinok v obale

3. vrstvové tablety:-vyrábajú sa z dvoch alebo troch granulátov, ktoré sú vo vrstvách zlisované do výlisku, na boku ktorého je možné tieto vrstvy rozoznať- často bývajú farebne odlíšené- výroba sa od jednoduchých nelíši, snáď len v plnení lisovnice- táto forma je vhodná pre inkompatibilné látky, ktoré je možné oddeliť inertnou bariérou- nevýhoda je hrúbka tablety a technologický problém súdržnosti vrstiev

OSTATNÉ DRUHY TABLIET:1. šumivé:

- sú určené na prípravu šumivého roztoku s rozpustenými účinnými látkami, ktoré majú systémový účinok- pomocné látky na šumivé tablety:

- šumenie vzniká uvoľňovaním oxidu uhličitého pri reakcii kyslej a zásaditej zložky vo vode- kyslou zložkou môžu byť kyseliny, anhydridy kyselín a kyslé soli- najčastejšie sa používa kyselina citrónová, lebo je dostatočne kyslá a dobre rozpustná- nevýhodou je, že je hygroskopická- ďalej kys. vinná a jablčná- hlavnou zásaditou zložkou je hydrogénuhličitan sodný, ľahko rozpustný vo vode

a nehygroskopický. - pri príprave treba dbať na neprítomnosť vlhkosti, ktorá by mohla odštartovať reakciu- látky musia byť bezvodé alebo vysušené alebo hydráty s pevne viazanou vodou- z konštitutívnych PL sú to spojivá a antiadhezíva- ako spojivo dobre rozpustný polyvinylpyrolidón- antiadhezívum makrogol, laurylsíran sodný, benzoan sodný- používa sa aj tzv. vonkajšie mazanie pre nedostatočnú mazavosť antiadhezív- pri výrobe sa môže uplatniť vlhká aj suchá granulácia- ako vlhčivo sa používa kryštálová voda (hydrát k. citrónovej)- po zvlhnutí sa zmes rozdelí na site a vysuší- vhodnejší je etanol alebo izopropanol, ktorý nereaguje so šumivou zmesou- sypká granulovina sa privedie k lisovaciemu zariadeniu .- ako najvhodnejšie balenia sa osvedčili rúrky zo skla alebo plastu hermeticky uzavreté, ktoré bránia hygroskopii

2. sublingválne tablety (bukálne):- do týchto foriem sa dávajú liečivá, od ktorých očakávame takmer okamžitú reakciu a odpoveď organizmu ako je napríklad nitroglycerín- pripravujú sa z liečivej látky, ktorá má priaznivú rozdeľovaciu konštantu voda/lipid- v lingvetách sa nesmie podávať látka s nepríjemnou chuťou, nemalo by sa po jej aplikácii jesť, piť, hovoriť, prehĺtať, pretože liečivo stratí svoj účinok, dávka by mala byť malá- majú byť vyrobené tak, aby sa rýchlo rozpadali, rozpúšťali (MK celulóza, PVP, laktóza, škrob)- bývajú takto balené aj hormóny

3. orálne:- sú príjemne chutiace výlisky s pomalým uvoľňovaním určené na lokálne použitie- vitamíny, ATB, antiseptiká, LA, AH- určené na liečbu ochorení ústnej dutiny- výroba: analogická s výrobou perorálnych tabliet- odlišnosti sú s výberom PL, ktoré musia byť volené tak, aby sa tableta pomaly rozpadala a rozpúšťala, samozrejme musí mať príjemnú chuť- ako plnivo sa používa cukor, manitol, sorbitol, MK celulóza- použitie polyetylénglykolov (4000 –6000) má vplyv na rozpadavosť- spojivá: arabská guma, tragant, želatína, PVP- antiadhezívne l. :mastenec, k. stearová- chuťové, čuchové a farebné korigenciá (potravinárske)

4. žuvacie tablety:- obľuba u detí a geriatrických pacientov- liečive a pomocné látky príjemnej chuti

- pri spracovaní sa využíva prítomnosť látok, ktoré viažu liečivo s nepríjemnými organoleptickými vlastnosťami v ústach a v žalúdku alebo TČ ho uvoľňujú ako napr. kremičitan horečnatý a ionomenné živice- plnivá: sacharóza, invertné cukry, dextrín, manitol, sorbitol, xylitol- antiadhezíva aby boli lisovateľné: stearan horečnatý, vápenatý a kyselina stearová- tieto látky umožňujú lisovateľnosť aj z negranulovanej tabletoviny

HODNOTENIE AKOSTI TABLIET:

1.) rozpadavosť2.) disolúcia3.) priemerná hmotnosť4.) obsahová rovnomernosť5.) stanovenie popola6.) mechanická odolnosť

14. VODY VYSOKEJ ČISTOTY A ICH PRÍPRAVA.

- je najvýznamnejším farmaceutickým rozpúšťadlom- farmaceuticky výhodné vlastnosti vody:

- rozpúšťa väčšinu anorganických i organických liečiv na roztoky- je bez chuti a zápachu, nie je toxická- je kvapalná pri bežných teplotách- nie je horľavá- je lacná a ľahko dostupná

- farmaceuticky nevýhodné vlastnosti vody:

- nie je selektívnym rozpúšťadlom- vo vodnom prostedí sa množia mikroorganizmy- podporuje väčšinu chemických reakcií – tým je sťažené uchovávanie vodných roztokov

liečiv- pri odparovaní vodných roztokov sa spotrebuje oveľa viac energie ako u iných rozpúšťadiel

- získava sa z pitnej vody technologickými postupmi- pitná voda musí odpovedať normám. Z hľadiska úpravy je dôležitá jej tvrdosť.- celková tvrdosť vody je súčtom tvrdosti prechodnej (hydrouhličitanovej, varom odstrániteľnej) a tvrdosti trvalej (síranovej, varom neodstrániteľnej).- optimálna tvrdosť je 1,5 – 2,5 mmol.l-1

- nadmerná tvrdosť má za následok tvorbu kotolého (vodného) kameňa v destil. prístrojoch – zníženie trvanlivosti prístrojov

VODY VYSOKEJ ČISTOTY: - spĺňajú požiadavky na vodu úplne zbavenej rozpustných solí demineralizáciou, reverz. osmózou, destiláciou a mikróbov sterilizáciou- chem. čistota vody sa sleduje meraním el. Vodivosti- tá je závislá na množstve solí rozpustených vo vode- základná jednotka el. vodivosti je siemens (S), prevrát. hodnotou el. odpor – ohm (Ω),jednotka mernej vodivosti je mSm-1 (čistá voda < 0,8, apyr. v. < 0,3 mSm-1)- základné metódy úpravy vody:

- destilácia- demineralizácia- reverz. osmóza

DESTILÁCIA: - ide o prípravu čistej vody kondenzáciou pary získanej odparovaním u parenterálnych prípravkoch - je dôležité realizovať destiláciu tak, aby sa odstránili aj pyrogénne látky, kt. sú termostabilné a nerozkladajú sa ani pri teplotách steriliz. v autokláve- depyrogenizácia pri destilácii je možná, pretože molekuly čistej pary sú o niekoľko rádov menšie než molekuly pyrogénov- preto je nepravdepodobné, že molekulu pyrogénu strhne čistá para do ďaľšej časti prístroja a do destilátu, ale nie je to záruka, lebo vlhká para obsahuje vedľa molekúl aj kvapky vody- pre akosť destilovanej vody je účelné dbať na mikrobiologickú akosť vstup. pitnej vody

- jednostupňová - vstupná voda sa zahrieva a vzniknutá para sa po ochladení kondenzuje- nenáročná stavba a ľahká obsluha- nevýhody: energetická náročnosť, vysoká spotreba vody, malý výkon

- termokompresová - založená na miernom znížení tlaku v priestore výparníka pomocou čerpadla, voda vrie pri

nižšej teplote- odčerpávaná para je vedená do kondenz. potrubia (chladič), nepotrebuje chladiacu vodu- nevýhody: vyššia cena, nutnosť demineralizácie vstup. vody

- viacstupňová- v 1. stupni z predhriatej napáj. vody vzniká para, v 2. stupni kondenzuje- pri jednotlivých stupňoch para sa uvádza do rotačného pohynu a vďaka odstredivej sile sú z

nej oddeľované vodné kvapky obs. pyrogény a iné nečistoty

DEMINERALIZÁCIA: - denionizácia- je získavanie čistej vody prechodom stĺpcom iónomeničov – odstránenie vš. katiónov a aniónov- prístroje so zmesnými kolónami, kt obsahujú meniče rovnomerne premiešané- viacstupňová demineralizačná jednotka- vodíkové ióny, kt sa tvoria pri výmene katiónov hneď reagujú s OH iónmi z výmeny aniónov, systém poskytuje vodu vysokej akosti (0,08 μs.m-1)- nevýhoda: potreba regenerovať vyčerpané iónomeničové jednotky- novšie typy – s oddelenými náplňami – automatická regenerácia- demineralizovaná voda je čistejšia ako destilovaná, pokiaľ sa podieľ katexov a anexov prispôsobí zloženiu vstup. vody, kt. sa zbaví filtráciou znečistenín, odchlóruje sa a iónomeniče sa včas a podľa návodu regenerujú- treba sústavne sledovať mikrobiologickú akosť, môžu sa do vody dostať MO zo stĺpcov iónomeničov => dezinfekcia

REVERZNÁ OSMÓZA: - prestup vody polopriepustnou membránou, ktorá zachytáva rozp. soli a ďaľšie pôsobením tlaku, ktorý je vyšší ako osmotický tlak- úsporná metóda- polopriepustné membrány sú z polyamidu alebo octanu celulózy – zachytávajú jednomocné ióny 90 – 95 %, viacmocné 98 – 99 %, org látky s menšou mol. 95 – 99 %, org. l. s väčšou molekulou, koloidné častice, MO a pyrogény talmer úplne

ULTRAFILTRÁCIA: - (molekulová filtrácia) – je oddeľovanie látok s malou Mr od látok s veľkou Mr na selektívnych membránach (možno zachytiť aj pyrogény)

ČSL4 – aqua purificata, apyrogenata, sterilisata, pro injectioneSL1 – aqua purificata, ad injectabilia

17. ZÁKLADY MASTÍ, KRÉMOV, GÉLOV

Masťové základy:- masťovým základom sú oleofilné alebo hydrofilné gély

1. uhľovodíkové oleomasťové základy – uhľovodíkové oleomasti:- prírodné alebo umelé zmesi tuhých a tekutých uhľovodíkov- nerozpúšťajú sa vo vode ani sa s ňou nemiešajú- emulzne sú schopné viazať najviac 5-10% vody- rozpúšťajú sa v organických rozpúšťadlách a miešajú sa s rastlinnými olejmi- chemicky aj mikrobiologicky sú stále - v tenkej vrstve sú priesvitné- na povrchu kože sa zle rozotierajú a vytvárajú na nej relatívne hrubú vrstvu, lebo

neprenikajú do jej kapilárneho systému- preto brzdia odparovanie perspiráciou uvoľnenej vody, táto sa pod nimi

akumuluje a hydratuje rohovú vrstvu pokožky- sú nedráždivé, vhodné na ošetrenie chronických ochorení kože, nie sú vhodné na

seboroickú kožu

- sú vhodným základom pre masti, od ktorých sa očakáva ochranný a povrchový účinok

2. triacylglycerolové oleomasťové základy – tiracylglycerolové oleomasti:- prírodné alebo umelé gélové zmesi olejov, tukov, upravovaných olejov

syntetických triacylglycerolov- často obsahujú aj vosky- oleje a tuky obsahujú aj malý podiel mono- a diacylglycerolov s vlastnosťami

emulgátorov typu v/o- nevýhodou prírodných olejov a tukov je premenlivosť ich zloženia a chemická

nestabilita- tuchnú – nepríjemný zápach, zmena farby, dráždenie kože- triacylglycerolové základy sa na kožu lepšie natierajú a lepšie sa na nej roztierajú

ako uhľovodíkové, preto na nej vytvárajú tenší film- rohovú vrstvu menej hydratujú, zabraňujú však vysychaniu kože a tvorbe chrást- podporujú epitelizáciu a regeneráciu kože- dobre ich znáša koža sebostatického typu- liečivé látky sa v nich lepšie rozpúšťajú, sú v nich stále a lepšie sa z nich

uvoľňujú ako z uhľovodíkov- liečivé látky z nich prestupujú do kože aj transfolikulárne

3. emulgujúce oleomasťové základy – emulgujúce oleomasti:- uhľovodíkové alebo triacylglycerolové oleomasti s obsahom emulgátora typu v/o- vodu neobsahujú, ale sú schopné emulzne trvalo viazať viac ako 10% vody- ľahšie sa v nich dispergujú práškované liečivé látky a viskózne hydrofóbne látky

(kamennouhoľný decht, balzamy)- možno v nich dispergovať aj hydrofilné kvapaliny- emulgátor zlepšuje rozostieranie a priľnavosť na kožu, zmenšuje negatívny vplyv

oleomasti na perspiráciu a pozitívne ovplyvňuje penetráciu liečivej látky- často sa nazývajú aj absopčné masti

4. hydrogélové masťové základy – hydrogélové hydromasti:- sú plasticky deformovateľné koloidné sústavy prírodných, polosyntetických alebo

umelých polymérov alebo anorganických zlúčenín kremíka v hydrofilných kvapalinách

- sú hydrofilné, ľahko dispergovateľné až rozpustné vo vode a preto ňou ľahko zmývateľné

- často sa nazývajú aj hydratačnými masťovými základmi- nehydratujú však vodu, práve naopak pri otvorenej aplikácii ju skôr vysušujú- z gélov obsahujúcich ako tekutú zložku vodu sa táto pri otvorenej aplikácii

odparuje, preto majú chladiaci účinok- po jej odparení sa však ich vrstva na koži drobí a má malú priľnavosť- preto sa k nim pridávajú takmer vždy neprchavé a hygroskopické viacsýtne

alkoholy, ktoré sa neodparujú a viažu aj časť vody, čím zvlhčujú a zmäkčujú vrstvu zvyšku gélu na koži

- nazývajú sa zvlhčovadlami a zmäkčovadlami hydrogélov- ak je však ich koncentrácia v géle vysoká (nad 20%), dehydratujú kožu- výhodou hydrogélov oproti oleomastiam je menšia závislosť konzistencie od

teploty a možnosť sterilizovať ich v autokláve- nevýhodou je väčšia dispozícia na mikrobiologickú kontamináciu- sú vhodné na ošetrenie kože citlivej na tuky a parafíny, dobre ich znáša najmä

seboroický typ kože

- uprednostňujú sa pri ošetrovaní akútnych štádií chorôb kože, kde sa ráta aj s ich chladivým a protizápalovým účinkom

- dobre sa v nich rozpúšťajú liečivá rozpustné vo vode, rýchlo difundujú, preto sa z nich aj rýchlejšie uvoľňujú

5. makrogolové masťové základy – makrogolové hydromasti:- sú gély pripravené z tuhých a tekutých makrogolov- vzhľadom sa podobajú bielemu vazelínu, ale na rozdiel od neho sa dobre

rozpúšťajú vo vode, a preto sa ňou aj ľahko zmývajú- rozpúšťajú sa v nich mnohé liečivé látky (k. salicylová, k. boritá, rezorcinol,

benzokaín, chloramfenikol, ...) - s mnohými sú však inkompatibilné, táto inkompatibilita, ktorá sa pripisuje tvorbe

komplexov, sa prejavuje zmäknutím - makrogolové masti sú fyzikálne inkompatibilné aj s vodou, pretože primiešaním

3-10% vody strácajú masťovitú konzistenciu- makrogoly pôsobia baktericídne, preto masťové základy z nich bývajú

mikrobiologicky nezávadné aj bez konzervantov- rozpúšťajú niektoré plasty a laky- kožu nedráždia, neodporúčajú sa však ako základy pre očné masti- na kožu sa dobre natierajú a dobre na nej lipnú- sú veľmi hygroskopické, preto odnímajú tekuté výlučky poranenej alebo chorej

kože, a tým ju čistia- vysoká hygroskopickosť je však nevýhodou pri pôsobení liečivých látok, pretože

ich uvoľňovanie môže začať až po dosiahnutí osmotickej rovnováhy medzi makrogolovým základom a kožou

- čas potrebný na ustálenie tejto rovnováhy závisí od hrúbky vrstvy masti na koži- čím je vrstva hrubšia, tým je dlhší- táto vlastnosť sa dá zmierniť pridaním 1-5% vyšších alifatických alkoholov

(cetylalkoholu alebo cetylstearylalkoholu)

Krémové základy:- sú plasticky deformovateľné emulzné sústavy, podľa potreby stabilizované konzervantmi, antioxidantmi alebo obidvoma

1. oleokrémové základy – oleokrémy (oleocremores)- sú plasticky deformovateľné sústavy emulzného typu v/o, ktoré obsahujú 15-60%

vodnej fázy- majú bielu až žltkastú farbu a miešajú sa s olejmi v každom pomere, s vodou

a inými polárnymi kvapalinami iba obmedzene- sú nepriesvitné aj v tenkej vrstve- ich chemická stabilita závisí od zloženia olejovej fázy- fyzikálna nestabilita sa prejavuje oddeľovaním kvapôčok- alebo súvislej vrstvy vody na ich povrchu- svojou štruktúrou sa najviac približujú prirodzenému kožnému filmu, ktorý má

tiež charakter emulzie typu v/o- dobre sa na koži rozotierajú i na ňu natierajú, dobre na ňu lipnú a zmäkčujú u- ich film na koži nevyvoláva pocit mastnoty a menej brzdí perspiráciu než film

oleomastí- sú vhodné na kožu normálnu a so sklonom k sebostáze- ich zloženie možno regulovať zložením olejovej fázy, emulgátorom a obsahom

vody- mnohé liečivé látky sa z nich lepšie uvoľňujú ako z oleomastí

- sú veľmi rozšírené v kozmetike ako tzv. mastné krémy- podľa toho či obsahujú emulgátor alebo len kváziemulgátor rozoznávame pravé

a nepravé oleokrémy alebo aj chladivé oleokrémy- pravé oleokrémy (oleocremores veri) sú dvojfázové plasticky deformovateľné

emulzné sústavy, stabilizované jedným alebo viacerými emulgátormi typu v/o s hodnotou HLR 3-6

- obsah emulgátora spôsobuje, že sú fyzikálne stabilné, majú trvale imobilizované kvapky vodnej fázy v olejovej fáze, neodparuje sa z nich voda, a preto nemajú chladivý účinok

- nepravé oleokrémy - chladivé oleokrémy (oleocremores refrigerantes) sú plasticky deformovateľné emulzné sústavy stabilizované lipofilnými kváziemulgátormi, najčastejšie voskom alebo vorvaninou

- obsah vnútornej fázy býva u nich 15-25%- chladivý účinok majú preto, že pri natieraní na kožu sa málo stabilný emulzný

stav naruší, voda sa oddelí od olejovej fázy a odparuje sa- stabilizujú sa konzervantmi- jediným predstaviteľom v ČSL4 je chladivý krém (cremor refrigerans), ktorý

obsahuje vosk, vorvaninu, rastlinné oleje, vodu, geraniový olej – úprava vône, parabény – konzervanty, galan propylový – stabilizátor, laurylsíran sodný – znižuje povrchové napätie vody

- chladivé oleokrémy pôsobia na koži po odparení vody ako oleomasti- keď obsahujú rastlinné oleje, majú veľmi dobré zmäkčujúce vlastnosti, preto sú

obľúbené v kozmetike (cold cream)2. hydrokrémové základy – hydrokrémy (hydrocremores)

- sú gélové základy emulzného typu o/v- vonkajšia vodná fáza činí 50-90% ich celkovej hmotnosti- miešajú sa s vodou v každom pomere, preto sa ňou aj dobre zmývajú- s lipofilnými tekutými a polotuhými látkami sa miešajú iba obmedzene- voda sa z nich ľahko odparuje – chladivý účinok, ktorý je výraznejší než

u nepravých oleokrémov- vedú el. prúd- kožu vysušujú, čo spôsobujú hygroskopické viacsýtne alkoholy takmer vždy

prítomné vo vodnej fáze- sú vhodné na ošetrenie seboroickej kože- v kozmetike sú známe ako tzv. suché alebo polomastné krémy- podľa emulgátora a mechanizmu tvorby gélovej štruktúry hydrokrémy

s komplexným emulgátorom a stearínové hydrokrémy- v   hydrokrémoch stabilizovaných komplexnými emulgátormi bývajú olejovou

fázou uhľovodíky alebo triacylglyceroly, často kombinované aj s voskami a syntetickými estermi vyšších alifatických kyselín a niekedy aj so silikónmi

- vodná fáza vždy obsahuje niektorý viacsýtny alkohol a podľa potreby sa zahusťuje polymérmi (napr. étermi celulózy alebo polyakrylátmi)

- ich pH býva 7 alebo nižšie- stearínové hydrokrémy (hydrocremores stearini) obsahujú stearín- jeho časť sa neutralizuje roztokom vhodnej alkálie (NaOH, KOH, NaCO3,

trietanolamín) na mydlo, časť sa ukladá do miciel mydla, ktoré sa tým spevňuje a časť je dispergovaná vo vodnej fáze, takže plní funkciu olejovej fázy

- najkrajší vzhľad a lesk majú krémy s trietanolamínovým mydlom3. ambifilné krémy – (cremores ambiphilici)

- sú odvodené od hydrokrémov

- sú tiež stabilizované komplexným emulgátorom, ale majú iné vlastnosti- hlavný rozdiel je v tom, že ambifilné krémy majú koherentné obidve fázy, kým

hydrokrémy iba vonkajšiu vodnú fázu- bikoherentnosť je daná tým, že aj olejová aj vodná fáza sú rozdelené

v lamelárnych micelách emulgátora- voda je lokalizovaná medzi polárnymi časťami emulgátorov, olej je uzatvorený

medzi oleofilnými zvyškami emulgátorov- takéto uloženie oleja a vody spôsobuje, že ambifilné krémy tvoria prechod medzi

hydrokrémami a oleokrémami- slabo vedú el. prúd- voda sa z nich odparuje, ale pomaly- neobmedzene sa miešajú s vodou aj s olejom – univerzálne použitie- pre vznik ambifilného krému je dôležitý celkový obsah komplexného emulgátora

a pomer o/v a v/o emulgátora v ňom- dôležitý je aj obsah olejovej fázy

Požiadavky kladené na masťové a krémové základy:- musia byť pri obyčajnej teplote tvarovo stále, ale pri tejto teplote a tiež teplote tela roztierateľné, priľnavé na kožu a sliznicu- musia byť jednotné (rovnorodé), chemicky aj fyzikálne stále, mikrobiologicky nezávadné, bez nežiaducich vedľajších účinkov, ľahko odstrániteľné z ošetreného miesta a musia pôsobiť na kožu alebo na sliznicu očakávaným spôsobom- žiada sa, aby boli kompatibilné s liečivami a schopné sprostredkovať ich účinok na očakávanom mieste

Gélové základy:1. gélové masťové základy

- obsahujú najmenej jednu tekutú zložku a jednu v nej dobre solvatujúcu tuhú zložku

- sú to disperzné systémy, v ktorých je koherentné dispergujúce prostredie i dispergovaná fáza – bikoherentné systémy

- ich štruktúra má koloidný charakter, preto sa považujú podobne ako koloidné roztoky za homogénne systémy

- podiel tuhej fázy v géloch závisí od toho, či je alebo nie je chemicky príbuzná s tekutou fázou

- koncentrácia tuhej fázy v géloch s chemicky príbuznou tekutou fázou býva podstatne vyššia ako v géloch s rozdielnym chemickým zložením tuhej a tekutej zložky

- príkladom gélov s chemicky blízkymi fázami sú vazelín a makrogolová masť zložená z tekutého a voskovitého makrogolu

- príkladom gélov s chemicky rozdielnymi zložkami sú hydrogély makromolekulových látok

- rozdielnosť alebo blízkosť chemického zloženia tuhej a tekutej fázy má vplyv aj na prípravu a vlastnosti gélov

- gély s chemicky príbuznou tuhou a tekutou zložkou sa spravidla pripravujú zmiešaním roztopenej tuhej zložky s rovnako teplou tekutou zložkou a miešaním do vychladnutia

- konzistencia týchto gélov značne závisí od teploty- hydrogély vznikajú napučiavaním polymérov vo vode obyčajnej teploty alebo

vyššej teploty- ich konzistencia sa s teplotou mení podstatne menej ako konzistencia oleogélov

alebo makrogolových gélov2. gélové krémové základy

- gélový charakter krémov je daný predovšetkým gélovou štruktúrou ich vonkajšej fázy

- v hydrokrémoch, ktoré sú emulznou sústavou o/v, sú gélotvornými jednotkami laminárne micely tenzidu o/v

- voda je jednak hydratačne viazaná na hydrofilné skupiny tenzidu, jednak je lokalizovaná medzi hydrofilnými skupinami v micelách

- gélovú štruktúru hydrokrémov stabilizovaných mydlom spevňuje aj krystalinický stearín

- v hydrokrémoch stabilizovaných komplexným emulgátorom spevňuje gélovú štruktúru emulgátor v/o

- v oleokrémoch majú gélovú štruktúru používané olejové fázy

- gélový charakter masťových a krmových základov a ním daná plastická deformovateľnosť zabezpečuje mastiam a krémom stálosť tvaru pri obyčajnej teplote a potrebnú deformovateľnosť pôsobením vonkajšej sily pri natieraní

Znaky gélových masťových základov:

Znak Hydrogély polymérov

Makrogolové gély Oleogély

Chemické zloženie zložiek

veľmi rozdielne príbuzné príbuzné

Koncentrácia tuhej zložky

nízka vysoká (cca 50%) vysoká

Príprava rozpúšťaním roztopená tuhá zložka sa mieša s tekutou do

vychladnutia

roztopená tuhá zložka sa mieša s tekutou do

vychladnutia

Závislosť viskozity gélu od teploty

malá veľká veľká

19. Pomocné látky na riadené uvoľňovanie liečiv z perorálnych liekov

- perorálne prípravky s riadeným uvoľňovaním liečiva = retardety

Pomocné látky na retardety:1. skupina tukov, voskov, vyšších alifatických kyselín a ich esterov

- túto skupinu predstavuje včelí vosk a iné vosky, monostearylglycerol, acetylované monoacylglyceroly, palmitostearylglycerol, stearylalkohol

- Precirol je zmes mono-, di- a triesterov kyseliny oktadekánovej a hexadekánovej s glycerolom

- nerozpúšťa sa vo vode, čiastočne rozpustný je v etanole, rozpustný je v organických rozpúšťadlách

- na spomalenie uvoľňovania liečiv z perorálnych prípravkov sa odporúča v množstve 10-40%

2. celulózové deriváty- etylcelulóza – filmotvorná látky, spojivo- je to etyléter celulózy- je nerozpustná vo vode, glycerole, propylénglykole- rozpúšťa sa v metanole, etanole, acetóne, cyklohexáne- používa sa na obaly, ktoré spomaľujú rozpad, najčastejšie v kombinácii

s hydroxypropylcelulózou- octan a   ftalan celulózy – zmiešaný ester celulózy- je prakticky nerozpustný vo vode, éteri, liehu- rozpúšťa sa v tlmivých roztokoch pri pH ≥ 6- uplatňuje sa na obaly odolné proti žalúdočnej šťave- ftalan hydroxypropylmetylcelulózy sa získava esterifikáciou

hydroxypropylmetylcelulózy anhydridom kyseliny ftalovej- rozpúšťa sa v zmesi acetón-etanol, acetón-metanol, v tlmivých roztokoch s pH ≥

5- slúži ako obal odolávajúci žalúdočnej šťave a aj ako spojivo pri granulácii

3. polyméry- a) akrylové živice vytvárajú permeabilné membrány (filmy)- skladajú sa z neutrálnych esterov kyseliny polyakrylovej a chloridu

trimetylamóniummetylmetakrylátu- pôvodne boli vo forme roztokov v organických rozpúšťadlách- neskôr sa vyvinuli vodné disperzie (latexy)

- získavajú sa emulznou polymerizáciou esterov akrylovej kyseliny a kyseliny metakrylovej

- použili sa pôvodne ako enterosolubilné obaly- vyrábajú sa pod chráneným názvom EUDRAGIT- na výrobu retardet sú určené tri typy živíc:- 1. Eudragit RL- 2. Eudragit RS- 3. Eudragit NE- obaly z Eudragitov sú nerozpustné vo vode a tráviacich šťavách, napučiavajú

však a stávajú sa priepustnými, liečivo prechádza permeáciou- priepustnosť filmov je nezávislá od pH, sú indiferentné proti enzýmom

tráviacich štiav- vlastnosti filmov sa môžu obmeňovať miešaním oboch typov v rôznych

pomeroch- filmy sú transparentné, lesklé, možno ich farbiť pigmentami- obaľovanie akrylátovými živicami je rýchle, racionálne, prípravky majú

štandardné vlastnosti- iným produktom zo skupiny akylátov je polyakrylová kyselina – Carbopol- produkt získaný polymerizáciou kyseliny akrylovej v prítomnosti sulfátového

katalyzátora- b) kyselina polymliečna, polyglykolová a kopolyméry kyseliny mliečnej

a glykolovej sú biodegradovateľné polyméry, t.j. látky, ktoré sa v biologickom prostredí postupne degradujú (rozkladajú)

- keď sa degradácia polyméru dokončí, produkty degradácie sa z organizmu vylúčia – to je ich hlavná výhoda (nemusia sa odstraňovať)

- konečnými rozkladnými produktmi sú kyselina mliečna a glykolová- kyselina polymliečna slúži ako biologicky degradovateľný implantát pri aplikácii

antagonistov narkotík osobám závislým na heroíne, ďalej sa implantáty z kyseliny polymliečnej skúšajú na aplikáciu kontraceptív mužov a žien a pri niektorých formách rakoviny

- c) ďalší skúšaný polymér je kaprolaktón, ktorý má výhodu, že sa nerozkladá pred úplným uvoľnením liečiva

Pomocné látky na prípravky s   riadeným uvoľňovaním liečivej látky:

Spôsob riadeného

uvoľňovania

Pomocné látky Mechanizmus uvoľňovania

Vlastnosti Konečná lieková forma

vytvorenie jednoduchého obalu (bariéry)

rôzne druhy šelaku, včelí vosk, glycerínmonostearát,

etylcelulóza, polyamid, akrylové živice, octan a maselnan celulózy,

1,6-hexandiamín, kyselina polymliečna, dietyléntriamín,

polyvinylchlorid, karboxymetylcelulóza,

acetylované monoglyceridy, koacerváty želatíny, kopolyméry styrénu

difúzia a dialýza uvoľňovanie je pomalé a neúplné

filmom obalené tablety

obaly sa môžu pri lisovaní lámať

filmom obalené zrná granulátu alebo pelety naplnené do žel. kapsúlje možný aj rozpad

uvoľ. závisí od rozpustnosti lieč.

látky a pórov membrány

tablety s obsahom častíc obalených pomocnou

látkou a plnivarozpúšťanie závisí od pH a enzýmovej

aktivity lisované tablety obsahujúce častice

obalené pomocnou látkou, konštantné uvoľ. sa dosiahne keď voda

a kyseliny maleínovej alebo tekutiny GIT prenikajú bariérou,

rozpúšťajú lieč.látku a tvoria

v nej nasýtený roztok

tvorí sa matricová tableta

vmiešanie liečivej látky do

nosiča

glycerínpalmitostearát, včelí vosk, iné vosky,

glycerínmonostearát, stearylalkohol

postupná erózia z prípravku,

v závislosti od pH a enz. aktivity –

hydrolýza esterov

uvoľňovanie je pomalé a neúplné

tablety lisované z obaleného granulátu

ťažkosti pri riadení uvoľňovania vzhľadom na variabilitu pH a enz. aktivity

obalené častice v želat. kapsulách

viacvrstvové tabletyprípravok musí

obsahovať iniciálnu dávku

obduktety s nalisovaným obalom

zložený obal octan a ftalan celulózy a mnohé látky používané na

vytvorenie jednoduchého obalu (bariéry)

rozpúšťanie v závislosti od pH

a enz.aktivity

nepravidelnosti spôsobuje variabilita

vyprázdňovania žalúdka

cukrový obal na jadre, opatrenom

enterosolubilným obalom

iniciálna dávka sa uvoľ.z vonk.obalu udržiavacia dávka

nalisovaný obal na jadre opatrenom

enterosolubilným obalomnie sú to prípravky splňujúce všetky nároky riadeného

uvoľňovaniaobalená

nerozpustná matrica

polyetylén, polyvinylacetát, polymetakrylát,

polyvinylchlorid, etylcelulóza, silikónové

prípravky, metylmetakrylát, etylakrylát

vonk.obal obsahuje iniciálnu dávku, liečivá látka sa

uvoľňuje po penetrácii

tráviacich štiav do matrice

pomalé alebo neúplné

uvoľňovanie, vhodné pre látky rozpustné v vode

viacvrstvové tabletytablety obalené lisovaním

matrica je vylučovaná vo

faeces bez zmenyuvoľ.závisí len od

rozpustnosti lč.látky v GIT, je celkom nezávislé od pH,

enz.aktivity, konc., mobility GIT

obalená rozpustná matrica

karboxymetylcelulóza, rozpustná

karboxymetylcelulóza, hydroxypropylmetylcelulóza,

metakrylátové hydrogély, polyetylénglykoly

vonk.obal sa rozpúšťa rýchlo, obsahuje lč.látku,

kt.je ihneď absorbovateľná, na matrici sa vytvára viskózna bariéra, táto bariéra riadi

ďalšie rozpúšťanie a uvoľňovanie

uvoľ.je závislé od typu obalovej látky,

lč.látka musí byť dobre rozp.vo vode,

uvoľ.je riadené difúziou lč.látky,

menej rozpustnosťou polyméru, kým napučaná vrstva polyméru ostane

intaktná

viacvrstvové tablety

lisovaním obalené tablety

ČAPÍKY- SUPPOSITORIA (otázka 20, 30, 53)

- sú prípravky na rektálnu aplikáciu

- poznáme ešte čapíky uretrálne a pošvové. - sú tuhé dávkované tvarované prípravky určené na rektálnu aplikáciu, ktoré sa pri teplote ľudského tela topia alebo sa rozpúšťajú- skladajú sa z čapíkového základu a liečiv, ktoré sú v základe suspendované, rozpustené alebo emulgované- sú to telieska torpédovitého alebo valcovitého jednostranne zahroteného tvaru, za obyčajnej teploty plasticky deformovateľné- spravidla 1–4cm dlhé o hmotnosti 2–3g, pre deti 1g a 1-2 cm dlhé

BIOLOGICKÁ DOSTUPNOSŤ LIEČIV Z ČAPÍKOV- liečivé látky v čapíkoch účinkujú miestne alebo systémovo- celkový úč. závisí od anatómie a fyziológie konečníka, od vlastností liečivej látky a čapíkového základu.- konečník nadväzuje na hrubé črevo, rozlišuje sa v ňom horná časť (pars ampularis) a dolná časť (pars analis)- venózna krv z dolnej časti rekta prechádza cez vena rectalis caudalis a vena rectalis medialis do dolnej dutej žily (vena cava caudalis), obchádza pečeň a dostáva sa do veľkého krvného obehu- z hornej časti konečníka krv odchádza cez vena rectalis cranialis do vena portae a tým do pečene rovnako ako venózna krv z celého GIT- presné anatomické rozhranie prúdenia venóznej krvi v tejto oblasti je obtiažne určiť, pretože vény sú tu poprepájané početnými anastomózami, ktoré tvoria hustú sieť plexus venosus rectalis. - vnútornú stenu rekta tvorí sliznica bez klkov s mnohými pohárikovitými bunkami, ktoré tvoria sliz- prázdny konečník obsahuje 1-3ml viskóznej tekutiny, ktorej pH je blízke pH krvi 7,3 – 7,4- je sporné, či krv odchádzajúca z rekta míňa prvý prechod pečeňou, alebo sa ho zúčastňuje- pravdepodobnejšie je, že táto krv len z malej časti obchádza pečeň a tak rektálna aplikácia spadá pod enterálnu a nie parenterálnu. - látky, ktorým malý objem slizovitej kvapaliny neumožňuje dokonalé rozpustenie a tým aj absorpciu sú neúplne vstrebávané- systémovú dostupnosť ďalej ovplyvňujú vlastnosti liečiv a PL- ak je liečivo v základe suspendované, dôležitú rolu hrá veľkosť častíc- empiricky bolo zistené, že táto veľkosť by nemala byť viac ako 50 mikrometrov- ak je liečivo v základe rozpustené, rozhodujúcim faktorom je rozdeľovacia konštanta voda/lipid- výhodu majú lipofilnejšie látky- sú v slize lepšie rozpustné a aj lepšie absorbovateľné- z čapíkového základu sa uvoľňujú horšie tie liečivá, ktoré majú k nemu vyššiu afinitu ako tie, ktoré sú v ňom zle rozpustné a teda suspendované- látky rozpustné vo vode sa majú podávať v hydrofóbnych základoch a lipidické látky naopak- vaginálna aplikácia sa na systémové podanie nepoužíva

POMOCNÉ LÁTKY NA SUPPOSITORIA:- okrem čapíkových základov (ďalej ČZ) sa používajú aj látky ovplyvňujúce teplotu topenia, viskozitu, antioxidanty, farbivá a povrchovoaktívne látky

1. Čapíkové základy:- rozdeľujú sa na: vo vode nerozpustné

vo vode rozpustné

vo vode dispergovateľné- vo vode nerozpustné: sú tukové základy z mono-, di- a triacylglycerolov, používa sa aj Cetylium phtalicum, ester kyseliny ftalovej a cetylalkoholu- vo vode rozpustné základy: v súčasnosti makrogoly ale aj gély želatíny a mydla. Pre svoje NÚ je ich použiteľnosť obmedzená.- vo vode dispergovateľné základy: povrchovoaktívne látky blízke makrogolom. Musia byť vhodné na tvorbu čapíkov.

Príklady čapíkových základov: kakaový olej:

- je prírodný tuk- pomerne úzky rozsah teploty topenia blízkej teplote ľudského tela (32 – 35)°C- dobre sa znáša, nedráždi- obsahuje nenasýtené MK a preto tuchne, podlieha oxidačným zmenám- tuchnutie sa dá spomaliť, ak ho skladujeme v suchu, v chlade a na mieste

chránenom pred svetlom- nevýhodou je jeho polymorfia- existuje v 6 kryštálových modifikáciách, ktoré sa líšia teplotou topenia a tuhnutia- teplotu topenia 34 °C má len stála modifikácia beta- keď sa kakaový olej zahreje nad 36°C, ľahko vznikajú nestabilné modifikácie,

ktoré sa topia už pri 20°C, čo má za následok, že ČZ pri odlievaní nestuhne- po pridaní vody k oleju môžu vznikať kváziemulzie - nevýhody: malá objemová kontrakcia, preto sa formy odporúčajú potrieť

mydlovým liehom alebo tekutým parafínom, nespĺňa nároky na pevnosť a tuchne, s rastúcim množstvom liečivých látok sa zvyšuje viskozita taveniny a následne sa zhorší uvoľňovanie

- mnoho látok tvorí s acylglycerolmi eutektiká s nižšími teplotami topenia neutrálne tuky:

- náhrada za kakaový olej, lepšie vlastnosti. (adeps neutralis) Witepsol - vyrába sa esterifikáciou glycerolu vyššími alifatickými kyselinami- východiskovou látkou je kokosový a palmojadrový olej- olej sa hydrolyticky štiepi a nenasýtené kyseliny sa hydrogenujú a tým sa

odstránia nenasýtené zložky- ďalej sa frakcionujú a esterifikujú glycerolom a nakoniec bieli, suší a filtruje,

čím sa zmes zbaví voľných kyselín, katalyzátorov a farbív- výhody: rýchlejšie tuhne, má minimálny rozdiel medzi teplotou tuhnutia

a topenia, potrebná objemová kontrakcia, fyziologicky je indiferentný, nedráždi a liečivá sa z neho dobre uvoľňujú.

makrogoly:- polykondenzačné produkty etylénglykolu- sú hydrofilné základy na prípravu vaginálnych čapíkov- ako rektálne základy sa veľmi nepoužívajú, pretože rektálny sliz nepostačuje na

rozpustenie a okrem iného dráždia rektálnu sliznicu tým, že jej odnímajú vodu základy dispergovateľné vo vode:

- Tween 61 (polyoxyetylén- 4-sorbitánmonostearát)- väčšinou v zmesiach s tukmi- topí sa pri (36 – 40)°C.

glycerolželatínový základ:

- je vhodný na prípravu vaginálnych čapíkov- rozpúšťa sa vo vode a topí sa pri teplote ĽT- glycerol podmieňuje pevnosť gélu a odolnosť voči MB kontaminácii, pretože

vytvára hyperosmotické prostredie.

2. Látky ovplyvňujúce teplotu topenia čapíkov:- každá látka v ČZ znižuje jeho teplotu topenia- veľmi lipofilné liečivá ako gvajakol, gáfor a éterické oleje môžu teplotu topenia natoľko znížiť, že sa supp. stávajú neaplikovateľné- na zvýšenie teploty topenia sa používa včelí vosk, cetacetum, cetylalkohol- nevýhodou je, že sa oddeľujú pri tuhnutí- najvhodnejším riešením je výber acylglycerolového základu, ktorý po znížení teploty topenia spôsobenej liečivom bude mať teplotu topenia v rozmedzí 34 – 37°C

3. Látky ovplyvňujúce viskozitu čapíkov:- látky zvyšujúce viskozitu sa do supp. dávajú na spomalenie sedimentácie suspendovanej liečivej látky do špičky čapíka pri jeho odlievaní a tuhnutí.- glycerolmonostearát, aluminiumstearát- tieto nerozpustné mydlá sa v olejoch rozpúšťajú až pri vysokej teplote, spôsobujú tixotropiu základu- vhodnou látkou na zvýšenie viskozity je koloidný oxid kremičitý (1,5 – 2)%

4. Antioxidanty:- pridávajú sa len keď supp. obsahuje liečivo citlivé na oxidáciu, inak je ich prítomnosť nežiaduca- tokoferol, butylhydroxytoluol, askorbylpalmitát

5. Farbivá:- farba uľahčuje identifikáciu prípravku a zlepšuje vzhľad- nie sú vhodné všetky potravinárske farbivá- proces farbenia:

1.) farbivá rozpustné vo vode sa použijú ako roztok, pokiaľ je základ schopný prijať malé množstvo vody napr. Witepsol.

2.) v olejoch rozpustné sa odporúča rozpustiť s malým množstvom oleja a liečiva a následne pridávať k základu.

3.) nerozpustné farbivá (laky a pigmenty) majú v základe tvoriť čo najjemnejšiu disperziu.

4.) inou možnosťou je adsorbovať roztok farbiva na práškovú celulózu alebo uhličitan vápenatý.

6. Povrchovoaktívne látky:- pridávajú sa, aby sa zlepšila rozprestierateľnosť základu na sliznici rekta, aby sa zlepšením zmáčavosti liečiva suspendovaného v hydrofóbnom základe podporila schopnosť jeho penetrácie a aby sa zvýšila permeabilita slizničnej membrány, ktorá má priamy vzťah k absorpcii liečiva.

VÝROBA ČAPÍKOV:1. Formulácia čapíkov:- pri výrobe treba dbať na tieto požiadavky:

1.) liečivo sa má zo základu rýchlo uvoľňovať a absorbovať, pomalé uvoľňovanie má význam pri lokálnom alebo protrahovanom účinku

2.) supp. majú byť dobre znášané3.) liečivá v supp. musia vykazovať dostačujúcu stálosť. (chem. aj fyz.)4.) výroba nemá spôsobiť technologické ťažkosti

- čapíky môžu obsahovať liečivo suspendované, emulgované alebo rozpustené- emulzné čapíky sú nevhodné z hľadiska MB a stabilitných dôvodov (musia byť použité konzervanciá)- supp., ktoré obsahujú rozpustené liečivo, znižujú teploty topenia a liečivá v nich môžu vykryštalizovať- najvhodnejšie je pripravovať supp. so suspendovaným liečivom- dôležitým faktorom je rozpustnosť liečiva- uvoľňovanie je tým rýchlejšie, čím je rozpustnosť liečiva lepšia vo vode a čím menšia v ČZ. - rektálna znášanlivosť- často dochádza k iritácii rektálnej sliznice liečivom alebo k núteniu na stolicu, tento problém sa rieši použitím solí namiesto kyselín (napr. ASA a jej vápenatá soľ, pridaním lokálneho anestetika, obalením liečiva polymérnym filmom)- technologickým nedostatkom pri suspenzne pripravovaných supp. je sedimentácia vo výrobnom kotly- sedimentácia priamo závisí od štvorca polomeru častíc- a tak je vhodné zmenšiť častice a tým efektívne ovplyvniť sedimentáciu- experimentálne bolo zistené, že sedimentácia je malá, ak častice nie sú väčšie ako 100 mikrometrov- pre uvoľňovanie liečiva z čapíkov z tukovým základom je dôležitá rozpustnosť vo vode- ak ide o dobre rozpustnú látku, je limitujúcim faktorom uvoľňovania sedimentácia častíc v roztopenom základe- čím je sedimentácia rýchlejšia, tým skôr sa častice liečiva dostávajú na rozhranie tuk – voda, na sliznici- z tohto hľadiska sú vhodnejšie väčšie častice- kompromisným riešením pre liečivá dobre rozpustné vo vode je veľkosť častíc v intervale 100 – 150 mikrometrov- v prípade liečiv zle rozpustných vo vode je účelné čo možno najjemnejšie rozdrobenie

2. Výber vhodného základu:- aplikačné aspekty: napr. pri hemoroidálnych supp. sú vhodné ČZ s vysokým hydroxylovým číslom a s nízkou teplotou topenia, pretože sa dobre a bezbolestne zavádzajú. - fyzikálna stabilita: základy s vyšším hydroxylovým číslom majú tendenciu pri skladovaní zvyšovať teplotu topenia aj o viac ako 2°C- hydroxylové číslo je mierou obsahu parciálnych acylglycerolov- pre liečivá rozpustné vo vode je vhodné používať základy s HČ pod 15- pre zle rozpustné liečivá sa používajú základy s vyššími hodnotami tohto čísla

3. Dávkovanie liečivých látok v čapíkoch:- problémy a ich príčiny pri dávkovaní:a) formy majú nie vždy rovnaký objem pri odlievaníb) čapíkovina sa odmeriava podľa hmotnosti ale čapíky sa dávkujú podľa objemuc) pri formovaní čapíkov nemožno zabrániť stratám čapíkoviny

- tieto chyby môžu byť odstránené výpočtom potrebného množstva čapíkoviny, pričom sa vychádza z týchto údajov:

a) presný objem tvarovacej dutiny daný ciachovacím koeficientom b) objem čapíkoviny, ktorý je vytesnený liečivom tzv. vytesňovací koeficientc) objem stratenej čapíkoviny tzv. stratovým koeficientom

- podľa objemu tvarovacej dutiny a druhu čapíkového základu sa skutočná hmotnosť čapíkov od tejto hodnoty odchyľuje- keď zistenú hmotnostnú odchýlku dáme do pomeru k predpokladanej požadovanej hmotnosti dostaneme ciachovací koeficient- teda skutočný objem formy je súčin teoretickej hodnoty a ciachovacieho koeficientu- ďalej je potrebné odpočítať to množstvo ktoré zaberá liečivá látka- to udáva vytesňovací koeficient – koľko g ČZ svojim objemom vytesňuje 1g liečiva- množstvo ČZ, ktoré vytesňuje určité množstvo účinnej látky získame vynásobením jej hmotnosti vytesňovacím faktorom- je potrebné ešte zohľadniť straty, ktorým sa pri formovaní nedá predísť 2-10%

4. Formovanie čapíkov:- uskutočňuje sa buď lisovaním alebo odlievaním - pri lisovaní čapíkov rozlišujeme malé lekárenské lisovanie a priemyselné, ktoré je podobné lisovaniu tabliet- lisovanie je vhodnejšie pre termolabilné látky, lebo pri ňom nedochádza k zvýšeniu teploty- vretenovité lisy: pre lipofilné ČZ, plniaca komora – dvojplášťová, vreteno s piestom, vtokové kanáliky, forma s tromi tvarovacími dutinami.- upravené tabletovacie lisy: vyššia výrobnosť, odpadá nežiaduca sedimentácia, rovnomerné rozloženie liečiva, násypka, lisovník a lisovnica. - príprava čapíkoviny: liečivá a práškovitý tukový základ sa premiešajú pri 30°C, potom sa schladia na 4°C a pretlačia sa cez sito (granulácia), alebo sa granuluje len základ, mieša sa s liečivom a priamo sa lisuje- pri odlievaní čapíkov sa roztopená čapíkovina nalieva do foriem- formy na čapíky sú z kovu, majú obsah 1,2 alebo 3 g ČZ- forma je dvoj- alebo viacdielna- skladá sa zo zrkadlovo súmerných častí, ktoré do seba zapadajú a po spojení skrutkami tvoria jeden celok- sedimentácii sa zabraňuje intenzívnym miešaním čapíkoviny a jej rýchlym ochladením.

PREHĽAD POUŽÍVANÝCH ČAPÍKOV: laxatíva : supp. bisacodyli , supp glyceroli (sodné mydlo s glycerolom) antihemoroidálne: Aviril neuroleptiká : supp Prochlorperazini antiemetiká: supp Thietilperazini

HODNOTENIE AKOSTI ČAPÍKOV:1) čas topenia hydrofóbnych čapíkov: stanoví sa vložením čapíku do vody 37°C. Musí sa roztopiť do 30 min.2) čas úplnej deformácie pri 37°C nesmie presiahnuť 15 – 20 min.3) hydrofilné čapíky sa musia rozpustiť pri 37°C v 50ml vody za 60min.4) hmotnostná tolerancia pri 10 môže 9 byť 10% a 1 20% 5) rovnomernosť disperzie: sa stanoví liečivo v hornej a dolnej časti. Obsah v špičke sa nesmie líšiť od obsahu v celom čapíku o viac ako 10%.6) skúška uvoľňovania liečiva z čapíku

21. Pomocné látky stabilizujúce disperzné systémy tuhých látok v kvapalinách, nestabilita kinetická a agregátna.

Stabilizujúce látky sa pridávajú do liečivého prípravku aby zaistili stálosť jeho fyzikálnych a chemických vlastností.

Stabilizátory fyz. vlastností hrubo disperzných sústav (emulzných a suspenzných)a) agregátneho stavu (tenzidy)b) kinetických vlastností (látky zvyšujúce viskozitu)

A Tenzidy (povrchovo aktívne látky)Povrchovo aktívna je zlúčenina, kt keď je v kvapaline sa prednostne hromadí (adsorbuje) na jej rozhraní s iným prostredím.Molekula tenzidu je amfifilná.Hromadia sa na rozhraní kvapaliny a plynu, dvoch kvapalín a na rozhraní kvapaliny a tuhej látky preto, lebo tým dosiahnutá poloha je pre ne energetiicky najvýhodnejšia. Adsorpcia je orientovaná. Hydrofilné skupiny sa orientujú smerom k hydrofilnejšiemu prostrediu, oleofilné k menej hydrofilnému prostrediu. Vo vodných roztokoch sa hydrofilné orientujú do vody a oleofilné smeorm k vzduchu.V sústavach zložených z vody a oleja sa hydrofilné orientujú do vody a oleofilné do oleja. Adsorpčná vrstva je monomolekulová alebo viacmolekulová. Adsorpcoiu na rozhraní fáz znižuje tenzid ich medzipovrchové napätie. To sa využíva na prípravu a stabilizovanie emulzií (emulgátory). Ďaľšou vl. tenzidov je spontánna asociácia ich molekúl a tvorba miciel. Asociácia je tiež orientovaná a nastáva po dosiahnutí tzv. kritickej konc. pre tvorbu miciel (Ck). Micely majú rôzny tvar a veľkosť.

sférické (guľovité)- vznik pri konc blízkej Ck

asociácia 20 až 50 molekúloleofilné jadro a hydrofilný filmneovplyvňujú reologické vl.

elipsovité- pri vyšších konc.lamelové- pri vysokých konc

vlastnosti pseudoplastickej kvaplalinyvalcové (hexagonálne)- pri vysokých konc

vlastnosti tixotropného gélu

Tenzidy rozpustné v olejoch tvoria tzv.inverzné (obrátené) micely, ich vnútro je hydrofilné a film oleofilný. Pri Ck sa skokom mení závislosť niekt. fyz. vl. roztokov od konc. tenzidu (povrchové napätie, medzipovrchové napätie, el vodivosť), čo sa využiva na stanovenie Ck. Micely tenzidu sú schopné solubilizovať aj vo vode nerozpustné látky.

chem zloženie tenzidov

oleofilné skupiny: nasýtené al. nenasýtené, lineárne al. rozvetvené, cyklické a aromatické uhľovodíky, zvyšky alebo ich kombinácie. Čím vyššia mol. hmotnosť tým lipofilnejšie.

hydrofilné skupiny: alkylsulfát, alkylsulfonát, amóniová, karboxylát, hydroxylová, amínová, éterová, esterová, amidová, oxyetylénová (v smere klesajúcej polarity)Na vyjadrenie polarity amfifilnej látky sa používa Griffitov empirický kvantitatívny parameter, nazvaný hydrofilno-lipofilná rovnováha – HLR (rozsah 0-50)

HLR = (Σ Mr hydrofilných skupín/ Mr zlúčeniny) x 100 x 0,2

HLR < 10 prevaha olefilných skupín, tenzid lepšie rozpustný v lipofilných kvapalináchHLR > 10 prevaha hydrofilných skupín,tenzid lepšie rozpustný v hydrofilných kvapalinách

HLR využiteľnosť ako3-8* emulgátor v/o9-9 zmáčadlo8-18* emulgátor o/v13-15 detergent14,5-18* solubilizátor* uvedenú využiteľnosť má jeden tenzid s hodnotou HLR v danom rozmedzí alebo zmes tenzidov zostavená tak, aby mala príslušnú hodnotu HLR

Maximálne pomerné zastúpenie 100% zodpovedá hodnote 20. Nie vždy sa zhoduje vypočítané HLR s experimentálne zistenou hodnotou. Príčinou je že sa všetkým hydrofilným skupinám pripisuje rovnaká aktivita, čo nie je pravda. Davies vyjadril hydrofílitu jednotlivých skupín číslom a pre výpočet navrhol vzťah

HLR = 7 + Σ skupinových čísel hydrofilných skupín – Σ skupinových čísel oleofilných skupín

→ rozšírenie stupnice na 0-50→ hodnota HLR má aditívny charakter

Systematika tenzidov1. podľa chem štruktúry (soli vyšších alifatických kyselín, alkylsírany, alkylsulfónany, étery,

estery, kvartérne amóniové zlúč., amíny, amidy a i.)2. podľa funkcie (emulgátory, zmáčadlá, solubilizátory)

3. podľa vhodnosti na topickú, parenterálnu, perorálnu aplikáciu4. podľa schopnosti disociovať vo vode (iónové, neiónové)

Iónové sa rozlišujú na aniónové (disociujú na záporne nabitý organický ión, nositeľ povrchovej aktivity)

Mydlá a alkylsírany- používajú sa ako emulgátory o/v, zmáčadlá, detergenty, solubilizátory- silne asociujúce tenzidy- mydlá rozpustné vo vode sú sodné, draselné, amónne alebo trolamínové soli vyšších

nasýtených alif.kys.(palmitovej, stearovej) ale aj nenasýtenej olejovej- ako emulgátory detergenty, solubilizátory- ako emulgátory o/v (in situ t. zn. reakciou zásady a kyseliny v procese prípravy emulzie,

zásadou býva uhičitan Na, K, NH4OH, trietanolamín)- HLR 18-20Sodné a draselné mydlá sú soli slabých kyselín a silných zásad, preto ich vodné roztoky reagujú alkalicky (pH 8-8,5). Najmenej sú alkalické roztoky trietanolamínového mydla (pH blízke 7), preto sa toto mydlo preferuje ako emulgátor. Mydlá sú inkompatibilné s katiónovými zlúčeninami. So soľami kovov Ca2+,Mg2+ a Zn2+ reagujú za vzniku vo vode nerozpustných mydiel a sú emulgátormi v/o.Schopnosť Sapo medicinalis tvoriť v liehu gél sa využíva na prípravu opodeldoku.

Alkylsírany- soli silných alkylsírových kyselín a silných zásad- roztoky približne neutrálne pHcetylsíran sodný (natrium cetylsulfuricum)laurylsíran sodný (natrium lauralsulfuricum)- HLR približne 40- ako emulgátory o/vv suspenziách tuhých látok vo vode ako dezagregačné činidlo

a katiónové (disociujú na kladne nabitý organický ión,nositeľ povrchovej aktivity)

kvartérne amóniové zlúčeniny: bromid benzododecínia (ajatín), bromid karbetopendecínia (septonex)emulgátory o/v, zmáčadlá, solubilizátory, antiseptický úč. – konzervanty

b amfolitycké

dve alebo viac funkčných skupín schopných disociovať vo vodnom prostredí a v závisloti od jeho pH poskytovať aniónový alebo katiónový tenzid

Lecitíny (fosfolipidy)oleofilnou časťou sú alkylové reťazce vyšších alif. kys, hydrofilnou sú fosfátové skupiny a cholín, príp. etanolamín, inosit a pod.sójový lecitín- HLR 10- vhodný na stabilizovanie emulzií o/v aj v/o- vhodný na prípravu emulzných infundibílií- dobré dispergačné vl. v suspenziách

- na prípravu lipozómovŽelatína (gelatina)bielkovinová amfolytická povrchovoaktívna látkapoužíva sa ako gélotvorná pomocná látka na prípravu slizov, hydrogélov, glycerogélov a na prípravu želatínových kapsúlAmidoalkylbetaíny

Pri tenzidoch treba dávať pozor na inkompatibility. Aniónové sú inkompatibilné s katiónovými liečivami a pomoc látkami a naopak.

Neiónový tenzid- je amfifilná zlúč, kt vo vodnom roztoku nedisociuje

ROZPUSTNÉ VO VODE: estery a étery polyetylénglykolu

Polysorbát 60 ester kys.stearovej a polyetylénglykol-300-monoanhydrosorbitanéteruPolysorbát 80 ester kys.olejovej a polyetylénglykol-300-monoanhydrosorbitanéteru- ako emulgátory o/v, zmáčadlá tuh. l. vo vode a ako solubulizátory, napr. silíc, vit A, K aj pre

parenterálne použ.Estery vyšších alif. kys. a polyetylénglykoluÉtery vyšších alif alkoholov a polyetylénglykolu- zaujímavé pre vysoké HLR sú étery polyetylénglykolu a monoesterov glycerolu s vyššími

alif. kys, a to kys. laurovou, stearovou

Kopolyméry etylénoxidu a propylénoxidu

Estery vyšších alifatických kys. a sacharózy- ako emulgátory o/v monolauralester a monostearylester

VO VODE NEROZPUSTNÉ: vyššie alifatické alkoholy: cetylalkohol a cetylstearylalkohol

- konzistencia vosku- parciálne estery glycerolu, diestery a povvrchovo aktívnejšie monoestery

Parciálne estery anhydridu sorbitolu a vyšších alif. kys.Mono alebo triestery k laurovej,palmitovej,stearovej a olejovejs rastúcim počtom C klesá HLRtriestery majú výrazne nižšie hodnoty

Stearínové alkoholy sa používajú v čistej forme, napr cholesterol alebo vo forme upravených prírod. l. akými sú vosk z ovčej vlny alebo lanalkol

Mydlá alkalických zemín a viacmocných kovov

Vo vode nerozpustné neiónové tenzidy majú vl. emulgátorov v/o a zmáčadiel tuh. l. v olejochrozpustené vo vyšších konc vytvárajú gélové sústavy

Stabilizátory kinetických vlastností

Zvyšovanie viskozity dispergukúceho pr. v dvoj a viacfázových heterogénnych sústavach. Spomalí sa tak pohyb dispergovaných častíc, obmedzí sa počet zrážok, kt urýchľujú koalescenciu tekutých kvapiek alebo tvorbu agregátov tuh. častíc a spomalí sa sedimentácia.

Viskozita hydrofilných prostredí sa zvyšuje hydrofilnými gélotvornými látkami, resp. slizmi z nich pripravenými.Viskozita oleofilných dispergujúcich pr. sa zvyšuje oleofilnými látkami schopnými tvoriť v olejoch gély (mydlá viacmocných kovov a alkalických zemín, vosky, tvrdí parafín, koloidný SiO2

Fyzikálna stabilita suspenziíSuspenzia je stabilná, keď sa v nej s časom nemení veľkosť častíc ani rovnomernosť ich rozptýlenia v dispergujúcom prostredí

Kinetická stabilita suspenziíSuspenzie sú kineticky stále , keď nesedimentujúStokesova rovnica (za predpokladu, že všetky častice sú guľovité a rovnako veľké)

V = 2r2 (ρ1 - ρ2) x g / 9η

Rozdiel medzi hustotami obidvoch prostredí (ρ1 - ρ2). Od jeho hodnoty závisí smer pohybu častíc→ ak kladné číslo - častice sedimentujú→ ak záporné č.-častice vystupujú k povrchu suspenzie (iba flokuly veľmi nedokonale zmáčaných tuhých látok)

Polomer častíc r. Častice sa pohybujú pomalšie čím sú menšie. Avšak extremne malé častice majú veľkú energiu, ktorú sa snažia znížiť na minimum v prášku agregáciou a v suspenzii flokuláciou.

Viskozita dispergujúceho prostredia. Čím je vyššia tým pomalšie sa častice pohybujú a sedimentujú. Úprava polymérmi vytvárajúcimi tixotropné slizy, kt zaistia vysokú viskozitu a zároveň tekutosť po pretrepaní.

Koncentrácia tuhej fázy v suspenzii. V koncetrovaných susp si častice navzájom prekážajú v pohybe, preto v nich prebieha sedimentácia pomalšie ako v zriedených.

Vo flokulavaných je rýchlosť sedimentácie daná veľosťou a pórovitosťou flokúl

Stupeň sedimentácie

K = Vk (konečný objem sedimentu) / Vs(pôvodný objem suspenzie)

K < 1 neflokulované suspK = 1 kineticky stabilné

Agregátna stabilita suspenziíSuspenzia je agregátne stabilná, keď sa nemení stupeň disperzity jej vnútornej fázy. Stupeň disperzity sa vyjadruje ako stredný priemer častíc alebo pomer medzi povrchom a objemom.V polydisperznom systéme nastane vždy stav kedy je sústava pre najväčšie častice už nasýtená, pre menšie ešte nenasýtená. Rozpustené molekuly sa začnú ukladať na tie častice, pre kt je už roztok nasýtený t. j. na najväčšie kt. sa ešte zväčšujú - zmenšuje sa stupeň disperzity.

Proti pôsobia slizy s ochranným koloidným úč použité na zvýšenie viskozity. Adsorpčná vrstva na jednotl. časticiach spomaľuje rozpúšťanie najmenších a bráni ukladaniu a kyštalizácii rozpustených molekúl na väčších. Rast častíc inhibuje aj adsorpčná vrstva tenzidov, čo sa často využíva v olejových susp.

22. Tenzidy, povrchová aktivita, chemická štruktúra, klasifikácia tenzidov, príklady účinných tenzidov.

TENZIDY (POVRCHOVO AKTÍVNE LÁTKY)Povrchovo aktívna je zlúčenina, kt. keď je v kvapaline sa prednostne hromadí (adsorbuje) na jej rozhraní s iným prostredím. Molekula tenzidu je amfifilná. Hromadia sa na rozhraní kvapaliny a plynu, dvoch kvapalín a na rozhraní kvapaliny a tuhej látky preto, lebo tým dosiahnutá poloha je pre ne energeticky najvýhodnejšia. Adsorpcia je orientovaná. Hydrofilné skupiny sa orientujú smerom k hydrofilnejšiemu prostrediu, oleofilné k menej hydrofilnému prostrediu. Vo vodných roztokoch sa hydrofilné orientujú do vody a oleofilné smeorm k vzduchu.V sústavach zložených z vody a oleja sa hydrofilné orientujú do vody a oleofilné do oleja. Adsorpčná vrstva je monomolekulová alebo viacmolekulová. Adsorpcoiu na rozhraní fáz znižuje tenzid ich medzipovrchové napätie. To sa využíva na prípravu a stabilizovanie emulzií (emulgátory). Ďaľšou vlastnosťou tenzidov je spontánna asociácia ich molekúl a tvorba miciel. Asociácia je tiež orientovaná a nastáva po dosiahnutí tzv. kritickej koncentrácie pre tvorbu miciel (Ck). Micely majú rôzny tvar a veľkosť.

sférické (guľovité)- vznik pri konc blízkej Ck

asociácia 20 až 50 molekúloleofilné jadro a hydrofilný filmneovplyvňujú reologické vl.

elipsovité- pri vyšších konc.lamelové- pri vysokých konc

vlastnosti pseudoplastickej kvaplalinyvalcové (hexagonálne)- pri vysokých konc

vlastnosti tixotropného gélu

Tenzidy rozpustné v olejoch tvoria tzv.inverzné (obrátené) micely, ich vnútro je hydrofilné a film oleofilný. Pri Ck sa skokom mení závislosť niekt. fyz. vl. roztokov od konc. tenzidu (povrchové napätie, medzipovrchové napätie, el vodivosť), čo sa využiva na stanovenie Ck. Micely tenzidu sú schopné solubilizovať aj vo vode nerozpustné látky.

CHEM. ZLOŽENIE TENZIDOV- oleofilné skupiny: nasýtené / nenasýtené

lineárne / rozvetvenécyklické a aromatické uhľovodíky, zvyšky alebo ich kombináciečím vyššia mol. hmotnosť, tým lipofilnejšie.

- hydrofilné skupiny: alkylsulfát, alkylsulfonát, amóniová, karboxylát, hydroxylová, amínová, éterová, esterová, amidová, oxyetylénová (v smere klesajúcej polarity),na vyjadrenie polarity amfifilnej látky sa používa Griffitov empirický kvantitatívny parameter, nazvaný hydrofilno-lipofilná rovnováha – HLR (rozsah 0-50)

HLR = (Σ Mr hydrofilných skupín/ Mr zlúčeniny) x 100 x 0,2

HLR < 10 prevaha olefilných skupín, tenzid lepšie rozpustný v lipofilných kvapalinách

HLR > 10 prevaha hydrofilných skupín,tenzid lepšie rozpustný v hydrofilných kvapalináchHLR využiteľnosť ako3-8* emulgátor v/o9-9 zmáčadlo8-18* emulgátor o/v13-15 detergent14,5-18* solubizátor* uvedenú využiteľnosť má jeden tenzid s hodnotou HLR v danom rozmedzí alebo zmes tenzidov zostavená tak, aby mala príslušnú hodnotu HLR

Maximálne pomerné zastúpenie 100% zodpovedá hodnote 20. Nie vždy sa zhoduje vypočítané HLR s experimentálne zistenou hodnotou. Príčinou je, že sa všetkým hydrofilným skupinám pripisuje rovnaká aktivita, čo nie je pravda. Davies vyjadril hydrofílitu jednotlivých skupín číslom a pre výpočet navrhol vzťah:

HLR = 7 + Σ skupinových čísel hydrofilných skupín – Σ skupinových čísel oleofilných skupín

→ rozšírenie stupnice na 0-50→ hodnota HLR má aditívny charakter

SYSTEMATIKA TENZIDOV5. podľa chem štruktúry (soli vyšších alifatických kyselín, alkylsírany, alkylsulfónany, étery,

estery, kvartérne amóniové zlúč., amíny, amidy a i.)6. podľa funkcie (emulgátory, zmáčadlá, solubilizátory)7. podľa vhodnosti na topickú, parenterálnu, perorálnu aplikáciu8. podľa schopnosti disociovať vo vode (iónové, neiónové)

- iónové sa rozlišujú na aniónové (disociujú na záporne nabitý organický ión, nositeľ povrchovej aktivity)

MYDLÁ A ALKYLSÍRANY- používajú sa ako emulgátory o/v, zmáčadlá, detergenty, solubilizátory- silne asociujúce tenzidy- mydlá rozpustné vo vode sú sodné, draselné, amónne alebo trolamínové soli vyšších

nasýtených alif.kys.(palmitovej, stearovej) ale aj nenasýtenej olejovej- ako emulgátory detergenty, solubilizátory- ako emulgátory o/v (in situ t. zn. reakciou zásady a kyseliny v procese prípravy emulzie,

zásadou býva uhičitan Na, K, NH4OH, trietanolamín)- HLR 18-20Sodné a draselné mydlá sú soli slabých kyselín a silných zásad, preto ich vodné roztoky reagujú alkalicky (pH 8-8,5). Najmenej sú alkalické roztoky trietanolamínového mydla (pH blízke 7), preto sa toto mydlo preferuje ako emulgátor. Mydlá sú inkompatibilné s katiónovými zlúčeninami. So soľami kovov Ca2+,Mg2+ a Zn2+ reagujú za vzniku vo vode nerozpustných mydiel a sú emulgátormi v/o.Schopnosť Sapo medicinalis tvoriť v liehu gél sa využíva na prípravu opodeldoku.

Alkylsírany- soli silných alkylsírových kyselín a silných zásad- roztoky približne neutrálne pH

cetylsíran sodný (natrium cetylsulfuricum)laurylsíran sodný (natrium lauralsulfuricum)- HLR približne 40- ako emulgátory o/vv suspenziách tuhých látok vo vode ako dezagregačné činidlo

a katiónové (disociujú na kladne nabitý organický ión,nositeľ povrchovej aktivity)

kvartérne amóniové zlúčeniny: bromid benzododecínia (ajatín), bromid karbetopendecínia (septonex)emulgátory o/v, zmáčadlá, solubilizátory, antiseptický úč. – konzervanty

b amfolitycké

dve alebo viac funkčných skupín schopných disociovať vo vodnom prostredí a v závisloti od jeho pH poskytovať aniónový alebo katiónový tenzid

Lecitíny (fosfolipidy)oleofilnou časťou sú alkylové reťazce vyšších alif. kys, hydrofilnou sú fosfátové skupiny a cholín, príp. etanolamín, inosit a pod.sójový lecitín- HLR 10- vhodný na stabilizovanie emulzií o/v aj v/o- vhodný na prípravu emulzných infundibílií- dobré dispergačné vl. v suspenziách- na prípravu lipozómovŽelatína (gelatina)bielkovinová amfolytická povrchovoaktívna látkapoužíva sa ako gélotvorná pomocná látka na prípravu slizov, hydrogélov, glycerogélov a na prípravu želatínových kapsúlAmidoalkylbetaíny

Pri tenzidoch treba dávať pozor na inkompatibility. Aniónové sú inkompatibilné s katiónovými liečivami a pomoc látkami a naopak.

Neiónový tenzid- je amfifilná zlúč, kt vo vodnom roztoku nedisociuje

ROZPUSTNÉ VO VODE: estery a étery polyetylénglykolu

Polysorbát 60 ester kys.stearovej a polyetylénglykol-300-monoanhydrosorbitanéteruPolysorbát 80 ester kys.olejovej a polyetylénglykol-300-monoanhydrosorbitanéteru- ako emulgátory o/v, zmáčadlá tuh. l. vo vode a ako solubulizátory, napr. silíc, vit A, K aj pre

parenterálne použ.Estery vyšších alif. kys. a polyetylénglykoluÉtery vyšších alif alkoholov a polyetylénglykolu- zaujímavé pre vysoké HLR sú étery polyetylénglykolu a monoesterov glycerolu s vyššími

alif. kys, a to kys. laurovou, stearovou

Kopolyméry etylénoxidu a propylénoxidu

Estery vyšších alifatických kys. a sacharózy- ako emulgátory o/v monolauralester a monostearylester

VO VODE NEROZPUSTNÉ: vyššie alifatické alkoholy: cetylalkohol a cetylstearylalkohol

- konzistencia vosku- parciálne estery glycerolu, diestery a povvrchovo aktívnejšie monoestery

Parciálne estery anhydridu sorbitolu a vyšších alif. kys.Mono alebo triestery k laurovej,palmitovej,stearovej a olejovejs rastúcim počtom C klesá HLRtriestery majú výrazne nižšie hodnoty

Stearínové alkoholy sa používajú v čistej forme, napr cholesterol alebo vo forme upravených prírod. l. akými sú vosk z ovčej vlny alebo lanalkol

Mydlá alkalických zemín a viacmocných kovov

Vo vode nerozpustné neiónové tenzidy majú vl. emulgátorov v/o a zmáčadiel tuh. l. v olejochrozpustené vo vyšších konc vytvárajú gélové sústavy

23. HYDROFILNO-LIPOFILNÁ ROVNOVÁHA TENZIDOV.

Na vyjadrenie polarity amfifilnej látky sa používa Griffitov empirický kvantitatívny parameter, nazvaný hydrofilno-lipofilná rovnováha – HLR (rozsah 0-50).

HLR = (Σ Mr hydrofilných skupín/ Mr zlúčeniny) x 100 x 0,2

HLR < 10 prevaha olefilných skupín, tenzid lepšie rozpustný v lipofilných kvapalináchHLR > 10 prevaha hydrofilných skupín,tenzid lepšie rozpustný v hydrofilných kvapalinách

HLR využiteľnosť ako

3-8* emulgátor v/o9-9 zmáčadlo8-18* emulgátor o/v13-15 detergent14,5-18* solubizátor* uvedenú využiteľnosť má jeden tenzid s hodnotou HLR v danom rozmedzí alebo zmes tenzidov zostavená tak, aby mala príslušnú hodnotu HLR

Maximálne pomerné zastúpenie 100% zodpovedá hodnote 20. Nie vždy sa zhoduje vypočítané HLR s experimentálne zistenou hodnotou. Príčinou je že sa všetkým hydrofilným skupinám pripisuje rovnaká aktivita, čo nie je pravda. Davies vyjadril hydrofílitu jednotlivých skupín číslom a pre výpočet navrhol vzťah

HLR = 7 + Σ skupinových čísel hydrofilných skupín – Σ skupinových čísel oleofilných skupín

→ rozšírenie stupnice na 0-50→ hodnota HLR má aditívny charakter

24. ANTIOXIDANTY, CHELATOTVORNÉ LÁTKY.

- antioxidanty sú pomocné látky, ktoré inhibujú rozkladné procesy vyvolávané aktívnymi formami kyslíka- oxidovať sa môže lieč. látka ako aj vehikulum- primárne dôsledky - vznik degradačných produktov- sekundárne dôsledky- fyzikálne a mechanické zmeny (napr. zmena farby, konzistencie)

Opatrenia na bránenie oxidačným procesom: 1. vylúčenie fatorov, kt. iniciujú a urýchľujú oxidačný proces (vzduch, svetlo, teplo,

vlhkosť)2. antioxidanty – účinkujú, len keď je rozpustený

ANTIOXIDANTY ROZPUSTENÉ VO VODE- pôsobia ako donor protónov t.j. ako redukčné činidlo

- rýchlosť oxidácie ovlyvňuje pH, s klesajúcim rastie stabilita voči oxidácii- antioxidanty sa pridávajú do roztokov vtedy, keď zníženie pH nestačí

- používajú sa anorganické zlúč síry a kyselina askorbová- v ČSL4 sú siričitan sodný, disiričitan sodný, siričitan a disiričitan draselný, hydrogensiričitan sodný a draselný, formaldehydsulfoxylan sodný→ v injekčných prípravkoch lebo majú zlú chuť a zápach→ nie sú úplne fyz indiferentné (sulfonácia)→ teplom sa rozkladajú

- org zlúč síry: kys tioglykolová, cysteín, tiomočovina→ z toxikologického hľadiska nevhodné

- kys askorbová: 0,01 - 0,1 % vhodná na perorálne, parenterálne aj topické použ.

- dusík a oxid uhličitý: keď sa roztoky plnia v ich atmosfére, vytlačia z nich vzduch a s ním aj kyslík- oxid uhličitý sa rozpúšťa vo vode a okyseľuje ju, preto je menej vhodný

ANTIOXIDANTY PRE OLEJOVÉ SÚSTAVY- oxidáciou sa znehodnocujú látky, kt. majú dvojité väzby (živočíšne tuky, rastlinné oleje, vosk z ovčej vlny, lanalkol, včelí vosk a iné vosky) - oxidácia brebieha v štyroch stupňoch

1. vznik voľného radikálu a to odtrhnutím atómu vodíka z uhľovodíkového reťazca na uhlíku, kt. je v polohe alfa voči dvojitej väzbe

2. na vzniknutý radikál sa aduje molekula kyslíka za tvorby peroxidového radikálu, peroxidový radikál reaguje s ďaľšou nenasýtenou molekulou tak, že sa vytvorí hydroperoxid a voľný radikál nenasýtenej zlúč (opakuje sa xy krát)

3. rozklad hydroperoxidov a vznik nových radikálov, vznikajú aldehydy a ketóny4. prerušenie reťaz. reakcií niektorou so vzájomných reakcií radikálov

- opísaný oxidačný rozklad sa nazýva aj autooxidácia olejov a tukov (tuchnutie). Proces autooxidácie sú schopné brzdiť antioxidanty kt. sa zlučujú s voľnými radikálmi, pri reakciách vznikajú voľné radikály antioxidantu, kt. sú však málo reaktívne a preto nevyvolávajú daľšiu reťazovú reakciu.- sú účinné, ak sa pridajú kým neprebehne 2. stupeň autooxidácie

- fenolické antioxidanty: galan propylový- stabilizuje sa ním bravčový tuk, v emulziách migruje do vodnej fázy v kt. je rozpustný

butylhydroxyanizol- stabilizuje lanalkol butylhydroxytoulén kyselina nordihydroguajaretová- nie je však úplne fyziologicky indiferentná

ANTIOXIDANTY, KT. SA ĽAHŠIE OXIDUJÚ AKO LÁTKY KT. MAJÚ CHRÁNIŤ- tokoferoly α β γ- α má najmenší účinok, γ najväčší- askorbylpalmitát, askorbylstearát a askorbyllaurát

- účinok antioxidantov sa zvyšuje kombináciou so synergistami, majú potom očakávaný účinok aj pri nižších koncentráciách- synergicky pôsobia látky, ktoré:

1. rozkladjú vzniknuté peroxidy2. viažu radikály3. vytvárajú priaznivé pH pre antioxidanty4. viažu do komplexov stopy kovov katalyzujúcich oxidáciu

- kys citrónová, fosforečná, vínna, citrakónová, estery kyselín napr. citrónovej, lecitín, dvojsodná alebo vápenatá soľ kys etyléndiaminotetraoctovej

25. KONZERVANTY, MIKROBIOLOGICKÁ NEZÁVADNOSŤ.

Konzervanty sú chem. látky, ktoré svojim pôsobením na mikroorganizmy zabraňujú ich rastu alebo ich usmrcujú. Používajú sa v 2. a 3. skupine a nie na dosiahnutie sterility.

Ohrozenie mikroorganizmami:- patogénne priamo ohrozujú zdravie- v parenterálnych prípravkoch aj nepatogénne sú nebezpečné, pretože produkujú toxické endotoxíny, pri veľkej kontaminácii menia prípravok až tak, že nevyhovuje chem. a fyz. požiadavkám (biodeteriorácia)- v polysacharidových slizoch sa uvoľňuje kvasným procesom CO2, v tubách krémov spôsobuje CO2 tzv. bombáž- plesne spôsobujú povrchové zafarbenie polotuhých prípravkov alebo stekutenie, v heterogénnych oddelenie fáz a pod.

Požiadavky na mikrobiologickú čistotu sa vyjadrujú prípustným počtom MO v 1 g al. 1 ml prípravku, či látky.1. skupina: injekčné prípravky, očné prípravky, prípravky určené na rany a popáleniny musia byť sterilné2. skupina: prípravky určené na použitie intravaginálne, do nosa, do ucha - pripúšťa sa najviac 100 nepatogénnych MO. Nesmú byť prítomné patogénne a vybrané druhy MO.

3. skupina: ostatné prípravky pripúšťa sa najviac 1000 baktérií a 100 plesní a 100 kvasiniek. Nesmú byť prítomné patogénne a vybrané druhy MO. Týmto požiadavkám musia vyhovovať aj nesterilné veterináriá ak nie je predpísané inak.4. skupina: liečivá a pomocné látky. Musia umožniť prípravu liečivých prípravkov v požadovanej kvalite. Pripúšťa sa najviac 10 000 baktérií a 100 plesní a 100 kvasiniek. Nesmú byť prítomné patogénne a vybrané druhy MO.

Vybrané druhy MO: mikróby čeľade Enterobacteriacae, druhy Pseudomonas aeruginosa, Staphylococcus a anaeróbne mikróby- predovšetkým vodné roztoky, viacfázové sústavy s vodou ako dispergujúcou (vonkajšou) fázou - amfifilné molekuly - hydrofilná časť umožňuje rozpustnosť vo vode, oleofilná ich penetráciu do bunkovej membrány alebo až permeáciu do bunky

MÚ:- alkohyl a fenoly dezorganizujú koloidný stav v bunke napr. tým, že koagulujú cytoplazmu-org zlúč ortuti blokujú SH systémy- kys. sorbová bráni oxidačným procesom

aktivitu ovplyvňuje: koncentráciaaktuálna acidita (pri disociujúcich)iné pomocné látkyreakcie s inými zložkami prípravkurozdeľovacia konštanta olej / voda v emulzných sústavachaktivitu znižujú tenzidy, kt. ich zatvárajú do miciel

FENOLICKÉ KONZERVANTYfenol (Phenolum) pri 2,5% vírusocídne: imonogloulíny a očkovacie látkyorto – meta - para krezoly: bakteriostaticky až baktericídne

niekt parenterálne prípravkymetylparabén (methylparabenum): bakteriostatickypropylparabén (propylparabenum): bakteriostaticky a slabo fungistaticky

ORGANICKÉ KYSELINYsorbová- iba na MO produkujúce katalázubenzoová- sirupy

ALIFATICKÉ A AROMATICKÉ ALKOHOLYchlórbutanolbenzylalkohol

KATIÓNOVÉ ORG. ZLÚČENINY ORTUTIboritan fenylortutnatý a dusičnan a octan- bakteriostaticky a cídne, fungistaticky a cídne- inkompatibilné s aniónovými liečivami a pomocnými látkami a s iónmi Cl-, Br- a I-

- adsorbujú sa na elastoméry

ANIÓNOVÉ ORG ZLÚČ ORTUTItiomerzal (thiomersalum)- len v kyslom pr.- účinkuje vo všetkých liekových formách

KATIÓNOVÉ DUSÍKATÉ ZLÚČENINYbromid benzododecínia a karbetopendecínia- topická nosná a očná aplikácia

- inkompatibilné s aniónovými látkami,inaktivuje ich metylcelulóza- adsorbujú sa na elastoméry

chlórhexidínbronopol- pôsobí aj na P. aeruginas

- topické prípravky

Antibakteriálne pôsobia aj niekt alkoholy používané ako rozpúšťadlá: lieh, propylénglykol,tekuté makrogoly-

MIKROBIOLOGICKÁ KVALITA LIEKOV1. KATEGÓRIALieky, pri ktorých sa vyžaduje sterilita v príslš.nom článku liekových foriem, a iné produkty označené ako sterilné:

2. KATEGÓRIALieky určené na miestnu aplikáciu a do dýchacích ciest s výnimkou produktov, pri ktorých savyžaduje sterilita:- celkový počet živých aeróbnych mikroorganizmov: najviac 102 aeróbnych baktérií a húb na gram alebo mililiter- enterobaktérie a iné určené gramnegatívne baktérie: najviac 101 enterobaktérií na gram alebo mililiter.- neprítomnosť Pseudomonas aeruginosa (1,0 g alebo 1,0 ml)- neprítomnosť Staphylococcus aureus (1,0 g alebo 1,0 ml)

3. KATEGÓRIAA. Lieky určené na perorálnu a rektálnu aplikáciu:- celkový počet živých aeróbnych mikroorganizmov: najviac 103 aeróbnych baktériía 102 húb na gram alebo mililiter- neprítomnosť Escherichia coli (1,0 g alebo 1,0 ml)B. Perorálne lieky s obsahom látok prírodného pôvodu (zvieracie, rastlinné alebo minerálne),ktoré nemžno antimikrobiálne upraviť a pre ktoré kompetentná autorita povolí mikrobiálnukontamináciu surovín nad 103 živých mikroorganizmov na gram alebo mililiter. Lieky narastlinnom základe opísané v 4. kategórii, sú vylúčené:- celkový počet živých aeróbnych mikroorganizmov: najviac 104 aeróbnych baktérií a 102 húb na gram alebo mililiter- enterobaktérie a iné určené gramnegatívne baktérie: najviac 102 enterobaktérií na gram alebo mililiter- neprítomnosť Salmonella (10,0 g alebo 10,0 ml).- neprítomnosť Escherichia coli (1,0 g alebo 1,0 ml).- neprítomnosť Staphylococcus aureus (1,0 g alebo 1,0 ml).

4. KATEGÓRIALieky na rastlinnom základe obsahujúce výhradne jednu alebo niekoľko rastlinných drog (celých,rozdrobených, alebo práškovaných).A. Lieky na rastlinnom základe, ktoré sa pred použitím zalievajú vriacou vodou:

- celkový počet živých aeróbnych mikroorganizmov: najviac 107 aeróbnych baktérií a 105 húb na gram alebo mililiter- najviac 102 Escherichia coli na gram alebo mililiterB. Lieky na rastlinnom základe, ktoré sa pred požitím nezalievajú vriacou vodou:- celkový počet živých aeróbnych mikroorganizmov: najviac 105 aeróbnych baktérií a 104 húb na gram alebo mililiter- enterobaktérie a iné určené gramnegatívne baktérie: najviac 103 enterobaktérií na gram alebo mililiter- neprítomnosť Escherichia coli (1,0 g alebo 1,0 ml).- neprítomnosť Salmonella (10,0 g alebo 10,0 ml).

26. Biogalenika. Dostupnosť liečiva z lieku.

biogalenika – študuje vzťah liečivých prípravkov a liekov k biologickej dostupnosti liečiv a odpoveď organizmu na podaný liekbiologická dostupnosť – ukazovateľ množstva absorbovaného liečiva a rýchlosti, s akou absorpcia prebieha alebo pomer množstva liečiva v systémovej cirkulácii k množstvu podanej látky

- vzťah lieku k biologickej dostupnosti sa stal predmetom biogaleniky, ktorá dokázala, že rozhodujúci vplyv na biologickú dostupnosť majú fyzikálne vlastnosti vplývajúce na rýchlosť uvoľnenia liečiva z liekovej formy, na rozpustnosť a rýchlosť rozpúšťania- tieto pasívne zistenia biogaleniky sa od samého začiatku začali aktívne, technologicky využívať a viedli k takým významným objavom, že právom hovoríme a liekoch druhej a tretej generácie, zásadne odlišných od konvenčných liekov prvej generácie- za lieky druhej generácie považujeme perorálne prípravky s riadeným uvoľňovaním a absorpciou liečiva – tzv. retardety- sú to prípravky vzniknuté z kritiky liekov prvej generácie, pri ktorých uvoľňovanie prebieha kinetikou prvého poriadku, čo znamená, že po podaní lieku sa liečivo pomerne rýchlo uvoľní a absorbuje a vytvorí sa jeho terapeutická koncentrácia, ktorá však tiež rýchlo klesá- podávanie liekov s kinetikou uvoľňovanie a absorpcie podľa prvého poriadku je spojené s rizikom poddávkovania a predávkovania- keď sa liečivo uvoľňuje z prípravku kinetikou nultého poriadku a prípravok obsahuje iniciálnu dávku, ktorou sa rýchlo dosiahne potrebná terapeutická koncentrácia, privádza sa do organizmu v každej časovej jednotke rovnaké množstvo liečiva, udržiava sa konštantná koncentrácia liečiva v krvi počas 8-12 hodín- rovnomerný prívod liečiva do biofázy umožňujú tzv. terapeutické systémy, čo sú lieky alebo liečebné pomôcky, ktoré sa líšia od liekov prvej generácie tým, že ich necharakterizuje obsah liečiva, dávka, ktorú obsahujú, ale množstvo liečiva, ktoré sa z nich uvoľňuje do organizmu za určitý čas a tento prívod je zabezpečený napr. 8 hodín- perorálny terapeutický systém je založený na uvoľňovaní riadenom osmózou- terapeutické systémy sa navrhli nielen na aplikáciu perorálnu, ale aj na transdermálnu, intrauterinnú, parenterálnu, očnú- v rámci farmakokinetiky sa začala rozvíjať chronofarmakokinetika, ktorá poukazuje na vplyv biorytmov na potrebu liečiva (napr. krvný tlak, ktorý sa počas dňa mení)

- z potreby chronofarmakokinetiky odvodzuje chronobiogalenika nový prístup k prípravkom s riadeným uvoľňovaním- ich ďalší vývoj smeruje k prípravkom, ktoré sú schopné prispôsobiť sa cirkadiánnym biorytmom, regulovať prívod liečiva podľa stavu choroby- riešenie sa ukazuje v tzv. samočinne sa programujúcich systémoch, ktoré sa realizovali pri aplikácii inzulínu - lieky tretej generácie sú lieky s riadenou distribúciou liečiva, t.j. prípravky schopné usmerniť liečivo k cieľovému orgánu a tkanivu pri výraznom poklese jeho koncentrácie v irelevantných orgánoch a tkanivách- liekmi tohto typu sa má riešiť malá špecifická afinita liečiv k určitým orgánom a tkanivám, problém rovnomerného rozdeľovania podaného liečiva v organizme ako celku, čo je príčina vedľajších a nežiadúcich účinkov- lieky schopné priviesť liečivo do cieľového orgánu (drug delivery systems) boli predmetom intenzívneho štúdia- posudzovala sa schopnosť cesty cez prekurzory liečiv, hľadali sa nosiče, pomocné látky schopné splniť túto neľahkú úlohu- príklad nosičov na cieľovú terapiu: lipozómy, monoklonálne protilátky, lyzozomotropné nanočastice- lipozómy sú spontánne vytvorené viacvrstvové mechúrikovité útvary zložené z fosfolipidov, vo vnútri lipozómov sa môže viazať liečivo, ktoré sa uvoľní až reakciou s bunkovými lyzozómami, po aplikácii smerujú do RES a organizmus sa k nim správa ako k cudzorodej látke- monoklonálne protilátky by sa mali uplatniť pri terapii nádorových ochorení- lyzozomotropné nanočastice majú schopnosť dostávať sa do buniek fagocytózou a zotrvávať na požadovanom mieste

1. gen. → kinetika 1. poriadku → dávka2. gen. → kinetika 0. poriadku → množstvo/čas3. gen. → DDS

27. Uvoľňovanie liečiv z liekov. Disolučný test.

Fyzikálny základ metód na stanovenie rozpúšťania a uvoľňovania:- rozpúšťanie, presnejšie rýchlosť rozpúšťania, je jedným z faktorov, ktoré úzko súvisia s biologickou dostupnosťou- rýchlosť rozpúšťania definuje Noyesov - Whitneyov vzťah: dm/dt = KD/h . O (cs – c)dm/dt – množstvo látky, ktoré v časovej jednotke prejde do roztokuK – rýchlostná konštantaO – povrch rozpúšťanej látkycs – nasýtená koncentráciac – koncentrácia odpovedajúca času tD – difúzny koeficienth – hrúbka difúznej vrstvyteplota - ovplyvňuje rýchlostnú konštantu a difúzny koeficient, preto sa všetky stanovenia robia pri teplote 37 oCrozpustnosť – ovplyvňuje rýchlosť rozpúšťania, pretože od nej závisí člen (cs – c), koncentrácia však nezávisí od rozpustnosti, ale od rýchlosti rozpúšťaniapovrch – rýchlosť rozpúšťania je priamo úmerná povrchu, rozpúšťanie však nezávisí len od veľkosti povrchu, ale aj od jeho vlastností, od jeho zmáčavosti, zmáčavosť vyjadruje rozdiel medzi povrchovým napätím kryštálov rozpúšťanej látky a povrchovým napätím rozpúšťadlaviskozita – ovplyvňuje difúzny koeficient, a to nepriamo úmerne, t.j. rozpúšťanie je tým rýchlejšie, čím menšia je viskozita difúznej vrstvyspôsob a   intenzita miešania – významne vplýva na priebeh rozpúšťania

Prístroje a metódy na stanovenie rýchlosti rozpúšťania:- na stanovenie rýchlosti rozpúšťania sa používa:

1. metóda rotujúceho kotúča- je vhodná na stanovenie skutočnej rýchlosti rozpúšťania, pretože povrch vzorky

vystavenej rozpúšťadlu ostáva počas celého stanovenia konštantný- tableta sa upevňuje parafínom do držadla, ktoré sa so vzorkou otáča v nádobe

obsahujúcej skúšobnú tekutinu (rozpúšťadlo) 37 oC teplú2. kadičková metóda

- vzorka (tableta) sa uloží na dno kadičky, prevrství skúšobnou tekutinou- mieša sa trojlistovým vrtuľovým miešadlom- môžeme ju tiež nazvať miešadlovou metódou

3. metóda rotujúceho košíka- v ČSL4 je oficinálna pod názvom skúška disolúcie- prístroj tvorí sklená nádoba, hnací motor, košík z nehrdzavejúcej ocele a vodný

kúpeľ- sklená nádoba je opatrená vrchnákom s otvormi pre teplomer, prívod a vývod

disolučnej tekutiny- stredovým otvorom prechádza hriadeľ, na ktorý sa pripája košík

- hnací motor otáča košíkom, košík tvorí sieťka zasadená do prstencov- stanovenie sa robí s 900 ml disolučnej tekutiny pri teplote 37 oC- do košíka sa vkladá 1 jednotka prípravku- v určenom časovom intervale sa odoberá z nádobky potrebné množstvo vzorky

a stanoví sa obsah účinnej látky- na skúšku sa použije 6 jednotiek prípravku- ak nevyhovuje stanoveným limitom, skúška sa opakuje s ďalšími 6 jednotkami- zo skúšaných 12 jednotiek musí vyhovieť 10 jednotiek

4. prietoková metóda- zásobník rozpúšťacieho média, čerpadlo, výmenník tepla, rozpúšťacia banka,

držadlo na tabletu, filter a analytický prístroj na kvantitatívne stanovenie rozpustenej látky

- rozpúšťacia banka je valcovitá, uložená je vertikálne alebo horizontálne- rozpustená látka ostáva v blízkosti vzorky a nerozdeľuje sa rovnomerne v celom

objeme skúšobnej tekutiny- rozpúšťadlo prúdi v prístroji zostupne alebo vzostupne

28. Absorpcia liečiv vo vzťahu k liekovej forme a miestu aplikácie lieku.

Biologická dostupnosť liečiv z pravých roztokov a z koloidných disperzií:- absorpcia účinných látok z roztoku je rýchlejšia ako z liečivých prípravkov typu hrubých

disperzií tvarovo neurčitých i určitých

Biologická dostupnosť liečiv z nosových a ušných instilácií:- sliznicou nosa môžu permeovať liečivé látky rozpustné vo vode aj v tukoch- priepustnosť nosovej sliznice sa zvyšuje pri zápaloch- absorpcia nosovou sliznicou závisí od molekulovej hmotnosti látky- vo všeobecnosti je absorpcia nosovou sliznicou veľká, a preto možno tento spôsob využiť

aj na vyvolanie systémového účinku- lieky aplikované do ucha majú miestny účinok, možnosť systémového účinku môžeme

celkom vylúčiť

Biologická dostupnosť liečiv z kolýrií:- od liečivých látok podávaných do oka sa očakáva buď účinok na jeho povrchu alebo

v prednej a zadnej očnej komore- aplikácia liečivej látky do oka je jedinou možnosťou ako terapeuticky ovplyvňovať

predné očné segmenty, pretože do kvapaliny komôr systémovo podané liečivé látky prakticky nepreniknú

- pre penetráciu liečivej látky je rozhodujúci jej prestup rohovkou- rohovka sa skladá z troch vrstiev: rohovkového epitelu, strómy a rohovkového endotelu- bunky epitelu bránia prestupu iónov a všetkých látok nerozpustných v tukoch, zatiaľ čo

lipoidné látky prepúšťa- rohovková stróma je priepustná pre hydrofilné látky a fyziologické elektrolyty, zadržuje

však lipoidné látky- rohovkový endotel prepúšťa vodu aj katióny- z toho vyplýva, že liečivá látka, ktorá má preniknúť rohovkou, musí mať hydrofilno –

lipofilný, ambifilný charakter- liečivá látka uvoľnená z aplikačnej formy sa kontinuálne odplavuje slznou tekutinou- liečivá látka sa však so slzami môže dostať do kanálikov, ktorými sa slzy odvádzajú,

môže sa absorbovať a vyvolať neočakávaný systémový účinok- obmedzený čas kontaktu liečiva s rohovkou je pri roztokoch 5-6 min

Biologická dostupnosť liečiv z parenterálnych prípravkov:- prípravky aplikované intravenózne privádzajú liečivú látku priamo do krvi a ňou do

celého tela, fáza uvoľňovania a absorpcie odpadá- intravenózna injekcia sa používa ako štandard na porovnanie biologickej dostupnosti

iných liekových foriem- intramuskulárne a subkutánne aplikované liečivé látky majú nástup účinku oneskorený,

lebo liečivá látka sa musí najprv z tkaniva dostať do krvi- rýchlosť absorpcie závisí od prestupu membránami tkaniva a kapilár do krvi a lymfy- prestup ovplyvňuje pH aplikovanej liečivej látky, jej disociačná konštanta a rozdeľovací

koeficient, typ tkaniva, prekrvenie a charakter membrán- liečivá látka sa technologickým procesom upraví na depotný prípravok, napr. podaním vo

forme vodnej alebo olejovej suspenzie- absorpcia účinnej látky sa tým ďalej spomaľuje, pretože tu pôsobia ešte ďalšie faktory,

napr. veľkosť častíc suspendovanej látky

Biologická dostupnosť liečiv z aerodisperzií:- liečivé aerodisperzie sa aplikujú inhalačne a externe- biologická dostupnosť systémovo účinného liečiva podávaného inhalačnou cestou je

veľmi dobrá- k horným dýchacím cestám patrí nosná dutina, nosohltan, hrtan priedušnica- k dolným dýchacím cestám patrí priedušnica, bronchy, bronchioly, alveoly- aktívna plocha stien dýchacieho ústrojenstva postupne narastá až na 70-100 m2 u alveol- v horných cestách sa zachytávajú len častice väčšie ako 12 μm, väčšina z nich sa zachytí

a účinkuje už v ústnej dutine- častice 4 μm sa v nosnej dutine zachytávajú len z 50%- v dolných cestách sa vyskytujú len častice menšie ako 10 μm, tie sú unášané do alveol,

kde sa najúčinnejšie uplatnia častice veľkosti okolo 1 μm, naopak častice veľkosti 0,3 μm sú až z 80% vydychované späť

- preto sú pre systémový účinok pri inhalácii potrebné častice v optimálnom rozsahu 0,5-5 μm , pre lokálnu aplikáciu do úst a nosa častice okolo 12-30 μm a pre aplikáciu na kožu častice okolo 50-200 i viac μm

Biologická dostupnosť liečiv z emulzií:- liečivé látky sa z perorálnych emulzií absorbujú v hornej časti tenkého čreva- rýchle prenikajú na miesto absorpcie, čo má vplyv na zvýšenie sekrécie GIT

a povzbudenie peristaltiky- prechod emulzie GIT-om závisí od jej viskozity, čím je vyššia, tým je prechod zo žalúdka

do čreva pomalší- perorálne sa podávajú iba emulzie typu o/v- výhodou podania lipofilnej látky v takejto emulzii je, že jej vnútornú fázu neovplyvňuje

žalúdočná šťava- lipofilná účinná látka asociuje na molekuly tuku potravy a v tejto forme sa môže dostať

do systémovej cirkulácie (takto sa napr. vysvetľuje absorpcia vit. A z olejov)- absorpcia lymfatickými cestami je možná len z emulzií, ktorých olejovou fázou sú ľahko

stráviteľné tuky- liečivá látka sa uvoľňuje z emulzií typu o/v spravidla difúziou- pritom sa predpokladá difúzia z vnútornej fázy do vonkajšej a až potom do tráviacich

tekutín- rýchlosť difúzie sa dá regulovať viskozitou vonkajšej fázy a veľkosťou kvapiek vnútornej

fázy emulzie- pri absorpcii lipofilných liečivých látok z emulzií je okrem difúzie dôležitá aj hydrolýza

olejových kvapiek pri trávení, najmenšie olejové kvapky sa môžu absorbovať pinocytózou

- tenzid prítomný v emulzii môže spomaliť uvoľňovanie micelárnou asociáciou liečiva, ale zasa podporiť absorpciu svojím pôsobením na membrány

- pre absorpciu je rozhodujúci rozdeľovací koeficient liečivej látky vo fázach emulzie- pre absorpciu liečivých látok z topických emulzií platia rovnaké zákonitosti ako pre

absorpciu z krémov

Biologická dostupnosť liečiv zo suspenzií:- liečivá látka sa neabsorbuje, keď nie je rozpustená- aj suspendované liečivé látky sa môžu absorbovať iba v tej časti tráviacej rúry, v ktorej sa

rozpúšťajú- pretože ich rozpustnosť vo vodnom prostredí je pomalá a spravidla menšia ako 1%,

absorbujú sa až v tenkom čreve

- absorpciu ovplyvňujú všetky tie faktory, ktoré ovplyvňujú rýchlosť rozpúšťania a difúziu: celkový povrch tuhej liečivej látky, viskozita dispergujúcej fázy a povrchové javy na biologickej membráne

- veľkosť povrchu suspendovanej látky je daná veľkosťou ej častíc, čím sú menšie, tým je ich celkový povrch väčší a tým rýchlejšie sa rozpúšťajú

- závislosť rýchlosti rozpúšťania od veľkosti častíc je tým väčšia, čím je látka v danom prostredí horšie rozpustná

- štandardná veľkosť častíc je jedným zo základných predpokladov štandardnej biofarmaceutickej akosti suspenzií

- viskozita ovplyvňuje rýchlosť difúzie molekúl liečivej látky- čím je dispergujúce prostredie viskóznejšie, tým sa v ňom molekuly liečivej látky

pohybujú pomalšie, teda aj absorbujú pomalšie, čo sa prejaví predĺžením času, za ktorý sa dosiahne najvyššia koncentrácia liečivej látky v krvi

- pri veľmi viskóznych suspenziách sa absorpcia nielen spomaľuje, ale aj kvantitatívne zmenšuje

- pomocné látky spomaľujú absorpciu vtedy, keď tvoria s liečivou látkou komplex- absorpcia zo suspenzií obsahujúcich lieh alebo propylénglykol je rýchlejšia ako

z vodných suspenzií, lebo najmä lieh má významne menšie povrchové napätie ako voda- tenzidy v nízkej koncentrácii podporujú absorpciu zlepšovaním zmáčavosti biologickej

membrány vodnou tekutinou i zlepšovaním permeability membrán- viskozita, veľkosť častíc a povrchová aktivita sú nástrojom na riadenie biologickej

dostupnosti liečivej látky zo suspenzie

Biologická dostupnosť liečiv z perorálnych prípravkov:- absorpcia väčšiny tuhých, orálne aplikovaných látok prebieha v tenkom čreve v dvoch

etapách- v prvej etape sa rozpúšťa liečivá látka v gastrointestinálnom sekréte, v druhej vzniknutý

roztok opúšťa lúmen čreva, prestupuje stenou čreva do krvi, čím sa dostáva do krvného obehu

- ak je rozpúšťanie výrazne pomalšie ako absorpcia, absorpcia je obmedzená- pretože rozpúšťanie predchádza absorpciu, každá zmena rýchlosti rozpúšťania sa prejaví

v rýchlosti absorpcie- pomalá rýchlosť rozpúšťania sa upravuje zmenšením veľkosti častíc a ak sa rýchlosť

rozpúšťania nezvýši, treba uvážiť prechod na vhodnejšiu chemickú formu danej látky- rýchlosť rozpúšťania sa môže zvýšiť aj adsorpciou liečivej látky na pomocnú látku

s veľkým povrchom

Biologická dostupnosť liečiv z tabliet:- liečivo obsiahnuté v perorálnych tabletách sa pri styku s tráviacimi šťavami pri rozpade

a rozpúšťaní tabliet uvoľňuje a podľa svojich vlastností sa absorbuje v žalúdku alebo tenkom čreve

- spojivá použité vo vyššej koncentrácii a klzné látky hydrofóbnej povahy dostupnosť spomaľujú, látky podporujúce rozpad a rozpúšťanie biologickú dostupnosť zlepšujú

- absorpcia cievami ústnej dutiny je veľmi dobrá, absorbujú sa neionizované formy liečiv- nevýhodou perorálnych liekových foriem je na prvom mieste obmedzenosť absorpcie

liečiv v GIT-e- na absorpcie je vymedzených len niekoľko hodín, sťažujú ju značné rozdiely v zložení

žalúdočnej a črevnej tráviacej šťavy

- absorpcia sa ďalej komplikuje tým, že mnohé liečivá sa GIT-e rozkladajú a inaktivujú, a že všetky absorbované látky prechádzajú pečeňou, v ktorej sa už pri prvom prechode významne metabolizujú

Biologická dostupnosť liečiv z čapíkov:- čapíky obsahujú liečivé látky. ktoré pôsobia miestne alebo celkovo- celkový účinok závisí od anatómie a fyziológie konečníka, od vlastností liečivej látky,

čapíkového základu a pomocných látok- fyziologické pomery, malé množstvo kvapaliny, v ktorej sa môže rozpustiť liečivá látka,

upozorňujú na pravdepodobnosť nedostačujúcej absorpcie tých látok, ktorým malé množstvo slizovitej kvapaliny nedostačuje na rozpustenie

- ak je látka v čapíkovom základe suspendovaná, dôležitú úlohu má veľkosť častíc, ak je v čapíkovom základe rozpustená, rozhodujúcim faktorom je rozdeľovacia konštanta lipid – voda

- suspendované častice by nemali byť väčšie ako 50 μm- určitú výhodu pri absorpcii majú lipofilnejšie látky, ktoré sa rozpúšťajú v rektálnom slize

a pre svoju lipofilnosť ľahšie prechádzajú slizničnou bariérou- z čapíkových základov sa horšie uvoľňujú tie látky, ktoré k nemu majú väčšiu afinitu

a v ňom sa rozpúšťajú, ako látky, ktoré sú nerozpustné a preto v suspenzii- z toho vyplýva, že látky rozpustné vo vode sa majú podávať v hydrofóbnych tukových

základoch, a naopak, látky rozpustné v tukoch v hydrofilných čapíkových základoch- pošvová aplikácia sa na podanie systémovo pôsobiacich liečiv nevyužíva- sliznica pošvy je však schopná účinnú látku absorbovať, čo môže byť príčinou

nežiadúcich vedľajších účinkov tých látok, ktoré majú pôsobiť len lokálne

Biologická dostupnosť liečiv z topických gélových prípravkov:- účinok topicky aplikovaného liečiva sa pri dermatikách očakáva v rohovej vrstve alebo

bezprostredne s ňou súvisiacich vrstvách- do vrstiev pod rohovú vrstvu prestupuje spravidla iba liečivá látka- podľa toho kam sa až liečivá látky dostane rozoznávame:

1) liberácia – uvoľnenie liečiva zo základu na jeho rozhranie s rohovou vrstvou2) penetrácia – preniknutie liečivej látky do rohovej vrstvy3) permeácia – prestup liečivej látky rohovou vrstvou do bazálnej vrstvy epidermy a do

zamše4) absorpcia – prestup liečivej látky do krvného alebo lymfatického riečišťa

- mierou biologickej dostupnosti topicky aplikovaného liečiva je jeho koncentrácia v istej vrstve kože a rýchlosť, akou sa táto koncentrácia dosahuje

Otázka 29,Uvoľňovanie liečivých látok z topických prípravkov, ich prestup do kože a cez

kožu(uvoľňovanie = U)

Anatómia a fyziológia kože:Na transverzálnom reze kožou rozlišujeme tri vrstvy pokožka, zámša a podkožie.

Pokožka (epidermis) je najvrchnejšia časť kože tvori ju päť vrstiev buniek na sebe poukladaných.

1.) základná (stratum basale)2.) tŕnitá (stratum spinosum)3.) zrnitá (stratum granulosum)4.) lesklá (stratum lucidum)

5.) rohová (stratum corneum)Jednotlivé vrstvy sa líšia tvarom buniek a zložením. Pokožka je pokrytá tenkým vodou

odpudzujúcim filmom, tvoreným voskami, triacylglycerolmi a nenasýtenými MK vylučovanými mazovými žlazami. Potné žlazy – pot kyslý pH = 4,5. Lipofilná vrstva na epiderme je emulznou sústavou v/o, ktorá umožňuje perspiráciu (perspiratio insensibilis – dýchanie kože) a nepozorovateľné odparovanie vody.

Najvrchnejšia vrstva rohová je tvorená keratinizovanými odumretými bunkami, medzi ktorými sa nachádza kožný tuk (cholesterol, esterifikované kyseliny, polypeptidy, AK, purínové deriváty a pentózy) Obsahuje aj nepatrné množstvo vody, ktoré regulujú hygroskopické AK (5 – 10% vody, hrúbka 5 – 10 mikrom) Chráni telo pred stratami vody. Vo vode je nerozpustná ani v zriedených lúhoch a kyselinách.

Lesklá vrstva: tenká keratínová mambrána nazývaná aj Szakallova bariera. Bráni prestupu vody a elektrolytov. Vrstvy nad ňou majú redukujúce vlastnosti a pod ňou oxidačné. Od rohovej vrstvy smerom dole sa pH zvyšuje až po 7,4.

Zámša (corium dermis) Obsahuje až 70% vody a sú v nej uložené miazgové a krvné cievy, ukončenia nervov a adnexy (vedlajšie útvary kože) ako napr. mazové a potné žlazy.

Potné žlazy (glandulae sudoriferae) najviac na dlaniach a chodidlách. Tvori sa tu pot je to zriedený roztok NaCl, močoviny, kyseliny mliečnej a amoniaku. Pre prestup liečiv nemajú zásadný význam.

Mazové žlazy (glandulae sebaceae) sú rozosiate na celom tele. V puberte je produkcia mazu vplyvom androgénov zvýšená. V starobe opäť menej. Úlohou je vytvárať lipofilný film nakoži. Sebostatis znížená produkcia mazu – suchosť kože. Seborrhoea maz je lesklý a má patologické zloženie. Na kožu sebostatickú sú vhodné mastné základy a na seboroickú naopak nemastné alebo len málo mastné základy. Pre normálny typ sú vhodné krémové základy.

Na akútne ochorenia – hydrofilné základy odparujúce vodu a na chronické oleofilné MZ pod ktorymi sa hydratuje rohová vrstva. Z hľadiska účinku má význam aj enzýmové vybavenie kože tak napr. hydrokortizon sa relatívne rýchlo metabolizuje týmito enz. ale jeho fluorované deriváty prechádzajú nezmenené.

Priestupnosť kože:Závisí od zloženia jej jednotlivých vrstiev. Najmenej priestupná je rohová vrstva a lesklá

vrstva. Smerom k zámši sa priestupnosť zlepšuje. Najpriestupnejšie je podkožné tkanivo. Látky nerozp. vo vode aj v tukoch intaktnou kožou neprestupujú. Tuhé nerozpustné látky prestupujú kožou vtedy keď sa pri teplote ľudského tela odparujú. Priestupnosť oleofilných látok zavisí od rozdeľovacej konštanty základ/rohová vrstva. Aplikujú sa prípravky určené na liečbu ohnísk pod miestom aplikácie alebo transdermálne prípravky na systémový účinok. Porušená koža je priestupnejšia ako intaktná. Sliznica ústnej dutiny, vagíy a konečníka má histologické osobytosti , ktoré podmieňujú aj prestup vo vode rozpustných látok.

Pre dermatiká sa účinok predpokladá v rohovej vrstve. Pod rohovú vrstvu prestupujú len liečivá masťový základ alebo krém zostávajú nad ňou. Podľa toho kam sa liečivá látka dostane rozlišujeme: Liberácia – U. liečiva na rozhraní rohovej vrstvy

Penetrácia – preniknutie liečiva do rohovej vrstvyPermeácia – prestup do bazálnej vrstvy a do zámšeAbsorpcia – prestup do krvného alebo lymfatického systému

Podľa miesta účinku sa rozlišujú masti a krémy:Epidermálne: U. liečivá látka sa adsorbuje na rohovú vrstvu a účinkuje iba na pvrchu.Endodermálne: penetračné s účinkom v rohovej vrstveDiadermálne: Liečivo prestúpi do bazálnej vrstvy epidermy a zámše, tam pôsobí alebo sa absorbuje do krvného obehu.

Mierou biologickej dostupnosti liečiva z topického prípravku je jeho koncentrácia v istej vrstve kože a rýhlosť akou bola táto koncentrácia dosiahnutá. Hodnotenie aké poznáme pri perorálnych liekoch v tomto prípade nie je na mieste. Prítomnosť látky v krvi je ln indikátorom, že látka dosiahla spodné časti epidermy, prípadne zámšu .

Prestup liečiv kožou:Liečivá prestupujú kožou transepidermálne alebo transfolikulárne. Transepidermálny

môže byť intercelulárny alebo intracelularny. Transfolikulárny sa uskutočňuje cez vývody mazových žliaz. Intracelulárny je aktívny proces, ktorý vyžaduje energiu z biochemických procesov. Intercelulárny sa riadi zákonom difúzie. Rýchlosť je závislá od koncentračného spádu. Rozdieľ medzi koncentráciou difundujúcej látky nad a pod rohovou vrstvou. Difúziu liečiva rozlišujeme: Stacionárnu – koncentrácia rozpusteného liečiva v prípravku sa nemení,týka sa suspenzných mastí. Pseudostacionárna – koncentrácia liečiva sa počas difúzie zmenšuje a týka sa roztokových mastí.

V suspenznej masti predpokladáme tieto deje po nanesení na kožu: Rozpustené liečivo difunduje k rohovej vrstve a U. sa zo základu. Po opusteni základu sa poruší rovnováha medzo rozpusteným a tuhým liečivom. Rovnováha sa obnovuje tým že liečivo sa rozpúšťa tak rýchlo ako sa U. Masť je stále nasýteným roztokom liečiva. Rýchlosť akou liečivo ubúda zo základu sa rovná rýchlosti prestupu liečiva kožou. Tzv sink. Je to výraz pre absorpčnú situáciu, keď je trvalo veľký rozdiel medzi konc. liečivej látky nad a pod rohovou vrstvou.

_ d Mp = d Mk = D . A . K  cs = k . cs dt dt l

Mp – je množstvo liečivej látky v mastiMk - je permeované množstvo liečivej látkyD – difúzny koeficient liečivej látky v bariere A – plocha ošetrená masťouK – rozdeľovacia konštanta liečiva medzi barierou a masťou l - hrúbka barierycs – nasýtená koncentrácia liečiva v základe k - konštanta rýchlosti transportu

Po uplynutí času kedy sa rozbehnú v koži všetky procesy tzv. indukčnej periódy sa za každú jednotku času uvoľní z prípravku rovnaké množstvo liečiva. Závislosť množstva liečiva ktoré zostáva v základe od času je lineárna. Roztokové masti:

Liberácia z nich je najväčšia pri maximálnej termodynamickej aktivite liečiva a to je pri jeho nasýtenej koncentrácii. Vpriebehu liberácie sa znižuje koncentrácia liečiva v masti a zmenšuje sa aj koncentračný spád. Závisloť množstva liečiva U. z prípravku od času nie je lineárna ani závisloť zostávajúceho množstva v masti. Liberácia prebieha podľa chemickej reakcie prvého poriadku. Za predpokladu že zmena koncentrácie na bariere je v závislosti od času nulová. (d Mk/dt = 0)

_ d Mp = D. A. K  c = ka c dt l c – je koncentrácia rozpustenej liečivej látky v mastika – rýchlostná konštanta liberácie pri pseudostacionárnej difúzii

Rozdiel oproti predchádzajúcej rovnici je v tom, že cs je konštantná a c sa neustále zmenšuje.

Uvedené vzťahy pre stacionárnu a pseudostacionárnu difúziu nie su platné vtedy ak nie su splnené sink podmienky. Napr. keď sa liečivá látka hromadí v rohovej vrstve. Vzniká rezervoár liečiva ktoré sa U. aj po odstránení prípravku z kože. Liberácia z dvojfázových krémových základov:

Za predpokladu že liečivá látka je rozpustená v obidvoch fázach, že dispergovanú fázu tvoria drobné kvapky a jej podieľ je malý, opisuje liberáciu z krémov rovnica:

De = D1 1 3 V2 . K D2 - D1

V1 K V2 K D2 2 D1

De – efektívny difúzny koeficient sústavyD1 – difúzny koeficient liečivej látky vo vonkajšej fáze D2 – difúzny koeficient liečivej látky vo vnútornej fázeV1 – objemová frakcia vonkajšej fázyV2 – objemová frakcia vnútornej fázyK – rozdeľovacia konštanta

Možnosti ovplyvnenia dostupnosti liečiv z topických prípravkov:Ovplyňuje ju interakcia liečiva so základom, liečiva s kožou a základu s kožou. Interakcia

liečiva so základom – vplyv na liberáciu, Ia základu s kožou – vplyv na penetráciu a Ia liečiva s kožou – vplyv na absorpciu.

Liberáciu liečiva možno ovplyvniť jeho agrgátnym stavom – suspenzia alebo roztok. V susp. závisí liberácia aj od veľkosti častíc. V roztokových mastiach je dostupnosť závislá od termodynamickej aktivity, roztoky by mali byť nasýtené.

Difúzia cez intaktnú rohovú vrstvu je pomalšia ako liberácia a preto limituje rýchlosť penetrácie a permeácie. Zápal alebo erózia rohovej vrstvy urýchlujú difúziu liečiva. Možnosti zvýšenia penetrácie cez intaktnu kožu:

- optimalizácia rozdeľovacej konštanty (liečivo má byť horšie rozpustné v základe ako v rohovej vrstve)

- zvýšenie koncentrácie liečiva - zníženie odporu rohovej vrstvy proti difúzii

Rozdeľovacia konštanta:Medzi rohovou vrstvou a základom závisi od rozpustnosti liečiva v každom z tychto

prostredí. Má mať hodnotu 1 a vyššiu. To znamená že liečivo sa má dobre rozpúšťať v obidvoch prostrediach eventuélne lepšie v lipidickej fáze rohovej vrstvy. Pretože konštanta je ťažko stanoviteľná určuje sa na modelovom systéme kde n-oktanol simuluje rohovú vrstvu a voda alebo olej simulujú základ.

Hydratácia zvyšuje permeáciu liečiv rozpustných vo vode. Niektoré chem. látky menia permeabilitu kože priamou rekciou s ňou. Keď sa koža natrie pred aplikáciou organickým rozpúšťadlom zvýši sa prestup vody. Dimetylsulfoxid pridaný do masti zvyšuje dostupnosť liečiv rozpustných v ňom. Mukolytické enzými ako napr. hyaluronidáza takisto zvyšujú dostupnosť.

Tenzidy spomaľujú aj urýchlujú. Spomaľujú tým že micelárnou solubilizáciou znižujú koncentráciu voľného liečiva v prípravku a tým aj jeho termodynamickú aktivitu. Penetráciu do rohovej vrstvy zvyšujú svojim priamym pôsobením na ňu. Môžu reagovať s keratinizovanými

bunkami alebo s lipidickým intercelulárnym prostredím. Ia neiónových tenzidov s rohovou vrstvou má za následok stekutenie lipidických zložiek rohovej vrstvy. Aniónové tenzidy urýchlujú penetrácia viac lebo reagujú s keratinizovanými bunkami aj s lipidickým prostredím.

31. Biogalenické aspekty perorálnych liekov.

- medzi perorálne lieky patria: pilulky, želatínové tobolky, lisované a obalené tablety, prípravky s riadeným uvoľňovaním a riadeným rozdeľovaním liečivej látky a čapíky- sú to liečivé prípravky so znakmi hrubých disperzií, tvarovo určité

Biologická dostupnosť liečiv z perorálnych prípravkov:- absorpcia väčšiny tuhých, orálne aplikovaných látok prebieha v tenkom čreve v dvoch

etapách- v prvej etape sa rozpúšťa liečivá látka v gastrointestinálnom sekréte, v druhej vzniknutý

roztok opúšťa lúmen čreva, prestupuje stenou čreva do krvi, čím sa dostáva do krvného obehu

- ak je rozpúšťanie výrazne pomalšie ako absorpcia, absorpcia je obmedzená- pretože rozpúšťanie predchádza absorpciu, každá zmena rýchlosti rozpúšťania sa prejaví

v rýchlosti absorpcie- pomalá rýchlosť rozpúšťania sa upravuje zmenšením veľkosti častíc a ak sa rýchlosť

rozpúšťania nezvýši, treba uvážiť prechod na vhodnejšiu chemickú formu danej látky- rýchlosť rozpúšťania sa môže zvýšiť aj adsorpciou liečivej látky na pomocnú látku

s veľkým povrchom

Biologická dostupnosť liečiv z tabliet:- liečivo obsiahnuté v perorálnych tabletách sa pri styku s tráviacimi šťavami pri rozpade

a rozpúšťaní tabliet uvoľňuje a podľa svojich vlastností sa absorbuje v žalúdku alebo tenkom čreve

- spojivá použité vo vyššej koncentrácii a klzné látky hydrofóbnej povahy dostupnosť spomaľujú, látky podporujúce rozpad a rozpúšťanie biologickú dostupnosť zlepšujú

- absorpcia cievami ústnej dutiny je veľmi dobrá, absorbujú sa neionizované formy liečiv

- nevýhodou perorálnych liekových foriem je na prvom mieste obmedzenosť absorpcie liečiv v GIT-e

- na absorpcie je vymedzených len niekoľko hodín, sťažujú ju značné rozdiely v zložení žalúdočnej a črevnej tráviacej šťavy

- absorpcia sa ďalej komplikuje tým, že mnohé liečivá sa GIT-e rozkladajú a inaktivujú, a že všetky absorbované látky prechádzajú pečeňou, v ktorej sa už pri prvom prechode významne metabolizujú

Biologická dostupnosť liečiv z čapíkov:- čapíky obsahujú liečivé látky. ktoré pôsobia miestne alebo celkovo- celkový účinok závisí od anatómie a fyziológie konečníka, od vlastností liečivej látky,

čapíkového základu a pomocných látok- fyziologické pomery, malé množstvo kvapaliny, v ktorej sa môže rozpustiť liečivá látka,

upozorňujú na pravdepodobnosť nedostačujúcej absorpcie tých látok, ktorým malé množstvo slizovitej kvapaliny nedostačuje na rozpustenie

- ak je látka v čapíkovom základe suspendovaná, dôležitú úlohu má veľkosť častíc, ak je v čapíkovom základe rozpustená, rozhodujúcim faktorom je rozdeľovacia konštanta lipid – voda

- suspendované častice by nemali byť väčšie ako 50 μm- určitú výhodu pri absorpcii majú lipofilnejšie látky, ktoré sa rozpúšťajú v rektálnom slize

a pre svoju lipofilnosť ľahšie prechádzajú slizničnou bariérou- z čapíkových základov sa horšie uvoľňujú tie látky, ktoré k nemu majú väčšiu afinitu

a v ňom sa rozpúšťajú, ako látky, ktoré sú nerozpustné a preto v suspenzii- z toho vyplýva, že látky rozpustné vo vode sa majú podávať v hydrofóbnych tukových

základoch, a naopak, látky rozpustné v tukoch v hydrofilných čapíkových základoch- pošvová aplikácia sa na podanie systémovo pôsobiacich liečiv nevyužíva- sliznica pošvy je však schopná účinnú látku absorbovať, čo môže byť príčinou

nežiadúcich vedľajších účinkov tých látok, ktoré majú pôsobiť len lokálne

32. Terapeutické systémy. Transdermálne náplasti.

Terapeutické systémy:- umožňujú rovnomerný prívod liečiva do biofázy- sú to lieky alebo liečebné pomôcky, ktoré sa líšia od liekov 1. generácie tým, že ich necharakterizuje obsah liečiva, dávka, ale množstvo liečiva, ktoré sa z nich uvoľňuje do organizmu za určitý čas a tento prívod je zabezpečený napr. 8 hodín- perorálny terapeutický systém (OROS) je založený na uvoľňovaní riadenom osmózou- terapeutické systémy sa navrhli nielen na aplikáciu perorálnu, ale aj na transdermálnu, intrauterinnú, parenterálnu, očnú

Transdermálne náplasti:- koža je orgán, ktorý chráni telo pred prenikaním cudzorodých látok, a teda aj liečiv- za určitých podmienok však liečivá môžu kožou prechádzať, dostať sa do jej prekrvených vrstiev a nižšie uložených tkanív, absorbovať sa a vyvolať celkový účinok- táto vlastnosť kože sa využíva pri transdermálnych prípravkoch, transdermálnych mastiach a transdermálnych terapeutických systémoch- transdermálny terapeutický systém pozostáva zo zásobníka liečivej látky, ktorý z jednej strany prekrýva nepriepustná membrána a na ktorý z druhej strany prilieha membrána s mikropórmi, vyznačujúca sa špecifickou látkovou permeabilitou- k nemu patrí aj adhezívna vrstva, ktorá umožňuje prilepenie prípravku na povrch kože a je vybraná tak, aby kládla prechodu liečivej látky len veľmi malý odpor- poslednou vrstvou je snímateľná fólia, ktorá chráni prípravok pred vonkajšími vplyvmi a ktorá sa pred nalepením odstráni- transdermálny terapeutický systém svojím vzhľadom pripomína náplasť- príklady: Nitroderm

- obsahuje nitroglycerín- po odstránení prípravku z kože sa koncentrácia liečivej látky v krvi rýchlo výrazne zníži- prípravok sa nemôže lepiť stále na rovnaké miesto, pretože by vyvolal zápal kože

Scopoderm- obsahuje skopolamín- aplikuje sa na kožu ušného laloka- koncentrácia v krvi aj po odstránení prípravku určitý čas pretrváva

- používa sa na prevenciu kinetóz- transdermálne sa podávajú aj liečivá ako efedrín, propranolol, atropín, kyselina

nikotínová, fenfluramín, amfetamínové deriváty

- náplasti (Emplastra) sú podľa ČSL4 lepivé prípravky určené na priloženie na kožu- v súčasnosti sa používajú lepivé kaučukové náplasti (Collemplastra)- olovnatá náplasť má význam ako poloprodukt na prípravu diachylovej masti (Unquentum plumbi simplex)

33. Riadená dostupnosť liečiva pri parenterálnej aplikácii, depotné lieky.

Biologická dostupnosť liečiv z parenterálnych prípravkov:- prípravky aplikované intravenózne privádzajú liečivú látku priamo do krvi a ňou do

celého tela, fáza uvoľňovania a absorpcie odpadá- intravenózna injekcia sa používa ako štandard na porovnanie biologickej dostupnosti

iných liekových foriem- intramuskulárne a subkutánne aplikované liečivé látky majú nástup účinku oneskorený,

lebo liečivá látka sa musí najprv z tkaniva dostať do krvi- rýchlosť absorpcie závisí od prestupu membránami tkaniva a kapilár do krvi a lymfy- prestup ovplyvňuje pH aplikovanej liečivej látky, jej disociačná konštanta a rozdeľovací

koeficient, typ tkaniva, prekrvenie a charakter membrán- liečivá látka sa technologickým procesom upraví na depotný prípravok, napr. podaním vo

forme vodnej alebo olejovej suspenzie- absorpcia účinnej látky sa tým ďalej spomaľuje, pretože tu pôsobia ešte ďalšie faktory,

napr. veľkosť častíc suspendovanej látky

35. Výluhy z rastlinných drog a čerstvých rastlín.

- z rastlinných drog sa extrakčnými metódami pripravujú výluhy, t.j. nálevy, odvary, tinktúry a extrakty

Fyzikálno-chemické aspekty: - výluh drog je jedným z typov extrakcie v systéme tuhá látka - kvapalina, ktorá sa riadi zákonitosťami prívodu hmoty difúziou resp. permeáciou- časový priebeh difúzie možno popísať diferenciálnou rovnicou prvého Fickovho zákona difúzie:

I. Fickov zákon :

dc = - D.A . dc dt h dx

dc/dt – rýchlosť difúzieD – difúzny koeficientA – plochah – hrúbka difúznej vrstvydc/dx – koncentračný spád- záporné znamienko svedčí o toku v smere klesajúcej koncentrácie- rýchlosť difúzie vzrastá so vzrastajúcim koncentračným gradientom, difúznym koeficientom a plochou a so zmenšujúcou sa hrúbkou difúznej vrstvy- podľa Stokesovho vzťahu sa rýchlosť difúzie zväčšuje s teplotou T, a to urýchlene, pretože s teplotou sa zmenšuje viskozita prostredia a klesá s rastúcou veľkosťou difundovaných častíc:

Stokesov – Einsteinov vzťah:

D = R . T . 1 N 6r

R/N – Boltzmanova konštanta

- v extrakčnom systéme droga vylúhovadlo možno rozlíšiť dvoma mechanizmami1. Mechanizmus rozpúšťania:- rozdrobením drogy sa bunkové stney rozrušia , vnútro buniek sa obnaží tak, že časť extrahovateľných látok sa dostáva do priameho styku s vylúhovadlom- prevod týchto látok potom nie je závislá na permeácii heterogénnou bariérou bunkových membrán, ale riadi sa v podstate zákonitosťami rozpúšťania a difúzie2. Mechanizmus vylúhovania a permeácie:- podieľajú sa na ňom tie extrahovateľné látky, ktoré sa nachádzajú vo vnútri intaktných buniek- látky sa musia rozpustiť vo vylúhovadle, ktoré preniklo do buniek a rozpustené latky musia preniknúť bariérou bunkových stien.

ODVARY A NÁLEVY (Decocta a   Infusa) - sú vodné spravidla za tepla získané výluhy z drog rozdrobených na predpísaný stupeň- pripravujú sa vždy čerstvé, v čase potreby (ex tempore) – maceráciou, infúziou, dekoktáciou, extrakciou, za vyššej teploty z listov, kvetov a vňatí = 10: 100, zo sliznatých drog = 5:100, separanda majú stanovený pomer 10: 100, inoxia = 20:100 - môžeme ich stabilizovať metylparabénomPríprava:- z kvetov, listov, kôr, drení, vňatí a koreňov veľmi drobno rezaných (III), z plodov a semien hrubo práškovaných (IV)

1.) rozdrobenie2.) prevlhčenie 15 min, 3 – 5x množstvom vody - difúzia účinných látok

Prehľad vybraných nálevov a odvarov:1. Decocta – Odvar:- prevlhčená droga sa preleje zvyšným množstvom vriacej vody a vloží sa na 30 minút do vriaceho vodného kúpeľa a nakoniec sa prefiltruje.2. Infusum – Zápar:- prevlhčená droga sa preleje zvyšným množstvom vriacej vody a vloží sa do vriaceho kúpeľa na 5 minút, potom sa nechá 45 minút stáť pri obyčajnej teplote a nakoniec sa prefiltruje.

Príprava O a Z z drog s obsahom alkaloidov:Decoctum Corticis ChinaeInfusum Radicis Ipecacuanhae

- droga rozdrobená na potrebný stupeň sa rozmieša s 3 – 5x množstvom kyseliny citrónovej (toľko kyseliny koľko je drogy) u c. chinae 2x toľko k. citrónovejPríprava O a Z z drog s obsahom saponínov:

Decoctum Radicis PrimulaeInfusum Floris Verbasci

- droga na predpísaný stupeň rozdrobená sa premieša s 3 – 5x množstvom NaHCO3 (1g na 0,1g NaHCO3)Príprava O a Z z drog s obsahom slizov:

Infusum, Decoctum Radicis AlthaeaeInfusum Radicis Liquiritiae

- z drog hrubo rezaných ( I ) macerácia za obyčajnej teploty 30 minút.Príprava O a Z vírivou extrakciou:

Decoctum Corticis FrangulaeInfusum Herbae menthae piperitae

- vhodne rozdrobená droga sa nasype do vírivej vody (mixér) 5 minútPríprava O a Z rozpúšťaním suchých extraktov:

Extractum ipecacuanhae siccum - rozpustí sa toľko g suchého extraktu, aby obsah účinných látok v roztoku bol rovnaký ako v množstve drogy

Použitie: - slúžia k vnútornému užívaniu – cajoviny (podla typu drogy)- na vonkajšie použitie – obklady, kloktanie a výplachy

Uchovávanie:- v liekovkách na chladnom mieste

TINKTÚRY (Tincturae)- sú obyčajné liehové výluhy z drog (ak je treba odtučnených) alebo liehové roztoky suchých extraktov. Príprava:

1.) rozpúšťaním suchého extraktu Tinctura Ipecacuanhae

2.) dlhodobou maceráciou (3-7 dní), Inoxia v pomere 20:100 Tinctura amara a Tinctura auranti

3.) perkoláciou Tinctura aconiti, chinae, strychni a valerianae

4.) vírivou extrakciou Tinctura chinae, valerianae a gentianae

Perkolácia:- periodicko – kontinuálny dej- droga uložená v perkolátore je vylúhovaná tak, že čisté vylúhovadlo vylúhuje drogu a výluh, ktorý sa postupne koncentruje, vylúhuje drogu nevylúhovanú- droga sa navlhčí po dobu 6 hodín a maceruje sa po dobu 14 hodín- ak sme zastavili 500 g perkolátu zastavíme prívod- drogu vysušíme a vylisujeme, odstavíme na 12 hodínVírivá extrakcia:- krátkodobá macerácia- extrakčná metóda založená na intenzívnom vírení drogy s vylúhovadlom za súčasného postupného rozdrobovania drogy reznými nožmi- u tinktúr 10 minútHodnotenie akosti:

1. organoleptické2. stanovenie hustoty piknometricky3. stanovenie sušiny – obsah extrahovaných látok4. stanovenie liehu 5. skúšky totožnosti – chromatografia

Použitie:- amarum, digestívum, stomachikum, spazmolytikum, karminatívum, externum

Prehľad tinktúr v ČSL4:Tinct. aconiti, amara, belladonnae, chinae, gentianae, myrrhae

EXTRAKTY (Extracta)- sú tekuté zahustené alebo suché vodné alebo liehové výluhy z drog rozdrobených na predpísaný stupeň- podľa stupňa zahustenia:

tekuté (fluida) riedke (tenuia) husté (spissa) suché (sicca)

Perkolácia: 1. prevlhčenie – 6 hodín2. dolejeme vylúhovadlo a macerujeme 24 hodín3. po zachytení 850g perkolátu – odstavíme predlev - perkolujeme čistým

rozpúšťadlom až do úplného vylúhovania drogy, kým neobsahuje už účinne látky,

alkaloidy – činidlom Zajcevovým, nealkaloidy – až kým sušiny nie je menej ako 0,02%

prvá časť perkolátu : 850gdruhá časť perkolátu: dôkazytretia časť: lisovaniePríprava:- pripravujú sa extrakciou z rastlinných alebo živočíšnych drog v rôznom pomere vylúhovadle k droge- extrakty obsahujú viac sušiny alebo odparku ako tinktúry a teda majú i vyšší obsah účinných látok- ako extrakčné metódy slúžia: najviac perkolácia, jednostupňová macerácia, dimacerácia i polymacerácia pri obyčajnej i zvýšenej teploty- takmer pre každý extrakt je podľa obsahových látok predpísané špecifické vylúhovadlo- výluhy sa zahusťujú odparovaním vo vákuu, metódami sušiacimi rozprašovaním- uchovávajú sa chránené pred svetlom

Prehľad extraktov v ČSL4:Extr. belladonnae, faecis, frangulae, rhei, thymi, valerianae

Hodnotenie akosti:- akostné ukazovatele: konzistencia, vzhľad, farba, chuť, rozpustnosť, hustota, odparok, percentá liehu, glycerolu, obsah účinných látok

Typy priebehu extrakcie: kontinualny(protiprudova maceracia), periodicky(maceracia), polokontinualny(perkolacia)

37. Granulácia, granuláty.

Definícia:- granuláty sa skladajú z tuhých a suchých agregátov práškovitých častíc dostatočneodolných proti mechanickému namáhaniu- sú určené na perorálne použitie

- niektoré granuláty sa priamo prehltnú, iné sa žujú a niektoré sa pred aplikáciou rozpúšťajú alebo dispergujú vo vode, prípadne v inej vhodnej kvapaline- granuláty obsahujú jedno liečivo alebo viac liečiv s excipientmi alebo bez nich a v prípadepotreby môžu obsahovať aj korigenciá a farbivá povolené kompetentnou autoritou (ŠÚKL)- granuláty sa dodávajú v jednodávkových alebo viacdávkových obaloch- každá dávka z viacdávkového obalu sa aplikuje pomocou vhodnej aplikačnej pomôcky, aby sa odmeralo predpísané množstvo- jednodávkové granuláty sú naplnené v individuálnom obale, napríklad vo vrecku alebo v injekčnej liekovke- rozlišujú sa tieto druhy perorálnych granulátov: šumivé granuláty obalené granuláty gastrorezistentné granuláty granuláty s riadeným uvoľňovaním liečiva

Pomocné látky na granuláty:- rozdeľujú sa podľa svojej funkcie: plnivá (zrieďovadlá, adsorbenciá)

spojivá a mazadlá (antiadhezíva)kĺzadlá a látky podporujúce rozpad a rozpúšťanie

- tieto látky sú potrebné na proces lisovania a látky podporujúce rozpad majú význam z hľadiska BD

1. plnivá:- látky indiferentné a súčasne sa zúčastňujú na regulácii vlhkosti - plnivo môže mať aj funkciu adsorbenta t.j. látky, ktorá má schopnosť viazať kvapalinu bez toho aby zvlhla- technolog. hranica pre tabletu je 100mg, ak je úč. látky menej zvyšok sa doplní plnivom látkou, ktorá je dobre lisovateľná a indiferentná. laktóza:

- vyrobená zo srvátky kravského mlieka - je dobre rozpustná vo vode, nie v liehu- používa sa ako bezvodá, hydrát a aglomerovaná- v styku s liečivami je veľmi stála- dobre sa rozpadá a ľahko sa z nej uvoľňujú liečivá - aglomerovaná laktóza (sušená rozprašovaním) má lepšie tokové a spojivové vlastnosti,

pretože aglomeráty majú guľovitý tvar- s mikrokryštalickou celulózou sa hodí na priame lisovanie- má tvoriť 40 – 50 % tabletoviny.

natívne škroby:- sú to PS zložené z glukózových jednotiek- vo vode napučiavajú- pri zahriatí tvorí hydrogel- býva MB kontaminovaný- používa sa ako plnivo a spojivo, ale aj ako látka podporujúca rozpad- regulujú aj obsah vlhkosti- Amylum oryzae, tritici

modifikované škroby:- stoRx1500 vhodný na priame lisovanie.

mikrokryštalická celulóza:

- Avicel – plnivo na priame lisovanie- má výborné tokové a rozpadavé vlastnosti a pevnosť.

manitol: - plnivo do žuvacích tabliet- zlé tokové vlastnosti- jeho optickým izomérom je Sorbitol, ktorý je hygroskopický a vo vode lepšie rozpustný

fosforečnan vápenatý: - dobre tečúca látka- používa sa v zmesiach na priame lisovanie- nie je hygroskopický

síran vápenatý: - plnivo pre zmesi ktoré sa granulujú- je vhodný pretože nereaguje s mnohými látkami, je lacný

sacharóza: - vyrába sa rafináciou repového cukru- veľmi ľahko rozpustná vo vode- uplatňuje sa ako plnivo, spojivo pri vlhkej granulácii, suché spojivo, chuťový korigens- pri dlhšom skladovaní – horšia rozpadavosť- vyrába sa napr. Sugartab.

2. spojivá:- pridávajú sa na zvýšenie spájacích vlastností- musia byť kompatibilné so súčasťami- musia dodávať dostatočné kohezívne vlastnosti zmesiam, ale nesmú brániť ich rozpadu, rozpúšťaniu, absorpcii- pridávajú sa do tabletoviny ako roztok alebo gél alebo ako suché látky, ktoré sa aktivujú rozpúšťadlom na granuláciu- sú aj suché spojivá, ktoré pôsobia bez toho, aby prechádzali do roztoku, tie sú dôležité pre priame lisovanie- najdôležitejšie spojivá sú škrob, želatína a celulózové deriváty. metylcelulóza:

- Methylcelulosum 450, uplatňuje sa pri granulácii- rozpúšťa sa v studenej vode.

sodná soľ karboxymetylcelulózy: - používa sa ako vlhčivo

hydroxypropylcelulóza a hydroxypropylmetylcelulóza- roztoky spojív používané pri vlhkej granulácii sa nazývajú vlhčivá- sú to roztoky vo vode, vo vode a liehu alebo iných org. rozpúšťadlách- môže sa použiť aj arabská guma alebo tragant ale hrozí MB kontaminácia - ďalej sacharóza a glukóza, ale zvyšujú lámavosť- v nevodných roztokoch sa používa aj polyvinylpyrolidón- medzi suché spojivá patria sušená laktóza, sacharóza a mikrokryštalická celulóza

3. látky podporujúce rozpad tabliet:

- rozpad je nevyhnutý pre rozpúšťanie a absorpciu liečivej látky- pridávajú sa buď pred granulovaním (intragranulárne) alebo až k suchému granulátu (extragranulárne)- druhý spôsob je výhodnejší- lepšia rozpadavosť na jemnejšie kúsky

- rozpadavý účinok majú škroby a mikrokryštalická celulóza- účinok škrobu sa vysvetľuje jeho schopnosťou vytvoriť vo výlisku kapilárne kanáliky, ktorými môže preniknúť voda inhibujúca účinnosť fyzikálnych väzobných síl- výrazný vplyv na rozpadavosť majú modifikované škroby (Ultramylopektin) mikrok. celulóza:

- účinkuje podobne ako škrob, je účinná ak tvorí 10% hmotnosti tabletoviny galaktomanány:

- sú prírodné vysokopolymerizované látky obsiahnuté v endosperme semien- známa je Guaraguma.

formaldehyd- kasein: - prášok vo vode nerozpustný- rozpad ovplyvňuje kapilárne

používa sa aj Bentonit, čistená celulóza a kyselina algínová, avšak ich požitie je obmedzené, rozpad pozitívne ovplyvňujú aj tenzidy, zmáčadlá

4. klzné a antiadhezívne látky:- dve funkcie: a)zlepšujú tokové vlastnosti tabletoviny, uľahčujú presné plnenie dutiny lisovania

b) zmenšujú trenie medzi tabletou a stenou lisovnice pri vysúvaní tablety a zabraňujú prilepeniu tabletoviny na lisovnicu

- rozlišujeme: klzné látky (kĺzadlá) antiadhezívne látky (antiadherenciá, mazadlá)- väčšina látok tejto skupiny má schopnosť plniť obe funkcie dobre a preto hranica medzi nimi nie je ostrá- náuka o trení (tribológia)a) kĺzadlá:- sú to látky podporujúce plynulý tok tabletoviny do lisovnice- vyrovnávajú povrchové nerovnosti častíc (granulátových zŕn) ich povrch sa stáva hladkým a interpartikulárne trenie sa zníži- kukuričný škrob, CabOSil, Aerosil – koloidný oxid kremičitý - je nerozpustný vo všetkých rozpúšťadlách, zlepšuje tokové vlastnosti a rozpadavosť tabliet, môže sa použiť len do 3%.

b) antiadhezívne látky: - môžu pôsobiť dvojakým mechanizmom- ide buď o kvapalinové (hydromechanické) alebo stykové mazadlá- pri hydromechanickom mazaní sa pohybujú dve vrstvy, ako by boli oddelené spojitou vrstvou mazadla (napr. minerálne oleje)-u tabliet sa nepoužívajú- pri stykovom mazaní vyplýva mazací účinok z priľnavosti polárnej časti mazadla ku kovovému povrchu lisovnice, na ktorej je hydrofilná vrstva kovových oxidov- pretože mazadlá sú hydrofóbne spomaľujú rozpad a rozpúšťanie- mazadlá menia povrch častíc a ovplyvňujú väzbové sily čoho výsledkom sú mechanicky menej odolné tablety.- pridávajú sa extragranulárne, ich účinná koncentrácia je pod hranicou 1%- vo vode nerozpustné(účinnejšie): stearáty

kyselina stearová mastenec

vosky - vo vode rozpustné ak má byť po rozpustený číry roztok:

benzoan a octan sodný chlorid sodný polyetylénglykol

olejan sodný laurylsíran horečnatý

Výroba:-pri výrobe, balení, uchovávaní a distribúcii granulátov sa musia prijať vhodné opatrenia, abysa zabezpečila ich mikrobiologická kvalita

Suchá granulácia:- pri tomto procese sa prechodne vytvoria väčšie zhluky (agregáty) a tie sa potom rozdrobovaním dezagregáciou rozdelia na granulátové zrná- prechodné agregáty sú buď veľké tablety (brikety) alebo inak tvarované výlisky- SG je zrnenie bez použitia rozpúšťadla a tepla na sušenie- je vhodná pre látky citlivé na teplo a vlhkosť- pri výrobe sa používajú lisy na briketovanie- hrozí riziko krížovej kontaminácie – prach z jedného prípravku sa môže dostať do iného súčasne vyrábaného prípravku- používa sa len pri liečivách, ktoré sú nestále a neznášajú vlhko ako napr. ASA.

Vlhká granulácia:- je postup pri ktorom vytvorenie zhlukov, granulátových zŕn umožňuje roztok spojiva (vlhčivo)- najčastejšie používaná metóda- pre jej použitie je však viacero dôvodov:a) k liečivám sa pridávajú pomocné látky, ktoré výrazne ovplyvňujú lisovateľnosť, na lisovanie stačí menší tlakb) liečivá vo vyšších dávkach získavajú granuláciou vhodné tokové vlastnostic) za vlhka sa dosiahne veľmi pravidelné rozdelenie všetkých súčastí, najmä liečiv ktoré sú zastúpené v malých dávkachd) pri nestálych liekoch sa používajú nevodné rozpúšťadláGranulácia rozpájaním vlhkej granuloviny:- liečivá a PL sa za sucha dobre premiešajú a zvlhčia sa roztokom spojiva- následne sa granulovina pretlačí cez sitá- potom sa granulát suší- pri sušení vznikajú aglomeráty a preto treba vysušený granulát zhomogenizovať rozdrobením- k suchému granulátu primiešajú látky ktoré majú byť prítomné extragranulárne (mimo zŕn)- tak lepšie plnia svoju funkciu antiadhezívne a klzné látky

Fluidná granulácia:- častice sa vo fluidnej vrstve zvlhčujú nástrekom vlhčiva- primárne častice sa zliepajú, kým sa nevytvoria zrná potrebnej veľkosti a tvaru- po skončení procesu sa častice vo fluidnej vrstve vysušia teplým vzduchom- potom sa pridávajú extragranulárne súčasti

Hodnotenie:1. stanovenie veľkosti a rozdelenia veľkosti zŕn granulátu2. stanovenie zdanlivého merného objemu a zdanlivej mernej hmotnosti granulátu3. stanovenie granulárnej mernej hmotnosti zrnených práškov4. výpočet celkovej pórovitosti5. stanovenie mechanickej pevnosti zrnených práškov6. stanovenie rozpadavosti zrnených práškov

7. stanovenie vlhkosti zrneného prášku8. stanovenie sypkosti zrnených práškov9. obsah prepadu a mechanická odolnosť zrneného prášku

Uchovávanie:-ak liek obsahuje prchavé zložky alebo ak jeho obsah treba chrániť, uchovávajú sa vovzduchotesných obaloch

38. Perorálne želatínové kapsuly

Definícia podľa SL1:- capsulae gelatinosae- kapsuly sú tuhé prípravky s tvrdými alebo mäkkými stenami rôzneho tvaru a objemu,zvyčajne obsahujú jednu dávku liečiva- sú určené na perorálnu aplikáciu- steny kapsúl sú zo želatíny alebo z iných látok- ich konzistencia sa upravuje pridaním látok, ako je glycerol alebo sorbitol- môžu obsahovať excipienty, ako napríklad povrchovo aktívne látky, opalizujúce plnivá, antimikrobiálne látky, sladidlá a farbivá povolené kompetentnou autoritou a korigenciá - kapsuly môžu mať povrchové označenie- obsah kapsúl môže byť tuhý, kvapalný alebo pastovitý- skladá sa z jedného alebo z viacerých liečiv, s excipientmi, ako sú rozpúšťadlá, plnivá, klzné látky a látky podporujúce rozpad, alebo bez nich- obsah nesmie porušovať stenu kapsúl- stenu kapsúl však rozrušujú zažívacie šťavy, aby sa uvoľnil ich obsah- rozlišujú sa tieto druhy kapsúl:

- tvrdé kapsuly- mäkké kapsuly- gastrorezistentné kapsuly- kapsuly s riadeným uvoľňovaním liečiva- škrobové kapsuly

Definícia podľa ČSL4:

- kapsuly (tobolky, capsulae) sú duté telieska, spravidla zo želatíny, rôzneho tvaru, veľkosti a konzistencie, ktoré slúžia ako obal na plnenie tuhých alebo tekutých lipofilných liečiv alebo roztokov a sú to aj liečivé prípravky, vyrobené naplnením liečiv do týchto obalov- rozlišujú sa tieto druhy kapsúl:

- tvrdé želatínové kapsuly - mäkké želatínové kapsuly- želatínové perly- enterosolventné želatínové kapsuly

Definícia podľa PhEur:- tuhé liekové formy s tvrdým alebo mäkkým obalom, vyrobené z vhodného typu želatíny- líšia sa tvarom a objemom, obsahujú spravidla jedno liečivo a sú určené na perorálne použitia

Pomocné látky na výrobu želatínových kapsúl:- želatínové kapsuly sa vyrábajú zo zmesi želatíny, vody, glycerínu a farbív- často obsahujú aj konzervačné látky- želatína je polymér, ktorý tvorí stenu kapilár, voda je rozpúšťadlo, glycerín alebo sorbitol sú zmäkčovadlá - želatína na výrobu kapsúl sa získava z kolagénu, ktorý je hlavnou súčasťou kože a spojivových tkanív- želatína sa z kolagénu získa termickou alebo chemickou depolymerizáciou, rozložením molekúl kolagénu- produkt získaný odbúraním kolagénu je rozpustnejší vo vode- cieľom prípravy želatíny je depolymerizovať kolagén tak, aby bola získaná želatína vo vode rozpustná, ale nestratila jeho pevnosť- želatína sa neuplatňuje len pri výrobe želatínových kapsúl, ale je to pomocná látka, ktorá sa uplatňuje vo viacerých liekových formách na zvýšenie viskozity, ako emulgátor a stabilizátor- pri géloch zabraňuje syneréze, tlmí zmeny pH, pretože má amfolytický charakter- má neutrálnu chuť, je bez nepríjemného zápachu, fyziologicky je celkom neškodná, stráviteľná, lebo je to čistý proteín prírodného pôvodu- želatína na výrobu želatínových kapsúl musí spĺňať náročné fyzikálne, chemické a mikrobiologické požiadavky- z fyzikálnych ukazovateľov sú najdôležitejšie mechanické vlastnosti gélov viskozita slizov želatíny- mechanické vlastnosti gélov vyjadruje tzv. Bloomovo číslo, ktoré sa definuje ako sila, potrebná na vtlačenie tyčinky, ktorej styčná plocha má povrch 1 cm2 4 mm hlboko do 6,66% želatínového gélu, ktorý sa udržiava pred skúškou najmenej 17 hodín pri teplote 10 oC- chemickými charakteristikami želatíny je pH, izoelektrický bod, obsah popola a neprítomnosť ťažkých kovov, sírnikov, fosforečnanov a arzénu- pri mikrobiologických skúškach sa sleduje neprítomnosť patogénnych aj nepatogénnych zárodkov, pretože tobolky majú byť sterilné alebo aspoň mikrobiálne neškodné- želatínová hmota je pre mikroorganizmy vhodnou živnou pôdou, preto sa do želatínovej hmoty pridávajú antibakteriálne látky, alebo sa kapsuly sterilizujú etylénoxidom- želatínové kapsuly sa dajú upraviť aj na acidorezistentný (enterosolventný) obal, a to ponorením do roztoku pripraveného z 5 častí roztoku formaldehydu a 95 častí 95% liehu a vysušením- pôsobením formaldehydu sa želatína denaturuje a vzniká tzv. formaldehydželatína- formaldehydželatína sa vo vode nerozpúšťa a v závislosti od stupňa denaturácie odoláva aj pôsobeniu kyslej žalúdočnej šťavy

Výroba želatínových kapsúl: - tvrdé želatínové kapsuly sa vo farmaceutických závodoch len plnia, zatvárajú a balia

- mäkké želatínové kapsuly a želatínové perly sa vo farmaceutickej výrobe súčasne formujú a plnia, potom sa balia

1. tvrdé želatínové kapsuly:- definícia podľa SL1: tvrdé kapsuly sa skladajú z dvoch valcovitých častíc

polguľovitým dnom (tela a vrchnáku), ktoré sa dajú navzájom zasunúť- výroba podľa SL1: liečivá zvyčajne v tuhom stave (prášky alebo granuláty) sa

plnia do jednej časti, ktorá sa potom uzatvára nasunutím vrchnáka na telo kapsuly, bezpečnosť uzáveru sa musí vhodným spôsobom zabezpečiť

- pri výrobe tvrdých želatínových kapsúl sa želatína rozpúšťa v kotloch z nehrdzavejúcej ocele pri teplote 65 oC

- voda použitá ako rozpúšťadlo musí byť demineralizovaná a sterilizovaná, vyrobené kapsuly majú obsahovať 12-15% vody, aby neboli veľmi krehké

- do želatínovej hmoty sa pridávajú farbivá, charakteristickou vlastnosťou želatínových kapsúl je ich farebnosť (až 50 farebných odtieňov)

- pri výrobe sa namočia valcovité tyčinky (formy), ktoré zodpovedajú tvarom a priemerom telu a vrchnáčiku kapsuly, do roztopenej želatínovej hmoty

- potom sa formy vytiahnu a otáčajú v prúde vzduchu, aby na nich vytvorený film stuhol

- po usušení sa z formy stiahnu, orežú na žiadanú dĺžku a spoja- tak sa vytvorí dvojdielna prázdna želatínová kapsula- dodávajú sa v 7 veľkostiach, ich objem je od 0,13-1,37 ml, môžu obsahovať 78-

1644 mg liečiva- ich veľkosť sa označuje číslami 5-000, ktoré sú najväčšie- veľkosť 0 je najvýhodnejšia na prehltnutie- coni-snap-supro je kapsula, ktorá sa po naplnení a uzatvorení nemôže otvoriť bez

poškodenia - prípravok, ktorý sa má plniť do želatínových kapsúl musí spĺňať dve

požiadavky: a) musí byť vhodný na spracovanie na automatických plničkách, aby sa dosiahla rovnorodosť dávkovania, b) musí sa z kapsúl uvoľňovať, aby sa zabezpečila biologická dostupnosť liečiva

- do kapsúl sa najčastejšie plní prášok alebo zrnený prášok- na zlepšenie tokových vlastností sa k nim pridávajú klzné látky- plniť sa však môžu aj pelety, mikrokapsuly, malé i väčšie tablety, obduktety- naplnené tvrdé želatínové kapsuly sa môžu ďalej upravovať- k úpravám patrí potlač, odstránenie prachu a leštenie, zapečatenie a páskovanie

a vytvorenie odolností proti žalúdočnej šťave2. mäkké želatínové kapsuly:

- definícia podľa SL1: mäkké kapsuly majú hrubšie steny ako tvrdé kapsuly, steny kapsúl tvoria jeden celok rôzneho tvaru

- výroba podľa SL1: mäkké kapsuly sa zvyčajne tvarujú. Plnia a uzatvárajú v jednej operácii, ale môžu byť vytvorené aj pred plnením, kvapaliny sa plnia ako kvapalné látky, tuhé látky sa zvyčajne rozpúšťajú alebo dispergujú vo vhodných vehikulách alebo základoch a vytvárajú roztok alebo disperziu pastovitej konzistencie

- na rozdiel od tvrdých sa v jednej operácii formulujú aj plnia- východiskovým produktom je želatínová hmota obsahujúca spravidla 44%

želatíny, 24% glycerínu, 32% vody- želatína sa nechá napučať vo vode, pridajú sa ďalšie súčasti a zmes sa v kotli

s planétovým miešadlom rozpustí, zafarbí, konzervuje antimikrobiálnou látkou a zbaví vzduchu

- liečivé látky musia byť kvapalné- z tuhej látky sa pripraví roztok v nevodných rozpúšťadlách (oleje) alebo sa

pripraví stabilizovaná olejová suspenzia, prípadne emulzia- zo zahriatej viskóznej želatínovej hmoty sa v príslušnom zariadení formujú dva

pásy- tie sa vedú na valce, v ktorých sú formy vždy na jednu polovicu kapsuly- tlakom otáčajúcich sa valcov sa z pásov vyseknú polovice budúcej kapsuly, na

okrajoch sa zvaria a dávkovacie čerpadlo vtlačí medzi steny kvapalný liečivý prípravok

- naplnená kapsula sa potom ihneď uzavrie a obidve časti sa zlepia- formy sú najčastejšie guľovité alebo podlhovasté- sformované kapsuly sa vysušia pri obyčajnej teplote v prostredí s nízkou

relatívnou vlhkosťou- vnútorný obsah kapsúl je 0,06-20 ml

3. želatínové perly:- formujú a plnia sa v jednej operácii rovnako ako mäkké- líšia sa tým, že na svojom obvode nemajú šev- roztopená želatínová hmota zložená zo želatíny, glycerínu, čistenej vody

a konzervačnej prísady (metylparabén) zahriata na teplotu 60 oC tečie vonkajšou, kým účinná látka rozpustená v oleji vnútornou časťou súosej dvojihly

- vytvára sa tým trubica, ktorá vyteká do chladiacej kvapaliny (tekutý parafín) upravenej na určitú hustotu, teploty 4-6 oC

- v chladiacom kúpeli sa vplyvom povrchového napätia vytvárajú kapsuly- ochladené kapsuly sa oddeľujú od chladiacej kvapaliny na site, v lekárenskom

benzíne sa zbavujú uľpievajúceho tekutého parafínu, odstredením sa zbavujú rozpúšťadla a sušia vzduchom

- výhodou tohto spôsobu je, že zariadenie je pomerne jednoduché e že nevyžaduje klimatizáciu výrobnej prevádzky

- ľahko sa prechádza na inú veľkosť kapsúl, ale ich tvar môže byť vždy len guľovitý

- farbenie kapsúl je v zásade možné pridávaním farbiva do želatínovej hmoty alebo sa môžu farbiť po vysušení, prípadne aj po niekoľkomesačnom skladovaní

4. kapsuly s riadeným uvoľňovaním- definícia podľa SL1: sú to tvrdé alebo mäkké kapsuly, ich obsah, stena alebo

oboje sa pripravuje s osobitnými pomocnými látkami alebo osobitným postupom tak, aby sa zmenila rýchlosť uvoľňovania liečiva, čas uvoľňovania alebo miesto, kde sa uvoľňovanie uskutoční

- patria sem kapsuly s predĺženým uvoľňovaním a kapsuly s oneskoreným uvoľňovaním

5. gastrorezistentné kapsuly- definícia podľa SL1: gastrorezistentné kapsuly sú kapsuly s oneskoreným

uvoľňovaním, ktoré majú odolávať žalúdkovej šťave a uvoľňovať liečivo alebo liečivá do črevnej šťavy, pripravujú sa zvyčajne tak, že sa kapsuly naplnia granulátom, buď časticami s gastrorezistentným obalom, alebo v niektorých prípadoch použitím tvrdých alebo mäkkých kapsúl s gastrorezistentnou stenou (enterálne kapsuly)

6. škrobové kapsuly- definícia podľa SL1: škrobové kapsuly sú tuhé prípravky s tvrdou stenou,

vyrábajú sa z nekvaseného cesta zvyčajne z ryžovej múky a skladajú sa z dvoch

tvarovaných plochých častí, pred aplikáciou sa na niekoľko sekúnd ponoria do vody, položia sa na jazyk a prehltnú sa s malým množstvom vody, plnia sa liečivom (liečivami) a sú to jednodávkové lieky

Prehľad želatínových kapsúl a ich použitie:- kapsuly obsahujú antibiotiká, sú liekovou formou kardiovaskulárnych liečiv, vitamínov A a D, choleretiká, antiflogistiká a antiastmatiká- v ČSL4 sú oficinálne 4 prípravky, a to kapsula ampicilínu, indometacínu, oxacilínu a chloridu tetracyklínia- výhody kapsúl: dobrá biologická dostupnosť liečiva, ochrana liečiv pred O2, CO2 a svetlom, zmenšené problémy formulačné, znížená spotreba pomocných látok, presné a rovnomerné dávkovanie, možnosť pripraviť kapsuly enterosolventné s riadeným uvoľňovaním liečiva, depotné, racionálna a hygienická výroba, ľahko sa prehĺtajú, majú neutrálnu chuť

Hodnotenie akosti želatínových kapsúl:1) organolepticky – tesnosť uzatvorenia, veľkosť, tvar, zafarbenie2) priemerná hmotnosť a hmotnostná premenlivosť obsahu3) skúška na uvoľnenie obsahu4) obsah účinnej látky

39. Obduktety. Pomocné látky na obaľovanie jadier.

sú mechanicky pevné tvarovo určité prípravky ktoré sa skladajú z jadra (tablety, výlisku) a z jednovrstvového alebo viacvrstvového obalu. Sú určené k perorálnej aplikácii.

Funkcia obalu1. korekčná funkcia – obal upravuje chuť a vzhľad jadra2. ochranná funkcia – obal chráni pre vonkajšími vplyvmi (vzdušný kyslík, vlhkosť, svetlo)3. obalené tablety sa spravidla vyznačujú aj zvýšenou mechanickou odolnosťou . Obalom sa

môžu oddeliť aj dve liečivé látky u ktorých je predpoklad vzájomnej interakcie4. terapeutická funkcia- riadenie účinku (obal enterosolubilný, enterosolventný,

acidorezistentný)

požiadavky na jadrá, obal, dražéjadrá – vysoká mechanická odolnosť, tvrdosť, neporušený povrch, dostatočne vysušené, dobrý rozpad v žalúdku alebo čreve, dobrá dávkovacia presnosť, tvarobaly – hladký povrch, rovnomerný farebný tón, stálosť pri skladovaní, splnenie požadovanej funkciedražé – vyhovujúci tvar, veľkosť, mechanická odolnosť, dobrá dávkovacia presnosť, rozpad podľa potreby, estetický vzhľad

pomocné látky používané pri obaľovaní

plnivá :- sacharóza, škrob, mastenec, uhličitan vápenatý,- kaolín, bentonit, aeorosil

vlhčivá (spojivá): sú látky, ktoré spájajú obal a jadro prípravku pôsobením vnútorných a vonkajších (adhezívnych a kohezívnych) síl- sacharózový sirup so želatínou alebo arabskou gumou, glukózový (škrobový) sirup, roztok polyvinylpyrolidónu, roztok karboxymetylcelulózy

farbivá – pigmenty a farbivá rozpustné vo vode

leštivá: ich úlohou je dať prípravku lesk a súčasne chrániť obalovú vrstvu pred vlhkosťou- mastenec, parafín, včelí vosk, - cerezín, stearín, makrogoly,

tenzidy, zmäkčovadlá: - sorbimakrogoly, propylénglykol, makrogoly, - monostearan glycerolu, ricínový olej, ftaláty, triacetín

filmotvorné (lakotvorné látky): kvapaliny, ktoré po odparení kvapalnej fázy vytvárajú na jadrách vrstvu ochranného filmu

- zeín, šelak, deriváty celulózy (celoftal), deriváty kyseliny akrylovej a metakrylovej (eudragit), polyvinyl alkoholu, polyvinyl pyrolidon

eudragit E kopolymerizát katiónového charakteru na báze dymetylaminoetyl metakrylátu a metylesteru

kyseliny metakrylovej rozpustný v žalúdočnej šťave vytvára bezfarebné transparentné filmy tvorba konečných filmov pre obduktety, kapsuly

eudragit L a S kopolymerizáty kyseliny metakrylovej a metylesteru kyseliny metakrylovej aniónového

chrakteru v žalúdočnej šťave nerozpustné a pre vodu nepriepustné rozpúšťajú sa v neutrálnej až slabo alkalickej oblasti tráviacich štiav tvorba acidorezistentných obalov

eudragit RL a RS kopolymerizáty kyseliny akrylovej a metakrylovej s malým obsahom kvartérnych

amóniovych skupín nerozpustné vo vode, tráviacich šťavách napučiavajú a sú priepustné pre dyfundujúcu liečivú látku depotné (retardované) liekové formy

všetky typy eudragitov sa dajú pomocou pigmentov farbiť

metódy obaľovania – podľa spôsobu nanášania obalov na jadrá1. dražovaním (obduktety dražované)2. poťahovaním filmotvornými látkami (obduktety poťahované)3. nalisovaním obalu (obduktety s nalisovaným obalom)

technologické postupy1. obaľovanie tuhým plnivom a spojivom v roztoku2. obaľovanie suspenziou plnív v roztokoch spojív3. obaľovanie roztokom filmotvornej látky4. obaľovanie suspenziou plnív v roztokoch lakotvornej látky5. obaľovanie vodnou disperziou lakotvorných látok6. obaľovanie suspenziou plnív vo vodnej disperzii lakotvorných látok7. obaľovanie plnivom a spojivom v suchom stave

výrobné zariadenie používané pri dražovaní1. dražovací bubon (najmä pri obaľovaní pomocou vlhčív a plnív)2. veľkoobjemové bubny valcovitého tvaru sú vhodné pre obaľovanie pomocou suspenzie alebo

roztoku lakotvornej látky3. zariadenia pre fluidné obaľovanie4. špeciálne tabletovacie lisy

prvé dva môžu byť doplnené prídavnými zariadeniami ako sú striekacie pištole, zariadenie na prívod a odvod vzduchu, pumpy, čerpadlá atd. normálne alebo automatizované

obaľovanie tuhým plnivom a spojivom v roztokujadrá sa navlhčujú roztokom spojiva (vlhčivom) a zasypávajú tuhým, práškovým plnivomzákladné operácie: úprava dražovacieho bubna, úprava jadier krytie, nanášanie základného obalu nanášanie funkčných obalov hladenie farbenie leštenie

40. Retardety.

Definície:- Retardettae- sú to mechanicky pevné, dávkované prípravky s riadeným účinkom, vyrábané za použitia

špeciálnych prísad alebo postupov, ktoré môžu meniť rýchlosť uvoľňovania a absorpciu účinných látok v tráviacom trakte

- perorálne lieky s riadeným uvoľňovaním sa v hromadnej výrobe uplatnili od roku 1952 ako tzv. spansule, obsahujúce amfetamín

- spansule boli tvrdé želatínové kapsuly naplnené upravenými peletami, ktorých obal tvoril vosk alebo glycerolmonostearát

- vrstvy mali rôznu hrúbku, a preto niektoré pelety uvoľňovali liečivo rýchlejšie, iné pomalšie a výsledkom bol prísun liečiva do organizmu počas 12 hodín

- od roku 1961 sa v priemyselnej výrobe stretávame s retardetami rôznych typov

Faktory ovplyvňujúce formuláciu retardiet, ich základné typy:1. Dôvody pre výrobu a   použitie retardiet:

- pri aplikácii štandardných liekov viackrát za deň hladina liečiva v krvi kolíše pomerne v širokom rozmedzí

- v oblasti optimálnej terapeutickej koncentrácie je hladina liečiva len relatívne krátky čas (1-2 hodiny)

- prekročenie terapeutickej koncentrácie vedie k vystupňovaniu vedľajších účinkov- pod terapeutickou koncentráciou liečivo neúčinkuje- pri aplikácii štandardných tabliet či kapsúl sa teda pacient lieči len 40 – 60% času,

v ktorom liek užíva- cieľom prípravkov s riadeným uvoľňovaním je tento čas predĺžiť na 80 – 90%- dôvody, pre ktoré sa retardety presadzujú možno zhrnúť takto:

a) zjednodušuje sa systém aplikácie, liek sa nemusí aplikovať viackrát za deň, niektoré prípravky s riadeným uvoľňovaním (implantáty) môžu zabezpečiť prívod liečiva na veľmi dlhý čas (aj na 1 rok)

b) zjednodušeným systémom aplikácie sa zväčšuje pravdepodobnosť dodržiavania stanoveného terapeutického režimu, ochota pacienta spolupracovať s lekárom a presne ho informovať o priebehu liečenia (tzv. patient compliance)

c) znižuje sa riziko vedľajších a nežiadúcich účinkovd) ak sa prípravok aplikuje na miesto alebo k miestu, kde má pôsobiť, spĺňa

súčasne úlohu riadenej distribúcie liečivae) zdokonaľujú sa vlastnosti liečiv tým, že sa predlžuje ich životnosť

a použiteľnosťf) vytvorením prípravku s riadeným uvoľňovaním je možné získať patentovú

ochranu a predĺžiť tak chránené využitie pôvodného liečiva na dlhší čas2. Rýchlosť uvoľňovania a   dávka:

- doteraz používané prípravky uvoľňujú liečivú látku tak, že jej uvoľnené množstvo je v určitom časovom úseku konštantné

- pri tvorbe prípravkov sa vychádza zo schémy, ktorá opisuje pohyb liečivej látky v tele

ku ka ke

- a) LIEK → GIT → KRV → MOČ ku ke

- b) LIEK → KRV → MOČ →- ku, ka, ke sú rýchlostné konštanty uvoľňovania, absorpcie a eliminácie- pretože pri prípravkoch s riadeným uvoľňovaním limitujúcim faktorom je rýchlosť

uvoľňovania (ku≤ ka) môžeme model zjednodušiť a rýchlosť absorpcie neuvažovať- keď chceme udržať konštantnú koncentráciu v určitom cieľovom tkanive, akým

spôsobom sa uvoľňuje liečivá látka z liekovej formy (aký musí byť prívod liečivej látky), aby sa vytvoril požadovaný koncentračný profil

- uvoľňovanie liečivej látky kinetikou nultého poriadku je najvýhodnejším spôsobom uvoľňovania

- ak sa má udržať konštantná koncentrácia liečivej látky, ktorej kinetiku v tele možno opísať jednoduchým otvoreným jednokompartimentovým modelom, musíme ju privádzať rovnakou rýchlosťou, akou sa eliminuje: rýchlosť vstupu = rýchlosť výstupu = k0

u = ctkeVd

- ct je koncentrácie liečiva v krvi v určitom čase- ke je rýchlostná konštanta úplnej eliminácie- Vd je distribučný objem liečivej látky- na určenie celkového množstva liečivej látky v prípravku sa k udržovacej dávke

pripočíta ešte množstvo liečivej látky potrebné na to, aby sa dosiahla požadovaná terapeutická koncentrácia (iniciálna dávka)

- udržovacia dávky je určená násobením rýchlostnej konštanty uvoľňovania nultého rádu k0

u žiadaným časom predĺženého účinku h W = Di + k0

uh- W je celková dávky- Di je iniciálna dávky- ak sa liečivá látka uvoľňuje kinetikou prvého rádu, potom má vzťah tvar: W = Di + ctkeVd/ k1

u

3. Vlastnosti liečivej látky: - fyzikálno – chemické a biologické vlastnosti:a) veľkosť dávky – ak jednotlivá dávka dosahuje hranicu 500 mg, nemožno pripraviť

liekovú formu s riadeným uvoľňovaním, pretože tieto prípravky by boli priveľkéb) rozpustnosť vo vode – veľmi dobrá, ako aj zlá rozpustnosť vo vode, sú pre

predĺženie účinku nežiadúce, min. rozpustnosť vo vode má byť 0,1 mg.ml-1, pri veľmi dobre rozpustných látkach ťažko nájsť pomocnú látku, ktorá by ich rozpúšťanie účinne spomaľovala, nehodia sa ani látky, ktoré sú rozpustné len v kyslom prostredí

c) rozdeľovacia konštanta – veľká hydrofília a veľká lipofília sú nevhodné, pretože také látky buď prestupujú do tkaniva veľmi pomaly, alebo veľmi rýchlo a potom sa v tkanivách hromadia

d) stálosť liečivých látok – je potrebné, aby liečivá látka bola stála vo všetkých častiach GIT, najmä v tenkom čreve

e) veľkosť molekuly – za hornú prijateľnú hranicu sa považuje relatívna molekulová hmotnosť 500 – 700

f) absorpcia – dolná ešte prijateľná rýchlostná konštanta absorpcie je 0,25 h-1 pri predpoklade, že prípravok prechádza organizmom 10 – 12 hod

g) rozdeľovanie – látky s veľkým distribučným objemom sa neodporúčajúh) metabolizmus – látky, ktoré sú ľahko metabolizované, sa môžu podávať v tejto

forme, ak rýchlosť metabolizácie nie je priveľká a ak sa spôsob metabolizácie nemení pri prechode látky GIT-om

i) dĺžka účinku – s látkami s krátkym polčasom a potrebnou vysokou terapeutickou dávkou vznikne veľký, objemný prípravok a pri látkach s dlhým biologickým polčasom je účinok už aj tak predĺžený

j) terapeutický index – látky s úzkym terapeutickým indexom a nepoužívajú4. Základné typy retardiet:

- je veľmi výhodné, ak sa liečivá látka uvoľňuje z liekovej formy kinetikou nultého poriadku, t.j. nezávisle od koncentrácie: dc/dt = k0

u

a) prípravky zásobníkové typu:- zásobníkový prípravok sa skladá z jadra a obalu (membrány)- jadro tvorí liečivo v tuhom alebo kvapalnom skupenstve, obal je tvorený

polymérom, ktorý má riadiacu funkciu, ovláda uvoľňovanie liečiva do biofázy

- výstup liečiva zo zásobníka je založený na rozpúšťaní, difúzii (permeácii) alebo osmóze

- rizikom je prasknutie membrány, čím sa uvoľní celý obsah liečiva- 1. pri uvoľňovaní riadenom rozpúšťaním sa liečivá látka rozpúšťa spolu

s polymérom, ktorým je obalená- keď je rozpúšťanie spojené s napučiavaním alebo sa podstatne mení dotyková

plocha, zjavujú sa výrazne odchýlky od kinetiky nultého rádu- pri liečivách s obalom rôznej hrúbky sa obal rozpustí a celé množstvo liečivej

látky sa môže rozpúšťať a absorbovať- uvoľňovanie je rovnomernejšie, ak má prípravok obal, ktorý sa skladá striedavo

z vrstvy liečivej látky a polyméru- častice, ktoré sa obalili polymérom sa lisujú na tablety alebo plnia do želatínových

kapsúl, musí sa však pridať časť neobalenej liečivej látky (iniciálna dávka)- na tablety možno naniesť ešte vonkajší obal a ním ešte zlepšiť rovnomernosť

uvoľňovania liečivej látky z prípravku- táto forma je vhodná pre relatívne nerozpustné liečivé látky- môžeme rozlíšiť dve podskupiny prípravkov - prípravky s s opakovaným

(nárazovým) uvoľňovaním a prípravky s plynulým (kontinuálnym) uvoľňovaním- a) na prípravu liekových foriem s opakovaným uvoľňovaním sa používajú pomaly

sa rozpúšťajúce pomocné látky (sacharidy a celulózové deriváty, polyetylénglykoly, vosky)

- prípravky tvorí zmes častíc obalených vrstvami rôznej hrúbky, takže v kontakte s tráviacimi šťavami sa vždy uvoľní určitý podiel liečivej látky, ktorý prispieva k udržaniu jej koncentrácie v krvi asi 12 hod

- tieto prípravky sú zložené len z 3 -4 frakcií- prvá frakcia obsahuje iniciálnu dávku (nemá obal), rýchlo sa rozpúšťa, absorbuje

a vytvára v krvi potrebnú terapeutickú koncentráciu- druhú frakciu tvorí acidorezistentný obal, ktorý zaručuje uvoľňovanie až v tenkom

čreve- tretia a štvrtá frakcia majú obaly z pomaly sa rozpúšťajúcich látok, pričom sa od

seba nelíšia obalovou látkou, ale hrúbkou obalu- finálnou liekovou formou týchto prípravkov sú kapsuly alebo tablety- lisovanie obalených častíc do tabliet môže zmeniť ich vlastnosti, pri lisovaní sa

časť obalov na časticiach poruší- b) prípravky s plynulým uvoľňovaním - požadovaná koncentrácia liečivej látky v krvi sa netvorí nárazovým uvoľnením

niekoľkých frakcií za sebou, ale plynulým rozpúšťaním, uvoľňovaním a absorpciou

- 2. na princípe riadenej difúzie je založená veľká časť prípravkov s riadeným uvoľňovaním liečiva

- priebeh uvoľňovania môžeme na základe Fickovho zákona vyjadriť vzťahom: dM/dt = ADKΔC/l- A - plocha- D – difúzny koeficient- K – rozdeľovacia konštanta liečivej látky v membráne- l – dĺžka difúznej vrstvy (hrúbka steny obalu)- ΔC – koncentračný spád v membráne- aby sa dosiahla konštantná rýchlosť uvoľňovania, treba aby pravá strana rovnice

ostala nezmenená (čiže difúzna plocha, dĺžka difúznej vrstvy, koncentračný gradient a difúzny koeficient sa nesmú meniť)

- vzniknuté zmeny sa prejavia odchýlkami od kinetiky nultého poriadku- pri uvoľňovaní riadenom difúziou je liečivá látka obalená polymérom, ktorý je vo

vode nerozpustný alebo čiastočne rozpustný- ak ide o nerozpustný, ale priepustný polymér, tráviace šťavy vstupujú cez obal do

prípravku, rozpúšťajú liečivú látku a tá vystupuje cez neho z prípravku do biologického prostredia

- ak ide o čiastočne rozpustný polymér (zmes vo vode nerozpustného a rozpustného polyméru), pri styku s tráviacimi šťavami sa rozpustnú polymér rozpustí, v obale sa vytvoria otvory, ktorými potom vystupuje rozpustná liečivá látka

- prípravky tejto skupiny sú obalené tablety, utvorené z jadra, na ktoré sa obal nalisoval, alebo z tablety či častice, na ktoré sa obal naniesol vo fluidnej dvojvrstve

- pre rýchlosť uvoľňovania je určujúcim faktorom veľkosť povrchu a hrúbka obalovej vrstvy

- na obaľovanie sa používajú nerozpustné filmy, ktoré sú schopné udržať relatívne konštantnú dĺžku dráhy z vnútra tablety von, na ich tvorbu sa použila etylcelulóza, metylcelulóza, zmes polyvinylpyrolidónu a acetylovaného monoglyceridu, hydroxypropylcelulóza s polyvinylacetátom a pod.

- 3. keď sa na tablete utvorí semipermeabilná membrána, v ktorej je malý otvor, preniká do tablety touto membránou voda, rozpúšťa liečivú látku, prípadne pomocnú látku

- v prípravku, ktorý sa nerozpadá, vzniká nasýtený roztok, ktorý má vyšší osmotický tlak, ako má prostredie, a preto sa obsah tablety otvorom vytláča (čerpá) do biologického prostredia

- tým sa dosiahne riadené plynulé uvoľňovanie liečivej látky- rozhodujúcim prvkom prípravkov s uvoľňovaním riadeným osmózou je

semipermeabilná membrána- rýchlosť uvoľňovania závisí od rýchlosti vstupu (nasávania) vody do prípravku dV/dt = k . A/l . (Δπ – ΔP)- dV/dt – prítok vody- k – konštanta- A a l – plocha a hrúbka membrány- Δπ – rozdiel osmotického tlaku- ΔP – rozdiel hydrostatického tlaku- keď je hydrostatický tlak relatívne malý v porovnaní s osmotickým tlakom,

rovnica sa zjednodušuje dV/dt = k . A/l . (Δπ)- ak je pravá strana rovnice konštantná, uvoľňovanie prebieha podľa kinetiky

nultého poriadku- príkladom môžu byť prípravky typu OROS (orálna lieková forma založená na

osmóze- obalovým materiálom je semipermeabilná membrána, ktorá dovoľuje prestup

vody, ale bráni prestupu liečivej látky- osmotický tlak je hnacou silou, ktorá vytláča roztok liečivej látky otvorom v obale

prípravku- tableta nasáva vodu semipermeabilnou membránou konštantnou rýchlosťou

určenou permeabilitou membrány a osmotickým tlakom vnútri prípravku- pretože je vnútorný objem konštantný, tableta uvoľní v každom časovom intervale

taký istý objem nasýtenej kvapaliny, ako je objem, ktorý nasaje- keď sa tuhá látka vyčerpá, množstvo uvoľnenej látky sa rýchlo zníži na nulu

- základný význam pre pravidelné uvoľňovanie majú vlastnosti membrány a veľkosť výstupného otvoru

b) prípravky matricového typu:- ako matricový sa označuje prípravok, v ktorom je liečivo dispergované v určitom

objeme polyméru (v matrici, skelete)- polymér sa buď v biologickom prostredí nerozpúšťa, liečivo sa z neho uvoľňuje

rozpúšťaním a difúziou, alebo sa v biologickom prostredí postupne rozkladá a rozpúšťa, je biodegradovateľný a liečivo sa z neho uvoľňuje rozpúšťaním

- matricový skelet je jednoduchší a lacnejší- uvoľňovanie liečiva je pravidelnejšie, odpadá riziko náhleho uvoľnenia

a vstrebania celej dávky liečiva- osobitnou skupinou prípravkov matricového typu sú bioadhezívne systémy, ktoré

sú priľnavé a udržia sa v ústach, GIT-e, v nose alebo vagíne- majú schopnosť privádzať liečivo vo zvýšenej miere na miesto, v ktorom má

pôsobiť

Pomocné látky na retardety:4. skupina tukov, voskov, vyšších alifatických kyselín a ich esterov

- túto skupinu predstavuje včelí vosk a iné vosky, monostearylglycerol, acetylované monoacylglyceroly, palmitostearylglycerol, stearylalkohol

- Precirol je zmes mono-, di- a triesterov kyseliny oktadekánovej a hexadekánovej s glycerolom

- nerozpúšťa sa vo vode, čiastočne rozpustný je v etanole, rozpustný je v organických rozpúšťadlách

- na spomalenie uvoľňovania liečiv z perorálnych prípravkov sa odporúča v množstve 10-40%

5. celulózové deriváty- etylcelulóza – filmotvorná látky, spojivo- je to etyléter celulózy- je nerozpustná vo vode, glycerole, propylénglykole- rozpúšťa sa v metanole, etanole, acetóne, cyklohexáne- používa sa na obaly, ktoré spomaľujú rozpad, najčastejšie v kombinácii

s hydroxypropylcelulózou- octan a   ftalan celulózy – zmiešaný ester celulózy- je prakticky nerozpustný vo vode, éteri, liehu- rozpúšťa sa v tlmivých roztokoch pri pH ≥ 6- uplatňuje sa na obaly odolné proti žalúdočnej šťave- ftalan hydroxypropylmetylcelulózy sa získava esterifikáciou

hydroxypropylmetylcelulózy anhydridom kyseliny ftalovej- rozpúšťa sa v zmesi acetón-etanol, acetón-metanol, v tlmivých roztokoch s pH ≥

5- slúži ako obal odolávajúci žalúdočnej šťave a aj ako spojivo pri granulácii

6. polyméry- a) akrylové živice vytvárajú permeabilné membrány (filmy)- skladajú sa z neutrálnych esterov kyseliny polyakrylovej a chloridu

trimetylamóniummetylmetakrylátu- pôvodne boli vo forme roztokov v organických rozpúšťadlách- neskôr sa vyvinuli vodné disperzie (latexy)- získavajú sa emulznou polymerizáciou esterov akrylovej kyseliny a kyseliny

metakrylovej

- použili sa pôvodne ako enterosolubilné obaly- vyrábajú sa pod chráneným názvom EUDRAGIT- na výrobu retardet sú určené tri typy živíc:- 1. Eudragit RL- 2. Eudragit RS- 3. Eudragit NE- obaly z Eudragitov sú nerozpustné vo vode a tráviacich šťavách, napučiavajú

však a stávajú sa priepustnými, liečivo prechádza permeáciou- priepustnosť filmov je nezávislá od pH, sú indiferentné proti enzýmom

tráviacich štiav- vlastnosti filmov sa môžu obmeňovať miešaním oboch typov v rôznych

pomeroch- filmy sú transparentné, lesklé, možno ich farbiť pigmentami- obaľovanie akrylátovými živicami je rýchle, racionálne, prípravky majú

štandardné vlastnosti- iným produktom zo skupiny akylátov je polyakrylová kyselina – Carbopol- produkt získaný polymerizáciou kyseliny akrylovej v prítomnosti sulfátového

katalyzátora- b) kyselina polymliečna, polyglykolová a kopolyméry kyseliny mliečnej

a glykolovej sú biodegradovateľné polyméry, t.j. látky, ktoré sa v biologickom prostredí postupne degradujú (rozkladajú)

- keď sa degradácia polyméru dokončí, produkty degradácie sa z organizmu vylúčia – to je ich hlavná výhoda (nemusia sa odstraňovať)

- konečnými rozkladnými produktmi sú kyselina mliečna a glykolová- kyselina polymliečna slúži ako biologicky degradovateľný implantát pri aplikácii

antagonistov narkotík osobám závislým na heroíne, ďalej sa implantáty z kyseliny polymliečnej skúšajú na aplikáciu kontraceptív mužov a žien a pri niektorých formách rakoviny

- c) ďalší skúšaný polymér je kaprolaktón, ktorý má výhodu, že sa nerozkladá pred úplným uvoľnením liečiva

Pomocné látky na prípravky s   riadeným uvoľňovaním liečivej látky:

Spôsob riadeného

uvoľňovania

Pomocné látky Mechanizmus uvoľňovania

Vlastnosti Konečná lieková forma

vytvorenie jednoduchého obalu (bariéry)

rôzne druhy šelaku, včelí vosk, glycerínmonostearát,

etylcelulóza, polyamid, akrylové živice, octan a maselnan celulózy,

1,6-hexandiamín, kyselina polymliečna, dietyléntriamín,

polyvinylchlorid, karboxymetylcelulóza,

acetylované monoglyceridy, koacerváty želatíny, kopolyméry styrénu

a kyseliny maleínovej

difúzia a dialýza uvoľňovanie je pomalé a neúplné

filmom obalené tablety

obaly sa môžu pri lisovaní lámať

filmom obalené zrná granulátu alebo pelety naplnené do žel. kapsúlje možný aj rozpad

uvoľ. závisí od rozpustnosti lieč.

látky a pórov membrány

tablety s obsahom častíc obalených pomocnou

látkou a plnivarozpúšťanie závisí od pH a enzýmovej

aktivity lisované tablety obsahujúce častice

obalené pomocnou látkou, tvorí sa matricová tableta

konštantné uvoľ. sa dosiahne keď voda alebo tekutiny GIT prenikajú bariérou,

rozpúšťajú

lieč.látku a tvoria v nej nasýtený

roztokvmiešanie

liečivej látky do nosiča

glycerínpalmitostearát, včelí vosk, iné vosky,

glycerínmonostearát, stearylalkohol

postupná erózia z prípravku,

v závislosti od pH a enz. aktivity –

hydrolýza esterov

uvoľňovanie je pomalé a neúplné

tablety lisované z obaleného granulátu

ťažkosti pri riadení uvoľňovania vzhľadom na variabilitu pH a enz. aktivity

obalené častice v želat. kapsulách

viacvrstvové tabletyprípravok musí

obsahovať iniciálnu dávku

obduktety s nalisovaným obalom

zložený obal octan a ftalan celulózy a mnohé látky používané na

vytvorenie jednoduchého obalu (bariéry)

rozpúšťanie v závislosti od pH

a enz.aktivity

nepravidelnosti spôsobuje variabilita

vyprázdňovania žalúdka

cukrový obal na jadre, opatrenom

enterosolubilným obalom

iniciálna dávka sa uvoľ.z vonk.obalu udržiavacia dávka

nalisovaný obal na jadre opatrenom

enterosolubilným obalomnie sú to prípravky splňujúce všetky nároky riadeného

uvoľňovaniaobalená

nerozpustná matrica

polyetylén, polyvinylacetát, polymetakrylát,

polyvinylchlorid, etylcelulóza, silikónové

prípravky, metylmetakrylát, etylakrylát

vonk.obal obsahuje iniciálnu dávku, liečivá látka sa

uvoľňuje po penetrácii

tráviacich štiav do matrice

pomalé alebo neúplné

uvoľňovanie, vhodné pre látky rozpustné v vode

viacvrstvové tabletytablety obalené lisovaním

matrica je vylučovaná vo

faeces bez zmenyuvoľ.závisí len od

rozpustnosti lč.látky v GIT, je celkom nezávislé od pH,

enz.aktivity, konc., mobility GIT

obalená rozpustná matrica

karboxymetylcelulóza, rozpustná

karboxymetylcelulóza, hydroxypropylmetylcelulóza,

metakrylátové hydrogély, polyetylénglykoly

vonk.obal sa rozpúšťa rýchlo, obsahuje lč.látku,

kt.je ihneď absorbovateľná, na matrici sa vytvára viskózna bariéra, táto bariéra riadi

ďalšie rozpúšťanie a uvoľňovanie

uvoľ.je závislé od typu obalovej látky,

lč.látka musí byť dobre rozp.vo vode,

uvoľ.je riadené difúziou lč.látky,

menej rozpustnosťou polyméru, kým napučaná vrstva polyméru ostane

intaktná

viacvrstvové tablety

lisovaním obalené tablety

Výroba retardiet:- spôsob prípravy retardiet pri využívaní akrylátov: kombinácia neutrálnych

permeabilných polymérov s anionickými rozpustnými umožňuje realizáciu žiadaného priebehu uvoľňovania

- z granulátu sa pripravia výlisky, vznikne prípravok matricového typu- liečivo sa uvoľňuje difúziou

- spoľahlivejšie riadenie uvoľňovania sa dosiahne v prípravkoch, ktoré sa skladajú z viacerých upravených jednotiek obsahujúcich liečivo a pomocné látky (multi dose units)

- jednotkami (entitami) sú obalené pelety, granuláty alebo kryštály- ich obal tvorí permeabilný alebo čiastočne rozpustný lak- po aplikácii sa rozdeľujú a liečivo sa z nich uvoľňuje kinetikou nultého poriadku- uvoľňovanie sa predlžuje na 5-7 hod- obalené častice veľkosti 0,2-1,0 mm je možné po pridaní 20-50% plasticky

deformovateľnej pomocnej látky zlisovať na tablety- zvyčajnou cestou pri výrobe retardiet je aj kombinácia obalových látok- kombinovať rôzne pomocné látky na jedno jadro sa ťažko realizuje, podstatne

jednoduchšie je obaľovanie jednotlivých peliet rôznym obalovým materiálom

Prehľad retardiet:- v ČSL4 je jediný prípravok: Xanidil retard – retardeta nikotínanu xantinólia,

vazodilatans- v zozname československých farmaceutických prípravkov sú uvedené:- Ferronat retard – antianemikum- Iso-Mack–retard – vazodilatans- Nit–Ret – vazodilatans- Nitro–Mack retard – vazodilatans- Oxyphenon duplex – parasympatolytikum, spazmolytikum- Agapurin retard – vazodilatans

Hodnotenie akosti retardiet:- stanovenie priemernej hmotnosti a hmotnosti premenlivosti, disolúcie a obsahu

liečiva- podmienky sú zhodné so skúškami predpísanými pre tablety

41. DEFINÍCIE PARENTERÁLNYCH LIEKOV. MIESTA PARENTERÁLNEJ APLIKÁCIE.

PARENTERÁLNE LIEKY Parenteralia- parenterálne lieky sú sterilné, určené na podanie injekciou, infúziou alebo implantáciou doľudského alebo zvieracieho organizmu- rozlišujú sa: injekcie

intravenózne infúziekoncentráty na injekcie a intravenózne infúzieprášky na injekcie a intravenózne infúzieimplantáty

INJEKCIE- injekcie sú sterilné roztoky, emulzie alebo suspenzie. Pripravujú sa rozpúšťaním, emulgovaním alebo suspendovaním liečiv a pomocných látok pridaných do vody na injekciu R, do vhodnej sterilnej nevodnej kvapaliny alebo do zmesi týchto vehikúl.

INTRAVENÓZNE INFÚZIE- intravenózne infúzie sú sterilné vodné roztoky alebo emulzie s vodou v spojitej fáze. Sú zvyčajne upravené na izotonické s krvou. Sú určené na podanie vo veľkom objeme. Intravenózne infúzie nesmú obsahovať antimikrobiálne látky.

KONCENTRÁTY NA INJEKCIE A INTRAVENÓZNE INFÚZIE- koncentráty na injekcie a intravenózne infúzie sú sterilné roztoky určené na injekciu alebo na infúziu po zriedení. Riedia sa na predpísaný objem vhodnou predpísanou kvapalinou pred podaním. Po zriedení musia vyhovovať požiadavkám na injekcie alebo na intravenózne infúzie.

PRÁŠKY NA INJEKCIE A INTRAVENÓZNE INFÚZIE- prášky na injekcie a intravenózne infúzie sú tuhé sterilné látky plnené do finálnych obalov, ktoré po pretrepaní s predpísaným objemom sterilnej kvapaliny rýchlo vytvárajú buď číry roztok bez cudzorodých častíc, alebo homogénnu suspenziu. Po rozpustení alebo suspendovaní musia vyhovovať požiadavkám na injekcie alebo na intravenózne infúzie.

IMPLANTÁTY- implantáty sú sterilné tuhé lieky vhodného tvaru a veľkosti na parenterálnu implantáciu umožňujúce uvoľňovanie liečiv po dlhší čas. Dodávajú sa v individuálnych sterilných obaloch.

SPÔSOBY PARENTERÁLNEJ APLIKÁCIE1. intradermálna - do kože medzi jej vonkajšiu a vnútornú vrstvu (dermis a epidermis) max.

0,15 ml2. subkutánna, hypodermálna – pod kožu

0,3-1,0 ml3. intramuskulárna – do svalu

5 ml4. intravenózna – do žily

500 ml5. intralumbálna – do miechy

6. intramedulárna – do kostnej drene7. intrakardiálna – so srdcového svalu

ZLOŽENIE PARENTERÁLNYCH PRÍPRAVKOV- obsah úč látok sa uvádza v hmotnostnej koncentrácii t.j. ako podiel hmotnosti zložky rozpustenej látky a objemu roztoku (kg.m-3, g.l-1, mg.l-1, μg.l-1)- obsah iónov sa vyjadruje v látkovej koncentrácii,čo je podiel látkového množstva rozpustenej zložky a objemu roztoku (mol.dm-3)- pri parenterálnych roztokoch na umelú výživu - energetická hodnota (kJ.g-1)- infúzne roztoky charakterizuje ešte osmotický tlak, udávaný v kPa a v mosm.l-1

Jednotkami osmol a miliosmol sa vyjadruje a porovnáva osmotická účinnosť roztokov, kt. nie je určená hmotnosťou účinnej látky ale počtom častíc utvorených pri rozpúšťaní.

osm =M/ni

M - je mólová hmotnosť rozpustenej látky v gni - je počet osmoticky aktívnych častíc vznikajúcich z jednej molekuly

VÝHODY PARENTERÁLNEJ APLIKÁCIEpresnosť dávkovaniadobrá biologická dostupnosťrýchly účinoknezaťažuje tráviace ústrojenstvo

NEVÝHODYbolestivosťpoteba školeného personáluzvýšené náklady na výrobu

42. VLASTNOSTI PARENTERÁLIÍ: PRIEZRAČNOSŤ, PH, OSMOTICKÝ A ONKOTICKÝ TLAK, STERILITA, BEZPYROGÉNNOSŤ.

S výnimkou koloidných disperzií, emulzných a suspenzných prípravkov musia byť číre, sterilné a bezpyrogénne a majú byť izotonické (izoosmotické)a izoacidné (izohydrické).

ČÍROSŤ PARENTERÁLNYCH PRÍPRAVKOV- musia byť číre ak sú pravými roztokmi- nesmú obsahovať nijaké viditeľné častice a aj počet malých bez zväčšenia neviditeľných častíc musí byť obmedzený

IZOTÓNIA PARENTERÁLNYCH PRÍPRAVKOV- ak má parenterálny prípravok menší osmotický tlak ako krv plazma treba upraviť- pribúdaním molekúl rozpustenej látky:1. zvyšuje sa osmotický tlak2. znižuje sa tlak nasýtených pár3. znižuje sa teplote tuhnutia4. zvyšuje sa teplota varu

Ide o koligatívne vlastnosti, pretože závisia len od množstva rozpustených častíc a nie od kvality.

Osmóza= tlak kompenzujúci silu, ktoré molekuly rozpúšťadla do roztoku prenikajú, je osmotický tlak. Je priamo úmerný mólovej konc. rozpustenej látky a s teplotou sa zvyšuje.Vant Hoffova rovnica P = cRT kde c = n / v- osmotický tlak elektrolytov je vyšší ako neelektrolytov pri rovnakej koncentrácii, lebo osmotický tlak závisí od koligatívnych vlastností roztoku, teda od toho, na koľko častíc disociuje príslušná molekula a od stupňa disociácie.

Skutočný osmotický tlak sa vypočíta:P = icRT kde i = 1+ α (n-1) α je stupeň disociácie, n je počet iónov na ktorý disociuje príslušná molekula

- osmotický tlak sa pôvodne určoval nepriamo na základe zníženia teploty tuhnutia, kt. podľa Raultovho zákona (rovnako ako osmotický tlak) je úmerné mólovej koncentrácii rozpustenej látky (c)Tt = ick kde i je vantHoffov koeficient a k kryoskopická konštanta 1,86 K.mol-1.dm3

- izotonický s ľudskou krvou je roztok NaCl s koc 9,0 g.l-1

- osmotický tlak krvnej plazmy pri 37 C sa uvádza v rozmedzí 0,73 - 0,81 Mpa

Izotonické s telovými tekutinami:a) teplotu tuhnutia v porovnaní s vodou nižšiu o 0,520 až 0,580 Cb) osmotickú molaritu 280 - 310 mosm.l-1

c) osmotický tlak 670 - 800 kPa

Hypotonické roztoky sa upravujú na izotonické, pretože pri hypotonických vstupuje do červených krviniek voda tak dlho až praskajú (hemolýza).V koloidných roztokoch, kt. sú schopné prijímať a viazať vodu, vzniká okrem osmotického tlaku aj napučiavací tlak. Ak koloidný roztok obsahuje aj ióny vzniká komplikovaný stav tzv Donnanova rovnováha. Vlastný osmotický tlak koloidných roztokov zvyšuje napučiavací tlak a v prítomnosti difúzibilných iónov ho znižuje protitlak Donnanovej rovnováhy. Výsledný osmotický tlak koloidných častíc roztoku sa nazýva onkotický tlak.

IZOHYDRIA PARENTERÁLNYCH PRÍPRAVKOV- aktuálna acidita (pH) parenterálnych prípravkov buď zodpovedá pH telových tekutín (7,35 - 7,45) alebo sa vhodnými prísadami upravuje. Sú to roztoky izohydrické. Ak pre ohrozenie stability nie je možná úprava na izohydrický roztok, robí sa čiastočná úprava (pH 4,0 - 8,0). Taký roztok sa volá euhydrický.Veľká odchýlka od fyz hodnoty pH vyvoláva bolesť, zápalové procesy až nekrózu tkaniva, prípadne koaguláciu albumínov následkom čoho sa znižuje biologická dostupnosť. Injekčné prípravky môžme bez následkov aplikovať aj keď ich pH je od fyziologického odlišné, pretože sa podáva malé množstvo. pH parenterálnych prípravkov sa upravuje tlmivými prísadami, prípadne kyselinami alebo zásadami, najlepšie tými, ktorých ióny obsahuje aj liečivá látka- v infundibiliách sa nesmie použiť kyselina boritá, tetraboritan sodný, draselné soli.

STERILITA PARENTERÁLNYCH PRÍPRAVKOV- sterilný = je prípravok (predmet), z ktorého sa odstránili, v ktorom alebo na ktorom sa zničili všetky živé organizmy. Stav sterility je absolútny, nepoznáme stupne sterility.Ako sterilné je možné označiť iba tie prípravky a predmety, ktoré boli zbavené všetkých MO a ich sterilita bola dokázaná predpísanou skúškou. - ak sa skúška neurobila prípravok sa označuje ako sterilizovaný

STERILIZÁCIA= proces alebo úkon, ktorým sa zníži počet životaschopných foriem MO v látkach, prípravkoch a na predmetoch na vypočítateľný, pre použitie na človeka a zviera, prijateľný stupeň

Faktory vplývajúce na rast MO: živné látkyteplotapHosmotický tlakkyslíksvetlovlhkosť

Životné funkcie MO sa dajú ovplyvniť: teplomvlhkomžiarenímchem. látkami

Priebeh sterilizácie ovplyvňuje: tepelná vodivosť materiálutlak v naplnenej nádobejednotkový a celkový objem sterilizovaného materiálujeho rozloženie v sterilizačnom zariadení.

Teplo sa šíri: vedením (od molekuly k molekule, v tuhých látkach)prúdením (v kvapalinách)

Tepelná vodivosť = materiálová konštanta, s hustotou, vlhkosťou a teplotou materiálu sa zvyšuje. Čím je tepelná vodivosť väčšia tým rýchlejšie sa dosiahne požadovaná sterilizačná teplota v celom materiáli.- pri sterilizácii prípravkov naplnených do fliaš stúpa v nádobach tlak plynnej fázy. Tlak je tým vyšší čím je nádoba viac naplnená. Kvôli riziku praskania sa povoľuje napĺňať len na 80% uvádzaného objemu.

STERILIZAČNÉ METÓDY

- metódy sterilizačné, pri ktorých sa odstránenie MO uskutočňuje v obale zaručujúcom zachovanie sterility po ukončenej sterilizácii- aseptický postup, keď táto podmienka nie je splnená

- sterilizáciou je teda použitie nasýtenej pary pod tlakom, horúceho vzduchu, žiarenia, baktericídnych plynov a pár, aseptický postup je ošetrenie predmetov kvapalinami ničiacim MO, bakteriálna filtrácia.- aseptický postup je spojený s rizikom opätovnej konataminácie a používa sa vtedy, keď nie je možná sterilizácia. Každá strelizačná metóda sa musí pre daný prípad validovať.

Fyzikálne: pôsobenie teplapôsobenie žiareniabakteriálna filtráciachemicképoužitie mikrobicídnych plynov, pár a konzervačných látok

- sterilizácia pri vyššej teplote (tepelná sterilizácia)- sterilizácia pri obyčajnej teplote alebo len mierne zvýšenej (studená sterilizácia)

STERILIZÁCIA ZA ZVÝŠENEJ TEPLOTY suché teplo (horúci vzduch) vlhké teplo (horúca nasýtená vodná para)

Suché teplo:ničí MO vysušovaním, strácajú vlhkosť, v bunke sa zvyšuje konc iónov- vysušovanie prebieha zvoľna a je pomalé, lebo vzduch je zlý vodič tepla- sterilizácia suchým teplom je opakované preťahovanie predmetu cez plameň alebo jeho žíhanie a zahrievanie v horúcom vzduchu v určenom zariadení (140 – 300 C)-sterilizujú sa kovové predmety, sklené nádoby, niekt masťové základy, zásypy, tuky, oleje, parafín, glycerol- zariadením je horúcovzduchový sterilizátor (160 - 180 C): 160 C - 60 min

170 C - 30 min 180 C - 20 min

- materiál sa môže zahrievať odporovými telesami alebo infračerveným žiarením. IČ žiariče majú sterilizačnú teplotu 300 C , preto stačí 10 min.

Vlhké teplo- kondenzovaná voda hydratuje MO a robí ich citlivejšími na teplo za normálneho tlaku za zvýšeného tlaku- sterilizácia vyváraním pri normálnom tlaku, t.j. pri teplote 100C neničí spóry bacilov spoľahlivo- ak sa var opakuje s prestávkami 24 hod. a materiál sa medzitým urdržuje pri obyčajnej teplote, spóry vyklíčia a opätovným varom sa ničia. Predpokladá sa trojnásobný var. Metóda opakovanej sterilizácie je tzv. tyndalizácia- podobnú účinnosť ako var má prúdiaca para pri 100 C 45min. Zahrievanie sa opakuje trikrát vždy po 24 hodinách. Používa sa Arnoldov a Kochov sterilizátor.- všetky MO sa spoľahlivo zničia ak sa zvýši teplota pary na 120 - 134 C zvýšením tlaku na 0,2 - 0,3 MPa: 110 C – 30 min

120 C – 15 - 20 min

134 C – 10 – 5 min- nasýtená vodna para, autokláv

STERILIZÁCIA ZA OBYČAJNEJ ALEBO MIERNE ZVÝŠENEJ TEPLOTY- bakteriálna filtrácia- sterilizácia chemickými látkami- sterilizácia ionizujúcim a UV žiarením

Bakteriálna filtrácia - sa používa na sterilizáciu pravých roztokov liečiv citlivých na teplo- filtruje sa na princípe sita (membránvé, sklenné)- kombinuje sa sito s absorpsiou v hĺbke filtra (azbestocelulózové, keramické)- embránové: pre baktérie 0,22 μm

vírusy 0,12 – 0,17 μm- materiály: celuózové estery (octany), polyester, polykarbonát, teflón a iné- filtrácia sa musí podporovať podtlakom alebo pretlakom (1,5 - 3 MPa)

sklenné filtre- doštičky z porézneho borosilikátového skla- výhodou je chem stálosť, nevýhodou krehkosť a ťažšie čistenie

azbestocelulózové filtre- azbest uvoľňuje vlákna chryzofilu, kt sú kancerogénne, pri výyrobe parenterálií sa nesmú používať

keramické filtre- vo forme filtračných sviečok- Berkefeldova je z infúzoriovej hlinky- Chemberlandova z kaolínu

- za studena prebieha aj sterilizácia chemickými látkami, plynmi (parami) a baktericídnymi (konzervačnými látkami)ČSL4: pary kyseliny peroctovej, formaldehydu a zmes etylénoxidu a oxidom uhličitým

Etylénoxid:- najčastejšie používaný plyn, nie je metódou voľby- alkyláciou biologických zlúč. ničí metabolizmus a reprodukciu MO- vyžaduje sa sledovanie konc plynu, teploty, času expozície a vlhkosti v sterillizačnej komore. tvorí so vzduchom výbušnú zmes, preto sa používa v zmesi s inertným plynom (CO2, dichlórdifluórmetán, trichlórmonofluórmetán)- pri sterilizácii materiálov v kt sú prítomné Cl-, etylénoxid podlieha hydrolýze a vznikajú etylénchlórhydrín(toxický) a etylénglykol.- 40 – 60 °C, dávka 600 - 1200 mg na 1 l, vlhkosť najmenej 40 %, expozícia minimálne 90 min- spoľahlivosť sa overuje bioindikátormi (Bacillus subtillis var. niger alebo Bacillus stearotermophillus)

Kyselina peroctová- pary (20 min)- roztok (30 - 60 min)- zmeny teploty jej úč. neovplyvňujú- sterilizácia predmetov zo skla, plastov a gumy- nevýhodou je, že ju rozkladajú kovy, predovšetkým železo

Formaldehyd- nie je stály, skvapalnený má sklon k polymerizácii, na vzduchu oxiduje na kys. mravčiu- dráždi sliznicu očí, nosa, priedušiek

- 35 - 40 % roztok sa volá formalín- účinkuje reakciou s karboxylovými, amínovými, hydroxylovými, sulfhydrilovými skupinami proteínov- v zásade povrchový účinok a nepreniká do materiálov- odstráni sa opláchnutím predmetov vodou alebo vyfukovaním pr´´udom sterilného czduchu, pretože jeho lipnutie na povrchu je reverzibilné- dekontaminačný a sterilizačný úč ovplyňujú:

relatívna vlhkosť (60 – 100 %, vyvíja svoj účinok po rozpustení vo vodnm filme)teplota (je stálym plynom len pri teplotách nad 80 °C)kocentrácia formaldehydu (20 - 30 mg.l-1)

Antimikróbne látky: fenol, chlórbutanol, trikrezol, chlórkrezol, benzylalkohol, fenylortutnaté soli- nesmú sa pridávať do injekcií aplikovaných i.v. v objeme väčšom ako 15 ml a do injekcií aplikovaných intracisternálne a peridurálne. Ich použitie nie je prípustné v infúznych roztokoch.

RADIAČNÁ STERILIZÁCIA= redukcia MO žiarením rôznej vlnovej dĺžky (žiarenie gama a urýchlené elektróny z neionizujúceho UV žiarenia)- sterilizácia ionizujúcim žiarením napr. 60Co- absorbovaná energia indukuje vznik voľných radikálov - bez použitia zvýšenej teploty- materiál v obaloch- neostáva zvyšok sterilizačného prostriedku- nezávisí od tepelnej vodivosti materiálu, tlaku, teploty, vlhkosti prostredia

- menia sa vlastnosti niektorých mateiálov, napr farba skla, priezračnosť a mechanické vlastnosti polymérov- z hľadiska injekčných prípravkov je najväčšou nevýhodou, že z vody vzniká peroxid vodíka- pri sterilizácii obväzového materiálu

UV( baktericídne 210 - 330 nm)- na zníženie počtu zárodkov v čistých priestoroch- skutočnú sterilitu možno dosiahnúť len v malých priestoroch, kde žiarenie pôsobí na malú vzdialenosť a dlho- pretože nepreniká do hĺbky môže sa používať iba povrchovo- účinok sa pripisuje oxidácii, preto sa vyžaduje prítomnosť kyslíka a neprítomnosť antioxidačných látok- účinok podporuje vyššia relatívna vlhkosť- zdrojom sú germicídne žiariče

BEZPYROGÉNNOSŤ PARENTERÁLNYCH PRÍPRAVKOV- injekcie s väčším objemom ako 5 ml a všetky infundibília nesmú obsahovať pyrogénne látky (vyvolávajúce horúčku), musí sa vykonať skúška na ich neprítomnosť- pyrogény sú mikróbneho aj nemikróbneho pôvodu, jediný najdôležitejší pre farmaceutickú výrobu je endotoxín, kt. savylučuje z gramnegatívnych baktérií- rýchly a presný dôkaz endotoxínov LAL-test (Limulus amebocyte lysate) umožňuje meranie subpyrogénnej hladiny andotoxínu, test je efektívny pri dôkaze deštrukcie alebo odstránení endotoxínu alebo pri validácii procesu depyrogenácie.

- endotoxín je zložený z lipopolysacharidov zložených z troch odlišných molekulových zložiek, z ktorých lipid A je zodpovedný za vznik horúčky. Endotoxíny pôsobia aj na aktiváciu komplementu, leukocytózu a koagulopatiu.

ODSTRAŇOVANIEultrafiltrácia: (pyrogény predstavujú pomerne veľkú molekulu)- polyamidové a acetátcelulózové membrány v zariadeniach na reverznú osmózu- azbestocelulózové filtre- alifatické polyméry (polypropylén, polyetylén, polyvinylidenfluorid, polytetrafluóretylén) majú špecifickú afinitu k endotoxínu

destilácia a filtrácia cez vrstvu aktívneho uhlia

- sklo, kovy, nástroje sa zbavujú pyrogénov spoľahlivo pri teplote 250 °C a expozícii najmenej 30 min. Endotoxíny sa tak vlastne spália.

- depyrogenácia chemickými činidlami (HCl, NaOH,H2O2) je v praxi nepoužiteľná, pretože by mala za nádsledok chem. zmeny v prípravku

Otázka 44Použitie i.v. infúzii, náhrada vody, iónov, plazmaexpandery, umelá výživa

Tekutá časť krvi, tkanivový mok a lymfa tvoria vnútorné prostredie (homeostázu).Vnútorné prostredie zaisťuje stabilitu objemu a prietoku telesných tekutín, osmolality a iónového zloženia , aktivity vodných iónov a teploty. Patologické zmeny v rozdelení vody a iónov v organizme sú veľmi časté. Pri stratách vody, ktorá prevažuje nad stratou iónov vzniká hyperosmolalita a pri zvýšenej strate iónov hypoosmolalita.Infúzne roztoky sa aplikujú aj pri poruchách acidobázickej rovnováhy, keď sa zisťuje odchýlka od normálnych hodnôt pH krvi 7,36 – 7,44.Do skupiny infundibilií na úpravu porúch objemu a zloženia telesných tekutín patria:

iónovodisperzné roztoky obsahujú ióny Na, Ca, Mg, NH4, Cl, HCO3

mliečnany, octany a fosforečnanymolekulovodisperzné roztoky (rozpustné cukry, močovina, AK)

Roztoky elektrolytov: môžu obsahovať ióny vlastné ľudskej plazme alebo iné ióny, ktoré sú metabolickým predstupňom plazmatických iónov. Používajú sa na doplnenie objemu extracelulárnej tekutiny pri ťažkých popáleninách, operáciách a pri liečbe porúch acidobázickej rovnováhy.

Roztok NaCl: izotonický fyziologický roztok

Okysľujúci účinok (nadbytok chloridových iónov vyvoláva acidózu) sa používa na úpravu alkalózy.ČSL4: Infusio natrii chlorati isotonica

Ringerov roztok: Infusio ringeri – polyiónový roztok obsahujúci Na, K, Ca, Cl má taktiež okysľujúci účinok

Hartmanov roztok: Na, K, Ca, Cl, mliečnany, Mg

NH4CL: silne okysľujúci roztok

Roztoky na korekciu acidózy s alkalizačným účinkom:NaHCO3 , r. mliečnanu sodného,(infusio natrii lactici isotonica), r. octanu sodného Metabolizujú sa v organizme na uhličitany r. trometanolu: - pri ťažkých metabolických acidózach

- nepriaznivo ovplyvňuje dýchacie centrum Izotonické roztoky iónov pri strate štiav tráviaceho traktu :

- Solutio Cook I, II = NaCl, KCl, mliečnan Na- Darrowov infúzny roztok = náhrada K

Doteraz uvedené R. obsahovali také koncentrácie iónov aké sa vyskytujú v krvnej plazme Sú teda vhodné v takých prípadoch keď organizmus stratil rovnaké množstvá iónov aj vody.Ak strata vody je väčšia ako strata elektrolytov vtedy sa podávajú R. obsahujúce len množstvo elektrolytov prítomných v extracelulárnej tekutine. Tieto sa nazývajú obličkové štartéry ich úlohou je obnoviť funkciu obličiek po patologických stratách vody, tým že dodávajú do organizmu vodu a najnevyhnutejšie množstvá iónov.

ČSL4: Infúzne R. elektrolytov: - s octanom Na (Infusio elektrolytica cum natrio acetico) - s mliečnanom Na (- cum natrio lactico)- s mliečnanom Na a glukózou ( - et glucosa)- - - - - - - - - - - - - - - - 50g/l- s mliečnanom Na a KCl (et kalio chlorato)- so sorbitolom (cum sorbitolo)

Glc., ktorú tieto roztoky obsahujú sa v org. metabolizuje a vzniká CO2 a neizotonická voda. Táto pri oligúrii a anúrii spôsobenej nedostatkom vody podnecuje obnovenie funkcie obličiek.

R. mliečnan a glc. je z hľadiska technológie nevýhodný. Glc. v prítomnosti mliečnanu karamelizuje. Rieši sa to úpravou pH (HCl) alebo zámenou glc. za sorbitol.

Znížené množstvo elektrolytov vzhľadom na extracelulárnu tekutinu obs. tzv. bilančné R. určené na udržanie rovnováhy vnútorného prostredia. Používajú sa v pediatrii, pri hnačkách, acidózach a popáleninách keď sa už obnovila funkcia obličiek.

Hypertonický R. NaCl (30g/l alebo 50g/l) liečba hypotonických stavov – ťažká intoxikácia vodou

Hypertonický R. s mliečnanom Na a glc.Hypertonický R. s octanom Na a sorbitolom

Zavodňovacie R. : Izotonické R. cukrov v alkoholoch cukrov v c = 50g/l

Rýchlo sa v organizme metabolizujú a uvoľňujú vodu Roztoky cukrov, viacsýtnych alkoholov a močoviny: inf. R. glc.

Inf. R. FrcRoztoky invert. Cukrov – zo sacharózy kyslou hydrolýzou

Osmoticky účinne R. : hypertonický R. sorbitolu v c = 400g/l Manitolu v c = 100 – 200g/l

Po parenterálnej aplikácii vyvolávajú presun vody z intra. do extracel. prostredia a spôsobujú osmotickú diurézu. Použitie: liečba niektorých otráv, keď sa toxická látka vylučuje obličkami

Manitol, Sorbitol, MočovinaKombinované R. L – Arginínu:

Inf. R. obsahujúce určitú AK a podávajú a pri pečeňových ochoreniach, pri zvýšenej koncentrácii amoniaku v krvi a v mozgu.

- na detox. Amoniaku : inf. R. obs. L – Arg a L – jablč. kys. alebo L – Arg a k. Glut - plus vit. skupiny B- sorbitol a xylitol, ktoré sa metabolizujú na glykogén Inf. R. obs. AK , kys. lipoovú, cholín, vit., cukry na podporu činnosti pečene

kys. lipoová a cholín zabraňujú ukladaniu tuku do pečene Expandéry plazmy:

Náhrada krvnej plazmy, jedná sa o infúzne prípravky koloidnodisperzného charakteru. S krvnou plazmou sú izotonické, majú rovnakú viskozitu, pôsobia najmä svojim onkotickým tlakom, zostávajú v krvnom riečišti dlhšie ako molekulovodep. Inf. R. Zabraňujú prestupu vody z krvnej plazmy do tkanivového moku (udržujú tlak na potrebnej výške)

Požiadavky: InertnosťIzotóniaPriemer. viskozita Po obnovení funkcie dobrá metabolizácia

Dextrán: Vysokomolekulový polysacharid (6% R. dextránu s Mr = 75000 izoton R. NaCl)

je hyperonkotický roztok, pri jeho podaní voda prechádza z extracel. priestoru do krvného riečišťa. Napr. Rheodextran Spofa – hyperonkotický R. ČSL4 uvádza ako Infusi Dextrani HO alebo Infusio Dextrani HO cum Glucosa

Roztoky želatíny :Želatína sa vyrába štiepením kolagénu alebo kyslou hydrolýzou. Vodné R. želatíny

zgélovatejú v závislosti od teploty . Chemicky upravená želatína = lineárne reťazce pretvorené na rozvetvené. Ďalej modifikovaná tekutá želatína.

Hydroxyetylškrob: Vyrába sa ako 6% R. v izoton R. NaCl

Flórokarbónové oleje: Majú schopnosť rozpúšťať dostatočné množstvo O2 a CO2 podpora dýchania, majú

viskozitu podobnú vode a sú inertné.Hemoglobín infúzny R. : Možnosť prenosu O2 tkanivám. Roztoky nie sú toxické ale Hg sa rýchlo vylučuje

z krvného obehu.

Prípravky na parenterálnu výživu: Dodávajú telu potrebné živinu a udržujú normálnu funkciu organizmu. Obnovujú

opotrebované tkanivo. Náhrada potravy p.o. potrebná pre náhradu strát energie a N.Tvoria prísady : a) hypertonických R. cukrov alkoholov cukrov

b) R. AK

c) tuk. emulzie Rozdelenie: a) doplnková keď chorý dostáva časť per os

b) úplná Základná energetická hodnota pre pacienta na lôžku je od 1000 – 11000 kJ. Plnohodnotná výživa poskytuje zmesi AK s cukrami alebo tukové emulzie. Na krátkodobú výživu (1 – 3 dni) vystačí podávanie cukrov v izoton. R. AK s cukrami. Najčastejší pomer 50:30:20 čo znamená (cukry : tuky : AK). Parenterálna výživa dodáva aj elektrolyty, vodu, vit., stopové prvky(Zn, Cu, Mg, I)

Roztoky cukrov a alkoholov cukrov:Na parenterálnu výživu sa používa hypertonický R. cukrov (10,20,40%)

Jedná sa o R. glukózy, fruktózy, invertózy a xylitolu. Niekedy na zvýšenie energetickej hodnoty sa pridáva aj etanol. Koncentrované R. poškodzujú stenu cievy.10 - 20 % - predovšetkým do periférnych žíl viac ako 20 % - aplikácia katétrom do hornej a dolnej dutej žily Roztoky AK:

Infúzny R. musí obsahovať všetky AK. Pri príprave R. je treba zaistiť rovnováhu medzi AK, ktoré a) uvoľňujú vodíkový ión (Arg, His, Lys, Met)

b) sú schopné ho viazať (kys. Glu a Asp)NUTRAMIN C ( R. AK , sorbitolu, kys. jablčnej)NOTRAMIN NEO 4% alebo 8%NUTRAMIN V (esenciálne AK His, Pro, Tyr)NUTRAMIN VLI (L-formy esencia. AK)

Emulzie tukov: Tuky majú 2x vyššiu energetickú hodnotu ako cukry a AK.

Jedná sa o zdroj MK, sú izotonické a nepoškodzujú žily. Na parenterálnu výživu sa hodia rastlinné oleje sójový a bavlníkový. Olejová fáza sa disperguje vo vodnej s obsahom emulgátora.

Roztoky na dialýzu:Dialyzačné roztoky patria svojim zložením medzi elektrolytové infúzne roztoky.

Používajú sa na dialýzu extracelulárnej tekutiny pri funkčnom zlyhaní a ochorení obličiek.Podstata: Styk extracel. tekutiny na dialyzačnej membráne s dialyzačným R. Jeho zloženie sa podobá zloženiu extracelulárnej tekutiny.

Peritoneálna: Využíva pobrušnicu ako prirodzenú dialyzačnú membránu, pretože má veľký

povrch. Roztok musí byť sterilný – ČSL4 – Maxwelow inf. R. (Infusio Maxweli pro dialysi). - 2 tepny líšia sa obsahom glukózy

- R. obs.: NaCl, MgCl2, CaCl2,mliečňan sodný, Glc.Mimotelová:

Je účinnejšia a je realizovaná pomocou umelej obličky. Hlavnou súčasťou je dialyzačná membrána, najčastejšie cievkové dialyzátory. V dialyzačnom prístroji prebiehajú tri základné procesy : - dialýza

- osmóza - ultrafiltrácia

Použitie intravenóznych infúzií: náhrada vody, iónov, plazmaexpandéry, umelá výživa.

injekčné prípravkyAplikácia liečiv takmer zo všetkých farmakologických skupín. Väčšina sú roztoky liečiv vo vode alebo vo vode s určitým podielom liehu, propylénglykolu, glycerolu. Obsahujú často stabilizačné, izotonizačné a tlmivé prísady.

Vo forme olejových injekcií sa vyrábajú niektoré hormonálne prípravky a vitamínové.

Mikrokryštalickými suspenziami vo vode sú inzulínové injekcie, injekcie hydrokortizónacetátu a testosterón-izobutyrátu. Olejovou suspenziou je injekcia trypsínu.

Tuhou látkou naplnenou do injekčných liekoviek sú injekcie antibiotík.

imunologické prípravky antitoxické globulínyočkovacie látky

rádiofarmaká

infúzne prípravkyinfundibiliá na úpravu porúch objemu a zloženia telových tekutín

Vnútorné prostredie zaisťuje stabilitu objemu a prietoku telových tekutín, osmolality a iónového zloženia, aktivity vodíkových iónov, teploty. Rovnováhu vnútorného prostredia zaručuje voda a v nej prítomné ióny.(hyperosmolalita, hypoosmolalita). pH krvi je 7,36-7,44 (acidóza, alkalóza) pH krvi zlúčiteľné so životom 6,8-7,7.Na úpravu porúch objemu a zloženia tel. tekutín patria iónovodisperzné roztoky obsahujúce ióny sodné, draselné, vápenaté, horečnaté, niekedy amónne, ďalej chloridy, hydrogénuhličitany, mliečnany, octany a fosforečnanyMolekulovodisperzné roztoky, vznikajúce rozpustením nízko molekulových organických látok ako sú cukry, močoviny, AK a iné.

Roztoky elektrolytovRoztok chloridu sodného - nadbytok chloridových iónov spôsobuje acidózu, preto sa okysľujúci úč využíva na úpravu alkalózy (Infusio natrii chlorati isotonica).

Ringerov infúzny roztok - obsahom Na+, K+, Ca2+, Cl- sa podobá zloženiu ľudskej plazmy

Hartmanov infúzny roztok - vznikol z Ringerovho nahradením časti chloridov mliečnanovým iónom a pridal sa Mg2+

Alkalóza kt sa nezvládne roztokom NaCl, sa upravuje silne okysľujúcim izotonickým roztokom chloridu amónneho (Infusio ammonii chlorati isotonica).

Na korekciu acidózy: infúzny roztok hydrogénuhličitanu sodného(Infusio natrii hydroencarbonici isotonica), mliečnanu sodného (Infusio natrii lactici isotonica) a octanu sodného.Najfyziologickejšou látkou na udržanie stáleho pH je hydrogénuhičitan sodný, ktorý spolu s kyselinou uhličitou tvorí telu vlastný tlmivý systém. Je však nestály, počas sterilizácie vzniká uhličitan sodný, pH sa posúva na alkalickú stranu. S Ca2+ zo skla tvorí zrazeninu.=> úprava pH kys mliečnou, prísada chelatonu a sterilizácia bakteriálnou filtráciou

Ako alkalizačný prostriedok sa pri ťažkých metabolických acidózach používa aj infúzny roztok trometamolu.

Pri strate štiav tráviaceho traktuizotonický roztok Solutio Cook І obsahuje NaCl, KCl, NH4Cl

Pri náhrade strát žalúdočnej šťavyizotonický roztok Solutio Cook ІІ

Pri náhrade alkalických štiav ako je žlč, črevná a pankreativká šťavaNaCl, KCl, mliečnan sodný

Na náhradu draslíkaDarrovov infúzny roztok (Infusio Darrowi)35 mmol.l-1 K+ a väčšie množstvo mliečnanu sodnéhoČasto sa pridáva glukóza, kt podporuje presun draslíka z extracelulárnej tekutiny do buniek (Infusio Darrowi cum glucoso)

Tieto roztoky sú však nevhodné ak strata vody prevažuje nad stratov elektrolytov

Obličkové štartéry – hl. f. je obnova f. obličiek po patologických stratách vody tým, že dodávajú dostatočné množstvo vody, ale len najnevyhnutnejšie množstvo iónovV ČSL4 sú uvedené ako infúzne roztoky elekrolytov: s octanom sodným, mliečnanom sodným, mliečnanom sodným a glukózou....

Znížené, asi polovičné množstvo elektrolytov vzhľadom na extracelulárnu tekutinu a cukry (20 - 100 g.l-1), obsahujú tzv. bilančné roztoky, kt. sú určené na udržiavanie rovnováhy vnútorného prostredia (Butlerowov roztok)

Hypertonické roztoky

Hypertonický roztok NaCl 30 g.l-1, príp 50 g.l-1, určený na liečenie hypotonických stavov

Roztoky cukrov, viacsýtnych alkoholov a močovinyIzotonické roztoky cukrov a alkoholických cukrov typu glukózy, sorbitolu, xylitolu a invertózy v konc 50 g.l-1, sa nazyývajú zavodňovacie roztoky, pretože sa v organizme rýchlo metabolizujú a uvoľňujú čistú vodu, ktorá sa využíva na náhradu vody tam, kde jej strata nie je spojená so stratou elektrolytov. Najčastejšie sa aplikuje infúzny roztok glukózy (Infusio glucosi). Niekedy sa odporúča nahradiť roztokom fruktózy (napr pri cukrovke).

Osmoticky účinné roztokyHypertonické roztoky sorbitolu a manitoluPo parenterálnej aplikácii vyvolávajú presun vody z intracelulárneho prostredia do extracelulárneho a spôsobujú osmotickú diurézu (pri otravách, pri edémoch)Manitol po i.v. apl nepreniká b. membránami a zvyšuje osmotický tlak krvnej plazmy.Sorbitol osmotické diuretikumMočovina spôsobuje osnotickú diurézu

Kombinované roztoky L-arginínuL-arginín + kys L-jablčnáL-arginín + kys glutámová pri pečeňových ochoreniach, pri zvýšenej konc amoniaku v krvi a mozgu, pri cirhóze detoxikačnú činnosť potencuje L-ornitín a kys L-asporágová, ďaľšími prisadami bývajú

vitamíny zo skupiny B, ďalej sorbitol a xylitol, ktoré sa aj v poškodenej pečeni dobre metabolizujú na glykogén.

Na podporu činnosti pečene sa pripravujú infúzne roztoky, kt obsahujú uvedené AK, ale v nižšej konc. spolu s kyselinou lipoovou, cholínom, vitamínmi, cukrami, elektrolytmi aj.

Koncentrované infundibiliáPri liečbe porúch vodnej a elektrolytovej rovnováhy sa používajú infúzne roztoky štandardného zloženia, ktoré sa podľa potreby, podľa stavu pacienta upravujú koncetrovanými roztokmi, kt sú pripravené v konc 1 M, príp 0,5 M a skladujú sa najviac jeden mesiac.

Zložené infundibiliáInfúzne prípravky okrem vlastného účinku môžu byť súčasne vehikulom iných intravenózne podávaných látok. Pri infúznej terapii je veľmi často potrebné podávať aj vitamíny, hormóny, vazodilatanciá, ATB a iné. Kombinácia s jednou alebo viecerými injekciami je zložený infúzny prípravok alebo infúzna zmes. Pridávajú sa najčastejšie do roztokov cukrov (glukózy, sorbitolu) alebo roztokov elektrolytov (NaCl, Ringerovho, Hartmanovho roztoku)Nebezpečenstvo inkompatibilítvizuálne:

1. postrehnuteľné2. nepostrehnuteľné

Príčinya) veľké rozdiely v hodnotách pH zložiekb) hydrolytický rozklad liečivc) vzájomné reakcie

Do zásoby sa nesmú pripravovať(spotreboveť do 24 hod)

Zásady pri prípravea) ako vehikulum voliť indiferentný prípravokb) pridávaný prípravok musí byť vždy v roztoku, tuhá látka na injekciu alebo lyofiizovaný

prípravok sa musia najprv rozpustiťc) ak je to možné len malý počet injekčných prípravkovd) nemiešať roztoky s veľmi rozdielnymi pHe) ak vznikne zrazenina, zákal, farebná zmena treba upustiť od takej komb.f) jednotlivé zložky pridávať postupne a za stáleho miešania

Koloidné parenterálne disperzieInfúzne koloidnodisperzné prípravky sú náhradné roztoky krvnej plazmy (expandery plazmy)S krvnou plazmou sú izotonické, majú rovnakú viskozitu, pôsobia najmä svojim onkotickým tlakom, zostávajú v krvnom riečišti dlhšie ako infúzne molekulovodisperzné roztoky. Zabraňujú prestupu vody z krvnej plazmy do tkanivového moku.Látky kt by boli schopné splniť koloidne osmotickú f. plazm. bielkovín, v organizme sa odbúrať a neboli by antigénne, nedráždivé, izotonické a s primeranou viskozitou.

Dextrán vysokomolekulový polysacharidDextran s priemernou relatívnou mol hmotnosťou 75 000 alebo 40 000Dextran Spofa je 6% roztok dextránu 75 000 v izotonickom prostredí NaCl. Je to hyperonkotický roztok, preto voda prechádza z extracel. pr. do krv. riečiska. Úbytok sa nahrádza elektrolytovým roztokom alebo sa použije izoonkotická konc (3,1 – 4 %)Rheodextran Spofa je 10 % dextrán 40 000 v izotonickom roztoku NaCl alebo Glc.

Roztoky želatíny želatíny sa vyrábajú štiepením kolagénu alkalickou alebo kyslou cestou Mr 60 000 - 80 000Chemickým upravením (lineárne reťazce sa pretvorili na rozvetvené) znížila sa tendencia tvoriť gély (oxypolyželatína, modifikovaná tekutá želatína)Infúzne roztoky obsahujú 3-6 % modifikovanej želatíny s Mr 35 000 - 45 000

Hydroxyetylškrob podobný dextránu nevyvoláva alergické reakcie ako 6 % roztok v izotonickom roztoku NaCl

Flourokarbónové olejeMajú schopnosť v dostatočnom množstve rozpúšťať O2 a CO2, viskozita podobná vode a sú inertné. Nie sú rozpustné vo vode, po vnútrožilovom podaní spôsobovali embóliu. Zmes 20-40% fluorokarbónov, 2,5 % - 10 % emulgátora, elektrolyty, Glc, tlmivé prísady. Ale ukázalo sa že sa ukladajú v pečeni.

Prípravky na parenterálnu výživua) hypertonické roztoky cukrov a alkoholických cukrovb) roztoky AKc) tukové emulzie

1. doplnková2. úplná

Základná energetická hodnota, potrebná pre chorého pripútaného na posteľ sa pohybuje okolo 9000 – 11 000 kJ. Plnohodnotnú výživu poskytujú zmesi AK s cukrami alebo tukové emulzie. Na krátkodobú výživu (1-3) dni sa vystačí s podávaním cukrov alebo izotonicých roztokov AK bez cukrov. Na stredne dlhý čas 5 dní treba kombinovať cukry sAK. Dlhodobá aj tukové emulzie (50:30:20) (sacharidy : AK : tuky)

Roztoky cukrov a alkoholických cukrovHypertonické roztoky cukrov s obsahom 10, 20, a 40%Roztoky Glc, Frc, invertózy, sorbitolu, xylitoluNiekedy sa pridáva aj etanol10-20 % sa aplikujú do periférnych žílViac ako 20 % né katétrom do hornej alebo dolnej dutej žily

GlukózaSterilizácia teplom ak pH neprekročí 3 - 4,5Pri neutrálnom pH je nestabilná a farbí sa na hnedo rozkladnými produktami, kt dráždia steny ciev.

FruktózaMetabolizuje sa rýchlo a nezávisle od inzulínuZvýšená konc kys mliečnej je často príčinou metabolickej acidózy

Invertný cukor5-40% roztok

SorbitolNeredukujúci cukor stabilný pri sterilizácii

Xylitolstabilný pri sterilizácii

roztoky aminokyselínv L forme preto lebo tú využíva organizmus bezozvyškuesenciálneasistujúce aminokyselinyťažko sa rozpúšťajú, rozpúšťanie sa uľahčí ak sa rozpráškujú2-10 %

Emulzie tukov

Tuky majú takmer dvonásobnú energetickú hodnotu ako sacharidy a AK. Dôležitá je ich fyzikálna stabilita a vysoký stupeň disperzity (vhodné rastlinné oleje, v ktorých podstatnú zložku tvoria acylglyceroly nenasýtených kyselín - sójový a čiastočne bavlníkový olej)Olejová fáza sa disperguje vo vodnej obsahujúcej emulgátor ( vaječné alebo sójové fosfolipidy, príp. sójový lecitín)Pridávajú sa cukry (sorbitol, xylitol) alebo glycerol, pôsobia izotonizačne a súčasne antiketogénne.Prítomné sú drobné kvapočky tuku tzv. lipomikróny (0,13 - 0,16 μm)Emulzie sa homogenizujú v ultrazvukových prístrojoch, plnia v atmosfére dusíka, sterilizujú teplom, skladujú pri teplote 4-8 C

Roztoky na dialýzu

Elektrolytové infúzne roztokyNa dialýzu extracelulárnej tekutinyDialýza slúži na vychytávanie odpadových splodín keď zlyhali obličkyPodstatou je styk extracelulárnej tekutiny na dialyzačnej membráne s dialyzačným roztokom

Prípravky z ľuskej krviKrv sa odoberá do antikoagulačného roztoku citronanu sodného s obsahom Glc, aby sa zachovali jej fyziologické vlastnostiSkladovanie pri 4 - 6 °C max 21 dní

Transfúzne prípravkyBunkové alebo plazmatické súčasti z konzervovanej krviKrvná plazmaTekutá súčasť nezrazenej krvi obsahujúca bielkoviny, elektrolyty a voduSkupinová - od max 12 darcov s rovnakou krv skupinouZmiešaná - od max 12 darcov rôznej krv skupinyZmrazená pri -30 °C jeden rokV tekutom stave pri +1 +5 °C pol rokaSušená plazma (Plasma humanum siccatum) 5 rokovErytrocytová masaHematokrit má byť 0,7Leukocytový koncentrátNajviac 24 hodTrombocytový koncentrátNajviac 24 hod

Krvné derivátyPurifikované frakcie zmiešanej krvnej plazmy

Antihemofilický kryoprecipitát (faktor VΙΙΙ), ľudský albumín, stabilný roztok plazmatických bielkovín, ľudský fibrinogén, fibrínová pena, ľudský trombín, imunoglobulíny, plazmín

45. AKOSTNÉ UKAZOVATELE PARENTERÁLIÍ.

- skúšky totožnosti, čistoty, stanovenie obsahu- špecifické skúšky

- priezračnosť- vzduchotesnosť- na strerilitu a pyrogénne látky- objem injekčných tekutín- hmotnostná rovnomernosť injekcií tvorených tuhou látkou

SKÚŠKA PRIEZRAČNOSTI- pozorovanie ampuliek vo svetle 100 W žiarovky

VZDUCHOTESNOSŤ UZÁVEROV (NÁDOB)- vizuálne (infúzne roztoky)- farebným roztokom (injekcie) alebo prístrojmi založenými na vodivosti

OBJEM INJEKČNEJ TEKUTINY- objem sa odmeria v kalibrovanej odmernej nádobe. Skutočný objem tekutiny v ampulke musí byž väčší, ako je určený objem, lebo pri aplikácii vznikajú straty roztoku.

SKÚŠKA NA STERILITU- vzorky sa naočkujú na predpísané živné pôdy pre anaeróbne, aeróbne baktérie, kvasinky a plesne (kvalita)- membránová filtrácia a následné očkovanie na živnú pôdu (kvalita aj kvantita)

DÔKAZ NEPRÍTOMNOSTI PYROGÉNOV- ČSL4 vyžaduje skúšku na králikoch- sledujú sa zmeny rektálnej teploty po aplikácii do ušnej žily. Vyhovuje, ak sa pri žiadnom z troch králikov teplota nezvýši o 0,6 °C alebo ak súčet teplôt nie je väčší ako 1,4 °C.→ lipopolysacharidové endotoxíny, pseudopyrogény, vírusové pyrogény a nízkomolekulové látky zodpovedné za pyrogénne reakcie

Limulus alebo LAL test:- založený na reakcii endotoxínov s krvnými telieskami (amebocytmi) kraba Limulus polyphemus in vitro. Vyhodnotenie kvalitatívne, semikvantitatívne na základe tvorby gélu, alebo kvantitatívne nefelometricky alebo kolorimetricky.- nehodí sa pre olejové roztoky a pre liečivá, kt inhibujú tvorbu gélu (glykozidy, inhibítory enzýmov ako sú SH skupiny, niektoré ATB, citráty a fosfáty)→ len na lipopolysacharidové endotoxíny

OBJEM INJEKČNÝCH TEKUTÍN- v kalibrovanej injekčnej striekačke alebo valci, objem nesmie byť menší a väčší než 15%

HMOTNOSTNÁ ROVNOMERNOSŤ- najmenej 10 ampuliek, povolená odchýlka je v závislosti od obsahu 5 %, 7 %, 10 %

46. Liekové mikroformy. Mikrokapsuly. Pelety. Fázová separácia vo výrobe mikrokapsúl.

Úvod, definície:- liekové mikroformy sú tvarované poloprodukty zložené z liečiv a pomocných látok určené na výrobu kapsúl, tabliet a retardiet- vyznačujú sa výhodnými fyzikálnymi vlastnosťami (vyššia hustota, pravidelnosť povrchu, výhodné tokové charakteristiky), umožňujú korekciu chuti liečiva, môžu mať farebný atraktívny vzhľad, môžu priaznivo ovplyvňovať stálosť liečiva tým, že ho chránia pred vodou, parou a vzdušným kyslíkom

- patria sem:1. pelety

- sú guľovité častice s vysokou tvarovou a veľkostnou homogenitou zložené z liečiva alebo z liečiva a pomocnej látky

- ich veľkosť sa pohybuje v rozmedzí 0,1-1 mm- nadobudli na význame v súvislosti s rozvojom výroby želatínových kapsúl

a prípravkov s riadeným uvoľňovaním liečiva2. mikrodražé

- sú obalené pelety- možno v nich rozoznať jadro (peletu) a obal- získavajú sa z peliet nanášaním obalu z pomocných látok- vyrábajú sa obaľovaním vopred pripravených peliet- pomocné látky a technika ich nanášania sú zhodné s látkami a postupmi

používanými pri výrobe obduktiet- veľkosť mikrodražé je v oblasti milimetrov

3. mikrokapsuly- mikrotobolky- sú tiež prípravky zložené z jadra a obalu- jadrom môže byť tuhá aj kvapalná liečivá látka- obal tvorí polymérový film rozličnej hrúbky- formujú sa spravidla fázovou separáciou, úplná mikrokapsula sa tvorí v jednej

operácii- v tom sa odlišujú od mikrodražé- veľkosť mikrokapsúl sa pohybuje v oblasti mikrometrov- v ČSL4 sú mikrokapsuly (microcapsulae) spomenuté v článku kapsuly- uvádza sa, že sa pripravujú napr. koacerváciou želatínových roztokov

obsahujúcich liečivo v suspenzii a plnia sa do želatínových kapsúl s vrchnáčikom alebo sa upravujú do inej aplikačnej formy

Princíp výroby liekových mikroforiem:1. výroba peliet

- a) v   granulačných tanieroch – tuhá látka sa privádza do stredu taniera a spojivo sa na ňu nanáša postrekom

- jemné častice sa zbaľujú do guľôčok, ktorých veľkosť sa reguluje sklonom taniera, rýchlosťou otáčania a množstvom privádzaného vlhčiva

- sformované pelety vystupujú z taniera na jeho obvode, potom sa sušia- b) pri alternatívnom postupe sa navlhčená hmota rozpája pretlačovaním cez

dierovanú kovovú platňu s guľatými otvormi- zo zariadenia vystupujú povrazce, ktoré sa rotujúcim nožom rozdeľujú na valčeky,

ktoré majú hladký povrch a dostačujúcu súdržnosť- potom sa ich tvar upravuje tzv. sféronizáciou- c) sféronizácia je zaoblenie hranatých ešte plasticky deformovateľných častíc

(granulátových zŕn) vyrobených spravidla pretláčaním (extrúziou)- realizuje sa vo sféronizéroch (napr. Marumenizer), strojoch podobných

vysokootáčkovým odstredivkám s plnými stenami- častice nadobúdajú guľovitý tvar rotáciou a pôsobením odstredivej sily- existujú tiež prístroje, v ktorých sa častice formujú i sféronizujú (Mikropelet)- d) môžu sa vyrábať aj z   cukrových guľôčok , ktoré sa nechajú nasiaknuť roztokom

liečiva a potom vysušia- vtedy obsahujú asi 50% liečiva, zvyšok tvorí cukor

2. výroba mikrodražé- vyrábajú sa obaľovaním primárnych častíc polymérmi vo fluidných aparatúrach- ich výroba je zhodná s výrobou obaľovaných tabliet

3. výroba mikrokapsúla) fázová separácia z vodného prostredia (koacervácia)- pri jednoduchej koacervácii sa používa jeden koloid, ktorý tvorí stenu mikrokapsúl- najčastejšie to býva želatína, ktorej koacervácia sa vyvolá roztokom vhodného

elektrolytu (najčastejšie síranu sodného)- vzniknuté mikrokapsuly sa spevňujú denaturáciou želatíny formaldehydom- dôležité je zbaviť mikrokapsuly zvyškov elektrolytu aj formaldehydu vymývaním

studenou vodou- zložená (komplexná) koacervácia sa líši od jednoduchej tým, že sa používajú dva

hydrofilné koloidy (napr. želatína a arabská guma) s opačnými nábojmi- koacervát vznikne ich interakciou- jednoduchá i zložená koacervácia sú nenáročné metódy- na prípravu mikrotoboliek stačí vhodný kotol s miešadlom a filtračné zariadenie- častice, ktoré sa obaľujú, môžu mať rôznu veľkosť, obal tvorí spravidla 3-30%

hmotnosti mikrokapsúlb) fázová separácia z nevodného prostredia- je potrebný roztok polyméru v organickom rozpúšťadle, v ktorom sa dispergujú

častice tuhej alebo kvapky kvapalnej látky, ktorá sa má obaliť- vylučovanie polyméru na dispergovaných častiach alebo kvapkách sa vyvolá

pridaním rozpúšťadla, v ktorom sa obalový polymér nerozpúšťa- pre výber takej kvapaliny sú užitočné trojuholníkové fázové diagramy- vytvorené kapsuly sa oddeľujú od kvapalnej fázy a sušia- fázovú separáciu z nevodného prostredia možno vyvolať aj zmenou teploty- napr. etylcelulóza, ktorá je vhodným polymérom na vytvorenie obalu, sa rozpúšťa

v cyklohexáne pri teplote 80 oC- pri zmene teploty (ochladení) sa polymér vylučuje na časticiach, ktoré sa do tohto

roztoku suspendovalic) sprejové (rozprašovacie) sušenie- môže sa použiť na mikroobaľovanie kvapalných aj tuhých látok- ak ide o kvapalnú látku, najskôr sa pripraví emulzia- obaľovací materiál je v spojitej fáze, kvapalina, ktorá sa má obaliť, v dispergovanej

fáze- pri rozprašovaní do horúceho vzduchu sa rozpúšťadlo odparuje a polymér vytvorí

obal- výsledkom je práškový produkt s obsahom kvapalnej látky- rovnaký postup je pri obaľovaní tuhých látok, tu sa rozprašuje a suší suspenzia

obaľovanej látky v roztoku polymérud) gravitačná a odstredivá extrúzia- v prístroji na gravitačnú extrúziu sú dve rúrky- vonkajšia obsahuje roztok materiálu, ktorý tvorí stenu, vnútorný roztok, ktorý sa má

stať jadrom mikrokapsuly- obidve kvapaliny vystupujú zo spoločného ústia tak, že jedna obklopuje druhú

a hneď sa rozdeľujú na kvapky, ktoré – majú účinkom medzipovrchového napätia guľatý tvar

- vytvorené kvapky sa spevňujú v kúpeli z chladenej kvapaliny, v ktorej sa polymér nerozpúšťa alebo s ktorou reaguje a mení sa na nerozpustný produkt

- metóda je určená na formovanie mikrokapsúl z kvapalných látok

- ak sa majú použiť tuhé látky, pripraví sa z nich tavenina a postup je potom rovnaký ako pri kvapalných látkach

- extrúzia vyvolaná gravitáciou (samovoľným výtokom) má niektoré nedostatky- veľkosť kapsúl je obmedzená a ani kapsuly nemajú rovnorodý tvar- tieto problémy sa odstránia, ak sa namiesto gravitačného oddeľovania uplatní

odstredivé (centrifugačné) oddeľovanie- pri tomto oddeľovaní je možné regulovať veľkosť mikrotoboliek priemerom ústia

rúrok, rýchlosťou rotácie a rýchlosťou prietoku kvapalín, z ktorých sa mikrotobolky tvoria

- ak sa zvýši rýchlosť prietoku kvapalín, pri rovnakej rýchlosti otáčania a rovnakom priemere ústia rúrok sa získavajú väčšie mikrokapsuly

- naopak, pri rovnakom priemere ústia rúrok a rovnakej rýchlosti prietoku kvapalín, podmieni zvýšenie rýchlosti otáčania tvorbu menších mikrotoboliek

- odstredivou extrúziou sa vyrábajú mikrotobolky priemeru 100-200 mikrometrove) polymerizácia a polykondenzácia na medzipovrchu- medzipovrchová polymerizácia a polykondenzácia sa uplatňuje pri mikroobaľovaní

kvapalín- môžu sa obaliť aj tuhé látky, ale len tak, že sa obalí ch suspenzia a mikrokapsuly

obsahujú kvapalinu, v ktorej je tuhá látka suspendovaná- princíp procesu je v utvorení emulzie, v ktorej sa na fázovom rozhraní spojitej

a dispergovanej fázy stretávajú dve spolu reagujúce látky- ich reakciou vzniká tuhý polymér, ktorý obklopuje dispergovanú kvapalinu

(suspenziu)- vytvorené mikrokapsuly sa oddeľujú z reakčnej zmesi sprejovým sušením,

odparením, filtráciou alebo inou separačnou technikou- na polymerizáciu na medzipovrchu sa použili rôzne látky, ako polyamidy (silon),

polyuretány, polysulfónamidy, polyestery, polykarbonáty a polysulfonáty- veľkosť mikrokapsúl môže byť veľmi rozdielna, uvádza sa v hraniciach od 3 do 2000

mikrometrov

Použitie liekových mikroforiem:- liekové mikroformy sú poloproduktom, z ktorého sa lisujú tablety, jadrá na obalené tablety, tvoria náplň tvrdých želatínových kapsúl- pre svoje vlastnosti sa využívajú aj v niektorých dermálnych a parenterálnych liekových formách

47. Topické lieky

Úvod a definície:- liečivé topické gélové prípravky sú plasticky deformovateľné prípravky určené na natieranie na neporušenú alebo patologicky zmenenú kožu a sliznicu alebo na poranené alebo chirurgickým výkonom obnažené tkanivo alebo podkožie- skladajú sa spravidla z gélového základu a liečivej látky- podľa základu sa rozlišujú masti a krémy

1. Masti (Unguenta)- skladajú sa z masťového základu a liečivej látky- masťový základ je jednofázový plasticky deformovateľný oleofilný alebo hydrofilný

gél- predponou oleo- sa vyjadruje rozpustnosť gélu v olejoch alebo neobmedzená

miešateľnosť s nimi- predponou hydro- rozpustnosť gélu vo vode alebo neobmedzená miešateľnosť s ňou- oleofilné gély sú zložené z z tuhých a tekutých oleofilných látok a sú základom

oleomastí, hydrofilné gély základom hydromastí- hydromasťovým základom je buď hydrogél makromolekulovej látky – hydrogélový

masťový základ, alebo makrogolový gél – makrogolový masťový základ- ak sa liečivá látka v masťovom základe rozpúšťa, tvorí sa roztoková jednofázová

masť, ak sa v ňom emulguje, vznikne emulzná dvojfázová masť a ak sa v ňom suspenduje, potom vzniká suspenzná dvojfázová masť

- keď sa jedna liečivá látka emulguje a iná súčasne suspenduje, vznikne suspenzno-emulzná trojfázová masť

- pojmom roztokový, emulzný a suspenzný sa teda vyjadruje druh disperzie liečivej látky v masťovom základe

2. Krémy (Cremores)- skladajú sa z krémového základu a liečivej látky- krémový základ je plasticky deformovateľná emulzná sústava, ktorá obsahuje viac

ako 10% vnútornej dispergovanej fázy- podľa charakteru vonkajšej fázy sa rozlišujú oleokrémové základy, ktoré sú

emulznou sústavou v/o a sú základom oleokrémov, hydrokrémové základy, ktoré sú emulznou sústavou o/v, sú základom hydrokrémov a ambifilné krémové základy, ktoré sú bikoherentné a sú základom ambifilných krémov

- ak sa v krmovom základe liečivá látka rozpúšťa, krém ostáva dvojfázovým emulzným systémom, ak sa v ňom suspenduje, vzniká trojfázový suspenzno-emulzný systém

3. Okulenty (Oculenta, očné masti)- samostatná plasticky deformovateľná lieková forma- patria medzi liekové formy s vyššími požiadavkami na mikrobiologickú čistotu

4. Pasty (Pastae)- samostatná lieková forma- sú to prípravky s obsahom viac ako 25% suspendovanej tuhej látky, najmä oxidu

zinočnatého, mastenca a škrobu spravidla v gélovom základe- podľa charakteru základu možno rozlíšiť oleopasty (Oleopastae), hydropasty

(Hydropastae), oleokrémové pasty (Oleocremorpastae) a hydrokrémové pasty (Hydrocremorpastae)

Gélová štruktúra masťových a krémových základov:3. gélové masťové základy

- obsahujú najmenej jednu tekutú zložku a jednu v nej dobre solvatujúcu tuhú zložku

- sú to disperzné systémy, v ktorých je koherentné dispergujúce prostredie i dispergovaná fáza – bikoherentné systémy

- ich štruktúra má koloidný charakter, preto sa považujú podobne ako koloidné roztoky za homogénne systémy

- podiel tuhej fázy v géloch závisí od toho, či je alebo nie je chemicky príbuzná s tekutou fázou

- koncentrácia tuhej fázy v géloch s chemicky príbuznou tekutou fázou býva podstatne vyššia ako v géloch s rozdielnym chemickým zložením tuhej a tekutej zložky

- príkladom gélov s chemicky blízkymi fázami sú vazelín a makrogolová masť zložená z tekutého a voskovitého makrogolu

- príkladom gélov s chemicky rozdielnymi zložkami sú hydrogély makromolekulových látok

- rozdielnosť alebo blízkosť chemického zloženia tuhej a tekutej fázy má vplyv aj na prípravu a vlastnosti gélov

- gély s chemicky príbuznou tuhou a tekutou zložkou sa spravidla pripravujú zmiešaním roztopenej tuhej zložky s rovnako teplou tekutou zložkou a miešaním do vychladnutia

- konzistencia týchto gélov značne závisí od teploty- hydrogély vznikajú napučiavaním polymérov vo vode obyčajnej teploty alebo

vyššej teploty- ich konzistencia sa s teplotou mení podstatne menej ako konzistencia oleogélov

alebo makrogolových gélov4. gélové krémové základy

- gélový charakter krémov je daný predovšetkým gélovou štruktúrou ich vonkajšej fázy

- v hydrokrémoch, ktoré sú emulznou sústavou o/v, sú gélotvornými jednotkami laminárne micely tenzidu o/v

- voda je jednak hydratačne viazaná na hydrofilné skupiny tenzidu, jednak je lokalizovaná medzi hydrofilnými skupinami v micelách

- gélovú štruktúru hydrokrémov stabilizovaných mydlom spevňuje aj krystalinický stearín

- v hydrokrémoch stabilizovaných komplexným emulgátorom spevňuje gélovú štruktúru emulgátor v/o

- v oleokrémoch majú gélovú štruktúru používané olejové fázy

- gélový charakter masťových a krmových základov a ním daná plastická deformovateľnosť zabezpečuje mastiam a krémom stálosť tvaru pri obyčajnej teplote a potrebnú deformovateľnosť pôsobením vonkajšej sily pri natieraní

Znaky gélových masťových základov:

Znak Hydrogély polymérov

Makrogolové gély Oleogély

Chemické zloženie zložiek

veľmi rozdielne príbuzné príbuzné

Koncentrácia tuhej zložky

nízka vysoká (cca 50%) vysoká

Príprava rozpúšťaním roztopená tuhá zložka sa mieša s tekutou do

vychladnutia

roztopená tuhá zložka sa mieša s tekutou do

vychladnutia

Závislosť viskozity gélu od teploty

malá veľká veľká

Uvoľňovanie liečivých látok z topických prípravkov, ich prestup do kože a cez kožu:- najmenej priestupná je rohová vrstva a lesklá vrstva- najpriepustnejšie je podkožné tkanivo- látky nerozpustné vo vode ani v tukoch nemôžu cez intaktnú kožu prestupovať vôbec- tuhé nerozpustné látky ňou prestupujú vtedy, keď sa pri teplote tela odparujú- vo vode veľmi dobre rozpustné látky za normálnych okolností do kože nevstupujú- účinok topicky aplikovaného liečiva sa pri dermatikách očakáva v rohovej vrstve- do vrstiev pod rohovú vrstvu prestupuje spravidla iba liečivá látka- podľa toho kam sa až liečivá látky dostane rozoznávame:

5) liberácia – uvoľnenie liečiva zo základu na jeho rozhranie s rohovou vrstvou6) penetrácia – preniknutie liečivej látky do rohovej vrstvy

7) permeácia – prestup liečivej látky rohovou vrstvou do bazálnej vrstvy epidermy a do zamše

8) absorpcia – prestup liečivej látky do krvného alebo lymfatického riečišťa- podľa miesta účinku sa rozlišujú masti a krémy:

1) epidermálne – uvoľnená liečivá látka sa adsorbuje na rohovú vrstvu a účinkuje iba povrchovo

2) endodermálne – s účinkom v rohovej vrstve3) diadermálne – liečivo prestúpi do bazálnej vrstvy epidermy a do zamše, kde pôsobí, ale sa

aj absorbuje do krvného a lymfatického riečiska- mierou biologickej dostupnosti topicky aplikovaného liečiva je jeho koncentrácia v istej vrstve kože a rýchlosť, akou sa táto koncentrácia dosahuje

Prestup liečiv kožou:1) transepidermálny prestup:

- a) intercelulárny: prestup medzi bunkami- b) intracelulárny: prestup cez bunky

2) transfolikulárny prestup:- prestup cez vývody mazových žliaz

- intracelulárny prestup je aktívny prestup, na ktorý sa potrebná energia získava zložitými enzymatickými a biochemickými procesmi- intercelulárny a transfolikulárny prestup sa riadia zákonmi difúzie- podľa nich rýchlosť difúzie určuje koncentračný spád, t.j. rozdiel medzi koncentráciou difundujúcej látky nad rohovou vrstvou a pod ňou- koncentračný spád závisí od rýchlosti transformovania liečiva v koži na inú látku alebo od rýchlosti jej odvádzania do iných orgánov- koncentračný spád ovplyvňuje aj zmena koncentrácie rozpusteného liečiva v aplikovanom prípravku nastávajúca počas difúzie, podľa toho sa rozlišuje difúzia liečiva:

1) stacionárna – koncentrácia rozpusteného liečiva v prípravku sa nemení, týka sa suspenzných mastí

2) pseudostacionárna – koncentrácia liečiva v prípravku sa počas difúzie zmenšuje, týka sa roztokových mastí

- v suspenznej masti nasledujú po nanesení na kožu tieto deje: molekuly rozpusteného liečiva difundujú smerom k rohovej vrstve a uvoľnia sa zo základu- keď opustia rozpustené molekuly základ, poruší sa rovnováha medzi rozpusteným a tuhým liečivom- rovnováha sa obnovuje tým, že tuhé liečivo sa rozpúšťa rovnakou rýchlosťou akou sa uvoľňuje- to prebieha teoreticky až do rozpustenia celého množstva liečiva- dôležité je, že masť je stále nasýteným roztokom liečiva- za predpokladu, že liečivo sa po prechode rohovou vrstvou ihneď transformuje na inú látku alebo sa absorbuje (tzv. sink podmienky) platí, že rýchlosť akou ubúda liečivá látka zo základu, sa rovná rýchlosti, akou liečivá látka prestupuje kožu(vzorec str. 217)

- po uplynutí istého času, v ktorom sa v prípravku i v koži rozbehnú všetky procesy, po tzv. indukčnej perióde, sa za každú jednotku času uvoľní z prípravku a prestúpi kožou rovnaké množstvo liečiva- roztokové masti: liberácia z nich je najväčšia pri nasýtenej koncentrácii liečiva- závislosť množstva liečiva uvoľňovaného z prípravku od času nie je lineárna a nie je lineárna ani závislosť množstva liečiva zostávajúceho v masti od času- liberácia a transport liečiva prebieha ako chemické reakcie prvého poriadku za predpokladu, že zmena obsahu liečivej látky v bariére v závislosti od času je nulová

(vzorec str.218)

- uvedené vzťahy pre stacionárnu a psuedostacionárnu difúziu neplatia, keď nie sú splnené sink podmienky, napr. keď sa liečivá látka hromadí v rohovej vrstve, vtedy vznikne akýsi rezervoár liečivej látky, z ktorého sa táto postupne uvoľňuje ešte aj vtedy, keď sa prípravok odstráni z ošetreného miesta

Možnosti formulácie ovplyvniť dostupnosť liečiv z topických prípravkov:- interakcie liečiva zo základom majú vplyv na liberáciu, interakcie základu s kožou na penetráciu a interakcie liečiva s kožou na permeáciu a absorpciu- liberáciu liečiva možno ovplyvniť agregátnym stavom liečiva – suspenzia alebo roztok- v suspenzných prípravkoch závisí liberácia aj od veľkosti častícdostupnosť z roztokových mastí závisí od termodynamickej aktivity liečivakoncentráciu liečiva treba zosúladiť so základom tak, aby roztok liečiva v ňom bol nasýtenýuvoľnené liečivo má difundovať cez rohovú vrstvudifúzia cez intaktnú rohovú vrstvu je pomalšia než liberácia, preto limituje rýchlosť penetrácie a permeácie- bariérovú funkciu rohovej vrstvy ovplyvňuje stupeň jej hydratácie a účinok niektorých chemických zlúčenín vrátane tenzidov

Pomocné látky na topické gélové prípravky:1. Súčasti základov:

a) oleofilné súčasti základov mastí a   krémov: - 1. vazelín: je prírodná zmes tekutých a tuhých parafínov- podľa stupňa vybielenia sa rozoznáva žltý (vaselinum flavum) a biely (vaselinum

album)- obsahujú 50-80% tekutých parafínov, zvyšok tvoria kryštalické

a mikrokryštalické parafíny- pevné stavebné jednotky vazelínu sa nazývajú trichyty- je chemicky a fyzikálne stály, má výhodné reologické vlastnosti a znáša sa

s väčšinou liečivých látok, tie sa v ňom zle rozpúšťajú, preto býva základom suspenzných mastí

- 2. umelé uhľovodíkové gély (umelé vazelíny): pripravujú sa z tuhých a tekutých prírodných alebo syntetických parafínov

- 3. tekutý parafín (paraffinum liquidum)- 4. mäkký parafín (paraffinum molle)- 5. tvrdý parafín (paraffinum durum)- 6. cerezín (ceresinum)- 7. metylsilikónový olej (dimetylsiloxan)- 8. bravčový tuk (adeps suillus): je to prírodná zmes triacylglycerolov- 9. oleje: slnečnicový (olleum helianthi), olivový (o. olivae), ricínový (o. ricini),

kakaový (o. cacao), ľanový (o. lini), rybí (o. jecoris aselli)- 10. hydrogenované alebo stužené oleje- 11. syntetické triacylglyceroly- 12. vosky: včelí vosk (cera flava, cera alba), vorvanina (cetaceum)- 13. syntetické estery vyšších alifatických kyselín: oleyloleát, izopropylmyristát,

izopropylpalmitát - 14. vyššie alifatické kyseliny: stearín

b) hydrofilné polyméry na masťové základy: - makrogoly, polyetylénglykoly: makrogoly s Mr 200-600 sú tekuté, s Mr 1500-

6000 sú voskovité

- makrogolová masť sa skladá z kvapalného makrogolu 300 a tuhého makrogolu 1500

c) hydrofilné kvapaliny: - 1. voda- 2. glycerol- 3. propylénglykol- 4. kvapalné makrogoly- 5. 65-70% roztok sorbitolu- voda je základnou tekutou zložkou hydrogélov a hydrokrémov, ostatné sa

pridávajú ako zvlhčovadlá a zmäkčovadlá- zvlhčovadlo (humektant) – látka, ktorá svojou hygroskopickosťou zabraňuje

úplnej strate tekutiny zo systému, do ktorého sa pridáva- zmäkčovadlo (emolient) – látka pridávaná k tvrdým drobivým látkam, ktoré robí

trvale plastickými alebo elastickými- zmäkčujúco pôsobia viacsýtne alkoholy

d) emulgátory emulgujúcich masťových a   krémových základov: - emulgátory sú v krémoch v prvom rade stabilizátormi agregátneho stavu hrubých

kvapalných disperzií- zúčastňujú sa aj na tvorbe gélovej štruktúry ich vonkajšej fázy, preto sa

priraďujú aj ku konštitutívnym pomocným látkam krémových základov- 1. emulgátory typu v/o: - a) vosk z ovčej vlny (cera lanae)- b) lanalkol (lanalcolum, alkoholy vosku z ovčej vlny)- c) cholesterol (cholesterolum) – kombinuje sa s voskom z ovčej vlny a s bielym

voskom- d) parciálne estery glycerolu- 2. emulgátory typu o/v: - a) cetylsíran a laurylsíran sodný – majú vysokú hodnotu HLR (40), preto sa

vždy kombinujú s emulgátormi s nízkou hodnotou HLR (cetylalkohol, cetylstearylalkohol) v pomere alkoholu k alkylsíranu 9:1 alebo 25:1, tieto kombinácie tvoria komplexný emulgátor

- 2. polysorbáty: Polysorbát 80 a 60- 3. estery sacharózy- Emulcera C – komplexný emulgátor pre Aquasorb, skladá sa z cetylalkoholu

a etoxylovaných vyšších alifatických kyselín

2. Základy na topické gélové prípravky:a) masťové základy:- masťovým základom sú oleofilné alebo hydrofilné gély

6. uhľovodíkové oleomasťové základy – uhľovodíkové oleomasti:- prírodné alebo umelé zmesi tuhých a tekutých uhľovodíkov- nerozpúšťajú sa vo vode ani sa s ňou nemiešajú- emulzne sú schopné viazať najviac 5-10% vody- rozpúšťajú sa v organických rozpúšťadlách a miešajú sa s rastlinnými olejmi- chemicky aj mikrobiologicky sú stále - v tenkej vrstve sú priesvitné- na povrchu kože sa zle rozotierajú a vytvárajú na nej relatívne hrubú vrstvu, lebo

neprenikajú do jej kapilárneho systému- preto brzdia odparovanie perspiráciou uvoľnenej vody, táto sa pod nimi

akumuluje a hydratuje rohovú vrstvu pokožky

- sú nedráždivé, vhodné na ošetrenie chronických ochorení kože, nie sú vhodné na seboroickú kožu

- sú vhodným základom pre masti, od ktorých sa očakáva ochranný a povrchový účinok

7. triacylglycerolové oleomasťové základy – tiracylglycerolové oleomasti:- prírodné alebo umelé gélové zmesi olejov, tukov, upravovaných olejov

syntetických triacylglycerolov- často obsahujú aj vosky- oleje a tuky obsahujú aj malý podiel mono- a diacylglycerolov s vlastnosťami

emulgátorov typu v/o- nevýhodou prírodných olejov a tukov je premenlivosť ich zloženia a chemická

nestabilita- tuchnú – nepríjemný zápach, zmena farby, dráždenie kože- triacylglycerolové základy sa na kožu lepšie natierajú a lepšie sa na nej roztierajú

ako uhľovodíkové, preto na nej vytvárajú tenší film- rohovú vrstvu menej hydratujú, zabraňujú však vysychaniu kože a tvorbe chrást- podporujú epitelizáciu a regeneráciu kože- dobre ich znáša koža sebostatického typu- liečivé látky sa v nich lepšie rozpúšťajú, sú v nich stále a lepšie sa z nich

uvoľňujú ako z uhľovodíkov- liečivé látky z nich prestupujú do kože aj transfolikulárne

8. emulgujúce oleomasťové základy – emulgujúce oleomasti:- uhľovodíkové alebo triacylglycerolové oleomasti s obsahom emulgátora typu v/o- vodu neobsahujú, ale sú schopné emulzne trvalo viazať viac ako 10% vody- ľahšie sa v nich dispergujú práškované liečivé látky a viskózne hydrofóbne látky

(kamennouhoľný decht, balzamy)- možno v nich dispergovať aj hydrofilné kvapaliny- emulgátor zlepšuje rozostieranie a priľnavosť na kožu, zmenšuje negatívny vplyv

oleomasti na perspiráciu a pozitívne ovplyvňuje penetráciu liečivej látky- často sa nazývajú aj absopčné masti

9. hydrogélové masťové základy – hydrogélové hydromasti:- sú plasticky deformovateľné koloidné sústavy prírodných, polosyntetických alebo

umelých polymérov alebo anorganických zlúčenín kremíka v hydrofilných kvapalinách

- sú hydrofilné, ľahko dispergovateľné až rozpustné vo vode a preto ňou ľahko zmývateľné

- často sa nazývajú aj hydratačnými masťovými základmi- nehydratujú však vodu, práve naopak pri otvorenej aplikácii ju skôr vysušujú- z gélov obsahujúcich ako tekutú zložku vodu sa táto pri otvorenej aplikácii

odparuje, preto majú chladiaci účinok- po jej odparení sa však ich vrstva na koži drobí a má malú priľnavosť- preto sa k nim pridávajú takmer vždy neprchavé a hygroskopické viacsýtne

alkoholy, ktoré sa neodparujú a viažu aj časť vody, čím zvlhčujú a zmäkčujú vrstvu zvyšku gélu na koži

- nazývajú sa zvlhčovadlami a zmäkčovadlami hydrogélov- ak je však ich koncentrácia v géle vysoká (nad 20%), dehydratujú kožu- výhodou hydrogélov oproti oleomastiam je menšia závislosť konzistencie od

teploty a možnosť sterilizovať ich v autokláve- nevýhodou je väčšia dispozícia na mikrobiologickú kontamináciu

- sú vhodné na ošetrenie kože citlivej na tuky a parafíny, dobre ich znáša najmä seboroický typ kože

- uprednostňujú sa pri ošetrovaní akútnych štádií chorôb kože, kde sa ráta aj s ich chladivým a protizápalovým účinkom

- dobre sa v nich rozpúšťajú liečivá rozpustné vo vode, rýchlo difundujú, preto sa z nich aj rýchlejšie uvoľňujú

10. makrogolové masťové základy – makrogolové hydromasti:- sú gély pripravené z tuhých a tekutých makrogolov- vzhľadom sa podobajú bielemu vazelínu, ale na rozdiel od neho sa dobre

rozpúšťajú vo vode, a preto sa ňou aj ľahko zmývajú- rozpúšťajú sa v nich mnohé liečivé látky (k. salicylová, k. boritá, rezorcinol,

benzokaín, chloramfenikol, ...) - s mnohými sú však inkompatibilné, táto inkompatibilita, ktorá sa pripisuje tvorbe

komplexov, sa prejavuje zmäknutím - makrogolové masti sú fyzikálne inkompatibilné aj s vodou, pretože primiešaním

3-10% vody strácajú masťovitú konzistenciu- makrogoly pôsobia baktericídne, preto masťové základy z nich bývajú

mikrobiologicky nezávadné aj bez konzervantov- rozpúšťajú niektoré plasty a laky- kožu nedráždia, neodporúčajú sa však ako základy pre očné masti- na kožu sa dobre natierajú a dobre na nej lipnú- sú veľmi hygroskopické, preto odnímajú tekuté výlučky poranenej alebo chorej

kože, a tým ju čistia- vysoká hygroskopickosť je však nevýhodou pri pôsobení liečivých látok, pretože

ich uvoľňovanie môže začať až po dosiahnutí osmotickej rovnováhy medzi makrogolovým základom a kožou

- čas potrebný na ustálenie tejto rovnováhy závisí od hrúbky vrstvy masti na koži- čím je vrstva hrubšia, tým je dlhší- táto vlastnosť sa dá zmierniť pridaním 1-5% vyšších alifatických alkoholov

(cetylalkoholu alebo cetylstearylalkoholu)b) krémové základy:- sú plasticky deformovateľné emulzné sústavy, podľa potreby stabilizované konzervantmi, antioxidantmi alebo obidvoma

4. oleokrémové základy – oleokrémy (oleocremores)- sú plasticky deformovateľné sústavy emulzného typu v/o, ktoré obsahujú 15-60%

vodnej fázy- majú bielu až žltkastú farbu a miešajú sa s olejmi v každom pomere, s vodou

a inými polárnymi kvapalinami iba obmedzene- sú nepriesvitné aj v tenkej vrstve- ich chemická stabilita závisí od zloženia olejovej fázy- fyzikálna nestabilita sa prejavuje oddeľovaním kvapôčok- alebo súvislej vrstvy vody na ich povrchu- svojou štruktúrou sa najviac približujú prirodzenému kožnému filmu, ktorý má

tiež charakter emulzie typu v/o- dobre sa na koži rozotierajú i na ňu natierajú, dobre na ňu lipnú a zmäkčujú u- ich film na koži nevyvoláva pocit mastnoty a menej brzdí perspiráciu než film

oleomastí- sú vhodné na kožu normálnu a so sklonom k sebostáze- ich zloženie možno regulovať zložením olejovej fázy, emulgátorom a obsahom

vody

- mnohé liečivé látky sa z nich lepšie uvoľňujú ako z oleomastí- sú veľmi rozšírené v kozmetike ako tzv. mastné krémy- podľa toho či obsahujú emulgátor alebo len kváziemulgátor rozoznávame pravé

a nepravé oleokrémy alebo aj chladivé oleokrémy- pravé oleokrémy (oleocremores veri) sú dvojfázové plasticky deformovateľné

emulzné sústavy, stabilizované jedným alebo viacerými emulgátormi typu v/o s hodnotou HLR 3-6

- obsah emulgátora spôsobuje, že sú fyzikálne stabilné, majú trvale imobilizované kvapky vodnej fázy v olejovej fáze, neodparuje sa z nich voda, a preto nemajú chladivý účinok

- nepravé oleokrémy - chladivé oleokrémy (oleocremores refrigerantes) sú plasticky deformovateľné emulzné sústavy stabilizované lipofilnými kváziemulgátormi, najčastejšie voskom alebo vorvaninou

- obsah vnútornej fázy býva u nich 15-25%- chladivý účinok majú preto, že pri natieraní na kožu sa málo stabilný emulzný

stav naruší, voda sa oddelí od olejovej fázy a odparuje sa- stabilizujú sa konzervantmi- jediným predstaviteľom v ČSL4 je chladivý krém (cremor refrigerans), ktorý

obsahuje vosk, vorvaninu, rastlinné oleje, vodu, geraniový olej – úprava vône, parabény – konzervanty, galan propylový – stabilizátor, laurylsíran sodný – znižuje povrchové napätie vody

- chladivé oleokrémy pôsobia na koži po odparení vody ako oleomasti- keď obsahujú rastlinné oleje, majú veľmi dobré zmäkčujúce vlastnosti, preto sú

obľúbené v kozmetike (cold cream)5. hydrokrémové základy – hydrokrémy (hydrocremores)

- sú gélové základy emulzného typu o/v- vonkajšia vodná fáza činí 50-90% ich celkovej hmotnosti- miešajú sa s vodou v každom pomere, preto sa ňou aj dobre zmývajú- s lipofilnými tekutými a polotuhými látkami sa miešajú iba obmedzene- voda sa z nich ľahko odparuje – chladivý účinok, ktorý je výraznejší než

u nepravých oleokrémov- vedú el. prúd- kožu vysušujú, čo spôsobujú hygroskopické viacsýtne alkoholy takmer vždy

prítomné vo vodnej fáze- sú vhodné na ošetrenie seboroickej kože- v kozmetike sú známe ako tzv. suché alebo polomastné krémy- podľa emulgátora a mechanizmu tvorby gélovej štruktúry hydrokrémy

s komplexným emulgátorom a stearínové hydrokrémy- v   hydrokrémoch stabilizovaných komplexnými emulgátormi bývajú olejovou

fázou uhľovodíky alebo triacylglyceroly, často kombinované aj s voskami a syntetickými estermi vyšších alifatických kyselín a niekedy aj so silikónmi

- vodná fáza vždy obsahuje niektorý viacsýtny alkohol a podľa potreby sa zahusťuje polymérmi (napr. étermi celulózy alebo polyakrylátmi)

- ich pH býva 7 alebo nižšie- stearínové hydrokrémy (hydrocremores stearini) obsahujú stearín- jeho časť sa neutralizuje roztokom vhodnej alkálie (NaOH, KOH, NaCO3,

trietanolamín) na mydlo, časť sa ukladá do miciel mydla, ktoré sa tým spevňuje a časť je dispergovaná vo vodnej fáze, takže plní funkciu olejovej fázy

- najkrajší vzhľad a lesk majú krémy s trietanolamínovým mydlom6. ambifilné krémy – (cremores ambiphilici)

- sú odvodené od hydrokrémov- sú tiež stabilizované komplexným emulgátorom, ale majú iné vlastnosti- hlavný rozdiel je v tom, že ambifilné krémy majú koherentné obidve fázy, kým

hydrokrémy iba vonkajšiu vodnú fázu- bikoherentnosť je daná tým, že aj olejová aj vodná fáza sú rozdelené

v lamelárnych micelách emulgátora- voda je lokalizovaná medzi polárnymi časťami emulgátorov, olej je uzatvorený

medzi oleofilnými zvyškami emulgátorov- takéto uloženie oleja a vody spôsobuje, že ambifilné krémy tvoria prechod medzi

hydrokrémami a oleokrémami- slabo vedú el. prúd- voda sa z nich odparuje, ale pomaly- neobmedzene sa miešajú s vodou aj s olejom – univerzálne použitie- pre vznik ambifilného krému je dôležitý celkový obsah komplexného emulgátora

a pomer o/v a v/o emulgátora v ňom- dôležitý je aj obsah olejovej fázy

Požiadavky kladené na masťové a krémové základy:- musia byť pri obyčajnej teplote tvarovo stále, ale pri tejto teplote a tiež teplote tela roztierateľné, priľnavé na kožu a sliznicu- musia byť jednotné (rovnorodé), chemicky aj fyzikálne stále, mikrobiologicky nezávadné, bez nežiaducich vedľajších účinkov, ľahko odstrániteľné z ošetreného miesta a musia pôsobiť na kožu alebo na sliznicu očakávaným spôsobom- žiada sa, aby boli kompatibilné s liečivami a schopné sprostredkovať ich účinok na očakávanom mieste

Výroba topických gélových prípravkov:- pri príprave a výrobe mastí a krémov sa používajú zariadenia na rozdrobovanie, triedenie, miešanie a homogenizovanie- plnia sa do vhodných obalov, téglikov a túb- vyrábajú sa buď v dvoch oddelených postupoch, t.j. najprv základ a až do hotového základu sa spracuje liečivo alebo sa v jednom postupe spracujú všetky zložky prípravku vrátane liečiva1. miešanie:

- zabezpečuje homogénne rozptýlenie dispergovanej fázy v disperznej fáze a rovnomerný prenos tepla v miešanom materiáli tak pri jeho zahrievaní, ako aj chladení

- miešačky s miešadlami, hnetacie zariadenia2. rozdrobovanie, triedenie3. homogenizovanie:

- masťový mlyn

výroba masťových základov:- základy sa pripravujú tak, že ich tuhé zložky sa roztopia pri teplote asi 80 oC

a zmiešajú sa s rovnako teplými tekutými zložkami- zahrieva sa na vodnom kúpeli alebo pod infražiaričom- roztopená zmes sa zbaví nečistôt precedením cez tkanivovú filtračnú priehradku

a nechá sa vychladnúť sa neustáleho miešania- v prípade potreby sa základy sterilizujú zahrievaním v prúde horúceho vzduchu pri

teplote 140 oC 90 min

- hydrogély sa sterilizujú v uzatvorených nádobách zahrievaním vo vodnej pare pod tlakom pri teplote 105 oC 50 min

- príprava hydrogélových masťových základov ako príprava slizov a gélovvýroba roztokovej, emulznej, suspenznej masti:

- roztoková masť je masť, v ktorej je všetka liečivá látka rozpustená- roztoková oleomasť vznikne rozpustením liečivej lázky v roztopenom

oleomasťovom základe- po úplnom rozpustení liečivej látky sa masť prestane zahrievať a mieša sa do

vychladnutia- v oleomasťových základoch sú dobre rozpustné gáfor, mentol, tymol – pre svoju

prchavosť sa musia rozpúšťať v základe zahriatom na najnižšiu potrebnú teplotu (zmäknutom), znižujú teplotu topenia tuhej zložky masťového základu a tým oslabujú jeho gélový skelet a znižujú hraničné napätie masti

- lepšie ako v oleomasťových základoch sa rozpúšťajú liečivé látky v makrogolovom základe, v hydrogéloch sa však rozpúšťa najviac liečivých látok

- pri príprave sa liečivá látka rozpúšťa spolu s konzervantom v tekutej zložke hydrogélu skôr než polymér

- suspenzné masti sa pripravujú z čo najjemnejšieho prášku liečivej látky (sito VII)- liečivo sa predmiešava s približne rovnakým množstvom zmäknutého alebo

roztopeného základu alebo tekutého parafínu- predmiešava sa tak dlho, kým sa nerozpoja agregáty častíc, dezagregačný efekt

predmiešavania zlepšujú tenzidy- potom sa po častiach primiešava zvyšok základu a po pridaní celého množstva sa

mieša, až sú častice rovnomerne rozptýlené v celom prípravku- príprava sa skončí úpravou suspenznej masti na masťovom mlyne- emulzné masti vznikajú dispergovaním kvapalnej liečivej látky alebo roztoku liečivej

látky do lyofóbneho základu- pripravujú sa anglickou metódou- suspenzno-emulzné masti obsahujú dispergované tuhé liečivo a nie viac ako 10%

tekutého liečiva- najprv sa pripraví suspenzná masť a do nej sa disperguje kvapalina alebo naopak- suspenzné, emulzné a suspenzno-emulzné masti sa nesterilizujú

výroba krémových základov:- oleokrémové základy sa pripravujú anglickou metódou podľa zloženia olejovej fázy,

pri obyčajnej alebo vyššej teplote- pri vyššej teplote sa voda disperguje na menšie kvapky- pri obyčajnej teplote vznikajú väčšie kvapôčky- stabilný oleokrém sa pripraví iba vtedy, keď sa do olejovej fázy disperguje toľko

vody, koľko je schopná s pomocou prítomného emulgátora emulzne viazať- táto schopnosť sa kvantifikuje vodným číslom- vodné číslo je číselný údaj, vyjadrujúci hmotnosť vody v g, ktorú je schopné trvalo

viazať 100 g olejovej fázy pri obyčajnej teplote- závisí od zloženia olejovej fázy a od zloženia a koncentrácie emulgátora- stearínové hydrokrémy sa pripravujú in situ- mydlo vzniká reakciou stearínu a uhličitanu draselného alebo trietanolamínu- reakčná zmes sa zahrieva asi 30 min za stáleho miešania, potom sa odstaví prívod

tepla a mieša sa do vychladnutia- nakoniec sa dováži voda rovnakej teploty- hydrokrémy s komplexným emulgátorom a ambifilné krémy sa pripravujú postupom

opísaným pri príprave emulzií s komplexným emulgátorom

výroba krémov s   rozpusteným a   suspendovaným liečivom: - keď sa liečivo rozpúšťa v jednej z fáz krémového základu, rozpustí sa v nej ešte pred

emulgovaním- od jeho rozdeľovacej konštanty potom závisí, koľko ho bude v každej fáze hotového

krému- termolabilné látky sa primiešavajú k vychladnutému krému- suspenzné oleokrémy sa pripravujú z liečivej látky (sito VII), ktorá sa predmiešava

s oleokrémovým základom 1:1 alebo jeho niektorou tekutou zložkou- keď sa nepoužije vopred pripravený krémový základ, suspenduje sa liečivá látka

v olejovej fáze a potom sa v suspenzii disperguje voda- pravé suspenzné oleokrémy sa môžu mlieť na masťovom mlyne- suspenzné hydrokrémy: liečivá látka (sito VII) sa predmieša s hydrokrémovým

základom alebo s kvapalinou miešateľnou s jeho vonkajšou fázou, ďalej sa postupuje ako pri oleokrémoch

- suspenzné ambifilné krémy: predmiešava sa s ambifilným krémovým základom alebo hydrofilnou či oleofilnou kvapalinou, ďalej ako pri hydrokrémoch

Prehľad vyrábaných topických gélových prípravkov a ich upotrebenie:- liečebné: hlavne dermatiká- ochranné: napr. indulona- technicko-diagnostické: napr. lubrikačné prípravky- liečebno-kozmetické: masti a krémy, ktoré obsahujú liečivé látky len

v subterapeutických dávkach- kozmetické: masti a krémy

Hodnotenie akosti topických gélových prípravkov:1. zmyslovo:

- farba- vôňa- priehľadnosť- homogénnosť

2. chemickými skúškami:- totožnosť liečivej látky- totožnosť konzervačnej prísady, zvlhčovadla, antioxidantu- obsah liečivej látky- obsah vody

3. fyzikálnymi skúškami:- charakter základu: masťový alebo krémový- na špecifikovanie masťových základov sa využíva ich: - a) rozdielna rozpustnosť vo vode a v chloroforme- b) stanovenie čísla zmydelnenia- c) stanovenie vodného čísla- krémy sa identifikujú podľa:- a) miešateľnosť s vodou- b) farbenie vonkajšej fázy Sudanom III a metylénovou modrou- c) veľkosť častíc- d) stanovenie vody azeotropnou destiláciou

4. reologické parametre:- hranica toku- plastická viskozita

- tixotrópia- konzistencia

Bioadhezívne prípravky:- sú to prípravky dobre priľnavé na sliznici- na ochranu a liečenie ústnej dutiny- okrem priľnavosti sa vyžaduje pomalá zmývateľnosť zo sliznice a dobré chuťové vlastnosti- bioadhezívny základ: zmes prírodných, upravených prírodných a umelých polymérov s tekutým parafínom- neobsahuje vodu, v ktorej by polyméry nabobtnaligél z nej vznikne až pri aplikácii natieraním na sliznicu, keď hydrofilné polyméry čiastočne nabobtnajú- vysokomolekulový polyetylén zabezpečuje dobrú priľnavosť a pomalú zmývateľnosť

48. LIEČIVÉ AERODISPERZIE A LIEČIVÉ PENY.

LIEČIVÉ AERODISPERZIE:Definície:- Aerodispersiones- sú to disperzie plynu, kvapaliny alebo tuhej látky v plyne, najčastejšie vo vzduchu, s časticami rozmerov amikroskopických, koloidných až hrubo disperzných- sú určené k ošetreniu kože, slizníc, tkanív, k inhalácii, k dezinfekcii alebo k aromatizácii ovzdušia- pripravujú sa z prípravkov pre aerodisperzie- z hľadiska veľkosti dispergovaných častíc patria k liečivým aerodisperziám:a) aerodisperzie s časticami amikroskopickými – t.j. zmesi plynov alebo párb) aerodisperzie s časticami 0,1-5 μm – liečivé suché hmly a sprejec) aerodisperzie s časticami hrubo disperznými – liečivé vlhké hmly a spreje- aerosolom sa nazvalo všetko, čo tryská z tlakovky- predaplikačným štádiom aerodisperzie je prípravok pre aerodisperziu, t.j. parotvorný, hmlotvorný, dymotvorný, prachotvorný poloprodukt

- vydáva sa v úprave vhodnej pre prípravu aerodisperzie metódami kondenzačnými a dispergačnými

Predaplikačné štádium Aplikačné štádiumroztoky plynov,

aerosólyhrubé

aerodisperziePoloprodukty na

prípravu aerodisperzií

parotvorné pary -hmlotvorné suché hmly

a sprejevlhké hmly a spreje

dymotvorné dymy vlhké dymyprachotvorné rozprachy,

prachové mrakyrozprachy,

prachové mraky

Biologická dostupnosť liečiva z aerodisperzií:- liečivé aerodisperzie sa aplikujú inhalačne a externe- biologická dostupnosť systémovo účinného liečiva podávaného inhalačnou cestou je

veľmi dobrá- k horným dýchacím cestám patrí nosná dutina, nosohltan, hrtan priedušnica- k dolným dýchacím cestám patrí priedušnica, bronchy, bronchioly, alveoly- aktívna plocha stien dýchacieho ústrojenstva postupne narastá až na 70-100 m2 u alveol- v horných cestách sa zachytávajú len častice väčšie ako 12 μm, väčšina z nich sa zachytí

a účinkuje už v ústnej dutine- častice 4 μm sa v nosnej dutine zachytávajú len z 50%- v dolných cestách sa vyskytujú len častice menšie ako 10 μm, tie sú unášané do alveol,

kde sa najúčinnejšie uplatnia častice veľkosti okolo 1 μm, naopak častice veľkosti 0,3 μm sú až z 80% vydychované späť

- preto sú pre systémový účinok pri inhalácii potrebné častice v optimálnom rozsahu 0,5-5 μm , pre lokálnu aplikáciu do úst a nosa častice okolo 12-30 μm a pre aplikáciu na kožu častice okolo 50-200 i viac μm

Pomocné látky v prípravkoch pre aerodisperzie v tlakových baleniach:- sú to hlavne rozpúšťadlá a hnacie plyny- ďalej sú to tenzidy vo funkcii emulgátorov, solubilizátorov, prísad antiaglomeračných, stabilizujúcich emulzie, suspenzie, ďalej prísady filmotvorné, zmäkčovadlá, zvlhčovadlá, prísady antikorózne, stabilizujúce látkové zloženie, upravujúce čuchové vnemy, podporujúce resuspendovateľnosť sedimentu, zmáčavosť kože, priľnavosť na kožu, roztierateľnosť a pod.1. rozpúšťadlá:- volia sa podľa toho, ako rozpúšťajú liečivá, ako spolu s propelentmi (hnacími plynmi) upravujú tlak v tlakovom balení, ako rýchlo sa vyparujú, či reagujú s liečivami a materiálom, aké sú riziká pri aplikácii- etanol, izopropanol, glycerol, metylénchlorid, dichlórmetán, trichlóretán, acetón, etylacetát, makrogoly, minerálne oleje- pre technické použitie býva rozpúšťadlom kerozín2. hnacie plyny- alebo propelentné plyny, propelentymusia byť za obyčajnej teploty ľahko stlačiteľné, pritom môžu, ale nemusia skvapalňovať- musia byť kompatibilné s obsahovými látkami- nesmú byť toxické a dráždivé- volia sa podľa zloženia jadra a požadovaných podmienok- delia sa na dve skupiny

a) stlačiteľné neskvapalňujúce hnacie plyny:- N, N2O, CO2

- vypĺňajú priestor tlakovky nad jadrom- v jadre sú buď nerozpustné alebo s časti rozpustné- výhody dusíka – ľahká dostupnosť, indiferentnosť, bez chuti a zápachu- nevýhody dusíka – nerozpustnosť- N2O, CO2 nie sú úplne indiferentné z chemického a fyziologického hľadiskab) stlačiteľné, ľahko skvapalňujúce hnacie plyny:- sú rozpustné v jadre- v tlakovom balení zaručujú konštantný tlak až do úplného vyprázdnenia obsahu- fluorované chlórparafíny

- freón, frigen, kaltron,...- za prítomnosti vody a kovu hydrolyzujú za vzniku halogénvodíkov, ktoré korodujú

kovové časti tlakovky a rozkladajú obsahové látky- označujú sa dvoj alebo trojmiestnymi číselnými symbolmi- číslo na mieste jednotiek značí počet atómov fluóru- číslo na mieste desiatok mínus 1 značí počet atómov vodíka- číslo na mieste stoviek plus 1 značí počet atómov uhlíka- počet atómov chlóru je daný rozdielom medzi počtom valencií základného uhľovodíku

a počtom atómov fluóru- trichlórfluórmetán – CCl3F, dichlórdiflórmetán – CCl2F2, dichlórtetrafluóretán – C2Cl2F4

- narušujú ozónovú vrstvu- v technických prípravkoch sa ako hnacie plyny uplatňujú propán, n-bután, izobután

Príprava aerodisperzií:1. kondenzačné metódy:- sú bežné pre niektoré vybrané aplikácie predovšetkým vdychovaním- podstata: náhle schladenie a kondenzácia presýtených pár alebo exhalátov vznikajúcich z prípravku pre liečivých aerodisperzie t.j. zo silíc, z upravených siličných, živicových a alkaloidných drog a chemických liečiv, digesciou pri zapálení, pary a dym sa vdychujú

2. dispergačné metódy:- podstata: dispergácia prípravku pre aerodisperziu z tlak. balení a iných dispergačných (rozprašovacích) zariadení- tlaková nádoba (tlakovka)

- má tri funkcie: je primárnym adjustačným obalom , je nádržou pre hnací plyn, dispergačným zariadením, produkuje aerodisperziu

- zloženie: 1.) nádobka: vyrobená zo skla, ocele, plechu či hliníkového plechu alebo z plastu 2.) funkčné prvky: ventil

ponorná trubica rozprašovač krytka adaptér

- má udržať rozsah teplôt od 20 –70 oC - najčastejšie sú tlakovky z pocínovaného alebo hliníkového plechu, výhoda ľahkosť - nevýhoda korózia, preto sú opatrené odolným vnútorným ochranným filmom zo

syntetických lakov- ventil: má za úlohu umožniť tlakové plnenie, tlakovkou hermeticky uzavretou (obr. str.

187), náplň po dávkach alebo plynule vypúšťať. Spolu s rozprašovačom ju dispergovať v požadovanej jemnosti z homogeniz. častíc.

- rozprašovač: nasadený na uzavretom ventile, má za úlohu po stlačení uviesť ventil do chodu a pretvoriť náplň na aerodisperziu požadovaných ukazovateľov

- krytka: chráni ventil pred nežiadúcim otvorením, znečistením - aplikátory: nasadzujú sa na ventil, umožňujú aplikáciu aerodisperzie do úst, nosa

a telových dutín. Str. 286výroba jadra:- jadro je zmes liečiv a pomocných látok bez hnacieho plynu- postupy a) ako pri liečivých roztokoch, emulziách, suspenziách a práškoch

b) výber vhodného rozpúšťadla a tenzidovvýroba tlakového balenia:- jadro sa plní a s hnacím plynom adjustuje do tlakoviek1.) postup za obyčajnej teploty a zvýšeného tlaku: tzv. tlakové plnenie. Do otvorenej tlakovky sa nadávkuje jadro a po zakleštinovaní ventilom sa dávkuje propelent tlakovým plnením cez ventil.2.) postup za zníženej teploty a normálneho tlaku: do otvorenej tlakovky sa pri alebo pod teplotou varu daného propelentu (40 – 60 C). Nadávkuje jadro (schladené) a skvapalnený propelent a tlakovka sa zakleštinuje. Nevýhoda: vysoké náklady na chladenie a nebezpečenstvo vzniku kondenzačnej vody, ktorá koroduje tlakovku.3.) postup za podtlaku v uzavretom systéme: po naplnení jadra a propelentov a po zakleštinovaní sa v tlakovke vytvorí dva až viacfázová náplň. Liečivá a pomocné látky sú v tekutej fáze propelentu rozpustené, emulgované alebo suspendované.- náplň tlakovky tak môže byť :

1) dvojfázový prípravok: a) keď propelentom je stlačený neskvapalniteľný plyn a jadro je kvapalné.b) keď propelent je stlačený skvapalniteľný plyn a jadro je v jeho kvapalnej fáze

rozpustené alebo solubilizované2) troj a viacfázový prípravok: ak obsahuje náplň nerozpustnú tuhú látku alebo

nemiešateľnú kvapalinu

príprava vlastnej aerodisperzie: - premenu náplne, ktorá sa v tlakovke nachádza pod tlakom propelentu na vlastnú aplikovateľnú aerodisperziu prevádza pacient sám- po stlačení prechádza náplň ventilom kontinuálne alebo po dávkach a disperguje sa vo vzduchu.1) pri dvojfázovej náplni so stlačiteľným neskvapalniteľným propelentom sa jadro po otvorení ventilu vytlačuje ponornou trubicou a v expanznom priestore rozprašovača sa rozptyľuje a tryská do okolitého priestoru2) pri dvojfázovej náplni so stlačeným a skvapalneným propelentom je jadro rozpustené v tekutej fázy propelentu, po otvorení ventilu tekutá fáza stúpa ponornou trubicou, prechádza ventilom a expanduje asi na 200-300 násobok pôvodného objemu 3) pri troj alebo viacfázovej náplni je mechanizmus podobný

Prehľad prípravkov pre liečivé aerodisperzie:- ČSL4: Aerodispersio carbethopendecinii bromati, Aerodispersio salbutamoli- plastický obväz: Akutol- antimykotikum: Hexadecyl- lokálne antiseptikum a dezinficiens: Septonex, Stopangin

Výhody aerodisperzií:a) obsah tlakového balenia je v prostredí inertného plynu hermeticky a svetlo nepriepustne

uzavretý, a tým chránený pred vlhkosťou, kyslíkom, CO2, znečistením a mikroorganizmami

b) tlakové balenie je vždy a okamžite pripravené k aplikácii

c) lokálna aplikácia i na veľkých plochách tela je rýchla, pohodlná, nebolestivá, hygienickád) rýchlosť účinku pre pulmonálnu aplikáciu sa vyrovná rýchlosti parenterálnej aplikácie

Označovanie a uchovávanie:- na každom vonkajšom i vnútornom obale musí byť zreteľne od ostatného textu napísané upozornenie: „Tlakové balenie je pod stálym tlakom. Chráňte pred deťmi, nárazmi, pred slnkom a ostatnými tepelnými zdrojmi nad 50 oC. Neodhadzujte do ohňa. Neničte násilím.“- balenie musí byť označené nápisom: „nestriekať do ohňa“, v prípade, že obsahuje viac ako 10% horľaviny, a nápisom „horľavina“ alebo symbolom plameňa v prípade, že obsahuje viac ako 45% horľaviny- tlakové balenia sa uchovávajú pri teplote 15-25 oC, v suchu, chránené pred slnkom, vo vetraných skladoch

Hodnotenie:1.) Hodnotenie dispergačného zariadenia:a) skúšky bezpečnosti tlakovky: tlak v tlakovom balení sa po temperácii na vodnom kúpeli pri 20°C a 50°C meria manometrickyb) odolnosť proti deformácii a deštrukciic) skúška pevnosti pri transported) skúška horľavosti, zápalnosti a bodu vzplanutia vystrekovanej aerodisperziee) skúška spoľahlivosti a správnosti funkčných zariadení - zamerané na funkciu ventilu, testuje sa

krátkodobá plynotesnosť pri 50°C nesmú unikať bublinky plynu a dlhodobá plynotesnosť

vyjadrená ako úbytok v mg/kg za rok, ďalej rýchlosť prietoku v g/s.

2.) Hodnotenie liečivých aerodisperzií:- ukazovatele, ktoré majú význam pre aplikáciu a terapiua) koncentrácia častíc v jednotlivom objeme aerodisperzie b) veľkosť a tvar častícc) koagulácia, koalescencia a agregácia

Rozdelenie metód : metódy priame a nepriame1) priame: získavajú pravdivejšiu predstavu o chovaní a štruktúre aerodisperzného mraku. Sú to metódy optické (prietokové ultramikorskopy nefelometry, scintilačné analyzátory). Metódy halografické za pomoci héliového - neónového laseru.2) nepriame: vážením, mikroskopicky alebo elektromikroskopicky, metódy sedimentačné, filtračné a impakčné.

LIEČIVÉ PENY:Definícia podľa SL1:- liečivé peny sa skladajú z veľkých objemov plynu dispergovaného v kvapaline- obsahujú jedno liečivo alebo viac liečiv, tenzidy, ktoré zabezpečujú vytvorenie peny, a rôzne iné excipienty- liečivé peny sú zvyčajne určené na aplikáciu na kožu alebo na slizničné membrány- liečivé peny sa zvyčajne tvoria z kvapalných prípravkov v tlakových obaloch v časepodávania

- obal je vybavený zariadením na otváranie ventilu stlačiteľným aplikačným nadstavcom na aplikáciu peny- liečivé peny určené na vážne poškodenú kožu alebo na veľké otvorené rany musia byť sterilnéDefinícia podľa ČSL4:- Spumae- sú to disperzie bublín plynu v kvapaline, patria medzi lyodisperzné (hydrodisperzné, oleodisperzné) systémy- dispergované častice bubliny svojou veľkosťou sa pohybujú od koloidov až po hrubé disperzie.Rozdelenie: - pena guľová: vzniká, keď objem plynu v bublinách je menej ako 74% celkového objemu peny, bubliny sa navzájom dotýkajú a nie sú deformované, tzv. pena vlhká- pena polyedrická– pena suchá: vzniká, ak objem plynu v bublinách prekračuje 74% objemu peny, bubliny sa tesne zhlukujú a deformujú v polyédri

- pena je systém termodynamicky nestabilný s nadbytkom povrchovej energie, nestálosť vedie k zmenšeniu povrchovej energie, zmenšeniu stupňa disperzity- drenážovanie alebo odvodňovanie peny: vplyvom gravitácie a povrchového napätie- odtekanie kvapalnej fázy z medzipriestorov polyedrických pien, postupné stenčovanie až kolaps kvapalinovej blany a koalescencia bublín- samovoľné zmeny vo veľkosti bublín: tlak plynu bubliny Pb v kvapaline, povrchové napätie γ pri atmosférickom tlaku (Pa) je nepriamo závislé na priemere bubliny (r)

2 γPb = Pa + r

Pb malých bublín je väčšie ako Pb veľkých bublín. V dôsledku tlakového rozdielu difunduje plyn z malých do väčších bublín. Malé bubliny sa zmenšujú a väčšie narastajú. Potom dochádza k porušenie kvapalinovej blany – deštrukcia bublín aj peny. V guľatých bublinách je ρ plynu < ρ kvapaliny podľa rovnice stúpajú k hladine. Peny sú na fázovom rozhraní stabilizované ako emulzia. Čistá kvapalina, ktorá neobsahuje povrchovo aktívne látky a pevné častice nepení.

Príprava peny ako aplikovateľného prípravku:- vznikajú na princípe metód dispergačných alebo kondenzačných v kvapalinách vhodného povrchového napätie, viskozity a zloženia dispergáciou: sa vytvorí pena vtedy, keď sa v kvapaline disperguje plyn / vzduch vo forme bublín – rýchlym prebublávaním a pretrepávaním. Vplyvom kapilárnych síl sa bubliny zhlukujú tak, že postupne celý objem kvapaliny sa zmení na penu pomaly alebo rýchlo rozpadavú. kondenzáciou: pena sa tvorí vtedy, ak z pôvodne molekúl disperzného roztoku plynu v kvapaline pri zmene tepelných a tlakových podmienok sa plyn z roztoku uvoľňuje v podobných bublinách, ktoré sa vplyvom kapilárnych síl zhlukujú na povrchu alebo vo vnútri kvapaliny alebo na stenách nádoby a vytvárajú penu pomaly alebo rýchlo rozpadavú.

Vybrané prípravky pre liečivé peny:- staršie peny liečivých mydiel (so sírou, rezorcinolom, dechtom)- dnes peny z tlakových balení (tlakové peny) - pena sa aplikuje na kožu, rozotrie sa- s obsahom kyseliny mliečnej, Triamcinolón- kozmetika – pena na holenie

Hodnotenie akosti: - hustota peny ρ20 : stanovenie pyknometricky

- koeficient napenenia (expanzia) K: udáva koľkokrát sa pôvodný objem kvapaliny v jadre zväčšil K = 1/ ρ20

- veľkosť a rozdelenie veľkosti častíc - reologický charakter : viskozita, hranica toku, tuhosť- drenáž peny : vyjadruje správanie peny z hľadiska stability, stanoví sa pomerná hmotnosť kvapaliny, ktorá za určitú dobu z intrapartikulárneho priestoru peny odtečie

49. Výroba kvapalných liekov aplikovaných na kožu(disperzie molekulové, hrubé).

- systémy, kde v plynnom dispergens, najčastejšie vo vzduchu, je dispergovaný plyn alebo kvapalina alebo tuhá látka, poprípade kvapalná i tuhá látka, sa nazývajú aerodisperzie- dispergované častice sú amikroskopických, koloidných alebo hrubo disperzných rozmerov- aerodisperzie vznikajú v prírode alebo umelo pretvorením plynnej zmesi, kvapaliny, emulzie, suspenzie alebo iných vhodných systémov metódami kondenzačnými alebo dispergačnými- kondenzácia vo forme kvapiek nastáva z presýtenej pary alebo za prítomnosti kondenzačných jadier (vznik hmly)- dispergácia kvapalín na častice koloidných až hrubo disperzných dimenzií je založená na zákonitostiach deformácie a rozpadu kvapalinového lúča prudko tryskajúceho z kapilárneho otvoru, je to napr. dispergácia v rozprašovacej hlave tlakových balení- práca spotrebovaná na zväčšenie fázového rozhrania dispergovaných častíc a plynu je priamo úmerná povrchovému napätiu kvapaliny a rozdielu medzi povrchom kvapaliny pred a po dispergácii- prachový alebo kvapalinový aerodisperzný oblak má nadbytok povrchovej energie, je termodynamicky nestály- nestálosť sa prejavuje samovoľným pohybom dispergovaných častíc (sedimentácia, koagulácia, koalescencia) a riadi sa zákonitosťami gravitačného poľa v súhlase so Stokesovým sedimentačným vzťahom, ďalej odporom prostredia, t.j. viskozitou a silami vzájomného pôsobenia častíc, t.j. ortokinetickou a perikinetickou koaguláciou, resp. koalescenciou

50. Výroba polotuhých topických liekov (systémy roztokové, emulzné, suspenzné).

Výroba topických gélových prípravkov:- pri príprave a výrobe mastí a krémov sa používajú zariadenia na rozdrobovanie, triedenie, miešanie a homogenizovanie- plnia sa do vhodných obalov, téglikov a túb- vyrábajú sa buď v dvoch oddelených postupoch, t.j. najprv základ a až do hotového základu sa spracuje liečivo alebo sa v jednom postupe spracujú všetky zložky prípravku vrátane liečiva1. miešanie:

- zabezpečuje homogénne rozptýlenie dispergovanej fázy v disperznej fáze a rovnomerný prenos tepla v miešanom materiáli tak pri jeho zahrievaní, ako aj chladení

- miešačky s miešadlami, hnetacie zariadenia2. rozdrobovanie, triedenie3. homogenizovanie:

- masťový mlynvýroba masťových základov:

- základy sa pripravujú tak, že ich tuhé zložky sa roztopia pri teplote asi 80 oC a zmiešajú sa s rovnako teplými tekutými zložkami

- zahrieva sa na vodnom kúpeli alebo pod infražiaričom- roztopená zmes sa zbaví nečistôt precedením cez tkanivovú filtračnú priehradku

a nechá sa vychladnúť sa neustáleho miešania- v prípade potreby sa základy sterilizujú zahrievaním v prúde horúceho vzduchu pri

teplote 140 oC 90 min- hydrogély sa sterilizujú v uzatvorených nádobách zahrievaním vo vodnej pare pod

tlakom pri teplote 105 oC 50 min- príprava hydrogélových masťových základov ako príprava slizov a gélov

výroba roztokovej, emulznej, suspenznej masti:- roztoková masť je masť, v ktorej je všetka liečivá látka rozpustená- roztoková oleomasť vznikne rozpustením liečivej lázky v roztopenom

oleomasťovom základe- po úplnom rozpustení liečivej látky sa masť prestane zahrievať a mieša sa do

vychladnutia- v oleomasťových základoch sú dobre rozpustné gáfor, mentol, tymol – pre svoju

prchavosť sa musia rozpúšťať v základe zahriatom na najnižšiu potrebnú teplotu (zmäknutom), znižujú teplotu topenia tuhej zložky masťového základu a tým oslabujú jeho gélový skelet a znižujú hraničné napätie masti

- lepšie ako v oleomasťových základoch sa rozpúšťajú liečivé látky v makrogolovom základe, v hydrogéloch sa však rozpúšťa najviac liečivých látok

- pri príprave sa liečivá látka rozpúšťa spolu s konzervantom v tekutej zložke hydrogélu skôr než polymér

- suspenzné masti sa pripravujú z čo najjemnejšieho prášku liečivej látky (sito VII)- liečivo sa predmiešava s približne rovnakým množstvom zmäknutého alebo

roztopeného základu alebo tekutého parafínu

- predmiešava sa tak dlho, kým sa nerozpoja agregáty častíc, dezagregačný efekt predmiešavania zlepšujú tenzidy

- potom sa po častiach primiešava zvyšok základu a po pridaní celého množstva sa mieša, až sú častice rovnomerne rozptýlené v celom prípravku

- príprava sa skončí úpravou suspenznej masti na masťovom mlyne- emulzné masti vznikajú dispergovaním kvapalnej liečivej látky alebo roztoku liečivej

látky do lyofóbneho základu- pripravujú sa anglickou metódou- suspenzno-emulzné masti obsahujú dispergované tuhé liečivo a nie viac ako 10%

tekutého liečiva- najprv sa pripraví suspenzná masť a do nej sa disperguje kvapalina alebo naopak- suspenzné, emulzné a suspenzno-emulzné masti sa nesterilizujú

výroba krémových základov:- oleokrémové základy sa pripravujú anglickou metódou podľa zloženia olejovej fázy,

pri obyčajnej alebo vyššej teplote- pri vyššej teplote sa voda disperguje na menšie kvapky- pri obyčajnej teplote vznikajú väčšie kvapôčky- stabilný oleokrém sa pripraví iba vtedy, keď sa do olejovej fázy disperguje toľko

vody, koľko je schopná s pomocou prítomného emulgátora emulzne viazať- táto schopnosť sa kvantifikuje vodným číslom- vodné číslo je číselný údaj, vyjadrujúci hmotnosť vody v g, ktorú je schopné trvalo

viazať 100 g olejovej fázy pri obyčajnej teplote- závisí od zloženia olejovej fázy a od zloženia a koncentrácie emulgátora- stearínové hydrokrémy sa pripravujú in situ- mydlo vzniká reakciou stearínu a uhličitanu draselného alebo trietanolamínu- reakčná zmes sa zahrieva asi 30 min za stáleho miešania, potom sa odstaví prívod

tepla a mieša sa do vychladnutia- nakoniec sa dováži voda rovnakej teploty- hydrokrémy s komplexným emulgátorom a ambifilné krémy sa pripravujú postupom

opísaným pri príprave emulzií s komplexným emulgátoromvýroba krémov s   rozpusteným a   suspendovaným liečivom:

- keď sa liečivo rozpúšťa v jednej z fáz krémového základu, rozpustí sa v nej ešte pred emulgovaním

- od jeho rozdeľovacej konštanty potom závisí, koľko ho bude v každej fáze hotového krému

- termolabilné látky sa primiešavajú k vychladnutému krému- suspenzné oleokrémy sa pripravujú z liečivej látky (sito VII), ktorá sa predmiešava

s oleokrémovým základom 1:1 alebo jeho niektorou tekutou zložkou- keď sa nepoužije vopred pripravený krémový základ, suspenduje sa liečivá látka

v olejovej fáze a potom sa v suspenzii disperguje voda- pravé suspenzné oleokrémy sa môžu mlieť na masťovom mlyne- suspenzné hydrokrémy: liečivá látka (sito VII) sa predmieša s hydrokrémovým

základom alebo s kvapalinou miešateľnou s jeho vonkajšou fázou, ďalej sa postupuje ako pri oleokrémoch

- suspenzné ambifilné krémy: predmiešava sa s ambifilným krémovým základom alebo hydrofilnou či oleofilnou kvapalinou, ďalej ako pri hydrokrémoch

51. Zásypy, použitie zásypov.

Zásypy - Pulveres adspersorii:- jednoduché alebo zložené prášky určené na aplikáciu na kožné alebo podkožné tkanivo alebo na zavedenie do telových dutín- pripravujú sa z najjemnejších práškov (VII)- musia byť sterilné- sterilizujú sa zahrievaním v prúde horúceho vzduchu pri teplote 140-170 oC 20 min- skladajú sa zo zásypového základu a z liečivej látky- zásypovým základom je spravidla zmes práškových látok nerozpustných vo vode, ktorá má mať dobré tokové vlastnosti a priľnavosť, ako aj s ňou súvisiacu kryciu schopnosť a schopnosť adsorbovať vodu alebo oleje- zásypové konštitutívne látky sú:

1. mastenec (talcum)- prírodný, upravený, veľmi jemne práškovaný kremičitan horečnatý- má vyhovujúce tokové vlastnosti a priľnavosť, vodu však adsorbuje iba málo,

oleje vôbec nie- treba ho sterilizovať v prúde horúceho vzduchu pri teplote 180 oC 120 min

2. oxid zinočnatý (zincum oxydatum)- veľmi jemný prášok dobre adsorbujúci oleje i vodu, ale zle lipnúci na povrch tela- neutralizuje zapáchajúce organické kyseliny, ktoré sa nachádzajú v pote- pôsobí dezinfekčne a adstringentne

3. oxid horečnatý (magnesium oxydatum)- je voluminózny, veľmi jemný prášok s dobrou priľnavosťou na kožu- adsorbuje vodu, má však zlé tokové vlastnosti

4. oxid titaničitý- má výbornú kryciu schopnosť

5. koloidný oxid kremičitý- má veľmi dobrú priľnavosť a tokové vlastnosti a výborne adsorbuje vodu a oleje

6. stearany (hlinitý, horečnatý a zinočnatý)- mastné prášky, veľmi dobre lipnúce na kožu, vodu a tuky nesajú, pridávajú sa na

zlepšenie priľnavosti na suchú kožu7. sterilizovaná biela hlinka (bolus alba sterilisata)

- prírodný hydrátovaný kremičitan hlinitý- dobre adsorbuje vodu i oleje

8. bentonit (bentonitum)- dobre adsorbuje vodu

9. škroby (amyla)- málo sa používajú, pretože sú dobrou živnou pôdou pre mikroorganizmy

10. laktóza (saccharum lactis) alebo jej zmes s močovinou- používa sa ako základ tzv. absorbovateľných zásypov- sú rozpustné vo vode

- zásypy sú topické liečivé prípravky prevažne s povrchovým účinkom- aplikujú sa na miesta povrchu tela, ktoré treba sušiť, zbavovať patologických výlučkov, potu alebo ktoré treba chladiť- aplikujú sa v nich antiseptiká, protisvrbivé látky, látky na obmedzenie potenia a pod.

- použitie zásypov:1. protisvrbivé zásypy

- obsahujú ako účinné látky mentol, gáfor, lokálne anestetiká, kyselinu salicylovú a pod.

- od základu sa očakáva chladivý účinok

2. protifurunkulózne zásypy- musia mať schopnosť adsorbovať tuk- účinnou látkou býva síra alebo kyselina salicylová

3. adstringentné zásypy- využíva sa adstringentné pôsobenie oxidu zinočnatého- liečivou látkou býva trieslovina, zásaditý dusičnan bizmutitý a pod.

4. dezinfekčné zásypy- obsahujú často kyselinu salicylovú, kyselinu boritú, zásaditý galan bizmutitý a pod.- zásypy a antibiotikami a sulfónamidmi majú za základ laktózu alebo močovinu

5. zásypy na mokvajúce miesta- musia dobre adsorbovať vodu, ale nesmú gélovatieť

6. detské zásypy- musia dobre adsorbovať vodu a pritom si zachovať dobrú klznosť

7. zásypy chrániace kožu pred pôsobením UV lúčov- sú často zložené iba z konštitutívnych pomocných látok, napr. zo zmesi oxidu

zinočnatého, mastenca a sterilizovanej bielej hlinky, , ktoré odrážajú UV lúče- ako účinná látka sa pridáva trieslovina, ktorá adsorbuje UV lúče

8. kozmetické zásypy- nanášajú sa na zdravú pokožku, aby ju chránili pred nepriaznivými vonkajšími

vplyvmi a z estetických dôvodov- často sa upravuje ich farba a vôňa

Tekuté zásypy – Pulveres adspersorii liquidi:- sú koncentrované tixotropné suspenzie určené na vonkajšie upotrebenie- pre vysušujúci účinok na koži sa nazývajú aj vysušujúce suspenzie - obsah tuhej fázy býva až 50%, dispergujúcim prostredím je zmes vody s glycerolom alebo propylénglykolom, niekedy obsahuje aj lieh- tuhú fázu tvorí najčastejšie zmes rovnakých častí oxidu zinočnatého a mastenca- vysoký obsah tuhej fázy podmieňuje vysušujúci účinok- kinetická stabilita sa zaisťuje bentonitom alebo koloidným oxidom kremičitým- ČSL4 povoľuje spracovávať do topických suspenzií gáfor, mentol, éterické oleje a dechty s acetónom ako technickou pomocnou látkou- aplikujú sa na nemokvajúce zapálené alebo svrbivé miesta- pre chladivý alebo sušiaci účinok sa často aplikuje základná suspenzia oxidu zinočnatého a mastenca (Suspensio zinci oxydati PhBs4)- do tejto suspenzie sa však predpisujú aj liečivá so špecifickým účinkom, napr. adtringenciá, antiseboroiká, antipruriginóza, antiseptiká a dezinficienciá, antiflogistiká, antipsoriatiká a iné- tekuté zásypy sa nechávajú na koži 24 hodín i viac

52. OČNÉ LIEKY VLASTNOSTI OČNÝCH LIEKOV.

DEFINÍCIA SL1:- Ophthalmica- očné lieky sú sterilné kvapalné, polotuhé alebo tuhé produkty- sú určené na aplikáciu na očnú guľu, na spojovku alebo na zavedenie do spojovkového vaku- rozlišujú sa tieto druhy očných liekov: očné instilácie očné locióny

prášky na očné instilácie a očné locióny polotuhé očné lieky očné lamely

OFTALMIKÁ: - patria sem kolýriá, očné gély, očné aerodisperzie, očné lamely, vnútroočné injekcie, fluoresceínový papier, zásypy na mihalnice

KOLÝRIÁ: - prípravky určené na očnú aplikáciu, sú to tekuté prípravky určené na vkvapkávanie, instilácie do oka alebo na očný kúpeľ a vypláchnutie očí- rozlišujú sa : a) očné kvapky – Oculoguttae, Oculostillae

b) očné vody – Aquae ophthalmicae- môže to byť aj zmes tuhých látok, z ktorých sa očné kvapky pripravujú rozpúšťaním v čase potreby- kvapaliny na kontaktné očné šošovky, vodné roztoky, ktoré slúžia na čistenie, uchovávanie, dezinfekciu, oplachovanie, zmáčanie kontaktných šošoviek

ÚPRAVA KOLÝRII OSMOTICKÝ TLAK VODNÝCH KOLÝRII- slzná tekutina má určitý osmotický tlak daný prítomnosťou rozpustených kryštaloidov a koloidov. Ak sa do oka aplikuje prípravok, ktorý má rovnaký osmotický tlak ako slzy, jeho aplikácia nie je bolestivá- hypotonické kolýriá sa upravujú pomocou izotonizačnej prísady na roztoky izotonické so slzami- hypertonické sa neupravujú lebo by to bolo možné len ich zriedením a tým by sa zmenila ich koncentrácia účinných látok- za roztoky izotonické so slzami sa považuje 0,9g NaCl v 100ml vody, ktorá má teplotu tuhnutia –0,520 C (úprava pozri ČSL4 tab. VII)

AKTÚALNA ACIDITA VODNÝCH KOLÝRII:-bolestivosť aplikácie závisí aj na pH. Bolo by žiadúce aplikovať kolýriá, ktorých pH je blízke pH sĺz (7,2 – 7,3). Hypotonické sa na izotonické upravujú vždy, aktuálna acidita sa upravuje len keď je to v predpise výslovne napísané. Oko reaguje bolestivo na roztoky, ktorých pH je nižšie ako 5,8 a vyššie ako 11,4. Čiže výhodné by bolo aplikovať zásadité kolýriá a to nie je možné z hľadiska stability látok. Úprava pH sa robí len pri očných vodách (vzhľadom na väčší objem) pri očných kvapkách len pri veľmi výrazných odchýlkach

Izoacidné: majú rovnakú aktuálnu aciditu ako slzy Euacidné: majú chemicky aj fyzikálne vhodnú aciditu pre rozp. látkyRoztoky pri ktorých je uprav. pH aj osmotický tlak:

- izotonicko-izoacidné- izotonicko-euacidné (boristanové a fosforečnanové roztoky)

VISKOZITA VODNÝCH KOLÝRII: - liečivé látky podávané do oka sú neracionálne využívané, kolýrium rýchlo steká do spojovkového vaku, ktorý môže prijať len 1/5 jednej kvapky. Zvyšuje sa vylučovanie sĺz. Následkom tohto dôvodu je snaha predĺžiť čas styku prípravku s rohovkou zvýšením viskozity. - viskozita sĺz je nízka (1,02 – 1,93 mPa)- viskozita kolýria sa môže zvýšiť až na (25 – 30mPa)- prípravky vyššej viskozity vyvolávajú nepríjemné pocity a upchávajú slzný kanálik

Pomocné látky na úpravu viskozity: - musia byť chemicky inertné- vo vode číro rozpustné - dobrá znášanlivosť s lieč. látkami- odolné voči mikroorganizmom

príklady: metylcelulóza hydroxyetylcelulóza polyvinylalkoholpolyvinylpyrolidón

POVRCHOVÉ NAPÄTIE VODNÝCH KOLÝRII:- povrchové napätie sĺz je 46 m.N/m. Nižšie povrchové napätie je žiadúce najmä u suspenzných prípravkoch, lebo sa zlepší zmáčanie liečivej látky a vytvárajú sa predpoklady pre jej lepší kontakt so slznou tekutinou- tenzidy vo vyšších koncentráciách oko dráždia, vyvolávajú intenzívne pohyby mihalníc a zvyšujú vylučovanie sĺz- povrchové napätie znižujú aj katiónové konzervačné látky

MIKROBIOLOGICKÁ AKOSŤ KOLÝRII: - všeobecne sa vyžaduje, aby boli očné prípravky sterilné- pre kolýria IPL sa vyžaduje neprítomnosť patogénnych a nepatogénnych kmeňov, na zabezpečenie MS čistoty sa pridáva boritan fenylortuťnaty a bromid benzododecínia- ak je na predpise s.a. (sine antimicrobico) potom sa nesmie pridať antimikróbna prísada a kolýrium sa musí sterilizovať alebo použiť bakteriálny filter

BIOLOGICKÁ DOSTUPNOSŤ LIEČIVÝCH LÁTOK Z KOLÝRII:- od liečivých látok podávaných do oka sa očakáva účinok: 1.) na povrchu (diagnostický alebo antiseptický) 2.) v prednej a zadnej očnej komore (bežné liečivé látky alkaloidy, kortikosteroidy, ATB)-liečivé látky, ktoré prenikajú do očných komôr, sa aplikujú na povrch rohovky a spojovky. Pre penetráciu je rozhodujúci prestup rohovkou. Jej permeabilita je rozhodujúca pre účinok liečivej látky – jej treba podriadiť prípravu a zloženie kolýria.- rohovka: - rohovkový epitel: bariéra bráni prestupu iónov, lipoidné látky prepúšťa

- stróma: priepustná pre hydrofilné látky a elektrolyty, zadržuje lipoidné- rohovkový endotel: prepúšťa vodu a katióny

- látka, ktorá má preniknúť rohovkou musí mať lipofilno-hydrofilný-amfifilný charakter. Sťažené je to tým, že liečivá látka uvoľnená z aplikačnej formy sa odplavuje zbernou tekutinou. Môže sa so slzami dostať do kanálikov a vyvolať systémový účinok. Do roztoku sa pridáva látka zvyšujúca viskozitu, aby sa predĺžil kontakt s rohovkou.

POMOCNÉ LÁTKY NA PRÍPRAVU KOLÝRII:- sterilizovaná voda, čistená voda alebo olej na injekciu na úpravu osmotického tlaku: NaCl, KNO3

aktuálna acidita: tlmivé prísady boritánový a fosforečnanový roztok viskozita: metylcelulóza mikrob. čistota: fenylboritan ortuťnaty, metyl a propylparabén konzervanty: tiomerzal (inkompatibilný s NaI a KI)

PRÍPRAVA KOLÝRII:

- na čistých pracovných miestach umývaných aspoň jeden raz za deň dezinfekčným prostriedkom, vzduch privádzaný laminárnym prúdením- nádoby: vyčistené a opláchnuté sterilizovanou vodou a sterilizované- príprava: naváženie liečivých a PL, ich rozpustenie a filtrácia (membránovými filtrami). Plnenie do sklenených liekoviek al. liekoviek z polyetylénu s kvapkadlom- suspenzné kolýriá: aseptickým postupom za sterilizácia liečivých látok a sterilizácie vehikul napr. kortikoidy ktoré tvoria viac kryštálových modifikácii, musí sa použiť stála modifikácia.

PREHĽAD KOLÝRII:- kolýrium s kyselinou boritou – izozotonický vodný roztok kyseliny boritej s prísadou boritanu fenlyortuťnatého.- boraxové kolýrium – mierne hypertonický roztok kyseliny boritej, Na2B4O7 a konzervačných látok.- kolýrium s chloramfenikolom – chloramfenikol, k. borita, Na2B4O7- kolýrium síranu guanetidínia – pri liečbe glaukomu- kolýrium bromidu neostigmínia – liečba glaukomu- kolýrium chloridu pilokarpínia – liečba glaukomu- kolýrium sodnej soli sulfacetamidu – bakteriostatický úcinok- kolýrium chloridu trimekainu – lokálne anestetický účinok- kolýrium síranu zinočnatého – mierne hypertonický roztok , k. boritá, Na2B4O7

KVAPALINY NA ŠOŠOVKY: - mikrobiálne nezávadné, izohydrické, izoosmotické, povrchovo aktívne.- zmáčajúce: na nové a suché šošovky - uchovávajúce: keď práve nie su na oku aby nevysychali a nekontaminovali sa - čistiace: po vybratí z oka, dobre musia zmáčať povrch šošovky, rozpúšťať nečistoty, roztoky tozylchloramidu, tenzidov- upokojujúce: sterilný roztok hydrochloridu fenylefrinu

HODNOTENIE AKOSTI:- skúšky na totožnosť, čistotu a stanovenie obsahu liečiv

OČNÉ LAMELY:- tuhé očné prípravky. Sú to tenké kotúčiky z inertného materiálu, ktoré sa vkladajú do spojovkového vaku. Sú v očnej tekutine rozpustné alebo nerozpustné – umožňujú riadené uvoľňovanie účinnej látky.

VÝROBA: - používajú sa polyméry ako napr. polyakrylamid, metylakrylát, polyvinylpyrolidón.Lamela je nasýtená liečivou látkou, je sterilná. Po vložení do spojovkového vaku sa rozpustí v slznej tekutine. Tieto prípravky sú vhodné na liečbu glaukómu, zápalov rohovky a spojovky.

54. Vaginálne lieky.

Definícia podľa ČSL4:- Globuli vaginales, Suppositoria vaginalia- tuhé, dávkované, tvarované prípravky, určené na vaginálnu aplikáciu- liečivá sú v základe rozpustené, suspendované alebo emulgované- sú to telieska guľovitého, vajcovitého alebo mandľovitého tvaru- pri teplote ľudského tela sa topia alebo rozpúšťajú

Definícia podľa SL1:- Vaginalia- vaginálne lieky sú kvapalné, polotuhé alebo tuhé lieky určené na zavedenie do pošvy,

spravidla na dosiahnutie miestneho účinku- obsahujú jedno liečivo alebo viac liečiv vo vhodnom základe alebo vehikule- rozlišujú sa tieto druhy vaginálnych liekov:

vaginálne guľôčky vaginálne tablety vaginálne kapsuly vaginálne roztoky, emulzie a suspenzie tablety na vaginálne roztoky a suspenzie polotuhé vaginálne lieky vaginálne peny liečivé vaginálne tampóny

vaginálne inzertyVaginálne guľôčky:

- vaginálne guľôčky sú tuhé jednodávkové lieky- majú rôzny tvar, spravidla vajcovitý, s objemom a konzistenciou vhodnou na zavedenie do

pošvy- môžu obsahovať jedno liečivo alebo viac liečiv dispergovaných alebo rozpustených vo

vhodnom základe, ktorý môže byť rozpustný alebo dispergovateľný vo vode alebo sa môže pri teplote tela topiť

- ak treba, môžu sa pridať excipienty, a to plnivá, adsorbenty, povrchovo aktívne látky, mazadlá, antimikrobiálne látky a farbivá povolené kompetentnou autoritou (ŠÚKL)

Vaginálne tablety:- vaginálne tablety sú tuhé jednodávkové lieky- všeobecne zodpovedajú definícii neobalených alebo filmom obalených tabliet

Vaginálne kapsuly:- vaginálne kapsuly sú tuhé jednodávkové lieky- vo všeobecnosti sú rovnaké ako mäkké kapsuly, odlišujú sa navzájom len tvarom

a veľkosťou- vaginálne kapsuly majú rôzny tvar, spravidla oválny- sú hladké a majú rovnorodý vonkajší vzhľad

Vaginálne roztoky, emulzie a suspenzie:- vaginálne roztoky, emulzie a suspenzie sú určené na dosiahnutie miestneho účinku, na

výplach alebo na diagnostické účely- môžu obsahovať excipienty, napríklad na úpravu viskozity lieku, na úpravu alebo

stabilizáciu pH, na zvýšenie rozpustnosti liečiva (liečiv) alebo na stabilizáciu lieku- excipienty nemajú mať terapeutický účinok a v použitej koncentrácii nesmú lokálne

dráždiť

Tablety na vaginálne roztoky a suspenzie:- tablety na vaginálne roztoky a suspenzie sú jednodávkové lieky, ktoré sa rozpúšťajú alebo

dispergujú vo vode v čase aplikácie- môžu obsahovať excipienty na uľahčenie rozpúšťania, dispergovania alebo na prevenciu

zhlukovania.Polotuhé vaginálne lieky:

- polotuhé vaginálne lieky sú masti, krémy alebo gély- často sa dodávajú v jednodávkových obaloch- obal musí byť vybavený vhodným aplikátorom

Vaginálne peny:Liečivé vaginálne tampóny:

- liečivé vaginálne tampóny sú tuhé jednodávkové lieky určené na zavedenie do pošvy na určitý čas

Vaginálne inzerty:

Biogalenické aspekty vaginálnej aplikácie:- uvoľňovanie liečiv z vaginálnych prípravkov závisí od viacerých faktorov:

1. vaginálna teplota – odpovedá telovej teplote, mení sa vo vzťahu k ovulácii, pri ochorení teplota stúpa

2. množstvo vaginálnej kvapaliny – je veľmi premenlivé, udáva sa v rozmedzí 0,3 – 1,0 g, prevažujúcou časťou tejto tekutiny je voda

3. aktuálna acidita vaginálnej tekutiny – je premenlivá, kolísavá, v čase medzi menštruáciami sa pH pohybuje medzi 3,5 – 4,5, menštruačná krv má pH 7,4, vaginálne prípravky musia toto pH udržiavať

4. pohyb pošvovej steny – sťahujúci, čo môže vaginálne prípravky posunúť z pošvovej klenby k jej vstupu, čím opúšťajú oblasť, v ktorej by mali pôsobiť

5. polohy pošvy – problém vytekania prípravkov z pošvy, čo sa rieši vložením vatového tampónu

6. afinita vehikula k pošvovému epitelu – liečivá nerozpustné vo vode sa majú suspendovať v hydrofilnom nosiči, hydrofóbne základy sa neodporúčajú, liečivo sa z nich dostáva do hydrofilnej vaginálnej tekutiny len veľmi zvoľna, pre liečivá vo vode rozpustné sa môžu použiť tukové základy, pričom sú výhodnejšie základy hydrofilnejšie

7. vaginálna sliznica – sieť krvných a lymfatických ciest umožňujú absorpciu liečiva a jeho prechod do systémovej cirkulácie, celkový účinok je nežiadúci

Pomocné látky vaginálnych prípravkov:- ako vehikulum pošvových guľôčok sa podľa ČSL4 môžu používať kakaový olej,

polosyntetické tuky, makrogoly, deriváty vyšších alifatických alkoholov, glycerogel želatíny, etoxylované zmesi mono-, di- a triacylglycerolov a makrogoly

- vaginálne tablety majú obsahovať len tie pomocné látky, ktoré sa úplne rozpúšťajú vo vode

- pre riziko tvorby granulómov sa nesmie používať mastenec ako klzná látka- uplatňujú sa: glukóza, sacharóza a laktóza, manitol, sorbitol, modifikované škroby- ak ide o šumivé vaginálne tablety, obsahujú kyselinu vínnu, citrónovú, alginovú, ktoré

majú byť v tabletách obsiahnuté v miernom nadbytku, aby sa udržalo kyslé prostredie- ďalej musia obsahovať uhličitany alebo hydrogénuhličitany- stabilita vytvorenej peny sa zvyšuje prísadou tenzidov- pomocnou látkou vaginálnych tampónov sú textilný materiál, čapíkové základy a ďalšie

látky

Výroba vaginálnych prípravkov:- pošvové guľôčky sa vyrábajú rovnako ako čapíky- pre prípravky z glycerolželatíny je vhodnou metódou odlievanie, z ostatných základov

odlievanie a lisovanie- vaginálne tablety sa vyrábajú ako ostatné tablety- balia sa do hliníkových vrstvených fólií- niekedy sa k nim pridáva aplikátor- pošvové tampóny: liečivo sa suspenduje vo vehikulu obdobnému čapíkovým základom,

pridávajú sa látky podporujúce uvoľňovanie liečiva a jeho rozprestieranie na pošvovej sliznici, roztopená zmes sa nanáša na tampón

Prehľad pošvových prípravkov a ich použitie:- používajú sa pri terapii rôznych typov fetoru, zápalových ochoreniach a na aplikáciu

miestne pôsobiacich antikoncepčných látok- v ČSL4 je oficinálna pošvová guľôčka so štvorboritanom sodným (globulus cum natrio

tetraborico), pre ktorú je ako základ predpísaná glycerolželatína- u nás sa hromadne vyrábajú vaginálne tablety: Agostilben (dietylstilbestrol), Canesten

(klotrimazol), Fungicidin (nystatín), Furantoin (nitrofurantoín)

Hodnotenie vaginálnych prípravkov:- ČSL4 predpisuje pre hodnotenie pošvových guľôčok stanovenie času deformácie, času

rozpúšťania, hmotnostnej premenlivosti, obsahu účinných látok, rovnomernosti disperzie- vyžaduje sa , aby guľôčky boli celistvé, dostatočne pevné, neporušeného hladkého

povrchu a liečivá v nich boli rovnomerne rozptýlené- pre vaginálne tablety nepredpisuje ČSL4 žiadne špecifiká, hodnotia sa ako ostatné tablety- pre hodnotenie vaginálnych tampónov nie sú dosiaľ všeobecne záväzné smernice

vypracované

55. Disperzné systémy kvapaliny v kvapaline, stabilizátory kvapalných hrubo disperzných systémov.

- sú to liečivé prípravky so znakmi hrubých disperzií, tvarovo neurčité, tzn. hrubé disperzie s časticami väčšími ako 1 μm, tvorené najmenej dvoma fázami, nemajú vlastný tvar

- hrubé disperzie kvapaliny v kvapaline sú emulzie- tvoria ich dve alebo viaceré vzájomne sa nemiešajúce alebo obmedzene sa miešajúce (lyofóbne) kvapaliny- jedna z kvapalín je dispergovaná na kvapky s priemerom d = 1-10 μm, ktoré sú rozptýlené v druhej kvapaline- dispergovaná kvapalina je vnútornou diskontinuálnou fázou emulzie, kvapalina, v ktorej sú kvapky rozptýlené, je vonkajšou kontinuálnou fázou emulzie- rozlišujú sa dva základné typy emulzií: emulzia olej vo vode (o/v) je dvojfázová sústava, v ktorej sú kvapky oleja rozptýlené vo

vode, olej je vnútornou a voda vonkajšou fázou emulzia voda v oleji (v/o) je dvojfázová sústava, v ktorej sú kvapky vody rozptýlené v oleji,

voda je vnútorná a olej vonkajšia fáza dvojitá emulzia o/v/o, vonkajšou fázou je olej a dispergovanou fázou voda, v ktorej kvapkách

sú ešte drobnejšie kvapky oleja, každá kvapka je emulziou o/v dvojitá emulzia v/o/v, vonkajšou fázou je voda, dispergovanou fázou je olej, v ktorého

kvapkách sú kvapôčky vody

Fyzikálne aspekty emulzií:povrchové napätie γ

- charakteristická veličina každej kvapaliny stýkajúcej sa so vzduchom- súvisí s pôsobením medzimolekulových (kohéznych) síl- čím sú tieto sily väčšie, tým je väčšie aj povrchové napätie- číselne sa rovná povrchové napätie sile, ktorá pôsobí na dĺžkovú jednotku čiary vedenej

povrchom kvapaliny- jeho jednotkou je newton na meter (N.m-1, mN.m-1)- povrchové napätie je sila, ktorá núti kvapalinu zaujať čo najmenší povrch (guľa, kvapka)- čím je povrchové napätie väčšie, tým sú aj takto vznikajúce kvapky väčšie- stanovuje sa stalagmometrickou metódou váženia alebo počítania kvapiek alebo sa

stanovuje metódou odtrhávania platinového prstenca z povrchu kvapalinymedzipovrchové napätie γi

- pôsobí na rozhraní dvoch kvapalín

- závisí od povrchového napätia obidvoch stýkajúcich sa kvapalín- každá fáza sa pri príprave emulzie stane nasýteným roztokom druhej fázy- podľa Antonovho pravidla sa medzipovrchové napätie dvoch vzájomne nasýtených

kvapalín spravidla rovná rozdielu ich povrchových napätí- vzájomne nasýtené fázy majú nižšie povrchové napätie než čisté kvapaliny- medzipovrchové napätie na rozhraní dvoch kvapalín je tým menšie, čím sa vzájomne

lepšie rozpúšťajú- pri γi = 0 sa kvapaliny vzájomne miešajú- pre vznik a stabilitu emulzie dávajú dobrý predpoklad dve kvapaliny, ktorých γi je 10

mN.m-1 a nižšie- medzipovrchové napätie núti kvapaliny zaujať čo najmenší styčný povrch- množstvo potrebnej práce závisí od medzipovrchového napätia a od veľkosti povrchu,

ktorý sa má novo vytvoriť- práca vynaložená na dispergovanie zostáva zachovaná vo forme medzipovrchovej

energie, preto je emulzia termodynamicky nestála sústava- usiluje sa zbaviť medzipovrchovej energie tým, že zmenšuje povrch dispergovanej

olejovej fázy splývaním (koalescenciou) jej kvapiek až sa vytvorí súvislá vrstva oleja, čo spôsobí zánik emulzie

- aby vytvorená emulzia zostala zachovaná, treba v nej vytvoriť také podmienky, aby raz vytvorené kvapky nezanikli splývaním s inými kvapkami

- tieto podmienky pomáhajú vytvoriť stabilizátory emulzií zvané emulgátory

Emulgátory:

- sú pomocné látky, ktoré stabilizujú emulzné sústavy- podľa mechanizmu účinku sa rozlišujú:

1. pravé emulgátory – tenzidy: - znižujú povrchové napätie kvapalín, v ktorých sa rozpúšťajú a aj medzipovrchové

napätie na ich rozhraní s inými kvapalinami- adsorbujú sa v povrchu dispergovaných kvapiek, tvoria na nich film, ktorý bráni

koalescencii- rozhodujú aj o type vznikajúcej emulzie- mechanizmus tohto ich účinku vysvetľuje teória medzipovrchových napätí- podľa tejto teórie sa považuje emulgátorový film za medzifázu alebo aj za tretiu

fázu v emulzii- predpokladá sa medzipovrchové napätie medzi emulgátorovým filmom a olejovou

fázou γe/o a medzi emulgátorovým filmom a vodnou fázou γe/v

- emulzie vznikne keď γe/o ≠ γe/v , lebo len za tejto podmienky môže dôjsť k zakriveniu filmu a k tvorbe kvapiek z jednej fázy

- príčinou nerovnosti γe/o a γe/v je odlišnosť interakcií oleofilnej časti emulgátora s olejovou fázou a jeho hydrofilnej časti s vodnou fázou

- čím je interakcia emulgátora s fázou väčšia, tým je medzipovrchové napätie medzi ňou a emulgátorovým filmom menšie

- keď prevažuje interakcia emulgátora s olejovou fázou je medzipovrchové napätie γe/o menšie ako γe/v

- väčšie povrchové napätie medzi emulgátorovým filmom a vodnou fázou spôsobuje ťah emulgátorového filmu k tejto fáze, čoho dôsledkom je zakrivenie filmu smerom k nej a vytvorenie kvapiek z nej, vznikne emulzia v/o

- keď skončí proces tvorby kvapiek vody, medzipovrchové napätie medzi emulgátorovým filmom a obidvoma fázami sa vyrovná (γe/o = γe/v)

- naopak, keď je interakcia hydrofilných skupín emulgátora s vodnou fázou väčšia než jeho oleofilných častí s olejovou fázou, γe/v ≤ γe/o, emulgátorový film sa zakriví smerom k olejovej fáze, z ktorej sa vytvoria kvapky a vznikne emulzia o/v

- klinová teória vzniku a stabilizácie emulzií: emulgátor zabráni koalescencii kvapiek v emulzii len vtedy, keď ich oddelí od kontinuálnej fázy súvislým filmom

- molekula emulgátora je geometricky nesúmerná- pri jej orientovanej adsorpcii na rozhraní dvoch fáz bude film súvislejší na tej

strane rozhrania, ktorú obsadzuje väčšia časť jeho molekuly- aby bol čo najsúvislejší aj na druhej strane, dôjde ku klinovitému usporiadaniu

týchto častí molekúl tenzidu a k zakriveniu rozhrania- emulgátorový film preto obkľúči tú kvapalinu, do ktorej je orientovaná menšia

časť molekuly a vytvorí z nej guľovité kvapky – kvapalina sa stane vnútornou fázou emulzie

- pri emulgátoroch v/o, ako sú mydlá dvojmocných kovov, sa podľa tejto teórie klinovite orientuje do olejovej fázy ich geometricky väčšia časť, emulgátorový film obklopí kvapky vody, do ktorej smeruje menšia časť emulgátora

- vzťah tenzidu k typu emulzie určuje jednoducho Bancroftovo pravidlo: vonkajšou fázou emulzie sa stane tá z obidvoch kvapalín, ku ktorej má tenzid väčšiu afinitu, t.j. v ktorej sa lepšie rozpúšťa alebo disperguje

- pri tvorbe emulzie hrá významnú úlohu chemická štruktúra emulgátora- dôležitý je predovšetkým podiel hydrofilných a oleofilných skupín v molekule

(HLR)- voľbou iného emulgátora sa interakcie menia, môžu sa zmeniť až do tej miery, že

sa z obsahovo i zložením rovnakých fáz pripraví opačný typ emulzie- podľa systému HLR sú tenzidy s hodnotou HLR 3-6 emulgátormi pre emulziu v/o,

s hodnotami HLR 8-14 pre emulzie o/v- od koncentrácie tenzidu závisí veľkosť kvapiek a kvalita filmu na rozhraní fáz- tenzid sa musí použiť v takej koncentrácii, ktorá poskytne dostatok molekúl na

vytvorenie súvislého a dostatočne pevného filmu na kvapkách dispergovanej fázy- keď sa po dosiahnutí tohto stavu pridáva do sústavy ďalší emulgátor, zostávajú

jeho molekuly v objeme tej fázy, ku ktorej má väčšiu afinitu- keď tu prekročí ich koncentrácia kritickú koncentráciu pre tvorbu miciel, asociujú

sa micely- micely zvyšujú viskozitu vonkajšej fázy- iónové emulgátory stabilizujú emulziu aj tým, že udeľujú kvapkám súhlasný

náboj, vzájomné odpudzovanie kvapiek s rovnakým nábojom bráni ich koalescencii

2. komplexné emulgátory: - emulgátory o/v s nedobre vyváženou hydrofilnou a oleofilnou časťou nedokážu

vytvoriť na povrchu kvapiek po obidvoch stranách súvislý film, ktorý je podmienkou stálosti emulzie

- nimi vytvorený film je súvislý iba na strane obrátenej do vonkajšej fázy- na odstránenie tohto nedostatku sa využíva poznatok, že film na rozhraní dvoch

kvapalín sa môže skladať aj z dvoch druhov amfifilných molekúl- to umožňuje kombinovať emulgátory s výrazne väčšou hydrofilnou časťou

(laurylsíran sodný) s emulgátormi s výrazne väčšou oleofilnou časťou (cetylalkohol)

- takáto dvojica emulgátorov, jedného o/v a druhého v/o sa nazýva komplexný emulgátor

- komplexy vznikajú spojením nepolárnych skupín obidvoch emulgátorov Van des Waalsovými silami a polárnych skupín vodíkovými väzbami

- komplexnými emulgátormi sa stabilizujú emulzie o/v- preto sa za typ emulzie zodpovedný emulgátor o/v nazýva primárny emulgátor- emulgátor v/o stabilizuje vytvorený systém, nazýva sa sekundárny emulgátor- ako sekundárne pre komplexné emulgátory sú vhodné emulgátory v/o, ktoré majú

v molekule voľnú skupinu –OH a nemajú dvojitú väzbu (cetylalkohol, cetylstearylalkohol, estery sorbitanu, cholesterol)

- ak na zaistenie stálosti emulzie v/o nestačí jeden emulgátor v/o, kombinujú sa dva alebo aj viaceré emulgátory tohto typu, napr. cetylalkohol s voskom z ovčej vlny

3. nepravé emulgátory: - nazývajú sa aj kvázi- alebo pseudoemulgátory a emulzie nimi stabilizované sú

nepravé emulzie alebo kvázi- resp. pseudoemulzie- sú citlivejšie na vplyvy prostredia než pravé emulzie- nepravé emulgátory sú pomocné látky, ktoré stabilizujú emulziu najmä zvýšením

viskozity jej vonkajšej fázy- vo viskóznom prostredí sa spomalí pohyb dispergovaných kvapiek, a tak sa zníži

počet ich vzájomných zrážok vedúcich ku koalescencii- pri niektorých spolupôsobí aj ich ochranný koloidný účinok a malá povrchová

aktivita (arabská guma, metylcelulóza)- kváziemulgátorom emulzií o/v bývajú organické alebo anorganické hydrofilné

koloidy s výraznou schopnosťou hydrátovať vo vode, použijú sa slizy alebo gély príslušných hydrofilných koloidov

- v emulziách v/o sa viskozita vonkajšej olejovej fázy zvyšuje oleofilnými látkami, ktoré v nej dobre solvatujú, napr. vyššie alifatické kyseliny a vosky, koloidný oxid kremičitý

4. nerozpustné emulgátory: - sú tuhé najjemnejšie práškované amfifilné látky, ktoré sú aspoň do istej miery

zmáčané olejovou i vodnou fázou- hromadia sa na fázovom rozhraní a na dispergovaných kvapkách utvárajú vrstvu,

ktorá mechanicky bráni ich koalescencii- vonkajšou fázou sa stáva kvapalina, ktorá tuhý emulgátor lepšie zmáča- bentonit, hydroxid hlinitý, horečnatý, vápenatý, zinočnatý

Obsah dispergovanej fázy v emulzii:- obsah dispergovanej fázy v emulzii je dôležitý pre jej stabilitu, viskozitu a do veľkej miery aj pre jej typ- podľa Ostwaldovej teórie objemu fáz založenej na čisto stereometrických základoch možno gule (kvapky) rovnakého priemeru natesnať vedľa seba tak, že zaberajú 74,02% celkového objemu- z praxe sú však známe aj emulzie s vyšším podielom vnútornej fázy- ich existencia sa vysvetľuje polydisperznosťou skutočných emulzií, v ktorých najmenšie kvapky vypĺňajú priestory medzi väčšími a tvarovou deformáciou kvapiek- deformované kvapky sa dajú natoľko nahustiť, že vyplnia až 98% objemu- emulzie o/v s takýmto vysokým obsahom olejovej fázy sa nazývajú premastené emulzie, emulzie v/o s takým vysokým obsahom vody sú prevodnené emulzie- za predpokladu, že sa použije vhodný emulgátor, sú najstálejšie emulzie obsahujúce 74% obj. vnútornej fázy, pretože kvapky v nich sú také natesnané, že vyplňujú celý objem vonkajšej fázy a nemôžu sa v nej pohybovať- práve týmto emulziám hrozí nebezpečenstvo inverzie typu

- od obsahu vnútornej fázy závisí aj viskozita emulzie- čím je vyšší, tým je emulzia viskóznejšia- emulzia v/o z rovnakých dielov oleja a vody je tekutá, s obsahom 75-80% vody je už pseudoplastická až plastická

Fyzikálna stabilita emulzie:- emulzia je stabilná, keď sa počas skladovania nemení veľkosť povrchu rozhrania jej fáz, homogénnosť rozdelenia dispergovaných kvapiek a jej typ- rozlišujú sa 4 druhy fyzikálnej nestability:1. krémovatenie – smotanovatenie:

- jav, ktorý nastáva, keď sa kvapky pohybujú a hromadia pre hladine emulzie- faktory ovplyvňujúce rýchlosť tohto pohybu vyplývajú zo Stokesovej rovnice

v = 2.r2.(ρ1 – ρ2) . g / 9.η- r je polomer kvapiek, ρ1 je hustota vnútornej a ρ2 hustota vonkajšej fázy, η je viskozita

vonkajšej fázy a g je gravitačné zrýchlenie- v emulziách o/v je hustota vnútornej olejovej fázy menšia než hustota vonkajšej fázy,

preto je rozdiel hustôt záporný a kvapky oleja vystupujú k hladine- v emulziách v/o má voda väčšiu hustotu, preto sa jej kvapky pohybujú v smere pôsobenia

zemskej príťažlivosti, sedimentujú- krémovatenie a sedimentovanie dispergovaných kvapiek porušuje homogenitu rozdelenia

dispergovaných kvapiek v súvislej fáze, ktorá sa však ľahko, napr. trepaním obnoví, preto je táto zmena emulzie reverzibilná

- napriek tomu je nežiadúca, lebo pri pohybe kvapky na seba narážajú a keď emulgátorový film nie je dostatočne pevný a pružný, poruší sa a kvapky splývajú

2. koalescencia – splývanie:- splývaním sa kvapky postupne zväčšujú a zmenšuje sa povrch rozhrania fáz- reťazovitá koalescencia má za následok čiastočné alebo úplné rozbitie emulzie

3. zlomenie (rozbitie) emulzie:- čiastočné rozbitie znamená, že časť vnútornej fázy je ešte dispergovaná na kvapky, časť je

vylúčená v súvislej vrstve na povrchu (o/v) alebo na dne (v/o) emulzie- úplné rozbitie emulzie znamená, že pôvodne dispergovaná fáza je makroskopicky

oddelená od druhej fázy- obidve zmeny sú ireverzibilné

4. inverzia emulzie:- je to zvrat emulzie na opačný typ emulzie- je to nestabilita rozdelenia fáz- nastane, keď sa zmenia podmienky, za ktorých bol určitý typ emulzie stabilizovaný do tej

miery, že sa stanú vhodnými pre stabilitu opačného typu emulzie- príčinou bývajú zmeny chemického alebo fyzikálneho charakteru- a) chemické zmeny emulgátora zapríčiňujú jeho chemické interakcie s elektrolytmi- chemická reakcia nastáva, keď sa napr. do emulzie o/v stabilizovanej sodným mydlom

pridá soľ obsahujúca dvojmocný katión (Ca2+)- reakciou vznikne vo vode nerozpustné vápenaté mydlo stabilizujúce emulziu typu v/o- interakciou sa zmenší koncentrácia sodného mydla natoľko, že nestačí na vytvorenie

súvislého filmu na celom pôvodnom počte kvapiek oleja, kvapky sa začnú zhlukovať, koaleskujú a vytvoria súvislú fázu

- naopak voda, ktorá sa nachádza medzi kvapkami, sa obaľuje molekulami reakciou vzniknutého vápenatého mydla, a tak utvorí dispergovanú fázu

- b) fyzikálnou zmenou spôsobujúcou inverziu, o/v emulzie je taká zmena podmienok v nej, ktorá spôsobí zmenu rozpustnosti emulgátora v obidvoch fázach

- vyvolávajúcim faktorom je najčastejšie zvyšovanie teploty- pri zvyšovaní teploty emulzie sa dehydrátuje hydrofilná časť emulgátora, tým sa zmenšuje

jej aktivita, lebo sa stáva geometricky čoraz menšou, znižuje sa aj hodnota HLR a rozpustnosť emulgátora vo vode

- inverzia emulzie nastáva pri tej teplote, pri ktorej sa dostáva hydrofilná časť molekuly do rovnováhy s lipofilnou

- teplota pri ktorej sa to stane, závisí od druhu a koncentrácie emulgátora- emulzia s nízkou koncentráciou emulgátora invertujú pri relatívne nízkych teplotách,

s jeho rastúcou koncentráciou sa zvyšuje teplota inverzie až po určitú hranicu, za ktorou zostáva konštantná

- za vhodnú sa považuje tá koncentrácia, pri ktorej je teplota inverzie najvyššia- v emulziách stabilizovaných komplexným emulgátorom závisí teplota inverzie aj od

vzájomného pomeru primárneho a sekundárneho emulgátora

59. Stabilita liekov. Inkompatibilita.

Vymedzenie pojmu stálosti a faktory, ktoré ju ovplyvňujú:- stabilné je, čo sa starnutím (skladovaním) nemení

- akákoľvek zmena je prejavom nestálosti- pri liečivých prípravkoch ide vždy o relatívnu stálosť ohraničenú časom- za stály sa pokladá prípravok, kým obsahuje 90% deklarovaného množstva účinných

látok a kým vzniknuté chemické a fyzikálne zmeny a zmeny mikrobiologického pôvodu neovplyvňujú negatívne jeho aplikáciu, biologickú dostupnosť liečivej látky, nezvyšujú toxicitu a nevyvolávajú pochybnosti a nedôveru k jeho akosti

- v praxi stanovuje akostné ukazovatele oficinálnych liečivých prípravkov liekopis- od stálosti závisí čas použiteľnosti prípravkupríčiny a následky nestálosti:

a) vnútorné faktory - k vnútorným faktorom patrí chemický charakter liečivých a pomocných látok, ich

koncentrácia a vzájomný pomer v prípravku, pH prostredia, prípadne znečisteniny liečivých a pomocných látok, napr. ťažké kovy, ktoré katalyzujú chemické reakcie a vnútorná vlhkosť surovín určených na spracovanie do tuhých liečivých prípravkov

b) vonkajšie faktory - umožňujú, indikujú alebo urýchľujú rozkladné procesy- vstupujú do prípravku z prostredia mimo neho- sú to:- 1. reaktívne látky – kyslík, oxid uhličitý, vonkajšia vlhkosť- 2. energia – svetlo a teplo- 3. katalyzátory – ťažké kovy z výrobného zariadenia, enzýmy produkované

mikroorganizmami- 4. obaly – sú primárnym alebo sekundárnym faktorom- primárnym faktorom sú, keď rozkladný proces indukujú alebo katalyzujú látky,

ktoré z nich migrujú alebo keď adsorbujú a absorbujú zložky prípravku- sekundárnym faktorom sú vtedy, keď nedostatočne chránia obsah pred pôsobením

vonkajších faktorov, alebo keď pre ich priepustnosť a netesnosť unikajú z prípravku plyny a pary alebo do neho vstupujú

- rýchlosť rozkladných procesov závisí od agregátneho stavu liekovej formy- podľa príčin a následkov zmien sa rozlišuje stabilita, resp. nestálosť chemická, fyzikálna

a mikrobiologická

Chemické zmeny:- chemickou reakciou účinnej látky so zložkami lieku alebo s látkami z okolia sa znižuje jej

koncentrácia v prípravku, čo negatívne ovplyvňuje kvantitu účinku- rozkladnú produkty, ktoré pri tejto reakcii vznikajú, môžu mať iný účinok než liečivá

látka alebo sú dokonca toxické, mení sa kvalita účinku- príčinou chemických zmien sú:

a) hydrolýza, oxidácia, redukcia, racemizácia alebo dekarboxylácia zložiekb) reakcie dvoch zložiek prípravkuc) reakcie zložky prípravku s obalom

- hydrolýza – podliehajú jej estery (kyselina acetylsalicylová, benzokaín, prokaín, tetrakaín, kokaín, atropín, hyosciamín, skopolamín, ...), étery a glykozidy (náprstníkové glykozidy, streptomycín, rutín, ...), laktóny a laktámy (penicilín, kyselina askorbová), amidy (nikotínamid, cinchokaín, lidokaín, ...)

- rýchlosť reakcie ovplyvňuje pH- pre stálosť je dôležité optimálne pH, pri ktorom je hydrolýza najpomalšia- soľ tlmivého roztoku môže katalyzovať hydrolýzu- tenzidy spomaľujú hydrolýzu micelárne solubilizovaných esterov

- v tuhých liekových formách je pre hydrolýzu určujúcim faktorom schopnosť pomocných látok viazať vodu

- hydrolýza sa veľmi urýchľuje pri tepelnej sterilizácii- hydrolýza sa riadi kinetikou reakcií prvého poriadku- oxidácia – oxidačným zmenám podliehajú najmä fenoly, olefíny, endioly, étery

a hydroxymetylketóny- z liečiv sú to napr. rezorcinol, adrenalín, vitamín A, nenasýtené vyššie alifatické kyseliny,

éterické oleje, kyselina askorbová, éter, prednizolón, morfín, apomorfín, fyzostigmín, rezerpín, kyselina sorbová, prírodné oleje a tuky

- hlavným vonkajším prooxidačným faktorom je kyslík, ostatné vonkajšie faktory (vlhkosť, svetlo, teplo) spravidla oxidáciu urýchľujú

- oxidáciu možno spomaliť vhodným pH- tenzidmi micelárne solubilizované látky oxidujú rýchlejšie než látky v pravých roztokoch- rýchlosť oxidácie v roztokoch závisí aj od koncentrácie reagujúcej látky- v zriedených roztokoch je oxidácia rýchlejšia než v koncentrovaných- oxidácia sa najčastejšie riadi kinetikou reakcií prvého poriadku- redukcia – znehodnocuje napr. roztoky ortuti a striebra, ktoré sa redukujú na kovovú ortuť

a kovové striebro- racemizácia a   dekarboxylácia – závisia od pH, dekarboxylácia aj od teploty a svetla

Fyzikálne zmeny:- primárne fyzikálne zmeny nastávajú bez zmeny látkového zloženia prípravku- takou zmenou je napr. zmenšenie stupňa disperzity, zvýšenie teploty topenia čapíkov- príčinou týchto zmien je nevyváženosť sústavy, teplo, mechanické vplyvy a polymorfia- najvážnejšími následkami fyzikálnych zmien je zhoršenie biofarmaceutickej kvality

(biogalenickej nestálosti), nepresnosť dávkovania, zlá lokálna znášanlivosť a zlá roztierateľnosť mastí a krémov

- stupeň disperzity – zmenšuje sa v suspenziách rekryštalizáciou rozpustenej časti suspendovanej látky a flokuláciou, v práškoch agregáciou, v emulziách koalescenciou kvapiek vnútornej fázy

- nehomogenita – nehomogenitu rozdelenia dispergovanej fázy v suspenziách zapríčiňuje sedimentácia, v emulziách aj smotanovatenie

- polymorfia – polymorfia triacylglycerolov sa prejavuje najmä v zmenách teploty tuhnutia a topenia

- polymorfné liečivé látky sú napr. steroidy, kortizón, prednizolón, chloramfenikol- v prípade, že sa spracuje do prípravku metastabilná forma, mení sa postupne na stabilnú

s inou teplotou topenia i rozpustnosťou- zmena hydratácie – dôsledkom hydratácie vo vlhkom prostredí je zmena vzhľadu suchých

extraktov- za fyzikálnu nestabilitu prípravku sa považuje aj postupné oddeľovanie tuhých látok

z roztoku zapríčinené prchaním, úbytkom rozpúšťadla zo zle tesniaceho alebo priepustného obalu

Zmeny spôsobené činnosťou mikroorganizmov:- baktérie, kvasinky, plesne, endotoxíny, pyrogény- najzávažnejšia je prítomnosť pyrogénov- enzýmy produkované mikroorganizmami katalyzujú rozkladné procesy liečivých

i pomocných látok- na rozsah zmien, ktoré spôsobujú mikroorganizmy, vplýva vo veľkej miere ich druh a ich

rozmnožovanie

- druh mikroorganizmu, ktorý napadá liečivý prípravok a intenzita jeho rastu v ňom závisí jednak od možnosti priamej kontaminácie prípravku pri výrobe a uskladňovaní, jednak od životných podmienok, ktoré sú pre rast mikroorganizmu v prípravku vytvorené

- nutrične hodnotné pre mikroorganizmy sú najmä prípravky obsahujúce vodu, predovšetkým výluhy z drog, roztoky, slizy, emulzie o/v a suspenzie

- makroskopicky pozorovateľné zmeny spôsobované činnosťou mikroorganizmov sú:a) zväčšovanie objemu a zmena vnútornej štruktúry, zapríčinené plynmi vznikajúcimi

rozkladom niektorých obsahových látokb) zníženie viskozity prípravkov stabilizovaných prírodnými alebo aj upravenými

prírodnými polymérmic) zmena farby a vône, zmenu farby zapríčiňujú plesne produkujúce v olejoch

rozpustné farbivá, môžu vzniknúť červené, zelené, miestne bodové a škvrnité zafarbenie

d) zjavenie sa kolónií mikroorganizmov v roztoku alebo plesní na povrchu, napr. hydrogélov, krémov a pod.

Hodnotenie stability:1. hodnotenie stálosti zamerané na zistenie optimálneho zloženia prípravkov- cieľom je získať rýchlu informáciu o stálosti účinnej látky samej a jej zmesi s ďalšími zložkami prípravku- zisťuje sa pôsobenie teploty, svetla, vlhkosti, pH i technológie

a) teplota: látka sa skladuje pri teplote 60 oC 30 dníb) svetlo: podľa rozpustnosti látky sa pripraví jej roztok alebo suspenzia vo vode

a disperzia sa ožaruje 24 hodín xenónovou lampouc) vlhkosť: látka sa skladuje 30 dní pri 25 oC a pri relatívnej vlhkosti 80%, zisťuje sa aj

zvýšenie jej hmotnosti (hygroskopickosť)d) pH: látka sa rozpustí alebo suspenduje v roztoku HCl, v tlmivých roztokoch s pH 3, 5,

7 a 9 a v roztoku NaOH, roztok či suspenzia sa uchováva 30 dní pri teplote 25 oC- jednotlivé vzorky sa hodnotia senzoricky (farba, vôňa, zákal a pod.), určuje sa obsah sledovanej látky a podľa možnosti sa identifikujú a stanovujú aj rozkladné produkty- na overenie stálosti pro formulačných a vývojových prácach sa používajú zrýchlené testypri zrýchlených testoch sa urýchľujú rozkladné chemické procesy prebiehajúce v prípravku a na základe ich kinetiky sa predpokladá stabilita, spravidla sa vypočíta čas, za ktorý sa zníži obsah sledovanej látky o 10%- rýchlosť reakcie prudko rastie s teplotou- exaktnú závislosť rýchlostnej konštanty od absolútnej teploty vyjadruje Arrheniova rovnica log k = log A – E / 2,303 R . 1 / T- pri určovaní závislosti rýchlosti reakcie od teploty sa zistí jej rýchlostná konštanta najmenej pri troch rozličných teplotách- z rovnice môžeme vypočítať rýchlostnú konštantu reakcie pri 20 oC alebo inej ľubovoľnej teplote- dosadením tejto rýchlostnej konštanty do základnej rovnice k = AeE/RT príslušného rádu vypočítame buď úbytok látky za určitý čas alebo vypočítame čas, za ktorý sa rozloží určité množstvo látky- spravidla nás zaujíma čas, za ktorý sa rozloží 10% látky, t.j. za ktorý klesne jej začiatočný obsah na 90%- pri reakciách prvého rádu sa molekula látky A premieňa na jednu alebo viac molekúl- rýchlosť reakcie je za danej teploty priamo úmerná okamžitej koncentrácii reagujúcej látky- úbytok látky A bude teda za jednotku času najväčší na začiatku reakcie

zrýchlené testy sú vhodné na skúšky na stálosť len za podmienky, že rozkladný proces prebieha pri vyššej teplote rovnakým mechanizmom ako pri obyčajnej teplote- obmedzujúcim faktorom je aj lieková forma- úspešne sa dajú zrýchlené testy využiť na predpovedanie stálosti injekčných a iných roztokov- hodnotenie stálosti pri skladovaní liečivých prípravkov a liekov sa robí uskladňovacími testami- uskladňovacia skúška je dlhodobá skúška- dáva najobjektívnejšie podklady na stanovenie času použiteľnosti- možno jej podrobiť všetky liekové formy2. skúšky určené na zistenie stálosti hotových prípravkov v   priebehu skladovania

Inkompatibilita:- kompatibilita (znášanlivosť) je stav liečivého prípravku alebo lieku, pri ktorom sa jeho

zložky vzájomne neovplyvňujú, vzájomne nereagujú- opakom je inkompatibilita (neznášanlivosť), zmena zložiek liečivého prípravku alebo

lieku, ktorá nastáva a môže sa dokázať pri príprave lieku alebo bezprostredne po nej- inkompatibilitu spôsobuje reakcia liečivá látka - liečivá látka, pomocná látka – pomocná

látka alebo liečivá látka – pomocná látka- podľa príčiny a charakteru sa rozlišuje inkompatibilita chemická a fyzikálna- podľa rozpoznateľnosti sa delí na zjavnú a skrytú- zjavná je inkompatibilita, ktorá sa pozná zmyslami (zmena čírosti, farby, konzistencie,

vône, agregátneho stavu a pod.)- skrytá je inkompatibilita, ktorú možno zistiť len analytickými prípadne fyzikálnymi

skúškami

Fyzikálna inkompatibilita:- fyzikálne sú inkompatibilné látky, pri ktorých sa mení niektorá fyzikálna vlastnosť

prípravku do tej miery, že prípravok nespĺňa kritériá akosti danej liekovej formy (čírosť roztokov, konzistencia mastí, krémov, čapíkov, teplota topenia, sypkosť práškov a pod.)

- 1. čírosť roztokov: zmena pomeru vody a liehu zapríčiňuje zákal, v koloidných disperziách nastáva pri kritickej koncentrácii etanolu ich dehydratácia a koagulácia polyméru

- 2. zmena konzistencie masťového základu: zjavuje sa po rozpustení väčšieho množstva niektorých liečivých látok, konzistenciu čapíkoviny znižujú ichtamol a peruánsky balzam, inkompatibilita sa rieši pridaním vhodných pomocných látok s vyššou teplotou topenia ako oleomasťový alebo čapíkový základ

- 3. zmena agregátneho stavu: príkladom je eutektikum (zmes dvoch tuhých látok, ktorá má výrazne nižšiu teplotu topenia ako jej jednotlivé zložky, napr. zmes gáfru a mentolu, mentolu a rezorcinolu)

- v heterogénnych sústavách je dôsledkom inkompatibility rozrušenie ich disperzného stavu, v suspenziách je to flotácia

- 4. inkompatibilitou zhoršujúcou biologickú dostupnosť liečivých látok je ich adsorpcia na pomocné látky (bentonit, biela hlinka)

- adsorpcia je príkladom skrytej fyzikálnej inkompatibility

Chemická inkompatibilita:- chemicky sú inkompatibilné kombinácie liečivých a pomocných látok, ktoré spolu

chemicky reagujú- inkompatibilita je zjavná, keď sa manifestuje zmenou farby alebo tvorením zákalu, či

zrazeniny

- 1. vplyv pH na rozpustnosť solí slabých kyselín a zásad:- príčinou je zmena pH roztoku, vysolenie kyseliny alebo bázy alebo iónové reakcie

rozpustených zložiek- pri kritickej hodnote pH sa začína zo soli vylučovať kyselina vo forme nerozpustnej

zrazeniny, poznanie kritickej hodnoty pH umožňuje predvídať inkompatibilitu a nastaviť pH roztoku na optimálnu hodnotu, pri ktorej zostáva ešte číry

- 2. vysolenie kyseliny alebo bázy inou soľou s rovnakým iónom- rozpustnosť kyseliny, bázy alebo soli sa zhorší aj vtedy, keď sa do jej nasýteného alebo

skoro nasýteného roztoku pridá druhá soľ s rovnakým iónom- 3. zrazeniny ako následok iónových reakcií- reakcie alkaloidov: reakciou alkaloidov s bromidovým a jodidovým iónom vznikajú

zrazeniny, jej vzniku sa predíde tým, že sa osobitne pripraví roztok každej zložky v časti vody a obidva roztoky sa zmiešajú

- reakcia konzervantov: boritan a dusičnan fenylortutnatý sú inkompatibilné s halogenidmi- inkompatibilita hydrofilných koloidov: organické aniónové polyméry sú inkompatibilné

s katiónovými liečivými a pomocnými látkami, prejavuje sa znížením viskozity, vznikom zrazeniny a tvorbou komplexov (skrytá inkompatibilita)

Riešenie fyzikálnych a chemických inkompatibilít:- najspoľahlivejším ukazovateľom je chemická štruktúra a fyzikálne vlastnosti všetkých

zložiek, v prípade neúspechu zisťujeme, ktoré zložky spôsobujú nežiadúce vlastnosti prípravku experimentálne tak, že zo zloženého roztoku pripravíme modelovo jednoduchšie roztoky

- vhodný je ten spôsob riešenia, pri ktorom sa zachová požadované dávkovanie účinnej látky, jej farmakodynamický účinok a jej biologická dostupnosť:

- a) úprava technologického postupu bez zásahu do zloženia- b) zámena alebo doplnenie konštitutívnych pomocných látok- c) zníženie koncentrácie reagujúcich liečivých látok v roztoku a prispôsobenie

dávkovania- d) zámena účinnej látky iným liečivom s rovnakým alebo podobným

farmakodynamickým účinkom- e) príprava dvoch prípravkov s rovnakou liekovou formou- f) príprava inej liekovej formy

60. Stabilizácia liekov. Ochrana pred hydrolýzou a oxidáciou.

Vymedzenie pojmu stálosti a faktory, ktoré ju ovplyvňujú:- stabilné je, čo sa starnutím (skladovaním) nemení- akákoľvek zmena je prejavom nestálosti- pri liečivých prípravkoch ide vždy o relatívnu stálosť ohraničenú časom- za stály sa pokladá prípravok, kým obsahuje 90% deklarovaného množstva účinných

látok a kým vzniknuté chemické a fyzikálne zmeny a zmeny mikrobiologického pôvodu neovplyvňujú negatívne jeho aplikáciu, biologickú dostupnosť liečivej látky, nezvyšujú toxicitu a nevyvolávajú pochybnosti a nedôveru k jeho akosti

- v praxi stanovuje akostné ukazovatele oficinálnych liečivých prípravkov liekopis- od stálosti závisí čas použiteľnosti prípravkupríčiny a následky nestálosti:

c) vnútorné faktory - k vnútorným faktorom patrí chemický charakter liečivých a pomocných látok, ich

koncentrácia a vzájomný pomer v prípravku, pH prostredia, prípadne znečisteniny liečivých a pomocných látok, napr. ťažké kovy, ktoré katalyzujú chemické reakcie a vnútorná vlhkosť surovín určených na spracovanie do tuhých liečivých prípravkov

d) vonkajšie faktory - umožňujú, indikujú alebo urýchľujú rozkladné procesy- vstupujú do prípravku z prostredia mimo neho- sú to:

- 1. reaktívne látky – kyslík, oxid uhličitý, vonkajšia vlhkosť- 2. energia – svetlo a teplo- 3. katalyzátory – ťažké kovy z výrobného zariadenia, enzýmy produkované

mikroorganizmami- 4. obaly – sú primárnym alebo sekundárnym faktorom- primárnym faktorom sú, keď rozkladný proces indukujú alebo katalyzujú látky,

ktoré z nich migrujú alebo keď adsorbujú a absorbujú zložky prípravku- sekundárnym faktorom sú vtedy, keď nedostatočne chránia obsah pred pôsobením

vonkajších faktorov, alebo keď pre ich priepustnosť a netesnosť unikajú z prípravku plyny a pary alebo do neho vstupujú

- rýchlosť rozkladných procesov závisí od agregátneho stavu liekovej formy- podľa príčin a následkov zmien sa rozlišuje stabilita, resp. nestálosť chemická, fyzikálna

a mikrobiologická

Chemické zmeny:- chemickou reakciou účinnej látky so zložkami lieku alebo s látkami z okolia sa znižuje jej

koncentrácia v prípravku, čo negatívne ovplyvňuje kvantitu účinku- rozkladnú produkty, ktoré pri tejto reakcii vznikajú, môžu mať iný účinok než liečivá

látka alebo sú dokonca toxické, mení sa kvalita účinku- príčinou chemických zmien sú:

d) hydrolýza, oxidácia, redukcia, racemizácia alebo dekarboxylácia zložieke) reakcie dvoch zložiek prípravkuf) reakcie zložky prípravku s obalom

- hydrolýza – podliehajú jej estery (kyselina acetylsalicylová, benzokaín, prokaín, tetrakaín, kokaín, atropín, hyosciamín, skopolamín, ...), étery a glykozidy (náprstníkové glykozidy, streptomycín, rutín, ...), laktóny a laktámy (penicilín, kyselina askorbová), amidy (nikotínamid, cinchokaín, lidokaín, ...)

- rýchlosť reakcie ovplyvňuje pH- pre stálosť je dôležité optimálne pH, pri ktorom je hydrolýza najpomalšia- soľ tlmivého roztoku môže katalyzovať hydrolýzu- tenzidy spomaľujú hydrolýzu micelárne solubilizovaných esterov- v tuhých liekových formách je pre hydrolýzu určujúcim faktorom schopnosť pomocných

látok viazať vodu- hydrolýza sa veľmi urýchľuje pri tepelnej sterilizácii- hydrolýza sa riadi kinetikou reakcií prvého poriadku- oxidácia – oxidačným zmenám podliehajú najmä fenoly, olefíny, endioly, étery

a hydroxymetylketóny- z liečiv sú to napr. rezorcinol, adrenalín, vitamín A, nenasýtené vyššie alifatické kyseliny,

éterické oleje, kyselina askorbová, éter, prednizolón, morfín, apomorfín, fyzostigmín, rezerpín, kyselina sorbová, prírodné oleje a tuky

- hlavným vonkajším prooxidačným faktorom je kyslík, ostatné vonkajšie faktory (vlhkosť, svetlo, teplo) spravidla oxidáciu urýchľujú

- oxidáciu možno spomaliť vhodným pH- tenzidmi micelárne solubilizované látky oxidujú rýchlejšie než látky v pravých roztokoch- rýchlosť oxidácie v roztokoch závisí aj od koncentrácie reagujúcej látky- v zriedených roztokoch je oxidácia rýchlejšia než v koncentrovaných- oxidácia sa najčastejšie riadi kinetikou reakcií prvého poriadku- redukcia – znehodnocuje napr. roztoky ortuti a striebra, ktoré sa redukujú na kovovú ortuť

a kovové striebro- racemizácia a   dekarboxylácia – závisia od pH, dekarboxylácia aj od teploty a svetla

Fyzikálne zmeny:- primárne fyzikálne zmeny nastávajú bez zmeny látkového zloženia prípravku- takou zmenou je napr. zmenšenie stupňa disperzity, zvýšenie teploty topenia čapíkov- príčinou týchto zmien je nevyváženosť sústavy, teplo, mechanické vplyvy a polymorfia- najvážnejšími následkami fyzikálnych zmien je zhoršenie biofarmaceutickej kvality

(biogalenickej nestálosti), nepresnosť dávkovania, zlá lokálna znášanlivosť a zlá roztierateľnosť mastí a krémov

- stupeň disperzity – zmenšuje sa v suspenziách rekryštalizáciou rozpustenej časti suspendovanej látky a flokuláciou, v práškoch agregáciou, v emulziách koalescenciou kvapiek vnútornej fázy

- nehomogenita – nehomogenitu rozdelenia dispergovanej fázy v suspenziách zapríčiňuje sedimentácia, v emulziách aj smotanovatenie

- polymorfia – polymorfia triacylglycerolov sa prejavuje najmä v zmenách teploty tuhnutia a topenia

- polymorfné liečivé látky sú napr. steroidy, kortizón, prednizolón, chloramfenikol- v prípade, že sa spracuje do prípravku metastabilná forma, mení sa postupne na stabilnú

s inou teplotou topenia i rozpustnosťou- zmena hydratácie – dôsledkom hydratácie vo vlhkom prostredí je zmena vzhľadu suchých

extraktov- za fyzikálnu nestabilitu prípravku sa považuje aj postupné oddeľovanie tuhých látok

z roztoku zapríčinené prchaním, úbytkom rozpúšťadla zo zle tesniaceho alebo priepustného obalu

Zmeny spôsobené činnosťou mikroorganizmov:- baktérie, kvasinky, plesne, endotoxíny, pyrogény- najzávažnejšia je prítomnosť pyrogénov- enzýmy produkované mikroorganizmami katalyzujú rozkladné procesy liečivých

i pomocných látok- na rozsah zmien, ktoré spôsobujú mikroorganizmy, vplýva vo veľkej miere ich druh a ich

rozmnožovanie- druh mikroorganizmu, ktorý napadá liečivý prípravok a intenzita jeho rastu v ňom závisí

jednak od možnosti priamej kontaminácie prípravku pri výrobe a uskladňovaní, jednak od životných podmienok, ktoré sú pre rast mikroorganizmu v prípravku vytvorené

- nutrične hodnotné pre mikroorganizmy sú najmä prípravky obsahujúce vodu, predovšetkým výluhy z drog, roztoky, slizy, emulzie o/v a suspenzie

- makroskopicky pozorovateľné zmeny spôsobované činnosťou mikroorganizmov sú:a) zväčšovanie objemu a zmena vnútornej štruktúry, zapríčinené plynmi vznikajúcimi

rozkladom niektorých obsahových látokb) zníženie viskozity prípravkov stabilizovaných prírodnými alebo aj upravenými

prírodnými polymérmic) zmena farby a vône, zmenu farby zapríčiňujú plesne produkujúce v olejoch

rozpustné farbivá, môžu vzniknúť červené, zelené, miestne bodové a škvrnité zafarbenie

d) zjavenie sa kolónií mikroorganizmov v roztoku alebo plesní na povrchu, napr. hydrogélov, krémov a pod.

Hodnotenie stability:1. hodnotenie stálosti zamerané na zistenie optimálneho zloženia prípravkov- cieľom je získať rýchlu informáciu o stálosti účinnej látky samej a jej zmesi s ďalšími zložkami prípravku

- zisťuje sa pôsobenie teploty, svetla, vlhkosti, pH i technológiee) teplota: látka sa skladuje pri teplote 60 oC 30 dníf) svetlo: podľa rozpustnosti látky sa pripraví jej roztok alebo suspenzia vo vode

a disperzia sa ožaruje 24 hodín xenónovou lampoug) vlhkosť: látka sa skladuje 30 dní pri 25 oC a pri relatívnej vlhkosti 80%, zisťuje sa aj

zvýšenie jej hmotnosti (hygroskopickosť)h) pH: látka sa rozpustí alebo suspenduje v roztoku HCl, v tlmivých roztokoch s pH 3, 5,

7 a 9 a v roztoku NaOH, roztok či suspenzia sa uchováva 30 dní pri teplote 25 oC- jednotlivé vzorky sa hodnotia senzoricky (farba, vôňa, zákal a pod.), určuje sa obsah sledovanej látky a podľa možnosti sa identifikujú a stanovujú aj rozkladné produkty- na overenie stálosti pro formulačných a vývojových prácach sa používajú zrýchlené testypri zrýchlených testoch sa urýchľujú rozkladné chemické procesy prebiehajúce v prípravku a na základe ich kinetiky sa predpokladá stabilita, spravidla sa vypočíta čas, za ktorý sa zníži obsah sledovanej látky o 10%- rýchlosť reakcie prudko rastie s teplotou- exaktnú závislosť rýchlostnej konštanty od absolútnej teploty vyjadruje Arrheniova rovnica log k = log A – E / 2,303 R . 1 / T- pri určovaní závislosti rýchlosti reakcie od teploty sa zistí jej rýchlostná konštanta najmenej pri troch rozličných teplotách- z rovnice môžeme vypočítať rýchlostnú konštantu reakcie pri 20 oC alebo inej ľubovoľnej teplote- dosadením tejto rýchlostnej konštanty do základnej rovnice k = AeE/RT príslušného rádu vypočítame buď úbytok látky za určitý čas alebo vypočítame čas, za ktorý sa rozloží určité množstvo látky- spravidla nás zaujíma čas, za ktorý sa rozloží 10% látky, t.j. za ktorý klesne jej začiatočný obsah na 90%- pri reakciách prvého rádu sa molekula látky A premieňa na jednu alebo viac molekúl- rýchlosť reakcie je za danej teploty priamo úmerná okamžitej koncentrácii reagujúcej látky- úbytok látky A bude teda za jednotku času najväčší na začiatku reakciezrýchlené testy sú vhodné na skúšky na stálosť len za podmienky, že rozkladný proces prebieha pri vyššej teplote rovnakým mechanizmom ako pri obyčajnej teplote- obmedzujúcim faktorom je aj lieková forma- úspešne sa dajú zrýchlené testy využiť na predpovedanie stálosti injekčných a iných roztokov- hodnotenie stálosti pri skladovaní liečivých prípravkov a liekov sa robí uskladňovacími testami- uskladňovacia skúška je dlhodobá skúška- dáva najobjektívnejšie podklady na stanovenie času použiteľnosti- možno jej podrobiť všetky liekové formy2. skúšky určené na zistenie stálosti hotových prípravkov v   priebehu skladovania

61. Mikrobiologická stálosť liekov.

Zmeny spôsobené činnosťou mikroorganizmov:- baktérie, kvasinky, plesne, endotoxíny, pyrogény- najzávažnejšia je prítomnosť pyrogénov- enzýmy produkované mikroorganizmami katalyzujú rozkladné procesy liečivých

i pomocných látok- na rozsah zmien, ktoré spôsobujú mikroorganizmy, vplýva vo veľkej miere ich druh a ich

rozmnožovanie- druh mikroorganizmu, ktorý napadá liečivý prípravok a intenzita jeho rastu v ňom závisí

jednak od možnosti priamej kontaminácie prípravku pri výrobe a uskladňovaní, jednak od životných podmienok, ktoré sú pre rast mikroorganizmu v prípravku vytvorené

- nutrične hodnotné pre mikroorganizmy sú najmä prípravky obsahujúce vodu, predovšetkým výluhy z drog, roztoky, slizy, emulzie o/v a suspenzie

- makroskopicky pozorovateľné zmeny spôsobované činnosťou mikroorganizmov sú:a) zväčšovanie objemu a zmena vnútornej štruktúry, zapríčinené plynmi vznikajúcimi

rozkladom niektorých obsahových látokb) zníženie viskozity prípravkov stabilizovaných prírodnými alebo aj upravenými

prírodnými polymérmic) zmena farby a vône, zmenu farby zapríčiňujú plesne produkujúce v olejoch

rozpustné farbivá, môžu vzniknúť červené, zelené, miestne bodové a škvrnité zafarbenie

d) zjavenie sa kolónií mikroorganizmov v roztoku alebo plesní na povrchu, napr. hydrogélov, krémov a pod.

62. FARMACEUTICKÝ OBAL, FUNKCIE FARMACEUTICKÉHO OBALU: OCHRANNÁ, EKONOMICKÁ, KOMUNIKAČNÁ.

farmaceutická obalová technika – záverečná fáza výroby liekov – spôsob baleniafarmaceutické obaly – predmety a pomôcky z rôznych materiálov používané k formovaniu, dávkovaniu, preprave a skladovaniu liečiv a liekov a k ochrane pred pôsobením vonkajších vplyvov musí byť s liečivom a liekom kompatibilný, nesmie ich znehodnocovať a ani sám sa nesmie

meniť účinkom vonkajších vplyvov sú integrovanou súčasťou lieku, nezúčasťňujú sa však terapeutického procesu

ZÁKLADNÉ TYPY OBALOV A BALENÍprimárne (vnútorné) – obal ktorý prichádza do bezprostredného styku s liečivým prípravkom, má stabilnú ochrannú funkciu, zjednodušuje či umožňuje jeho aplikáciu (liekovka, tuba, ampulka).

sekundárny – uzatvára primárny spolu s príbalovým letákom prípadne s aplikačným zariadením do jedného celku (papierová skladačka), chráni primárny obal pred poškodením, liek označuje

nevhodný obal môže negatívne ovplyvniť stabilitu a znášanlivosť prípravku a zapríčiniť jeho pyrogenitu

ZVLÁŠTNE TYPY BALENÍgarančné balenie s uzávermi a detské bezpečnostné obaly a uzávery garančné – má zaisťovať originalitu balenia t.j. s liekom nebolo žiadnym spôsobom

manipulované od jeho zabaleniašróbovacie uzávery z plastov s garančným prstencommembrána v hrdle tuby – potreba perforácie uzáverom pred použitímblistre a skripy

FUNKCIE OBALOV- úlohou obalu je ochrana liečivého prípravku pred fyzikálnym, chemickým a biologickým znehodnotením a to v priebehu skladovania, transportu, distribúcie a spotreby

1. funkcia ochranná2. funkcia ekonomická a komunikačná

ochranná funkcia: ochrana pred:a) mechanickými vplyvmi (pevnosť proti stlačeniu, nárazmi, deformáciou)b) svetelným žiarením (nepriepustnosť najmä pre UV a VID)

- mal by byť pre svetlo nepriepustný alebo by mal filtrovať fotochemickú aktívnu časť (červené, hnedé, žlté obaly)

- absolútne nepriepustné sú kovové obalové materiály – hliníkové tuby pre masťové prípravky fólie– žlto až oranžovo sfarbené z PVC- plasty – inkorporácia absorbérov UV žiarenia – aj u priehľadných obalov z polypropylénu s TiO2 – sú nepriehľadné

c) mikrobiologickou kontamináciou- všetky druhy obalového materiálu na výrobu primárnych obalov sú nepriepustné pre mikroorganizmy. Diskutabilné sú spoje jednotlivých obalov, tesnosť uzáverov a prepichovacích zátok pri viacnásobnom odbere. Tým, že obal izoluje svoj obsah od vonkajšieho okolia, vytvára sa na druhej strane vo vnútri mikroklíma a určitá vlhkosť, ktorá keď prekročí istú hodnotu môže pozitívne ovplyvniť rast mikroorganizmov, predovšetkým plesní.- dôležitá je sterilizácia obalov

horkovzdušná sterilizácia – u skla, kovov, silikónové prižesterilizácia vodnou parou pod tlakom – polypropylén, polyamidy,

sterilizácia plastov – etylénoxidom, materiál už zabalený do obalu z plastu (jednorázové injekčné striekačky, transfúzne súpravy)

d) prienikom plynov a pár- chráni pred prienikom atmosferickej vlhkosti kyslíka prístupu CO2. Mechnizmus priestupu pár a plynov obalmi z plastov sa vysvetľuje na základe difúzie, predpoklad je rozpustnosť plynov a pár v plaste, čím je väčšia kryštalinita a hustota plastu tým je nižšia permeabilita.- charakteristický koeficient priepustnosti – je množstvo prejdenej pary (plynu) v gramoch fóliou s plochou 1 m2 určitej hrúbky za 24 he) permeáciou prchavých súčastí z prípravku

- len u obalov z plastov - môže ísť o permáciu rozpúšťadiel alebo aromatických látok- môže mať za následok: zvýšenie koncentrácie účinnej látky znížením hmotnosti obsahu, znehodnotenie prípravku vytekaním rozpúšťadla- priespustnosť obalového materiálu pre prchavé aromatické látky môže byť príčinou prijatia cudzieho zápachu alebo zmeny vône prípravku

ekonomická – je racionálnou, manipulačnou jednotkou vyhotovenou pre manipuláciu pri doprave, skladovaní, výdaji, predaji a aplikácii

komunikačná ovplyvňuje psychiku pacienta bezpečné a spoľahlivé užívanie čiarové kódy, grafické spracovanie, príbalový leták

63. Obalové materiály.

1. Sklo a obaly zo skla:- výhodami skla je jeho tvrdosť, priehľadnosť, trvanlivosť, odolnosť proti fyzikálnym a chemickým vplyvom, ako aj pre možnosť zhotovovania rozmanitých, pre skladovanie liečiv prispôsobených nádob, liekoviek, ampuliek a i.- nevýhodou skla je jeho rozbiteľnosť a väčšia hmotnosť- ČSL4 požaduje, aby sklo malo takú akosť, aby jeho vplyvom nemohli nastať zmeny fyzikálnych, chemických alebo terapeutických vlastností liečivých prípravkov alebo liekov, s ktorými prichádzajú do styku- sklenené nádoby a predmety na prípravu a uchovávanie injekcií a infundibilií, kolýrií a roztokov liečiv citlivých na zmenu pH musia byť zo skla vyhovujúceho I. alebo II. triede odolnosti proti vode pri 121 oC, k iným účelom sa môžu použiť aj nádoby a predmety zo skla III. alebo IV. triedy odolnosti proti vode pri 121 oC- stanovenie odolnosti skla proti vode pri 121 oC je konvenčná skúška, a preto sa pri nej musia presne dodržať experimentálne podmienky stanovené v liekopise pre duté výrobky a ostatné sklenené predmety - skúša sa výluh, ktorý sa získa za zvýšenej teploty pričom vzorky sa udržiavajú pri teplote 121 oC 60 minút- výluh sa pri použití štandardu titruje roztokom HCl, indikátorom je roztok metylovej červenej- zo spotreby odmerného roztoku HCl vyplýva zaradenie skla do tried odolnosti I – V/121- pre infúzne a transfúzne fľaše sa používa stanovenie posunu pH, pri ktorom sa zisťuje zmena pH roztoku NaCl zahrievaného 60 minút v autokláve pri 121 oC- výluhy zo skla sa skúšajú aj na neprítomnosť ťažkých kovov

2. Polyméry a obaly z polymérov:- výhody: malá hmotnosť, dokonalá trvanlivosť, značná odolnosť proti fyzikálnym a chemickým vplyvom, nerozbiteľnosť- nevýhody: nie vždy sú priehľadné, nie sú vzduchotesné

Fyzikálne a chemické skúšky polymérov:- fyzikálne a chemické hodnotenie akosti polymérov sa robí buď s celým obalom alebo s výluhom- celý obal alebo rez steny obalu musí vyhovieť týmto skúškam:

1. vlastnosti povrchu: obaly z polymérov majú mať hladký povrch, v ich stene nesmú byť cudzorodé častice

2. svetelná priepustnosť: určuje sa prístrojom na spektrofotometrické meranie v UV oblasti (290 – 450 nm), transmitancia musí byť najmenej 10%

3. vzduchotesnosť nádob: vyprázdnené skúšané nádoby sa naplnia vzduchom pri pretlaku 0,02 MPa, ponoria do vody 22 oC teplej a pozoruje sa, či z nich neunikajú vzduchové bubliny

4. tepelná odolnosť pri sterilizácii: nádoby sa sterilizujú spôsobom, ktorý je pre ne predpísaný, po sterilizácii nesmú byť poškodené

5. priepustnosť pre vodnú paru: nádoby naplnené vodou a uzatvorené sa sterilizujú v autokláve 30 minút pri teplote 110 oC, potom sa sušia, zvážia a skladujú 15 dní pri teplote 20 oC a max. relatívnej vlhkosti 65%, po uplynutí tejto lehoty nesmie byť úbytok hmotnosti vyšší ako 0,2%

6. vpich: meraním na vhodnom prístroji sa zisťuje sila potrebná na prepichnutie uzáverov z elastov, injekčné uzávery sa musia prepichnúť pri pôsobení sily 15 N, infúzne uzávery pri 36 – 40 N

7. fragmentácia: uzávery sa 2 – 4 krát prepichnú, po každom prepichnutí sa obsah nádoby pretrepe, nádoba sa otočí uzáverom dolu a odoberie sa z nej vzorka, ktorá sa filtruje bielym filtrom a na filtri nesmú byť okom viditeľné nijaké častice uzáverového polyméru

8. tesnosť po vpichu: nádoby, ktoré sa použili na skúšku fragmentácie, sa ponoria do roztoku chloridu metyltionínia tak, aby mali ponorené celé hrdlo, po jednej hodine sa opláchnu prúdiacou vodou, tekutina v nádobe musí zostať bezfarebná

9. odolnosť proti olejom: určuje sa sledovaním zmien hmotnosti a objemu vzorky polyméru vystaveného pôsobeniu slnečnicového alebo olivového oleja počas 16 hodín pri 70 oC, rozdiel hmotnosti môže byť najviac 7%, rozdiel objemov nie viac ako 5%

10. zvyšok po spálení: 2 g vzorky sa spaľujú priamym plameňom, zvyšok vyžíhaný do konštantnej hmotnosti po vychladnutí nesmie byť väčší ako 0,002 g

11. dôkaz ťažkých kovov, cínu a sulfidov- na ďalšie fyzikálne a chemické vyhodnotenie akosti plastov sa pripravujú výluhy- vylúhovanie plastov aj elastov sa urobí tak, že na vzorku polyméru sa vo vhodnej nádobe naleje predpísané množstvo vylúhovadla, ktoré sa volí podľa charakteru a vlastností látok, s ktorými skúšaný polymér príde do styku- pripravujú sa tieto výluhy:

a) vodný výluhb) liehový výluhc) olejový výluh

- po vylúhovaní sa tekutina ihneď zleje do sterilnej nádoby, ochladí, doplní na predpísaný objem príslušný vylúhovadlom a uzatvorí inertným uzáverom- výluhy musia spĺňať tieto požiadavky:

1. čírosť výluhu: výluhy z plastov musia byť číre, výluhy z elastov nesmú byť zakalené viac ako porovnávací roztok

2. farba výluhu: vodné a liehové výluhy musia byť bezfarebné, olejový výluh nesmie byť zafarbený viac ako kontrolný roztok

3. chuť a zápach výluhov: výluhy nesmú mať cudziu chuť a zápach4. penivosť výluhu: 5 ml výluhu po 3 min trepania nesmie vytvoriť penu, ktorá by do 2 min

celkom neopadla5. aktuálna acidita: rozdiel medzi aktuálnou aciditou výluhu a kontrolného roztoku nesmie

byť väčší ako 1 pH6. chemicky sa vo výluhoch sleduje amónium, amíny, bárium, cín, ťažké kovy, zinok,

chloridy, sírany, redukujúce látky7. organické nečistoty sa určujú na základe absorbancie

Biologické skúšky polymérov:- robia sa s výluhmi určenými na fyzikálne a chemické skúšky- nádoby určené na infúzne roztoky a injekčné prípravky musia vyhovieť týmto biologickým skúškam: akútna toxicita, skúška na srdci potkana in situ, prežívanie krysích spermií, hemolytický účinok, pyrogénne látky, intradermálna dráždivosť, očná dráždivosť- obaly perorálnych a očných prípravkov a prípravkov aplikovaných na sliznicu sa musia podrobiť skúške na akútnu toxicitu, intradermálnu a očnú dráždivosť, obaly kožných prípravkov musia vyhovieť skúške akútnej toxicity, intradermálnej a kožnej dráždivosti- k biologickým skúškam patrí ešte sledovanie nepriepustnosti obalu pre mikroorganizmy a skúška sterility

66. SOLUBILIZÁTORY.

- sú micelárne koloidy majúce schopnosť rozpúšťať látky vo vode veľmi málo rozpustné- látky sa solubilizujú väzbou na micelu, pričom spôsob väzby závisí na povahe solubilizačnej látky i disperzného prostredia- v roztokoch iónových tenzidov – sú nepolárne látky lokalizované v jadre micely a polárne látky na jej povrchu- v neiónových tenzidoch – sa molekuly solubilizovanej látky umiestňujú do palisádovej vrstvy micely

PODMIENKY použitý tenzid musí byť miešateľný s rozpúšťadlom

musí sa znášať so solubilizovanou látkou nesmie mať nepríjemnú chuť a zápach nesmie byť prchavý účinný musí byť v malom množstve

ROZDELENIE1. solubilizácia pridaním hydrotropných látok, látok s hydrofilnými skupinami (látky s OH,

COOH, jedno a viacsýtne alkoholy)etanol, propylénglykol, glycerol, sorbitol a niektoré ich estery, amidy, étery

Tu môžme solubilizáciu vysvetliť tak, že hydrotropné látky sú schopné sa silne, hydratovať a H mostíkmi vytárať s nerozpustnými lč. vo vode rozpustné asociáty.

2. solubilizácia asociačnými koloidmi: iónogénnymi a neiónogénnymi tenzidmi, kt. HLR = 15 – 18, pri určitej Ck pre tvorbu miciel

Mechanizmus: látka sa ukladá na povrchu alebo vo vnútri micely alebo medzi palisádami

solubilizačný efekt sa využíva pre p.o., parenterálnu a exter. aplikáciu napr. vodné solubilizátory vit A, D, E, estrogénových hormónov, silíc, balzamov

64. Farmaceutická akosť, zásady správnej výrobnej praxe.

- hodnotenie (kontrola) akosti liečivých prípravkov a liekov je súhrn opatrení a činností, ktorými sa zabezpečuje spoľahlivosť a bezpečnosť medikamentóznej terapie- akosť liečivých prípravkov a liekov je súhrn vlastností podmieňujúcich jeho spôsobilosť plniť bezchybne funkciu, na ktorú je určený- liek je akostný, ak v určenom čase a na žiadanom mieste vyvolá očakávanú biologickú odpoveď organizmu- vonkajšími kontrolovateľnými prejavmi akosti, ktoré sa môžu testovať a skúšať, sú tzv. akostné ukazovatele- akostné ukazovatele majú štatistický charakter- akosť liečivých prípravkov sa hodnotí metódami organoleptickými, chemickými, fyzikálnymi, fyzikálno-chemickými, biochemickými, farmakologickými, mikrobiologickými a klinickými- tú časť metód, ktorými sa kontrolujú vlastnosti liečivých prípravkov a liekov závisiace od štruktúry lieku, od jeho technologického spracovania, môžeme nazvať galenickými skúškami

- majú zväčša fyzikálny charakter (napr. skúška stupňa disperzity práškov, rozpadavosti tabliet, tokových vlastností mastí a pod.)- hodnotenie akosti môžeme rozdeliť do troch tried:

1. predvýrobná kontrola- súhrn kontrolných činností v období výskumu a vývoja lieku, ktoré sa uskutočňujú

na úrovni preklinickej, klinickej a postklinickej- a) preklinická kontrola zahŕňa laboratórne skúšky na sledovanie vzájomnej

znášanlivosti všetkých súčastí lieku, jeho stability a biologickej dostupnosti účinnej látky

- b) klinické hodnotenie rozhoduje, či vyvinutý liek zaradia do výroby na základe potvrdenia očakávaného terapeutického efektu

- c) postklinická kontrola je trvalé sledovanie prípravku v klinickej praxi (monitorovanie)

2. výrobná (podniková) kontrola- sledovanie akosti liekov v priebehu ich výroby- rozdeľuje sa na vstupnú, medzioperačnú (priebežnú) a výstupnú- a) vstupná kontrola je hodnotenie akosti surovín, poloproduktov a obalov

dodávaných do výrobného podniku- b) medzioperačnú (priebežnú) kontrolu organizuje výrobca počas určitej operácie

a medzi výrobnými operáciami- týka sa spravidla len jediného, ale najvýznamnejšieho akostného ukazovateľa- medzioperačnou kontrolou sa znižujú ekonomické straty- c) výstupná kontrola je kontrola hotového výrobku pred jeho expedíciou- zahŕňa posúdenie všetkých akostných ukazovateľov, ktorých hodnotenie

predpisuje liekopis alebo iná norma- podnikovou kontrolou sú u nás poverené aj laboratóriá pre kontrolu liečiv (LKL)

a lekárne- LKL robia vstupnú kontrolu všetkých surovín, medziproduktov a galenických

prípravkov, ktoré prichádzajú do veľkodistribučných skladov, výstupnú kontrolu prípravkov vyrobených v zariadeniach uvedených podnikov a kontrolu liekov pripravených v lekárňach náhodným výberom

- lekárne robia obmedzenú kontrolu dodaných liečivých látok

3. nadvýrobná (štátna) kontrola- je úlohou Štátneho ústavu pre kontrolu liečiv (ŠUKL)- ten posudzuje akosť vzoriek liekov, ktoré sa pri inšpekčnej činnosti odoberajú vo

výrobných závodoch, skladoch a lekárňach- v ideálnom prípade by bolo správne kontrolovať akosť každého jednotlivého

výrobku- nie je to možné z dvoch dôvodov:- a) lieky sa vyrábajú v šaržiach kontrolovať každú jednotku by vyžadovalo

neúnosne veľa času- b) mnohé skúšky sú deštruktívne- z danej šarže sa preto hodnotí určitý výber zostavený tak, že podľa jeho akosti sa

posudzuje akosť celej šarže

63. KOLIGATÍVNE VLASTNOSTI ROZTOKOV. IZOTÓNIA.

KOLIGATÍVNE VLASTNOSTI - ideálnych kvapalných roztokov závisia len na počte častíc rozpustených látok v určitom objeme, nie však na druhu týchto častíc a na vlastnostiach rozpúšť. l.- koligatívne vlastnosti skutočných reálnych roztokov – plnia túto podmienku len približne, pri dostatočnom zriedení alebo nízkej koncentrácii rozpustenej látky v danom roztoku- častice: molekuly, ióny, asociáty a komplexy molekúl a iónov- kvapalné roztoky majú dve základné koligatívne vlastnosti:

zníženie tlaku paryosmotický tlak

- zo zníženia tlaku pary nad roztokom oproti tlaku pary nad čistým rozpúšťadlom sa potom odvodzujú ďalšie koligatívne vlastnosti:

zvýšenie teploty varu roztoku neprch. látokzníženie teploty tuhnutia roztoku oproti čistému rozpúšťadlu

ZNÍŽENIE TLAKU PARY NAD ROZTOKOMza danej teploty vyjadruje Raultov zákon:

(p1° - p1) / p1° = x2

p1° - parc. tlak nasýtenej pary nad čistým rozpúšťadlomp1 - parc. tlak nasýtenej pary rozpúšť. nad roztokom

x2 – molár. zlomok rozpust.l. v roztoku

p1° - p1 => absolútne zníženie tlaku pary nad roztokom(p1° - p1) / p1° => relatívne zníženie tlaku pary nad roztokom

Zníženie tlaku pary sa prejavuje pri každej teplote. Jedným z prejavou je samovoľná destilácia čistého rozpúšťadla do roztoku.

ZVÝŠENIE TEPLOTY VARU roztoku neprchavej látky je priamym dôsledkom zníženia tlaku pary. Tlak nasýtenej pary rastie exponenciálne s teplotou a keď dosiahne veľkosť okolitého tlaku nastáva VAR. Pretože para nad roztokom má nižší tlak, dosiahne hodnoty okolitého tlaku až pri vyššej teplote než para nad rozpúšťadlom.

ZNÍŽENIE TEPLOTY TUHNUTIAvyplýva zo zníženého tlaku nasýtenej pary rozpúšťadla nad roztokom

∆T = icKk

∆T - zníženie teploty tuhnutia i – Vant Hoffov faktor – závisí na počte iónovKk – kryoskopická konštanta vody

i = 1 pre neeloktrolytyi = 2 silné elektrolyty NaCli = 3 zriedené roztoky solí MgCl2, Na2SO4OSMOTICKÝ TLAK- ak je roztok oddelený od čistého rozpúšťadla semipermeabilnou membránou, kt. prepúšťa molekuly rozpúšťadla, ale neprepúšťa molekuly alebo ióny rozp. látok. Potom rozpúšťadlo spontánne preniká difúziou do roztoku, čím sa roztok zrieďuje a zväčšuje sa jeho objem.- osmotický tlak- je tlak, kt. je treba pôsobiť, aby sa zabránilo prenikaniu rozpúšťadla cez polopriepustnú membránu.- rozpúšťadlo difunduje zo zriedeného roztoku s nižším osmot. tlakom do koncentrovaného roztoku s vyšším osmotickým tlakom = OSMÓZA- pre vodné roztoky sú semipermeabilné mnohé bunk. blany (červené krvinky)

- osmotický tlak sa vyjadruje Vant Hoffov rovnicou

π = icRT

π – osmotický tlaki - Vant Hoffov faktorc – látk. koncentráciaR – univerzálna plynová konštanta ( 8,314 J.K-1)T – absolútna teplota roztoku

osmotický tlak je úmerný koncentrácii a teplote roztoku má aditívny charakter – ak je v jednom roztoku rozpustených viac látok, kt. sa navzájom

neovplyvňujú potom π = π1 + π2

roztoky s rovnakým osmotickým tlakom ako krv. sérum izotonické

s nižším hypotonickés vyšším hypertonické

HODNOTENIE IZOTÓNIE(osmotický tlak séra krvi, slz. tekutiny cca 720 kPa pri 37 °C)

- kryoskopické merania: na základe zníženia teploty tuhnutia rotoky izotonické s fyz. prostredím začínajú tuhnúť pri t = -0,52 °C ∆T = 0,52 K hypotonické majú menšie a hypertonické väčšie zníženie teploty tuhnutia od 0,52 K

HODNOTENIE IZOTÓNIE VODNÝCH ROZTOKOV OSMOLARITOU

67. Význam zmáčania tuhých látok.

Zmáčanie tuhej látky kvapalinou:- zmáčanie je schopnosť kvapaliny vniknúť do nerovností povrchu častíc a priestorov

medzi nimi a vytlačiť z nich vzduch- rýchlu informáciu o zmáčavosti prášku tuhej látky získame pozorovaním jeho správania

pri sypaní do miešanej kvapaliny- dobre zmáčaný prášok sa ihneď ponorí do kvapaliny a jeho jednotlivé častice sa v nej

rozptýlia- nedokonale zmáčaný prášok sa síce ponorí, ale jeho častice sa v kvapaline spájajú do

menších alebo väčších zhlukov zvaných flokuly, ktoré sa nerozdelia ani intenzívnym miešaním, a keď sa rozdelia, tak sa opätovne v krátkom čase vytvoria

- nezmáčaný prášok sa pri styku s kvapalinou ihneď zoskupuje do flokúl, ktoré sa neponoria do nej, ale hromadia sa pri jej povrchu, a to napriek tomu, že prášok má väčšiu hustotu ako kvapalina

- exaktnou mierou zmáčania je uhol zmáčania- je to uhol φ , ktorý zviera dotyčnica kvapky s tuhým povrchom- čím je tento uhol ostrejší, tým je tuhá látka kvapalinou lepšie zmáčaná- vzťah medzi zmáčaním a povrchovým napätím každej fázy a ich medzipovrchovým

napätím vyjadruje Youngova rovnica: cos φ = γS – γS/L / γL

- γS je povrchové napätie tuhej látky, γL je povrchové napätie kvapaliny a γS/L je medzipovrchové napätie na rozhraní tuhej látky a kvapaliny

- tuhá látka je úplne zmáčaná kvapalinou, keď uhol zmáčania φ = 0 (cos φ = 1)- stav pri φ = 90o (cos φ = 0) zodpovedá krajnej podmienke, keď sa látka ešte nezmáča- dispergovaním tuhej látky na jemné častice sa zväčší ich celkový povrch, a tým aj voľná

medzipovrchová energia v suspenzii- systém je termodynamicky nestály- zväčšenie voľnej medzipovrchovej energie Δδ, spôsobené zväčšením celkového

medzipovrchu ΔA, sa dá vyjadriť rovnicou: Δδ = γS/L . ΔA- aby sa dosiahol stabilný stav, usiluje sa systém zmenšiť voľnú medzipovrchovú energiu- rovnováha nastane, keď Δδ = 0- táto podmienka sa splní buď znížením medzipovrchového napätia alebo zmenšením

celkového medzipovrchu

- flokuly vznikajú, keď sa systém dostáva do rovnováhy zmenšovaním medzipovrchu- tuhé látky, ktoré sa vo vode nerozpúšťajú, ale sa ňou alebo inými polárnymi kvapalinami

zmáčajú sú hydrofilné (napr. ZnO, CaCO3, MgCO3, Bi(NO3)3, BaSO4)- tuhé látky, ktoré sa nezmáčajú vodou, sú hydrofóbne (napr. síra, grafit, sulfónamidy),

nazývajú sa aj aerofilnými látkamiFlokulácia a flotácia:

- od schopnosti dispergujúceho prostredia zmáčať povrch tuhých častíc závisia také základné vlastnosti suspenzií, ako je ich vnútorná štruktúra, priebeh sedimentácie, vlastnosti sedimentu a reologické vlastnosti

- keď je tuhá látka dobre zmáčaná dispergujúcim prostredím, vysycuje sa silové pole pôsobiace okolo povrchu jej častíc priťahovaním molekúl dispergujúceho prostredia a ich adsorpciou

- ak majú dipólový moment, adsorbujú sa orientovane- jav sa nazýva lyosorpcia a adsorbovaná vrstva lyosféra- ak má tuhá látka veľkú schopnosť adsorbovať molekuly dispergujúceho prostredia,

hovoríme o solvatácii a solvatačnej vrstve, v prípade adsorpcie vody o hydratácii a hydratačnej vrstve

- jej vznik je dôkazom, že adhézne sily, pôsobiace medzi tuhou látkou a kvapalinou, sú silnejšie ako kohézne sily pôsobiace medzi časticami tuhej látky

- pre suspenzie je vznik solvatačnej vrstvy dôležitý, lebo im znemožňuje stýkať sa čistými povrchmi a zoskupovať sa

- častice si zachovajú svoju individualitu a v suspenzii sa aj samostatne pôsobením gravitácie pohybujú

- najväčšie častice sedimentujú najrýchlejšie, na ne sa navrstvujú častice s postupne menším polomerom

- najmenšie častice pôsobením Brownovho pohybu nesedimentujú vôbec alebo len veľmi pomaly, preto tekutina nad sedimentom zostáva veľmi dlho alebo trvalo zakalená

- medzi časticami môžu vznikať väzby, ktoré zhoršujú až znemožňujú opätovnú roztrepateľnosť sedimentu – takéto suspenzie sa nazývajú neflokulované suspenzie

- ak je prostredie newtonskou kvapalinou, je takou i suspenzia, ak je nenewtonskou kvapalinou, je nenewtonskou i suspenzia

- reologické vlastnosti koncentrovaných suspenzií môžu do istej miery ovplyvniť solvatačné obaly

- čím sú hrubšie, tým suspenzia pomalšie tečie- neflokulované suspenzie vznikajú z tuhých látok dobre zmáčaných dispergujúcim

prostredím (t.j. keď sú adhézne sily väčšie ako kohézne)- častice tuhej látky, ktorej povrch sa neúplne zmáča dispergujúcim prostredím, vysycujú

silové pole svojho povrchu aj priťahovaním vlastných molekúl, v dôsledku toho sa častice zoskupujú do zhlukov, v ktorých zostáva uzavretá aj kvapalina a vzduch

- takéto zoskupenia sa volajú flokuly na rozdiel od agregátov, ktoré vznikajú zhlukovaním častíc suchého prášku

- aj flokuly sa zoskupujú, a to až tak, že dispergovaná fáza utvorí súvislú sieťovitú štruktúru, ktorá prestupuje celú sústavu

- flokuly sú v nej pospájané slabými Van der Waalsovými silami- komplex javov prebiehajúcich pri príprave suspenzie z tuhej látky, ktorej povrch sa

neúplne zmáča dispergujúcim prostredím, sa nazýva flokulácia, vytvorená suspenzia je flokulovaná suspenzia

- vo flokulovaných suspenziách je spojitá i vnútorná fáza, nezodpovedajú teda fyzikálno-chemickej definícii suspenzií

- koloidná chémie ich hodnotí ako nestabilné suspenzie

- vo flokulovaných suspenziách sedimentuje celá dispergovaná fáza súčasne, preto sa objem sedimentu postupne zmenšuje a supernatant je ihneď číry

- sediment je ľahko roztrepateľný- reologicky sú nenewtonskými kvapalinami, často aj s tokom časovo závislým- častice tuhej látky nezmáčané dispergujúcim prostredím vytvárajú flokuly s vysokým

obsahom vzduchu- ich hustota je oproti hustote čistej tuhej látky menšia, dokonca často aj menšia, ako je

hustota dispergujúceho prostredia, preto takéto flokuly v ňom vystupujú k povrchu – flotujú

- flotuje celý objem tuhej fázy alebo iba jeho časť, kým zvyšok sedimentuje- flotované suspenzie nie sú vhodné na farmaceutické upotrebenie

Antiflokulačné opatrenia:- tuhá látka v suspenzii neflokuluje alebo až neflotuje, keď medzi časticami pôsobia

dostatočne veľké odpudivé sily- antiflokulačne pôsobia pomocné látky, ktoré zosilňujú slabú solvatačnú vrstvu alebo ju

nahrádzajú (tenzidy) alebo elektrolyty, ktorých adsorpciou získavajú častice elektrický náboj

1. Tenzidy v suspenziách:- zmenšovaním medzipovrchového napätia možno flokulácii zabrániť- medzipovrchové napätie sa znižuje tenzidmi, ktoré sa aj na tuhý povrch adsorbujú

orientovane- molekuly tenzidu zosilňujú neúplný solvatačný obal alebo ho nahradzujú

a sprostredkujú plynulejší prechod medzi hydrofóbnou časticou a vodou, hydrofilizujú povrch tuhej častice

- účinok tenzidu v suspenzii závisí od jeho koncentrácie- tá sa musí prispôsobiť celkovému povrchu častíc - celkový povrch častíc závisí od koncentrácie tuhej látky v suspenzii a od veľkosti

častíc- vplyv koncentrácie tenzidu na zmáčavosť tuhej látky možno kontrolovať meraním

uhla zmáčania- za vhodnú sa považuje koncentrácia, pri ktorej má sediment suspenzie požadované

vlastnosti- množstvo tenzidu potrebné na zabránenie flotácie alebo aj flokulácie býva

relatívne nízke, najviac 0,5%- nízke koncentrácie tenzidu inhibujú flokuláciu hydrofóbnych tuhých látok vo vode- vo vodných suspenziách hydrofilných tuhých látok pôsobia naopak proflokulačne,

lebo orientáciou svojich hydrofilných skupín k hydrofilnému tuhému povrchu a hydrofóbnych skupín do vody tento povrch hydrofobizujú

- flokuly sa opäť rozpoja, keď sa zvýši koncentrácia tenzidu natoľko, že sa môže vytvoriť bimolekulová adsorpčná vrstva

- v suspenziách hydrofilných tuhých látok v hydrofóbnych kvapalinách treba v záujme odstránenie flokulácie povrch tuhých látok hydrofobizovať

- používajú sa na to tenzidy rozpustné v hydrofóbnych kvapalinách2. Elektrolyty (peptizátory) v suspenziách:

- adsorpciou iónov vhodných elektrolytov získavajú tuhé častice súhlasný elektrický náboj, ktorý bráni ich flokulácii

- toto protiflokulačné opatrenie sa volá peptizácia a soli, ktoré sa pritom používajú sú peptizátory (napr. citran draselný, pyrofosforečnan sodný, síran draselný, šťavelan sodný, pikran a galan sodný, kyseliny týchto solí)

- hydrofóbnym časticiam vo vode zvyčajne udeľujú záporný náboj, ktorý priťahuje kladný náboj a vzniká elektrická dvojvrstva

- vnútorná strana (Helmholtzova vrstva) je fixovaná na rozhraní častice a dispergujúceho prostredia, vonkajšia strana (Gouyova vrstva) je usporiadaná voľnejšie a difúzne zasahuje do vody

- vnútornej strane dvojvrstvy zodpovedá potenciálový rozdiel φ, vonkajšej strane dvojvrstvy prislúcha potenciálový rozdiel ξ (dzéta), ktorý sa nazýva elektrokinetický potenciál

- celkový potenciálový rozdiel v obidvoch vrstvách je Nernstov potenciál E- z potenciálových rozdielov sa dá merať iba potenciál dzéta- zisťuje sa podľa rýchlosti elektroforetickej migrácie častíc- stabilné neflokulované suspenzie vznikajú, keď potenciál dzéta je asi 100 mV- keď sa antagonistickým nábojom zníži potenciál dzéta natoľko, že kohézne sily

prevažujú nad elektrostatickými odpudivými silami, nastane flokulácia- preto sú peptizátormi stabilizované suspenzie citlivé na iné elektrolyty- peptizátory optimálne pôsobia v malých a veľmi malých koncentráciách- elektrický náboj udeľujú časticiam aj aniónové tenzidy, preto stabilizujú suspenzie

obidvoma mechanizmami, tvorbou adsorpčnej vrstvy i udeľovaním elektrického náboja

Kritériá na určenie typu suspenzie:Kritérium Suspenzia

neflokulovaná flokulovaná

supernatant zakalený číry

objem sedimentu malý veľký

objem sedimentu s časom sa zväčšuje s časom sa zmenšuje

roztrepateľnosť sedimentu s časom sa zhoršuje trvale dobrá

reologický typ ako dispergujúce prostredie nenewtonský

69. BIOLOGICKÁ DOSTUPNOSŤ – F (BD)

- sekundárny farmakokinetický parameter - udáva množstvo (podiel) liečiva, ktoré sa po podaní do organizmu v nezmenenej forme dostane do systémového krvného obehu a súčasne vyjadruje aj rýchlosť tohto deja- týka sa konkrétneho prípravku v danej liekovej forme – nie liečiva ako takého!

- hodnotí sa na zdravých dobrovoľníkoch zmeraním koncentrácie látky v systémovom krvnom obehu po jednorazovom (alebo opakovanom) podaní liečiva v určitej liekovej forme – dostávame krivku koncentrácií liečiva v danom čase v systémovom obehu.

0 t0 tmax

cmax

AUC

c

t0 t0 tmax

cmax

AUC

c

t

ZÁKLADNÉ FARMAKOKINETICKÉ PARAMETRE PRE HODNOTENIE BIOLOGICKEJ DOSTUPNOSTI:AUC – plocha pod krivkou (Area Under Curve) MIERA BD

cmax – maximálna dosiahnutá koncentrácia liečiva v systémovom obehu

tmax – čas, za ktorý bola dosiahnutá cmax RÝCHLOSŤ DOSIAHNUTIA BD

0

c

t

Prípravky: A, B, C

AUCA = AUCB = AUCC

Sechser T. Farmakoinentika pro lékaře, Remedia 3, 1993, č.1, 42 - 48

tmaxA < tmaxB < tmaxC

ABSOLÚTNA BIOLOGICKÁ DOSTUPNOSŤ F

- porovnanie miery BD lieku po extravaskulárnom podaní s mierou BD lieku po intravaskulárnom podaní

- porovnanie dvoch rôznych liekových foriem resp. aplikačných ciest podania lieku

- podiel liečiva podaného, ktorý sa dostáva do systémovej cirkulácie bez ovplyvnenia prvým prechodom pečeňou

RELATÍVNA BIOLOGICKÁ DOSTUPNOSŤ

- porovnanie BD (miery aj rýchlosti) dvoch alebo viacerých rovnakých liekových foriem s tou istou účinnou látkou od dvoch alebo viacerých výrobcov

- napr. porovnanie BD originálneho a generického lieku

70. Kinetika uvoľňovania liečiva z lieku.

Fyzikálny základ metód na stanovenie rozpúšťania a uvoľňovania:

0tmaxA = tmaxB = tmaxC

AUCC

c

t

AUCB

AUCA

Prípravky: A, B, C

AUCA > AUCB > AUCC

Sechser T. Farmakoinentika pro lékaře, Remedia 3, 1993, č.1, 42 - 48

- rozpúšťanie, presnejšie rýchlosť rozpúšťania, je jedným z faktorov, ktoré úzko súvisia s biologickou dostupnosťou- rýchlosť rozpúšťania definuje Noyesov - Whitneyov vzťah: dm/dt = KD/h . O (cs – c)dm/dt – množstvo látky, ktoré v časovej jednotke prejde do roztokuK – rýchlostná konštantaO – povrch rozpúšťanej látkycs – nasýtená koncentráciac – koncentrácia odpovedajúca času tD – difúzny koeficienth – hrúbka difúznej vrstvyteplota - ovplyvňuje rýchlostnú konštantu a difúzny koeficient, preto sa všetky stanovenia robia pri teplote 37 oCrozpustnosť – ovplyvňuje rýchlosť rozpúšťania, pretože od nej závisí člen (cs – c), koncentrácia však nezávisí od rozpustnosti, ale od rýchlosti rozpúšťaniapovrch – rýchlosť rozpúšťania je priamo úmerná povrchu, rozpúšťanie však nezávisí len od veľkosti povrchu, ale aj od jeho vlastností, od jeho zmáčavosti, zmáčavosť vyjadruje rozdiel medzi povrchovým napätím kryštálov rozpúšťanej látky a povrchovým napätím rozpúšťadlaviskozita – ovplyvňuje difúzny koeficient, a to nepriamo úmerne, t.j. rozpúšťanie je tým rýchlejšie, čím menšia je viskozita difúznej vrstvyspôsob a   intenzita miešania – významne vplýva na priebeh rozpúšťania

Prístroje a metódy na stanovenie rýchlosti rozpúšťania:- na stanovenie rýchlosti rozpúšťania sa používa:

5. metóda rotujúceho kotúča- je vhodná na stanovenie skutočnej rýchlosti rozpúšťania, pretože povrch vzorky

vystavenej rozpúšťadlu ostáva počas celého stanovenia konštantný- tableta sa upevňuje parafínom do držadla, ktoré sa so vzorkou otáča v nádobe

obsahujúcej skúšobnú tekutinu (rozpúšťadlo) 37 oC teplú6. kadičková metóda

- vzorka (tableta) sa uloží na dno kadičky, prevrství skúšobnou tekutinou- mieša sa trojlistovým vrtuľovým miešadlom- môžeme ju tiež nazvať miešadlovou metódou

7. metóda rotujúceho košíka- v ČSL4 je oficinálna pod názvom skúška disolúcie- prístroj tvorí sklená nádoba, hnací motor, košík z nehrdzavejúcej ocele a vodný

kúpeľ- sklená nádoba je opatrená vrchnákom s otvormi pre teplomer, prívod a vývod

disolučnej tekutiny- stredovým otvorom prechádza hriadeľ, na ktorý sa pripája košík- hnací motor otáča košíkom, košík tvorí sieťka zasadená do prstencov- stanovenie sa robí s 900 ml disolučnej tekutiny pri teplote 37 oC- do košíka sa vkladá 1 jednotka prípravku- v určenom časovom intervale sa odoberá z nádobky potrebné množstvo vzorky

a stanoví sa obsah účinnej látky- na skúšku sa použije 6 jednotiek prípravku- ak nevyhovuje stanoveným limitom, skúška sa opakuje s ďalšími 6 jednotkami- zo skúšaných 12 jednotiek musí vyhovieť 10 jednotiek

8. prietoková metóda

- zásobník rozpúšťacieho média, čerpadlo, výmenník tepla, rozpúšťacia banka, držadlo na tabletu, filter a analytický prístroj na kvantitatívne stanovenie rozpustenej látky

- rozpúšťacia banka je valcovitá, uložená je vertikálne alebo horizontálne- rozpustená látka ostáva v blízkosti vzorky a nerozdeľuje sa rovnomerne v celom

objeme skúšobnej tekutiny- rozpúšťadlo prúdi v prístroji zostupne alebo vzostupne

73. Sterilizácia teplom.

Sterilizácia za zvýšenej teploty

suché teplo (horúci vzduch) vlhké teplo (horúca nasýtená vodná para)

Suché teplo ničí MO vysušovaním, strácajú vlhkosť, v bunke sa zvyšuje konc iónov. Vysušovanie prebieha zvoľna a je pomalé, lebo vzduch je zlý vodič tepla.

Sterilizácia suchým teplom je opakované preťahovanie predmetu cez plameň alebo jeho žíhanie a zahrievanie v horúcom vzduchu v určenom zariadení (140 – 300 C)Sterilizujú sa kovové predmety, sklené nádoby, niekt masťové základy, zásypy, tuky, oleje, parafín, glycerolZariadením je horúcovzduchový sterilizátor (160 - 180 C)160 C - 60 min170 C - 30 min 180 C - 20 minMateriál sa môže zahrievať odporovými telesami alebo infračerveným žiarením. IČ žiariče majú sterilizačnú teplotu 300 C , preto stačí 10 min.

metódy sterilizácie suchým teplom sa dajú konkretizovať takto:

1. zahrievanie priamymi zdrojom tepla (žíhanie)2. zahrievanie v prúde horúceho vzduchu, pri 160 C 60 min, pri170 C 30 min, pri 180 C

20 min3. zahrievanie v minerálnom oleji pri 160 C 30 min

Vlhké teploSpoľahlivo ničí vegetatívne formy MO a spór.Kondenzovaná voda hydratuje MO a robí ich citlivejšími na teplo.

za normálneho tlaku za zvýšeného tlaku

Sterilizácia vyváraním pri normálnom tlaku, t j pri teplote 100 C neničí spóry bacilov spoľahlivoAk sa var opakuje s prestávkami 24 hod. a materiál sa medzitým udržuje pri obyčajnej teplote, spóry vyklíčia a opätovným varom sa ničia. Predpokladá sa trojnásobný var. Metóda opakovanej sterilizácie je tzv. Tyndalizácia

Podobnú účinnosť ako var má prúdiaca para pri 100 C 45min. Zahrievanie sa opakuje trikrát vždy po 24 hodinách. Používa sa Arnoldov a Kochov sterilizátor.

Všetky MO sa spoľahlivo zničia ak sa zvýši teplota pary na 120 - 134 C zvýšením tlaku na 0,2 - 0,3 MPa.110 C – 30 min120 C – 15 - 20 min134 C – 10 – 5 min

Nasýtená vodná para, autokláv

metódy sterilizácie vlhkým teplom sa dajú konkretizovať takto:

1. varenie vo vode pri 100 C 30 min, kt. sa opakuje 3 x po 24 hod.2. varenie vo vode pod tlakom 300 kPa 134 C 30 min3. zahrievanie v prúdiacej vodnej pare (asi 100C) 45 min, kt. sa opakuje 3 x po 24 hod.4. zahrievanie vo vodnej pare pod tlakom

K ohrevu parenterálií pri sterilizácii teplom je možné využiť aj zdroje krátkych vĺn (frekvencia 2450 Hz)

72. STERILNÝ. STERILIZOVANÝ. STERILIZÁCIA, ASEPTICKÝ POSTUP, DEZINFEKCIA.

STERILITA PARENTERÁLNYCH PRÍPRAVKOV- sterilný je prípravok (predmet), z ktorého sa odstránili, v ktorom alebo na ktorom sa zničili všetky živé organizmy. Stav sterility je absolútny, nepoznáme stupne sterility.- ako sterilné je možné označiť iba tie prípravky a predmety, ktoré boli zbavené všetkých MO a ich sterilita bola dokázaná predpísanou skúškou. Ak sa skúška neurobila prípravok sa označuje ako sterilizovaný.

STERILIZÁCIA- sterilizácia je postup, ktorým sa v prostredí ničia všetky mikroorganizmy – choroboplodné zárodky vrátane spór

STERILIZAČNÉ METÓDY- metódy sterilizačné, pri ktorých sa odtránenie MO uskutočňuje v obale zaručujúcom zachovanie sterility po ukončenej sterilizácii.- aseptický postup, keď táto podmienka nie je splnená

- sterilizáciou je teda použitie nasýtenej pary pod tlakom, horúceho vzduchu, žiarenia, baktericídnych plynov a pár- aseptický postup je ošetrenie predmetov kvapalinami ničiacim MO, bakteriálna filtrácia- aseptický postup je spojený s rizikom opätovnej konataminácie a používa sa vtedy, keď nie je možná sterilizácia- každá strelizačná metóda sa musí pre daný prípad validovať

73. STERILIZÁCIA TEPLOM.

STERILIZÁCIA ZA ZVÝŠENEJ TEPLOTY- suché teplo (horúci vzduch)- vlhké teplo (horúca nasýtená vodná para)

SUCHÉ TEPLO - ničí MO vysušovaním, strácajú vlhkosť, v bunke sa zvyšuje konc iónov. Vysušovanie prebieha zvoľna a je pomalé, lebo vzduch je zlý vodič tepla.- sterilizácia suchým teplom je opakované preťahovanie predmetu cez plameň alebo jeho žíhanie a zahrievanie v horúcom vzduchu v určenom zariadení (140 – 300 C)- sterilizujú sa kovové predmety, sklené nádoby, niekt masťové základy, zásypy, tuky, oleje, parafín, glycerolZariadením je horúcovzduchový sterilizátor (160 - 180 C)160 C - 60 min170 C - 30 min 180 C - 20 minMateriál sa môže zahrievať odporovými telesami alebo infračerveným žiarením. IČ žiariče majú sterilizačnú teplotu 300 C , preto stačí 10 min.

VLHKE TEPLO- kondenzovaná voda hydratuje MO a robí ich citlivejšími na teplo.

za normálneho tlakuza zvýšeného tlaku

- sterilizácia vyváraním pri normálnom tlaku, t j pri teplote 100 C neničí spóry bacilov spoľahlivo- ak sa var opakuje s prestávkami 24 hod. a materiál sa medzitým urdržuje pri obyčajnej teplote, spóry vyklíčia a opätovným varom sa ničia. Predpokladá sa trojnásobný var. Metóda opakovanej sterilizácie je tzv. tyndalizácia- podobnú účinnosť ako var má prúdiaca para pri 100 C 45min. Zahrievanie sa opakuje trikrát vždy po 24 hodinách. Používa sa Arnoldov a Kochov sterilizátor.- všetky MO sa spoľahlivo zničia ak sa zvýši teplota pary na 120 - 134 C zvýšením tlaku na 0,2 - 0,3 MPa.

110 C – 30 min120 C – 15 - 20 min134 C – 10 – 5 min

- nasýtená vodna para, autokláv

74. „STUDENÉ“ METÓDY STERILIZÁCIE. BAKTERIÁLNA FILTRÁCIA.

STERILIZÁCIA ZA OBYČAJNEJ ALEBO MIERNE ZVÝŠENEJ TEPLOTY bakteriálna filtrácia sterilizácia chemickými látkami sterilizácia ionizujúcim a UV žiarením

BAKTERIÁLNA FILTRÁCIA - sa používa na sterilizáciu pravých roztokov liečiv citlivých na teplo- filtruje sa na princípe sita (membránvé, sklenné)- kombinuje sa sito s absorpsiou v hĺbke filtra (azbestocelulózové, keramické)- membránové pre baktérie 0,22 μm

vírusy 0,12 – 0,17 μmmateriály: celulózové estery (octany), polyester, polykarbonát, teflón a inéfiltrácia sa musí podporovať podtlakom alebo pretlakom (1,5 - 3 MPa)- sklenné filtre

doštičky z porézneho borosilikátového sklavýhodou je chem stálosť, nevýhodou krehkosť a ťažšie čistenie

- azbestocelulózové filtreazbest uvoľňuje vlákna chryzofilu, kt sú kancerogénne, pri výyrobe parenterálií sa nesmú používať- keramické filtrevo forme filtračných sviečokBerkefeldova je z infúzoriovej hlinkyChemberlandova z kaolínu

STERILIZÁCIA CHEMICKÝMI LÁTKAMI- za studena prebieha aj sterilizácia chemickými látkami, plynmi (parami) a baktericídnymi (konzervačnými látkami).ČSL4: pary kyseliny peroctovej, formaldehydu a zmes etylénoxidu a oxidom uhličitým.

Etylénoxid- najčastejšie používaný plyn- nie je metódou voľby- alkyláciou biologických zlúč. ničí metabolizmus a reprodukciu MO- vyžaduje sa sledovanie konc plynu, teploty, času expozície a vlhkosti v sterillizačnej komore. tvorí so vzduchom výbušnú zmes, preto sa používa v zmesi s inertným plynom(CO2, dichlórdifluórmetán, trichlórmonofluórmetán)- pri sterilizácii materiálov v kt sú prítomné Cl-, etylénoxid podlieha hydrolýze a vznikajú etylénchlórhydrín(toxický) a etylénglykol- 40 – 60 °C, dávka 600 - 1200 mg na 1 l, vlhkosť najmenej 40 %, expozícia minimálne 90 min- spoľahlivosť sa overuje bioindikátormi (Bacillus subtillis var. niger alebo Bacillus stearotermophillus)

Kyselina peroctová- pary (20 min)- roztok (30 - 60 min)- zmeny teploty jej úč. neovplyvňujú- sterilizácia predmetov zo skla, plastov a gumy- nevýhodou je že ju rozkladajú kovy, predovšetkým železo

Formaldehyd- nie je stály, skvapalnený ma sklon k polymerizácii, na vzduchu oxiduje na kys mravčiu- dráždi sliznicu očí, nosa, priedušiek- 35 - 40 % roztok sa volá formalín- účinkuje reakciou s karboxylovými, amínovými, hydroxylovými, sulfhydrilovými skupianami proteínov.- v zásade povrchový účinok a nepreniká do materiálov- odstráni sa opláchnutím predmetov vodou alebo vyfukovaním pr´´udom sterilného czduchu, pretože jeho lipnutie na povrchu je reverzibilné.- dekontaminačný a sterilizačný úč ovplyňujú:

relatívna vlhkosť (60 – 100 %, vyvíja svoj účinok po rozpustení vo vodnm filme)teplota (je stálym plynom len pri teplotách nad 80 °C)kocentrácia formaldehydu (20 - 30 mg.l-1)

ANTIMIKRÓBNE LÁTKYfenol, chlórbutanol, trikrezol, chlórkrezol, benzylalkohol, fenylortutnaté soli- nesmú sa pridávať do injekcií aplikovaných i.v. v objeme väčšom ako 15 ml a do injekcií aplikovaných intracisternálne a peridurálne. Ich použitie nie je prípustné v infúznych roztokoch.

RADIAČNÁ STERILIZÁCIA- je redukcia MO žiarením rôznej vlnovej dĺžky (žiarenie gama a urýchlené elektróny z neionizujúceho UV žiarenia)- sterilizácia ionizujúcim žiarením napr.(60Co)- absorbovaná energia indukuje vznik voľných radikálov

- bez použitia zvýšenej teploty- materiál v obaloch- neostáva zvyšok sterilizačného prostriedku- nezávisí od tepelnej vodivosti materiálu, tlaku, teploty, vlhkosti prostredia- menia sa vlastnosti niekt. mateiálov, napr farba skla, priezračnosť a mechanické vlastnosti polymérov. Z hľadiska injekčných prípravkov je najväčšou nevýhodou že z vody vzniká peroxid vodíka.- pri sterilizácii obväzovéo materiálu

UV( baktericídne 210 - 330 nm)- na zníženie počtu zárodkov v čistých priestoroch. Skutočnú sterilitu možno dosiahnúť len v malých priestoroch, kde žiarenie pôsobí na malú vzdialenosť a dlho. Pretože nepreniká do hĺbky môže sa používať iba povrchovo. Účinok sa pripisuje oxidácii, preto sa vyžaduje prítomnosť kyslíka a neprítomnosť antioxidačných látok. Účinok podporuje vyššia relatívna vlhkosť. Zdrojom sú germicídne žiariče.

75. VODA AKO FARMACEUTICKÉ ROZPÚŠTADLO.

Voda – rozpúšťadlo: 1. sama2. v binárnych a viaczložkových zmesiach s inými rozpúšťadlami (s etanolom, glycerolom)

v teoretickom modeli kvapalnej vody základná stavebná jednotka - štvorsten OH4 s centrálnym atómom kyslíka, vzájomné

prepojenie vodíkovými väzbami medzi jednotlivými molekulami vody a ich zhlukmi sa nachádzajú voľné priestory. Pri

rozpúšťaní sa do týchto priestorov vklinia častice molekuly rozpúsťanej zlúčeniny schopné vytvárať vodíkové alebo iné väzby, tým tieto častice výrazne zasiahnu do organizácie molekúl vody

Výhodné vlastnosti vody: rozpúsťa veľký počet anorganických aj organických liečiv je bez chuti a zápachu, bezfarebná, nie je toxická je telu vlastná látka kvapalná pri bežných pomienkach nie je horľavá je lacná a ľahko získateľná

Nevýhodné vlastnosti vody: nie je selektívna vo vodnom prostredí sa množia mokroorganizmy podporuje väčšinu chemických reakcií napr. oxidáciu, hydrolýzu, činnosť EZ pri odparovaní vodných roztokov veľká spotreba energií podľa liekopisu nie je pitná voda prípustná pre výrobu liekov

ČSL4: aqua purificata

aqua apyrogenata aqua sterilisata aquq pro injectioneSL1: aqua purificata aqua ad injectabilia

Základné metódy úpravy vody: destilácia demineralizácia reverzná osmóza

Destilácia:- ide o prípravu čistej vody kondenzáciou pary získanej odparovaním u parenterálnych prípravkoch - je dôležité realizovať destiláciu tak, aby sa odstránili aj pyrogénne látky, kt. sú termostabilné a nerozkladajú sa ani pri teplotách steriliz. v autokláve- depyrogenizácia pri destilácii je možná, pretože molekuly čistej pary sú o niekoľko rádov menšie než molekuly pyrogénov- preto je nepravdepodobné, že molekulu pyrogénu strhne čistá para do ďaľšej časti prístroja a do destilátu, ale nie je to záruka, lebo vlhká para obsahuje vedľa molekúl aj kvapky vody- pre akosť destilovanej vody je účelné dbať na mikrobiologickú akosť vstup. pitnej vody- jednostupňová

- vstupná voda sa zahrieva a vzniknutá para sa po ochladení kondenzuje- nenáročná stavba a ľahká obsluha- nevýhody: energetická náročnosť, vysoká spotreba vody, malý výkon

- termokompresová - založená na miernom znížení tlaku v priestore výparníka pomocou čerpadla, voda vrie pri

nižšej teplote- odčerpávaná para je vedená do kondenz. potrubia (chladič), nepotrebuje chladiacu vodu- nevýhody: vyššia cena, nutnosť demineralizácie vstup. vody

- viacstupňová- v 1. stupni z predhriatej napáj. vody vzniká para, v 2. stupni kondenzuje- pri jednotlivých stupňoch para sa uvádza do rotačného pohynu a vďaka odstredivej sile sú z

nej oddeľované vodné kvapky obs. pyrogény a iné nečistotyDemineralizácia:- denionizácia- je získavanie čistej vody prechodom stĺpcom iónomeničov – odstránenie vš. katiónov a aniónov- prístroje so zmesnými kolónami, kt obsahujú meniče rovnomerne premiešané- viacstupňová demineralizačná jednotka- vodíkové ióny, kt sa tvoria pri výmene katiónov hneď reagujú s OH iónmi z výmeny aniónov, systém poskytuje vodu vysokej akosti (0,08 μs.m-1)- nevýhoda: potreba regenerovať vyčerpané iónomeničové jednotky- novšie typy – s oddelenými náplňami – automatická regenerácia- demineralizovaná voda je čistejšia ako destilovaná, pokiaľ sa podieľ katexov a anexov prispôsobí zloženiu vstup. vody, kt. sa zbaví filtráciou znečistenín, odchlóruje sa a iónomeniče sa včas a podľa návodu regenerujú- treba sústavne sledovať mikrobiologickú akosť, môžu sa do vody dostať MO zo stĺpcov iónomeničov => dezinfekciaReverzná osmóza:

- prestup vody polopriepustnou membránou, ktorá zachytáva rozp. soli a ďaľšie pôsobením tlaku, ktorý je vyšší ako osmotický tlak- úsporná metóda- polopriepustné membrány sú z polyamidu alebo octanu celulózy – zachytávajú jednomocné ióny 90 – 95 %, viacmocné 98 – 99 %, org látky s menšou mol. 95 – 99 %, org. l. s väčšou molekulou, koloidné častice, MO a pyrogény talmer úplneUltrafiltrácia:- (molekulová filtrácia) – je oddeľovanie látok s malou Mr od látok s veľkou Mr na selektívnych membránach (možno zachytiť aj pyrogény)

76. Tlakové balenie aerodisperzií. Hnacie plyny.

Hnacie plyny:- musia byť za obyčajnej teploty ľahko stlačiteľné, môžu alebo nemusia byť skvapalnené - musia byť kompatibilné s obsahovými látkami a materiálom tlakovky- nesmú zamorovať ovzdušie, byť toxické a dráždivé - delia sa na dve skupiny podľa toho ako sa skupensky menia pri obyčajnej teplote a v podmienkach tlak. balenia

Stlačiteľné neskvapalňujúce hnacie plyny: - N2, N2O,CO2

- vyplňujú priestor tlakovky nad jadrom- v jadre sú buď nerozpustné N2, alebo z časti rozpustné (N2O,CO2), N2 – ľahká dostupnosť, chemická a fyzikálna indiferentnosť, bez chuti a zápachu, nerozpustnosť, nepravidelné vyprázdňovanie tlakovky- N2O,CO2 - indiferentné z chemického a fyziologického hľadiska

Stlačiteľné ľahko skvapalňujúce hnacie plyny:- sú spravidla rozpustné v jadre- v tlakovom balení zaručujú konštantný tlak až do úplného vyprázdnenia obalu

- fluorované chlorparafíny: majú ekologickú škodlivosť (freón, frigén, ledón), sú nehorľavé a v dávkach (krátka expozícia) u pacienta sú menej toxické než chlórované uhľovodíky.Za prítomnosti vody a kovu ako katalyzátora hydrolyzujú za vzniku halogénvodíkov, ktoré korodujú kovové časti tlakovky a rozkladajú obsahové látky.- vo farmaceutických prípravkoch: trichlorfluormetán

dichlordifluormetándichlortetrafluordimetán

- rozkladajú molekuly ozónu a narušujú ozónovú vrstvu

Tlaková nádoba (tlakovka)- má tri funkcie: je primárnym adjustačným obalom , je nádržou pre hnací plyn,

dispergačným zariadením, produkuje aerodisperziu- zloženie: 1.) nádobka: vyrobená zo skla, ocele, plechu či hliníkového plechu alebo

z plastu 2.) funkčné prvky: ventil

ponorná trubica rozprašovač krytka

adaptér - má udržať rozsah teplôt od 20 –70 oC - najčastejšie sú tlakovky z pocínovaného alebo hliníkového plechu, výhoda ľahkosť - nevýhoda korózia, preto sú opatrené odolným vnútorným ochranným filmom zo

syntetických lakov- ventil: má za úlohu umožniť tlakové plnenie, tlakovkou hermeticky uzavretou (obr. str.

187), náplň po dávkach alebo plynule vypúšťať. Spolu s rozprašovačom ju dispergovať v požadovanej jemnosti a homogenite častíc.

- rozprašovač: nasadený na uzavretom ventile, má za úlohu po stlačení uviesť ventil do chodu a pretvoriť náplň na aerodisperziu požadovaných ukazovateľov

- krytka: chráni ventil pred nežiadúcim otvorením, znečistením - aplikátory: nasadzujú sa na ventil, umožňujú aplikáciu aerodisperzie do úst, nosa

a telových dutín

78. SKÚŠKY ROZPADU A DISOLÚCIE TUHÝCH DÁVKOVANÝCH LIEKOV.

SKÚŠKY ROZPADU TUHÝCH DÁVKOVANÝCH LIEKOV: použitie u zrnených práškov, tabliet, oblalených tabliet, toboliek, čípkov zrnené prášky: 1 gram zrneného prášku občas premiešame v kadičke (50 ml vody) pri t 35 - 39 °C. Do 10 min. sa musí zrnený prášok rozpadnúť alebo rozpustiť. Po uplynutí doby sa obsah kadičky preleje sitom 4, pričom na site nesmie zostať nerozpustený alebo nerozpadnutý zvyšok. tablety alebo tobolky:-prístroj zo šiestich rúrok zo sitom 3 upevnený v koši, ktorý sa dvíha a spúsťa v nádobe s vodou alebo umelou žalúdočnou šťavou (roztok pepsínu a HCl vo vode) pri teplote 37 °C, predpísaný čas rozpadu max. 15 min. - obalené tablety do 1 hod. v žalúdočnej šťave - enterosolventné sa nesmú rozpadnúť v umelej žalúdočnej sťave do 2 hod, ale musia sa rozpadnúť v duodenálnej sťave do 1 hod čípky:hydrofilné – do kuželovej banky na 100 ml obsahujúcej 50 ml vody s 37 °C sa vloží 1 čípok a vždy po 5 min. sa banka uvedie do krúživého pohybu. Musí sa rozpustiť do 1 hod. hydrofóbne – skúška teploty topenia – musí sa roztaviť do 30 min.

SKÚSKY UVOĽŇOVANIA LIEČIVA : 3 možnosti1. výstup liečiva z lieku do kvapalného média (jednofázové skúšky)2. výstup do ďalšieho kvapalného prostredia (z hydrofóbneho do hydrofilného alebo

naopak) - dvojfázové skúšky3. môže nasledovať výmena liečiva uvolneného do hydrofilnej fáze so susediacou fázou

hydrofóbnou a jej pokračovanie do ďalšej fázy hydrofilnej – trojfázové skúšky

JEDNOFÁZOVÉ DISOLUČNÉ MODELY – sleduje sa prechod liečiva z liekovej formy do rozpúsťacej kvapaliny, napodobňuje sa tak napr. uvolnenie liečiva s perorálnej tuhej dávkovej formy v GIT, uvolnenie liečiva z čípku v rekte. - metódy:

1. kadičková: nádoba a miešadlo určitého tvaru a veľkosti, sleduje fyzikálnu dostupnosť z tabliet a čípkov

2. metóda rotujúceho košíčka: košíček s vloženou tabletou vykonáva rotačný pohyb v kvapaline, zisťuje sa fyzikálna dostupnosť u liečiv ktoré sa aplikujú v nízkych dávkach ale sú vysoko účinné

3. metóda oscilujúceho košíčka: ako u rozpadavých tabliet, u liečiv s prolongovaným účinkom

4. metóda rotujúceho disku: tableta sa vkladá a upevňuje parafínom do držiaka ktorý je s tabletou ponorený do kvapaliny a vykonáva rotačný pohyb, tableta je v kontakte s kvapalinou jednou stranou. Metóda pre veľmi zle sa rozpúšťajúce výlisky

5. metóda rotujúcej banky: vypuklá banka sa s vloženou tabletou, rozpúsťajúcou kvapalinou otáča vo vodnom kúpeli

6. metóda prietokového stĺpca: sa skladá z komôrky tvorenej dvoma časťami v tvare náleviek s prepážkami. Do komôrky sa vkladá tableta so sklenenými guličkami. Komôrka

je spojená so zásobníkom kvapaliny hadičkami. Prietok kvapaliny zabezpečuje perist. pumpa.Sledovanie rozpustnosti práškovitých liečiv alebo mikrotoboliek (346 LF)

7. rozpúšťací model sartorius: podmeinky ako v GIT, 2 komory pre dve vzorky, môže sa meniť pH, doplňovať skúšobná kvapalina

hodnotenie rozpúsťacích kriviek hodnotou TM alebo Mt:TM – vyjadruje čas do ktorého sa z liekovej formy uvolní m % liečivaMt – udáva množstvo liečiva uvolneného za t min.rozdiel je v tom, že hodnota Mt sa získa z jedného odberu v čase t pri hodntoe TM sa musí určiť celý priebeh uvolňovania liečiva

na základe plochy pod rozpúsťacou krivkou:rozpúšťacia dostupnosť = podielu plochy pod krivkou rozpúsťania (PPK) k celkovej ploche (CP)CP je daná súčinom 100% uvolneného liečiva a času stanovovania uvolneného liečiva ts- rozp. dostupnosť (RD) = PPK / CP 100 %

parametrami linearizácie rozp. kriviek:krivky sa linearizujú, určia sa smernice získanej priamky → získa sa údaj o fyz. dostupnosti

DVOJFÁZOVÉ DISOLUČNÉ MODELY: nejde len o zistenie priebehu uvolňovania liečiva, ale sleduje sa aj fyzikálny predpoklad

prestupu liečiva lipofilnou membránou medzi 2 hydrofilné kvapaliny (vnútorné prostredie GIT a krvného riečiska) sa vkladá

membrána predstavujúca biologickú membránu 2 komôrky oddelené membránou, do jednej sa umiestni testovaný roztok, emulzia, suspenzia,

do druhej hydrofilná kvapalina a sleduje sa rýchlosť difúzie liečiva membránou.

TROJFÁZOVÉ DISOLUČNÉ MODELY: zisťuje sa prechod liečiva z hydrofilného prostredia cez hydrofóbnu membránu do

hydrofilného prostredia hydrofóbna vrstva (rastlinný olej, n-heptán, chloroform) 2 komory (AB) medzi ktorými je spojitá hydrofóbna fáza (C). Do komory A s hydrofilnou

tekutinou (GIT) sa vloží tabletka. Uvolenené liečivo prechádza do hydrofóbnej fázy C a odtiaľ do B (krvné riečisko).

všeobecné podmienky disolučných testov, ekvivalencia liekov:vzorka sa vpraví do rozpúšťacej kvapaliny a v určitých časových intervaloch sa potom odoberajú vzorky s uvolňovaným liečivom. Získa sa závislosť množstva uvolneného liečiva na čase. Podmienky sa musia presne dodržať aby výsledky boli štandardné a aby sa mohli porovnávať.- 1. skupina podmienok súvisí so zložením a vlastnosťami rozpúšťacej kvapaliny

TEPLOTA:- u perorálnych, vaginálnych, rektálnych, očných, parenterálnych, implatačných liekových foriem 37 °C- u dermálnych 30 °C

ROZPÚŠŤACIA KVAPALINA:- čistená voda alebo tlmivé roztoky – s rastom viskozity sa rýchlosť rozpúsťania znižuje

OBJEM ROZP.KVAPALINY:

- má sa prispôsobiť fyziologickým podmienkam- s rastúcou koncentráciou liečiva sa rýchlosť rozpúsťania znižuje

HODNOTA pH:- so zvyšovaním pH sa u slabých kyselín zvyšuje rýchlosť rozpúsťania liečiva a u slabých zásad sa naopak rýchlosť znižuje

POVRCHOVÁ AKTIVITA LÁTOK:- mierne zvyšujú rýchlosť rozpúsťania

ENZÝMY:- zvyšujú rýchlosť rozpúsťania liečiva

tvar, veľkosť nádoby, tvar a rýchlosť otáčok miešadla:- zvyšovaním rýchlosti toku kvapaliny okolo tablety sa znižuje hrúbka difúznej vrstvy a rozpúsťanie sa urýchľuje- disolučné testy hrajú dôležitú úlohu pri posudzovaní EKVIVALENTNOSTI a štandardnej akosti liekov

chemická ekvivalenosť: - lieky rôznych výrobcov, ktoré obsahujú rovnaké liečivo v rovnakej dávke a analytickej čistote

terapeutická (biologická) ekvivalencia: - dokazuje sa stanovovaním uvolňovania liečiva z lieku, jeho biologickej dostupnosti farmakokinetickými štúdiami

81. Lieky aplikované do pľúc. Biogalenické aspekty pľúcnej aplikácie. Inhalácie.

SL1: Lieky na inhaláciu – Inhalanda:Definícia:- lieky na inhaláciu sú kvapalné alebo tuhé prípravky určené na podanie vo forme pary aleboaerodisperzie do pľúc na vyvolanie miestneho alebo systémového účinku

- obsahujú jedno liečivo alebo viac liečiv rozpustených alebo dispergovaných vo vhodnom vehikule- lieky na inhaláciu môžu obsahovať hnacie plyny, doplňujúce rozpúšťadlá (kosolventy),zrieďovadlá, antimikrobiálne látky, solubilizátory, stabilizátory atď. v závislosti od typuprípravku- pomocné látky nesmú mať nepriaznivý vplyv na funkciu mukóznej membránydýchacích ciest alebo na ich riasinky (cílie)- lieky na inhaláciu sa dodávajú v jednodávkových alebo viacdávkových obaloch- ak sa dodávajú v tlakových obaloch, musia vyhovovať požiadavkám- lieky, ktoré sú určené na aplikáciu vo forme disperzií tuhých alebo kvapalných častíc vplyne, sa podávajú niektorou z týchto pomôcok: rozprašovačom tlakovým inhalátorom s dávkovacím ventilom inhalátorom na prášok

Výroba:- pri vývoji lieku na inhaláciu, ktorý má obsahovať antimikrobiálnu látku, výrobca musídokázať, že účinnosť zvolenej antimikrobiálnej látky spĺňa požiadavky kompetentnej autority(ŠÚKL)- veľkosť častíc aerodisperzie, ktoré sa majú inhalovať, sa upravuje tak, aby sa ichrozhodujúci podiel ukladal v pľúcach- pri hodnotení dávkovej rovnorodosti môžu výrobcovia zvoliť alternatívne postupy, ktorýmisa skúša viac inhalátorov- také postupy by mali zabezpečiť, aby všetky inhalátory vyhovovali požiadavkám liekopisu- tlakové inhalátory s dávkovačom sa skúšajú na tesnosť- inhalátory sa skúšajú na kontamináciu cudzorodými časticami

Označovanie:- štítok na obale lieku s dávkovacím ventilom udáva: aplikovanú dávku, okrem liekov, ktorých dávku určuje dávkovací ventil počet aplikácií z inhalátora na dosiahnutie minimálnej odporúčanej dávky, ak je to vhodné počet aplikácií na jeden inhalátor

- štítok na obale udáva názov každej pridanej antimikrobiálnej látky, ak je to vhodné

Kvapalné lieky na inhaláciu:Definícia:- rozlišujú sa tri druhy kvapalných liekov na inhaláciu:1. lieky určené na premenu na paru2. kvapaliny na rozprašovanie3. lieky na inhaláciu v tlakových obaloch s dávkovacím ventilom- kvapalné lieky na inhaláciu sú roztoky alebo disperzie- disperzie musia byť ľahko dispergovateľné trepaním a musia zostať dostatočne dlho stále,aby sa mohla odmerať a podať správna dávka- môžu sa použiť vhodné pomocné látky (excipienty)

1. Lieky určené na premenu na paru

Definícia:- lieky určené na premenu na paru sú roztoky, disperzie alebo tuhé lieky- spravidla sa pridávajú do horúcej vody a vznikajúca para sa inhaluje

2. Kvapaliny na rozprašovanieDefinícia:- kvapaliny na inhaláciu určené na premenu na aerodisperziu (aerosól) v kontinuálnychrozprašovačoch alebo dávkovacích rozprašovačoch sú roztoky, suspenzie alebo emulzie- na zvýšenie rozpustnosti liečiva sa môžu použiť vhodné doplňujúce rozpúšťadlá (kosolventy)- kvapaliny na rozprašovanie v koncentrovanej forme na použitie v kontinuálnychrozprašovačoch sa pred použitím riedia na predpísaný objem predpísanou kvapalinou- kvapaliny na rozprašovanie sa môžu pripravovať aj z práškov- hodnota pH kvapaliny na použitie v kontinuálnych rozprašovačoch nesmie byť nižšia ako 3a vyššia ako 8,5- suspenzie a emulzie musia byť ľahko dispergovateľné trepaním a musia zostať dostatočnedlho stále, aby sa mohla odmerať a podať správna dávka- vodné lieky na inhaláciu dodávané vo viacdávkových obaloch môžu obsahovať vhodnúantimikrobiálnu látku vo vhodnej koncentrácii, ak liek sám osebe nemá zodpovedajúceantimikrobiálne vlastnosti- kontinuálne rozprašovače sú zariadenia na premenu kvapaliny na aerodisperziu (aerosól)účinkom stlačených plynov, ultrazvuku alebo inou metódou- umožňujú inhalovať dávku vhodnou rýchlosťou s časticami s vhodnou veľkosťou na ich zachytenie v pľúcach- rozprašovače s dávkovacím ventilom sú zariadenia, ktoré premieňajú kvapaliny naaerodisperzie (aerosóly) stlačenými plynmi, ultrazvukom alebo inou metódou- objem kvapaliny určenej na inhaláciu sa odmeriava tak, že dávka aerosólu sa môže inhalovať jedným dychom

3. Lieky na inhaláciu v tlakových dávkovacích obalochDefinícia:- lieky na inhaláciu v tlakových dávkovacích obaloch sú roztoky, suspenzie alebo emulzie- dodávajú sa v zvláštnych obaloch vybavených dávkovacím ventilom, v ktorých sú stlačenévhodnými hnacími plynmi alebo vhodnými zmesami skvapalnených hnacích plynov, ktorémôžu mať aj funkciu rozpúšťadiel- môžu sa do nich pridávať vhodné kosolventy, solubilizátory alebo stabilizátory- aplikovaná dávka je dávka, ktorá sa pacientovi podáva pomocou inhalátora- pri niektorých prípravkoch sa dávka určuje dávkovacím ventilom- dávka sa určuje pridávaním množstva aplikačnou pomôckou k podávanej dávke- môže sa určiť aj priamo

Skúšky:- dávková rovnorodosť: obaly sa zvyčajne používajú v obrátenej polohe- pri obaloch, ktoré sa používajú v zvislej polohe, sa aplikuje zodpovedajúca skúška s použitím postupov, ktoré zabezpečujú úplné podanie dávky- vo všetkých prípadoch sa použije inhalátor tak, ako je uvedené v príbalovej informácii pre pacienta- prístroj na aplikáciu dávky musí zabezpečiť kvantitatívne podanie dávky- počet podaných dávok na jeden inhalátor: stláčaním ventilu najmenej v 5-sekundovýchintervaloch sa uvoľní celý obsah z inhalátora

- celkový počet takto uvoľnených dávok z inhalátora nie je menší ako počet deklarovaný na štítku (táto skúška sa môže vykonať spolu so skúškou dávkovej rovnorodosti)

Prášky na inhaláciu:Definícia:- prášky na inhaláciu sú jednodávkové alebo viacdávkové prášky- aby sa uľahčilo ich použitie, liečivá sa môžu kombinovať s vhodným nosičom- spravidla sa aplikujú inhalátormi určenými na prášky- pri vopred dávkovaných systémoch sa inhalátor plní práškami rozdelenými do kapsúl alebo do inej vhodnej liekovej formy- pri inhalátoroch, ktoré majú zásobník prášku, sa dávka vytvára dávkovacím mechanizmom inhalátora- podaná dávka je dávka aplikovaná z inhalátora- pri niektorých prípravkoch dávka môže byť odmeraná alebo vopred určená- dávka sa určuje pridávaním množstva k podávanej dávke aplikačnou pomôckou- môže sa určiť aj priamo

Skúšky:- dávková rovnorodosť: obaly sa zvyčajne používajú v obrátenej polohe- pri obaloch, ktoré sa používajú v zvislej polohe, sa aplikuje zodpovedajúca skúška s použitím postupov, ktoré zabezpečujú úplné podanie dávky- vo všetkých prípadoch sa použije inhalátor tak, ako je uvedené v príbalovej informácii pre pacienta- prístroj na aplikáciu dávky musí zabezpečiť kvantitatívne podanie dávky- počet podaných dávok na jeden inhalátor pre viacdávkové inhalátory: stláčaním ventilu vovopred určených intervaloch sa uvoľní celý obsah z inhalátora- zaznamená sa počet uvoľnených dávok z inhalátora- celkový počet uvoľnených dávok nesmie byť menší ako počet deklarovaný na štítku

84. MYDLÁ A PRÍPRAVKY OBSAHUJÚCE MYDLO.

LIEČIVÉ MYDLÁ (Sapones medicati) : sú soli jednomocných kovov s vyššími alifatickými kyselinami (VAK) môžu plniť úlohu liečivého prípravku, obsahovať liečivé prísady alebo byť súčasťou

liečivých prípravkov

VLASTNOSTI MYDIEL: patria do skupiny asociačných koloidov, pretože pri vyššej koncentrácii tvoria micely micely sú schopné rozpúšťať hydrofóbne látky, preto sa mydlá použili ako prvé

solubilizátory mydlá zvyšujú rozpustnosť látok, kt. sa vo vode nerozpúšťajú a s vodou sa nemiešajú

(terapeutické použitie) pri vhodnej konc. vytvárajú gély, čo sa využíva pri výrobe glycerínových čapíkov

PRÍPRAVA MYDIEL:- neutralizáciou vyšších mastných kyselín a zmydelnením tukov a olejov

1. príprava neutralizáciou VMK:- vychádza sa z kyseliny oktadekánovej alebo hexadekánovej alebo ich zmesi (stearín), na kt. sa vo vodnom alebo liehovom prostredí pôsobí hydroxidmi alebo uhličitanmi alkalických kovov podľa reakcie

R.COOH + NaOH → R. COONa + H2O

2. príprava zmydelnením olejov alebo tukov:- oleje a tuky, glycerínestery vyšších alifatických kys., sa pri výrobe zmydelňujú hydroxidmi alebo uhličitanmi alkalických kovov

(R.COO)3 . C3H5 + 3 NaOH → 3 R.COONa + C3H5(OH)3

zmes tukov a olejov sa zahrieva s koncentrovaným roztokom hydroxidov alebo uhličitanov alkalických kovov.

vznikajú soli vyšších alif. kys., mydlo a glycerol mydlo sa vyzráža pridaním elektrolytu (NaCl), čiže vysoľovaním, v roztoku zostáva NaCl a

glycerol vysoliť sa dajú len sodné mydlá, draselné nie, pretože to vyplýva z ich postavenia v

lyotropnom rade – menšia afinita k vode, t.j. menšia schopnosť desolvatácie miciel mydla ako ióny sodné

draselné mydlá sú mazľavé vysolené mydlo sa premýva, lisuje, aby sa zbavilo zvyškov glycerolu a ďalej upravuje

formovaním, strúhaním a pod

PRÍPRAVKY: sodné mydlo, liečivé mydlo (Sapo medicinalis)- je zmes sodných solí vyšších alif. k.

- má obsahovať 85% kyselín- perorálne aj externe

draselné mydlo (Sapo kalinus)- zmes draselných solí VAK ľanového oleja- má obsahovať 40 % VAK

mydlový lieh (Spiritus saponatus)- roztok draselného mydla v liehu s prísadou levanduľového oleja- zmydelnením slnečnicového oleja v prostredí liehu- ako lubrifikačná prísada do antireumatických linimentov a ako detergent- na vytieranie čapíkových foriem

lieh s draselným mydlom (Spiritus saponis kalini)- tiež roztok draselného mydla v liehu s prísadou levanduľového oleja- ale vyšší obsah VAK- v niektorých dermatologických prípravkoch

opodeldok (Linimentum saponato – camphoratum)- je mazivo- liehový gél sodného mydla s prídavkom gáfru, levanduľového a rozmarínového oleja a amoniaku- antireumatický liniment

krezolový roztok mydla (Kresolum saponatum)- roztok krezolu (solubilizát) v draselnom mydle a vode

- dezinfekčný prostriedok

HODNOTENIE AKOSTI:1. skúšky na čistotu2. stanovenie obsahu VAK3. stanovenie povrchového napätia4. stanovenie penivosti5. stanovenie zmáčavosti6. stanovenie detergenčnej účinnosti ich roztokov

85. Prípravky zásobníkového typu.

Prípravky zásobníkového typu:- zásobníkový prípravok sa skladá z jadra a obalu (membrány)- jadro tvorí liečivo v tuhom alebo kvapalnom skupenstve, obal je tvorený polymérom, ktorý

má riadiacu funkciu, ovláda uvoľňovanie liečiva do biofázy- výstup liečiva zo zásobníka je založený na rozpúšťaní, difúzii (permeácii) alebo osmóze- rizikom je prasknutie membrány, čím sa uvoľní celý obsah liečiva- 1. pri uvoľňovaní riadenom rozpúšťaním sa liečivá látka rozpúšťa spolu s polymérom,

ktorým je obalená- keď je rozpúšťanie spojené s napučiavaním alebo sa podstatne mení dotyková plocha,

zjavujú sa výrazne odchýlky od kinetiky nultého rádu- pri liečivách s obalom rôznej hrúbky sa obal rozpustí a celé množstvo liečivej látky sa môže

rozpúšťať a absorbovať- uvoľňovanie je rovnomernejšie, ak má prípravok obal, ktorý sa skladá striedavo z vrstvy

liečivej látky a polyméru- častice, ktoré sa obalili polymérom sa lisujú na tablety alebo plnia do želatínových kapsúl,

musí sa však pridať časť neobalenej liečivej látky (iniciálna dávka)- na tablety možno naniesť ešte vonkajší obal a ním ešte zlepšiť rovnomernosť uvoľňovania

liečivej látky z prípravku- táto forma je vhodná pre relatívne nerozpustné liečivé látky- môžeme rozlíšiť dve podskupiny prípravkov - prípravky s s opakovaným (nárazovým)

uvoľňovaním a prípravky s plynulým (kontinuálnym) uvoľňovaním- a) na prípravu liekových foriem s opakovaným uvoľňovaním sa používajú pomaly sa

rozpúšťajúce pomocné látky (sacharidy a celulózové deriváty, polyetylénglykoly, vosky)

- prípravky tvorí zmes častíc obalených vrstvami rôznej hrúbky, takže v kontakte s tráviacimi šťavami sa vždy uvoľní určitý podiel liečivej látky, ktorý prispieva k udržaniu jej koncentrácie v krvi asi 12 hod

- tieto prípravky sú zložené len z 3 -4 frakcií- prvá frakcia obsahuje iniciálnu dávku (nemá obal), rýchlo sa rozpúšťa, absorbuje a vytvára

v krvi potrebnú terapeutickú koncentráciu- druhú frakciu tvorí acidorezistentný obal, ktorý zaručuje uvoľňovanie až v tenkom čreve- tretia a štvrtá frakcia majú obaly z pomaly sa rozpúšťajúcich látok, pričom sa od seba

nelíšia obalovou látkou, ale hrúbkou obalu- finálnou liekovou formou týchto prípravkov sú kapsuly alebo tablety- lisovanie obalených častíc do tabliet môže zmeniť ich vlastnosti, pri lisovaní sa časť obalov

na časticiach poruší- b) prípravky s plynulým uvoľňovaním - požadovaná koncentrácia liečivej látky v krvi sa netvorí nárazovým uvoľnením niekoľkých

frakcií za sebou, ale plynulým rozpúšťaním, uvoľňovaním a absorpciou- 2. na princípe riadenej difúzie je založená veľká časť prípravkov s riadeným uvoľňovaním

liečiva- priebeh uvoľňovania môžeme na základe Fickovho zákona vyjadriť vzťahom:

dM/dt = ADKΔC/l- A - plocha- D – difúzny koeficient- K – rozdeľovacia konštanta liečivej látky v membráne- l – dĺžka difúznej vrstvy (hrúbka steny obalu)- ΔC – koncentračný spád v membráne- aby sa dosiahla konštantná rýchlosť uvoľňovania, treba aby pravá strana rovnice ostala

nezmenená (čiže difúzna plocha, dĺžka difúznej vrstvy, koncentračný gradient a difúzny koeficient sa nesmú meniť)

- vzniknuté zmeny sa prejavia odchýlkami od kinetiky nultého poriadku- pri uvoľňovaní riadenom difúziou je liečivá látka obalená polymérom, ktorý je vo vode

nerozpustný alebo čiastočne rozpustný- ak ide o nerozpustný, ale priepustný polymér, tráviace šťavy vstupujú cez obal do

prípravku, rozpúšťajú liečivú látku a tá vystupuje cez neho z prípravku do biologického prostredia

- ak ide o čiastočne rozpustný polymér (zmes vo vode nerozpustného a rozpustného polyméru), pri styku s tráviacimi šťavami sa rozpustnú polymér rozpustí, v obale sa vytvoria otvory, ktorými potom vystupuje rozpustná liečivá látka

- prípravky tejto skupiny sú obalené tablety, utvorené z jadra, na ktoré sa obal nalisoval, alebo z tablety či častice, na ktoré sa obal naniesol vo fluidnej dvojvrstve

- pre rýchlosť uvoľňovania je určujúcim faktorom veľkosť povrchu a hrúbka obalovej vrstvy- na obaľovanie sa používajú nerozpustné filmy, ktoré sú schopné udržať relatívne

konštantnú dĺžku dráhy z vnútra tablety von, na ich tvorbu sa použila etylcelulóza, metylcelulóza, zmes polyvinylpyrolidónu a acetylovaného monoglyceridu, hydroxypropylcelulóza s polyvinylacetátom a pod.

- 3. keď sa na tablete utvorí semipermeabilná membrána, v ktorej je malý otvor, preniká do tablety touto membránou voda, rozpúšťa liečivú látku, prípadne pomocnú látku

- v prípravku, ktorý sa nerozpadá, vzniká nasýtený roztok, ktorý má vyšší osmotický tlak, ako má prostredie, a preto sa obsah tablety otvorom vytláča (čerpá) do biologického prostredia

- tým sa dosiahne riadené plynulé uvoľňovanie liečivej látky- rozhodujúcim prvkom prípravkov s uvoľňovaním riadeným osmózou je

semipermeabilná membrána- rýchlosť uvoľňovania závisí od rýchlosti vstupu (nasávania) vody do prípravku

dV/dt = k . A/l . (Δπ – ΔP)- dV/dt – prítok vody- k – konštanta- A a l – plocha a hrúbka membrány- Δπ – rozdiel osmotického tlaku- ΔP – rozdiel hydrostatického tlaku- keď je hydrostatický tlak relatívne malý v porovnaní s osmotickým tlakom, rovnica sa

zjednodušuje dV/dt = k . A/l . (Δπ)

- ak je pravá strana rovnice konštantná, uvoľňovanie prebieha podľa kinetiky nultého poriadku

- príkladom môžu byť prípravky typu OROS (orálna lieková forma založená na osmóze- obalovým materiálom je semipermeabilná membrána, ktorá dovoľuje prestup vody, ale

bráni prestupu liečivej látky- osmotický tlak je hnacou silou, ktorá vytláča roztok liečivej látky otvorom v obale

prípravku- tableta nasáva vodu semipermeabilnou membránou konštantnou rýchlosťou určenou

permeabilitou membrány a osmotickým tlakom vnútri prípravku- pretože je vnútorný objem konštantný, tableta uvoľní v každom časovom intervale taký istý

objem nasýtenej kvapaliny, ako je objem, ktorý nasaje- keď sa tuhá látka vyčerpá, množstvo uvoľnenej látky sa rýchlo zníži na nulu- základný význam pre pravidelné uvoľňovanie majú vlastnosti membrány a veľkosť

výstupného otvoru

Prípravky matricového typu:- ako matricový sa označuje prípravok, v ktorom je liečivo dispergované v určitom objeme

polyméru (v matrici, skelete)- polymér sa buď v biologickom prostredí nerozpúšťa, liečivo sa z neho uvoľňuje

rozpúšťaním a difúziou, alebo sa v biologickom prostredí postupne rozkladá a rozpúšťa, je biodegradovateľný a liečivo sa z neho uvoľňuje rozpúšťaním

- matricový skelet je jednoduchší a lacnejší- uvoľňovanie liečiva je pravidelnejšie, odpadá riziko náhleho uvoľnenia a vstrebania celej

dávky liečiva- osobitnou skupinou prípravkov matricového typu sú bioadhezívne systémy, ktoré sú

priľnavé a udržia sa v ústach, GIT-e, v nose alebo vagíne majú schopnosť privádzať liečivo vo zvýšenej miere na miesto, v ktorom má pôsobiť

87. Identifikácia a označovanie parenterálií.

SL1: Parenterálne lieky – Parenteralia:Definícia:- parenterálne lieky sú sterilné, určené na podanie injekciou, infúziou alebo implantáciou doľudského alebo zvieracieho organizmu- pri parenterálnych liekoch sa môže vyžadovať používanie pomocných látok (excipientov),napríklad na izotonizáciu lieku s krvou, úpravu pH, zvýšenie rozpustnosti, na zabráneniedeteriorácie (rozkladu) liečiva alebo na dosiahnutie zodpovedajúcich antimikrobiálnychvlastností- tieto látky nesmú nepriaznivo ovplyvňovať terapeutický účinok, v použitýchkoncentráciách nesmú pôsobiť toxicky ani lokálne dráždiť- obaly na parenterálne lieky sa vyrábajú, ak je to možné, z dostatočne priehľadnýchmateriálov, aby bola možná vizuálna kontrola obsahu, s výnimkou obalov na implantátya v iných povolených prípadoch- parenterálne lieky sa dodávajú v sklenených obaloch alebo v iných obaloch, napríklad plastových a v naplnených injekčných striekačkách- vhodným spôsobom sa musí zabezpečiť tesnosť obalov- uzávery musia zaručovať dobrú tesnosť, zabraňovať vniknutiu mikroorganizmov a iných kontaminantov a spravidla dovoľovať odber častí obsahu bez toho, aby sa uzáver odstránil- plastické látky alebo elastoméry, z ktorých sa uzáver skladá, musia byť dostatočne pevné a pružné, aby dovoľovali prienik ihly s čo najmenším možným oddelením častíc uzáveru- uzávery na viacdávkové obaly musia byť dostatočne pružné, aby zabezpečili tesnosť vpichu po vytiahnutí ihly- rozlišujú sa tieto druhy parenterálnych liekov: injekcie intravenózne infúzie koncentráty na injekcie a intravenózne infúzie prášky na injekcie a intravenózne infúzie implantáty

Výroba:- pri vývoji parenterálneho lieku, ktorý má obsahovať antimikrobiálnu látku, výrobca musídokázať, že účinnosť zvolenej antimikrobiálnej látky spĺňa požiadavky ŠUKL- parenterálne lieky sa pripravujú z takých látok a takými metódami, ktoré musia zabezpečiťich sterilitu, zabrániť kontaminácii a rastu mikroorganizmov- voda používaná pri výrobe parenterálnych liekov musí vyhovovať požiadavkám na vodu na

injekciu v zásobníkoch

Uchovávanie:- uchovávajú sa v sterilných vzduchotesných poistných obaloch

Označovanie:- štítok na obale udáva: názov a koncentráciu každej pridanej antimikrobiálnej látky že roztok sa aplikuje s použitím finálneho filtra, ak je to vhodné

1. Injekcie:Definícia:- injekcie sú sterilné roztoky, emulzie alebo suspenzie- pripravujú sa rozpúšťaním, emulgovaním alebo suspendovaním liečiv a pomocných látok pridaných do vody na injekciu R, do vhodnej sterilnej nevodnej kvapaliny alebo do zmesi týchto vehikúl- roztoky na injekciu skúšané za vhodných podmienok viditeľnosti musia byť čírea v podstate bez cudzorodých častíc- emulzie na injekciu nesmú prejavovať oddelenie fáz- suspenzie na injekciu môžu mať sediment ľahko dispergovateľný pretrepaním, aby vznikla dostatočne stabilná suspenzia v čase potrebnom na odmeranie a podanie určenej dávky- viacdávkové vodné injekcie musia obsahovať vhodnú antimikrobiálnu látkuvo vhodnej koncentrácii s výnimkou tých, ktoré samy o sebe majú zodpovedajúceantimikrobiálne vlastnosti- ak treba, aby liek na parenterálne použitie bol vo viacdávkovom obale, musí sa docieliť bezpečnosť aplikácie a najmä uchovávania do odberu ďalšej dávky- vodné lieky, ktoré sa pripravujú v aseptických podmienkach a ktoré sa nemôžu po príprave sterilizovať, môžu obsahovať vhodné antimikrobiálne látky vo vhodnej koncentrácii- antimikrobiálne látky sa nepridávajú, ak objem, ktorý sa má injikovať ako jedna dávka, prekračuje 15 ml, ak nie je určené inak liek je určený na aplikáciu cestou, v ktorej z terapeutických dôvodov nie je antimikrobiálna

látka prijateľná; napríklad intracisternálna, epidurálna, intratekálna aplikácia alebo každá iná umožňujúca vstup lieku do cerebrospinálnej tekutiny, alebo ak ide o podanie intraokulárne alebo retrookulárne

- také lieky musia byť v jednodávkových obaloch

2. Intravenózne infúzie:Definícia:- intravenózne infúzie sú sterilné vodné roztoky alebo emulzie s vodou v spojitej fáze- sú zvyčajne upravené na izotonické s krvou- sú určené na podanie vo veľkom objeme- intravenózne infúzie nesmú obsahovať antimikrobiálne látky- roztoky na intravenóznu infúziu pozorované za vhodných podmienok viditeľnosti sú číre av podstate bez cudzorodých častíc- emulzie na intravenóznu infúziu nesmú prejavovať žiadne oddeľovanie fáz

3. Koncentráty na injekcie a intravenózne infúzie:Definícia:- koncentráty na injekcie a intravenózne infúzie sú sterilné roztoky určené na injekciu alebona infúziu po zriedení- riedia sa na predpísaný objem vhodnou predpísanou kvapalinou pred podaním

- po zriedení musia vyhovovať požiadavkám na injekcie alebo na intravenózne infúzie

4. Prášky na injekcie a intravenózne infúzie:Definícia:- prášky na injekcie a intravenózne infúzie sú tuhé sterilné látky plnené do finálnych obalov,ktoré po pretrepaní s predpísaným objemom sterilnej kvapaliny rýchlo vytvárajú buď číryroztok bez cudzorodých častíc, alebo homogénnu suspenziu- po rozpustení alebo suspendovaní musia vyhovovať požiadavkám na injekcie alebo na intravenózne infúzie- lyofilizované prípravky na parenterálne použitie sa považujú za prášky na injekcie alebo naintravenózne infúzie

5. Implantáty:Definícia:- implantáty sú sterilné tuhé lieky vhodného tvaru a veľkosti na parenterálnu implantáciuumožňujúce uvoľňovanie liečiv po dlhší čas- dodávajú sa v individuálnych sterilných obaloch

90. GÉLY, GÉLOVÁ ŠTRUKTÚRA.

GÉLY: koloidné disperzie, kt sú charakterizované spojitosťou (koherenciou) nielen disperzného prostredia, ale aj dispergovanej časti. Disperzné prostredie i dispergovaná časť sa sieťovito prestupujú tak, že celok je imobilizovaný a svojimi vlastnosťami pripomína vlastnosti tuhého telesa. Môžu vznikať gelatináciou roztoku pravého alebo koloidného, napr. roztoku niektorých makromolekúl alebo bobtnaním rôznych polymérov. sú termodynamicky nestále ( vznik synergie) niektoré sa radia k sústavám homogénnym iné k heterogénnym gély želatíny, pektínu a pod.Gély fázových a molekulových koloidov sa za určitých podmienok vytvárajú z koncentrovanejších koloidných disperzií tak, že sa disperg. častice navzájom spojujú na súvislú (koherentnú) sieťovú štruktúru. Gely sú takto polotuhé až tuhé koloidné systémy, ktoré majú koherentnú nie len dispergujúcu fázu ale aj dispergované koloidné častice. Keď je dispergujúcim prostredím kvapalina ide o lyogely, v prípade vodného prostredia o hydrogély vlastnosti nestálych viacfázových (zrnitých) systémov pozoruje sa u nich synerzia, samovoľné oddeľovanie kvapaliny z géluDo súvislej vnútornej priestorovej siete niekt. anorganických fázových gélov sa zapojujú aj molekuly vody, prípadne ióny rozpustenej látky, čím sa sieť spevní a gel získa vlastnosti tuhej látky. Tá sa v prípade potreby rozomelie a znovu disperguje vo vodnom prostredí. Dispergované gély hydroxidu horečnattého, hlinitého a fosforečnanu hlinitého slúžia ako antacidá a adsorbenty.

Niektoré kvapalné soly i koloidné roztoky prechodne čiastočne gelovatia už pri státi a vzniknutý gel sa môže opäť mechanicky roztrepať na kvapalný systém, uvedená vlastnosť sa volá tixotropia (napr. suspenzia bobtnajúceho oxidu kremičitého, kt. je k dispozícii v rozličnom zrnení (Aerosil)

INÉ GÉLY SA PRIPRAVUJÚ: koaguláciou zmenou teploty skoncentrovaním kvapalných systémov v príp. molekulových koloidov nabobtnaním tuhých polymérnych látok

HYDROGÉLY SLÚŽIA AKO: regulátory viskozity stabilizátory suspenzií a emulzií spojiva čípkové základy a mazivá

- odstránením dispergujúcej kvapaliny vznikne xerogél- nevratné krehké xerogély ako napr. vysušený gél kyseliny kremičitej (silikagél) alebo oxidu hlinitého sú pre svoju pórovitú štruktúru dobrými adsorbentmi- vratné elastické xerogély molekulových koloidov, želatíny, pektínov pohlcovaním vody bobtnajú (prechádzajú na hydrogél až koloidný roztok)

HYDROGÉLY (HYDROGELATA) A SLIZY (MUCILAGINES) koloidné disperzie

hydrofilné molekulové koloidné disperzie vznikajúce napučiavaním a rozpúšťaním makromolekulových látok (polymérov)

GÉLY polotuhé až tuhé koloidné systémy SL-1 v článku topické polotuhé lieky dermálne polotuhé lieky skladajú sa z kvapalín (dispergujúce prostr.) uvedených do formy gélu gelotvornými látkami

(dispergovaná fáza)

hydrofóbne gély – oleogély zlož. zvyčajne z tekutého parafínu s polyetylénom al. z alif. alkoholov s koloid. SiO2, koloid.

Al2O3 alebo so zinočnatými mydlamihydrofilné gély – hydrogély z vody, glycerolu, propylénglykolu, resp. etanolu a z gelotvorných látok ako je škrob, tragant,

deriváty celulózy, karboxyvinylové polyméry a Mg – Al kremičitany

charakteristická vnút. štruktúra vytvárajúca sa pri urč. konc. makromolekúl, pri ktorých sa hydratované čiastočky dotýkajú

pôsobením sekundárnych medzimolekulových síl sa tvorí vnútorná sieť, kt. prestupuje dispergujúce prostredie a celý systém spevňuje – vznik koherentnej (spojitej) aj dispergovanej fázy, preto sú gély bikoherentnou sústavou

PODĽA TVARU ČIASTOČIEK POLYMÉRU ROZOZNÁVAME KOLOIDNÚ ŠTRUKTÚRU:-lineárnu (vláknitú, retikulárnu) – čiastočky majú tvar vlákien – do 0,5 %

polysacharidy tvoria- laminárnu – tvar dostičiek – do 5 %

neusporiadaná špongiová štruktúrabentonitové disperzie

- sférokoloidnú- tvar guľovitý – nad 5 %pravidelná štr.

- čím je štruktúra nepravideľnejšia, tým je potrebná menšia konc. gélotvornej látky na tvorbu gélu

VLASTNOSTI GÉLOV:tixotropia reverzibilná, izotermná premena gel – sól – gél schopnosť gélov obnoviť svoju štr. rozrušenú mechanickou silou napr pri miešaní, trepaní,

aplikácii vonkajšia sila pôsobí – viskozita sa znižuje – výhodné pre aplikáciu vonk. sila prestane pôsobiť – viskozita sa zvyšuje – narušená štruktúra gélu sa obnoví

štruktúrna viskozita, kváziviskozita viskozita gélov – odlišná od newtonovských kvapalín nie je materiálovou konštantou gélov, závisí od ich štr. pri reologickom meraní slizy menj viskózne ako gély- sóly – málo konc. disperzie molekúl koloidov, v kt. ešte nevzniká gelová štr.- xerogel = suchý gel zvyšok po odparení roupúšťadla zo slizov a hydrogélov

- reberzibilný – v pôvodnom rozpúšťadle rozpustný neobmedzene (drogy ako tragant, arabská guma)- ireverzibilný - v pôvodnom rozpúšťadle rozpustný obmedzene alebo vôbec (odparením H2O zo škrobového mazu)

inkompatibilita slizov a hydrogélov s elektrolytmi prejaví sa koaguláciou, vyvločkovaním polyméru elektrolyty odnímajú vodu z hydratovaných vrstiev – desolvatácia, dehydratácia polyméru –

spevnenie slizu, gélu – vysoľovanie napr amónne soli dehydratujú proteíny (želatína) ióny ťažk. kovov spevňujú sliz arabskej gumy s neelktrolytmi – látky s hydroxylovými skupinami v molekule (glycerol, etanol, sorbitol, manitol) interakcie polymérov s opač. nábojmi žealtína (+) s arabskou gumou (-) = koacervácia – rozvrstvenie sústavy na dve fázy, kt. sú vo

vzájomnej rovnováhe a obsahujú rovnaké zložky ale v rozdielnych pomeroch (využíva sa pri príprave mikrokapsúl)

CITLIVOSŤ NA PH amfotérne látky (želatína) pri pH jej izoelektrického bodu je konc nedisociavaných molekúl maximálna a hydratácia je

najmenšia – už stopy elektrolytu spôsobia vyvločkovanie

MIKORBIOLOGICKÁ NESTABILITA vysoký obsah vody – vhodné prostredia pre rast MO stabilizovanie konzervantmi mnohé polyméry inaktivujú konzervanty preto sa používa vysoká konc. konzervantov

- u pacientov sú hydrogély obľúbenéjednoduchá apl.chladivý úč.nezanechavajú pocit mastnej pokožky

POMOCNÉ LÁTKY NA PRÍPRAVU HYDROGÉLOV A SLIZOV1) polyméry- prírodné organické polyméry

polysacharidy najčastejšie s voľnou alebo esterifikovanou skup. a polyméry AKArabská guma Gummi arabicum ČSL4 Acaciae gummi SL1 zmes Ca, Mg, K solí kys. polyarabínovej aniónový polyelektrolyt, vo vode sa rozpúšťa pomaly, gély netvorí Mucilago gumi arabici – 33 % sliz arabskej gumy v kontervačnej vode- ČSL4 na stabilizovanie emulzií a suspenzií na vnút. použitie spojivo pri výrobe granulátov a obaľ tabliet

Tragant – Tragacantha (ČSL4. SL1) polysacharid, aniónový polyelektrolyt roztoky do 2% - slizy – stabilizátor emulzií a suspenzií na vnút. použ.

roztoky s obsahom tragantu 2,5 – 5 % - gély – masťové základy

kys. algínová (SL1) Acidum alginicum aniónový polymér slizy a gély najčastejšie z jej Na+ solí ale aj Ca, K, NH4

slizy- stabilizátory E aS, regulátory vis. roztokov na topickú a p.o. aplikáciu 1 % slizy- spojivo pri výrobe granulátov gély- masť základy

pektíny polyméry kys. galakturónovej čiastočne esterifikovanej metanolom anión. polyméry jablčný, citrusový, egrešový, repný a iné slizy – 1 – 2 % disperzie pektínu – stabilizujú E a S gély – vyššie koncentrované disperzie s vápnikom – masť základy

škroby – Amyla (ČSL4)A. maydis, Maydis Amylum (SL1)- kukuričný škrobA. oryzae, Oryzae amylum – ryžovýA. solani, Solani amylum – zemiakovýA. tritici, Tritici amylum – pšeničný polysacharidy v studenej H2O škrobové zrná reverzibilne napučiavajú a len nepatrne menia objem pri vyššej teplote intenzívne, ireverzibilne napučiavajú – škrobové mazovatenie príprava S a G – nahriatím škrobovej disperzie v rozpúšťadle na teplotu mazovatenia škrobové slizy i gély sú lepkavé, stárnutím retrogradujú retrogadácia = náhodné spájanie molekúl amylózy H.-.väzbami do veľkých agregátov, kt.

spôsobia zakalenie a spevnenie disperzie (retrogradujú najmä obilninové slizy, zemiakové obsahujú menej amylózy)

spojivo pri výrobe granulátov ako masťový základ slúži glycerogél škrobu

želatína (Gelatina animalis ČSL4) Gelatina SL1polymér AK amfotérny charakter – obsajuje bázické aj kyslé skupiny pH roztoku pri ktorom má amfión najvyššiu konc sa volá izoelektrický bod, pri tomto pH má

najmenšiu viskozitu, lebo jej molekuly sú najmenej hydratované získava sa z kostí a kože želatína A – spracovaním kyselinami želatína B – spracovaním zásadami vyskytuje sa vo forme pružných listov, zŕn alebo prášku rozpúšťa sa vo vode, glycerole, propylénglykole, makrogole a pod, nerozpúšťa sa v liehu a

acetóne pri obyčajne teplote – možno pripraviť len roztoky s nízkou konc. želatiny viskózne disperzie

1. napuč. žel. pri obyč. teplote2. zahrievanie sústavy na vodnom kúpeli

S a G – spojivo pri výrobe granulátov G – čapíkový základ

2) upravené prírodné organické polyméryÉTERY CELULÓZY: skupina derivátov rozpustná vo vode alebo org. rozpúšťadlách napučiavanie a rozpustnosť závisia od priemerného stupňa substitúcie- od počtu

éterifikovaných OH skupín v glukopyranózovej jednotke vo vode: 0,4 – 2,0 aj v org. rozpúšťadlách: 2,0 – 3,0 dôležitý je aj druh substitúcie a stupeň polymerizácie ako ochranné koloidy, tekuté kryštály, vlhčivá, filmotvorné látky

metylcelulóza Methylcelulosum (ČSL4 aj SL1) najlepšie rozpustná v studenej vode povrchovoaktívna disperzie do 2 % - slizy, okolo 6 % - gély stabilizujú E a S, upravujú vis. očných kvapiek, spojivo pri výrobe granulátov gély – masť základ

Na soľ karboxymetylcelulózy (Karboxymethylcellulosum natricum - ČSL4) anión. polyelektrolyt – inkompatibilita s katiónmi, iónmi ťažkých kovov, ichtamol ju

dehydratuje rozpustná v studenej i teplej vode slizy – stab. E a S, upravujú viskozitu očných kvapiek gély 10 – 15 % - masť. základy vynikajúce mukoadhezívne vlastnosti – súčasť oftalmík gélového charakteru

Ca soľ karboxymetylcelulózy látka podporujúce rozpad slizy – pri výrobe granulátov

OH- etylcelulóza – Hydroxyethylcellulosum (SL1) hydrofilnejšia ako metylcelulóza inkompatibilná s trieslovinami a ichtamolom rozpustná v studenej vode slizy – stabil E a S, pri výrobe obaľovaných tabliet gély – masť základ

OH – propylcelulóza stabil. E a S, spojivo pri výrobe granulátov, filmotvorná látka pri obaľovaní tbl

OH – propylCH3 celulóza stab. E aS, gélov, mastí

ÉTERY ŠKROBUkarboxymetylškrob – karboxymetyléter škrobu známy aj ako ultraamylopektín anión. polyelektrolyt vzhľadom podobný natívnemu škrobu avšak napuč. a rozpúšť. sa už v studenej vode. v

krátkom čase – prípr. slizov a gélov v čase potreby viskozita disperzií – závislá od pH, najvyššia pri 7 slizy – stab. Ea S, spojivá granulátov

gély – masť základyNa soľ karboxymetylškrobu – Carboxymethylamylum natricum (SL1)

3) umelé plymérypolyvidón – Kollidon – Polyvinylpyrolidon – PVP neiónový polymér zvyšuje viskozitu oč. kvapiek slizy – stabil. S, pri výrobe tbl gély – 10 – 15 % disperzie, plastické vlastnosti tepelná stabilita – možná sterilizácia – vhodné na prípravu koloidného infúz. roztoku

polyvinylalkohol – Polyviol – PVA so zvyšovaním stupňa polymerizácie sa zhoršuje jeho rozpustnosť vo vode rozpustný v teplej i studenej vode jeho roztoky možno sterilizovať 1,4 % roztok – vehikulum očných kvapiek slizy – 2,5 – 5 % - ochranné koloidy gély – 12 – 15 %

kyselina polyakrylová tuhý aniónový polymér kys. akrylovej biely prášok vo vode takmer nerozpustný vo vode majú pH asi 3 a viskozitu približne ako voda koloidný charakter získavajú až po neutralizácii anorg. alebo org. zásadami (trietanolamin,

roztok amoniaku alebo hydroxidu sodného) po dosiahnutí pH 6 – 7 vznikne transparentný, vysoko viskózny gél na výrobu transparentných gélových základov, kt. majú atraktívny vzhľad, na koži prakticky

nezanechávajú zvyšok, pôsobia silno chladivo v topických S a E a hydrokrémoch ako zahusťovadlá

polyméry kys. metakrylovej vyrábané pos názvom Eudispert nerozpustné vo vode viskózne až po neutralizácii alkáliami, alkalick. zeminami, amínmi stabilizátory topických suspenzií

ANORGANICKÉ NAPUČIAVAJÚCE KREMIČITANY A KOLOIDNÝ SIO2Bentonity – Veegum ílové zeminy zo skupiny hydratovaných hlinitých kremičitanov

2 druhy: bentonity sodné- pre hydratáciu sodných iónov sa vyznačujú veľkým napučiavaním a schopnosťou tvoriť sústavy s gélovou štruktúrov

bentonity vápenaté – meta alebo subbentonity napučiavajú slabo

Bentonit – Bentonitum (ČSL4, SL1)prírodná alebo upravená zeminaobsahuje viac Na bentonit.

Magma betonity – Bentonitová magma - ČSL4súčasť tekut. zásypov (stabilizuje) v perorálnych suspenziách – bentonit adsorbuje v sústave prítomné liečivé l. a tým môže

spomaliť ich absorpciu inkompatibilný s aniónovými látkami

sterilizácia kys. peroctovou aj keď je anorganický

koloidný SiO2 – Silicium dioxydatum colloidale(ČSL4) Aerosil aniónový charakter H2O disperzie na stabiliz. p.o. a topic. susp. súčasť zub. pást klzná l. pri výrobe tbl

ROZPÚŠŤADLÁ- základnou tekutou zložkou hydrogélov je čistená voda – Aqua purificata

lieh - ďalšiu skupinu tvoria:

zvlhčovadlá (humekanty)- látky, kt. svojou hygroskopickosťou zabraňujú úplnej strate tekutiny zo systému, do kt. sa pridávajú

zmäkčovadlá (emolienty)- látky pridávané k tvrdým drobivým látkam, kt. robia trvale plastickými alebo elastickými (propylénglykol, glycerol, roztok sorbitolu(65 – 70%)

KONZERVANTYmetylparabénzmes metyl – propyl parabénu v pomere 2:1 alebo 4:1antibakteriaálne pôsobia, ak niektoré alkoholy sú použité ako rozpúšťadlá: lieh, propylénglykol

PRÍPRAVA HYDROGÉLOV A SLIZOV1. jednoduché rozpúšťanie2. navrstvenie (rozprášenie jemne prášk. polyméru na povrch rozpúšťadla)3. dispergácia jemne prášk. polyméru do rozpúšťadla4. predmiešanie jemne prášk. polyméru s vodou miešateľnou, ale menej polárnou org.

kvapalinou, v kt. sa nerozpúšťa (lieh, glycerol, propylenglykol a pod.)5. zmiešanie jemne prášk. polyméru s inou práškovanou látkou rozpustnou vo vode, zmes sa

spracuje potom ako v bode b alebo c- slizy možno pripraviť aj maceráciou drog obsahujúcich slizy, napr. ľanové semeno

POUŽITIE- v terapii: antidiaroiká, demulcenciá, súčasti klyziem, ako antacidá a adsorbenty – dispergované gély Mg(OH)2, Al(OH)3- technológia: - regulátory viskozity tekutých liekových foriem – stabil. E a S

- riadenie biolog. dostupnosti lieč.látok napr. z kolýrií, nosových kvapiek, E a S- úprava chuti, ktorej vnímanie sa spomaľuje zvýšením viskozity- spojivá pri príprave granulátov, obaľovaných tbl- masťové a čapíkové základy

- v diagnostike ako mazivá

UCHOVÁVANIE- nádoby dobre uzavreté, za zníženej teploty, chránené pred svetlom

HODNOTENIE AKOSTIpodľa funkcie prípravkov:- vizuálne – rovnorodosť disperz. (disperzia nesmie obsahovať voľným okom viditeľné napúčané častice a klky)- stabilizátory viacfázových heterogénnych sústav, masťové základy: reometrické stanovenie štrukt. viskozity, zistenie miery tixotropie a času regenerácie- spojivá v granuláte a pri výrobe tbl: hodnotenie vpplyvu na rozpadavosť tbl

- čapíkové základy: rýchlosť rozpúšťania a rozpustnosť gélu pri 37 °C

91. POLYMÉRY VO FUNKCII FARMACEUTICKÝCH POMOCNÝCH LÁTOK.

POLYMÉRY AKO MAKROMOLEKULOVÉ LÁTKY- štrukturálne– predstavujú celý polymérny reťazec získaný polymerizáciou alebo polykondenzáciou jednotlivých molekúl nízkomolekulových látok

- ich napučiavaním a rozpúšťaním v dostatočnom množstve rozpúšťadla vznikajú molekulové koloidné disperzie (veľkosť častíc 1-1000 nm), slizy a gély

- rozpustnosť vo vode- podmienená prítomnosťou väčšieho počtu hydrofilných skupín, iónových i neiónových- vznik hydrogélov

POMOCNÉ LÁTKY NA PRÍPRAVU HYDROGÉLOV A SLIZOV1) polyméry- prírodné organické polyméry

polysacharidy najčastejšie s voľnou alebo esterifikovanou skup. a polyméry AKArabská guma Gummi arabicum ČSL4 Acaciae gummi SL1 zmes Ca, Mg, K solí kys. polyarabínovej aniónový polyelektrolyt, vo vode sa rozpúšťa pomaly, gély netvorí Mucilago gumi arabici – 33 % sliz arabskej gumy v kontervačnej vode- ČSL4 na stabilizovanie emulzií a suspenzií na vnút. použitie spojivo pri výrobe granulátov a obaľ tabliet

Tragant – Tragacantha (ČSL4. SL1) polysacharid, aniónový polyelektrolyt roztoky do 2% - slizy – stabilizátor emulzií a suspenzií na vnút. použ. roztoky s obsahom tragantu 2,5 – 5 % - gély – masťové základy

kys. algínová (SL1) Acidum alginicum aniónový polymér slizy a gély najčastejšie z jej Na+ solí ale aj Ca, K, NH4

slizy- stabilizátory E aS, regulátory vis. roztokov na topickú a p.o. aplikáciu

1 % slizy- spojivo pri výrobe granulátov gély- masť základy

pektíny polyméry kys. galakturónovej čiastočne esterifikovanej metanolom anión. polyméry jablčný, citrusový, egrešový, repný a iné slizy – 1 – 2 % disperzie pektínu – stabilizujú E a S gély – vyššie koncentrované disperzie s vápnikom – masť základy

škroby – Amyla (ČSL4)A. maydis, Maydis Amylum (SL1)- kukuričný škrobA. oryzae, Oryzae amylum – ryžovýA. solani, Solani amylum – zemiakovýA. tritici, Tritici amylum – pšeničný polysacharidy v studenej H2O škrobové zrná reverzibilne napučiavajú a len nepatrne menia objem pri vyššej teplote intenzívne, ireverzibilne napučiavajú – škrobové mazovatenie príprava S a G – nahriatím škrobovej disperzie v rozpúšťadle na teplotu mazovatenia škrobové slizy i gély sú lepkavé, stárnutím retrogradujú retrogadácia = náhodné spájanie molekúl amylózy H.-.väzbami do veľkých agregátov, kt.

spôsobia zakalenie a spevnenie disperzie (retrogradujú najmä obilninové slizy, zemiakové obsahujú menej amylózy)

spojivo pri výrobe granulátov ako masťový základ slúži glycerogél škrobu

želatína (Gelatina animalis ČSL4) Gelatina SL1polymér AK amfotérny charakter – obsajuje bázické aj kyslé skupiny pH roztoku pri ktorom má amfión najvyššiu konc sa volá izoelektrický bod, pri tomto pH má

najmenšiu viskozitu, lebo jej molekuly sú najmenej hydratované získava sa z kostí a kože želatína A – spracovaním kyselinami želatína B – spracovaním zásadami vyskytuje sa vo forme pružných listov, zŕn alebo prášku rozpúšťa sa vo vode, glycerole, propylénglykole, makrogole a pod, nerozpúšťa sa v liehu a

acetóne pri obyčajne teplote – možno pripraviť len roztoky s nízkou konc. želatiny viskózne disperzie

3. napuč. žel. pri obyč. teplote4. zahrievanie sústavy na vodnom kúpeli

S a G – spojivo pri výrobe granulátov G – čapíkový základ

2) upravené prírodné organické polyméryÉTERY CELULÓZY: skupina derivátov rozpustná vo vode alebo org. rozpúšťadlách napučiavanie a rozpustnosť závisia od priemerného stupňa substitúcie- od počtu

éterifikovaných OH skupín v glukopyranózovej jednotke vo vode: 0,4 – 2,0

aj v org. rozpúšťadlách: 2,0 – 3,0 dôležitý je aj druh substitúcie a stupeň polymerizácie ako ochranné koloidy, tekuté kryštály, vlhčivá, filmotvorné látky

metylcelulóza Methylcelulosum (ČSL4 aj SL1) najlepšie rozpustná v studenej vode povrchovoaktívna disperzie do 2 % - slizy, okolo 6 % - gély stabilizujú E a S, upravujú vis. očných kvapiek, spojivo pri výrobe granulátov gély – masť základ

Na soľ karboxymetylcelulózy (Karboxymethylcellulosum natricum - ČSL4) anión. polyelektrolyt – inkompatibilita s katiónmi, iónmi ťažkých kovov, ichtamol ju

dehydratuje rozpustná v studenej i teplej vode slizy – stab. E a S, upravujú viskozitu očných kvapiek gély 10 – 15 % - masť. základy vynikajúce mukoadhezívne vlastnosti – súčasť oftalmík gélového charakteru

Ca soľ karboxymetylcelulózy látka podporujúce rozpad slizy – pri výrobe granulátov

OH- etylcelulóza – Hydroxyethylcellulosum (SL1) hydrofilnejšia ako metylcelulóza inkompatibilná s trieslovinami a ichtamolom rozpustná v studenej vode slizy – stabil E a S, pri výrobe obaľovaných tabliet gély – masť základ

OH – propylcelulóza stabil. E a S, spojivo pri výrobe granulátov, filmotvorná látka pri obaľovaní tbl

OH – propylCH3 celulóza stab. E aS, gélov, mastí

ÉTERY ŠKROBUkarboxymetylškrob – karboxymetyléter škrobu známy aj ako ultraamylopektín anión. polyelektrolyt vzhľadom podobný natívnemu škrobu avšak napuč. a rozpúšť. sa už v studenej vode. v

krátkom čase – prípr. slizov a gélov v čase potreby viskozita disperzií – závislá od pH, najvyššia pri 7 slizy – stab. Ea S, spojivá granulátov gély – masť základyNa soľ karboxymetylškrobu – Carboxymethylamylum natricum (SL1)

3) umelé plymérypolyvidón – Kollidon – Polyvinylpyrolidon – PVP neiónový polymér

zvyšuje viskozitu oč. kvapiek slizy – stabil. S, pri výrobe tbl gély – 10 – 15 % disperzie, plastické vlastnosti tepelná stabilita – možná sterilizácia – vhodné na prípravu koloidného infúz. roztoku

polyvinylalkohol – Polyviol – PVA so zvyšovaním stupňa polymerizácie sa zhoršuje jeho rozpustnosť vo vode rozpustný v teplej i studenej vode jeho roztoky možno sterilizovať 1,4 % roztok – vehikulum očných kvapiek slizy – 2,5 – 5 % - ochranné koloidy gély – 12 – 15 %

kyselina polyakrylová tuhý aniónový polymér kys. akrylovej biely prášok vo vode takmer nerozpustný vo vode majú pH asi 3 a viskozitu približne ako voda koloidný charakter získavajú až po neutralizácii anorg. alebo org. zásadami (trietanolamin,

roztok amoniaku alebo hydroxidu sodného) po dosiahnutí pH 6 – 7 vznikne transparentný, vysoko viskózny gél na výrobu transparentných gélových základov, kt. majú atraktívny vzhľad, na koži prakticky

nezanechávajú zvyšok, pôsobia silno chladivo v topických S a E a hydrokrémoch ako zahusťovadlá

polyméry kys. metakrylovej vyrábané pos názvom Eudispert nerozpustné vo vode viskózne až po neutralizácii alkáliami, alkalick. zeminami, amínmi stabilizátory topických suspenzií

92. Instilácie. Biologická dostupnosť liečiv z nosových a ušných instilácií.

Definície:- instilácie (Instillationes) sú kvapalné prípravky určené na vkvapkávanie do telových dutín

vystlaných sliznicou- obsahujú liečivá, ktoré pôsobia lokálne, ale aj liečivá so systémovým účinkom- väčšinou sú to roztoky, emulzie, suspenzie- prípravky určené na aplikáciu do ucha alebo na ušné výplachy sa označujú Auristillae,

nosové prípravky Naristillae- prípravky na rozprašovanie sú vodné alebo olejové roztoky, emulzie, suspenzie, ktoré

umožňujú ich aplikáciu vo forme aerodisperzie- na nosové výplachy slúžia izotonické vodné roztoky, ktoré zväčša neobsahujú liečivá- nosové prášky sa aplikujú v podobe práškových disperzií insufláciou- nosové masti sú hydromasti, oleomasti alebo hydrokrémy

Biologická dostupnosť:- nosová aplikácia je vyhradená prevažne pre lokálne pôsobiace liečivé látky- sliznicou nosa môžu permeovať liečivé látky rozpustné vo vode aj v tukoch- priepustnosť nosovej sliznice sa zvyšuje pri zápaloch- absorpcia nosovou sliznicou závisí od molekulovej hmotnosti látky- absorpcia nosovou sliznicou je veľká, a preto možno tento spôsob využiť aj na vyvolanie

systémového účinku- lieky aplikované do ucha majú lokálny účinok

Pomocné látky:- základným vehikulom je voda, prípadne izotonický roztok NaCl- obsahujú aj tlmivé roztoky (citrónanové, fosforečnanové a trometamolové)- boritanový tlmivý roztok a kyselina boritá sa nepoužíva- ako vehikulum sa používajú aj rastlinné alebo syntetické oleje s číslom kyslosti do 0,5- nesmie sa použiť tekutý parafín a ľanový olej- lipnutie nosových prípravkov na sliznici sa môže podporiť látkami zvyšujúcimi viskozitu- makrogolové deriváty uľahčujú miešateľnosť hydrofóbnych vehikúl s nosovým hlienom- môžu sa stabilizovať antimikróbnymi látkami

Príprava a výroba:- nosové a ušné instilácie charakteru roztokov sa pripravujú rozpúšťaním, po ktorom

nasleduje filtrácia a plnenie prípravku do nádob s uzávermi uľahčujúcimi ich aplikáciu

Prehľad vybraných instilácií:- ČSL4: Instillatio emulsa naphazolini nitrici, Instillatio naphazolini nitrici soluti- Mukoseptonex, Sanorin, Vitazulen- pri individuálne pripravovaných nosových instiláciách sa často stretávame s roztokmi

diacetyltanninoalbuminátu striebra, v ušných instiláciách s liehom a roztokom peroxidu vodíka

SL1: Nosové lieky – Nasalia:

Definícia:- nosové lieky sú kvapalné, polotuhé alebo tuhé prípravky- sú určené na aplikáciu do nosových dutín, aby sa dosiahol systémový alebo miestny účinok - - obsahujú jedno liečivo alebo viac liečiv- nosové lieky majú byť pokiaľ možno nedráždivé a nesmú mať nežiaduci účinok na

nosovú sliznicu a riasinky- vodné nosové lieky sú zvyčajne izotonické a môžu obsahovať pomocné látky, napríklad na úpravu viskozity, na úpravu alebo na stabilizovanie pH, pomocné látky zvyšujúce rozpustnosť liečiva alebo stabilizáciu lieku- nosové lieky sa dodávajú v jednodávkových alebo viacdávkových obaloch, ktoré majúzabraňovať vstupu mikrobiálnej kontaminácie- ak treba, obal je vybavený vhodnou aplikačnou pomôckou- ak nie je určené inak, vodné nosové lieky dodávané vo viacdávkových obaloch musiaobsahovať vhodnú antimikrobiálnu látku vo vhodnej koncentrácii s výnimkou tých, ktoré samy o sebe majú zodpovedajúce antimikrobiálne vlastnosti- rozlišujú sa tieto druhy nosových liekov: nosové instilácie a kvapalné nosové aerodisperzie, nosové prášky polotuhé nosové lieky nosové výplachy nosové tyčinky

Výroba:- pri vývoji nosového lieku, ktorý má obsahovať antimikrobiálnu látku, výrobca musídokázať, že účinnosť zvolenej antimikrobiálnej látky spĺňa požiadavky ŠÚKL- vhodná metóda skúšky a kritériá na posúdenie antimikrobiálnych vlastností sauvádzajú v článku Účinnosť antimikrobiálnej konzervácie (5.1.3).- pri výrobe, balení, uchovávaní a distribúcii nosových liekov sa musia prijať vhodnéopatrenia, aby sa zabezpečila ich mikrobiologická kvalita- sterilné nosové lieky sa pripravujú z takých látok a takými metódami, ktoré musiazabezpečiť ich sterilitu, zabrániť kontaminácii a rastu mikroorganizmov- pri výrobe nosových liekov obsahujúcich dispergované častice sa musia prijať takéopatrenia, aby sa zabezpečila vhodná veľkosť častíc vzhľadom na predpokladané požitie

Uchovávanie:- uchovávajú sa v dobre uzavretých obaloch- ak je liek sterilný, uchováva sa v sterilných vzduchotesných poistných obaloch

Označovanie:- štítok na obale udáva: názov každej pridanej antimikrobiálnej látky že liek je sterilný, ak je to vhodné

SL1: Ušné lieky – Auricularia:

Definícia:- ušné lieky sú kvapalné, polotuhé alebo tuhé lieky určené na instiláciu, rozprašovanie,insufláciu do zvukovodu alebo na výplach uší- ušné lieky spravidla obsahujú jedno liečivo alebo viac liečiv vo vhodnom vehikule alebov základe- môžu obsahovať pomocné látky napríklad na úpravu osmotického tlaku aleboviskozity, na úpravu a stabilizáciu pH, na zvýšenie rozpustnosti liečiv, na stabilizáciu liekovalebo na zabezpečenie zodpovedajúcich antimikrobiálnych vlastností- pomocné látky nesmú nepriaznivo ovplyvňovať zamýšľaný účinok lieku a v použitých koncentráciách nesmú byť toxické ani miestne dráždivé- lieky určené na použitie do poraneného ucha najmä v prípade, keď je perforovaný bubienok

alebo pred chirurgickým zákrokom, musia byť sterilné, nesmú obsahovať antimikrobiálne látky a musia byť naplnené do jednodávkových obalov- ušné lieky sa dodávajú vo viacdávkových alebo jednodávkových obaloch, ak treba,vybavených vhodnou aplikačnou pomôckou, ktorá musí zabrániť vniknutiu kontaminantov- ak nie je určené inak, vodné ušné lieky dodávané vo viacdávkových obaloch musiaobsahovať vhodnú antimikrobiálnu látku vo vhodnej koncentrácii s výnimkou liekov, ktorésamy o sebe majú zodpovedajúce antimikrobiálne vlastnosti- rozlišujú sa tieto ušné lieky: ušné instilácie a aerodisperzie polotuhé ušné lieky ušné prášky ušné výplachy ušné tampóny

Výroba:- pri vývoji ušného lieku, ak má obsahovať antimikrobiálnu látku, musí výrobca dokázať, žeúčinnosť zvolenej antimikrobiálnej látky spĺňa požiadavky kompetentnej autority (ŠÚKL)- pri výrobe, balení, uchovávaní a distribúcii ušných liekov sa musia prijať vhodné opatrenia,aby sa zabezpečila ich mikrobiologická kvalita- sterilné ušné lieky sa pripravujú z takých látok a takými metódami, ktoré musia zabezpečiťich sterilitu, zabrániť kontaminácii a rastu mikroorganizmov- pri výrobe ušných liekov, ktoré majú charakter emulzií alebo suspenzií, sa musia prijať takéopatrenia, aby sa zabezpečila vhodná veľkosť častíc a ich kontrola vzhľadom na predpokladané použitie

Uchovávanie:- uchovávajú sa v dobre uzavretých obaloch- ak je liek sterilný, uchováva sa v sterilných vzduchotesných poistných obaloch

Označovanie:- štítok na obale udáva: názov každej pridanej antimikrobiálnej látky že liek je sterilný, ak je to vhodné pri viacdávkových obaloch čas, za ktorý sa musí obsah spotrebovať po otvorení obalu; tento

čas nesmie byť dlhší ako 4 týždne, ak nie je predpísané a povolené niečo iné

93. Liečivé emulzie

Definície:- tekuté liečivé prípravky zložené z dvoch vzájomne sa nemiešajúcich alebo obmedzene sa miešajúcich tekutín, z ktorých jedna je rozptýlená v druhej v podobe drobných kvapôčiek- tekuté emulzie určené na aplikáciu na kožu sa označujú mazivá (linimenta) alebo emulzné omývadlá (lotiones emulsae)- polotuhé plasticky deformovateľné emulzné sústavy obsahujúce viac než 10% dispergovanej vnútornej fázy sú krémy (cremores)

Vlastnosti emulzii:1. Optické:- emulzie sú spravidla opalizujúce, zakalené, nepriehľadné tekutiny- ich farba závisí od indexu lomu obidvoch fáz a od koncentrácie a veľkosti kvapiek vnútornej fázy- väčšina emulzií má bielu alebo svetložltú farbu2. Veľkosť kvapiek:- rozlišujeme:

a) veľmi jemné s polomerom kvapiek do 2 μm

b) jemné s polomerom menej ako 5 μm c) hrubé s polomerom viac ako 5 μm

- emulzie sú polydisperzné systémy s priemerom kvapiek od 0,25 – 25 μm- emulzia je tým stabilnejšia čím väčší podiel vnútornej fázy je rozdelený na kvapky.

- veľkosť kvapiek sa udáva:1. stredným priemerom : d = nidi / ni

- ni je počet kvapiek s priemerom di 2. stredným plošným priemerom : dA = √nid2

i / ni - priemer kvapky, ktorej plocha je aritmetickým priemerom plôch všetkých

meraných kvapiek3. stredným objemovým priemerom: dV = 3√nid3

i / ni

- priemer kvapky, ktorej objem je aritmetickým priemerom objemov všetkých odmeraných kvapiek

4. stupňom disperzity = A(cm2) / V(cm3) = cm-1 - A je plocha rozhrania, V je objem vnútornej fázy- čím sú kvapky menšie, tým je stupeň disperzity väčší- je dôležitým kritériom pri posudzovaní emulgačnej schopnosti emulgátora,

vhodnosti emulgačnej techniky i zariadenia3. Viskozita:- závisí od viskozity vonkajšej fázy, koncentrácie emulgátora, vnútornej fázy a stupňa disperzity vnútornej fázy- väčšina emulzii má charakter nenewtonských kvapalín- sú aj tixotropné- tokové vlastnosti sa merajú rotačným viskozimetrom4. Miešateľnosť emulzii s inými kvapalinami :- je určená ich vonkajšou fázou

1. Emulzie o/v:- majú mnohé vlastnosti vody, miešajú sa s vodou a inými polárnymi kvapalinami,

ale nerozpúšťajú sa v nich- voda sa z nich ľahko odparuje, na koži vyvolávajú pocit chladu- nezanechávajú pocit mastnoty a z povrchu kože sa ľahko zmývajú- musia sa konzervovať- označujú sa aj ako vodné emulzie

2. Emulzie v/o:- majú vlastnosti olejov, miešajú sa so všetkými nepolárnymi kvapalinami, ale

nerozpúšťajú sa v nich- voda sa z nich neodparuje- označujú sa ako mastné alebo olejové emulzie

5. Vplyv teploty:- teploty nad 35 oC znižujú viskozitu, a tým vytvárajú podmienky pre koalescenciu až rozpad emulzie- nebezpečné sú aj teploty pod bodom mrazu vodnej fázy

Biologická dostupnosť liečivých látok z   emulzie: - liečivá látka sa z perorálnej emulzie absorbuje v hornej časti GIT (tenké črevo)- prechod emulzie GIT-om závisí od jej viskozity, čím je vyššia, tým je prechod zo žalúdka do tenkého čreva pomalší- perorálne sa podávajú iba emulzie typu o/v

- výhodou podania lipofilnej látky v takejto emulzii je, že jej vnútornú fázu neovplyvňuje žalúdočná šťava- liečivá látka sa z emulzie uvoľňuje spravidla difúziou z vnútornej do vonkajšej fázy a až potom do tráviacich tekutín- rýchlosť difúzie sa dá regulovať viskozitou vonkajšej fázy a veľkosťou kvapky vnútornej fázy

Pomocné látky na liečivé emulzie:1. Pomocné látky na perorálne emulzie typu o/v:

- konštitutívne pomocné látky pre emulzie o/v sú rastlinné oleje, tekutý parafín, izopropylmyristát (palmitát), voda niekedy s liehom, zriedkavo s glycerolom, 70% roztok sorbitolu alebo propylénglykolu

- kváziemulgátory (stabilizátory): arabská guma, tragant, ich zmes 1:1 alebo metylcelulóza

- tenzidy : Polysorbát 80 a iné Polysorbáty (Tweeny), estery sacharózy a lecitín- konzervanty: metylparabén a jeho zmes s propylparabénom

2. Pomocné látky na topické emulzie:- možno použiť emulzné sústavy obidvoch typov- zloženie olejovej fázy: rastlinné oleje a tuky, uhľovodíky, tekutý parafín, vazelín,

vyššie alifatické kyseliny, vosky, izopropylmyristát a palmitát, chloroform, benzén- zloženie vodnej fázy: voda s prídavkom viacsýtnych alkoholov, glycerolu,

propylénglykolu alebo roztoku sorbitolu- tieto prídavky plnia aj funkciu humektanta – zvlhčovadla: pretože sú

hygroskopické, zabraňujú po aplikácii emulzií o/v úplnému odpareniu vodnej fázy a vykryštalizovaniu v nej rozpustených liečiv

- emulgátory pre emulzie o/v: komplexné emulgátory: cetylstearylalkohol, Emulcera C Spofa (z cetanolu a etoxylovaných vyšších alifatických kyselín), Polawax, Teginacid, kombinácia Polysorbátu 60 a 80 s cetylalkoholom alebo s cetylstearylalkoholom, mydlá trietanolamínové, draselné, sodné a amónne kombinované so stearínom

- emulgátory pre emulzie v/o: vápenaté a horečnaté mydlá, vosk z ovčej vlny, lanalkol, cetylalkohol, cetylstearylalkohol, monoglycerid kyseliny stearovej, sorbitanstearát

- stabilizátory: konzervanty (konzervujú sa emulzie o/v) a antioxidanty (stabilizujú sa emulzie v/o)

- konzervanty: metyl- a propylparabén, chlórkrezol, chlórbutanol a fenylboritan ortutnatý, Ajatín, Septonex

- antioxidanty: tokoferol, galan propylový, butylhydroxyanizol, butylhydroxytoluén3. Pomocné látky na parenterálne emulzie:

- olejová fáza: rastlinný olej (olej na injekciu)- vodná fáza: apyrogénna voda- stabilizátory: lecitín, syntetické tenzidy – Pluronic (kopolyméry propylénoxidu

s propylénglykolom a etylénoxidom)- nesmú sa k nim pridávať konzervanty

Príprava a výroba emulzii:Výber emulgátora:- emulzie o/v najlepšie stabilizuje zmes emulgátorov- pri výbere emulgátorov je vhodné opierať sa o systém- hodnota HLR emulgátora pre typ v/o : 3 – 6 a hodnota pre typ o/v : 8 – 14

- systém HLR pomôže vybrať emulgátory tak, aby zodpovedali polarite olejovej fázy, nepomáha však pri určovaní ich optimálnej koncentrácie- pri jej určovaní sa využíva stanovenie teploty inverzie fáz emulzie- optimálna je koncentrácia emulgátora, pri ktorej je teplota inverzie fáz najvyššia- inverziu fáz indikuje zmena vodivosti elektrického prúdu alebo prudká zmena konzistencie emulzie- význam má aj chemický typ emulgátora- má mať zloženie blízke zloženiu olejovej fázy a musí byť stály pri pH emulzieTechnika emulgovania:

1. Anglická: - emulgátor sa rozpustí v tej fáze, v ktorej je rozpustnejší (vonkajšia fáza)- pri emulgovaní sa pridáva po častiach vnútorná fáza do vonkajšej- keď je obsah vnútornej fázy malý, emulgátor sa rozpustí len v časti vonkajšej fázy - emulguje sa pri obyčajnej alebo zvýšenej teplote

2. Kontinentálna: - emulgátor sa suspenduje v tej fáze, v ktorej je horšie rozpustný- do tejto suspenzie sa primieša druhá fáza- napr. arabská guma sa suspenduje v olejovej fáze, primieša sa časť vodnej fázy

a mieša sa do vzniku viskóznej emulzie – emulzné jadro- k jadru sa potom primieša zvyšok vonkajšej fázy.

3. In situ: - emulgátor vzniká v priebehu emulgovania reakciou jednej zložky vodnej a jednej

zložky olejovej fázy- pripravujú sa ňou emulzie stabilizované mydlami- reagujúcou zložkou olejovej fázy sú: vyššie alifatické kyseliny (súčasť olejov

a tukov)- reagujúcou látkou vodnej fázy emulzie o/v sú anorganické zásady, ako hydroxidy

alebo uhličitany (K, Na, NH4 alebo trietanolamín)- reagujúcou látkou vodnej fázy emulzie v/o sú hydroxid vápenatý a horečnatý, oxid

olovnatý- reakcia sa urýchľuje zahrievaním

4. Z   komplexného emulgátora: - komplexný emulgátor je zložený z emulgátorového typu o/v a v/o- možno použiť anglickú techniku- možno však tiež obidva emulgátory spracovať s olejovou fázou- emulgovať sa začína pri teplote 70 oC

Príprava fáz emulzie:- vodná fáza sa pripraví ako roztok všetkých súčasti emulzie rozpustných vo vode - olejová fáza ako roztok všetkých lipofilných súčastí v nepolárnej kvapaline alebo v zmesi nepolárnych tekutín- každá fáza musí byť homogénna, osobitne to platí pre fázu, ktorá sa bude dispergovať- olejová fáza sa zahreje na 65-75 oC, vodná fáza rovnako alebo o 5 stupňov viac, nesmie byť chladnejšiaEmulgovanie:- emulgovanie: jedna fáza sa disperguje na kvapky a tie sa rozptyľujú v druhej- na povrchu dispergovanej časti sa adsorbuje emulgátor- samovoľná emulgácia: nastáva pri vzájomnom dotyku dvoch kvapalín, ktorých medzipovrchové napätie je blízke nule

- mechanická energia: uplatňuje sa pri emulgovaní trepaním alebo miešaním- práca, ktorú treba vynaložiť, závisí od medzipovrchového napätia, požadovaného stupňa disperzity a množstva oleja, ktoré treba dispergovať- keď sa tenzidom zníži medzipovrchové napätie, zníži sa aj potrebné množstvo práce- čím je vyššia viskozita, tým viac práce treba vynaložiť na dosiahnutie rovnakého stupňa disperzity- spotreba práce pri príprave emulzie v/o je vyššia ako pri o/v- faktory ovplyvňujúce emulgovanie: - 1. teplota – so stúpajúcou teplotou sa znižuje viskozita fáz a zvyšuje pohyblivosť kvapiek, tieto účinky teploty podporujú koalescenciu kvapiek, preto spomaľujú emulgovanie, na druhej strane sa zvýšením teploty zníži medzipovrchové napätie, čo priaznivo ovplyvňuje emulgovanie- teplota ovplyvňuje aj rozpustnosť emulgátora- niektoré emulgátory o/v dobre rozpustné vo vode obyčajnej teploty sa stávajú pri vyšších teplotách až tak zle rozpustnými, že preferujú vznik emulzie v /o- keď pri chladnutí nadobudnú zasa dobrú rozpustnosť vo vode, nastane inverzia emulzie- 2. spôsob a rýchlosť miešania - rýchlosť chladenia súvisí s miešaním, emulgovať treba intenzívnym miešaním, aby sa čo najrýchlejšie dosiahol čo najvyšší stupeň disperzity vnútornej fázy- v priebehu chladnutia je naopak výhodnejšie miešať pomalšie, to znamená tak, aby sa už vytvorený stupeň disperzity zachoval- 3. transport – transportom sa pri výrobe rozumie nútený tok emulzie cez čerpadlá, rúra, ventily a pod.- emulzia je vystavená mechanickému namáhaniu, ktoré ju môže deformovaťHomogenizácia emulzie:- alebo tiež egalizácia- je to technologický postup, ktorým sa hrubá emulzia zjemňuje unifikáciou veľkosti dispergovaných častí- emulzia sa homogenizuje po ochladení na 60-50 oC a potom ešte po vychladnutí na 30 oC alebo na obyčajnú teplotu- homogenizáciou sa zväčšuje stupeň disperzity vnútornej fázy, čo má za následok zvýšenie viskozity emulzie

Prehľad emulzií, ich použitie a upotrebenie:- rozdelenie podľa spôsobu aplikácie:1. perorálne emulzie typu o/v – používajú sa na aplikáciu olejov nepríjemnej chuti a vône, napr. rybieho oleja- vhodná lieková forma na podávanie liečivých látok rozpustných v oleji, ktoré treba chrániť pred deštrukčným vplyvom žalúdočnej šťavy alebo keď ich priamy perorálny príjem nie je možný- podávajú sa v nich steroidy, sulfónamidy, vit. A a D- emulzie v/o sa perorálne nepodávajú2. parenterálne – sa podávajú emulzné infundibiliá typu o/v 3. topické emulzie o/v – sú vhodné na ošetrenie veľkých plôch alebo vlasatých častí tela, lebo sa dobre natierajú i zmývajú- aplikujú sa v nich antiparazitárne liečivé látky a kortikoidy- patria sem emulzné mazivá, masážne emulzie, pleťové mlieka4. emulzie sa instilujú aj do nosa5. suché emulzie – sú to prášky získané vysušením emulzie o/v rozprašovaním- v čase potreby sa z nich pridaním vody a premiešaním veľmi rýchlo pripraví tekutá emulzia, označujú sa ako instant

Hodnotenie emulzii:1. organoleptické skúšky: vzhľad, farba, chuť, vôňa2. typ emulzie: určuje sa podľa vlastností jej vonkajšej fázy - na povrch asi 3mm hrubej vrstvy emulzie sa rozptýli niekoľko kryštálov metylénovej modrej (zafarbenie vodnej fázy) – o/v alebo Sudanu III (zafarbenie olejovej fázy) v/o – červené.- do emulzie sa ponoria dve elektródy, pozoruje sa vedenie prúdu, emulzia o/v vedie el. prúd a emulzia v/o nevedie el. prúd 3. stanovenie veľkosti kvapiek4. skúšky totožnosti5. obsah liečiva6. obsah vody

88. BIOČISTÉ PRIESTORY.

priestory na prípravu výrobu injekcií a infundibilií

Čistý priestor je pracovisko alebo miestnosť v ktorej počet tuhých častíc určitej veľkosti (prach) v objemovej jednotke (m3) je limitovaný. Pretože MO sú v ovzduší fixované na tuhých častiach, obmedzenie prachových častíc spôsobuje zníženie mikrobialnej kontaminácie. Pôvodným typom čistých priestorov boli tzv. aseptické alebo sterilné boxy. Tieto priestory spĺňali nároky na čisté prostredie len čiastočne, čistota sa v priebehu dňa zhoršovala. Vháňaný čistý vzduch prúdiaci turbulentne víril tuhé častice, ktoré sa uvoľnili činnosťou strojov a aktivitou pracovníkov.

preto laminárne prúdenie vzduchu

Ak privádzame vzduch rýchlosťou 0,5 - 0,8 ms-1 prúdi laminárne. Laminárne prúdenie je prúdenie usmernené v smere horizontálnom alebo vertikálnom.

Čistenie privádzaného vzduchu – filtračné priehradky, predfilter zbavuje vzduch hrubých častíc, jemný filter a vysoko účinný filter zachytávajú 99,97 % častíc od 0,3 mikrometra.

Prefiltrovaný a usmerenený vzduch je v miernom pretlaku, čím sa docieli neustála výmena vzduchu a vznikajúce nečistoty, MO sa v krátkom čase s priestoru eliminujú.

Pracovisko s prívodom laminárne prúciaceho čistého vzduchu sa môže považovať za sterilné o 10 - 15 min po spusrení zaradenia.

Pracovný priestor sa dezinfikuje prostriedkami vo forme pary alebo hmly. (1 mg formaldehydu na 1 l vzduchu pri relatívnej vlhkosti 70 %, 6 hod)

4 stupne s limitmi počtu MO a pracovných častíc:

1. v prostredí 1. stupňa čistoty sa pripúsťa najviac 35 nepatogénnych MO v 1 m3 a 3500 prachových častíc. Vyžaduje sa v priestoroch na prípravu a plnenie parenrerálií

2. stupeň 600 nepatogénnych MO a 350 000. prachových častíc v 1 m3. Na prípravu a plnenie parenterálií, ktoré sa po naplnení do obalov sterilizujú.

3. viac ako 2000 nepatogénnych MO a 3 500 000 prachových častíc v 1 m3.

4. pri 4. stupni čistoty nie sú limity určené

Pri práci v čistom priestore sa predpokladá vhodné sterilné oblečenie pracovníka. Osobitná starostlivosť sa má venovať osobnej hygiene pracovníka.

89. PYROGÉNY, DÔKAZY NEPRÍTOMNOSTI.

BEZPYROGÉNNOSŤ PARENTERÁLNYCH PRÍPRAVKOVInjekcie s väčším objemom ako 5 ml a všetky infundibília nesmú obsahovať pyrogénne látky (vyvolávajúce horúčku), musí sa vykonať skúuka na ich neprítomnosť.Pyrogény sú mikróbneho aj nemikróbnrho pôvodu, jediný najdôležitejší pre farmaceutickú výrobu je endotoxín, kt savylučuje z gramnegatívnych baktérií.Rýchly a presný dôkaz endotoxínov LAL-test (Limulus amebocyte lysate) umožňuje meranie subpyrogénnej hladiny andotoxínu. Test je efektívny pri dôkaze deštrukcie alebo odstránení endotoxínu alebo pri validácii procesu depyrogenácie.

Endotoxín je zložený z lipopolysacharidov zložených z troch odlišných molekuloých zložiek, z ktorých lipid A je zodpovedný za vznik horúčky. Endotoxíny pôsobia aj na aktiváciu komplementu, leukocytózu a koagulopatiu.

ODSTRAŇOVANIEultrafiltrácia (pyrogény predstavujú pomerne veľkú molekulu) polyamidové a acetátcelulózové membrány v zariadeniach na reverznú osmózu azbestocelulózové filtre alifatické polyméry (polypropylén, polyetylén, polyvinylidenfluorid, polytetrafluóretylén)

majú špecifickú afinitu k endotoxínudestilácia a filtrácia cez vrstvu aktívneho uhlia

- sklo, kovy, nástroje sa zbavujú pyrogénov spoľahlivo pri teplote 250 °C a expozícii najmenej 30 min. Endotoxíny sa tak vlastne spália.

Depyrogenácia chemickými činidlami (HCl, NaOH,H2O2) je v praxi nepoužiteľná, pretože by mala za nádsledok chem. zmeny v prípravku.

LAL-test (Limulus amebocyte lysate)reagens je lyzát z ambocytov kraba Limulus polyphemus, kt. pri styku s endotoxinmi koaguluje alebo tvorí gél.tri postupy:a) zákalový (turbidimetrický test), intenzita zákalu koreluje s koncentráciou endotoxínu,

výsledok je možné vyhodnotiť spektrálnym fotometrom a na základe kalibračnej krivky kvantifikovať

b) chromogénny test – zo substrátu sa oddelí p – nitroanilin, ktorý sa stanoví fotometricky pri vlnovej dĺžke 405 nm, z kalibračného grafu sa určí obsah endotoxínov

c) gélový test – kvantitatívna odpoveď sa získa vytvorením rady zriedených roztokov

94. Liečivé suspenzie(suspensiones)

Definícia: - disperzie čo najjemnejších práškovaných látok v tekutom prostredí- na vnútorné použitie p.o. sú to mixtúry, na vonkajšie použitie suspenzné omývadlá a tekuté zásypy

1. Mixtúry:- disperzie tuhých látok vo vode alebo aromatickej vode, určené na vnútornú aplikáciu

2. Suspenzné omývadlá: (lotiones supensae)- sú koncentrované suspenzie s obsahom tuhej látky do 20% vo vode, v rôzne koncentrovanom liehu, v zmesiach vody s glycerolom alebo propylénglykolom

3. Tekuté zásypy: (pulveres adspersorii liquidi)- koncentrované tixotropné suspenzie určené na vonkajšie upotrebenie - pre vysušujúci účinok na koži sa nazývajú aj vysušujúce suspenzie - obsah tuhej fázy býva až do 50% , dispergujúcim prostredím je zmes vody s glycerolom alebo propylénglykolom, niekedy s liehom

Suchá suspenzia (Suspensio sicca)-alebo zložený prášok na suspenziu- zmes tuhých liečiv a pomocných látok, z ktorých sa v čase potreby nariedením pripraví suspenzia- pripravujú sa z liečivých látok nestálych vo vode

Vlastnosti suspenzii:- suspenzia sa pokladá za vyhovujúcu, keď sa sedimentované častice krátkym pretrepaním rovnomerne rozptýlia- keď majú častice požadovanú veľkosť- keď sa sedimentácia neprejaví dlhší čas, ktorý je potrebný na odobratie dávky (podľa ČSL4 po 2 min)Resuspendovateľnosť sedimentu: - je hlavným akostným ukazovateľom- spečený sediment: - ten ktorý sa v určenom čase a určeným spôsobom rovnomerne nerozptýli, vzniká v neflokulovaných suspenziách, stabilizuje sa slizmiVeľkosť častíc:- určuje sa polydisperznosť a tvarová rozmanitosť a nepravidelnosť častíc- podľa ČSL 4 pre perorálne suspenzie veľkosť častíc: 80% častíc s priemerom 40 μm

20% častíc do 100 μm- topické suspenzie veľkosť častíc: 80% do 40 μm

18% do 60 μm 2% do 100 μm

Agregátny stav:- vyjadruje sa pojmami flokulovaná alebo neflokulovaná suspenzia.

- na parenterálnu a p.o. aplikáciu sa uprednostňujú neflokulované suspenzie- na topickú aplikáciu sa uprednostňujú flokulované suspenzie

Miešateľnosť suspenzie:- suspenzie s hydrofilným prostredím možno riediť hydrofilnými kvapalinami, s lipofilným dispergujúcim prostredím lipofilnými kvapalinamiReologické vlastnosti:- suspenzia musí mať také reologické vlastnosti aby po pretrepaní tiekla

Biologická dostupnosť:- suspendované liečivé látky sa absorbujú v tenkom čreve- čím sú častice látky menšie, tým rýchlejšie sa rozpúšťajú- čím je dispergujúce prostredie viskóznejšie, tým sa v ňom molekuly pohybujú pomalšie, teda sa aj absorbujú pomalšie- pomocné látky používané na úpravu viskozity, menia biologickú dostupnosť liečivej látky aj tým, že vplývajú na peristaltiku GIT, absorpciu spomaľujú vtedy, keď tvoria s liečivou látkou komplex- absorpcia zo suspenzie obsahujúcej lieh je rýchlejšia ako z vodných suspenzií - tenzidy podporujú absorpciu zlepšovaním zmáčavosti biologickej membrány- všetky tri faktory: viskozita, veľkosť častíc a povrchová aktivita sú nástrojom na riadenie biologickej dostupnosti liečivej látky zo suspenzie

Pomocné látky v suspenziách:- perorálne suspenzie (mixtúry): najčastejším dispergujúcim prostredím je voda, voda s prísadou

liehu, iba ojedinele glycerolu alebo propylénglykolu

- kinetické vlastnosti sa stabilizujú organickými polymérmi (metylcelulózou)- agregátne vlastnosti sa upravujú prísadou povrchovoaktívnych látok (Polysorbát 80)- MB čistota sa zabezpečuje prísadou 0,3% metylparabénu alebo 0,15% zmesi metylparabénu a propylparabénu 2:1- chuť suspenzie sa upravuje sirupmi, umelým sladidlom alebo aromatickou vodou - topické locióny: dispergujúcim prostredím je voda, konc. lieh alebo zmes vody s viacsýtnymi alkoholmi- kinetické vlastnosti sa neupravujú-agregétne vlastnosti sa upravujú mydlami, liehovými roztokmi mydiel alebo vo vode nerozpustnými tenzidmi (laurylsíran a cetylsíran sodný)- konzervanty: Ajatin a Septonex- tekuté zásypy: obsahujú okolo 50% tuhej fázy v hydrofilnom prostredí vody a glycerolu- tuhú fázu tvorí najčastejšie zmes rovnakých častí ZnO a mastenca- vysoký obsah tuhej fázy podmieňuje vysušujúci účinok- kinetická stabilita sa zaisťuje bentonitom alebo koloidným oxidom kremičitým- ČSL4 povoľuje spracovať do topických suspenzii gáfor, mentol, éterické oleje, dechty s acetónom- olejové suspenzie: dispergujúce prostredie – rastlinný olej, tekutý parafín - viskozita sa zvyšuje mydlami viacmocných kovov alebo koloidným oxidom kremičitým- stabilizuje sa antioxidantmi (galan propylový a tokoferol)- parenterálne suspenzie: dispergujúcim prostredím je aqua pro injectione alebo olej na injekciu

Príprava a výroba suspenzii:1. Rozptyľovaním

- osobitne sa pripravuje tuhá aj dispergujúca fáza- tuhá látka sa upraví rozdrobovaním a triedením tak, aby prášok, ktorý sa bude

rozptyľovať zodpovedal situ VII- dispergujúca fáza sa pripraví rozpustením všetkých liečivých látok aj pomocných

látok v kvapaline alebo v zmesi kvapalín, ktoré ju majú tvoriť- vlastné rozptyľovanie začína predmiešaním tuhej fázy s rovnakým objemom

dispergujúcej fázy, kým sa nerozpoja všetky agregáty, ktoré boli v prášku a flokuly, ktoré vznikli pri jeho styku s kvapalinou, a kým nie je tuhá látka dokonale zvlhčená

- dezagregácia sa zrýchli aj tým že sa do tekutiny pridá tenzid- koncentrovaná suspenzia získaná predmiešaním sa riedi postupným primiešavaním

zvyšku dispergujúceho prostredia- na zjemnenie suspenzie sa používa homogenizácia koloidnými mlynmi- do topických suspenzií sa pridávajú aj husté hydrofóbne kvapaliny (decht,

balzamy), ktoré sa nemiešajú s vodou a nedajú sa rovnomerne dispergovať- ich rovnomerné rozptýlenie v suspenzii umožní:

zmiešanie ich koncentrovaných roztokov v prchavých organických rozpúšťadlách s tuhou fázou, po odparení rozpúšťadla zostanú adsorbované na časticiach prášku a spolu s nimi sa rozptyľujú

roztretie s hydrofilným tenzidom a zmiešaním rozteru s dispergujúcou fázou

2. Kondenzáciou- založené na princípe kryštalizácie liečivej látky z jej molekulovej alebo iónovej

disperzie- kryštalizácia sa vyvolá zmenou teploty (ochladenie alebo zahriatie roztoku),

pridaním rozpúšťadla, ktoré sa mieša s pôvodným rozpúšťadlom alebo zmenou pH

Prehľad suspenzii, použitie, upotrebenie:perorálne: - ako adsorpčné uhlie a antacidá- častá lieková forma ATB (susp. Ampicilin, erytromycin, amox.)- črevné dezinficienciá (susp. Dichlorchinolinolu)- RTG diagnostiká na vyšetrenie GIT (BaSO4 susp.)tekuté zásypy:- na nemokvajúce zapálené alebo svrbivé miesta - základná suspenzia mastenec a ZnO (suspensio zinci oxydati)- adstringenciá, antiseboroiká (susp. Ichtamoli)- antiseptiká a dezinficienciá (rezorcinol a kys. Salicylová)omývadlá:- v kozmetike, suspenzia síri v liehovom roztoku

Hodnotenie akosti suspenzií:- po pretrepaní: senzorické, určenie roztrepateľnosti, štruktúry, tokových vlastností, rýchlosti stupňa sedimentácie, veľkosti častíc, chemickou analýzou sa stanovuje totožnosť a obsah liečiv

Roztrepateľnost: - uzatvorená liekovka sa 40x obráti o 180 stupňov a späť, suspenzia sa vleje do odmerného valca- v liekovke nesmie zostať neroztrepateľný zvyšok, sediment na dne liekovky a na stenách povlaky- má vyhovovať vlastnostiam a z liekovky samospádom vytekaťStupeň sedimentácie a agregátny stav:- v odmernom valci – zisťuje sa objem sedimentu v stanovenom čase- vypočíta sa podľa vzťahu:

K = Vk/Vs

Vk – koncentračný objem sedimentuVs – pôvodný objem suspenzie

- po zmiešaní nesmie byť viditeľný sedimentVeľkosť častíc:- meria sa mikroskopicky

Dodatky:Neflokulovaná suspenzia: - častice sa vplyvom gravitácie pohybujú, sedimentujú- najväčšie častice sedimentujú najrýchlejšie, potom častice s menším polomerom, najmenšie len veľmi pomaly – supernatant je zakalený- vznikajú z tuhých látok dobre zmáčaných v dispergujúcom prostredí- adhézne sily sú väčšie ako kohézne

Flokulované suspenzie:- tuhá látka, ktorá je nedokonale zmáčaná zostupuje do zhlukov, v ktorých je uzavretá kvapalina aj vzduch = flokuly – sú pospájané Van der Waalsovými silami- pôsobením vonkajších (trepaním) síl sa flokuly ľahko rozpojaNestabilné suspenzie- sedimentuje celá dispergujúca fáza súčasne, preto sa objem zmenšuje a supernatant sa číri

Flotovaná suspenzia:- častice nezmáčané, flokuly s vysokým obsahom vzduchu vystupujú k povrchu - flotujú- takéto suspenzie nie sú vhodné na farmaceutické upotrebenie

95. Masti. Príklady liekopisných mastí.

Prehľad masťových základov a mastí:Názov Liekopis Charakteristika

latinský slovenský

Ung. stearini stearínová masť ČSL4 stearínový hydrokrémový základ, emulgátor vzniká z KCO3 a stearínu

Ung. Holt Holtova masť ČSL4 stearínový hydrokrém zahustený škrobovým hydrogélom obsahujúci Tinctura carbonis detergens ako liečivo

Ung. cetylicum cetanolová masť ČSL4 emulgujúca oleomasť, emulgátor cetyl-alkohol, pripravuje sa z nej oleokrém

Ung. emulsificans anionicum

emulgujúca aniónová masť

ČSL4 emulgujúca hydromasť s anionovým emulgátorom o/v určená na výrobu Cremor anionicus

Ung. emulsificans nonionicum

emulgujúca neiónová masť

ČSL4 emulgujúca hydromasť s neiónovým emulgátorom o/v určená na výrobu Cremor nonionicus

Ung. glyceroli glycerolová masť ČSL4 hydromasťový základ, glycerogél škrobu

Ung. lanalcoli lanalkolová masť ČSL4 emulgujúca oleomasť, emulgátor lanalkol

Ung. macrogoli makrogolová masť ČSL4 hydromasťový základ makrogolový

Ung. monostearini monostearínová masť

ČSL4 emulgujúca oleomasť, emulgátor monoacylglycerol stearínu

Ung. simplex jednoduchá masť ČSL4 emulgujúca oleomasť triacylglycerolu, emulgátor cetylalkohol

Ung. molle mäkká masť ČSL4 emulgujúci oleomasťový základ, emulgátor vosk z ovčej vlny

Ung. paraffini parafínová masť ČSL4 emulgujúci oleomasťový základ, emulgátor vosk z ovčej vlny

Ung. acidi borici bórová masť ČSL4 suspenzná uhľovodíková oleomasť

Ung. acidi salicylici concentratum

koncentrovaná salicylová masť

ČSL4 suspenzná uhľovodíková oleomasť obsahujúca 10% kys. salicylovej

Ung. camphoratoichtamolicum

gáfrová masť s ichtamolom

ČSL4 uhľovodíková oleomasť s ichtamolom a gáfrom a suspendovaným ZnO

Ung. cinchocaini chlorati cinchokaínová masť ČSL4 emulzná oleomasť s 1% cinchokaínu

Ung. ichtamoli ichtamolová masť ČSL4 emulzná oleomasť, obsahuje 10% ichtamolu v lanalkolovej masti

Ung. kebuzoni kebuzónová masť ČSL4 suspenzno-emulzná hydromasť s 10% kebuzónu

Ung. nystatini nystatínová masť ČSL4 suspenzná oleomasť s nystatínom

Ung. plumbi simplex diachylová masť ČSL4 roztoková oleomasť, obsahuje jednoduchú olovnatú náplasť

Ung. zinci oxydati zinková masť ČSL4 suspenzná triacylglycerolová oleomasť

96. Krémy. Príklady liekopisných krémov.

Prehľad krémových základov a krémov:Názov Liekopis Charakteristika

latinský slovenský

Cremor aluminii acetico – tartarici

krém s octanom a vínanom hlinitým

ČSL4 oleokrém, emulgátor vosk z ovčej vlny, octan a vínan hlinitý je adstringens

Cremor anionicus aniónový krém ČSL4 aniónový hydrokrémový základ, emulgátor cetylsíran sodný a cetylstearylalkohol

Cremor cetylicus cetanolový krém ČSL4 oleokrémový základ, emulgátor cetylalkohol

Cremor lanalcoli lanalkolový krém ČSL4 oleokrémový základ, emulgátor lanalkol

Cremor leniens zmäkčujúci krém ČSL4 oleokrémový základ, emulgátor monoacylglycerol stearínu, voda 20%

Cremor monostearini

monostearínový krém ČSL4 oleokrémový základ, emulgátor monoacylglycerol stearínu, voda 50%

Cremor nonionicus neiónový krém ČSL4 neiónový hydrokrémový základ, emulgátor Polysorbat 60 a cetylalkohol

Cremor refrigerans chladivý krém ČSL4 nepravý oleokrémový základ

Cremor Aquasorbi Aquasorbový krém ČSL4 neiónový hydrokrémový základ, emulgátor kondenzačný produkt etylénoxidu s vyššími alif. kyselinami a v/o emulgátor