1 Laboratoire d Ingénierie et de Modélisation Moléculaire 2 Institut Curie Université Paris-Sud...

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1 Laboratoire dIngénierie et de Modélisation Moléculaire 2 Institut Curie Université Paris-Sud 91405 Orsay SIMULATIONS DE REPLIEMENT DE CHAÎNES POLYPEPTIDIQUES David PERAHIA 1 Charles ROBERT 1 Liliane MOUAWAD 2

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1 Laboratoire d’Ingénierie et de Modélisation Moléculaire2 Institut Curie

Université Paris-Sud91405 Orsay

SIMULATIONS DE REPLIEMENT DE CHAÎNES POLYPEPTIDIQUES

David PERAHIA1

Charles ROBERT1

Liliane MOUAWAD2

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20 different types of amino acid residues

aliphatic side chainsaromatic side chains

sulfur containing side chains aliphatic hydroxyl side chains

basic side chains acidic side chains and their amide derivatives

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Secondary structurehelix

strands

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Tertiary structureDifferent architectures

only only

myoglobin retinol-binding protein

Mixed triosephosphate isomerase

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Quaternary structure

hemoglobin coat of poliovirus

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Objectives:

Find the native structure from the sequence information

Find metastable structures

Large scale exploration of the conformational space around the native structure

Folding kinetics

Prerequisits:

Simple model in order to perform very fast calculations

Realistic force field

conformationel space extremely large

native structure should correspond to an energy minimum

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A SIMPLE MODEL

2 points per residue

ser ala thr tyr ala leu ile

Center of massof side chains

Catoms

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interactions between pseudo-atomsinteractions between pseudo-atoms

1

2

3

4

C

C

C

C

C

C

C

C

C

C

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Statistical force fieldStatistical force field

-0.005

0

0.005

0.01

0.015

0.02

0.025

0.03

3 4 5 6 7

CC2 – C2 – C33

IleIle

ijr

-0.005

0

0.005

0.01

0.015

0.02

0.025

3 4 5 6 7

CC1 - C1 - C22

IleIle

ijr

His

togr

amH

isto

gram

1

2

C

C

C

C

31230 PDB X-ray structures with 1230 PDB X-ray structures with

sequence identity < 20%, and sequence identity < 20%, and atomic resolution < 2 Åatomic resolution < 2 Å

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Force FieldForce Field

,,,

,,,

,,,,,

,

,,,,

,,,,

,,,,

,

,,,

,,,

,

,,,,

,,,,

,

20

)(

)( )(L

)(L )(L

)(L )(L )(

)(L )(L)(

)(L 2

1

atoms certain between nsinteractio tconfinemen

atoms all between nsinteractio repulsive

41- beyondatoms C all between nsinteractio

atoms C between nsinteractio 41-

atoms C between nsinteractio 31-

atoms C between nsinteractio 21-

nsinteractio C-C residues-adjacent

ninteractio C-Cresidue-intra

atoms C between nsinteractio 41-

atoms C between nsinteractio 31-bonds

ji,ijttaa

ji,ijttaa

ji, mijCCaamaa

ji mijCCaam

ji, mijCCaam

ji, mijCCaam

ji mijCCaml

i mijCCam

ji mijCCaamh

ji, mijCCaam

jiijijb

rC

rRrw

rr

rr

rr

rrrkV

jiji

jijijijiji

jijijiji

jijijij

iiijiji

jiji

r,r,r

r,r,r

ji

ji

w2w1

w3 w4

w5 w6

w7 w8

w9 w10

w11

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Molecular dynamics simulated annealing Molecular dynamics simulated annealing simulationssimulations

20002000KK

300K300K

800K800K

folded conformationsfolded conformations

linear conformationslinear conformations

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Contributions of CContributions of CCCand Cand C- C- Cinteractionsinteractions

1a32 1r69

rmsd rmsd

E(d

ecoy)-

E(X

-ray)

E(d

ecoy)-

E(X

-ray)

E(d

ecoy)-

E(X

-ray)

E(d

eco

y)-

E(X

-ray)

E(d

eco

y)-

E(X

-ray)

E(d

eco

y)-

E(X

-ray)

total total

CCCC CCCC

CC- C- C CC- C- C

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ENERGY PARAMETER OPTIMIZATION ALGORITHM

energy parameter seterror rate function R0

Assignment of parameters

Randomly pick a parameterAssign a random value to it

new energy parameter setand error rate function R1

if R1 < R0

or(mean of energy variations of decoys

with respect to native energy) > 0

yesnorestore the previous

parameters

no evolution of R

stop

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Objectifs immédiats

Optimiser les paramètres sur une grande variété de structures de protéines Recherche d’une fonction d’énergie optimale

Recherche d’une stratégie de repliement optimale

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native 4.17 Å

3.98 Å 4.60 Å