La combinaison unique du bénazépril et de la spironolactone

Okt

ober

201

2

Références :1. Oyama MA. Neurohormonal activation in canine degenerative mitral valve disease : implications on pathophysiology and treatment. J Small Anim Pract 2009;50(Suppl 1):3-11. 2. Ovaert P, Elliott J, Bernay F, et al. Aldosterone receptor antagonists-how cardiovascular actions may explain their benefi cial effects in heart failure. J Vet Pharmacol Ther 2010;33(2):109-117. 3. Pitt B. «Escape» of aldosterone production in patients with left ventricular dysfunction treated with an angiotensin converting enzyme inhibitor: implications for therapy. Cardiovasc Drugs Ther 1995;9(1):145-149. 4. Kalidindi SR, Tang WH, Francis GS. Drug insight: aldosterone-receptor antagonists in heart failure - the journey continues. Nat Clin Pract Cardiovasc Med 2007;4(7):368-378. 5. Atkins CE, Häggström J. Pharmacologic management of myxomatous mitral valve disease in dogs. J Vet Cardiol 2012;14(1):165-184. 6. Struthers AD. The clin cal implications of aldosterone escape in congestive heart failure. Eur J Heart Fail 2004;6(5):539-545. 7. Bomback AS, Klemmer PJ. The incidence and implications of aldosterone breakthrough. Nat Clin Pract Nephrol 2007;3(9):486-492. 8. Häggström J, Hansson K, Karlberg BE, et al. Effects of long-term treatment with enalapril or hydralazine on the renin-angiotensin-aldosterone system and fl uid balance in dogs with naturally acquired mitral valve regurgitation. Am J Vet Res 1996;57(11): 1645-1652. 9. Lantis AC, Atkins CE, DeFrancesco TC, et al. Aldosterone escape in Furosemide activated circulating renin angiotensin aldosterone system (RAAS) in normal dogs. J Vet Intern Med 2010;24(3):672. 10. Lantis AC, Atkins CE, Ames M. The effect of enalapril on furosemide activated renin angiotensin aldosterone system in normal dogs. J Vet Intern Med 2012;26(3):715. 11. Tan LB, Schlosshan D, Barker D. Fiftieth anniversary of aldosterone: from discovery to cardiovascular therapy. Int J Cardiol 2004;96(3):321-333. 12. Borgarelli M, Häggström J. Canine degenerative myxomatous mitral valve disease: natural history, clinical presentation and therapy. Vet Clin North Am Small Anim Pract 2010;40(4):651-663. 13,15,16. Cardalis®. Marketing authorisation file, CEVA Santé Animale, 2012. 14. Bernay F, Bland JM, Häggström J, et al. Effi cacy of spironolactone on survival in dogs with naturally occurring Mitral Regurgitation caused by Myxomatous Mitral Valve Disease. J Vet Intern Med 2010;24(2):331-341. 17. Prilactone®. Marketing authorisation file, CEVA Santé Animale, 2007. 18. Sayer MB, Atkins CE, Fujii Y, et al. Acute effect of pimobendan and furosemide on the circulating renin-angiotensin-aldosterone system in healthy dogs. J Vet Intern Med 009;23(5):1003-1006. 19. Ames MK, Atkins CE, Lantis AC. The effect of high dose pimobendan on the furosemide induced renin angiotensin aldosterone system. J Vet Intern Med 2012;26(3):715-716. 20. Lantis AC, Atkins CE, DeFrancesco TC, et al. Effects of furosemide and the combination of furosemide and the labeled dosage of pimobendan on the circulating renin-angiotensin-aldosterone system in clinically normal dogs. Am J Vet Res 2011;72(12):1646-1651. 21. Atkins C, Bonagura J, Ettinger S, et al. Guidelines for the diagnosis and treatment of canine chronic valvular heart disease. J Vet Intern Med 2009;23(6):1142-1150. 22. Freeman LM, Rush JE, Markwell PJ. Effects of dietary modification in dogs with early chronic valvular disease. J Vet Intern Med 2006;20(5):1116-1126. 23. Sabaté E. Adherence to long-term therapies: evidence for action. WHO Library Cataloguing-in-Publication Data. ISBN 92 4 154599 2. 2003. 211 p.

Notice :Cardalis® 2,5 mg/20 mg, Cardalis® 5 mg/40 mg, Cardalis® 10 mg/80 mg comprimés pour chiens. Composition : Cardalis® 2,5 mg/20 mg comprimés : Chlorhydrate de bénazépril 2,5 mg, sprironolactone 20 mg, Cardalis® 5 mg/40 mg comprimés : Chlorhydrate de bénazépril 5 mg, sprironolactone 40 mg, Cardalis® 10 mg/80 mg comprimés : Chlorhydrate de bénazépril 10 mg, sprironolactone 80 mg. Indications :Traitement de l’insuffisance cardiaque congestive due à une maladie valvulaire dégénérative chronique chez les chiens (incluant un diurétique si nécessaire). Contre-indications : Ne pas utiliser pendant la gestation et la lactation (voir rubrique «Utilisation en cas de gravidité, de lactation ou de ponte»). Ne pas utiliser chez les chiens reproducteurs ou destinés à la reproduction. Ne pas utiliser chez les chiens souffrant d’hypoadrénocorticisme, d’hyperkaliémie ou d’hyponatrémie. Ne pas associer aux Anti-Inflammatoires Non Stéroïdiens (AINS) chez les chiens insuffisants rénaux. Ne pas utiliser en cas d’hypersensibilité aux Inhibiteurs de l’Enzyme de Conversion de l’Angiotensine (IECA) ou à l’un des excipients. Ne pas utiliser en cas d’insuffisance du débit cardiaque causée par une sténose pulmonaire ou aortique. Effets indésirables : Une atrophie prostatique réversible est souvent observée chez les mâles non castrés traités avec de la spironolactone. Espèce cible : Chiens. Posologie pour chaque espece, voie et mode d’administration : Ce produit associant 2 substances actives ne doit être utilisé que chez les chiens nécessitant un traitement concomitant avec ces 2 substances à cette dose fixe. Voie orale. Les comprimés de Cardalis® doivent être administrés une fois par jour, à la dose de 0,25 mg de chlorhydrate de benazepril /kg de poids corporel et de 2 mg de spironolactone /kg de poids corporel. Les comprimés peuvent être administrés avec la nourriture, soit mélangé avec une petite quantité de nourriture proposée avant le repas principal ou bien directement pendant le repas. Conditions particulières de conservation : Tenir hors de la portée et de la vue des enfants. Cardalis® ne requière pas de précautions particulières de conservation. Ne pas utiliser après la date de péremption figurant sur le flacon. Durée de conservation après ouverture du flacon : 6 mois. Précautions particulières d’emploi chez les animaux : La fonction rénale et les taux de potassium sérique doivent être évalués avant le début du traitement avec du bénazépril (chlorhydrate) et de la spironolactone, en particulier chez les chiens qui pourraient souf frir d’hyperadrénocorticisme, d’hyperkaliémie ou d’hyponamétrie. A la différence des humains, l’augmentation des cas d’hyperkaliémie n’a pas été observée lors des essais cliniques effectués chez les chiens traités avec cette association. Cependant, chez les chiens souffrant d’insuffisance rénale, il est recommandé d’effectuer un suivi régulier de la fonction rénale et du taux de potassium sérique car il peut y avoir une augmentation du risque d’hyperkaliémie pendant le traitement avec ce produit. En raison de l’effet anti-androgène de la spironolactone, il n’est pas recommandé d’administrer le médicament vétérinaire chez les chiens en croissance. Etant donné que la spironolactone subit une importante biotransformation hépatique, des précautions doivent être prises lors du traitement des chiens présentant un dysfonctionnement hépatique. Intéractions: Du furosémide a été administré avec l’association de chlorhydrate de bénazépril et de spironolactone chez des chiens souffrant d’insuffisance cardiaque sans qu’aucun effet indésirable associé n’ait été observé. L’administration concomitante de ce médicament vétérinaire en association avec d’autres agents antihypertenseurs (par exemple : les inhibiteurs des canaux calciques, les ß-bloquants ou les diurétiques), des anesthésiques ou des sédatifs peut potentiellement conduire à une addition des effets hypotenseurs. L’administration concomitante de ce médicament vétérinaire en association avec d’autres médicaments épargneurs de potassium (tels que les inhibiteurs des récepteurs de l’angiotensine, les ß- bloquants, les inhibiteurs des canaux calciques, etc…), peut éventuellement conduire à une hyperkaliémie. L’utilisation concomitante d’AINS avec ce médicament vétérinaire peut réduire son effet antihypertenseur, son effet natriurétique et augmenter le taux de potassium sérique. Par conséquent, les chiens traités en concomitance avec un AINS doivent être étroitement surveillés et correctement hydratés. L’administration de déoxycorticostérone avec ce produit peut conduire à une faible diminution des effets natriurétiques (réduction de l’excrétion urinaire du sodium) de la spironolactone. La spironolactone réduit l’élimination de la digoxine, augmentant ainsi la concentration plasmatique de digoxine. Comme l’index thérapeutique de la digoxine est très étroit, il est recommandé de surveiller les chiens ayant reçu de la digoxine avec l’association de chlorhydrate de bénazépril et de spironolactone. La spironolactone peut provoquer à la fois une induction et une inhibition des enzymes du cytochrome P450 et peut ainsi affecter le métabolisme des autres médicaments utilisant ces voies métaboliques.Par conséquent, l’utilisation de ce produit avec d’autres médicaments vétérinaires qui induisent, inhibent ou qui sont métabolisés par ces enzymes, doit être réalisée avec prudence. Surdosage : Après administration à plus de 10 fois la dose recommandée (2,5 mg de chlorhydrate de bénazépril /kg de poids corporel, 20 mg de spironolactone /kg de poids corporel) chez les chiens en bonne santé, des effets indésirables dose-dépendant ont été notés. Des surdosages quotidiens chez des chiens en bonne santé, à 6 fois la dose recommandée (1,5 mg de chlorhydrate de bénazépril / kg de poids corporel et 12 mg de spironolactone /kg de poids corporel) et à 10 fois la dose recommandée (2,5 mg de chlorhydrate de bénazépril /kg de poids corporel et 20 mg de spironolactone /kg de poids corporel), a conduit à une légère diminution du taux de globules rouges liée à la dose. Cependant cette légère diminution est transitoire, le taux de globule rouge est resté dans la fourchette normale et le résultat n’a pas été considéré comme cliniquement important . Une hypertrophie physiologique compensatrice de la zone glomérulaire de la glande surrénale, liée à la dose mais modérée, a également été observée à 3 fois et plus la dose recommandée. Cette hypertrophie ne semble pas être liée à une pathologie et est réversible à l’arrêt du traitement. En cas d’ingestion accidentelle par le chien d’un grand nombre de comprimés Cardalis®, il n’existe pas d’antidote ou de traitement spécifique. Il est donc recommandé de faire vomir le chien puis d’effectuer un lavage d’estomac (selon l’évaluation du risque) et de surveiller le taux d’électrolytes. Un traitement symptomatique, par exemple une fluidothérapie, peut être effectué. Présentations : Les comprimés sont conditionnés en flacons de 30 comprimés, chaque flacon est présenté dans une boîte en carton. Les flacons sont munis de bouchon avec sécurité enfants. N° d’enregistrement : REG BE: EU/2/12/142/001, EU/2/12/142/003, EU/2/12/142/005.

Cardalis® en brefDosage et nombre de comprimés à administrer :

2,5 - 5

5 - 10

10 - 20

20 - 40

40 - 60

60 - 80

Poids corporel du chien (kg)

Cardalis® 2,5mg bénazépril

20mg spironolactone

Cardalis® 5mg bénazépril

40mg spironolactone

Cardalis® 10 mg bénazépril

80mg spironolactone

Dosage : bénazépril : 0.25mg/kg - spironolactone : 2mg/kg

CevaSantéAnimaleN.V.-S.A./AvenuedelaMétrologielaan6-1130Bruxelles-Brussel/Tel:+32(02)2441296-Fax:+32(02)2441299/www.ceva.be-infovet.be@ceva.comCevaSantéAnimaleB.V./Tiendweg8c-2671SBNaaldwijk/Tel:+31(0)174643930-Fax:+31(0)174643924/www.ceva.nl-info@ceva.nl

Action complémentaire • Double blocage des effets néfastes dûs à l’aldostérone et à l’angiotensine II • Effets de vasodilatation et anti-remodelage / antifibrotiques • Ralentissement de la progression de l’affection cardiaque et amélioration de la durée et de la qualité de vie

Sécurité • Un profil de sécurité identique à celui des 2 ingrédients actifs pris séparément

Compliance élevée grâce à : • des comprimés appétants • une seule administration quotidienne • un nombre limité de comprimés (2 ingrédients actifs dans un seul comprimé)

Les 2 ingrédients actifs combinés dans leur dosage standard • bénazépril : 0,25 mg/kg

• spironolactone : 2 mg/kg3 posologies pour les chiens de 2,5 kg à 80 kg

Bénazépril Spironolactone

bénazépril + spironolactone

IECA + bloqueur du récepteur d’aldostérone

le blocage le plus complet du Système RAA

à partir des premiers signes cliniques, à administrer 1 x par jour, avec le repas

1/2

1

1

1

1 + 1/2

2

(taille réelle)

ANGIOTENSINE II et ALDOSTERONE : 2 acteurs principaux dans la progression de l’insuffisance cardiaqueEn cas d’insuffisance cardiaque, une baisse du débit cardiaque entraîne l’activation de mécanismes de compensations, tels que le mécanisme principal, le Système RAA.1

Vasoconstriction 1,2,3,4

Augmentation des résistances périphériquesAugmentation de la postcharge

Baisse du débit

cardiaque

Remodelage cardiovasculaire / Fibrose 1,2,3,4

Dysfonctionnement endothélialDysfonctionnement accru du muscle cardiaque

Rein1,2,3,4

Rétention hydrique / congestion

Insuffisance cardiaque

Altération de la perfusion rénale

L’activation du Système RAA contribue au cercle vicieux de l’insuffisance cardiaque.L’angiotensine II et l’aldostérone, les 2 hormones principales du Système RAA doivent être contrôlées. 2,5

Stress oxydatif

Dysfonctionnement des barorécepteursActivation croissante du système nerveux sympathique

Arythmies

Système RAA

Mais parallèlement à l’intervention d’un mécanisme d’aldosterone-escape, l’aldostérone est également stimulée par d’autres facteurs. C’est pourquoi l’inhibition de la synthèse de l’aldostérone par l’IECA n’est pas complète. 5,6,7,8,9,10

Les inhibiteurs de l’ECA (IECA) bloquent l’enzyme de conversion de l’angiotensine et empêchent la production d’angiotensine II. Les IECA devraient dès lors bloquer également la production de l’aldostérone. 4,5

IECAACE

Rénine

ANGIOTENSINOGENE

ANGIOTENSINE II

ANGIOTENSINE I

ALDOSTERONE

Récepteur de l’aldostérone

La spironolactone prend la place de l’aldostérone sur les récepteurs et empêche ainsi les effets négatifs de l’aldostérone. 2,4,11

SPIRONOLACTONE

Un double blocage par la combinaison des IECA et du bloqueur des récepteurs d’aldostérone constitue la meilleure stratégie pour parvenir à un large blocage plus complet du Système RAA. 8,12

Une étude à grande échelle a démontré les avantages d’un traitement réalisé en combinant les IECA et la spironolactone sur la survie des chiens souffrant d’une insuffisance cardiaque (Dégénérescence de la valve mitrale (MVD) / Cardiomyopathie dilatatoire (DCM)).12 Dans cette étude, le bénazépril a été utilisé en tant qu’IECA chez 80 chiens.

À la suite de cette étude, une publication (Bernay et al., JVIM 2010) a souligné les avantages de la combinaison d’un IECA et de la spironolactone pour la survie des chiens souffrant d’insuffisance cardiaque, par suite d’une MVD. 14

Protocole

Résultats en termes de morbidité/mortalité12

Augmentation significative de la probabilité consécutive à de l’ingestion des deux substances actives

p=0.035

Groupe du bénazépril

Groupe bénazépril + spironolactone

Prob

abilit

é de

surv

ie

Periode

Courbe de morbidité-mortalité

de réduction du risque de mortalité, ou réduction de la progression de l’affection cardiaque ou pas d’amélioration de l’affection cardiaque dans la groupe de bénazépril + spironolactone

Les résultats de l’analyse de la survie sur toute la durée de l’étude montrent que la combinaison du bénazépril et de la spironolactone permet de réduire de le risque de mortalité dû à une insuffisance cardiaque.

Résultats sur la durée de vie

68% 68%

Preuve clinique des avantages d’un double blocage

Les chiens qui reçoivent la combinaison bénazépril + spironolactone ont :

• 3 fois moins de risques de progression de l’insuffisance cardiaque ou de mortalité liée à l’insuffisance cardiaque en comparaison du bénazépril seul.

• 9 fois moins de risques de mortalité liée à l’insuffisance cardiaque en comparaison du bénazépril seul.

Étude multicentrique, randomisée, en double aveugle, contre placebo en Europe • 80 chiens • Durée de l’étude : 2,5 ans

Traitements : • 39 chiens : bénazépril + placebo +/- furosémide • 41 chiens : bénazépril + spironolactone +/- furosémide • Le pimobendan a été autorisé après le 15ème mois d’une étude sur 15 mois.

80 chiens, diagnostic confirmé par un examen aux RX et échocardiographique • 82,5% affection chronique dégénérative de la valve mitrale • 17,6% cardiomyopathie dilatatoire (DCM) • à un stade précoce de l’insuffisance cardiaque : une majorité

au stade 2 de la classification ISACHC : 91,3%

Suivi sur 32 mois :Évaluation de la progression de l’affection cardiaque et de la durée de survie

89% 89%

*K+ Endothéline

ACTH

1

0,5

00 250 500 750 1000

• Étude de terrain multicentrique à un seul bras dans 48 cabinets de l’UE• 101 chiens souffrant d’insuffisance cardiaque congestive due à une affection chronique dégénérative des valves (CDVD)

• Qualité de vie évaluée tant par le vétérinaire que par les propriétaires des chiens

Examen cliniqueECGRadiographie thoraciqueÉchocardiographiePrélèvement sanguin

V1 V3 V4 V5Visite n°

Période du traitement P1 P2

P1: Cardalis® P2 : bénazépril + spironolactone

Évaluation par les vétérinaires (paramètres cliniques)

Amélioration* durant les 4 premières semaines Stabilisation** après 3 mois

** stabilisation = santé améliorée ou restée stable par rapport au J0

% c

hien

s sta

bilis

és a

u 84

e jo

ur

* amélioration = ne présente plus ce signe clinique ou amélioration par rapport au J0

% d

es c

hien

s pré

sent

ant

une

amél

iora

tion

par r

appo

rt au

J0

Visite 3 (28e jour) Visite 2 (7e jour)

Amélioration rapide à partir de la 1ère semaine Stabilisation à partir de 3 mois

Évaluation par les propriétaires de chiensAu moyen du questionnaire FETCH (Functional Evaluation of Cardiac Health) validée pour évaluer la qualité de vie des chiens atteints d’une affection cardiaque Note : des résultats FETCH plus faibles indiquent une meilleure qualité de vie

Cardalis® a amélioré la qualité de vie des chiens souffrant de CDVD • Amélioration rapide (dès la première semaine)

• Stabilisation de la qualité de vie dès un d’un traitement de 3 moisCes bénéfices ont été constatés tant par les vétérinaires que par les propriétaires de chiens.

Efficacité de Cardalis® : Étude Filit15

W0 W12 W14

Cardalis® : Profil de sécurité

• Tolérance rénale exceptionnelle : l’urémie et la créatinémie sont comparables dans les deux groupes

• Chez les patients rénaux, pas d’association des AINS à Cardalis®

Reins : pas de contre-indication en cas d’insuffisance rénale13

• Pas d’augmentation du risque d’hyperkaliémie dans le groupe recevant la combinaison des deux ingrédients actifs (bénazépril + spironolactone) par opposition au groupe bénazépril seul.

• Chez les patients rénaux, une surveillance régulière de la fonction rénale et du taux de potassium sérique est indiquée

Pas d’effet sur la kaliémie

Protocole

RÉSU

LTAT

FET

CH (M

OYE

NN

E)

VISITES

Dyspnee Verminderde uithouding Hoest Gedrag

50

40

30

20

10

0

60

70

80

90

100

50

40

30

20

10

0

60

70

80

Dyspnee Verminderde uithouding Hoest Gedrag

30

20

10

0V1 V2 V3 V4

CRÉA

TINI

NE (µ

mol

/L)

URÉE

(mm

ol/L

)PO

TASS

IUM

(mm

ol/L

)

5

6

0At Inclusion At 15 months

4

3

4,62 4,604,60 4,68

2

1B + S

B

15

0At Inclusion At 15 months

109,21 9,33

8,01

9,63

5

B + S

B

150

0At Inclusion At 15 months

10094,90

146,05

84,82

116,95

50

B + S

B

(= Etude FIrst LIne Treatment pour démontrer l’utilisation de Cardalis® dans la pratique chez les chiens souffrant d’une insuffisance cardiaque congestive due à une affection chronique dégénérative des valves (CDVD)

Effet sur la prostate

• Une atrophie réversible, liée à l’effet anti-aldostérone de la spironolactone

Associations avec d’autres traitements chez les chiens atteints d’insuffisance cardiaque

Furosémide

• Cardalis® agit à l’encontre de la stimulation par le furosémide du Système RAA9,10

• Du furosémide a été utilisé conjointement avec Cardalis® chez les chiens souffrant d’insuffisance cardiaque, sans aucun signe clinique d’interaction négative13,16

Pimobendan

• Le pimobendan n’inhibe pas l’activation du Système RAA18,19,20

• Selon les résultats des études cliniques, l’association de Cardalis® et de pimobendan est bien tolérée

Régime pauvre en sel (recommandé chez les patients souffrant d’insuffisance cardiaque)21

• Cardalis® lutte contre la stimulation par un régime pauvre en sel de la production d’aldostérone22

Cardalis® peut remplacer de manière sûre l’IECA, en combinaison avec d’autres traitements utilisés chez les patients atteints d’insuffisance cardiaque.

Cardalis® : Profil de sécurité

Cardalis® : Facilité d’utilisationAvis du vétérinaire16

des vétérinaires jugent Cardalis® plus facile à prescrire que les ingrédients actifs séparément.

89% 89%

des vétérinaires estiment que la posologie de Cardalis® est facile à très facile.96% 96%

Avis des propriétaires de chiens16

Préférence pour Cardalis® :

La compliance avec Cardalis® :

Facilité d’administration Commodité

97.2% 97.1%

2.8%2.8% 2.9%2.9%Appétibilité Préférence générale

89.9% 93%

10.1%10.1% 7%7%

Cardalis® 2 comprimés séparés

86.5% 86.5% des propriétaires de chiens ont observé la thérapie pendant 3 mois

La facilité d’utilisation de Cardalis® est confirmée par les vétérinaires et les propriétaires de chiens • L’insuffisance cardiaque est une affection chronique qui exige un protocole polythérapeutique et l’observance

de la thérapie revêt dès lors une grande importance.

• Grâce à l’association du bénazépril et de la spironolactone dans un seul comprimé, Cardalis® contribue à prévenir le problème de la compliance.23

de chiens ne respectaient plus la thérapie dans un délai de

Avec l’administration de 2 comprimés différents, plus de des propriétaires 25% 25% 2 semaines2 semaines

3 mois