1 ‐Hypo‐/Hyperthyreose 2 ‐Sexualhormone Radeke-Hormone WS2017_18... · - Pubertas praecox...
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Pharmakurs
Allgemeine Pharmakologie & Toxikologie
Schilddrüse, Sexualhormone und Osteoporose
Wintersemester 2017/18Prof. Dr. med. Heinfried H. RadekeFolien unter [email protected]
1 ‐ Hypo‐/Hyperthyreose
Kursablauf
2 ‐ Sexualhormone2.1. – Zentrale Regulation der Sexualhormone2.2. – Sexualhormone der Frau + Osteoporose2.3. – Sexualhormone des Mannes
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Biosynthese der Schilddrüsenhormone
Rang et al. pharmacology 6th Ed
(JodiSation in Dt.)
L-Thyroxin
Thionamide
Biosynthese der Schilddrüsenhormone
Rang et al. pharmacology 6th Ed
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Biologische Wirkung der Schilddrüsenhormone an Zielzellen
2018 Karow 731 - 01
Störungen des Schilddrüsenhormon‐Regelkreises
2018 Karow 738 - 03
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Pharmakotherapie der Hypothyreose
Kontraindikationen– Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder sonstigen Bestandteile,– unbehandelte Hyperthyreose– unbehandelte adrenale oder hypophysäre Insuffizienz– akuter Myokardinfarkt, akute Myokarditis, akute Pankarditis
L-Thyroxin
Indikationen- Hypothyreose- Benigne Struma mit euthyreoter Funktionslage- Begleittherapie bei thyreostatischer Behandlung der Hyperthyreose- Nach Thyreoidektomie wegen Schilddrüsenmalignom
UAW: zu Beginn der Behandlung Symptome wie bei Überfunktion der Schilddrüse; z.B. Herzklopfen, Herzrhythmusstörungen, insbesondere Tachykardie, pektanginöseBeschwerden, Muskelschwäche, -krämpfe, Hitzegefühl, Hyperhidrosis, Tremor, innere Unruhe, Schlaflosigkeit, Diarrhö, Gewichtsabnahme, Kopfschmerzen, Menstruationsstörungen. Untypische Symptome: Fieber, Erbrechen sowie Pseudotumor cerebri (besonders bei Kindern) ---- ---DosisanpassungWW: Viele! z.B. Orale Antidiabetika, Cumarin, Al-, Fe-, Ca-haltige Medikamente, Resorption, Verdrängung aus Plasmaeiweißbindung, Cyp450 Induktion, Propylthiouracil, Glukokortikoide und Betarezeptorenblocker inhibieren die Umwandlung von T4 in T3.
Euthyreote Struma
2018 Karow 745 - 05
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Pharmakotherapie der Hyperthyreose
2018 Karow 729 - 02
Pharmakotherapie der Hyperthyreose ‐ Thionamide
Kontraindikationen– Überempfindlichkeit gegen Thiamazol, gegen Carbimazol, etc.– Blutbildveränderungen (Granulozytopenie),– früherer Knochenmarkschädigung nach Behandlung mit Carbimazol/Thiamazol,– Cholestase.
Thiamazol, Carbimazol = Hemmung der Iodisation
Indikationen- Hyperthyreose- Intervalltherapie ergänzend zu einer Radioiodtherapie- Thyreotoxische Krise
UAW: 0,3 – 0,6% der Fälle treten Agranulozytosen (selten auch andere „penien“)Sehr häufig: Allergische Hauterscheinungen (Pruritus, Exanthem, Urtikaria)Gelegentlich: Geschmacksstörungen (Dysgeusie, Ageusie) bzw. Geruchsstörungen; Arzneimittelfieber, Ödem
WW: Iodmangel erhöht, Iodüberschuss vermindert das Ansprechen der Schilddrüse auf Thiamazol. Weitere direkte Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten sind nicht bekannt.
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2 ‐ Sexualhormone2.1. – Zentrale Regulation der Sexualhormone2.2. – Sexualhormone der Frau2.3. – Sexualhormone des Mannes
2 ‐ Sexualhormone2.1. – Zentrale Regulation der Sexualhormone2.2. – Sexualhormone der Frau2.3. – Sexualhormone des Mannes
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Hypothalamus-Hypophysen-Gonaden-Achse
Hypothalamus
Hypophyse
Gonaden
LHFSH
GnRH-R
Hemmung durch Antagonisten
Hemmung durch „Superagonisten“
GnRH
GnRH (Gonadotropin-Releasing-Hormon)
Pulsatile Freisetzung
GnRH = Gonadoliberin = Gonadorelin
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GnRH und Analoga: Wirkung und Indikationen
physiologisch therapeutisch
In beiden Fällen: Versiegen der Hormoninkretion
GnRH -Analoga
GnRH = Gonadoliberin = Gonadorelin
GnRH-Analoga, „Super-Agonisten“
GnRH-Analoga, Antagonisten
Buserelin (s.c., intranasal)Leuprorelin (s.c.) Goserelin (Implantat) Nafarelin (intranasal)Triptorelin
CetrorelixGanirelix
D-Aminosäure: Aktivität und Wirkdauer
D-Aminosäuren: Antagonismus
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Diagnostik: GnRH-Test zur Differentialdiagnose eines Hypogonadismus
Gabe von GnRH (i.v: Injektion von 100g GnRH, Relefact®)
LH-Plasmaspiegel wird gemessen
Substitutionstherapie: pulsatile Applikation mittels Pumpe i.v.
- Frau: Ovulationsauslösung, Bsp. Lutrelef®
- Mann: Kryptorchismus
(4 Wochen intranasale Tagesdosis von 1,2 mg .Kryptocur®)
Bei Fertilitätsstörungen werden mit Hilfe einer Infusionspumpe der
Patientin alle 90min, dem Patient alle 120min 5-20g Lutrelef appliziert.
UAW: ovarielle Überstimulation, Mehrlingsschwangerschaften
GnRH und Analoga, Indikationen
GnRH-Analoga, „Superagonisten“ (Reline
Bsp. Leuprorelin, Goserelin, Buserelin etc):
Suppression der Gonadotropin-Sekretion- Prostatakarzinom (und/oder Antiandrogene)- Mammakarzinom, Endometriose, Myome- Pubertas praecox
UAW: Entzug der Geschlechtshormone
- Hitzewallungen, Schweißausbrüche, Libidoverlust, Impotenz, Osteoporose
Gabe eines Relins
GnRH-Analoga, Antagonisten (Relixe):
Bsp. Cetrorelix,Ganirelix; DEGARELIX
bisher nur für assistierte Reproduktion zugelassenBlockieren hypophysäre GnRH-Rezeptoren, nur zus. mit HMG/FSH zur Hemmung einer verfrühten Ovulation. PROSTATAKARZINOM
GnRH und Analoga, Indikationen
„Paradoxe Hemmung“ von LH und Testosterondurch kontinuierliche Stimulation
Wiederholung: „Superagonist“
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FSH-Untereinheit rot, β-Untereinheit grün
Kohlenhydrat-Seitenketten, Disulfidbrücken
Gonadotropine als Pharmaka
Struktur: Glykoproteine
Herstellung:
• Aufreinigung aus menschlichem Urin
• Herstellung rekombinant in Säugerzellen
(CHO = Chinese hamster ovary cells)
Hypophysäre Gonadotropine
• FSH = Follitropin ( und ) Follikel-stimulierendes Hormon
• LH = Lutropin Luteinisierendes Hormon
Plazenta
• HMG = humanes Menopausen-Gonadotropin= FSH + LH in intakter Form
• HCG = humanes Chorion-Gonadotropin(ähnlich wie LH)
Aufrechterhaltung des Corpus luteum
Auch hochgereinigte Präparate enthalten unterschiedlich glykosylierte Fraktionen, die sich in der biologischen Wirkung unterscheiden. Die Menge wird in Einheiten biologische Wirkung angegeben.
FSH
Urofollitropin Aus Urin von Frauen in der Postmenopause
Assistierte Reproduktion bei Mann + FrauFollitropin
Rekombinant in CHO-Zellen
Follitropin
LH Lutropin Rekombinant
Sterilität bei FrauenFSH+LH
Menotropin;
humanes Menopausen-
Gonadotropin
Urin von Frauen in der Postmenopause
HCGChoriongonadotropin
Aus Urin von schwangeren Frauen
Ovulationsauslösung,
Kryptorchismus
Choriongonadotropin Rekombinant Anovulation, Auslösung einer Superovulation
Gonadotropine als Pharmaka
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Gonadotropine: Indikationen, UAW
Diagnostik:
- Schwangerschaftstest (HCG)
- Ovulationszeitpunkt (LH)
UAW:
- Übelkeit, Erbrechen, Leibschmerzen
- Ovarialhypertropie, -zysten
- Mehrlingsschwangerschaften
- Pubertas praecox
Therapie:
• Gonaden-Unterfunktion Mann + Frau
- primäre Amenorrhoe (Ausbleiben
der Menstruation)
- Kryptorchismus (HCG)
• Infertilitätsbehandlung
- Ovulationsauslösung
- Anregung der Spermatogenese
2 ‐ Sexualhormone2.1. – Zentrale Regulation der Sexualhormone2.2. – Sexualhormone der Frau
2.2.1. Kontrazeptiva2.2.2. Menopause, Hormonersatztherapie2.2.3. Osteoporose
2.3. – Sexualhormone des Mannes
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IUPHAR Compendium of the Pharmacology and Classification of the Nuclear Receptor Superfamily 2006
Rezeptorfamilie der Ligand-gesteuerten Transkriptionsfaktoren:Rezeptoren für Thyroxin, Retinoide, Fettsäuren, Cholesterol, Vitamin D, Steroidhormone, …
ER NR3A1 Estradiol-17, Tamoxifen, Raloxifene
ER NR3A2 Estradiol-17, verschiedene synthetische Verbindungen
GR NR3C1 Cortisol, Dexamethason, RU486
MR NR3C2 Aldosteron, Spirolacton
PR NR3C3 Progesteron, Medroxyprogesteronacetat, RU486
AR NR3C4 Testosteron, Flutamid
Steroidhormon-Rezeptoren
Regelkreise der weiblichen Sexualhormone
Rang et al. pharmacology 6th Ed
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Cholesterin
Pregnenolon
17-Hydroxypregnenolon
Dehydroepiandrosteron
3,17-Dihydroxy-5-androsten
Progesteron
17-Hydroxyprogesteron
4-Androsten-3,17-dion
Testosteron
5-Dihydrotestosteron
Aldosteron
Cortisol
Estron
Estradiol
Estriol
CYP19, Aromatase
5-Reduktase
Steroidhormon-Synthese
Produktion- Frau, Zyklus-abhängig 25-100 µg/Tag
- Ende der Schwangerschaft: 30 mg/Tag
- Postmenopause: 5-10 µg/Tag
- Mann: 2-25 µg/Tag
Pharmakokinetik- hoher first pass-Effekt
Estrogensubstitution mit Estradiol:oral 1-2 mg, transdermal 25 -100 µg/Tag
- HWZ 50 min
- hohe Bindung an SHBG („sex hormone bindingglobulin“ & Albumin
Metabolismus
- Inaktivierung hauptsächlich in der Leber: Estradiol Estron & Estriol
- weitere Hydroxylierung und Konjugation
- Ausscheidung renal oder billär
Estrogene
H3C OH
HO
OH
Estriol (Hauptmetabolit)
H3C
HO
O
Estron
1/3 Wirkstärke
1/10 Wirkstärke
Bildungsorte-Ovar (Follikelepithelien) -Plazenta (Schwangerschaft)- NNR, Hoden, Leber, Fettgewebe
H3C OH
HOEstradiol
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Zyklische Veränderungen der Uterusschleim-
Haut und der Viskosität des Zervikalsekrets
(Zervikalsekret„ spinnbar“)
Metabolismus
Protein-anabole Wirkung
Knochenwachstum Ca2+-Einbau in die Knochen Epiphysenschluss in der Pubertät
SexualorganeEntwicklung der weiblichen Sexualorgane
+ sekundären Geschlechtsmerkmale
Estrogene: Wirkungen
HDL, LDL
Gesteigerte Cholesterinausscheidung:
Gallensteinbildung
• gesteigerte Bildung von Gerinnungsfaktoren • bei gleichzeitiger Abnahme von gerinnungshemmenden
Proteine
Lipidstoffwechsel Gerinnung
Natrium und Wasserretention
Direkte Wirkungen von Estrogenen auf Blutgefäße
GefäßeGefäße
Direkte Wirkungen von Estrogenen auf Blutgefäße
GefäßeGefäße
BrustwachstumPubertät
Senken den peripheren Gefäßwiderstand (Dilatation u.a. über
eine erhöhte NO-Bildung)
> Wirkungsverlängerung
Veresterung mit Fettsäuren: z.B. Estradiol-17-valerat
H3C OH
HO
17
3
> Oral wirksame Substanzen
H3C OH
HO
C CH17
3
H3C OH
C CH
O
CH3
17
3
Substituent in 17: z.B. 17-Ethinylestradiol Mestranol (Prodrug)
Synthetische Estrogene
Einführung einer Ethinylgruppe= Verlangsamung der Metabolisierung
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Kontrazeption (Empfängnisverhütung) Zyklisch, in Kombination mit Gestagenen
Verschiedene gynäkologische Indikationen
Estrogene: Indikationen
Klimakterium Ggf. in Kombination mit Gestagenen
= Einsatz bei prinzipiell gesunden Personen
Hypoplasie des Uterus und dessen FolgeerscheinungenEstrogenmangel infolge Ovarialinsuffizienzprimärer und sekundärer AmenorrhöPrimären (Laktationshemmung) und sekundären (Laktationsunterdrückung) Abstillen
- Ovar: Corpus luteum
- Schwangerschaft: Plazenta
- Hoden, NNR
Progesteron
- hoher first pass Effektkeine orale Applikation
- HWZ etwa 5 min
- hohe Bindung an Albumin
- Lebermetabolisierung, Glucuronidierung renale Elimination
- Proliferationsphase ~1 mg/Tag
- Lutealphase ~20 mg/Tag
- Schwangerschaft bis 250 mg/Tag
Bildungsorte
Produktion
Pharmakokinetik
- Steuerung des Menstruationszyklus
- Hypophyse: Blockade des LH-Gipfels
- Endometrium: Sekretorische Umwandlung
- Erhöht die Viskosität des Zervikalsekretes
- Erhaltung der Schwangerschaft unentbehrlich
- erhöht die Ruhetemperatur (um ca.0,5 °C)
- fördert die Drüsenbildung in den Brüsten
-Senkt die Zahl der Estrogenrezeptoren
Hohe Dosen:
- katabole Wirkung, Glucosetoleranz
Wirkungen
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Ziele: orale applizierbare bzw. länger wirksame Gestagene
Synthetische Gestagene
mit androgener WirkungskomponenteNorethisteronLynestrenolLevonorgestrelNorgestrelDesogestrelGestoden
mit antiandrogener WirkungskomponenteCyproteronacetatMegestrolacetatChlormadinonacetat
Drospirenon*
glucocorticoide Wirkung
antimineralocorticoide Wirkung
* siehe FDA safety report 2011:erhötes VTE Risiko bei Yasmin®
2 ‐ Sexualhormone2.1. – Zentrale Regulation der Sexualhormone2.2. – Sexualhormone der Frau
2.2.1. Kontrazeptiva2.2.2. Menopause, Hormonersatztherapie
2.3. – Sexualhormone des Mannes
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Hormonelle Kontrazeptiva
1. Orale Kontrazeptiva
- Estrogen/Gestagen-Kombinationen
- Nur Gestagene (Minipille / Desogestrel)
2. Dreimonatsspritze (Gestagene)
Nachteil: nach Absetzen länger anhaltende Amenorrhö
3. Hormonimplantate (Gestagene)
4. Transdermale Kontrazeption20 cm2 großes Matrixpflaster, tägliche Hormonabgabe 20 µg Ethinylestradiol und 150 µg Norelgestromin
5. Intrauterinspirale (Levonorgestrel)
6. VaginalringTägliche Hormonabgabe 15 µg Ethinylestradiol + 120 µg Etonogestrel
Hormone des Menstruationszyklus
2018 Karow 1158 - 08
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Ethinylestradiol, Mestranol
5-19.Tag nur Estrogendann Estrogen-Gestagen
Gemisch
5-24.TagEstrogen-Gestagen
Gemisch
Orale Kontrazeptiva
MethodeAnzahl
Mio
Anzahl
%Pearl-Index
Orale Kontrazeptiva 6,6 38,5 % 0,1-0,9
Minipille << 1 % 0,5-3
Östrogenfreier Ovulationshemmer 1 % 0,14
Dreimonatsspritze 1 % 0,88
Hormonimplantat 1 % 0-0,08
Kupferspirale 6 % 0,9-3
Hormonspirale 6 % 0,16
Kondome 4,8 28 % 2-12
Natürliche Familienplanung 8 %
Sterilisation FrauSterilisation Mann
8 %2 %
Pearl-Index: Versagerquote
(Zahl der Schwangerschaften)
bezogen auf 100empfängnisfähige
Frauenjahre)
!!!!!Die meisten Versager bei der hormonellen Kontrazeption sind auf Einnahmefehler zurückzuführen!!!!!
Möglichkeiten zur Kontrazeption - Sicherheit
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Reine GestagenpräparateStörung der Eireifung, teilweise der Ovulation
Viskosität des Cervixsekrets wird erhöht
Lutealinsuffizienz
Spermienmotilität , Tubenmotilität
Nur Desogestrel wirkt verlässlich als Ovulationshemmer
Estrogen/Gestagen-Kombinationen:Hemmung der Ovulation, verhindern Einnistung des Eis, hemmen Penetrationsvermögen
der Spermien
VorteileEinnahme in Stillzeit möglichUAW der Estrogene fallen weg
NachteileMinipille: Zeitfenster von ca. 3 h > geringere kontrazeptive Sicherheit
Gestagen-Implantate dagegen sehr sicher
Postkoitale KontrazeptionEthinylestradiol + Gestagen oder hohe Dosen Gestagen oder Antigestagen
Veränderungen des Endometriums, Herabsetzung der Implantierfähigkeit des Embryos, Herabsetzung der Tubenmotilität
Hormonelle Kontrazeptiva - Wirkungsmechanismus
Thromboembolie-Risiko „VTE“Mehr als 50 µg Estrogen hohes Risiko
Weniger als 50 µg Estrogen 2,1- bis 4,4-fach erhöhtes Risiko
Risikofaktoren:
Gerinnungsstörungen, Alter, Rauchen
Hormonelle Kontrazeptiva - Unerwünschte Wirkungen
Kardiovaskuläres RisikoRauchen allein 3-11-faches Risiko
Rauchen und OC 20-87-faches Risiko
Hypertonus und OC 4-17-faches Risiko
Brustkrebsrisiko:Bisherige Studien zeigen keine Erhöhung z.B. Women´s CARE aus 2002
Thromboembolien,
Herzinfarkte,
Hypertonus,
Gallenblasenerkrankungen,
Leberzelladenome,
Harnwegsinfekte,
Migräne und andere Kopfschmerzen,
Soorkolpitis,
Depressionen
Vorteile neben der Kontrazeption:
Zyklusregulation, Dysmenorrhoe Endometriumkarzinom (0,4 relatives Risiko)
Ovarialkarzinom (0,4 relatives Risiko)
Brustkrebsrisiko:Neuere Studien zeigen eine Erhöhung
NEJM Dec 2017: Dosis- und Zeit-abhängig
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Interaktionen (Auswahl)Enzyminduktoren (Rifampicin, Barbiturate, Phenytoin, Carbamazepin);
Cholestyramin; Antibiotika; HIV-Medikamente; Johanniskrautpräparate
Hormonelle Kontrazeptiva –Interaktionen und Kontraindikationen
Absolute KontraindikationenSchwangerschaft
Kardiovaskuläre Erkrankungen und deren Risikofaktoren
Thromboembolie, Myokardinfarkt, Schlaganfall, etc.
Hypertonie, Diabetes mellitus, Raucherinnen > 35 Jahre
Immobilisierung
Migräne
Mammakarzinom
Leberstoffwechselstörungen, Lebertumoren, Leberzirrhose, akute Hepatitis
Uteruswirksame Pharmaka
OxytocinHypophysenhinterlappenhormon
(Wirkung abhängig von Estrogen/Gestagen-Quotienten)
Physiologische Dosen
lösen rhythmische Kontraktionen des Uterus aus
hohe Dosierung/direkte Injektion Dauerkontraktionen (Tetanus uteri)
IndikationenEinleitung der Geburt,
während der Geburt bei Wehenschwäche,
zur Kontraktion der Gebärmutter
bzw. Lösung der Plazenta nach einer Geburt
Weitere uteruskontrahierende Substanzen sind Prostaglandin-Derivate(Dinoprost, Gemeprost)und Mutterkornalkaloide.
Tokolytika (Wehenhemmer, Fenoterol) werden bei drohender Frühgeburt oder bei geburtshilflichen Notfällen (Sectio) eingesetzt.
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Antagonismus am Progesteron-Rezeptor
Antagonismus am Glucocorticoid-Rezeptor
IND
Schwangerschaftsabbruch (< 49. Tag)
+ Prostaglandin E1-Analog, z.B. Misoprostol
Anwendung gesetzlich geregelt
Weheneinleitung
bei intrauterinem fötalen Tod
Postkoitale Kontrazeption
Antigestagen: Mifepriston (RU-486)
Selektive Progesteronrezeptor-
Modulatoren (SPRMs)
z.B. Onapriston
Mögliche Indikationen:
Postkoitale Kontrazeption, Endometriose, Myome, Mammakarzinom, assistierte Reproduktion u. a.
Antiglucocorticoide Wirkung:
Fünfmal höhere Affinität zum Rezeptor als Progesteron
2 ‐ Sexualhormone2.1. – Zentrale Regulation der Sexualhormone2.2. – Sexualhormone der Frau
2.2.1. Kontrazeptiva2.2.2. Menopause, Hormonersatztherapie
2.3. – Sexualhormone des Mannes
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Estrogene in Kombination mit Gestagenen
Gestagene wegen Risiko eines Endometrium-Karzinoms,bei hysterektomierten Frauen nur Estrogene
Women´s Health Initiative2002 Studienabbruch Estrogen/Gestagen-Kombination:
Risiko ↑ Risiko ↓Mammakarzinom +26 % OberschenkelfrakturenKoronare Herzkrankheit +29 % Kolorektales KarzinomSchlaganfälle +41 %Lungenembolie +100 %
2004 Studienabbruch Estrogen-Monotherapie bei Patientinnen mit Hysterektomie:Schlaganfall-Risiko Herzinfarktrisiko: kein Nutzen
Hormonersatztherapie in der Postmenopause
Leitlinie Hormontherapie in Klimakterium und Postmenopause
Deutsche Gesellschaft für Gynäkologie und Geburtshilfe (DGGG)
Stand: 2004
Wie soll man handeln?
Tibolon: 2x estrogen + 1x gestagen/androgen
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Selektive Estrogen Rezeptor-Modulatoren (SERMs)
ER - Rezeptoren
Uterus (Endometrium)
Ovar
Brustdrüse
Hypophyse
Hypothalamus
ER - Rezeptoren
Ovar (Granulosa-Zellen)
Spermatiden
Prostata
Knochen, Gefäße, ZNS
Niere, Darm, Lunge
SERMs interagieren unterschiedlich mit ER und ERund rekrutieren spezifisch Koregulatoren.
SERMs wirken Zell- und Gen-spezifisch.
SERMs
Cl
O
N
IND Ovulationsauslösung
ER-Antagonist in Hypothalamus
> Gonadotropinausschüttung
Clomifen
IND Mammakarzinom
O
N
ER-Antagonist in Mamma
ER-Agonist in Uterus / Knochen
Tamoxifen
IND Osteoporoseprophylaxein der Postmenopause
HO S
ON
O
OH
Raloxifen
ER-Antagonist in Mamma
ER-Agonist in Knochen
Kompetetiver Antagonist
UAW Hitzewallungen, Übelkeit,
Erbrechen, Ödeme, sowie
Leuko- und Thrombozytopenie
UAW löst Wechseljahre-
beschwerden aus, Beinkrämpfe
und tromboembolische Beschwerden
UAW Mehrlingsschwanger-
schaften, Ovarialzysten
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UAW Estrogen Tamoxifen Raloxifen
Hitzewallungen
Uterusblutungen ↔
Risiko Endometriumkarzinom
↔
Hemmung des postmenopausalen Knochenabbaus
Risiko Mammakarzinom
Günstiges Lipidprofil
Thrombosen
N Engl J Med 2003;348:618-29.
SERMs
IND Mammakarzinom
UAW Aromatase-Inhibitoren und Antiestrogene:
Hitzewallungen, Übelkeit, Erbrechen, Diarrhö, Osteoporoserisiko
Antiestrogen
KI
Fulvestrant ist kontraindiziert bei schweren Einschränkung der Leberfunktion
Fulvestrant
Estrogen-Rezeptor Antagonist
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Hormontherapie Mamma‐Karzinom
2018 Karow 1175 - 09
2 ‐ Sexualhormone2.1. – Zentrale Regulation der Sexualhormone2.2. – Sexualhormone der Frau
2.2.1. Kontrazeptiva2.2.2. Menopause, Hormonersatztherapie2.2.3. Osteoporose (Frau/Mann)
2.3. – Sexualhormone des Mannes
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Osteoporose – typische Frakturen
Skript: Erb/Grösch ‐pharmazentrum
1.1. Juvenile OsteoporoseTritt während der Pubertät auf und heilt spontan aus. Die Ursache istUnbekannt (CAVE: iatrogen).
1.2. Postmenopausale Osteoporose Typ I (80%; 4-6 Mio in D)zunächst beschleunigter Knochenstoffwechsel, nach ca. 10Jahren von - high turnover low turnover
(durch den Östrogenverlust ist der Knochenabbau bei derpostmenopausalen Frau beschleunigt (high turnover))
1.3. Senile Osteoporose Typ IIErniedrigter Calcitriolkonzentration im Plasma, wenig Vitamin D Aufnahme,verminderte Mobilität und Unterversorgung mit Calcium
Primäre Osteoporosen (95%)
28
Sekundäre Osteoporosen (5%)
(Männer häufiger betroffen als Frauen)
- Endokrine Ursachen: z.B. Hyperthyreose, Hypogonadismus
- Metabolische Ursachen: z.B. Diabetes, Zystische Fibrose
- Onkologische Ursachen: Multiples Myelom, Plasmozytome
- Medikamentöse Ursachen: Glukokortikoide, Heparin, PPIsSchilddrüsenhormone, Schleifendiuretika
- Immunologische Ursachen: Chronische Polyarthritis, Lupus erythematodes
Regulation des Knochenstoffwechsels ‐ Pharmakawirkung
2018 Karow 757 - 07
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Calcitonin
Hauptfunktion: Schutz des Skeletts durch Hemmung der Osteoklastenaktivität
- Peptidhormon (32 AS) aus parafollikulären C-Zellen der Schilddrüse
- senkt die Ca2+ und Phosphatkonzentrationen im Serum
- synthetisches Calcitonin vom Lachs und vom Menschen verfügbar
-Therapeutische Anwendungen
- schwere Hyperkalziämien
- Morbus Paget (Knochenverdickung, Erkrankung am Skelettsystem)
- Sudeck-Syndrom (Komplexes regionales Schmerzsyndrom)
- tumorbedingte Hyperkalziämien und Knochenschmerzen
-Kontraindikationen
- bei Hypokalziämien
1. Wahl- Basis = Bewegung (anabole Knochenstrukturierung)- Calcium (1g -carbonat/d) und Vitamin D3 (1000IE/d)
- Bisphosphonate (Alendronat, Etidronat)- Raloxifen (siehe oben, SERM)
2. Wahl (nur spezielle Indikationen / cave UAW)- Teriparatid (PTH Fragment), seit 2003 zugelassen- Östrogene bzw. Östrogen/Gestagen-Kombi (m.E., s.o.) - Calcitonin (nur bei Tumor und Paget)
Außerdem:Schmerzreduktion, gemäß WHO-Stufenschema- Nichtopiodanalgetika/NSAR- Opiodanalgetika
Therapie der Osteoporose
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IND
- Osteoporose
- Morbus Paget
- palliativen Therapie tumorinduzierter Osteolysen und
Hyperkalziämien, bei Schmerzen durch Knochenmetastasen
KI
Niereninsúffizienz, Schwangerschaft, Stillzeit,
Schwere akute Entzündungen des Gastrointestinaltraktes
Alendronat, Etidronat
wg. z.T. massiver Schleimhaut-/Ösophagusreizung- Einnahme 30min vor der Mahlzeit - mit viel Flüssigkeit und - mindestens 30min aufrechter Haltung
Bisphosphonate
Regelkreise der weiblichen Sexualhormone – Pharmaka Zsfsg
Skript: Erb/Grösch ‐pharmazentrum
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2 ‐ Sexualhormone2.1. – Zentrale Regulation der Sexualhormone2.2. – Sexualhormone der Frau2.3. – Sexualhormone des Mannes
Regelkreise der männlichen Sexualhormone
Rang et al. pharmacology 6th Ed
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Dihydrotestosteron
H3C
H3C
O
O
H3C
H3C OH
O
H3C
H3C OH
OH
TestosteronAndrostendion
Androgene
Bildungsorte natürlich vorkommender Androgene
- Leydig-Zellen: Testosteron
- NNR: Dehydroepiandrosteron (DHEA)
- Ovar: Androstendion, DHEA
Produktion von Testosteron
- Mann: 7 mg/d
- zirkadiane Rhythmik: Peak am Morgen
- Frau 0.7 mg/d
Aktive Metabolite von Testosteron
- Dihydrotestosteron (DHT)
- Estradiol (CYP19)
Prostata; Samenblase, Leber und Haut
Androgene
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Präparate und Applikation:
- Transdermal: Testosteron-Pflaster, Gele
- i.m.-Injektion: Testosteron-EsterTestosteron-Enantat
- Oral: Testosteron-UndecanoatMesterolon
Pharmakokinetik von Testosteron
- Wasserunlöslich
- im Blut gebunden an SHBG (98 %)
- hoher First pass-Effekt
-Plasma-HWZ etwa 10 - 20 min
-Abbau hauptächlich in der Leber
Androgene
IndikationenSubstitutionstherapie:
Primärer und sekundärer Hypogonadismus
(Androgenmangel)
Pubertas tarda
z.B. Testosteron-Enantat i.m.
Übermässiges Längenwachstum:
im Alter von 12-16 Jahren bei einer erwarteten Körpergröße von über 2m, wird 1 Jahr lang Testosteronenantat
verabreicht
Seneszenz:
Substitution bei morgendlicher Testosteron-Konz. < 12 nM
DHEA als „Anti-aging“ fraglich
Unerwünschte Wirkungen
Salz- und Wasserretention, ÖdembildungGewichtszunahmeAkneAbnahme des HDL-Cholesterins
Hemmung der Spermatogenese
Kontraindikationen
Prostata-oder Mammakarzinom bei Männern, Schwangerschaft
Androgene - Indikationen, UAW
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Cyproteronacetat (Progesteron-Derivat Androcur®, Virilit®)
IND Prostatakarzinom
und bei männlichen Patienten mit abnormaler oder krankhaft gesteigerter Sexualität
bei Frauen: ausgeprägter Hirsutismus bzw. androgenischer Alopezie (Haarausfall) und
schwerer Acne vulgaris, Hormonersatztherapy in der Menopause
Antiandrogen
Gestagen
UAW
Spermatogenese
Libidoverlust
Gynäkomastie
Leberschäden
Antiandrogene
Hemmt die Testosteronsynthese
Flutamid
IND fortgeschrittenes Prostatakarzinom
Blockade Androgenrezeptor
Bicalutamid
NHCCHH3C
CH3
CF3
NO2
ONH C C CH2 S
O
OH
CH3
O
O
CF3
FNC
UAW Gynäkomastie (Vergrößerung der
Brustdrüse beim Mann),
Brustschmerzen,
Galaktorrhoe (Milchfluss)
Libidoverminderung etc.
Leberfunktionsstörungen
Antiandrogene
Keine Intrinisische Aktivität
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IND benigne Prostatahyperplasie (5 mg/d)
androgenetische Alopezie (1 mg/d)
UAW Libidoverminderung
Gynäkomastie
Hemmung der Dihydrotestosteronbildung
KI Prostatakarzinom
5-Reduktase-Inhibitor: Finasterid
Dutasterid Hemmt beide Formen der 5-Reduktase
Hormontherapie Prostata‐Karzinom
2018 Karow 1195 - 11
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Regelkreise der männlichen Sexualhormone – Pharmaka Zsfsg
Skript: Erb/Grösch ‐pharmazentrum
Viel Erfolg bei der Klausur !
Welche der folgenden Aussagen über Estrogene trifft nicht zu?
A. Das wichtigste physiologische Estrogen ist 17-Estradiol.B. Hauptmetabolit der Estrogene ist Estriol.C. Estrogene fördern den Calcium- und Phosphateinbau in den Knochen.D. Estrogene hemmen die Produktion von Gerinnungsfaktoren.E. Estrogene erhöhen die Neigung zur Gallensteinbildung.
Welche der folgenden Zuordnungen von Arzneistoff und Wirkmechanismus trifft zu?
A. Buserelin - GnRH-Analogon; Antagonist am GnRH-RezeptorB. Cetrorelix - GnRH-Analogon; Agonist am GnRH-RezeptorC. Clomifen - Estrogenrezeptor-(ER)-Agonist im HypothalamusD. Raloxifen - Estrogenrezeptor-(ER)-Agonist in der BrustE. Tamoxifen -Estrogenrezeptor-(ER)-Antagonist in der Brust