1. NEUTROPENIAS

8/15/2019 1. NEUTROPENIAS

http://slidepdf.com/reader/full/1-neutropenias 1/20

Dra. Mirta Cavieres

1

Educación Médica Continua SAVAL

Curso de pediatría primaria y ambulatoria

FUDOC 2015

NEUTROPENIASCONGENITAS Y ADQUIRIDAS

Dra Mirta Cavieres Alvarez

Hospital Luis Calvo Mackenna

2015

Objetivos!

Conocer los valores normales de leucocitos yneutrófilos en la edad pediátrica

! Conocer el concepto de Recuento absoluto de

neutrófilos : RAN.

! Concepto de neutropenia y clasificación de severidad.

! Clasificación y causas más frecuentes de neutropenia

en el niño.

! Conocer las neutropenias congénitas y adquiridas.

!

Planificar el estudio inicial y complementario de unaneutropenia.

! Saber cuando referir al hematólogo pediatra.



Dra. Mirta Cavieres

2



FUDOC 2015

Neutrófilos

Introducción:

! Los neutrófilos constituyen entre el 30 a 70% de los

leucocitos.!

Estos valores van variando con la edad.

! Tienen un rol crucial en la defensa del organismo en contrade las infecciones, especialmente las bacterianas.

! En condiciones normales migran al sitio de infección,fagocitan, digieren y destruyen los microorganismospatógenos.

!

El descenso en el recuento de neutrófilos predispone a lasinfecciones bacterianas.

Ped. in Rev 2008, 29:12-24

Valores normales de leucocitos y neutrófilos



Dra. Mirta Cavieres

3



FUDOC 2015

Neutropenia

Definición:!

Disminución en el recuento absoluto de neutrófilos bajo

los valores considerados normales para la edad.

RAN: Recuento absoluto de neutrófilos.

!

Recuento de leucocitos x (% segmentados + % baciliformes)

EJ : 5.300 ( 3% + 45% ) = 2.544

• VN: 1.500 a 8.000 por mm!

•

Entre las 2 semanas y 6 meses de edad ::< 1.000 por mm!

Valor de RAN se relacionan con riesgo de infecciones severas.

G-CSF

Medula óseaSangre perif tejidos

Fact.

estimuladores

precursores proliferaciónMaduración/

almacenamientoPool

marginado

Pool

circulante

MIELOPOYESIS

muerte

85% Neutrófilos se encuentran en

médula ósea

10% Adherido a endotelio.

5% Circulante.

85% Neutrófilos se encuentran en médula ósea 10% Adherido

a endotelio.

5% Circulante.



Dra. Mirta Cavieres

4



FUDOC 2015

Neutropenias La severidad y duración de la neutropenia se relaciona con lasusceptibilidad para desarrollar infecciones, especialmente bacterianas:

! Neutropenia leve: RAN entre 1000 a 1500/mm3

! Neutropenia moderada: RAN entre 500 a 1000/ mm3

! Neutropenia severa : RAN menor de 500 /mm.

! Neutropenia muy severa: RAN menor de 200/mm3

Esta clasificación de neutropenia predice el riesgo de infecciones piógenas enpacientes que tienen neutropenia secundaria a alteraciones en la producciónde la médula ósea.

Neutropenia crónica: Tienen un mayor número de monocitos circulantes, quees también una fuente de fagocitos. Pero es menos eficiente que el neutrófilo.

Neutropenia: Gravedad No sólo el recuento absoluto de neutrófilos es índice

de gravedad.

También influyen:

! La duración de la neutropenia.

! La posibilidad de recuperación de los valores de neutrófilos:

!

ej: neutropenia autoinmune es menor el riesgo de infección.

! La enfermedad causal de la neutropenia: Más grave si seasocia a quimioterapia o aplasia medular.

!

Estado del sistema inmune:

! Neutropenia asociada a monocitemia, linfopenia o hipo

gamaglobulinemia tiene mayor riesgo de infección queaquellos con neutropenia aislada.



Dra. Mirta Cavieres

5



FUDOC 2015

Neutropenia

Síntomas y signos:! Característica principal de la neutropenia es una mayor

susceptibilidad a las infecciones bacterianas y fúngicas.

! Los tipos más frecuentes de las infecciones piógenas en pacientes con

neutropenia significativa son: ulceras de la mucosa oral, inflamación

gingival, la celulitis, furunculosis superficial o profunda, abscesos

cutáneos, otitis, neumonía, septicemia, infección perirrectal, etc.

! Neutropenia por sí mismo no disminuye la defensa del huésped contralas infecciones virales o parasitarias.

Mecanismos que producen

neutropenia.

1) Defectos de proliferación (central)

- Ej: Aplasia medular

2) Defectos de maduración

- Ej: Déficit de Vit B12

3) Defectos de sobrevida (periférico)

- Ej: Neutropenia autoinmune

4) Distribución anormal

- Ej: Hiperesplenismo

5) Aumento de marginación

- Pseudoneutropenia



Dra. Mirta Cavieres

6



FUDOC 2015

Neutropenia: Clasificación

Según su duración: Aguda: Menos de 3 meses de duración.

Crónica: Más de 3 meses de duración.

Según su evolución: La neutropenia crónica puede ser permanente

o cíclica.

Neutropenia aislada o parte de un síndrome:

Es muy importante diferenciar la neutropenia aislada

de la asociada a citopenias o a síndromes.

Neutropenia central: El compartimento medular es el que está

disminuido, con escasas formas maduras ( menos 10%

son neutrófilos maduros)

Neutropenia periférica: Cuando la maduración de los neutrófilos en

la médula ósea es normal.

Clasificación de la neutropeniaCongénitas:

! Aisladas: Neutropenia Congénita Severa (NCS) (Sd de Kostmann).Neutropenia Cíclica.

! Ligada a una patología genética complejas:Sd Shwachman Diamond – Sd Cartílago-pelo. – A. Fanconi.

Mielokatesis – Diskeratosis Congénita

Adquiridas:!

Infecciones virales o bacterianas.

! Por drogas.

! Inmune. Aloinmune – Autoinmune.! Crónica benigna.

!

Asociado a enfermedades hematológicas, oncológicas, endocrinas,metabólicas y nutricionales.



Dra. Mirta Cavieres

7



FUDOC 2015

Clasificación de Neutropenias en el niño

Neutropenias congénitas

! Neutropenia congénita aislada

! Neutropenia como parte de un Síndrome de falla medular

! Neutropenia congénita como parte de una enfermedad

multi sistémica

! Neutropenias congénitas asociadas a defectos de la

Inmunidad adaptativa

Neutropenias congénitas

Neutropenia congénita aislada:

! Neutropenia Congénita Severa: NCS.

(Neutropenia de Kostmann)

! Neutropenia Cíclica.



Dra. Mirta Cavieres

8



FUDOC 2015

Neutropenias congénitasNeutropenia crónica en la infancia asociada a un

síndrome o a una inmunodeficiencia:

! Constituye un grupo de entidades donde la neutropenia formaparte de un síndrome genético y se puede presentar desde el

diagnóstico o aparecer en su evolución

! Neutropenia como parte de un Síndrome de falla medular:

! Neutropenia congénita como parte de una enfermedadmultisistémica:.

!

Neutropenias congénitas asociadas a defectos de laInmunidad adaptativa

Neutropenias congénitasNeutropenia como parte de un Síndrome de falla medular:!

Anemia de Fanconi!

Disqueratosis Congénita.Neutropenia congénita como parte de una enfermedadmultisistémica:

! -Síndrome de Shwachman - Diamond

!

-Síndrome de Barth

!

-Síndrome de Pearson

!

-Enfermedad de depósito de glucógeno tipo I b.

!

Neutropenias congénitas asociadas a defectos de la Inmunidad adaptativa!

-Inmunodeficiencia combinada severa

!

-Disgenesia reticular!

-Hipogamaglobulinemia ligada al cromosoma X

!

-Síndrome de Hiper Ig M -Síndrome de WHIM

!

-Mielocatesis - Síndrome de Chediak- Higashi



Dra. Mirta Cavieres

9



FUDOC 2015

Neutropenias adquiridas

Infecciones

! -Viral: Rubeola, Varicela, Parvovirus B-19, CMV, VEB, HIV,Hepatitis A y B,

! - Bacteriana: Micobacterias, sepsis severa

! - Micótica Protozoos

Inmune

! - Neutropenia Neonatal Aloinmune

! - Neutropenia Autoinmune Primaria de la infancia

! - Neutropenia Autoinmune Secundaria: Artritis reumatoide, L.E.S.

Enfermedad hematológica

! -Aplasia medular adquirida

! --Mielodisplasia

Neutropenias adquiridas

Déficit nutricional

! -Déficit de vitamina B12, acido fólico o cobre

!

Trastornos alimentarios

Inducida por drogas! -Supresión mieloide dosis dependiente: drogas citotoxicas, antimetabolitos

! -Metabolización aberrante de fármacos: fenotiacinas, tiouracilo

! -Respuesta idiosincrática: sulfonamida, clorpropamida

! -Respuesta autoinmune mediada por haptenos: fenilbutazona, penicilina

! -Otros mecanismos (formación de complejo inmune): cefalosporina

Hiperesplenismo

Enfermedad de depósito! -Enfermedad de Gaucher

! -Enfermedad de Niemann-Pick

Neutropenia crónica idiopática



Dra. Mirta Cavieres

10



FUDOC 2015

Neutropenia por Infección viral

Es la causa más frecuente de neutropenia en el niño .! Leucopenia y/o neutropenia leve a moderada.

! Hay predominio de linfocitos y neutropenia relativa.

! La gran mayoría de las veces esta neutropenia essecundaria a una linfocitosis transitoria debido a un cuadroviral.

! A pesar de una neutropenia que puede ser severa.

no se acompaña de infecciones bacterianas.

! La neutropenia se presenta dentro de las primeras 24 a 48horas de la enfermedad y persiste por 3 a 8 días.

!

Normalización de la neutropenia en 7 a 15 días! VEB, VRS, influenza, hepatitis, parvovirus, varicela, rubéola

Neutropenias inmunesNeutropenia aloinmune del R.N:! La madre produce anticuerpos contra antígenos fetales que ellano posee y que el R.N. ha heredado del padre.

! Es similar la Enfermedad Hemolítica de RN x Rh.! Es más grave en los embarazos posteriores.

! Esta enfermedad desaparece a la edad de 2 a 3 meses.

Neutropenia por trasferencia pasiva de anticuerpos:!

Las embarazadas que tienen neutropenia inmune primaria (PTI)o secundaria ( LES ), transfieren en forma pasiva la Ig G

antineutrófilos al feto, lo que produce neutropenia en el R.N.

!

Esta neutropenia también es transitoria.



Dra. Mirta Cavieres

11



FUDOC 2015

Neutropenia Autoinmune

! Se debe a la presencia de anticuerpos circulantesque se unen y destruyen los neutrófilos periféricos.

! Puede ser primaria o secundaria.

! La neutropenia autoinmune primaria es la másfrecuente en niños y la neutropenia es la única

anormalidad.

Neutropenia autoinmune secundaria:

!

Más frecuente en adultos! LES, AR, esclerosis sistémica

! VIH, parvovirus B19, Helicobacter pylori

! Tumor Wilms, linfoma Hodgkin

Neutropenia Autoinmune primaria

Es la neutropenia crónica más frecuente en la infancia:

(Neutropenia crónica de la infancia)

! Edad de inicio 5 a 8 meses

! Duración habitual 18 meses (hasta 5 años)

! Autolimitada ( Remisión espontánea en un 95% de loscasos).

! Un 90% de ellos con el mismo riesgo de infecciónque un niño sano.

! Cursa con infecciones generalmente limitadas y leves apesar de tener RAN muy bajos.

!

Pueden presentar infecciones de oído, pulmonar, piel uotras.

! Pueden recibir las vacunas a virus vivos porque susistema inmune está intacto.



Dra. Mirta Cavieres

12



FUDOC 2015

Neutropenia Autoinmune Primaria

Diagnóstico

• Es clínico; No disponemos en Chile de anticuerpos

antineutrófilos.

• Mielograma : Médula normal o con aumento de

serie mieloide madura, compatible con destrucción

periférica de neutrófilos.

• Tratamiento

• Uso de antibióticos durante la infección.

•

Recordar que niños habitualmente no presentan infecciones

graves

• G-CSF para incrementar el RAN (excepcional)

• Uso de Prednisona (discutible)

Neutropenia Congénita Severa (NCS)

Enfermedad descrita por Rolf Kostmann en 1956.!

Desorden autosómico recesivo.!

Asociado a neutropenia severa ( RAN<200x mm ! ).!

Infecciones bacterianas severas desde período de R.N.! Examen de médula ósea :

Detención madurativa de la serie mieloide a nivel depromielocito -mielocito, con escasos o ausencia deneutrófilos maduros.

! La maduración de eosinófilos y basófilos es normal.

! Incidencia : 1- 2 casos por 1.000.000 personas.

! Previo al uso de G-CSF : 50% sobrevida al año.!

30% a los 5 años.

Acta Paediatrica, 1956



Dra. Mirta Cavieres

13



FUDOC 2015

Neutropenia Congénita Severa

Herencia Autosómica recesiva :

! Mutación en gen HAX1 : Neutropenia de Kostmann o Agranulocitosis

genética infantil.

! Presentan compromiso neurólogico y convulsiones.

Herencia Autosómica dominante:

! Mutación gen elastasa (ELA2) .

! Presente en más del 60% de los pacientes.

Los pacientes con NCS, tiene un riesgo aumentado de presentar una

Mielodisplasia o una Leucemia Mieloide Aguda ( 15 -20%)

Factor Estimulante de colonias de granulocitos.

Trasplante de Médula ósea.

Tratamiento:

1.- Uso de Factor Estimulante de Colonias de Granulocitos :Filgastrin, GCS-F (1987)

! RINCS 1994

! Dosis: 0.8 a 100 mcg/ kg / día.

! Responden el 90% de los pacientes.

! Mantener un recuento absoluto de neutrófilos (RAN) mínimoadecuado: Que evite las infecciones bacterianas.

Utilizando la menor dosis posible.

2.-Transplante de médula ósea:

!

Pacientes no respondedores.

!

Evidencia de MDS/ LMA

Neutropenia Congénita severa



Dra. Mirta Cavieres

14



FUDOC 2015

Neutropenia cíclica!

Enfermedad rara.

! Herencia autosomica dominante.

! Mutación del gen de la Elastasa: ~100% pacientes.

! Se caracteriza por presentar ciclos de 21 días

(aprox), conperíodos de neutropenia severa queduran de 3 – 6 dias, el resto del tiempo con valores

en rangos normales o cercano a ello.

! En los días con neutropenia, tiene riesgo de

presentar infecciones leves de piel o mucosas.

!

Sin riesgo aumentado de Mielodisplasia o Leucemia

Mieloide Aguda.

Evaluación inicial del paciente

con neutropenia

1.- Repetir el examen para confirmar la neutropenia. Debe evitarse una extensa

evaluación por un error de laboratorio. ( Preguntar en el Laboratorio por el ex.)

2.- La condición clínica del paciente es más importante que el RAN para

evaluar si se puede realizar el estudio en forma ambulatoria.

Sólo si el niño está enfermo requiere estar hospitalizado para el estudio

inicial de la neutropenia.

3.- Es fundamental realizar una anamnesis detallada de los antecedentes

clínicos, y examen físico completo .

Solicitar todos los exámenes previos, para determinar el inicio y la evoluciónde la neutropenia. ¿ Congénita o adquirida? ¿Crónica permanente o

cíclica?



Dra. Mirta Cavieres

16



FUDOC 2015

Evaluación inicial del paciente

con neutropeniaLaboratorio:

! Hemograma con recuento diferencial de leucocitos yrecuento de reticulocitos:¿Severidad de la neutropenia? Clasifique según elRAN.

! Evalúe la morfología de los neutrófilos: ¿Presentanalteraciones tóxicas?

! ¿Hay neutrófilos hipersegmentados? Eosinofilia,monocitosis ?

! ¿Hay leucopenia y alteraciones de los linfocitos

sugerentes deinfección viral?

! ¿Hay compromiso de las otras series?

Evaluación inicial del paciente con neutropenia

Laboratorio primera líneaSe pueden solicitar desde la primera consulta, según antecedentes,

exámenes previos y examen físico actual o durante evolución.

• Estudio viral (serología o PCR): VEB,VHA,VHB,CMV, VHZ,

influenza, VRS, parvovirus, según la clínica).

• Perfil bioquímico: Función renal, pruebas hepáticas, ELP,LDH,

glicemia, gases venosos.

• VIH

• PCR (Proteína C Reactiva)

• Test de Coombs (Si hay anemia hemolítica)

• Niveles de Inmunoglobulinas; IgG, IgA, IgM.

• Estudio Bacteriológico.



Dra. Mirta Cavieres

17



FUDOC 2015

Evaluación del paciente con neutropenia

Exámenes complementarios:Deben ser solicitados por el médico especialistas, según

los antecedentes y

exámenes previos.

Mielograma:

Frente a sospecha enfermedad hemato-oncológica

( leucemia, SMD, AA, infiltración tumoral)

Realizar en sospecha de NCS - NC y autoinmune.

En caso de diagnóstico incierto a pesar deevaluación inicial y de exámenes de primera línea.

Estudio seriado de neutrófilos:

Sospecha neutropenia cíclica (neutropenia

recurrente)Recuento de leucocitos con fórmula

diferencial 2 -3 veces por semana, por un

mínimo de 6 semanas.

Anticuerpos antineutrófilos: En sospecha de

neutropenia autoinmune .

La literatura lo menciona como de primera línea

pero actualmente no se realiza en Chile.

Cariotipo : Con quiebres cromosómicos en sospecha

de A. Fanconi

Biopsia de médula ósea: aplasia medular

Estudio reumatológico :Sospecha enfermedades autoinmunes :

Factor Reumatoideo : AR y Sd Felty

Anti ANA, Anti Ena, Anti DNA : LES

Niveles de Vitamina B12 y Acido fólico:En neutropenia + anemia megaloblástica

Estudio de Mala absorción: Talla baja,

retraso desarrollo, esteatorrea.

Inmunoglobulinas séricas.

En sospecha de inmuno deficiencias

congénitas

Imágenes: Estudio radiológico.Ecografía abdominal.

Análisis DNA :HAX1, ELA2, DKC, SDS, FANC

Para diagnóstico genético específico)

Specific for genetic diagnosis—Estudio de marginación de neutrófilos :

Para descartar una pseudo neutropenia.

Conducta inicial en un paciente

con neutropenia

!

Las causas más frecuentes de neutropenia en la infanciason la neutropenias adquiridas:

Por infección viral y la neutropenia autoimmune .

! Paciente con una infección viral con neutropenia leve omoderada, y está en buenas condiciones generales:

! - Sólo conducta expectante.

! - Controlar en 15 días.

! - Si el RAN es entre 1.000 a 1.500: controlar en 4

semanas. Si se normaliza el RAN dar de alta.

! Si la neutropenia persiste o progresa o es recurrente, o

con historia o examen físico (+): Evaluación adicional.



Dra. Mirta Cavieres

18



FUDOC 2015


con neutropeniaPaciente mayor a 5 meses de edad, con neutropeniasevera, pero sin infecciones graves:

! Plantear diagnóstico de neutropenia autoinmune.

! Diagnóstico es clínico.

! Mielograma: Médula normal confirma diagnóstico.

! Anticuerpos antineutrófilos: No en Chile.

Si el paciente de cualquier edad presenta una infecciónsevera, con neutropenia moderada o severa:

!

Hospitalizar, tratamiento antibiótico e.v.! Estudio por médico especialista.


con neutropenia

! Lactante con infecciones severas, repetidas y RAN bajo 500 x mmdesde los primeros meses de vida :

Considerar diagnóstico de neutropenia congénita severa.

! Niño con neutropenia moderada-severa , con antecedente de ingesta

de fármacos, suspender droga y controlar.

! Niños con historia de neutropenia y mala absorción debe evaluarse por

probable diagnóstico de Síndrome de Shwachman-Diamond .

! Paciente con neutropenia severa, asintomático y sin historia de

infecciones graves, considerar estudio básico en su hospital de origen

y derivar al especialista si es necesario.! Neutropenia en una enfermedad multisistémica o síndrome dismórfico:

Estudio específico- genético según el contexto.



Dra. Mirta Cavieres

20



FUDOC 2015

CONCLUSIONES

Neutropenia: definida como un recuento de neutrófilos bajo 1.500 x mm!

en sangre periférica, se asocia con un riesgo aumentado de infección,

que depende de la severidad y de la causa de la neutropenia.

La neutropenia es un hallazgo frecuente en el hemograma del niño.

La gran mayoría de las veces esta neutropenia es secundaria a una

Linfocitosis transitoria debido a un cuadro viral, sin relevancia

clínica. La neutropenia suele ser leve o moderada.

En este casos, solo si la neutropenia persiste después de 15 días es

necesario hacer un estudio adicional.

La neutropenia de importancia hematológica, afortunadamente pocofrecuente, es una patología grave, con riesgo de infecciones bacterianas

severas , por lo que debe ser diagnosticada y tratada precozmente.

Bibliografía

1.-.-How to Approach Neutropenia in Childhood Kelly Walkovich and Laurence A. Boxer

Pediatrics in Review 2013;34;173

2.- Neutropenia in Pediatric Practice.

George B. Segel and Jill S.Halterman.

Pediatrics in Review 2008; 29:1210.1542/pir.29-1-12

3.- Update on childhood neutropenia: Molecular and clinical advances

Yigal Dror, MD*, Lillian Sung, MD

Hematol Oncol Clin N Am 18 (2004) 1439– 1458

4.- Genetic and molecular diagnosis of severe congenital neutropenia

Alister C. Ward, David C Dale.

Curr Opin Hematol, 2009, January;16(1): 9-13

5.- Neutropenia in the newborn

Akhil Maheshwari

Curr Opin Hematol 2014, 21:43–49

6.- Genetic Insights into Congenital Neutropenia

Christoph Klein & Karl Welte

Clinic Rev Allerg Immunol (2010) 38:68–74

1. NEUTROPENIAS

Documents

Transcript of 1. NEUTROPENIAS