1 ˝ ˙ ˙ 2 5˙˝ 0 ˝ 6 0 · cssr -- CSD CSSR file pcmod -- PC Model file fdat -- CSD FDAT file...

29
! ! " # $%& %’( ) *+ , - . / , , 0 $%& %’ " 1 2 3 2 2 2 2 2 4 4 2 5 0 6 0

Transcript of 1 ˝ ˙ ˙ 2 5˙˝ 0 ˝ 6 0 · cssr -- CSD CSSR file pcmod -- PC Model file fdat -- CSD FDAT file...

������� �� � ����� �� ��� � ����������� �������� � � � ��� �

� �� � ���� � ���

���� � �� �� ��

� �� � ���� � ���

���� � �� �� ��

� � �� ��� � �� �� � � ����� � � ���� � ��� �� � �� !�

������� � �� ��� ��� � � ���� � ������ ��������� ������� � �� ���� � ��

!��� �� ����� � ����� ��� �� �� ����� � "������ ��� # �� � ��� � ��� � $%�&�� %'(�� � � ���� � �� ��) ��*+�� ����

, -��.��� ���� �� �� ������������� �� ��/ �����

, , ���� ��� �� �� �� ���� � � 0 � $%�&�� %'������� "������ ��

1 ����� ������� ��� �2 � �3 ���2 ���2 ������ �� ���������������2 �� ����2 ���� 2 ������4������4� � �����������2 ������ � ��

����

5 � ��0 ��� �������6����0 �� ��� � �� �� �

�� � " � �� �# " �� � � $ � % & '� �# (� ) �* � ) ��+ � ) � �� � � �� � � , -. � � � /� �# 0

�� 2 ��� 2 �

2 � 6�2 � 6�

�2 ��2 ����2 ��� �

� � � � " ��� �� � � � � � �����+ �� � � 0 �� �� �� 2 � 2 �� �������6�

�� �� �

� �� ��� � � � " �

# �� ��� � * ���

� �� (� �1 � � � � # �� �*

.2� 0 �� �� ����� �� ������� � �� � �� ������� �� � 0 ���2 � � �� � � � ��� �2 �� �

.2 � �� ���7 ��� � 0 ��3 ��� �2 � �� � � � �2 �0 �� �� ���� �� �� 0 ���)� 0 ��� � "�6 ��� ���� ��� ���� �

�5 � 1

) + ���� � �# �� �

8�� �� ������(��2 ����� ���� �� � ����

���� � ��������� ������ ���� �� � ����

RR LL RRLL��������

+ + +

∆GRsolv ∆GL

solv ∆GRLsolv

+∆G

RLsolv �� 2 ��� �

∆GRL

3� � $ ) �( � �� ��� � � � " ��� � � ���* ����� * � ��� �� � $ �� 4 �� � 356�� /7 ) ��� 8� �) �� + � �� ) � * 9 ����+ : �� ����� ��� �� ����8��2 �� ������ � � ���� � ��8��2 �����4�9�� � 0 � �: � �6������4�� �3 �;�&

( 6 �� � � �8�/;: �� * ���� 8� /;� �� � 8� /;7 ) ��� 86/;: �� �� 8�/<� �� " * �� � �=� � � ���� � �� �* �� �) �� ��1 � 7 ��� �= � " (> � 7 " � � ��, ��� � �* � " ��* � 5� ==� � �* �=��� �� 7 ��� � � �) �� � � �� �(�� ��� ���=�� ����� /? ��� �� �� � � � ��� ��� ��� � ��

" � * �� 8� /6/;7 ) ��� 86//;: �� �� 8�/: /<� � � " ���� � �) � � � � ���* ����� $ ��� � ��� �=� � � � " � * �� 7 � " ���� 5� � �) ���� � � ����* * � * * � � � �?���� �� � ����� ��� ���� � � ���� �� ! �� � �

" � * �� 8� /6/;: �� �� 8�/<� � � " ����� �=�) � � ��� � � � ���* ����� � � � �� + �= �� �� ��� � � � " ��7 + * �� � 57 � 1 ����� � � � �� �� * 8��� ��� � � � � �� �� * 8�� �� �� =��� ����� � � � + * �* /? ��� �� �� � � � ��� ��

��� � ��

( 6/7 ) ��� 86/;: �� �� 8�/<� � � ���* ����� �� �� ��� ���� * �� � �� ��� � � � " � * 5� ) � ��+ �� �� � �� ����� * /? " ����# ����$ �� �% � ��$ �� % � ��� ��� ���� � � & ��� � �� & � � ! �

" � �� ) � * 8/;: �� �� 8�/<� �� ��� �� ��� � �==� �� � � � � ����) � 8��� �@�� � 7 " � � � * * �1 � �1 � �(� � �, ����� ��7 � 1 � �) � $ ��* * �� (�� �@� �� � � A " ����� /?���� �� � ����� ��� ���� � � � ��� ! ��� � �� � � �

.2� �� �� ��������� ������2 � � ������2 ����� ����������� ���� ��2 ��� � ��� ���� � ���������� �������(< ��= �3 ��&��� � > ��9��= ��� 4����' �(��$ �(�������� � ��� ��

∆∆GRsolv

∆GRLint

ε�

++

--

++

--

+-

ε�+-

ε-

++

--

+-

ε-

∆∆GLsolv

∆GRLint

επρφ ���

��� −=∇1 ���� �� � ��� (

[ ] ���������� πρφφε −=−∇⋅∇$ ��* * �� (�� �@� �� � � A " ����� 5

�� � �� ���� ���

1 ����� 0 �� �� ���&��

3 ����� ���� ���

��

���

?� � 0 � ������ � �� ��� �������6 ���0 �� �� ���&��

� �� � " * ��� 5 � + � � �) ���) ������ � � �* ��� ��� �� �� �# �� ��� � � * �) �* ��� �� * ��� ��) � �� * � 1 ����� � � � �� + �� ��) � � � ���� �� � �� ���# " ���� * ���) � # �� ��� � � ��� � * * /

��� �� � �* ����� *-� ������ ��� =� � 0

� �1 � � � �* ��" � �" ��-��� � �� + =� � 0

$ ��� � ��� � � � �� + =" � � ����-� ���� � �� �=� � 0

������� � ���� *-) + ���� � � * ;) � �� ��� ��" � * ;* � 1 � � �;� �" � �� ���� * 0

7 � � � �� =� ��" �� *-� � ������ # �" � ���+ � �� ������ * ;B � �� * ��� �� �� * * " ��B � �� * ��� ��� � � � ���" �� 0

��� �� 1 � �� ���� *

� ��� � ��� � ��� � � � �� +

� ��� � * �� � �� ) ����

� ==� � ��1 � �� � � � ���" ��

5 ?@ A��.> � ��BA��� � � � � � �� �� �> � ��� 5 � ��� ��� � ��� � � � � �� 7

� C $ ��� �� � � � � � � � � �� � : � 7 ��D � � �

$ � � ��� �� ���� � � � � �� � �� ��� 7

* � " ��

* � " ��

$ � � ��� �� ��C

truncated octahedron

water “shells” or “caps”

� C $ ��� �� � � � � � � � � �� � : � 7 ��D � � � .2� 9 � 0 �� ��9���� �� � �2 �� � � �9�� ��� $99�9'

0 � ���4�� �� � �� �� � ������0 � �����2 � 9 � 0 �� ������ � �� � ��� � 0 �� $9��'4� ��� ��2 0 ��� � 0 ������ � ��� � �� �� ��"� � �������� ������ � �� ����

� �� # ���� � 7 ��" � �" �� � ���# �* �

.2��99�9 �� ��� ���� � ������0 � ��� ���3 ������ ���

3 2 ��2 �� &� � ������2 � � ��� � �� � �� ��2 ��9���

C DED4---�� � ��� � �� �� ��"� � ������� ������ ��� ��� � ���� � ���

F"� ����� �� ��� ����� ���� ����2 � �� � ��

ConQuest� �� �" � * � � ��1 ��� * �=" ��� � � �=�� , �E� " � � ��� ����# �* � * � ��� ) �� ���� * 8�� �������� �� � ��� � �� � � , * � ��� ) =" � � ���� � ��+ 8�� � " ��� � 5

G � ) � � �� � * " # * ��" � �" �� * � ��� ) �� � G � �� � ���� � * � ��� ) �� � G �� �� �� � � � " ��� �� (# �� �� �� �� ��� �

* � ��� ) �� �

Cambridge Crystallographic Data Centrehttp://www.ccdc.cam.ac.uk/

#DOXSIS 33870428 16 9 0 0 0 4 4 28 0 0 30132200000010000000000086137050 99740 84360 90 90 90444000 0 0 0 0 0 0 0168 19P212121 440R=0.0180 211 0121 0112 0211 6101 6110 0011 0121 6110 6011 6101 0112 6C 68H 23I 140N 68I1 11550 15650 4210 N1 39070 -53910 121530 C1 41910 -41220 119220C2 39220 -33520 106130 C3 33370 -39370 94620 C4 30500 -52630 96620C5 33450 -59370 110270 C6 42610 -19100 105490 C7 34670 -8430 103700C8 39850 3750 96340 C9 49810 -1250 90740 N2 49050 -16310 91260C10 58640 -23330 91710 H1 45630 -37430 127800 H2 32010 -34830 84940H3 27050 -56910 88930 H4 31160 -69540 111430 H5 46660 -17710 114730H6 29460 -11520 97920 H7 31120 -6480 114010 H8 36550 6990 88960H9 41090 10990 105490 H10 51390 1190 80020 H11 54700 1150 97280H12 45690 -18690 82150 H13 61800 -20270 102020 H14 57540 -33240 92420H15 61740 -21060 83660 0 3 4 5 6 7 2 4 8 910 812 3 5 6 7 8 9 910101111121313131112

HEADER CSD ENTRY DOXSISCOMPND NICOTINE MONOHYDROGEN IODIDECRYST 13.705 9.974 8.436 90.00 90.00 90.00 P212121ATOM 1 I1 NICO 1 1.583 1.561 0.355 1.00 0.00ATOM 2 N1 NICO 1 5.355 -5.377 10.252 1.00 0.00ATOM 3 C1 NICO 1 5.744 -4.111 10.057 1.00 0.00ATOM 4 C2 NICO 1 5.375 -3.343 8.953 1.00 0.00ATOM 5 C3 NICO 1 4.573 -3.927 7.982 1.00 0.00ATOM 6 C4 NICO 1 4.180 -5.249 8.151 1.00 0.00ATOM 7 C5 NICO 1 4.584 -5.922 9.302 1.00 0.00ATOM 8 C6 NICO 1 5.840 -1.905 8.899 1.00 0.00ATOM 9 C7 NICO 1 4.752 -0.841 8.748 1.00 0.00ATOM 10 C8 NICO 1 5.461 0.374 8.127 1.00 0.00ATOM 11 C9 NICO 1 6.826 -0.125 7.655 1.00 0.00ATOM 12 N2 NICO 1 6.722 -1.627 7.699 1.00 0.00....CONECT 1 0CONECT 2 3 7CONECT 3 2 4 14....MASTER 0 0 0 0 0 0 0 0 28 0 28 0END

Cambridge Crystallographic Data Centre

� ����� �

" � � ��) ��

8����� �3 ���

*��( + �� + �

1 ��� � ��� � �� 5 � ���� ���� � ��� ��� � � ��

.2 � �� ��� � �����92 �� ����

H2NOH

O

O

H2N H

HONH2

O

ONH2H

O

O

NH

O

ON

HN

O

O

O

O

�� � �� �* �� � �) � D � " � �=

� �+ * �� �� ��� ) �� � ���# �* � *

• Knowledge of intermolecular interactions

• Knowledge-based application programs

• Data mining tools for ligand-receptor complexes

and

• IsoStar - knowledge base of information about intermolecular interactions

• SuperStar - program for predicting binding points in an enzyme active site

• SuperStar predictions based solely on IsoStardata

IsoStar Scatterplots

IsoStar Density Surfaces

5 ���0 0 �������� �� �� ���6� ��� ��2 ��0 ���6� ������ ��� 2 �� �� "0 � �� 2 �� �� � �� � �� � ���2 �����������

Química CuánticaSe pueden combinar los orbitales atómicos para dar orbitales moleculares

Orbitales del oxígeno

Orbitales moleculares del agua

Orbitales del

hidrógeno

H�> �����"B�&�� ��2

H�*������ ������ ��� �� ��2 �

� 6 �� ��� ��� ��2 �

9� �� � � ��� ��� ��� ���� �3 ��2 �� 0 ����7� �� ��� ��$9��'

9� �� � � ��� ��� ��� ���� �3 ��2 ��� ��� � �� 0 ����7� �� ��� ��$9���'

� ����� �0 ��� �� ��2 �

� I ����� � �1 ������ $� 1 D4�� 1 J 4�� 1 K'

L � � ����9� 6�� �� �� 9��� ��2 $L 9���'

� �� ������� � � ��� ��� ��2 � $�B.'

81 �M�" �6�����0 ��8��&�� � �1 ���3 ��� �, !�M

8?;1 �" �6�����0 ��8��&�4�?��4�; � � � �1 ��

8J ?;1 �" �� ���� ��� ���8?;1 ��� �3 2 ��2 � �J "� � � ������� � � ��� ���6�����0 ��5 7���8��&������ ���

� F � �� �7 �, � � � �@ �� �� ��@ �� �� ��5 �� ��� � 5 �� ��� � � ���� � ��� ���� � ��*������ ������� � �� ���������*������ ������� � �� ���������

http://www.msg.ameslab.gov/GAMESS/GAMESS.html

Gaussianhttp://www.gaussian.com/

Spartanhttp://www.wavefun.com/

5 � �$9D6'�

o h 1 0.96 h l 0.96 2 104.0

o h 1 l1 h l l1 2 a1

l1 0.96 a1 104.0

Con valores:Con variables:

*� � �$�J'�

c

c 1 l1

h 2 l2 1 a1

h 2 l2 1 a1 3 120.0

h 2 l2 1 a1 3 -120.0

h 1 l2 2 a1 3 180.0

h 1 l2 2 a1 6 120.0

h 1 l2 2 a1 6 -120.0

l1 1.54

l2 1.09

a1 110.0

5 � � � ���+�� ������ ������ � �� ��@ � ��� �

� � � � 9� ������� � ��������������� �� ��A6��� � $��6���� 0 ��<2 � �1 ��� " ��� � ��� �� ����0 �� ���� 0 ����2 ���� ��3 2 �� ��6 �� ��� ��2 ���3 "������� ��� �� � ��'

�� � � �� ���� �� ���� � ��������������� �� ��A6��� ��

� � � � � � ��������� �� ����������� �� ��A6��� ��

� �� � �E' � ���� �� �A�$��6���� 0 ��� ��2 �����3 � " � ���� �������� � � �������� ���7�� ����2 ���3 "������� ����� ���� ��� �� � ��'

> �� � � �� ��� ���� � � ����������� � ����� �� �� ��

� � � � � ������ �A $��6���� 0 ��� ��2 �����3 �� � = �����.2 ��� �� �, !EE'

� G 5 � ���� �� ��, �$��6���� 0 ��� ��2 �����3 �� � �5 � ��3 �> ��� �� �, !�M'

$ � ' 1 � � ������� ��J �$��6���� 0 ��< �� � �����3 �� �� �, !��'

� F � �� �7 7 � � �(� � $ �� �� �7 5 � �6������� ��7�� � �/ �

5 � �$9D6'�

� � ���� ��� ��2 �6����� �� �� � � A1 5 9PM3 EF PRECISE

H2O (water)

MOPAC input as a Z-matrix

O

H 0.96000 1 1

H 0.96000 1 104.00000 1 1 2

AM1 EF PRECISE

H2O (water)

MOPAC input in Cartesian coordinates

O 0.0000 0 0.0000 0 0.0000 0

H 0.9600 1 0.0000 0 0.0000 0

H -0.2322 1 0.9315 1 0.0000 0

Read inputCalculate geometry

Assign basis set

Calculate integrals

Initial guess

Self-consistent Field

Calculate atomic forces

Population analysis

Calculate new

geometryCalculate

new geometry

Read inputCalculate geometry

Assign parameters

Self-consistent Fielditerations

Calculate atomic forces

Population analysis

.���� ����3 ��2 ��������� �, � � � � �� ��� �@����� � �������� �� �* � � �(� � � ���� � � � � " �����

�� � � -�+

���

�� � � -�+

� � ���% �(�(���

�% �(��

���

�� � � -�+ �� � � -�+

http://www.cmbi.kun.nl/~schaft/molden/molden.html

��� �� �� �� � � � � � � ��� �� � � ��� � �� � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � �� � � � � �� � � �� � � �� � �� � �� � �� � � � �� � � � � � � �� � �

� � � � � � � � � � � ��� ! "# $ % � & '() *) +! ,� - *. (/ 0 � 12 � 13 4 � 1 42 53 6 6 67

� ��� � � ����" � ������������� ��� � � ���� ���� � �� � �������� ������� � �� ��

������ ����������� �������������������������������� ����������

� ���������������������� �������� ������������������������������ �������� ������������������������������ �������� ������������������������������ �������� �������� ���������������������������� ������������������������������������ ����������������������������������������������������������������������� �������������� ������������� !����������������������"��� �������������� ������������� !����������������������"��� �������������� ������������� !����������������������"��� �������������� ������������� !����������������������"���#���#���#���#���������$%�$%�$%�$%�����&�����&�����&�����&

� ������'������������$� ���'�� �����������������'������������$� ���'�� �����������������'������������$� ���'�� �����������������'������������$� ���'�� ����������� �� ������� ������� ������� �����

� ����������� ������������(����������� ������������(����������� ������������(����������� ������������())))��!����������*������� ��� ���� ������� � ���� ���� ��+��!����������*������� ��� ���� ������� � ���� ���� ��+��!����������*������� ��� ���� ������� � ���� ���� ��+��!����������*������� ��� ���� ������� � ���� ���� ��+

��� �*�������,�����'����!�������� �������� �-�������������� �*�������,�����'����!�������� �������� �-�������������� �*�������,�����'����!�������� �������� �-�������������� �*�������,�����'����!�������� �������� �-������������ #.� ��*�#.� ��*�#.� ��*�#.� ��*�����/0�1/0�1/0�1/0�1���� ��,��'��,��'��,��'��,��'����� �1������ �1������ �1������ �1� ��2�� �34564��2�� �34564��2�� �34564��2�� �34564���� �!��!��!��!����� �7(87�7(87�7(87�7(87� ��9�!���+� ��9�!���+� ��9�!���+� ��9�!���+

��� �� ������������� ������� ������������,� ����� �+�� �� ������������� ������� ������������,� ����� �+�� �� ������������� ������� ������������,� ����� �+�� �� ������������� ������� ������������,� ����� �+

��� ������������ ��������'������������� ������������ ��������'������������� ������������ ��������'������������� ������������ ��������'����������� ������������������������������������ $���,��������������������� ������ ���������$���,��������������������� ������ ���������$���,��������������������� ������ ���������$���,��������������������� ������ ������������!����� � ��������������������������������� �������������������!����� � ��������������������������������� �������������������!����� � ��������������������������������� �������������������!����� � ��������������������������������� ����������������� ����� ���'��������+� ����� ���'��������+� ����� ���'��������+� ����� ���'��������+

� �������*������:�������*������:�������*������:�������*������:))))�����3��������*���!�,��������� ������,������!������'�� �����������3��������*���!�,��������� ������,������!������'�� �����������3��������*���!�,��������� ������,������!������'�� �����������3��������*���!�,��������� ������,������!������'�� ������*��'���*��'���*��'���*��'������ ����������������������������� ����� !����'��������+��� ����������������������������� ����� !����'��������+��� ����������������������������� ����� !����'��������+��� ����������������������������� ����� !����'��������+

Rules

1. Atoms are represented by atomic symbols: B, C, N, O, F, P, S, Cl, Br, and I. 2. Double bonds are `=', triple bonds are `#'. 3. Branching is indicated by parentheses. 4. Ring closures are indicated by pairs of matching digits.

ExamplesDepiction SSMILES Name Remark

C methane hydrogens fill normal valence

CCO ethanol a single bond is assumed tojoin adjacent atoms

CC(=O)O acetic acid parentheses are used to indicate branching

C1CCCCC1 cyclohexane bonds can also be representedby pairs of matching digits

SMILESSimplified Molecular Input Line Entry Specification�

������ ����������� �������������������������������� ����������

http://www2.chemie.uni-erlangen.de/software/corina/free_struct.html

������ �������� ���

������� ��� ������� �

���������

Input type codes:

alc -- Alchemy file macmod -- Macromodel file prep -- AMBER PREP file micro -- Micro World file bs -- Ball and Stick file mm2in -- MM2 Input file bgf -- MSI BGF file mm2out -- MM2 Output file car -- Biosym .CAR file mm3 -- MM3 file boog -- Boogie file mmads -- MMADS file caccrt -- Cacao Cartesian file mdl -- MDL MOLfile file cadpac -- Cambridge CADPAC file molen -- MOLIN file charmm -- CHARMm file mopcrt -- Mopac Cartesian file c3d1 -- Chem3D Cartesian 1 file mopint -- Mopac Internal file c3d2 -- Chem3D Cartesian 2 file mopout -- Mopac Output file cssr -- CSD CSSR file pcmod -- PC Model file fdat -- CSD FDAT file pdb -- PDB file gstat -- CSD GSTAT file psin -- PS-GVB Input file dock -- Dock Database file psout -- PS-GVB Output file dpdb -- Dock PDB file msf -- Quanta MSF file feat -- Feature file schakal -- Schakal file fract -- Free Form Fractional file shelx -- ShelX file gamout -- GAMESS Output file smiles -- SMILES file gzmat -- Gaussian Z-Matrix file spar -- Spartan file gauout -- Gaussian 92 Output file semi -- Spartan Semi-Empirical file g94 -- Gaussian 94 Output file spmm -- Spartan Mol. Mechanics file gr96A -- GROMOS96 (A) file mol -- Sybyl Mol file gr96N -- GROMOS96 (nm) file mol2 -- Sybyl Mol2 file hin -- Hyperchem HIN file wiz -- Conjure file sdf -- MDL Isis SDF file unixyz -- UniChem XYZ file m3d -- M3D file xyz -- XYZ file macmol -- Mac Molecule file xed -- XED file

BABEL A program designed to interconvert a number of file formats currently used in molecular modelling

Output type codes:

diag -- DIAGNOTICS file i -- IDATM file t -- Alchemy file macmol -- Mac Molecule file bs -- Ball and Stick file k -- Macromodel file bmin -- Batchmin Command file micro -- Micro World file caccrt -- Cacao Cartesian file mi -- MM2 Input file cacint -- Cacao Internal file mo -- MM2 Ouput file cache -- CAChe MolStruct file mm3 -- MM3 file c3d1 -- Chem3D Cartesian 1 file mmads -- MMADS file c3d2 -- Chem3D Cartesian 2 file mdl -- MDL Molfile file d -- ChemDraw Conn. Table file ac -- Mopac Cartesian file con -- Conjure file ai -- Mopac Internal file contmp -- Conjure Template file pc -- PC Model file cssr -- CSD CSSR file p -- PDB file feat -- Feature file report -- Report file fhz -- Fenske-Hall ZMatrix file spar -- Spartan file gamin -- Gamess Input file mol -- Sybyl Mol file gcart -- Gaussian Cartesian file mol2 -- Sybyl Mol2 file g -- Gaussian Z-matrix file maccs -- MDL Maccs file filegotmp -- Gaussian Z-matrix tmplt file xed -- XED file hin -- Hyperchem HIN file unixyz -- UniChem XYZ file icon -- Icon 8 file x -- XYZ file

ftp://ccl.osc.edu/pub/chemistry/software/UNIX/babel/

BABEL A program designed to interconvert a number of file formats currently used in molecular modelling

> ��", ���6������� � ������ �� �� ��� ���7�3 ��2 ��� 2 �0 ����> 8;�� 2 �0 ����> 8;

α � ��

� �7� α/β � ��

) �� � ��� � ��� *

http://relibase.ccdc.cam.ac.uk/

http://relibase.ebi.ac.uk/

http://relibase.rutgers.edu/

Binding Site Superposition

Relibase: http://relibase.ccdc.cam.ac.uk/

• Protein-ligand database system

• Based on original software developed by Manfred Hendlich and colleagues at Merck and Marburg University

• Enables searching of PDB and of in-house proprietary databases

Some Relibase+ Options

• Text searching

• Sequence searching

• 2D substructure and similarity searching

• 3D substructure searching

• Logical combination of hit lists

• Searching for intermolecular interactions

• Auto-superposition of similar binding sites

• Scripting facility based on Python

Analysis of 3D searches

� ������� �� ��� �

�� ��� �� ��� �

������ � �������� ����

�������� �

http://lpdb.scripps.edu

variables VIP*

������������� ���������������������������������������������

����������������������������������������������������������������������

������������������������������������ ���������������������������

������������� ����� ������������������������������������������� ����

������������������ �������������������������������������������� ���

������������������� ������������������������������������������� ����

���������������������������� ����������������������������������!

�������������"�������� �������������������������������������������#

$�� %���� ������������������������������������������������������ ����

&����������������������"��'�������"��������

����� ��������������������������

��������������!!�������������� !�

Ligand Explorer

5 ���� ����5 ���� ������ ��� � �������� ����������� ���

?� � �N������������������?� � "�������&�

&��

&��

&�

O?� � P�O�������PO?� � "�������PQ R����������R

∆@ �R�∆> �" .∆��

∆∆∆∆ R�D�J -J ��.�� �6�

��� ��� � � � � �� +��� ��� � � � � �� + ��� ��� � � �� * ��� ���� ��� � � �� * ��� �

∆@ �$&� �S� �'

-�T , �- , �T D�- D�T J �-

∆Q

D7 T 7 , J 7 D!7 M�7 , T �7

5 + �4�� � ��& � 5 ��9� �� � ��� ��� ��2 �����������0 �� �� �������� �� ���� ��� � "��������� ���7������ ' �+ � � ��� ��� �4�K!T J "K!ME�$, !!T '

F"�5 ;9�;�.5 ??A@ �5 1 > ;

J���.�: 9.: �*�BA��.> *��*9*1 .A�

� � ���1 *9.�A�9A1 ;

> A� A?A@ ;� A�*?�� @

?�@ 5 � �"�*9*1 .A�9A� 1 ?*F

� � �

�� � � � ! " #

$ % � & ' � (

*F1 *��� *� .5 ?�5 .5 85 �*�

J���.�: 9.: �*�BA��.> *�?�@ 5 � �

�;�.*� 5 .�9��*5 �9>� A?*9: ?5 ��� *9> 5 � �9�

� � ! � � % � ��) * + % � ��� � % ! + ���

�� � � (� � � � $ � �� . / � 0 �1 2

inhibitor

HIV-1 Protease Enzyme-Inhibitor Complex

� �� ���. � ���

9� 0 �� ��� ��92 �� ������?�0 � ����N

R

?� � "��������9� ���7��

� : � <. / � 0 �1 2 ?$ � ���� �

+ �, � ��� ��-. �� / � 0 ��-�����. 0 �. -�$ �. �� �0 �$ . �1� �� �2 �� ������ �CASTpG ��� ������� �����&���� � �� 6������

G � � �� �����2 ��6�� � �� � � �� � � ����� ����

http://cast.engr.uic.edu/cast/

< � �� 5� �� � " ������ � $ ��� � �" �� =��� � �� �� �� �� �� � � �� � ��� � + � �1 ���# � ��� ��� � 7 ��� * �� ��� �� �� � +

�� � ����� �� �� ��� � � � " � * ?

1 �����@ ��4�A7���: � �6������

���' �+ ��� ��� �������K!"�T E�$, !�T ' , + � � ���, -�J ", -!K�$, !�!'U � � ��, K-", KE�$, !!J 'U � � ��, K�", T M�$, !!J '

http://www.moldiscovery.com/ http://www.moldiscovery.com/

��� ���� � ��# �� � ��# ���� ���� � ��# �� � ��# �

@ ������ ��6 �� ��� � �(�"T �KT ���T �-�&� �S� �

9� �� ����6��(�"D�T �&� �S� �

: + ���� ) �# �� � ��# �: + ���� ) �# �� � ��# �

@ ������ ��6 �� ��� � �(�"D��M���-�-�&� �S� �

9� �� ����6��(�", �-�&� �S� �

� ��# �� + �, + � � � � ��# �� ��# �� + �, + � � � � ��# �

@ ������ ��6 �� ��� � �(�"��-J ���T �-�&� �S� �

9� �� ����6��(�"T �-�&� �S� �

: + ���, + �, + � � � � ��# �: + ���, + �, + � � � � ��# �

@ ������ ��6 �� ��� � �(�", D�J -���T �-�&� �S� �

9� �� ����6��(�"E�-�&� �S� �

���� � ������ � �� 88 0 � � �� 2 � � ���� ��� � �����*B", 5

1 �8 �� ,�;=

Marco, E.; Martín-Santamaría, S.; Cuevas, C.; Gago, F.Journal of Medicinal Chemistry 47(18): 4439-4452 (2004)

� ��.*S?�@ 5 � ���*1 �*�*� .5 .�A�$��� �� �� ����> � �� �V'

W.> *��A9Q�� @1 �A8?*� X

� <: F.5 1 A��.�A� �AB�.> *�?�@ 5 � ��5 � ���.*�B�5 � *��AB��*B*�*� 9*

$�&�� ��� �� �'

� *�5 ?: 5 .�A� �AB�9A� 1 ?*� *� .5 ��.;$����� ��� � � ��� �'

���;���;���;���;<��� ��� ������*���������� ��!'����������"�&����������������<��� ��� ������*���������� ��!'����������"�&����������������<��� ��� ������*���������� ��!'����������"�&����������������<��� ��� ������*���������� ��!'����������"�&����������������))))��!� ��������3��!� ��������3��!� ��������3��!� ��������3++++

� �� 4 �� � � � ����) � *

G ��� � ����J�� �� ������� � �� ������������ 4� � �J������ � �� �������� �� � �$W�� � X'

G � ����� � ������ ��� ���� 2 ������� �� �����2 ���� �

G =����� ��� � ����� �) ��� �� ��2 ������� � ���� ��2 ��0 ������ ��� � � ��� � �� ��� ����2 ���� � ��� ��2 �������� 4�������� ��0 �� �� � ���� ���

� ��� � ��� � �� 6��

� �;�.*� 5 .�9��*5 �9> $3 �4 �� �-. ��� ��56 . ���7 '(

5 ���0 �� �� ����� � ��� ���� ����� ��� �������2 ���� � � � ��2 � �������$�� �� ���� ������ ������� ��� �'�

� 5 : .A� 5 .*���*5 �9> (

@ *A� *.��9�� *.> A��( � ��2 �� ����� � � � �����������������������$���������4� ���4��� � �� �����'�

BA�9*�B�*?��� *.> A��( � �� �� �) �� ��2 ���� � "���������� ��� ���� ��� �� ��" � ���� � ���� � ���� � �� � ���9 ������ � � ��� ��

7 � ���� � =" � � ���� *B��������"0 ��( � ��� � ��� ���6 � ����= ��� � ��������� ������ ��� ���� ��� �� ����0 ��3 ��� ��2 ���������� � ��2 ���� � � �� �

Q� 3 �� �"0 ��( �� ������ �� � ��������J���� ���7����� � �� ���������6�� ��� � ���8 . �� 0 ���5� �. -� � �0 �-. ��� 0 ��3 ��� ��������� � ��� � � �� �

*� ����� �( �2 ��0 �� �� �������� �� �����0 �&�� �3 � ��� �� �� � � 0 ������������ ��9 � �6 7 �� / �� ���0 � ��� ��$�� �������0 �� ���6�(�� � � 0 �����2 �� �� �0 � �4��� ����� ��� ���� �4� �� ���� � ���4��� �������� ��������'

7 " � � �7 ���

G 9 ��� � ���0 �� �� ������� ��������� �������0 �� �� ���� ������� � ���6��������

G ��� ������� � � ��� �� �� ����� �0 �� �� "�����

G ?&�� ������6 � � ���� ���� �������� � �6��� ��� ��� � � ��� �� �� ��

G 9� �� ��" �� 0 �� �� �0 ��� &�� ���� ���

" #

7 " � � �7 ��� =� ��" �� *

G 9 6 �����������

G �� �� ������2 �� ��2 ������ ������ �

G � �� ������ ���

G > ������� &�� ������� ���� ���������

G 92 ������9��" ��1 �8"0 ���� ��

G @ � ��� � ����

��$�%������&���'����()�$�(

* ) ��& +��&�&� �(�)+�)*���& %�&� �

$�& �)�,�*�)+���$, -�!�./�

Q�3 �� �"0 �������� ��� � � ��� �

,E� �� ������, 4J EM�?"1 ��� ���7��

@ 2 �&��� ���5 $D--, '��� ����

�D-�� ������� �� ��J T , �?"1 �

�� ���7��.2��� �� ���5�$D---'

8?**1 ", �$� �3 ���'�

8?**1 "D�$3 ���'

, M�1 � �� ���������

J K�?� �� ������

M!E�?"1 ��� ���7��

� � � ��Y �� ���� �$, !!!'1 � B����

*7 � ������� � ���2 � �����&

��� � ��� �� �������������

�� ���� � (�

B ����2 ���� ��2 �� �$�A9Q'

B��7�0 ����� � (�

�2 ���� ��2 �� �$�A9Q�K�-'

�� ���� �� � ���� ���� � ��� �$B��7F'

��� � � ��� � � � ��� �$5 � ���&�D�K'

� � ���9 ������ � � ��� �$� 9�A9Q'

@ �� ����� � ���2 � �$5 � ���&�J �-4�@ A?�4�@ 5 � 8?*�'

� �� 4 �� � � ��� ��� *G � �� 6

Z ��6������� �. & Q� � �)[�� �� �� ��: 9�B Z

Z �2 ��� � ���2 � " http://www.cmpharm.ucsf.edu/kuntz/dock.html

Z ����� ��6����� �� ��3 ������ � ����7�0 �����

G ���Z ��6����� ���2 �������: � �6������4������0 � ���0 ��99�9

Z : ���� �� ����� � ���2 �

Z B��7�0 ����� � " http://www.ccdc.cam.ac.uk/

G � �� C CZ ������0 � ���0 ��.���� Z http://www.tripos.com

Z B��7�0 ����� �

G � � � �Z 8��A���*�� ����� ������Z http://www.openeye.com

Z �� �4�0 � �� 0 ������ ���� � ������4�3 �����2 ��� ��� ��� ���

Z ������ ��

G �� �� �� 6Z ��������? 0 �" http://www.scripps.edu/pub/olson-web/doc/autodock/

Z : ����@ �� �����5 � ���2 �

G �� � � � ��Z 5 ��������" http://www.accelrys.com/cerius2/c2ligandfit.html

%5 �@ �� ������5 ��� �2 ���� ��� ���� ��"?� � ��� ��� ���� �%������Q� � �) 4�< ��� ��8� � ��4����< ��A ����4����? � �� �4�.��*��B�����: ��( . 5��& �. 5���� �4�DM!"D���$, !�D'

%: ��� ��2 �� 9� ���� �� � ����� �� � ��� ��� �������� �� ����� � �� ?� � ���� ���������8�� �� ��������Q� 3 � �.2 ���"��� �� ��� ������ � �� ��%

���?�����< �� ��4����1 ���2 ��� � 4�@ ��?�����0 ��4�< �������7� 4�������Q� � �) 4������� & � � 2 6 �: ��( � / ��� 7 � ��� �4�EDD"ED!�$, !��'

%5 � �� �����&�� �3 ��2 �@ ��"8 ���*� �� ��*6 �� ��� %*��9��� �� 4�8��Q�����2 ��4�������Q� � �): ��� . 8 ��� 7 � ���� 4�T -T "T DK�$, !!, '

1 �A@ �5 � �� �� 6

� � � � $ � �� � ��� � �� � � 7

7 �� � � : � � � � � �> � ��� � �� � �� ��� ���

� � � ���� � ��W�X��� �� ���1 > @ *� � � ��6���� ��������

���.� 5 1 �� � �������� 9> *� @ ��� ����"����������

� �� 6�� � � 7 � �� ��

?�@ 5 � ��9AA���� 5 .*� �A9Q

� ��2 �� A���� � ��������

��� � � ����) �

G ��6����� ��: � �6����������2 ������

G : ���� � �� ����� � ���2 � �������� �) ���

G 9 � �� ��� ��� � ���������� ��� ��$������ ��� ��� � ���������� ����� � ��� �� �� 0 ���'

G B� ����� � � � �� ��� �������� ����7�0 �����

G B��� ������ � � ��� ��� 0 �� ��� ����� ������ �� ��(Z ������ "�� � �2 �� �� �0 � ����� ��$� ;�� �0 �5�� <3 . 0 / '�

Z ������ "�� � �6 � ��� = ���$63 '��� �� ��$� ;�� �0 �5��/ 9 '�

Z �� � ��� ���� ��63 �� �� ��$�0 �� �0 �5��/ 9 '�

Z �� � ������ ����� �� ��� �� ��$�0 �� �0 �5��. ���. 0 '�

� � � ��� � ����) � *

G 9�� ��� �W��� � ��� X�������0 ������ ��� �4��� ��� ��W�2 �� �� ��X

G : ���W���� ������ � � ��� X����������� ��� �

G @ ���� ��� �� ����� 0 �� ��� ��2 ���$W����6��X'� � � ������$W� � � ��� X'�����6 ���� �3 ���� ��� �

G .2 ������������� ���� � �����2 ����� � ��� �W�� 6�� ��X�� � ���� ���

How GAs Work5 �3 ������� � ����� ��� �����0 ������ ��� ���� �� 0 ������� $�7 �. . �. � '4� � ������� ����� ��2 ��\ � ���\��� ��2 �� �� ��$-��0 � �� �-4 0 ���. 0 '

6+6+6+6+ � ������=�� ������=�� ������=�� ������=� ����������� ������������������������� ������������������������� ������������������������� ��������������

7+��,������������� ��������������������7+��,������������� ��������������������7+��,������������� ��������������������7+��,������������� ��������������������

(+�������� �*������������������������� ����������� (+�������� �*������������������������� ����������� (+�������� �*������������������������� ����������� (+�������� �*������������������������� �����������

4+�$��������������� ���� ���������2����������� �*�� ��4+�$��������������� ���� ���������2����������� �*�� ��4+�$��������������� ���� ���������2����������� �*�� ��4+�$��������������� ���� ���������2����������� �*�� ��

>+��,���������� �*������������� ����������� �>+��,���������� �*������������� ����������� �>+��,���������� �*������������� ����������� �>+��,���������� �*������������� ����������� ���������� ��������� ��������� ���������

?+����*��*� �����2����!�� !��!�� ��2���������(?+����*��*� �����2����!�� !��!�� ��2���������(?+����*��*� �����2����!�� !��!�� ��2���������(?+����*��*� �����2����!�� !��!�� ��2���������(

� � � ��� � ����) � *

G B��� ���� ����4�3 ��� � ��� ����� ��� � � ��� � �� ��� ��� �� ���� ��4� � �0 � ������ � � ������ � ��2 �� �� �4��� �(

.F .; .]�����F �; �] τ, ��τD

3 2 ����3 ��2 6��J ��� � �� ��� �6 �� �� $.'4�J ��� ��� �6 �� ��$�'� � � ��� � ������� � � ��� $τ'� ���2 ��� ���� ���2 ���� � 0 ���0 � �

G �� ��� ���4�� ����� � ��� �3 ����0 ���� ��� ��)��3 ��2 �� � � �6 �� ��4��� ��

C7

C6

C5

C4

C3

C2

C1

9826224612-0.2-0.34.4

751552781145.6-2.70.3

183412625194.94.15.8

21631214128027-3.6-2.9-2.2

2983122611433.12.9-8.7

14412614923197-4.61.32.8

1141312281261304.5-1.6-3.2

τ2oτ1

oRZoRY

oRXoTZTYTX

� � � ��� � ����) � *

� ��� � * * � " � � ����

G : �����������2 �� �� ���������� �� ��W � ���X

G B��� ���� �����4�3 � ����� ���� ��3 ��2 �2 3 �3 �����2 ��� ���� ����� � �� ����� � ������ � ��� �0 �� �����2 ��������

G �� ����� ������ � � ��� ���� ��&�� �@ 5 �� � 2 ��0 �� ��� 0 �� ��� ���2 �����3 �� ����� �� ��(

Z *� �� ��$0 �� �� 4����� �� �'

Z � � � 0 ��� � ������ �2 ���2 �� �� �0 � ����� �

Z > ���2 0 ����������

Z *������� �����������

� ��� � * * � " � � ����

G .������ ��2 �� �� �4��2 ��@ 5 �3 ������ ����2 ��� ���� ����� �����2 �������� �� ��� ��2 �� �6�� ��� � �� ��� 4��� ��� � � ������ �� � � �����4� � ��2 ������ ������ � � ��� �3 ����� ��� � ����2 ������ 0 ���� � � � � ���������2 ��+�� ��J������ � �� ��

� ��� � * * =" � � ���� * � ���� � �=� �� " �����

G �� ��� ���4�� ����� � ��� �3 ����0 ���� ��� ��)��3 ��2 �� � � �6 �� ��4��� ��

98

75

18

216

29

144

114

τ2o

C7

C6

C5

C4

C3

C2

C1

0.6126224612-0.2-0.34.4

0.781552781145.6-2.70.3

0.323412625194.94.15.8

0.0431214128027-3.6-2.9-2.2

0.8783122611433.12.9-8.7

0.9512614923197-4.61.32.8

0.421312281261304.5-1.6-3.2

Scoreτ1oRZ

oRYoRX

oTZTYTX

� �� ��� � � 2 � �� " ����� � � � # � �*

G �� ��� ���4�� ����� � ��� �3 ����0 ���� ��� ��)��3 ��2 �� � � �6 �� ��4��� ��

98

75

18

216

29

144

114

τ2o

C7

C6

C5

C4

C3

C2

C1

0.6126224612-0.2-0.34.4

0.781552781145.6-2.70.3

0.323412625194.94.15.8

0.0431214128027-3.6-2.9-2.2

0.7783122611433.12.9-8.7

0.6512614923197-4.61.32.8

0.421312281261304.5-1.6-3.2

Scoreτ1oRZ

oRYoRX

oTZTYTX

Crossover

29

144

C3

C2

0.7783122611433.12.9-8.7

0.6512614923197-4.61.32.8

144C8 831226197-4.61.3-8.7

Mutation

134C2 0.65126149221107-4.60.32.8

134C9 126149221107-4.60.32.8

Score new chromosomes

0.619826224612-0.2-0.34.4C7

0.83144831226197-4.61.3-8.7C8

134

75

18

216

29

144

114

τ2o

C9

C6

C5

C4

C3

C2

C1

0.56126149221107-4.60.32.8

0.781552781145.6-2.70.3

0.323412625194.94.15.8

0.0431214128027-3.6-2.9-2.2

0.7783122611433.12.9-8.7

0.6512614923197-4.61.32.8

0.421312281261304.5-1.6-3.2

Scoreτ1oRZ

oRYoRX

oTZTYTX

Delete poor chromosomes

0.619826224612-0.2-0.34.4C7

0.83144831226197-4.61.3-8.7C8

134

75

18

216

29

144

114

τ2o

C9

C6

C5

C4

C3

C2

C1

0.56126149221107-4.60.32.8

0.781552781145.6-2.70.3

0.323412625194.94.15.8

0.0431214128027-3.6-2.9-2.2

0.7783122611433.12.9-8.7

0.6512614923197-4.61.32.8

0.421312281261304.5-1.6-3.2

Scoreτ1oRZ

oRYoRX

oTZTYTX

7 �� � � ��� �" �� " �

@ � 1 �� ���� ��.,

� � � � -�� � � � + � 0

G � �� 4 �� � �* � , ) �" * ��1 �: � ��&��� ����&�� ��� � � ��B�*������ ��� ������2 ������ � ���� ����&��� � ��� �2 ������0 � �� ��3 ��2 ��2 �������� �������0 ������� � ��� ��$�� ������ ��� ���� ��5 � ���� 4�0 ���� � ��'���� �2 ��� ��� ���� � ���2 ��������������� � ����������2 ���&�������� ����2 ���� � ���� ��2 ��������

G 7 � � � �B�*���&������� �����&����� �E���, T ��� ��� ������������ �� ���� ���1 ���"�--� 2 ) 91 : ��

G � " ��(� ��� � * * ��B�*���� ������ ������1 �� $1 � ���������� ��� �2 �� �'�� �?�� � 7 � ��@ � �� ���� ���.2 ��� ��3 ��B�*����� &�� 6 � � ����� � ����������������� �� � ������ � �2 �� ���3 2 �������������� �� �� � ���� ������ �� ��)��������� ��� ���

G � " ��� � * � ���� � =" � ���� *B�*���� ���� ������ ������92 �� ����4�1 ?1 4����������� � �@ � ��� � �2 �������� ������� �3 ��2 �]5 1 �$ �1 8 ��6���3 ������ �0 ��A���*�� ����� ���������3 ��'������ �� ��� ��2 ��� � ���� �� ����

G �� �� ���1 � ��� 4 �� � � �* ����� * =�� �� �� �*B�*������ �� �� ����� ��6���&����������� �2 ��� � � ��3 ���� � �2 ���������� ��� � ��

G ��� ) �� � �� � �� � �=�� � � � ���* ��� -2 ��) D �� 0=2 ����B�*������� ������ � � ��� �� �� ��� � � ���� ���� � � 4��2 � � �2 ������ � � �= � + 2 �� �B�*��3 �) ��3 2 ��2 �� � �0 ��� �������� � ���2 ������������������B����

Neural Networks

G 5 ������ � ���� ����� �� ���� ��2 �0 ���� �0 �� �� ��� �� � ��� ��3 �&�

G . &�� �������W�� �� �X����������4� � ���� ��� � �W� ��� �X������ ���

G � ������0 ���� �� ��� ��� �&� 3 � ��� �� ��� � � ��� � ���� ��� ��

G : ����W� ����X���� �� �� �

7 �� � � � � H � ) � $ � �� � � ����

G =�� 2 ���� � � ��� ��� � �

G .� �� �� ��� 6�6��� +� ���� �3 �� 2 ���3 2 �� �� ���� ������

G 9 � �� &�� � ��� � � 0 ������� �� ��4�0 � ��� � �� ����� �������� ���3 �� �� ����

��

��

��

����

��

��

��

�����

�����Σ ��������������

��������������

� " ��( �+ � �� � �2 ��4 * 9 ��� 4 � ��� �� �����

G � �� &�� Y �1 ���� � ����2 ��� ��� �����2 � ���FA�

G .2 � �����6���2 ���� ��� �W2 ��� X�� ����3 2 �����2 ��� ��� ������ ����������������� � ��� ���2 ���� �� ���� � �2 ��

G : ���3 ��18 �. 8 �6 ���. 0 ��� �� ��3 �� 2 ���2 � ���0 �&��2 �� 2 �� ����

G .2 � ��������2 ���6���� �� ����! � 4 ��5�! � �9 . �1�

� � ��" �� * �=� � " �� � � �2 ��4 *

G � �����0 ���� �� �

G 9 � �0 ��W6���� �� �X

G W8� �&�0 7X�Z ������ � �0 ��� �������� ��6���4�0 � ������ ���� ���� ���� ������� 0 ��

G @ �� �� ����� �������� ������ ��� �S������ ��� ���0 ��� �

G �� �� ���� � �0 �4��� ����� ������ ��

� ����2 ���� � ����� ��� �2 �� 0 ��3 ��� ��&�� � � � � &�� � ��� � � ���V

� =����&�� S����� ��� 0 �� ��� ����6 �� 0 ����� ���� ����� ����� ��� 2 ���� ���V�����4�3 2 ��2 �� ��V

� ����W�� ��� �� ������� X���� ��3 ����2 ������ ���� �� ������� �������� ������� ��� �������� V

� =�������0 ������0 �������� � �� � �6��� ������� ��� � � ��� V

�� � ��"�������(������������ 9� 0 �� ��� �����J ��&�� � � ���2 � � $��&4�B��7F4�@ �'�3 ��2 �E ����� ��� � � ��� � $��&4 B��7F4�@ �4�1 � �4�92 �� ����4�B���� 4�����'���������� �� �, ---"�� �� � ���0 � ��� �� ����3 �������� � ������ �� � ���4��2 �� ��� ��&�� �� $.Q'� � ��2 � �� � "0 �� �� � �� ����2 ������ �������������� 0 ���� $*��'�

5 ���������� � 0 ����� ������ !!-�� � � � , -�&� 3 � �� � � 3 ���������� ������� ������� �2 � � ����

���� �������2 � 6 ���� �������� �� ��7 � �� � �� ����� ���(

$�'��&�� � ��� � �� $�� ��� &� 3 � ���� ��� �'4�

$��'������ � ��� � �� $����� ��� ����2 � 0 ��� ���0 �� �� ������� �� �'4

$���'�W�� ��� �� �X �� ��4 � ��� �������� 4

$�6 '������� �� ��� �� ���6����� �� � � �� �� � �4�

$6'�2 ���� ���� � ��� ���2 � �� ��� ���� � � ��2 ������������

�� �����)&0��1� 2,� ��� 3� *)�)� ��������������!"� �4����454�� �

�� !���5��! $ )���,6��

��!!5� 4�� !*�)���,6��

��4���4!�� �����,6��

!�!�!�!!4��5�7�&���� &��)���(�&����+�)

����!��� ��5�

5�85���+�-�� &������ &��,�

����+�-�� -���+��$�����+�)�

���,�� &��,9���� &��,��'�

$�����+�)�����+�)

�����!�!� �5������+�-��$�$�,�&����) �

�����5��� �+�(&��)&�$:(,��,���6��,�(, �

�5� ���!�!5���+:����,��)��+�� -�&,

�44!� ��������++ -�:��+�)

�4� �4� ���+ -�&����+�)

1��32, -;3���,�*�)+

3���)*�� &�+��

&��

� ��

�� �

�O�

����

6� �

���

$��

�2�

� �

�� �

��4���

�̂'��

��

��2�

F"�

��

��P

$���

�����

���

�� �

2�

�&�� �

��'

A� ���� �������������� �$.Q'����� ����� ��(��0 ����, &��

� �* ��� 4 � �� �� � � , � * � � �0 ��� �� ��)�� ������ � �2 ��� ��� ���

> ��� ��� ���( �2 �� �0 ���� �� ��� �� �� � � �������� ���� �� ���&������ � �� ��4�������2 ��� ��2 ����� � 0 ���������� ����2 ��������� ������ ���� ��6���� �� ������ ����� ���0 �� �� �� ��

����� ��� ���( �2 ���� ��2 � � ���2 � ����� � 0 ������� ����2 �� �0 ���� �� ��� �� �� � � �������� �� ����2 ������� ������ � �� ���3 4 � �2 ����� ��� ��� 4� ������ �� �� �) ��� �3 ��2 ��2 �������������2 ��� 4������� ��3 ����� �� ���2 � ��2 �����2 ���3 ������ �� ���� � ��� ��2 ���&�� ���� � � ��� ��

� � &��

$������ ��� ��2 ������� �����'

J ��� ���� �� ���&�� �����

)*$+ ,��-.

/*0)

9� � ���� ����2 ���2 �����&�� �� ��2 ��� �2 �3 ��2 ���

0 ���������� �� ������ ��� � � ��� $.Q �� � �'

� � &�� �6���� ���� ���6 � ��� �����F"� � ��� ���.Q �� � �������� ��3 ��2 ��2 ���2 ��� 0 �����&�� S�����

�� 0 �� ��� �

�� �����)&0��1� 2,� ��� 3� *)�)

��������������!"���4����454�� �

� �'� �'� �'� �'���������������������������� �������� ���������� ���������� ���������� ���� ������ ������ ������ �������������������� ������������������� ������������������� ������������������� ��� ��!� ����!� ����!� ����!� ��

�A9Q

B��7F

@ A?�

_ �R������� � ������2 � �� ��� � � 0 ���� �� � �����3 2 ��2 ��&�� ��� ��� �3 ���� �

��&( , -���� ��2 ���4�EEK�� � �

B��7F( , -���� ��2 ���4�K���� � � �� � �

@ �( , -���� � 2 ���4�!DE�� � � �� � �

� �7���� K"2 ��7�"� � 7����

������� ��������� ���� ����R��0 ���(�J ���

�A9Q

B��7F

@ A?�

F"� �

9� � � � ��6��� � &��

$������ ��� ��2 ������� �����'

J ��� ���� �� ���&�� �����

� �� 6 � � , C

���

_ �R������� � ������2 � �� ��� � � 0 ���� �� � �����3 2 ��2 ��&�� ��� ��� �3 ���� �

��&( , -���� ��2 ���4�!-E � � �

B��7F( ! ��� ��2 ���4��EM � � � �� � �

@ �( , -���� � 2 ���4�!DM � � � �� � �

�A9Q

B��7F

@ A?�

� �'� �'� �'� �'���������������������������� �������� ���������� ���������� ���������� ���� ������ ������ ������ �������������������� ������������������� ������������������� ������������������� ��� ��!� ����!� ����!� ����!� ��

� ����2 ���&�� S����� ��� 0 �� ��� �� ���������� ����� ��2 ����� � ����� �����.Q��� 2 �0 ����

*� ���2 � �� ������ 2 �0 ����������6�� �� � ��� � ��� � �� 3 ��2

B��7F ���� ������� ��� � ���� �

<��&�)�/&��,��<�&&������� �

��������������!! �! ���! �� �� !�

� . 0 �� 0 �4 � ���. ��0 6 >9� � ���� ����2 ��B��7F� � �1 ?1 ������ ��� � � ��� �3 ��2 ��2 ��B��7F"1 ?1 ��� 0 �� ��� �������������

9����������!��9����������!��9����������!��9����������!������ ������������� �����������������*��9��3#��������������������� �����������������*��9��3#��������������������� �����������������*��9��3#��������������������� �����������������*��9��3#���������������������������������������������������� ����� ������ ������ ������ ��1����������1����������1����������1������������������ �������!������� �������������������� �������!������� �������������������� �������!������� �������������������� �������!������� ������������������� *�������� �����*�������� �����*�������� �����*�������� �����++++

9� ��� �� ������� A� ����2 ����� �� � � ����� �� �2 �������6��2 � 2 �

� � &��3 ��2 ��3 �� � �������� �� � � ��� �

�� ���� 0 ������ ���� ���� ���������6��

$W�� ���2 ��2 ��"� ��X'

.� /�������%�)��=� =����� ����<� >��<:����� ? ��.�

? �,& ��������������� !#� �! ��! � �!����

, E�� �������� ���7������2 ��� � �������� �0 � � ���D���� ����� � ��S

� ���� � ��� ��2 � ����$5 � 8*�'� � ��� ������ ������ �� ���$1 � B'

�3�����,��� �������� ������������� ������2� !�������� ��3�����,��� �������� ������������� ������2� !�������� ��3�����,��� �������� ������������� ������2� !�������� ��3�����,��� �������� ������������� ������2� !�������� �

0��� �������� ������������������� ��!'��� �������"0��� �������� ������������������� ��!'��� �������"0��� �������� ������������������� ��!'��� �������"0��� �������� ������������������� ��!'��� �������"��,���!���,���!���,���!���,���!�))))��������������������������������������������&&&&

���������� �����'�������������� �����'�������������� �����'�������������� �����'����))))����������������������������������������������������������������������������

@�� ������,���,������� �����������@�� ������,���,������� �����������@�� ������,���,������� �����������@�� ������,���,������� �����������

1� ������������ � ��� ��'���1� ������������ � ��� ��'���1� ������������ � ��� ��'���1� ������������ � ��� ��'���

�'���������!� ������������������������'���������!� ������������������������'���������!� ������������������������'���������!� �����������������������

����6 ��� ��������

�������� ������������2 �� �� �0 � ���������6���� ��� ���� �

9��1 # ��)�Y �5 �����A���)�������������������������: ��( � / ��� 7 � ��I I 4�J EM�"J E�T �$D--, '

J � ���8���* � J 8J � �1 � ��: 8� ���) � 2 * �J 87 ) ��� ) � ��6/� ��� # �� ��� � * ��� =���� * ��� � * � ���� � =" � � ���� * �� � � � � " ����� 4 �� � /

�� ' �(� $ �(� -. & & . 0'. . 5''K ('L L

��� ��� � * ��� �� �K K E� G & . �

� " ��� � � I + * �@+ � �

?!!5 S� , -DL �6�� ?!!5

5 9�� � 0 ��

http://www.chem.ox.ac.uk/ccdd/ccdd.html

�������������� ���� VEGFr1Protein-Tyrosine-Phosphatase 1B

FarnesyltransferaseRAF

CDK-2Fibroblast Growth Factor Receptor

c-ABL Tyrosine KinaseCyclooxygenase (COX-2)

Insulin Tyrosine KinaseRAS proteins

Vascular Endothelial GrowthFactorSuperoxide dismutase

http://www.FightAidsathome.org

)���/�������1�����

G� �+ �(( �) ��3������ ��� ��� ������ �

.2��J������ � �� ������� � � � ��� ��� �� �� ���0 ���2 ��� �� � ��� � � ��� ��� ��.2 ����� � � �� �����2 ��� ��2 ����2 ��� ���� ���� ����� �� ������� �� ������ ���0 � ���� �3 ��2 �2 ������ � �� ������ ��2 ������ � �� � �� � 0 ��� �� ���� �� ��� � ��2 �� � �� � � ����� � �� ������2 ����� ��������� �3 ��2 �2 ���������� 0 ����� ��� � ���2 ��� � ������ � �� ����G� �� ��� ����3����� �� ���+ ����3������ ���� ���4 �% ���(��(�� ��

A� ����2 �� ���6������������ ��4��� 0 ��� ��4��"�� 0 ��� ��� � ��"� ����� ����� ��� ���� ��2 ��� ��� � ��� ���� �������� �� ����2 ������ ��� ��� ��2 ���� )�� �4��2 �������� ���� ���0 �&0 � �� �� �� �����7��������� � ���������� ��� ����� � ��������� � �$ � 3 2 ��2 ����� ��0 ��.��.A� ��G��(��(�� ����3��������� ���� ���4 �% �

.2���� ���� �� �2 3 ������ ��� � ���0 ���2 � ��� ��� ����� �� � � �� � ��2 �� �������� � � � �$ � ��.2 ���4 3 �. 4 ��0 � �� % = � % ���� �������� ���� �� �2 3 ��� ���� ��.2 ������� ������ ���� � �3 2 ��2 �� � �0 ��� �����6 ��� ������2 ����� ��� �2 ����0 ��3 ��� ��2 ���� �� �� � ��2 ���� ���� ����� ��4� � �������� ����2 �� ���6 ��� �0 ������ � ��2 ���2 ��� �� � �������2 ���� ���� ��92 � ����� �� ��� ���2 � ���� ��� �6 �� �� �� �� ��� ���� � ������ ��� ��2 ��� ��� � ��� ��G���(% � � ��3��������� ���+ ���

.2���� �� ���� � �� ��� ���2 � ���� � �� �� ���0 � �� ����� �� ��� ���������.2 �� ���6 ��� �0 ����������2 ���� ���� � � ��2 � ����� �� ��� �� �� ����2 � ����� ���6������������ ���� ��� ��2 ���� ���� � ����2 �� �� ��� � ����

��!������������������������ !���!������������������������ !���!������������������������ !���!������������������������ !������� ����� ���� �������� ����� ���� �������� ����� ���� �������� ����� ���� ���������� ��������������,������������� ��������������,������������� ��������������,������������� ��������������,�����

� � �� �� H ? 5. 9 �7 ����. -��7 � ��. 0 �� �4 ���� ���� 8 ���0 ��. 8 4 ����. 0 �5����� </ ��� ��� / �

4 ��6 � 0 � ���

http://ncbr.chemi.muni.cz/triton/

� � �� �� Z � �� �3 �� 3

http://ncbr.chemi.muni.cz/triton/

1 �*@ : � .5 �4�1 A��B5 �A�

L : *�.�A� ��=*?9A� *

*"� ��(�[email protected]