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1 1 Pr F BAUD Pr F BAUD Réanimation Médicale et Toxicologique Réanimation Médicale et Toxicologique Hôpital Lariboisière, AP-HP Hôpital Lariboisière, AP-HP INTOXICATIONS PAR LES INTOXICATIONS PAR LES

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Pr F BAUD Pr F BAUD Réanimation Médicale et Réanimation Médicale et

ToxicologiqueToxicologiqueHôpital Lariboisière, AP-HPHôpital Lariboisière, AP-HP

INTOXICATIONS PAR LESINTOXICATIONS PAR LESINTOXICATIONS PAR LESINTOXICATIONS PAR LES

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Relative mortality from Relative mortality from overdose of antidepressantsoverdose of antidepressants

Henry et al. BMJ 1995;310:221Henry et al. BMJ 1995;310:221

1987 1987 1992 : UK 1992 : UK

81,6 % of deaths from ATD overdose were due 81,6 % of deaths from ATD overdose were due

to to amitriptylineamitriptyline and and dothiepindothiepin

Per million of prescriptionPer million of prescription

Rate of death fromRate of death from

ATD ATD :: 34,134,1

MAOIMAOI :: 13,513,5

Atypical drugsAtypical drugs :: 6,2 6,2

SSRISSRI :: 2,0 2,0

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Don

nées

Don

nées

ép

idém

iolo

giq

ues

ép

idém

iolo

giq

ues

DrugDrug DeathsDeaths

Tricyclic antidepressants and Tricyclic antidepressants and related drugrelated drug

Desipramine 200.9

Amoxapine 93.5

Dothiepin 53.3

Amitriptyline 38.0

Imipramine 32.8

Doxepin 25.2

Clomipramine 12.5

Maprotiline 5.0

Trazodone 4.0

Mianserin 3.3

Mirtazapine 3.1

LithiumLithium 7.27.2

Buckley and McManus, BMJ 2002;325:1332-1333Buckley and McManus, BMJ 2002;325:1332-1333

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Don

nées

Don

nées

ép

idém

iolo

giq

ues

ép

idém

iolo

giq

ues

DrugDrug DeathsDeaths

Serotoninergic drugSerotoninergic drug

Venlafaxine 13.2

Fluvoxamine 3.0

Citalopram 1.9

Sertraline 1.2

Fluoxetine 0.9

Paroxetine 0.7

Moclobemide 5.5

Iproniazid 0

Buckley and McManus, BMJ 2002;325:1332-1333Buckley and McManus, BMJ 2002;325:1332-1333

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LES INHIBITEURS DE LA LES INHIBITEURS DE LA RECAPTURE DE LA SÉROTONINERECAPTURE DE LA SÉROTONINE

Taux plasmatiquesThérapeutiques

(µg/l)

Paroxétine DEROXAT ® Cp, buv 40 - 70

Fluvoxamine FLOXYFRAL ® Cp 100 - 500

Fluoxétine PROZAC ® Cp, gél, buv 200 - 400

Citalopram SEROPRAM ® Cp, buv, IV 85 - 200

Sertraline ZOLOFT ® Gél 25 - 180

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Absorption digestive lente : 4 à 8 heures.Absorption digestive lente : 4 à 8 heures.

Pic plasmatique entre 2 et 10 heures.Pic plasmatique entre 2 et 10 heures.

Demi-vies variables : de 10 à 46 heures.Demi-vies variables : de 10 à 46 heures.

Métabolisme hépatique (CYP450).Métabolisme hépatique (CYP450).

Métabolites actifs (citalopram, fluoxétine, Métabolites actifs (citalopram, fluoxétine, sertraline).sertraline).

Élimination principalement urinaire.Élimination principalement urinaire.

Données pharmacologiquesDonnées pharmacologiques

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Nausées, vomissements, céphalées, asthénie, anxiété…Nausées, vomissements, céphalées, asthénie, anxiété…

Mais il faut redouter le Mais il faut redouter le syndrome sérotoninergique :syndrome sérotoninergique :

Décrit dans les années 60 Décrit dans les années 60 Sternbach, 1991. Sternbach, 1991.

Lors d’une intoxication aiguë mais aussi au cours du Lors d’une intoxication aiguë mais aussi au cours du traitement.traitement.

Habituellement de forme mineure.Habituellement de forme mineure.

Mais il peut menacer le pronostic vital avec : une Mais il peut menacer le pronostic vital avec : une hyperthermie (> 40°C), un état d’agitation, un état de hyperthermie (> 40°C), un état d’agitation, un état de choc, un état de mal épileptique, un coma, une choc, un état de mal épileptique, un coma, une rhabdomyolyse et/ou une coagulation intravasculaire rhabdomyolyse et/ou une coagulation intravasculaire disséminée.disséminée.

Des symptômes peu spécifiques :Des symptômes peu spécifiques :

Présentation cliniquePrésentation clinique

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Des diagnostics éliminés :Des diagnostics éliminés : Syndrome infectieux, troubles métaboliques, troubles Syndrome infectieux, troubles métaboliques, troubles neurologiques.neurologiques. Syndrome malin des neuroleptiques, un syndrome Syndrome malin des neuroleptiques, un syndrome adrénergique, un syndrome anticholinergique, un sevrage adrénergique, un syndrome anticholinergique, un sevrage alcoolique.alcoolique.

Sternbach H, Am J Psychiatry, 1991Sternbach H, Am J Psychiatry, 1991

Une anamnèse compatible :Une anamnèse compatible : Introduction ou augmentation d’un traitement par Introduction ou augmentation d’un traitement par ISRS.ISRS. Apparition d’au moins trois signes cliniques Apparition d’au moins trois signes cliniques compatibles.compatibles.

Des signes cliniques compatibles :Des signes cliniques compatibles : Confusion, hypomanie, agitation, myoclonies, Confusion, hypomanie, agitation, myoclonies, hyperréflexivitéhyperréflexivité Tremblements, incoordination motrice.Tremblements, incoordination motrice. Sueurs abondantes, frissons, fièvre, diarrhées.Sueurs abondantes, frissons, fièvre, diarrhées.

Le syndrome sérotoninergiqueLe syndrome sérotoninergique

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Une cardiotoxicité ?Une cardiotoxicité ?

Des données expérimentales :Des données expérimentales : Citalopram, fluoxétine, venlafaxine : inhibition Citalopram, fluoxétine, venlafaxine : inhibition concentration-dépendante des canaux Naconcentration-dépendante des canaux Na++ et Ca et Ca++++. .

Hamplova-Peichlova J, Hamplova-Peichlova J, Physiol ResPhysiol Res, 2002, 2002 Pacher P, Pacher P, Gen PharmacolGen Pharmacol, 2000, 2000 Pacher P, Pacher P, Curr Med ChemCurr Med Chem, 1999 Khalifa M, 1999 Khalifa M, J Pharmacol Exp Ther, J Pharmacol Exp Ther, 1999, 1999

Activité antiarythmique de classe I et IVActivité antiarythmique de classe I et IV

Une réalité clinique :Une réalité clinique : Élargissement des QRS avec le citalopramÉlargissement des QRS avec le citalopram Personne M, Personne M, J Toxicol Clin ToxicolJ Toxicol Clin Toxicol, , 19971997

Élargissement des QRS avec la fluoxétineÉlargissement des QRS avec la fluoxétine Graudins A, Graudins A, Am J Emerg MedAm J Emerg Med, , 19971997

Tachycardies sinusales (> 100 bpm)Tachycardies sinusales (> 100 bpm) Borys DJ, Borys DJ, Am J Emerg MedAm J Emerg Med, , 19921992

Torsades de pointe avec la fluoxétineTorsades de pointe avec la fluoxétine Lherm T, Lherm T, Presse MedPresse Med, , 20002000

FEVG et hypokinésie avec la venlafaxineFEVG et hypokinésie avec la venlafaxine Partridge S, Partridge S, J Toxicol Clin ToxicolJ Toxicol Clin Toxicol, , 20002000

etc…etc…

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LES INHIBITEURSLES INHIBITEURSDE LA DE LA

MONOAMINE OXYDASEMONOAMINE OXYDASE

LES INHIBITEURSLES INHIBITEURSDE LA DE LA

MONOAMINE OXYDASEMONOAMINE OXYDASE

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Toloxatone, moclobémideToloxatone, moclobémide

Inhibition réversible de la MAO-A : Sérotonine, Inhibition réversible de la MAO-A : Sérotonine, noradrénaline, dopamine, tyramine.noradrénaline, dopamine, tyramine.

Interactions alimentaires et médicamenteuses Interactions alimentaires et médicamenteuses très diminuées.très diminuées. Absorption digestive rapide (1 heure), 1/2 vie Absorption digestive rapide (1 heure), 1/2 vie plasmatique d’environ 2 heures augmentée (15 plasmatique d’environ 2 heures augmentée (15 heures) lors de surdosage, métabolisme hépatique heures) lors de surdosage, métabolisme hépatique et élimination rénale.et élimination rénale.

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IMAO-a et toxicité aiguëIMAO-a et toxicité aiguë

Toloxatone :Toloxatone : Intoxication habituellement bénigne, même à Intoxication habituellement bénigne, même à forte dose si ingéré seul.forte dose si ingéré seul. Évolution favorable en 24 heures.Évolution favorable en 24 heures. Mais danger des associations, même à doses Mais danger des associations, même à doses thérapeutiques : syndrome sérotoninergique.thérapeutiques : syndrome sérotoninergique.

Moclobémide :Moclobémide : Intoxication habituellement bénigne, mais Intoxication habituellement bénigne, mais danger des fortes doses : syndrome danger des fortes doses : syndrome sérotoninergiquesérotoninergique Mais : toxicité majorée avec les ISRS et les Mais : toxicité majorée avec les ISRS et les tricycliques. tricycliques.

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D’AUTRES D’AUTRES NOUVEAUX NOUVEAUX

ANTIDÉPRESSEURSANTIDÉPRESSEURS« dual-action »« dual-action »

D’AUTRES D’AUTRES NOUVEAUX NOUVEAUX

ANTIDÉPRESSEURSANTIDÉPRESSEURS« dual-action »« dual-action »

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Inhibiteur non sélectif de la recapture de la Inhibiteur non sélectif de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline (SNRI), et de la sérotonine et de la noradrénaline (SNRI), et de la dopamine à doses élevées.dopamine à doses élevées.

Absorption digestive rapide, pic plasmatique atteint Absorption digestive rapide, pic plasmatique atteint en 2 heures, métabolisme hépatique, un métabolite en 2 heures, métabolisme hépatique, un métabolite actif O-desméthylvenlafaxine, 1/2 vies plasmatiques actif O-desméthylvenlafaxine, 1/2 vies plasmatiques de 5 et 11 heures, élimination urinaire.de 5 et 11 heures, élimination urinaire.

Peu d’effets secondaires au cours du traitement : Peu d’effets secondaires au cours du traitement : constipation, nausées, troubles du sommeil, vertiges, constipation, nausées, troubles du sommeil, vertiges, céphalées, agitation, HTA modérée. céphalées, agitation, HTA modérée.

Venlafaxine : EFFEXOR®Venlafaxine : EFFEXOR®

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La majorité des intoxications est peu symtomatique et La majorité des intoxications est peu symtomatique et d’évolution favorable en 24 heures.d’évolution favorable en 24 heures.

Somnolence, coma profond, convulsions.Somnolence, coma profond, convulsions.

Hypotension, tachycardie et même un effet stabilisant Hypotension, tachycardie et même un effet stabilisant de membrane.de membrane.

Syndrome sérotoninergique surtout en association.Syndrome sérotoninergique surtout en association.

Toxicité aiguë :Toxicité aiguë :

Cassidy E.M, Lancet, 2000Cassidy E.M, Lancet, 2000Daniels R.J, J Accid Emerg Med, 1998Daniels R.J, J Accid Emerg Med, 1998White C.M, Ann Pharmacother, 1997White C.M, Ann Pharmacother, 1997

Kokan L, Ann Emerg Med, 1996Kokan L, Ann Emerg Med, 1996Fantaskey A, J Toxicol Clin Toxicol, 1995Fantaskey A, J Toxicol Clin Toxicol, 1995

Venlafaxine : EFFEXOR®Venlafaxine : EFFEXOR®

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Inhibiteur non sélectif de la recapture de la Inhibiteur non sélectif de la recapture de la

sérotonine et de la noradrénaline (SNRI).sérotonine et de la noradrénaline (SNRI).

Biodisponibilité de 85% non modifiée par les Biodisponibilité de 85% non modifiée par les

aliments, pic plasmatique atteint en 2 heures, aliments, pic plasmatique atteint en 2 heures,

métabolisme hépatique, pas de métabolites actifs, 1/2 métabolisme hépatique, pas de métabolites actifs, 1/2

vie plasmatique de 8 heures, élimination vie plasmatique de 8 heures, élimination

essentiellement urinaire.essentiellement urinaire.

Peu d’effets secondaires au cours du traitement : Peu d’effets secondaires au cours du traitement :

vertiges, accès de chaleur, hypersudation, nausées, vertiges, accès de chaleur, hypersudation, nausées,

vomissements, constipation, sécheresse buccale.vomissements, constipation, sécheresse buccale.

Milnacipran : IXEL®Milnacipran : IXEL®

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Peu de données dans la littérature médicale.Peu de données dans la littérature médicale. Tachycardie, nausées, vomissements, somnolence.Tachycardie, nausées, vomissements, somnolence.

Sadeg N, Thérapie, 1998Sadeg N, Thérapie, 1998

Regina W, Encephale, 1999Regina W, Encephale, 1999

Syndrome sérotoninergique surtout en association.Syndrome sérotoninergique surtout en association. Pas de cardiotoxicité connue mais tachycardie, HTAs Pas de cardiotoxicité connue mais tachycardie, HTAs et raccourcissement des périodes réfractaires atriales, et raccourcissement des périodes réfractaires atriales, atrio-ventriculaires et intraventriculaires chez les sujets atrio-ventriculaires et intraventriculaires chez les sujets sains à fortes doses IV sans conséquence clinique.sains à fortes doses IV sans conséquence clinique.

Caron J, Eur Neuropsychopharmacol, 1993Caron J, Eur Neuropsychopharmacol, 1993

Toxicité aiguë :Toxicité aiguë :

Milnacipran : IXEL®Milnacipran : IXEL®

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ADT tétracyclique.ADT tétracyclique. Inhibiteur de la recapture de la sérotonine et de la Inhibiteur de la recapture de la sérotonine et de la noradrénalinenoradrénaline Résorption digestive excellente, pic plasmatique atteint Résorption digestive excellente, pic plasmatique atteint en 2 heures, 1/2 vie plasmatique entre 20 et 40 heures, en 2 heures, 1/2 vie plasmatique entre 20 et 40 heures, métabolite actif, élimination fécale et urinaire.métabolite actif, élimination fécale et urinaire.

Syndrome sérotoninergique en monothérapie.Syndrome sérotoninergique en monothérapie.Ubogu EE, Clin Neuropharmacol, 2003 Hernandez JL, Ann Pharmacother, 2002Ubogu EE, Clin Neuropharmacol, 2003 Hernandez JL, Ann Pharmacother, 2002

Syndrome sérotoninergique en association : venlafaxine, Syndrome sérotoninergique en association : venlafaxine, fluoxétine, fluvoxamine.fluoxétine, fluvoxamine. Dimellis D, World J Biol Psychiatry, 2002 Isbister GK, Ann Pharmacother, 2001Dimellis D, World J Biol Psychiatry, 2002 Isbister GK, Ann Pharmacother, 2001

Demers JC, Ann Pharmacother, 2001Demers JC, Ann Pharmacother, 2001 Benazzi F, Int J Geriatr Psychiatry, 1998 Benazzi F, Int J Geriatr Psychiatry, 1998

Pas de cardiotoxicité connue, tachycardie ?Pas de cardiotoxicité connue, tachycardie ?Velasquez C, Vet Hum Toxicol, 2001Velasquez C, Vet Hum Toxicol, 2001

Toxicité aiguë :Toxicité aiguë :

Mirtazapine : NORSET®Mirtazapine : NORSET®

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ADT monocyclique.ADT monocyclique. Inhibiteur de la recapture de la noradrénaline et de Inhibiteur de la recapture de la noradrénaline et de la dopamine.la dopamine. Indiqué dans le sevrage de dépendance à la Indiqué dans le sevrage de dépendance à la nicotine.nicotine. Peu d’effets secondaires au cours du traitement Peu d’effets secondaires au cours du traitement mais possibles convulsions à doses thérapeutiques mais possibles convulsions à doses thérapeutiques (dose max/j : 300mg).(dose max/j : 300mg).

Troubles digestifs (15 - 40 %).Troubles digestifs (15 - 40 %). Somnolence, agitation (30 %), hallucinations, Somnolence, agitation (30 %), hallucinations, convulsions (30 à 50 %) doses-dépendantes (> 3 convulsions (30 à 50 %) doses-dépendantes (> 3 grammes) et état de mal épileptique.grammes) et état de mal épileptique. Hypertension artérielle (50 %), tachycardie (40 - 80 %), Hypertension artérielle (50 %), tachycardie (40 - 80 %), arythmie SV, bloc de conduction intra-ventriculaire, arrêt arythmie SV, bloc de conduction intra-ventriculaire, arrêt cardiaque (?).cardiaque (?).

Spiller HA, Spiller HA, Am J Emerg MedAm J Emerg Med, 1994, 1994 Paris PA, Paris PA, J Toxicol Clin ToxicolJ Toxicol Clin Toxicol, 1998, 1998 Shier M, Shier M, Ann Emerg MedAnn Emerg Med, , 20002000

Tracey JA, Tracey JA, Ir Med JIr Med J, 2002, 2002 Druteika D,Druteika D, Ann Pharmacather Ann Pharmacather, 2002, 2002 Belson MG,Belson MG, J Emerg Med J Emerg Med, 2002, 2002

Toxicité aiguë :Toxicité aiguë :

Bupropion : ZYBAN®Bupropion : ZYBAN®

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Prise en Prise en chargecharge

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Prise en charge symptomatique aspécifique (IOT, ventilation, Prise en charge symptomatique aspécifique (IOT, ventilation, ACR, hydratation).ACR, hydratation).

Agitation : benzodiazépines.Agitation : benzodiazépines.

Convulsions et rigidité musculaire : benzodiazépines, Convulsions et rigidité musculaire : benzodiazépines, curarisation (agents non dépolarisants).curarisation (agents non dépolarisants).

Contrôle de l’hyperthermie (refroidissement externe…Contrôle de l’hyperthermie (refroidissement externe…dantrolène).dantrolène).

État de choc : remplissage, catécholamines mais problème de État de choc : remplissage, catécholamines mais problème de l’iproniazide (poussées hypertensives) : dopamine forte dose ?l’iproniazide (poussées hypertensives) : dopamine forte dose ?

Troubles électrocardiographiques : bicarbonates de sodium Troubles électrocardiographiques : bicarbonates de sodium molaire.molaire.

Cyproheptadine (Périactine®), inhibiteur 5-HTCyproheptadine (Périactine®), inhibiteur 5-HT2 2 : 4 à 8 mg x 3/j.: 4 à 8 mg x 3/j.

Pas de consensus dans la littérature médicale.Pas de consensus dans la littérature médicale.Adaptation à chaque situation et en comparaisonAdaptation à chaque situation et en comparaison

avec les antidépresseurs tricycliques.avec les antidépresseurs tricycliques.

Traitements symptomatiquesTraitements symptomatiques