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1 ENFERMEDADES DE LA PLEURA. DERRAME PLEURAL: DIAGNOSTICO DIFERENCIAL. OTROS PROCESOS . ENFERMEDADES DE LA PLEURA: La pleura es dolorosa, la pleura parietal, no la visceral pero están en contacto. El pulmón no duele. La pared torácica , músculos y ligamentos, tendones duelen. Pleuritis seca : Tos seca, dolor pleurítico, roce pleural. Etiología: Virus, ver si sale Herpes zoster, dolor de columna referido, etc. Traumatismos, Tumores (metastáticos) , o Primarios – benignos o malignos = Mesotelioma relacionados con el Asbesto. DERRAME PLEURAL (DP) : La cavidad pleural tiene en condiciones normales 10-15 mililitros. Más es patologico, se llama derrame pleural. Clásicamente se clasifican los DP en exudados y trasudados. Un exudado se produce cuando existe una inflamación de la pleura o del pulmón, una alteración del drenaje linfático o por migración de líquido de otras localizaciones (ascitis, carcinomatosis peritoneal). Un trasudado se produce por la influencia de factores sistémicos, por alteración del equilibrio de presiones hidrostáticas y oncóticas (Ley de Starling).

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ENFERMEDADES DE LA PLEURA. DERRAME PLEURAL: DIAGNOSTICO DIFERENCIAL. OTROS PROCESOS.ENFERMEDADES DE LA PLEURA: La pleura es dolorosa, la pleura parietal, no la visceral pero están en contacto. El pulmón no duele. La pared torácica , músculos y ligamentos, tendones duelen. Pleuritis seca: Tos seca, dolor pleurítico, roce pleural. Etiología: Virus, ver si sale Herpes zoster, dolor de columna referido, etc.Traumatismos, Tumores (metastáticos) , o Primarios – benignos o malignos = Mesotelioma relacionados con el Asbesto.DERRAME PLEURAL (DP):La cavidad pleural tiene en condiciones normales 10-15 mililitros.Más es patologico, se llama derrame pleural. Clásicamente se clasifican los DP en exudados y trasudados. Un exudado se produce cuando existe una inflamación de la pleura o del pulmón, una alteración del drenaje linfático o por migración de líquido de otras localizaciones (ascitis, carcinomatosis peritoneal). Un trasudado se produce por la influencia de factores sistémicos, por alteración del equilibrio de presiones hidrostáticas y oncóticas (Ley de Starling).

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DIAGNÓSTICO DE DERRAME PLEURAL Anamnesis y exploración. Los síntomas de un paciente con un DP habitualmente se deben a la enfermedad de base responsable del derrame. Los síntomas atribuibles al derrame se deben a la alteración de la mecánica pulmonar que éste supone, a la inflamación pleural, a la alteración del intercambio gaseoso o más raramente a la caída del gasto cardiaco. El dolor

pleurítico es expresión de la inflamación de la pleura parietal. Algunos

pacientes presentan dolor de características sordas, más que pleurítico, lo que se asocia con cierta frecuencia con un proceso maligno como causante del derrame. El dolor pleurítico en la base de un hemitórax, simultáneo con un dolor en el hombro ipsilateral indica afectación diafragmática. Otro síntoma frecuente es la tos seca y no productiva. La disnea se produce por la alteración de la mecánica pulmonar por el derrame, y existe una buena correlación entre el grado de disnea y el tamaño del derrame. Causas de derrame pleural. Trasudado • Insuficiencia cardiaca congestiva • Cirrosis • Síndrome nefrótico • Síndrome vena cava superior • Otros: urinotórax, diálisis peritoneal,

glomerulonefritis, mixedema, tromboembolismo pulmonar, sarcoidosis

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Exudados • Enfermedad neoplásica: metástasis (de carcinoma broncogénico, de mama, de ovario, gastrointestinal, pancreático), mesotelioma, linfoma no Hodgkin • Infecciosas: bacterianas, tuberculosis, infecciones fúngicas, parasitosis, virales • Tromboembolismo pulmonar • Proceso abdominal: patología pancreática, abscesos (subfrénico, intrahepático o intraesplénico), perforación esofágica, cirugía abdominal, hernia diafragmática • Enfermedad cardiológica: síndrome de Dressler, enfermedad pericárdica • Enfermedad obstétrica o ginecológica: síndrome de Meigs, endometriosis, postparto, hiperestimulación ovárica • Enfermedades colágeno-vasculares: pleuritis reumatoide, lupus eritematoso sistémico, lupus inducido por fármacos, síndrome de Sjögren, síndrome de Churg-Strauss, granulomatosis de Wegener. • Inducido por fármacos: nitrofurantoína, dantroleno, metisergida, metrotexate, amiodarona, bromocriptina, metronidazol. • Hemotórax • Quilotórax • Miscelánea: asbestosis, pulmón atrapado, amiloidosis, Whipple, sarcoidosis,

post quirúrgico.

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Exploración física , aparte de los signos propios de la enfermedad subyacente, se puede observar, en grandes derrames, un aumento del volumen del hemitórax afectado. La palpación de las vibraciones pulmonares y la disminución de la transmisión de la vibraciones vocales es más útil que la percusión en delimitar la extensión del derrame. En la auscultación pulmonar destaca la disminución o la abolición del murmullo vesicular. En el borde superior del derrame puede escucharse un sonido bronquial, con aumento de los ruidos respiratorios. Puede oírse también roce pleural. Manifestaciones radiológicas. Por acción de la gravedad, inicialmente se acumula líquido a nivel subpulmonar, que puede simular una elevación del hemidiafragma afecto. En una radiografía (Rx) en bipedestación, al menos 75 ml son necesarios para ocupar el seno costofrénico posterior, y hasta 175 ml para el lateral. Cuando el derrame llega hasta la cuarta costilla en su porción anterior refleja una cantidad de unos 1000 ml. Los derrames mayores de 1 cm en la Rx en decúbito lateral son suficientes para realizar una toracocentesis. En supino, en el derrame pleural se ven vasos pulmonares a través de la opacidad y no existe broncograma aéreo, a diferencia de la imagen producida por patología parenquimatosa.

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La ecografía tiene una sensibilidad para detectar líquido libre cercana al 100%, y permite diferenciar derrames loculados de masas pleurales, así como guiar la toracocentesis en derames complicados, con la ventaja de ser un procedimiento que se puede realizar a la cabecera del paciente. La TAC puede detectar pequeños derrames con gran sensibilidad (hasta <10 ml) y además permite medir el grosor pleural, identificar fístulas broncopleurales, detectar pequeños neumotórax, detectar alteraciones parenquimatosas subyacentes o distinguir empiema de absceso pulmonar, lo que en muchas ocasiones es de ayuda en el diagnóstico etiológico. Indicaciones de la toracocentesis diagnóstica. Se debe obtener líquido pleural cuando se observe un acúmulo de líquido pleural mayor de 10 mm (en la radiografía en decúbito lateral o mediante ecografía) o evidencia de loculación, salvo que exista clínica de insuficiencia cardiaca congestiva clara (con cardiomegalia y sin fiebre ni dolor torácico) o ante derrames de etiología obvia, sin manifestaciones clínico-radiológicas que establezcan la sospecha de otras complicaciones. En estas situaciones la observación sería una conducta adecuada.

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Distinción entre exudados y trasudados. La importancia de distinguir entre trasudado o exudado radica en la actitud diagnóstica requerida por cada uno: un trasudado no requiere maniobras diagnósticas adicionales, mientras que un exudado sí las requiere. Clásicamente se emplean los criterios de Light, con los que se define un derrame pleural como exudado cuando el análisis del LP cumple al menos uno de los siguientes criterios: 1) razón entre proteínas en LP / proteínas en suero >0,5; 2) razón entre LDH en LP / LDH en suero >0,6; y/o 3) LDH en LP mayor de 200 o bien 2/3 el valor máximo de la normalidad para LDH en suero. Dado que los criterios de Light son muy sensibles para el diagnóstico de exudado pero no para el de trasudado, puede en ocasiones observarse derrames que clínicamente corresponden a trasudados, pero que pueden presentarse como exudados desde el punto de vista bioquímico (por ejemplo el DP en la insuficiencia cardiaca tratada con diuréticos). En estos casos hay otros marcadores que pueden ayudarnos a la diferenciación. Apoyará el diagnóstico de exudado: 1) colesterol en LP mayor de 50 mg/dl (el de mayor exactitud diagnóstica), 2) diferencia entre albúmina en suero y albúmina en LP <1,2 y 3) bilirrubina en LP / bilirrubina en suero mayor de 0,6.

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Determinaciones útiles en líquido pleural. 1. Glucosa. Una glucosa <60 mg/dL orienta los posibles diagnósticos más frecuentes a 1) artritis reumatoide, 2) DP paraneumónico complicado (estas dos son las entidades que, además, cursan con el pH en LP más bajo), 3) derrame pleural maligno, 4) pleuritis tuberculosa, 5) lupus eritematoso sistémico (LES), y 6) rotura esofágica. 2. pH. Debe medirse siempre en una máquina de gases salvo en el caso de que sea pus franco (por el riesgo de dañar la máquina). Tiene utilidad diagnóstica y pronóstica en pacientes con DP paraneumónico y DP neoplásico. Un pH <7,2 puede verse en: 1) DP paraneumónico complicado, 2) rotura esofágica, 3) artritis reumatoide, 4) pleuritis tuberculosa, 5) derrames neoplásicos, 6) hemotórax, 7) acidosis sistémica, 8) LES, 9) urinotórax y 10) síndrome de Churg-Strauss. 3. Hematíes. La presencia de un líquido groseramente sanguinolento implica un acúmulo de más de 100.000 hematíes por mm3. Ante un líquido sanguinolento, se debe considerar como posibilidades etiológicas el derrame pleural maligno, un traumatismo o un tromboembolismo pulmonar.

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4. Leucocitos y fórmula. En derrames paraneumónicos complicados es habitual encontrar más de 5000 leucocitos por mm3. El derrame tuberculoso y el maligno habitualmente cursan con menos de 5000 leucocitos por mm3. Una linfocitosis de 85-90% sugiere: 1) pleuritis tuberculosa, 2) linfoma, 3) sarcoidosis, 4) derrame reumatoideo, 5) quilotórax, o 6) síndrome de uñas amarillas. La neutrofilia suele ser expresión de un proceso inflamatorio agudo subyacente (paraneumónico, pancreatitis, embolismo pulmonar, absceso subfrénico, estadios iniciales de pleuritis tuberculosa). La eosinofilia no refleja una condición específica. 5. Proteínas. La mayoría de los trasudados tienen proteínas menores de 3 g/dL, pero la diuresis forzada en la insuficiencia cardiaca puede elevar las proteínas hasta el rango de exudado. La pleuritis tuberculosa suele tener proteínas totales mayores de 4 g/dL. Ante una concentración de proteínas muy elevada (7-8 g/dl) hay que considerar la macroglobulinemia de Waldenström y el mieloma múltiple. 6. Amilasa. Una amilasa por encima de los límites normales para el suero es inespecífica, y puede reflejar: 1) enfermedad pancreática crónica o aguda, 2) neoplasia, 3) rotura esofágica, o 4) tuberculosis 7. LDH. Es un marcador de inflamación pleural, útil para diferenciar exudado de trasudado. La mayoría de los procesos que son exudados por LDH pero no por proteínas son de origen maligno o paraneumónico. El DP en el contexto de una infección por Pneumocystis carinii cursa característicamente con una razón LDH en LP / LDH sérica >1 y con una razón proteinas en LP / proteínas séricas <0,5.

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8. Citología. Permite el diagnóstico de un número importante de DP neoplásicos. El empleo de técnicas inmunocitoquímicas, si bien necesita de más estudios, puede elevar la rentabilidad diagnóstica y aportar datos sobre su estirpe. 9. Marcadores tumorales. se suelen realizar determinaciones de CEA, CA 15.3, CA 72.4 y CA 549. La mejor combinación para diferenciar derrames malignos de benignos es CEA, CA 15.3 y CA 549 con una sensibilidad de 65%, una especificidad de 99% y una exactitud de 85%. Ninguno de los marcadores

tumorales es órgano-específico 10. ADA e interferón gamma. La medida de interferón gamma en LP presenta un elevada rentabilidad en el diagnóstico de tuberculosis pleural, superior en nuestro medio al del ADA, con una sensibilidad del 99% y una especificidad del 98%. Podría permitir el diagnóstico de tuberculosis pleural en pacientes jóvenes en los que no se pudiesen emplear técnicas más agresivas, ya que el BAAR en LP y el cultivo suelen ser negativos.

11. GRAM, CULTIVOS, ZIEHL Y LOEWENSTEIN del líquido pleural.

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12. Otras técnicas en LP. 1) La PCR puede ser, en un futuro, una herramienta útil en el diagnóstico de la tuberculosis pleural y de otras infecciones. 2) La detección de títulos de Factor Reumatoide (FR), mayores a 1:320 y superiores al título de FR en suero es altamente sugerente de pleuritis reumatoide. 3) Estudios inmunológicos; ANAs y Factor reumatoide: un título de anticuerpos antinucleares =1/160 unido a una razón de ANA en líquido pleural/ANA en suero =1 es muy sugestivo de pleuritis lúpica. 4) La determinación de colesterol y triglicéridos puede aportar el diagnóstico de quilotórax o pseuquilotórax (ver más adelante). 5) El Gram y cultivo son necesarios ante DP paraneumónico o ante sospecha de empiema..

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Determinaciones habituales en toracocentesis diagnóstica y tubos utilizados. • DeterminaciónTubo utilizado y cantidad de líquido pleuralURGENCIAS:

Recuento y fórmula leucocitaria, hematocrito, glucosa, LDH, proteínas totales, albúmina, colesterol, triglicéridos, amilasa, pH

• Tubo hematología • Tubo bioquímica. • Jeringa heparinizada para pH: 3cc. • Opcional: CEA, CA 15.3, CA 72.4, CA 549• Tubo seco estéril• Anatomía patológica (citología e inmunocitoquímica)• Tubo de ensayo largo con heparina 1% con 10 cc. • Microbiología: Cultivo bacteriano, micobacterias, hongos (si existe sospecha)• Lowënstein: hasta 100 cc en bote seco estéril. • Tinción de Gram:. • Cultivo aerobios y anaerobios: Botellas de hemocultivos. • Interferón gamma: bioquímica• Tubo seco estéril con 10 cc

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Otras técnicas diagnósticas. a)Video-Toracoscopia. Tiene una elevada rentabilidad diagnóstica y escasa morbimortalidad. Se realizará ante ausencia de diagnóstico por los métodos anteriores, individualizando cada caso. Está contraindicada ante la falta de cámara pleural, la no colaboración del sujeto, insuficiencia respiratoria refractaria a oxígeno o PCO2, >50 mmHg, alteraciones severas de la coagulación, patología cardiaca grave, tos incontrolable o atelectasia completa por obstrucción bronquial. Si no es diagnóstica, puede ser necesario valorar toracotomíab) Biopsia pleural. Las indicación de realizar una biopsia pleural ante un DP es la presencia de un exudado de etiología desconocida en los que las determinaciones no invasivas no han aportado un diagnóstico, en especial si se sospecha tuberculosis o enfermedad neoplásica. Debe evitarse en presencia de diátesis hemorrágicas, sospecha de empiema, o ante infección cutánea en el área de punción. Son contraindicaciones relativas la insuficiencia respiratoria grave o la mala colaboración del paciente. El rendimiento es elevado en la tuberculosis, con una sensibilidad para detectar granulomas en la primera biopsia de hasta un 80% en nuestro medio, ascendiendo con su repetición. Antes agujas de Abrams o Castelain eran biopsias ciegas. Ahora a través de Video-toracoscopia.

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c) Fibrobroncoscopia. Está indicada ante la presencia de hemoptisis o de alteraciones radiológicas sugerentes de neoplasia pulmonar (como la ausencia de desplazamiento mediastínico en un derrame masivo, que puede reflejar obstrucción de bronquio principal o pulmón atrapado

IDENTIDADES PROPIAS A) Derrame pleural paraneumónico y empiema. Es aquel que se produce en el contexto de una neumonía, un absceso de pulmón o de bronquiectasias. Un 40% de las neumonías que precisan ingreso presentan un DP acompañante. La mayoría se resuelven sin tratamiento específico pero un 10% de los pacientes precisan un tratamiento dirigido a la cavidad pleural.

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CLASE DERRAME PLEURAL Y TRATAMIENTO: DP no significativo Menor de 1cm en el decúbito lateral. Toracocentesis no indicada. Antibiótico DP paraneumónico típico Más de 1cm en decúbito; pH >7,2; glucosa >40; LDH <3 veces límite superior de su valor en suero Gram y cultivo estériles Antibiótico DP complicado límite pH 7-7,2; glucosa > 40mg/dl; LDH > 3 veces límite superior de su valor en suero Gram y cultivo estériles. Antibiótico y toracocentesis seriadas cada 12-24 horas DP complicado simple pH < 7,0 o glucosa <40 o Gram y cultivo positivos para bacterias. No loculación y no pus. Antibiótico y tubo de tórax DP complicado complejo pH <7,0 y/o glucosa <40 o Gram y cultivo positivos para bacterias. Multiloculado. Antibiótico, tubo de tórax y fibrinolíticos. Rara vez, toracoscopia o decorticación Empiema simple Pus franco. Libre o en una única cámara Antibióticos, tubo de tórax con o sin decorticación. Empiema complejo Pus franco. Multiloculado Antibióticos, tubo de tórax y fibrinolíticos. Suele precisar con frecuencia toracoscopia o decorticación.

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Un empiema se define como la presencia de pus en el espacio pleural. En su evolución se distinguen tres fases: 1) Fase exudativa. Se produce de forma rápida líquido estéril en el espacio pleural con escasos leucocitos, niveles bajos de LDH y glucosa y pH normales. 2) Fase fibropurulenta. Si no se instaura tratamiento antibiótico adecuado se acumula más líquido con muchos leucocitos de predominio polimorfonuclear, y se produce un descenso progresivo del pH y de la glucosa, y un aumento de la LDH, así como depósito de fibrina y tendencia a la loculación. 3) Fase organizativa. Es la sustitución de tejido pleural normal por fibroblastos y aparición de engrosamientos pleurales. Siempre que se sospeche un DP paraneumónico debe intentarse su punción, para realizar Gram y cultivo para aerobios, anaerobios y micobacterias en líquido pleural además del análisis del pH, glucosa y LDH. Los gérmenes que con mas frecuencia se aislan en los cultivos son S. aureus y S. pneumoniae, siguiendo en frecuencia E. Coli y gérmenes anaerobios. No es raro que crezcan varios gérmenes especialmente cuando se hallan implicados microorganismos anaerobios. Dependiendo de los resultados obtenidos en la bioquímica del líquido, el pH y la radiología se distinguen 7 grupos con distinto manejo.

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B) Derrame pleural tuberculoso. Son exudados sin consumo de glucosa en los que en las primeras fases puede existir predominio de polimorfonucleares para posteriormente predominar los linfocitos. La biopsia pleural ciega suele ser positiva (presencia de granulomas o crecimiento de micobacterias en medio Lowënstein) como previamente se ha señalado. El ADA está elevado ( > 45 U/l). La determinación de ADAen líquido pleural para el diagnóstico de TBC presenta una sensibilidad variable entre 77-100% y una especificidad entre 81-97%, Un excelente marcador diagnóstico es el interferón gamma del líquido pleural, valores superiores a 4 UI/ml. son muy específicos.

C) Derrame pleural maligno. Suponen al menos un 50% de los exudados. Las neoplasias más frecuentemente implicadas son el carcinoma broncogénico, el cáncer de mama, los linfomas, los tumores de ovario y los de origen gastrointestinal. La manifestación clínica más frecuente es la disnea, siendo el dolor torácico más típico del mesotelioma y la hemoptisis del carcinoma broncogénico. Suelen ser exudados de predominio mononuclear de aspecto serohemorrágico. Aquellos con pH y niveles de glucosa bajos van a tener un mayor rendimiento diagnóstico en la citología y una peor supervivencia y peor respuesta a la pleurodesis que aquellos que presentan un pH y glucosa normal. Una amilasa en líquido pleural por encima del límite superior en suero en ausencia de rotura esofágica o patología pancreática aumenta la probabilidad de etiología tumoral. El rendimiento diagnóstico de la citología varía según la naturaleza del tumor primario entre un 60 y un 90% y aumenta con una segunda determinación.

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Son muchos los marcadores tumorales estudiados en el líquido pleural pero de todos ellos cabe destacar el antígeno carcinoembrionario (CEA) que presenta una buena especificidad pero una sensibilidad baja, elevado en adenocarcinomas (gastrointestinales, mama, pulmón) y con niveles bajos en caso de mesoteliomas y linfomas. El tratamiento dependerá de la estirpe del tumor primario. En caso de no ser tratable, se realizará tratamiento paliativo, siendo la mayor indicación el alivio de la disnea. Si se realiza toracocentesis evacuadora puede extraerse un máximo de 1500ml si no se mide presión intrapleural, debiendo suspenderse la técnica en caso de que aparezcan síntomas (tos, disnea, o dolor importante). Si se mide la presión intrapleural la cantidad que se extrae es aquella en la que aparecen síntomas o cuando la presión desciende a –20 cm H2O. Antes de plantearse la pleurodesis debe haberse demostrado la reexpansión pulmonar y el alivio de la disnea con la extracción de líquido pleural.

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D) Hemotórax. Se define como la presencia de una cantidad significativa de sangre en líquido pleural, y no debe confundirse con el derrame serohemorrágico, que es menos denso y suele presentar un hematocrito inferior al 5%. Ante un LP de aspecto hemático debe realizarse un hematocrito del mismo, considerándose un hemotórax si es mayor del 50% del hematocrito en sangre periférica. La mayoría suelen ser traumáticos y menos frecuentemente yatrogénicos, secundarios a embolismo pulmonar o rotura de aneurisma aórtico. La loculación ocurre tan rápidamente como en el empiema y, por tanto, el tratamiento es la colocación inmediata de un drenaje endotorácico y si persiste el sangrado (mayor de 200 ml/h) se debe valorar la toracotomía. E) Quilotórax y pseudoquilotórax. Ambos se caracterizan por las presencia de un líquido pleural de aspecto lechoso. El quilotórax es el acúmulo de quilo en el espacio pleural debido a la rotura del conducto torácico. Las causas más frecuentes son las neoplasias, fundamentalmente linfomas y carcinomas broncogénicos y menos frecuentemente se deben a traumatismos postquirúrgicos cardiovasculares, pulmonares o esofágicos. Lo característico es la presencia de triglicéridos en cantidad mayor de 110 mg/dl con colesterol normal o bajo. La presencia de quilomicrones es diagnóstica. Suelen ser de presentación aguda y el tratamiento consiste en: 1) evacuar el quilo mediante tubo de tórax o derivación pleuroperitoneal, 2) disminuir su formación mediante dietas con triglicéridos de cadena media y 3) evitar la desnutrición mediante nutrición parenteral si es necesario.

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El pseudoquilotórax es el acúmulo de concentraciones elevadas de colesterol y/o complejos de lecitín-globulina. Algunos pueden tener niveles de triglicéridos superiores a 110 mg/dl pero normalmente el colesterol es mayor de 200 mg/dl. Suelen ser derrames de larga evolución, especialmente asociados a artritis reumatoide o empiema tuberculoso y su tratamiento es el de la enfermedad de base. F) Derrame pleural asociado a embolismo pulmonar. Aproximadamente, la mitad de los casos de TEP se acompañan de derrame, aunque en general son muy pequeños y desaparecen en el plazo de pocos días. La posibilidad de embolismo pulmonar como causa de derrame debe ser siempre excluida en aquellos DP de origen incierto. El análisis del LP no ayuda a establecer el diagnóstico pudiendo encontrar tanto exudados como trasudados. G) Derrames pleurales de enfermedades colágenovasculares. En la artritis reumatoide puede aparecer DP en un 3,5% de los casos. Son exudados y típicamente se caracterizan por niveles de glucosa inferiores a 40 acompañados de pH <7,20 y LDH >700. La biopsia pleural habitualmente revela datos inespecíficos de inflamación crónica o fibrosis. En el LES puede verse DP el 45% de los casos. Son exudados con pH y glucosa normales. En sangre las serologias de Lupus son positivas.H) Derrame pleural no diagnosticado. En un 5-15% de los casos después de todos los procedimientos diagnósticos podemos estar ante un DP de etiología no filiada.

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• Toracocentesis evacuadora: Cuando hay disnea severa por derrame masivo (neoplasico, Insuficiencia cardíaca, inflamatorio).Extraer no mas de 1000 a 1500 cc o hasta que aparezca tos o dolor.

• Derrames pleurales por Cirugía del abdomen superior o de vecindad, cirugia cardíaca o transplante pulmonar o hepático.

• Derrames pleurales por Asbesto.• Derrames pleurales secundarios a fármacos: Furantoina,

Antimigrañosos, Antiepilepticos, Amiodarona, Methotrexate, salazopirina, dantroleno, clozapina, etc, otros.

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