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FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA

OftalmofarmacocinéticaProfesor: Ph.D, QF. Maite Rodríguez Díaz mail: maite.rodriguez@unab.cl

DEL SITIO DE ADMINISTRACIÓN AL SITIO DE ACCIÓN

Fase farmacocinética

Fase FarmacéuticaBiofarmacia

Fármaco disponible

para la absorción

Fármaco

disponible para la

acción

Fase farmacodinámicaEfecto farmacológico

BIOFARMACIA

Ciencia que relaciona las propiedades físico-químicas de los medicamentos y su actividad biológica.

Estudia los factores que influyen en la biodisponibilidad de los

medicamentos: Forma cristalina Tamaño de las partículas Naturaleza de los excipientes Proceso de fabricación Fisiológicos

Objetivo: Presentar los principios activos bajo una forma farmacéutica idónea, que garantice la eficacia y seguridad, en su utilización para lograr un efecto terapéutico.

Conceptos:

FÁRMACO: Toda sustancia natural o sintética o mezcla de ellas, que se destine a la administración del hombre o a los animales, con fines de curación, atenuación, tratamiento, prevención o diagnóstico de enfermedades o de sus síntomas.

FORMA FARMACÉUTICA: Estado físico en el cual se presenta un producto para facilitar su fraccionamiento, dosificación y administración o empleo.

INTRODUCCIÓN

Principio(s) activo(s)

Responsable(s) de la actividad farmacológica .

Excipientes

VÍAS DE ENTRADA DE LOS FÁRMACOS

Cada forma farmacéutica es desarrollada para ser administrada por una vía particular.

Realizaremos una revisión de las características de las principales formas farmacéuticas utilizadas actualmente, así como de las vías de entrada de los medicamentos a nuestro organismo con el objetivo de comprender la complejidad de las barreras que el fármaco debe atravesar antes de alcanzar el sitio de acción.

VÍAS DE ADMINISTRACIÓN

Son las rutas de entrada del medicamento al organismo.

Enterales: Oral, Sublingual y Rectal

Referente al tracto gastrointestinal.

Parenterales: Intramuscular,Intraperitoneal Subcutánea,Intraarticular Intravascular,Intrapleural Intravenosa,Intraosea Intraarterial,Intratecal Intracardiaca,Intralinfática

Se crea un orificio no natural en el cuerpo.

Otras: Tópica ( Nasal, Ocular, Ótica), Inhalatoria, Transdérmica.

FARMACOCINÉTICA

“Pharmacon” “kinetikos”

Droga o Fármaco

Poner en movimiento

Absorción-Distribución-Metabolismo-Excreción

Del Griego:

“Lo que el organismo le hace al fármaco”

SITIOS DE ABSORCIÓN

Al administrar el fármaco por una vía intravascular (intravenosa o intraarterial), no hay absorción y su biodisponibilidad es 100%.

Absorción: Paso de un fármaco através de estratos hasta alcanzar el torrente sanguíneo.

ABSORCIÓNFACTORES QUE MODIFICAN LA

VELOCIDAD DE ABSORCION

Propios del fármaco:

Concentración o dosis

Liposolubilidad

Constante de disociación

Forma farmacéutica

Propios del sitio de absorción:

Superficie de absorción

Irrigación del tejido

pH en el sitio

TIPOS DE TRANSPORTE

MECANISMOS DE PASO DE FÁRMACOS A TRAVÉS DE BARRERAS.

• Difusión simple (sustancias lipofílicas).• Difusión a través de los poros acuosos.• Transporte activo.• Pares iónicos.• Pinocitosis.

Saturación

MEMBRANACOMPARTIMENTO 1 pH = 2

COMPARTIMENTO 2 pH =8

FORMA NO IONIZADA [ Z ]

FORMA NO IONIZADA [ Z ]

FORMA IONIZADA [ X ]

FORMA IONIZADA [ Y ]

MEDICAMENTO ACIDO DEBIL :

MEDICAMENTO BASE DEBIL :

DIFUSIÓN PASIVA O SIMPLE

HA             H+ + A-

Cuando el pH es igual al pK, el fármaco estará disociado en un 50%.

            B + H2O             BH+ + OH‑

SOLO LAS FORMAS SIN CARGA PODRÁN ATRAVESAR LIBREMENTE LA MEMBRANA

MEDICAMENTO EN EL SISTEMA DIGESTIVO

• Buena absorción.• Resistente a la acc enzimática o bacteriana.• Estable a pH gástrico.• Baja taza de inactivación por efecto de primer paso.• No ser extensamente excretado.

Factores que determinan la fracción de la dosis que alcanzará la circulación sistémica y estará disponible para ejercer su efecto en el sitio de acción.

Se deben estudiar las posibles interacciones entre fármacos y con los alimentos, formación de complejos y estados fisiopatológicos.

Efecto de primer paso: Fármacos absorbidos oralmente son transportados a la circulación general a través del hígado donde son extensamente metabolizados.

MEDICAMENTO EN EL SISTEMA DIGESTIVO

DISTRIBUCIÓN

Transferencia del fármaco desde la sangre a los tejidos extravasculares, o sea, la llegada y disposición de un fármaco en los diferentes tejidos del organismo.

CARACTERÍSTICAS

Es un proceso instantáneo

Solo el fármaco libre es capaz de salir de la circulación sanguínea, para actuar, ser metabolizado y excretado.

El fármaco llegará al mismo tiempo a todos los sitios a los que pueda acceder ( tejido diana, órganos responsables del metabolismo y excreción, otros tejidos.)

Existe un equilibrio dinámico entre el fármaco libre y el fármaco asociado a proteínas o tejidos.

DISTRIBUCIÓN FACTORES QUE INFLUYEN EN LA

DISTRIBUCIÓN DE LOS FÁRMACOS

Flujo sanguíneo de los tejidos Unión a proteínas plasmáticas

(albúmina (F.ácidos), o alfa 1 glicoproteína ácida (F:básicos)

Afinidad tisular Vía de administración Características del fármaco pH del medio Concentración del fármaco en la sangre Barreras (placentaria, hemato-

encefálica) Patológicos Farmacológicos

Debido a esto, la distribución no siempre será un proceso uniforme

Drogas ácidas - Albúmina

Drogas Básicas- Alfa1 glicoproteína ácida

Aspirina Clordiazepóxido

Furosemida Diazepam

Penicilina Lidocaína

Fenitoína Quinina

Tolbutamida Amitriptilina

Warfarina

METABOLISMO Transformación química de sustancias (habitualmente mediada por enzimas) que ocurre en el organismo

BIOTRANSFORMACIÓN Transformar los compuestos en

metabolitos más polares e hidrosolubles facilitando su eliminación.

Órgano principal: HÍGADO

También puede ocurrir el metabolismo en otros niveles (plasma, estómago, intestino, pulmón, cerebro, etc)

Como resultado del metabolismo se producen compuestos con mayor o menor grado de actividad y/o toxicidad.

INHIBIDORES E INDUCTORES ENZIMÁTICOS

INHIBIDORES: Cimetidina, Zumo de pomelo. Prolongan la acción de los fármacos o inhiben la acción de

PROFÁRMACOS que requieran activación enzimática ( Ej: Enalapril)

INDUCTORES: Barbitúricos, carbamazepina, coles de Bruselas, tabaco. Acortan la acción de los fármacos o aumentan los efectos de aquellos

biotransformados a agentes activos.

Fenobarbital induce CYP 2C9

La Warfarina es metabolizada por CYP 2C9

Habrá que aumentar la dosis del anticoagulante

Los estrógenos son metabolizados por CYP 2C9

Puede no haber protección anticonceptiva

COMPETITIVA O NO COMPETITIVA

EXCRECIÓN

Eliminación de un compuesto, metabolito o fármaco no biotransformado del organismo mediante un proceso usualmente irreversible.

Renal, Biliar, Leche, Saliva, Sudor, Piel, Pulmones.

VÍAS DE EXCRECIÓN

PARÁMETROS FARMACOCINÉTICOS

Un medicamento posee constantes que dan cuenta de su comportamiento en el organismo.

La elaboración de modelos farmacocinéticos permite definir algunos parámetros a los cuales se les puede atribuir valores numéricos .

VOLUMEN DE DISTRIBUCIÓN

TIEMPO DE VIDA MEDIA

CLEARENCE O DEPURACIÓN

FACTORES QUE LO DETERMINAN

Flujo de sangre en los tejidosLipofilia del fármacoCoeficiente de partición pK Afinidad por los diferentes tejidos

VOLUMEN DE DISTRIBUCIÓN APARENTE

Vd SITIOS DE DISTRIBUCIÓN

3 litros -------------- fármaco en plasma12 litros ------------- fármaco en plasma + intersticio40 litros ------------- fármaco en plasma + intersticio +células100-200 litros------- almacenado en huesos o grasa

VOLUMEN DE DISTRIUCIÓN APARENTE

Si la Cp es muy baja el Vd será muy alto, indicándonos que está acumulado en algún tejido

En un adulto de peso normal (70 Kg ), la sangre ocupa un volumen de 5 L, correspondiendo 3 L de ella al plasma.

DEPURACIÓN Ó CLEARENCE

Ejemplo: La ampicilina tiene un volumen de distribución de 23 litros en un paciente de 60 kg y su depuración total es de 16 ml/min. Esto quiere decir que 16 ml de esos 23 litros son depurados de este antibiótico por minuto.

Se expresa en unidades de volumen/tiempo

Volumen de fluido que es depurado o purificado de un fármaco por unidad de tiempo.

La depuración es una propiedad aditiva: Su valor total es la suma de la depuración de cada uno de los órganos eliminadores.

Cl (total) = Cl renal+ Cl hepático + Cl pulmonar + otros.

Si el clearence total tiene el mismo valor que el clearence renal, significa que los otros órganos depuradores son despreciables.

DEPURACIÓN Ó CLEARENCE

No representa la cantidad de fármaco que se está eliminando.

Entre mayor sea el valor del Cl , más rápida es la depuración del fármaco.

TIEMPO DE VIDA MEDIA

Tiempo necesario para que la cantidad de fármaco presente en el cuerpo o la concentración de este se reduzca a la mitad.

Sinónimos: vida media biológica, período de semieliminación, tiempo medio de eliminación, t1/2.

Depende solo de la eliminación del fármaco, es independiente de la vía de administración.

TIEMPO DE VIDA MEDIA

Luego de transcurrido un tiempo equivalente a 10 vidas medias, el fármaco se ha eliminado en más del 99,9 %

CONSTANTES DE VELOCIDAD

Caracterizan la velocidad de cambio de la concentración del fármaco en un compartimento determinado.

Constante de velocidad de absorción ( Ka)

Constante de velocidad de eliminación (Ke)

Son generalmente de primer orden, y se expresan en unidades de tiempo recíproco (hr-1 ó min-1).

Ke= Ku + Km

La contante de eliminación total será igual a la suma de las contantes de eliminación urinaria, metabólica, etc

FARMACODINAMIA

“Lo que el fármaco le hace al organismo”

Estudia las acciones y los efectos bioquímicos, fisiológicos y farmacológicos de los medicamentos, describe la interacción del fármaco a nivel molecular.

Explica como una molécula (P.A) o sus metabolitos interactúan con un receptor en el organismo originando una respuesta.

Acción farmacológica o mecanismo de acción

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MECANISMO DE ACCIÓN

Mecanismos de acción no mediados por receptores

Interacciones con enzimasEfectos osmóticosRadioisótoposQuelaciónEfectos indirectos

Sitios de fijación inespecíficos:

No producen una respuesta celular por lo que conllevan a una acción terapéutica

RECEPTORES FARMACOLÓGICOS

Moléculas con que los fármacos son capaces de interactuar selectivamente, generándose como consecuencia de ello una modificación en la función celular.

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Acción directa Acción mediada por segundos mensajeros

Cómo interactúan? Mediante uniones químicas generalmente lábiles y reversibles: fuerzas de Van der Waals, puentes H+, interacciones hidrófobas y en raras ocasiones mediante uniones covalentes.

Los receptores son estructuras macromoleculares de naturaleza proteica que se encuentran en las membranas externas, citoplasma o núcleo celular.

AFINIDAD Y EFICACIA

Afinidad: Es la capacidad que tiene un Fármaco de interaccionar con un receptor específico. Ej: Estereoisómeros

Potencia: Dosis requerida para producir una respuesta determinada.

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Eficacia o Actividad intrínseca: Es la capacidad para producir la acción farmacológica después de lafijación o unión del fármaco.

DE50: Dosis que produce efecto en la mitad de los individuos

AGONISTAS

Aquel fármaco que presenta Afinidad por el receptor y Eficacia se denomina Agonista

Un Agonista Parcial será aquel que desencadene una respuesta menor que la de un Agonista Puro

Agonista inverso: Posee afinidad por el receptor pera la respuesta que produce es contraria a la desencadenada por el agonista.

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ANTAGONISMO

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Antagonista: Posee afinidad por un receptor pero no desencadena una respuesta (no posee Eficacia).

Competitivo: Comparten el sitio de unión

No Competitivo: Diferente sitio de unión

Asociados a canales iónicos Asociados a proteínas G Con actividad enzimática intrínseca Intracelulares

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TIPOS DE RECEPTORES

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Desensibilización homóloga: La presencia del ligando afecta únicamente la capacidad de respuesta del receptor ocupado por dicho ligando. Los mecanismos intrínsecos que pueden conducir a este tipo de desensibilización pueden ser los siguientes:

Disminución en la afinidad del agonista por el receptor como consecuencia de modificaciones conformacionales del receptor.

Reducción en el número de receptores (down-regulation) ya sea por degradación metabólica como consecuencia de la inactivación y secuestro hacia el interior de la célula del receptor o debido a una reducción en la síntesis de nuevas moléculas.

REGULACIÓN DE LA RESPUESTA

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Desensibilización heteróloga: Pérdida de respuesta no sólo a la acción del ligando, sino también a la de agonistas de otros receptores. La reducción de la respuesta se debe tanto a cambios en el receptor como en los elementos comunes a diversos tipos de agonistas.

REGULACIÓN DE LA RESPUESTA

Cuando el proceso de desensensibilización se desarrolla de manera rápida se denomina taquifilaxia.

El término tolerancia se aplica para el caso de la desensibilización en forma lenta.

INTERACCIONES FÁRMACO ALIMENTO

DEFINICIÓN

Toda aquella modificación que se produce sobre la farmacodinamia, farmacocinética, el mecanismo de acción o el efecto de un fármaco, debido a la administración concomitante de otros fármacos, alimentos, bebidas o contaminantes ambientales.

GENERALIDADES 50% de las prescripciones conllevan al menos una

interacción. Vital importancia para medicamentos de estrecho

margen terapéutico. Ej:AminoglucósidosCarbamazepinaCiclosporinaDigoxinaFenitoinaWarfarina

CLASIFICACIÓN1. Según el sentido de la interacción

2. Según las consecuencias que produzcan

3. Según la naturaleza

4. Según su repercusión clínica

5. Según la frecuencia de aparición

Interacciones muy frecuentes. 1 en 10 a 1:100

Interacciones frecuentes. 1:1000 a 1:10000

Interacciones de baja frecuencia. 1:10000 a 1:100000

Interacciones raras. 1:1000000

6. De acuerdo con la significancia clínica

SEGÚN EL SENTIDO DE LA INTERACCIÓN

Interacciones de sinergia: Se incrementa el efecto del fármaco Sumación: Medicamentos o sustancias tienen el mismo

mecanismo de acción. Potenciación: Los fármacos producen el mismo efecto

por mecanismos de acción diferentes.

Interacciones de antagonismo: Disminución del efecto de los fármacos. Ineficacia de uno o de los dos compuestos implicados en la

interacción.

SEGÚN LAS CONSECUENCIAS QUE PRODUZCAN

Interacciones benéficas: Potencian la acción de un medicamento con la administración de otro compuesto.

Interacciones banales: No tienen importancia clínica.

Interacciones perjudiciales: Provocan efectos adversos. Se antagoniza el efecto de un fármaco por otra sustancia y el

resultado no ayuda al paciente. Producen efecto tóxico o empeoran un efecto adverso.

SEGÚN LA NATURALEZA

Interacciones Biofarmacéuticas: Interfieren en la integridad, liberación y solubilización, etc (Disposición del P.A)

Interacciones Farmacocinéticas: interfieren en la absorción, distribución, metabolismo o eliminación de un medicamento.

Interacciones Farmacodinámicas: Efecto sobre el mecanismo de acción de un fármaco.

Muy graves

Graves

Leves

Sin trascendencia

SEGÚN SU REPERCUSIÓN CLÍNICA

DE ACUERDO CON LA SIGNIFICANCIA CLÍNICAInteracciones de significancia clínica alta:

Interacción bien documentada Resulta peligrosa para la vida del paciente Antagoniza notablemente la respuesta farmacológica

Interacciones de significancia clínica moderada: Interacción que necesita más estudios que la soporten Posibles efectos sobre la salud del paciente y terapéutico son pocos

Interacciones de significancia clínica baja: Interacción en la cual existe escasa bibliografía Posibles efectos sobre la salud del paciente son remotos Probabilidad de interacción es baja

FACTORES DE RIESGO

Polifarmacia Ancianos Insuficiencia renal y hepáticaAutomedicación

Medicamentos de venta libreProductos herbalesSuplementos nutricionales

Polimorfismos genéticos

INTERACCIONES CON ALIMENTOS

La velocidad de vaciamiento gástrico puede estar disminuida por algunos tipos de alimentos: Comidas muy calientes o con alto contenido en grasa.

La Biodisponibilidad de algunos fármacos puede aumentar cuando se administran junto con alimentos. Mayor solubilidad en el estómago, un incremento en la disolución o

al aumento del flujo sanguíneo contribuye a una mayor absorción.

Ejemplos: Ciclosporina, espironolactona, ibuprofeno, itraconazol, nitrendipino, nitrofurantoína, propranolol, tramadol.

EJEMPLOS

La absorción de algunos medicamentos se ve disminuida en presencia de componentes de la dieta:

Estatinas (salvado y pectinas)

Indinavir y Zidovudina (grasas)

Ácido Valproico, Ampicilina (lácteos)

Por el contrario, aumenta la absorción de:Amitriptilina, Carbamazepina (grasas)

Ciclosporina (naranjas, leche o chocolate)

Claritromicina, Cloroquina, Gabapentina (proteínas)

Itraconazol, Tramadol, Nitrofurantoína ( vit. A, B y D)

EFECTOS DE LOS FÁRMACOS SOBRE LOS NUTRIENTES

€ Cimetidina ................ Vit. B12€ Colestiramina ........... Vit. Liposolubles€ Fenitoína ................... Calcio€ Glucocorticoides ....... Calcio€ Metildopa .................. Vit. B12, folatos€ Antiácidos .................. Ca, Fe, Cu, folatos€ Fenobarbital ............... Ca, folatos

Los siguientes fármacos disminuyen la absorción de:

€ Diuréticos .............. Calcio, potasio, magnesio, zinc€ Isoniacida ............... Vit. B6€ Penicilamina ........... Vit. B6, zinc, cobre

EFECTOS DE LOS FÁRMACOS SOBRE LOS NUTRIENTES

Los siguientes fármacos incrementan las pérdidas de:

Provocan hipovitaminosis:

Metotrexate, Trimetoprín…………………FolatosIsoniazida, Levodopa……………………..Vit B1Anticoagulantes orales…………………....Vit KIsoniazida, Alcohol, Fenitoína……………Vit B6

INTERACCIONES METABÓLICAS

La inhibición del CYP3A4 por el jugo de pomelo puede provocar riesgo de toxicidad de:

Sinvastatina y atorvastatina Ciclosporina y tacrolimus Benzodiazepinas y Buspirona Carbamazepina

Por otra parte, el Jugo de pomelo induce el metabolismo de CYP1A2 y reduce los efectos del Losartán.

EJEMPLO

INTERACCIONES FARMACODINÁMICASEjemplos más relevantes

http://www.auladelafarmacia.org/docs/AULA%20delafarmacia%20N6%20-%20Medicamentos%20y%20Servicios%20Profesionales%201.pdf

MUCHAS GRACIAS