1. Quimioterapeuticos
-
Upload
karinakaterinaquinterorodriguez -
Category
Documents
-
view
17 -
download
4
description
Transcript of 1. Quimioterapeuticos
QUIMIOTERAPIA
CURSO: FARMACOLOGÍA I
PROFESORA: ROSA E. BUITRAGO
IMPORTANCIA DEL ESTUDIO DE AGENTES QUIMIOTERAPÉUTICOS
Las infecciones bacterianas son sumamente frecuentes y producen una gran mortalidad y morbilidad
Los agentes antiinfecciosos están entre los fármacos más frecuentemente prescritos
El cáncer tiene una alta incidencia y es una importante causa de muerte
Las infecciones virales cobran cada vez más importancia y hay un gran potencial para el desarrollo de nuevos fármacos en enfermedades como la infección por el virus HIV
PRINCIPIOS GENERALES DE LA TERAPIA ANTIINFECCIOSA El uso de antimicrobianos plantea
importantes cuestionamientos en relación a: Regímenes de dosificación Resistencia Interacciones Toxicidad
PRINCIPIOS GENERALES DE LA TERAPIA ANTIINFECCIOSA
ANTIBIÓTICO: sustancia que es producida por un microbio e inhibe el crecimiento o viabilidad de otros microbios.
ANTIMICROBIANO: se refiere no solo a las sustancias producidas por bacterias sino a las de origen sintético.
PRINCIPIOS GENERALES DE LA TERAPIA ANTIINFECCIOSA Los antimicrobianos son ligandos
cuyos receptores son proteínas microbianas Pharmacophore
Introducido por Erlich: define la molécula activa que se une al receptor microbiano
Las proteínas microbianas que son blanco para los antibióticos son componentes esenciales para diferentes reacciones bioquimicas en los microorganismos
PRINCIPIOS GENERALES DE LA TERAPIA ANTIINFECCIOSA
Los procesos bioquímicos comúnmente inhibidos incluyen:
Síntesis de la pared celular en bacterias y hongos Síntesis de la membrana celular Síntesis de las subunidades ribosomales 30 S y 50S Función de las topoisomerasas Proteasas virales Integrasas virales Proteínas virales de fusión de cubierta Síntesis de folatos en parásitos
PRINCIPIOS GENERALES DE LA TERAPIA
ANTIMICROBIANAQUIMIOTERAPIA: uso de fármacos para
erradicar organismos patógenos o células neoplásicas en el tratamiento de enfermedades infecciosas o cáncer.
Toxicidad selectiva: capacidad de la sustancia de interferir con las funciones vitales del microorganismo sin afectar a las células del huésped.
ACTIVIDAD ANTIMICROBIANA
La actividad antimicrobiana de un fármaco puede caracterizarse en términos de:
Su efecto bactericida o bacteriostático
Su espectro de actividad contra grupos importantes de patógenos
Sus efectos dependientes de la concentración y el tiempo
ESPECTRO ANTIMICROBIANO
FARMACOS DE AMPLIO ESPECTRO, DE ESPECTRO REDUCIDO Y DE ESPECTRO EXTENDIDO
SITIOS DE ACCION DE LOS FARMACOS ANTIMICROBIANOS
Brenner 2010
EFECTOS IN VITRO DE FÁRMACOS BACTERICIDA Y
BACTERIOSTÁTICO
Brenner, 2010
EL HECHO DE QUE UN AGENTE SEA BACTERICIDA O BACTERIOSTÁTICO DEPENDE PRINCIPALMENTE DE SU MECANISMO DE ACCIÓN PERO CONTRIBUYEN TAMBIÉN OTROS FACTORES:
Concentración alcanzada en el sitio de infección, tipo de germen, tamaño del inóculo, tiempo de acción y fase de crecimiento de la bacteria.
EL CONCEPTO DE BACTERICIDA O BACTERIOSTÁTICO, NO ES ALGO DEFINITIVO QUE CARACTERICE A UN DETERMINADO ANTIBIÓTICO
RELACIÓNFARMACOCINÉTICA/
FARMACODINAMIALa relación entre actividad antibacteriana y concentración alcanzada por el antibiótico en el lugar de la infección
EL QUE UN ANTIBIÓTICO SEA BACTERICIDA O
BACTERIOSTÁTICO DEPENDE DE LA CONCENTRACIÓN:
CONCENTRACIÓN INHIBITORIA MÍNIMA (CIM): CONCENTRACIÓN MÁS BAJA DEL FÁRMACO QUE INHIBE EL CRECIMIENTO BACTERIANO.
CONCENTRACIÓN BACTERICIDA MÍNIMA (CBM): SI SE VA INCREMENTANDO LA CONCENTRACIÓN DEL ANTIBIÓTICO POR ENCIMA DE LA CIM, SE ALCANZARÁ EVENTUALMENTE UNA CONCENTRACIÓN QUE MATE A LA BACTERIA (LA MENOR CONCENTRACIÓN DE UN ANTIBIÓTICO NECESARIA PARA MATAR UNA BACTERIA)
Los antibióticos que alcanzan regularmente concentraciones de sangre que exceden la CBM para los patógenos comunes se denominan BACTERICIDAS.
Los antibióticos cuyas concentraciones sanguíneas exceden fácilmente la CIM pero habitualmente no superan la CBM se denominan BACTERIOSTÁTICOS.
VARIOS FARMACOS ANTIMICROBIANOS EXHIBEN DISTINTOS EFECTOS
DEPENDIENTES DE LA CONCENTRACION Y DEL TIEMPO
ESTOS EFECTOS INFLUENCIAN SU EFICACIA CLINICA, DOSIFICACION Y FRECUENCIA DE ADMINISTRACION
MIC EFECTO BACTERICIDA DEPENDIENTE DE
LA CONCENTRACION EFECTO DEPENDIENTE DEL TIEMPO EFECTO POST-ANTIBIOTICO (PAE)
EFECTO BACTERICIDA DEPENDIENTE DE LA CONCENTRACION
BRENNER, 2010
EFECTO POST-ANTIBIOTICO (PAE)
BRENNER 2010
EFECTO POST ANTIBIÓTICO
LA DURACIÓN DEL EPA IN VIVO PUEDE SER MODIFICADA POR:
Tamaño del inóculo
pHTiempo de
exposición al antibiótico
Concentración de antibiótico alcanzada en el sitio de la infección
Medio en el que se encuentra el antibiótico, etc.
EL MECANISMO POR EL CUAL SE PRODUCE ESTE EFECTO NO SE CONOCE
EFECTO POST ANTIBIÓTICO EL EPA PARECE QUE ES MAYOR PARA LOS FÁRMACOS QUE
INHIBEN LA SÍNTESIS DE PROTEÍNAS ( Aminoglucosidos, cloranfecicol, macrolidos, clindamicina, tetraciclina) QUE PARA LOS QUE INHIBEN LA SÍNTESIS DE LA PARED CELULAR (Antibióticos betalactamicos, vancomicina, bacitracina)
PROPORCIONA UNA RAZÓN PARA LA DOSIFICACIÓN DE LOS ANTIBIÓTICOS DE “PULSOS”
LA DOSIFICACIÓN EN PULSOS SE REFIERE A LA ADMINISTRACIÓN DE DOSIS RELATIVAMENTE GRANDES DE ANTIBIÓTICO PARA PRODUCIR PICOS DE CONCENTRACIÓN PLASMÁTICA MUY POR ENCIMA DE LA CIM O LA CBM DEL ORGANISMO CAUSAL. LA ADMINISTRACIÓN DEBE REALIZARSE A INTERVALOS DE DOSIS MÁS LARGAS QUE VARIAS VIDAS MEDIAS PLASMÁTICAS DEL FÁRMACO
ACCIÓN BACTERICIDA DEPENDIENTE DEL TIEMPO
La actividad bactericida es poca o nula en concentraciones del fármaco superiores a la CBM; la destrucción depende más bien del mantenimiento de la concentración del antibiótico por encima de la CBM tanto que permita el intervalo entre las dosis.
Page. Integrated Pharmacology 2002
RELACIÓN ENTRE LA CONCENTRACIÓN PLASMÁTICA DE UN
ANTIBIÓTICO Y LA CIM PARA DISTINTOS TIPOS DE MICROORGANISMOS
Brenner, 2010
UTILIZACIÓN DE DOS O MÁS ANTIBIÓTICOS FRENTE AL MISMO PATÓGENO
• SINERGISMO•
ANTAGONISMO
• INDIFERENCIA
Page. Integrated Pharmacology 2002
COMBINACIONES SINÉRGICA Y ANTAGÓNICA QUE HAN DEMOSTRADO
IMPORTANCIA CLÍNICA La tasa de éxitos del tratamiento de la
endocarditis enterocócica con una combinación de penicilina más aminoglicósido es significativamente más alta que usando sólo penicilina.
La combinación de penicilina y tetraciclina para el tratamiento de la meningitis bacteriana se asocia a una mortalidad significativamente más alta que la correspondiente al uso de penicilina sola.
RESISTENCIA MICROBIANA A LOS FÁRMACOS
PATRONES DE RESISTENCIA: Mutacion y Selección y Resistencia Transferible
Brenner, 2010
MECANISMOS GENERALES DE RESISTENCIA A ANTIBIÓTICOS
Bloqueo del transporte del antibióticoInactivación enzimática del fármacoExpulsión del fármaco por un
mecanismo activo de bombeoModificación del blanco o sitio de
acciónProducción de una enzima alternativa
que evita el efecto inhibitorio
Uso profilactico de antibioticos Prevencion de
infecciones durante procedimientos invasivos:
Para prevenir la endocarditis en personas con historia de enfermedad valvular cadiaca: administre amoxicilina u otros antibioticos antes de procedimientos dentales, orales o del tracto respiratorio alto
Para prevenir la infeccion de heridas y tejidos en personas que seguiran procedimientos quirurgicos administre una sola dosis de cefazolin (activo contra staphylococcus y organismos anaerobios orales) o una sola dosis de cefoxitin o cefotetan (activos contra bacilos entericos aerobicos o anaerobicos)
Para la prevención de enfermedades de
transmisión en personas con elevado riesgo
Para prevenir Influenza tipo A: oseltamivir o zanamivir
Para prevenir la malaria, cloroquina o mefloquina
Para prevenir enfermedad meningococcica, rifampicina
Para prevenir la tuberculosis, isoniazida
MECANISMOS DE ACCIÓN
Inhibición de la síntesis de la pared celular
Desorganización de la membrana citoplásmica
Inhibición de la síntesis de proteínas
Interferencia en las síntesis y/o metabolismo de los ácidos nucléicos
Bloqueo de la síntesis de ácido fólico
AGENTES ANTIMICROBIANOS QUE INHIBEN LA SÍNTESIS DE LA PARED
CELULARInhibidores de la síntesis de la
pared celular
Betalactámicos
Inhibidores de Betalactamasa• Acido clavulánico• Sulbactam• Tazobactam Otros:
Vancomicina y Bacitracina
Penicilinas
2da Generación 4ta GeneraciónCefepimeCefetecolCefquinonaCefpiroma
1ra Generación
Cefalosporinas Carbapenem:Imipenem (Cilastatina),Doripenem, ertapenem,meropenem
Monobactam:Aztreonam
3ra GeneraciónCefdinirCefiximeCefoperazoneCefotaximeCeftazidineCeftibutenCeftiroximeCeftriazoneMoxalactam
Penicilina GPenicilina V(Metilcilina)NafcilinaOxacilinaCloxacilinaDicloxacilinaAmpicilinaAmoxicilinaCarbenicilinaTicarcilinaPiperacilina
CefazolinaCefadroxiloCefalexinaCefalotinaCefapirinaCefadrina
CefaclorCefamandoleCefonicidCefmetazoleCefotetanCefoxitinCefuroxime
Cocos Gran +Inactivascontra S. aureus
Pseudomonas aureginosa
Gran negativos con inhib de Blactamasa
Poseen el mas amplioEspectro antimicrobiano
Efecto Gram negativoSemejante al deaminoglucósido
ESTRUCTURAS CENTRALES DE LAS FAMILIAS DE BETA LACTÁMICOS
COMPARACIÓN DE LAS ENVOLTURAS CELULARES DE BACTERIAS GRAM POSITIVAS
Y GRAM NEGATIVAS
PRINCIPALES TIPOS DE PROTEÍNAS FIJADORAS DE PENICILINA (PFP)
TIPO FUNCIÓN EFECTO DE LA INHIBICIÓN DE LA
PFP EN LA BACTERIA
PFP-1 Elongación de la pared celular
Autolisis rápida de la bacteria
PFP-2 Mantenimiento de la forma de bastón de la bacteria
Cambio de la bacteria a un esferoplasto
PFP-3 Formación de septum
(división)
Cambio de la bacteria a una
forma filamentosa
DIAGRAMA SIMPLIFICADO DE LA ENVOLTURA CELULAR DE UNA BACTERIA
GRAM NEGATIVA
Katzung 2004
PASOS EN LA FORMACIÓN DEL PEPTIDOGLUCANO
Formación del precursor
Formación de un largo polímero
Transpeptidación
FASES DE LA SÍNTESIS DEL PEPTIDOGLUCANO Y ACCIÓN DE LOS FÁRMACOS BETALACTÁMICOS Y OTROS
REACCIÓN DE TRANSPEPTIDACIÓN
N-acetilglucosamina
Acido-Nacetilmuramico
Transpeptidasa
PASOS EN EL MECANISMO DE ACCIÓN DE LOS
BETALACTÁMICOS
Unión a las proteínas fijadoras de penicilina específicas
Bloqueo de la transpeptidación de los peptidoglucanos
Activación de las enzimas autolíticas en la pared celular, que causan la muerte de las bacterias
Cantidad y tipo de receptores
Cantidad relativa de peptidoglucano presente
Cantidad de lípidos en la pared celular
Otras diferencias químicas que determinan la fijación, penetración y resistencia a la lisis o ruptura
LA DIFERENCIA EN SUSCEPTIBILIDAD DE LOS
GRAM (+) Y GRAM (-) DEPENDE EN PARTE DE:
CARACTERÍSTICAS
ESTRUCTURALES DE ANTIBIÓTICOS BETALACTÁMICOS
(PENICILINAS)
La naturaleza del grupo R determina la Estabilidad del
fármaco aHidrólisis enzimática o acídica
y Afecta su espectro
antibacteriano
Sitio de ruptura por penicilinasasBacterianas o por acido
Lippincot, 2000
PENICILINA
POTENCIACIÓN DE LA PENETRACIÓN DE PENICILINA EN EL FCE DURANTE INFLMACIÓN
Las meninges inflamadas son mas permeables a penicilina, permitiendo una
penetración rápida del fármacos en elFCE
Horas después de la administración de la penicilina
Lippincot, 2000
Brenner 2002
Brenner 2002
Clasificacion de las penicilinas y su estabilidad al medio acido y a penicilinasas Penicilina G:
Absorcion oral variable (pobre),inestable a penicilinasas
Penicilina V: Buena absorcion oral, inestable a penicilinasas
Antiestafilococcicas:
Cloxacilina * Dicloxacilina * (Meticilina)* Nafcilina* Oxacilina* *Estables a
penicilinasas Estables en ácido,
permite adm oral
Espectro extendido:
Ampicilina Amoxicilina Amoxicilina más
ácido clavulánico* Ampicilina mas
sulbactam*
Antipseudomónicas Carbenicilina Mezlocilina Piperacilina Ticarcilina Ticarcilina mas ácido
clavulánico* Piperacilina mas
tazobactam* *Estables a penicilinasas
RESISTENCIA A PENICILINAS
INACTIVACIÓN DE LOS FÁRMACOS POR ENZIMAS (BETALACTAMASAS)REDUCCIÓN DE LA AFINIDAD DE LAS PFP POR EL FÁRMACOREDUCCIÓN DE LA ENTRADA DEL FÁRMACO DENTRO DE LA BACTERIA
CLASES DE BETALACTAMASAS:• Producida por bacterias Gram (+)• Clase I a VI: Producida por bacterias Gram (-)
EFECTOS ADVERSOS
Disturbios Gastrointestinales: Náusea, vómito (Grandes dosis)
Diarrea: Alteración de la flora intestinal (Clostridium difficile)
Reacciones de Hipersensibilidad:• Reacción tipo I: Medidas por
anticuerpos IgE• Inmediatas: Anafilaxis, asma
bronquial, alérgica, angiodema• Aceleradas: Urticaria, fiebre,
hipotensión y espasmos en laringe• Reacción tipo II: Anticuerpos
citotóxicos IgM o IgG• Hematológicas: Anemia
hemolítica, agranulocitosis y leucopenia
• Reacción tipo III: Formación de un complejo inmune
• Nefritis intersticial, fiebre, vasculitis alérgica y el fenómeno de Arthus
• Reacción tipo IV: Células T• Dilatada: Manifestaciones
dermatológicas
INHIBIDORES DE BETALACTAMASAS
Page, 2002
INHIBIDORES DE BETALACTAMASAS
Estafilococos, H. influenzae, gonococos, E. coli, Kebsiella neumonia
ácido clavulánico: buena absorción oral (puede producir náusea, diarrea, vómito)
amoxicilina + ácido clavulánicotambién puede administrarse por vía parenteral
ticarcilina + ácido clavulánicoSulbactam: parenteral
ampicilina + sulbactanactiva contra betalactamasas de estafilococos aureus y h. influenzae, pero no serratia
tazobactam: parenteralpiperacilina + tazobactam
USOS CLÍNICOS
Terapia de infecciones causadas por un amplio rango de patógenos potenciales en pacientes inmuno- competentes e inmunocomprometidos
Tratamiento de infecciones mixtas por aerobios y anaerobios, como las infecciones intra-abdominales
CRECIMIENTO DE ESCHERICHIA COLI EN PRESENCIA DE AMOXICILINA, CON
O SIN ÁCIDO CLAVULÁNICO
CEFALOSPORINAS
CARACTERÍSTICAS
ESTRUCTURALES DE LAS
CEFALOSPORINAS
Cefalosporinas semisinteticas son Preparadas adicionando grupos
químicos en R1 y R2
Anillo β lactámico
Sitio de ruptura porBetalactamasas bacterianas
Y por ácido
CEFALOSPORINAS DE 1RA GENERACIÓN
TIENEN EL MÁS ALTO GRADO DE ACTIVIDAD CONTRA LA MAYORÍA DE COCOS GRAM (+) Neumococos, Streptococus viridans, Streptococos hemolíticos del grupo A, Stafilococos aureus
ENTRE LAS GRAM (-) SON SENSIBLES:E. ColiKlebsiella pneumoniaeProteus mirabilis
CEFADROXILO*, CEFAZOLINA, CEFALEXINA*, CEFALOTINA, CEFAPIRINA, CEFRADINA*
CEFALOSPORINAS DE 1RA GENERACIÓN
LOS COCOS ANAEROBIOS SUELEN SER SENSIBLES:PeptococusPeptostreptococus(No Bacteroides fragilis)
MUY POCA ACTIVIDAD CONTRA Pseudomonas aeruginosa, Proteus indol positivo, Enterobacter, Serratia marcencis
CEFALEXINA
Tratamiento de infecciones de piel y tejido blando causadas por cocos gram (+)Tratamiento de infecciones no complicadas del tacto urinario causadas por microorganismos susceptibles
cefazolinaTratamiento de infecciones más serias causadas por estos microorganismosProfilaxis quirúrgica de infecciones debidas a estafilococos y bacilos aerobios gram (-)
CEFALOSPORINAS DE 2DA GENERACIÓN
Son activas contra microorganismos afectados por la 1ra generación
Tienen una cobertura más amplia sobre gram (-) enterobacter, klebsiella, proteus indol positivo
Activas contra muchas cepas de H. influenzae (cefamandol, cefuroxina, cefaclor)
Cefoxitina, Cefmetazol (bacteroides fragilis, algunas cepas de serratia)
No contra H. influenzae
CEFACLOR, CEFAMANDOL, CEFOXITINA, CEFUROXIMA, CEFPODOXIMA, CEFMETAZOL, CEFONICID, CEFPROZIL, LORACARBEF, CEFORANIDA
CEFALOSPORINAS DE 2DA GENERACIÓN
Menos activas que la 1ra contra gram (+) y ninguna es activa contra enterococos o pseudomonas aeruginosa
USOS CLÍNICOS
Infecciones del tracto respiratorio y otras infecciones por H. influenzae
Cefproxil, cefuroxina acetil - otitis media por H. influenzae resistente a amoxicilina y otros fármacos
USOS CLÍNICOS
Cefuroxima sódica parenteral usada como terapia empírica para pacientes con neumonía adquirida en la comunidad
Cefotetan, cefoxitina: Tienen actividad contra bacilos anaeróbicos gram (-), incluyendo Bacteroides fragilis
Usados para enfermedad inflamatoria pélvica y otras infecciones debidas a bacilos gram (-) aerobios y anaerobios
CEFALOSPORINAS DE 3RA GENERACIÓN
(CEFOPERAZONA, CEFOTAXIMA, CEFTACIMIDA, CEFTIZOCIMA, CEFTRIAXONA,
CIFIXINA, MOXALACTAM
Activas contra todos los gram (-) inhibidos por la 1ra y 2da
Mayor actividad contra un más amplio rango de gram (-) comparadas con la 2da gen
Bacilos entéricos gran (-), H. influenzae, Moraxella catarralis
Ceftacidima, cefoperazona: activas contra P. aeruginosa
Cefixime, cefotaxime, ceftriaxona: gonococos – una sola dosis en gonorrea
CEFALOSPORINAS DE 3RA GENERACIÓN
Mayoría de enterobacteriaceas: E. coli, Enterobacter, Klebsiella, Proteus, Serratia
Ceftixocima, moxalactam: contra Bacteroides fragilis
Cepas de Haemophilus productores de betalactamasas
OTROS USOS CLÍNICOSotitis media, neumonía, meningitis, infecciones del tracto urinario e intra abdominales y enfermedad de
lyme
CEFALOSPORINAS DE 4TA GENERACIÓN
CEFEPIME
Es activo contra un mayor porcentaje de bacterias entéricas gram (-)
Activo contra muchas cepas de streptococos resistentes a muchos fármacos
Indicado en el tratamiento de infecciones debidas a bacterias multi-resistentes
Estable a muchas de las betalactamasas que inactivan otras cefalosporinas
Otras cefalosporinas de cuarta generación Cefetecol Cefquinona Cefpiroma
Caracteristicas: Grupo betalactámico
mucho más estable. Mayor resistencia a
betalactamasas. Mayor penetración
celular. Más activa contra
gérmenes anaerobios. Mayor acción
antipseudomona. Penetra más del 90 % en
tejidos no especializados y en tejidos especializados entre el 30 y el 90 %
FARMACOCINÉTICA DE LAS CEFALOSPORINAS
Mayor estabilidad que penicilinas
Menor probabilidad de formar antígenos
La vía de administración depende del fármaco específico
COMPARACIÓN DE CEFALOSPORINAS Y PENICILINAS
Comparten el anillo betalactámico Activas contra gram (+) y gram (-) Varían en cuanto a resistencia a betalactamasas
Mecanismo de acción (análogo al de las penicilinas)
Fijación a las PFP específicas Bloqueo de la transpeptidación del peptidoglucano Activación de enzimas autolíticas en la pared
celular, causando la muerte de la bacteria
RESISTENCIA A CEFALOSPORINAS SE DEBE A:
Deficiente penetración del fármaco a la bacteria
Falta de PFP para un fármaco específico
Degradación de fármaco por betalactamasas (cefalosporinasas)
Aparición de betalactamasas especiales durante el tratamiento, por algunos bacilos gram (-)
Falta de activación de las enzimas autolíticas en la pared celular
EFECTOS ADVERSOSManifestaciones alérgicas
Efecto disulfiram (cefamandole o cefoperazona)
Sangrados