GLUCOCORTICOIDLẠM DỤNG VÀ XỬ TRÍ CÁC BIẾN CHỨNG CAI

BS. TRẦN HỮU HIỀN

CAO HỌC NỘI 2014 – 2016

ĐHYK PHẠM NGỌC THẠCH

1

NỘI DUNG Lịch sử thuốc corticocoid

Cấu trúc tuyến thượng thận

Trục hạ đồi – tuyến yên – tuyến thượng thận

Cơ chế tác động, cấu trúc, liều tương đương của corticoid

Tác dụng của glucocorticoid

Chỉ định của glucocorticoid

Tác dụng phụ của glucocorticoid

Kém phát triển ở trẻ em do GC

Loãng xương do GC

Cai GC

2

LỊCH SỬ THUỐC CORTICOID

1855 – Bệnh Addison

1856 – Vai trò của tuyến thượng thận cho sự sinh tồn

1930 – Cấu trúc tuyến thượng thận

1932 – Hội chứng Cushing

1949 – Hench và cộng sự (sử dụng corticoid trong viêm khớp dạng

thấp)

1952 – Phát hiện ra aldosterone

3

Cấu trúc tuyếnthượng thận

Widmaier EP, Raff H, Strang KT: Vander's Human Physiology: The Mechanisms of Body Function, 11th ed. McGraw-Hill, 2008

4

Trục hạ đồi – tuyếnyên – tuyến thượngthận

J. Larry Jameson, editor.Harrison’s Endocrinology.2nd Edition. 2010

5

CƠ CHẾ TÁC ĐỘNG CỦA CORTICOID 6

Quá trình sinh

tổng hợpglucocorticoid

7

Dao động nồng độ ACTH và glucocorticoid

(11-OHCS) trong huyết tương cả ngày

J Clin Endocrinol Metab.1971;32:266

8

Tác dụng của glucocorticoid: ức chế miễn dịch vàkháng viêm

Goodman And Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics 12th edition

9

Cơ chế kháng viêm của corticoid 10

Tác dụng của glucocorticoid: chuyểnhóa

- Ở ngoại biên: giảm sử dụng glucose, làm tăng thoái hóa protein (ở cơ) và lipid (mô mỡ) lúc đói.- Ở gan: tạo glucose từ acid amin và glycerol, chuyển glucose thành glycogen.- Tăng dự trữ mỡ và tái phân phối mỡ không đồng đều: mỡ tích tụ ở xương đòn, sau cổ và mặt làm mặt bệnh nhân đầy đặn như mặt trăng tròn (moon face) nhưng lại mất mỡ ở chi.

- Tăng giữ Na+ và nước, tăng bài tiết K+ (thụ thểmineralcorticoid) và tăng lọc cầu thận, ức chế tổng hợp và bài tiết vasopressin làm tăng bài tiết muối và nước qua thận (thụ thể GC)

Goodman And Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics 11th edition

11

Dược lực và liều tương đương các thuốccorticoid

Goodman And Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics 11th edition

12

13

CHỈ ĐỊNH DÙNG GLUCOCORTICOID

Điều trị thay thế khi thiếu hormone

Suy vỏ thượng thận mạn tính (nguyên phát và thứ

phát)

Suy vỏ thượng thận cấp tính

Tăng sản vỏ thượng thận bẩm sinh

14

Goodman And Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics 11th edition

Điều trị viêm

Viêm khớp dạng thấp

Lupus ban đỏ hệ thống

Hội chứng thận hư

Hen phế quản

COPD

15

Goodman And Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics 11th edition

Điều trị nhiễm khuẩn

Viêm phổi do Pneumocystis carinii trong bệnh AIDS

Viêm màng não do Haemophilus influenza loại B

Viêm gan virus

Tăng bạch cầu đơn nhân do nhiễm khuẩn

Sốc nhiễm trùng

16

Goodman And Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics 11th edition

Bệnh ác tính

Bệnh Hodgkin

Bệnh bạch cầu cấp dong lymphô

Đa u tủy

U não nguyên phát

Nôn do hóa trị

Phù não do di căn

Bệnh giảm tiểu cầu

Phá hủy hồng cầu tự miễn

17

Goodman And Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics 11th edition

Các bệnh khác Sốc phản vệ

Mày đay

Bệnh huyết thanh

Viêm loét đại tràng

Bệnh Crohn

Bệnh u hạt

Bệnh về da và mắt

Bệnh viêm đa cơ

Tổn thương cột sống và đột quỵ

Chống thải ghép cơ quan

18

Goodman And Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics 11th edition

TÁC DỤNG PHỤ CỦA GC

Suy giảm miễn dịch

Tăng đường huyết do tăng gluconeogenesis, kháng insulin và dung nạp

glucose ("đái tháo đường steroid"); thận trọng ở những người có bệnh đái

tháo đường

Mỏng da, dễ bầm tím

Giảm canxi do giảm hấp thu canxi ở ruột*

Loãng xương do steroid: giảm mật độ xương (loãng xương, hoại tử

xương, nguy cơ gãy xương cao hơn, lành xương chậm hơn)

19

*Br J Rheumatol. 1993 May;32 Suppl 2:11-4

Tăng cân do tăng lắng đọng chất béo ở tạng và thân người (béo phì) và

kích thích sự thèm ăn

Tăng cortisol máu với việc sử dụng kéo dài và / hoặc quá nhiều (còn được

gọi là hội chứng Cushing ngoại sinh)

Suy giảm trí nhớ và sự chú ý*

Suy thượng thận (nếu sử dụng trong thời gian dài và dừng lại đột ngột mà

không giảm liều)

Thoái hóa cơ (phân giải protein), yếu cơ, giảm khối lượng cơ bắp và sửa

chữa

U mỡ (lipomatosis) trong khoang ngoài màng cứng**

20TÁC DỤNG PHỤ CỦA GC

*Neurology 47 (6): 1396–402 **Endocrinol. Metab. 11 (3): 86–90

Kích thích hệ thần kinh trung ương (hưng phấn, rối loạn tâm thần)

Rối loạn chu kỳ kinh nguyệt

Chậm tăng trưởng, chậm dậy thì

Tăng axit amin huyết tương, tăng hình thành urê, giảm nitơ

Tăng nhãn áp do tăng áp lực nhãn cầu

Đục thủy tinh thể

21TÁC DỤNG PHỤ CỦA GC

KÉM PHÁT TRIỂN Ở TRẺ EM DO GC22

TẦM VÓC THẤP (SHORT STATURE)

Ở TRẺ EM

Cơ chế: ức chế tác dụng phát triển xương và

sụn của somatomedin

Khắc phục:

Hạn chế kê đơn glucocorticoid cho trẻ em

Chỉ dung liều thấp trong thời gian ngắn

Nếu phải dung kéo dài thì dùng liều cao, cách

ngày thay thế liều hằng ngày giảm rõ rệt các

tác dụng phụ ở trẻ*

23

*Endocrinol Metab Clin North Am. 1996 Sep;25(3):699-717.

Dùng glucocorticoid (GC) nhiều lần của mẹ lúc mang

thai làm tăng nguy cơ sinh non, ảnh hưởng xấu đến

tăng trưởng thai nhi và giảm chu vi vòng đầu.

24Ảnh hưởng đến phát triển não bộ

Acta Paediatr. 2011 Mar;100(3):364-9

Ảnh hưởng đến phát triển não bộ

Thai nhi tiếp xúc nhiều với GC

trong giai đoạn phát triển quan

trọng của não có thể làm thay

đổi hệ viền (chủ yếu là vùng hải

mã - hippocampus), dẫn đến

ảnh hưởng lâu dài đối với nhận

thức, hành vi, bộ nhớ, sự phối

hợp của hệ thống thần kinh

thực vật.

25

Korean J Pediatr. Mar 2014; 57(3): 101–109.

Điều trị GC sau sinh cho bệnh phổi mãn tính ở trẻ đẻ non, đặc biệt là

dexamethasone, đã được chứng minh là gây ra sự suy giảm phát triển

thần kinh và làm tăng nguy cơ mắc bệnh bại não.*

Ngược lại với những nghiên cứu liên quan đến dexamethasone sau khi

sinh, các nghiên cứu theo dõi dài hạn cho điều trị hydrocortisone đã không

tiết lộ ảnh hưởng xấu đến kết quả phát triển thần kinh.**

Như vậy, dựa trên các nghiên cứu lâm sàng và thực nghiệm, có đủ bằng chứng để khuyên thận trọng việc sử dụng GC trong giai đoạn chu sinh

26

*Neonatology. 2010;98(4):289-96. **J Pediatr. 2007 Apr;150(4):351-7.

Korean J Pediatr. Mar 2014; 57(3): 101–109.

Ảnh hưởng đến phát triển não bộ

27LOÃNG XƯƠNG DO GC

CƠ CHẾ LOÃNG XƯƠNG DO GC

Glucocorticoid tăng tái hấp thu xương, làm giảm sự hình thành xương, làm giảm hấp thu canxi ở ruột, thận và làm tăng bài tiết canxi.

Điều trị glucocorticoid được liên quan nguy cơ đáng kể cho sự mất xương, gãy xương và gãy xương xảy ra ở các giá trị mật độ chất khoáng trong xương cao hơn xảy ra ở sau mãn kinh bị loãng xương.

28

Các nguy cơ gãy xương đã được báo cáo: prednisone với liều 2,5-7,5 mg

(dùng hàng ngày) hoặc tương đương với liều này.*

Lâm sàng: loãng xương do GC cũng giống như các nguyên nhân khác của

bệnh loãng xương. Thông thường, không có biểu hiện lâm sàng cho đến

khi có một vết nứt.

Bất cứ bệnh nhân dùng bất cứ liều glucocorticoid với thời gian ≥3 tháng

cần đánh giá

Đánh giá các yếu tố nguy cơ lâm sàng cho gãy xương

Mật độ khoáng xương (DXA) của hông và cột sống

Đo nồng độ 25-hydroxyvitamin D

29

*J Bone Miner Res. 2001 Jan;16(1):104-12.

ĐÁNH GIÁ LOÃNG XƯƠNG DO GC

Liều và thời gian điều trị GC càng thấp và càng ngắn càng tốt, bởi vì

ngay cả liều thay thế có thể gây ra mất xương.

Bệnh nhân cần được khuyến khích các bài tập chịu trọng tải để chống lại

sự mất xương và teo cơ.

Bệnh nhân nên tránh hút thuốc, uống rượu quá mức và có biện pháp để

ngăn ngừa té ngã.

Đối với bệnh điều trị GC kéo dài với thời gian ≥3 tháng, nên bổ sung

canxi và vitamin D: 1.200 mg canxi nguyên tố hàng ngày, tổng cộng chế

độ ăn uống bổ sung, và 800 IU vitamin D mỗi ngày.*

30DỰ PHÒNG LOÃNG XƯƠNG DO GC

*Arthritis Care Res (Hoboken). 2010 Nov;62(11):1515-26

LỰA CHỌN THUỐC ĐIỀU TRỊ

LOÃNG XƯƠNG DO GC

Đối với nam giới và phụ nữ sau mãn kinh, lựa chọ hàng đầu

là bisphosphonates.

Nên chọn alendronate* hoặc risedronate** uống mỗi tuần.

Các dữ liệu thử nghiệm lâm sàng chứng minh hiệu quả ở phụ

nữ và nam giới của hai thuốc này so với các bisphosphonates

khác .

Axit zoledronic tiêm tĩnh mạch là lựa chọn cho bệnh nhân

không dung nạp được bisphosphonates uống

31

*J Rheumatol. 2009 Aug;36(8):1705-14 **Arthritis Rheum. 1999 Nov;42(11):2309-18.

Hormone cận giáp không là thuốc lựa chọn đầu tay để điều trị hoặc phòng

ngừa bệnh loãng xương do glucocorticoid vì chi phí cao và sự sẵn có của

các thuốc khác.

Estrogen không còn được coi là một loại thuốc hàng đầu phòng chống

loãng xương sau mãn kinh. Bởi vì:

Các thử nghiệm lâm sàng ở phụ nữ sau mãn kinh đã cho thấy sử dụng lâu dài

kết hợp estrogen-progestin uống không làm giảm nguy cơ bệnh mạch vành

như đã được mong đợi dựa trên các nghiên cứu quan sát.*

Ngoài ra, liệu pháp phối hợp làm tăng nguy cơ ung thư vú, đột quỵ, và huyết

khối tĩnh mạch.

32LỰA CHỌN THUỐC ĐIỀU TRỊ

LOÃNG XƯƠNG DO GC

*JAMA. 2002 Jul 17;288(3):321-33.

CAI GLUCOCORTICOID 33

ĐÁNH GIÁ TRỤC HẠ ĐỒI – TUYẾN YÊN – TUYẾN

THƯỢNG THẬN (HPA) Ở BỆNH NHÂN ĐIỀU TRỊ

GC

34

TIÊU CHUẨN ĐÁNH GIÁ BỆNH NHÂN

CÓ KHẢ NĂNG SUY GIẢM TRỤC HPA

Bất cứ ai đã nhận được một liều glucocorticoid

tương đương với hơn 20 mg prednisone một

ngày trong hơn ba tuần

Bất cứ ai đã nhận được một liều buổi tối /

trước đi ngủ prednisone trong một vài tuần

Bất kỳ bệnh nhân có xuất hiện dạng Cushing

35

CÁC YẾU TỐ CẦN ĐÁNH GIÁ KHI

CAI GC

Các yếu tố tuổi tác, bệnh đồng phát,

mức độ nguy hiểm và khả năng bùng

phát của bệnh nền

Các bệnh phải ổn định để giảm liều dần

đến liều thích hợp

Các yếu tố tâm lý

Nếu thời gian dung thuốc dưới 3 tuần

có thể ngừng đột ngột

Dùng liều thấp nhưng kéo dài nhiều

tháng vẫn phải giảm liều trước khi

ngưng

36

Ann Intern Med. 1976 Mar;84(3):304-15.

CHỈ ĐỊNH CAI GC

Tác dụng phụ, chẳng hạn như bệnh loãng xương cột sống thắt lưng hoặc

tăng huyết áp, trở nên nghiêm trọng hoặc không kiểm soát được bằng

thuốc

Hai biến chứng cần ngưng GC hoặc giảm với liều sinh lý, chứ không giảm

dần:

Loạn tâm thần cấp tính do GC không đáp ứng với thuốc chống loạn thần

Herpesvirus gây ra viêm loét giác mạc, có thể nhanh chóng dẫn thủng giác

mạc và mù lòa vĩnh viễn

37

CHẾ ĐỘ GIẢM LIỀU GC

5-10 mg / ngày mỗi 1-2 tuần từ một liều ban đầu trên 40 mg prednisone

hoặc tương đương cho mỗi ngày.

5 mg / ngày mỗi 1-2 tuần ở liều prednisone giữa 40 và 20 mg / ngày.

2,5 mg / ngày mỗi 2-3 tuần ở liều prednisone giữa 20 và 10 mg / ngày.

1 mg / ngày mỗi 2-4 tuần ở liều prednisone giữa 10 và 5 mg / ngày.

0,5 mg / ngày mỗi 2-4 tuần ở liều prednisone từ 5 mg / ngày xuống.

38

SO SÁNH GIẢM LIỀU PREDNISOLONE KÉO DÀI VÀ GIÁN ĐOẠN Ở TRẺ EM MẮC HC THẬN HƯ

Một thử nghiệm đánh giá 46 trẻ em bị hội chứng thận hư và được điều trị với liều cao

prednisolone (60 mg /m2 mỗi ngày)

Giảm liều dần được thực hiện hơn tám tuần hoặc năm tháng.

29 trẻ trong nhóm giảm liều ngắn nhận 60 mg / m2 mỗi ngày trong bốn tuần, tiếp theo

là 40 mg / m2 mỗi ngày ba ngày một tuần trong bốn tuần. Prednisolone sau đó đã bị

dừng.

17 trẻ trong nhóm giảm liều dài nhận được 60 mg / m2 mỗi ngày trong bốn tuần, 60

mg / m2 mỗi ngày cách ngày trong bốn tuần, sau giảm dần bằng 10 mg / m2 mỗi

ngày mỗi bốn tuần qua năm tháng.

Kết quả: số bệnh nhân bị tái phát với các hội chứng thận hư trong vòng sáu tháng sau

khi giảm liều cao hơn đáng kể ở nhóm giảm liều nhanh chóng.

39

J Pediatr. 1988 Jan;112(1):122-6.

GIẢI QUYẾT TÁI PHÁT BỆNH NỀN KHI GIẢM LIỀU GC

Bệnh nhân bị bệnh thấp khớp có thể phàn nàn về các triệu chứng tái phát

của bện khi giảm liều GC

Cần phân biệt giữa các triệu chứng cai GC (tức là, đau khớp và đau cơ

hay giả thấp khớp - pseudorheumatism) hoặc là tái phát của bệnh thấp

khớp

Nếu các triệu chứng không nặng, đợi 7-10 ngày, và sử dụng một loại thuốc

kháng viêm không steroid hoặc thuốc giảm đau khác. Giải quyết của các triệu

chứng trong thời gian này cho thấy là pseudorheumatism.

Nếu các triệu chứng không giảm dần trong khoảng thời gian này, cần tăng liều

prednisone 10-15 phần trăm và duy trì liều đó 2-4 tuần.

Sau khi các triệu chứng tái phát được giải quyết, cần tiếp tục lại chế độ giảm

liều

40

Nếu xuất hiện các trường hợp cấp tính (như tái phát cấp tính của viêm

thận lupus, tán huyết nặng, viêm đa cơ cấp tính, hoặc viêm mạch) cần

dùng lại liều ban đầu, liều cao nhất của GC có thể thực hiện.

41GIẢI QUYẾT TÁI PHÁT BỆNH NỀN KHI GIẢM LIỀU GC

THANK YOU SO MUCH

42