04 studi epidemiologici_62
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1 [email protected] EPIDEMIOLOGIA ■ etimologia dal Greco επι= sul, δημος= popolo e λογος=studio ■ definizione è la scienza medica che studia la distribuzione dello stato di salute e di malattia nella popolazione, in rapporto con i fattori genetici, con l'ambiente e
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EPIDEMIOLOGIA■ etimologia dal Greco επι= sul, δημος=
popolo e λογος=studio■ definizione è la scienza medica che
studia la distribuzione dello stato di salute e di malattia nella popolazione, in rapporto con i fattori genetici, con l'ambiente e le abitudini di vita.
Epidemiologia obiettivi
■ individuare i fattori di rischio di malattia (eventi negativi)
■ Individuare i fattori protettivi (eventi positivi)■ identificando le loro modalità d'azione
■ condizioni che ne favoriscono od ostacolano l'effetto. ■ condizioni che ne ostacolano effetto.■ Non è una scienza recente infatti, già nel V° sec a.C.
Ippocrate, osservava come alcune patologie umane erano correlate a condizioni ambientali o personali dell'individuo
Metodologia della Ricerca Clinica■ Gli studi epidemiologici si realizzano
per:
■Dimensionare e/o sorvegliare i fenomeni sanitari
■Stimare la frequenza di una malattia
■Individuare gli agenti eziologici ed i fattori di rischio delle malattie ■Identificare i determinanti di salute ■Organizzare i servizi sanitari
1) Classificazione generale:A. Osservazionali
A.1 Analitici od eziologici: servono ad analizzare associazioni tra fattori di rischio (determinanti) o fattori protettivi e la patologia in studio.
A.1.1 Studi di coorteA.1.1.1 prospetticoA.1.1.2 retrospettivo
A.1.2 Studi caso-controlloA.1.2.1 Studi caso controllo nidificati
A.2 Studi trasversali (studi di prevalenza)A.2.1 AnaliticiA.2.2 Descrittivi
A.3 Studi di correlazione geografica o temporaleB. Descrittivi
B.1 Serie di casi (descrizione di uno o più casi di una determinata malattia, effettuata in particolare per le sue peculiarità o per la novità)B.2 Studi ecologici (descrizione delle caratteristiche di tutta la popolazione rispetto ad una determinata qualità o malattia, a partire dai registri di popolazione esistenti)B.3 Distribuzione spazialeB.3 Andamento temporale
C. Sperimentali (studi di intervento che valutano gli effetti di un nuovo trattamento su di un gruppo di soggetti o in una comunità)
C.1 Trial sul campoC.2 Trial di interventi di comunitàC.3 Trial controllati randomizzati (sperimentazioni cliniche)
EPIDEMIOLOGIA DESCRITTIVA, ANALITICA, CLINICA E SPERIMENTALE
Epid. SPERIMENTAL
E
INTERV.PREVENTIVO TRATTAMENTO
FATTORI DI RISCHIO
INSORGENZA DI
MALATTIAESITO
GUARIGIONE
CRONICO
MORTE
Epid. CLINICAEpid.
ANALITICA
Epid. DESCRITTIVA
Metodologia della Ricerca Clinica
"epidemiologia descrittiva", ha lo scopo di stimare la frequenza di malattia e le sue caratteristiche a livello di una popolazione. L'attributo "descrittiva" deriva dal fatto che, nello studio, si osserva e si descrive una situazione senza interferire con la sua evoluzione.
"epidemiologia analitica”, indica che ci si basa su procedimenti propri dell'analisi. In questo tipo di studi si interferisce attivamente con la malattia in studio, manipolando una o più delle variabili in causa. Questi studi hanno lo scopo di verificare una ipotesi; come ad esempio l'effetto di uno o più determinanti di malattia.
Metodologia della Ricerca Clinica
■ Studi descrittiviBasati sull'uso di dati delle statistiche sanitarie e non sanitarie correnti, al fine di fornire la rappresentazione dell'occorrenza di un evento sanitario (malattie) in una popolazione in studio.Descrive eventi sanitari come malattie, cause di morte e la presenza di fattori di rischio come ad esempio il fumo di tabacco. È questa la branca che utilizza gli strumenti statistici detti misure di frequenza (come Incidenza, tassi grezzi e specifici, prevalenze, rapporti) e informazioni di tipo demografico.
■ Studi analiticiHanno come obiettivo l'individuazione della relazione tra malattie e presunti fattori di rischio, utilizzando appositi strumenti di approfondimento.Indaga e cerca relazioni causa-effetto tra fattori di rischio e malattie. Riprendendo l'esempio precedente, l'epidemiologia analitica cerca il nesso tra il fattore di rischio "fumo di sigaretta" e l'eventuale insorgenza di patologie legata ad esso.
Metodologia della Ricerca ClinicaStudi analitici■ Gli studi analitici che partono dall'osservazione di un ipotetico
fattore di rischio per verificare gli effetti sulla salute in un gruppo di persone esposte si definiscono studi di coorte.
■ Gli studi analitici su due gruppi di persone, un gruppo affetto da una certa malattia e un gruppo di controllo privo di malattia, entrambi estratti da una medesima popolazione, con le stesse caratteristiche, hanno lo scopo di identificare il fattore di rischio presente tra i malati che possa aver determinato la comparsa di malattia. Tale tipo di studi analitici vengono indicati come studio caso controllo.
Metodologia della Ricerca Clinica
Studi osservazional
idescrittivi
analitici
trasversaliCaso
controlloDi coorte
Metodologia della Ricerca Clinica■ STUDI RETROSPETTIVI
■ STUDI CASO – CONTROLLO: ■ 5-10% DEGLI ARTICOLI SU RILEVANTI GIORNALI■ 30-40% DEGLI ARTICOLI EPIDEMIOLOGICI■ GRUPPO DEI CASI PIU' FREQUENTI (CON LA
MALATTIA)■ GRUPPO DEI CONTROLLI (SENZA LA MALATTIA)
OTTENUTO SECONDO VARI CRITERI E CON “MATCHING” (abbinamenti): ETA’, SESSO, ECC.
■ APPROPRIATI PER SAGGIARE IPOTESI DI ASSOCIAZIONE (EZIOLOGICA) TRA UN FATTORE DI RISCHIO (NON POCO FREQUENTE) ED UNA MALATTIA (GENERALMENTE RARA E CON UN LUNGO PERIODO DI LATENZA).
Metodologia della Ricerca Clinica■ LO STUDIO CASO –CONTROLLO
GLI STUDI CASO –CONTROLLO POSSONO PORTARE AD IMPORTANTI ACQUISIZIONI IN UN TEMPO RELATIVAMENTE BREVE CON UN RELATIVAMENTE LIMITATO IMPEGNO DI RISORSE (ECONOMICHE, SFORZI LAVORATIVI DELLE PERSONE).
UNA COORTE DI 100,000 DONNE DEVE ESSERE SEGUITA PER 10 ANNI PER AVERE 100 CASI DI CANCRO DELL’ENDOMETRIO.
TUTTAVIA GLI STUDI CASO-CONTROLLO SONO SUSCETTIBILI A DISTORSIONI (BIASES) PIU’ DEGLI ALTRI STUDI DELL’EPIDEMIOLOGIA ANALITICA (STUDI DI COORTE E STUDI TRASVERSALI).
IN QUALCHE OCCASIONE POSSONO PORTARE A RISULTATI UTILI O ANCHE ESTREMAMENTE IMPORTANTI, MA SPESSO SPESSO I RISULTATI SONO NON CORRETTI A CAUSA DELLE “DISTORSIONI”.
Metodologia della Ricerca Clinica■ Gli studi caso controllo
PROBLEMATICHE:
-IL GRUPPO DI CONTROLLO ED I CASI PROVENGONO DA DUE DIVERSE POPOLAZIONI.
LA SELEZIONE DEL GRUPPO CONTROLLO E’ “ABBASTANZA PROBLEMATICA”.
LA SELEZIONE GRUPPO CASI:SELEZIONE DALLA POPOLAZIONE DI TUTTI I
POSSIBILI CASI: -DEFINIZIONE DELL’OUTCOME (MALATTIA)-CRITERI DI INCLUSIONE / ESCLUSIONE-CASI INCIDENTI (NUOVE DIAGNOSI) E NON CASI SIA
INCIDENTI CHE PREVALENTI (VECCHIE DIAGNOSI)
Metodologia della Ricerca Clinica■ LA SCELTA DEI CONTROLLI:
-IL GRUPPO DEI CONTROLLI →STIMA DELLA PROPORZIONE “DI BASE” DELL’ESPOSIZIONE ATTESA NEL GRUPPO DEI CASI.
-OVVIAMENTE COSTITUITO DA SOGGETTI SENZA LA MALATTIA IN STUDIO.
-DEVE ESSERE RAPPRESENTATIVO DELLA STESSA POPOLAZIONE DA CUI I CASI SONO STATI OTTENUTI (I CONTROLLI SAREBBERO STATI SCELTI COME CASI SE AVESSERO SVILUPPATO LA MALATTIA).
LA SCELTA DEI CONTROLLI E’ CRUCIALE PER LA VALIDITA’ DI UNO STUDIO CASO CONTROLLO.
Metodologia della Ricerca Clinica■ PER RENDERE I “CASI” ED I “CONTROLLI” IL PIU’
“SIMILARI POSSIBILE” SI PUO’:■ -ESCLUDERE CATEGORIE DI FATTORI DI RISCHIO PER
LA MALATTIA (CASI E CONTROLLI SOPRA I 70 ANNI DI ETA’, PER ESEMPIO)
■ -ESCLUDERE PARTICOLARI PROCEDURE MEDICHE CHE INFLUISCONO SULLA DIAGNOSI DELLA MALATTIA (PROCEDURE DI SCREENING / TERAPEUTICHE CHE AUMENTANO IL LIVELLO DI SORVEGLIANZA MEDICA).
■ -PAZIENTI CON ALTRE MALATTIE / CONDIZIONI RITENUTE / SOSPETTATE DI ESSERE ASSOCIATE COL FATTORE DI RISCHIO IN STUDIO.-
■ MATCHING (APPAIAMENTO) PER UNA O MATCHING (APPAIAMENTO) PER UNA O PIU’ PIU’ VARIABILI VARIABILI CHE POTREBBERO COSTITUIRE UN FATTORE DI RISCHIO (SESSO, ETA’ ECC.)
Metodologia della Ricerca Clinica
■ STUDI LONGITUDINALI / DI COORTESTIMANO IL RISCHIO RELATIVO (RR) DEGLI
ESPOSTI DI DIVENIRE “CASI” (INCIDENTI DI MALATTIA RISPETTO AI NON ESPOSTI (E-).
RELATIVA SICUREZZA CHE “E” PRECEDA “M”.LA MALATTIA NON DEVE ESSERE RARACONSIDERANO UN SOLO FATTORE DI
“ESPOSIZIONE” PERO’ PIU’“OUTCOMES”NON GENERANO NUOVE IPOTESI EZIOLOGICHE.
■ STUDI DI COORTE:■ COORTE CON ESPOSIZIONE ■ COORTE DI CONTROLLO SENZA ESPOSIZIONE
Metodologia della Ricerca Clinica■ STUDI DI COORTE:■ COORTE NON ESPOSTA (DI CONTROLLO)
DEVE ESSERE SIMILARE PER TUTTI I RILEVANTI ASPETTI ALLA COORTE DEGLI ESPOSTI (A PARTE L’ESPOSIZIONE).
■ SELECTION BIAS E’ PRESENTE !■ COORTE NON ESPOSTA “INTERNA”
(PERSONE DALLO STESSO TEMPO E POSTO)
■ COORTE NON ESPOSTA “ESTERNA” (SITUAZIONI SIMILARI O LA POPOLAZIONE).
■ IMPORTANTE ASPETTO E’ LA PERDITA DI SOGGETTI (LOSS TO FOLLOW-UP).
Metodologia della Ricerca Clinica■ Gli studi trasversali (o di prevalenza) sono studi
che si basano sull'osservazione di un fenomeno o di un evento clinico in un determinato periodo di tempo.
■ Negli studi di questo tipo non si fa altro che prendere dei campioni di popolazione e rilevare la prevalenza di una determinata malattia. Questi studi offrono risultati immediati e sono economicamente poco rilevanti in quanto non richiedono l'impiego di mezzi, tempo e personale per lunghi periodi. D'altro canto però questi studi non consentono di calcolare misure d'incidenza né tanto meno consentono di associare con sicurezza un fattore di rischio ad una malattia in quanto non tengono conto e non permettono di verificare con certezza con quale fattore di rischio un "ammalato" sia entrato in contatto
Metodologia della Ricerca Clinica■ GLI STUDI TRASVERSALI - “CROSS-SECTIONAL”
■ UNA CASISTICA E’ ANALIZZATA RACCOGLIENDO INFORMAZIONI “PRATICAMENTE ALLO STESSO MOMENTO”.
■ SI VALUTA LA PREVALENZA DI UNA MALATTIA.■ SI STUDIA L’ASSOCIAZIONE (CORRELAZIONE) TRA
LE VARIABILI ED UNO STATO DI MALATTIA (MALATTIE RELATIVAMENTE FREQUENTI CHE HANNO UNA LUNGA DURATA: AD ES. BRONCHITE CRONICA)
■ SONO PROPOSITIVI DI IPOTESI “CAUSALI”DA SAGGIARE SUCCESSIVAMENTE CON STUDI APPROPRIATI
Metodologia della Ricerca Clinica
■Vantaggi• Rapidità
d’esecuzione• Costi
relativamente contenuti
• Immediatezza dei risultati
• Permette il calcolo della prevalenza
Svantaggi• Non si addice a malattie o condizioni rare• Non é appropriato per malattie o condizioni di breve durata• Non é adeguato per testareipotesi eziologiche ma solo performularle, non permettendouna valutazione della relazionecausa-effetto (ovvero se il fattoresupposto é all’origine dellamalattia o viceversa)• Non permette di calcolare ilrischio relativo; il valore puòessere stimato mediante il calcolodell’odds ratio
■ Studi trasversali o di prevalenza
Formulazione di domande specifiche
• Metodi:
• Come Misurare:
• Osservazione:
• Studio e misuro ciò che osservo rispetto al fenomeno di interesse senza intervenire
• Sperimentazione:
• Intervengo sul fenomeno con metodologie capaci di fornire risposte a quesiti
• Dove misurare:
• Ospedale - Medicina del Territorio
• Cosa misurare:
• Variabili Biochimiche, anatomiche, fisiopatologiche, esiti
• Tempi• stabilire tempo di inizio e fine dello studio (durata)
• Costi
Studio clinico : Impostazione
Metodologia della Ricerca Clinica
• Individuazione dell’oggetto e pianificazione della ricerca
• Esame della conoscenza disponibile
• Formulazione di domande specifiche
• Metodi
• Tempi
• Costi
• Stesura del protocollo
• Esecuzione
• Analisi
• Conclusione
• Pubblicazione
Studio clinico : Impostazione Realizzazione
Metodologia della Ricerca Clinica
Epidemiologia sperimentale – controllo diretto
Studi descrittiviIl ricercatore accetta
la situazione come si presenta: non controlla la situazione
Studi sperimentaliIl ricercatore
controlla la situazione
Protocollo: Disegno - Studi non controllatiStudi con unico intervento terapeutico per tutti i soggetti
Studi con unico gruppo di soggetti
Limiti
■ Non so se l’effetto osservato è realmente dovuto al trattamento o
■ al caso■ ad un miglioramento spontaneo della
patologia■ Fasi iniziali dello sviluppo, studi pilota per
formulare ipotesi di lavoro
Metodologia della Ricerca Clinica
Giorni di Trattamento
Terapia Sperimentale
Inte
ns
ità
Do
lore
Protocollo: Disegno - studio non controllato
Metodologia della Ricerca Clinica
Protocollo: Disegno dello studio
■ Studi Non Controllati
■ Studi Controllati
Metodologia della Ricerca Clinica
Protocollo: Disegno - Studio controllato
■ Controllo storico
■ Selezione in base alla esposizione (Coorte / Prospettici)■ Selezione in base all'effetto (Caso-Controllo / Retrospettivi)
■ Controllo contemporaneo- Non Randomizzato
- Randomizzato
ogni soggetto dello studio è assegnato in modo casuale (random) a ricevere uno fra i trattamenti in studio oppure il placebo.
- Aperto
- Singolo cieco (i pazienti non sanno quale trattamento ricevano)
- Doppio cieco (neanche i ricercatori sanno quale trattamento è somministrato a ciascun soggetto).
Metodologia della Ricerca Clinica
• Studi senza intervento farmacologico, osservazione del dato sperimentale
• L'inclusione del pz in una determinata strategia terapeutica
• non è decisa in anticipo dal protocollo di sperimentazione
• rientra nella normale pratica clinica, indipendente da inclusione del pz nello studio
• Le fonti dei dati sono rappresentate da
• letteratura precedenti studi clinici
• registri banche dati ospedaliere
Limiti
• I dati relativi ai controlli risultano spesso limitati
• I dati relativi ai controlli possono essere “migliori” di quanto in effetti siano in realtà
(in letteratura prevalgono gli studi “positivi”)
• I due gruppi di pazienti possono non essere confrontabili (bias di selezione)
Protocollo: Disegno - Studio controllato storico (Osservazionali)
Metodologia della Ricerca Clinica
Metodologia della Ricerca ClinicaProtocollo: Disegno - Studio controllato storico (Osservazionali)
• Coorte / prospettici: Selezione in base alla esposizione – valutano l’outcome
• Caso-Controllo / Retrospettivi: Selezione in base all‘outcome – valutano l’esposizione
Studi retrospettivi (o studi caso-controllo)
■ Vantaggi
■ Efficienza in termini di tempi e costi (in confronto agli studi di coorte).
■ Possibilità di studiare un ampio numero di fattori di rischio. ■ Possibilità di studiare in tempi relativamente brevi
outcomes rari o con un lungo periodo di induzione tra esposizione ed evento avverso.
■ Svantaggi
■ Difficoltà nella selezione di un gruppo di controllo appropriato (selection bias).
■ Difficoltà nell'ottenere informazioni accurate sui fattori di esposizione passata (recall bias).
■ Impossibili stime di incidenza tra esposti e non esposti ad un potenziale fattore di rischio.
Protocollo: Disegno - Studio controllato storico (Osservazionali)
Metodologia della Ricerca Clinica
Studi prospettici (o studi di coorte)
■ Vantaggi
■ meno soggetti ad «errori sistematici», non dipendono da dati raccolti in precedenza
■ il ricercatore valuta la qualità dei dati raccolti, (più aleatoria negli studi retrospettivi)
■ possono fornire una stima della incidenza della malattia (n° di nuovi casi in un dato tempo)
■ Svantaggi
■ richiede più tempo, si deve seguire nel tempo la comparsa degli eventi.
■ non è applicabile a malattie rare difficoltà nel reperimento di un n°di casi sufficiente.
Protocollo: Disegno - Studio controllato storico (Osservazionali)
Metodologia della Ricerca Clinica
Principi
■ Importanza del gruppo di controllo
■ Placebo
■ Farmaco attivo
■ Eliminazione di eventuali “Bias”
■ Randomizzazione
■ Cecità
■ Dimensione del campione
■ Analisi statistica dei dati
Protocollo: Disegno - Studio Controllato Contemporaneo
Metodologia della Ricerca Clinica
BIAS: Definizione• Il bias indica una forma di distorsione introdotta sui
risultati
• Il bias deve essere prevenuto
• attraverso un adeguato disegno sperimentale
• attraverso la sua corretta esecuzione BIAS: Esempi
(una differenza di efficacia tra farmaco A e B può non essere effettiva)
• differenze al basale tra i gruppi• i pz gruppo B erano più gravi
• differenze nella gestione / valutazione dei gruppi durante lo studio• i pz gruppo B hanno avuto una < compliance al trattamento prescritto• fluttuazioni casuali
Metodologia della Ricerca Clinica
Le domande da porsi:
• Qual è lo scopo principale dello studio? – What?
• Qual è la misura principale di esito?
• Quale risultato si prevede di ottenere con il nuovo trattamento? –
What?
• Qual è la differenza minima che si ritiene clinicamente rilevante?
• Con quale grado di certezza?
Dimensione del campione
Protocollo: Disegno - Studio Controllato Contemporaneo
Metodologia della Ricerca Clinica
■ rappresentano uno spreco di risorse
■ espongono al rischio della sperimentazione un numero eccessivo di pazienti
■ possono ottenere significatività statistiche anche in presenza di differenze clinicamente irrilevanti
Dimensione del campioneStudi Sovradimensionati
Metodologia della Ricerca ClinicaProtocollo: Disegno - Studio Controllato Contemporaneo
Studi Sottodimensionati
■ rappresentano uno spreco di risorse
■ espongono al rischio della sperimentazione un numero inutile di pazienti
■ possono non ottenere significatività statistiche anche in presenza di differenze clinicamente rilevanti
Dimensione del campione
Metodologia della Ricerca ClinicaProtocollo: Disegno - Studio Controllato Contemporaneo
■ non esistono “numeri magici statisticamente significativi”
■ la numerosità campionaria dipende sempre dall’obiettivo ed in particolare:
■ dall’effettiva differenza tra i trattamenti
■ variabilità del fenomeno
■ dal livello di significatività statistica■ dichiaro una differenza quando non c’è
■ dalla potenza ricercata ■ non vedo una differenza che c’è
Metodologia della Ricerca Clinica
Dimensione del campione e Potenza Statistica
Analisi: Studio Controllato Contemporaneo
In Tribunale:
L’imputato è presunto innocente (1) ...
La colpevolezza va dimostrata (2) oltre ogni ragionevole dubbio (3)….
in un dibattimento, (4) alla fine si può
Condannare ...
… un colpevole
… un innocente (5)
Assolvere …..
… un innocente
… un colpevole (6)
Giustizia è fatta!
Errore giudiziario!
Giustizia è fatta!
Errore giudiziario!
Metodologia della Ricerca Clinica
Analisi Statistica: Numerosità - Pianificazione
Analisi: Studio Controllato Contemporaneo
TRIBUNALE STUDIO STATISTICA
Presunzione Innocenza (1)
Assenza Efficacia Ipotesi H0
Dimostrazione Colpevolezza (2)
Presenza EfficaciaIpotesi H1
Ragionevole Dubbio (3)
Scetticismo Significatività
Dibattimento (4) Studio Clinico Dati
Condannare Innocente (5)
Dare per diversi Trattamenti uguali
Errore tipo 1Falso Positivo α
Assolvere Colpevole (6)
Dare per uguali Trattamenti diversi
Errore tipo 2Falso negativo β
Metodologia della Ricerca ClinicaAnalisi Statistica: Numerosità - Pianificazione
Analisi Statistica: Numerosità - Pianificazione• Endpoint primario
• Risultato atteso nel gruppo di controllo
δ Differenza che si vuole riconoscere
• H0 Ipotesi nulla di assenza di efficacia
• β Probabilità di un risultato falso negativo
• H1 Ipotesi alternativa di un effetto
• α Probabilità di un risultato falso positivo
• 1-β Potenza dello studio
Metodologia della Ricerca ClinicaAnalisi: Studio Controllato Contemporaneo
Conclusione Studio Differenza Reale
NO SI
Trattamenti diversi FP Falso Positivo
Errore Tipo 1
VPVero Positivo
Trattamenti uguali VNVero Negativo
FN Falso Negativo
Errore Tipo 2
Metodologia della Ricerca Clinica
Analisi Statistica: Errore Tipo 1 e Tipo 2
Analisi: Studio Controllato Contemporaneo
Intuitivamente (ma si può dimostrare):
1. I risultati possibili per caso hanno probabilità diverse di verificarsi
2. Se non c’è un reale effetto del trattamento (H0: δ = 0)
piccole differenze sono più probabili di grandi differenze
Quanto è probabile che la differenza
effettivamente osservata sia imputabile al caso
se l’effetto del trattamento è nullo ?
Metodologia della Ricerca Clinica
Analisi Statistica: Metodo
Analisi: Studio Controllato Contemporaneo
Livello di significatività- In statistica inferenziale il valore p (o p-
value, in inglese) di un test di verifica d'ipotesi indica la probabilità di ottenere un risultato pari o più estremo di quello osservato, supposta vera l'ipotesi nulla (l'ipotesi che si vuole verificare nel test, in contrapposizione all'ipotesi alternativa). Talvolta viene anche chiamato livello di significatività osservato.
- Una serie di dati viene detta statisticamente significativa se il suo valore p è minore o uguale a 0,05 (ovvero il 5%).
- Per condurre un test statistico è importante fissare il livello di significatività (indicato di solito con la lettera greca α, alpha) prima di calcolare il valore p.
■ Si calcola
■ quanto è probabile che una differenza
almeno uguale a quella osservata sia imputabile al caso → ‘p’
■ Si confronta
■ il valore di ‘p’ osservato
■ con la probabilità α predefinita di errore di I tipo “livello di significatività”
■ Tipicamente il livello di significatività è posto a ≤ 0,05
Analisi statistica: Test d’Ipotesi
Metodologia della Ricerca ClinicaAnalisi: Studio Controllato Contemporaneo
Se la p è minore di 0.05• la differenza osservata è grande • è poco probabile che sia dovuta al caso• Si rifiuta l’ipotesi nulla: test ‘statisticamente significativo’• Errore Associato: Risultato falso positivo (α)
Se la p è maggiore di 0.05• la differenza osservata è piccola • abbastanza probabile che sia dovuta al caso• Non si rifiuta l’ipotesi nulla: test “statisticamente non significativo”• Errore associato: risultato falso negativo (β)
Attenzione! Con una stessa differenza osservata ‘p’ cambia con la numerosità ‘p’ diminuisce se la numerosità aumenta
Con numerosità troppo elevate possono diventare ‘statisticamente significative’
differenze clinicamente irrilevanti
Metodologia della Ricerca ClinicaAnalisi statistica: Test d’Ipotesi
Analisi: Studio Controllato Contemporaneo
• Forniscono informazioni sull’entità dell’effetto e sulla precisione della stima
con un livello di ’confidenza’ prestabilito (tipicamente 95%)
• Indicano un intervallo di valori plausibili per l’effetto ‘vero’ del trattamento
coerente con il risultato osservato
• Sono interpretabili con la probabilità che l’intervallo
comprenda l’effetto vero del trattamento
Metodologia della Ricerca ClinicaAnalisi statistica: Intervalli di Confidenza
Analisi: Studio Controllato Contemporaneo
RRR
Metodologia della Ricerca Clinica
Analisi statistica: Misure di Efficacia
Analisi: Studio Controllato Contemporaneo
Riduzione del Rischio Relativo (RRR)
E' la riduzione proporzionale del rischio tra i soggetti che fanno parte del gruppo sperimentale rispetto a quello presente tra i soggetti del gruppo di controllo.La Riduzione del Rischio Assoluto (differenza di rischi tra i 2 gruppi) viene rapportata al rischio del gruppo di controllo ed espressa in termini percentuali: RRR = (RRA/eventi nel gruppo di controllo)*100.Un valore superiore a 0 indica una riduzione di rischio, mentre un valore negativo ha il significato di un incremento di rischio; un valore pari a 0 indica l’indifferenza tra i 2 trattamenti (esposizioni).
➢ Non indica quanti pazienti dobbiamo trattare (% di R di un gruppo vs l’altro)
➢ Non da nessuna informazione sul rischio di evento in assenza di trattamento
➢ Non differenzia gli effetti importanti di un trattamento dagli effetti trascurabili
➢ Non da la dimensione assoluta dello sforzo sanitario da compiere
➢Ci dice solo che il trattamento abbassa il rischio di una certa frazione
Metodologia della Ricerca Clinica
RRR
Analisi statistica: Misure di Efficacia
Analisi: Studio Controllato Contemporaneo
RIDUZIONE ASSOLUTA del RISCHIO
ARR = ERgs – ERgc 3% - 10% = - 7%
Differenza Assoluta Aritmetica nel Tasso di Eventi
Metodologia della Ricerca Clinica
ARR
Analisi statistica: Misure di Efficacia
Analisi: Studio Controllato Contemporaneo
ERgs = numero medio rischio eventi gruppo sperimentale
ERgc = numero medio rischio eventi gruppo di controllo
➢ non differenzia gli effetti importanti di un trattamento dagli effetti trascurabili
➢ non da la dimensione assoluta dello sforzo sanitario da compiere
➢ è una informazione solo quantitativa
➢ Considera il Rischio basale e il rischio dopo il trattamento
➢ Indica quanto l’intervento modifica la frequenza dell’evento
Metodologia della Ricerca Clinica
RRA
Analisi statistica: Misure di Efficacia
Analisi: Studio Controllato Contemporaneo
NUMBER NEEDED TO TREAT=
NUMERO DI PAZIENTI DA TRATTARE
MINORE E’ IL NUMERO DI PZ DA TRATTARE PER OTTENERE UN BENEFICIO
MAGGIORE E’ L’EFFICACIA DEL RATTAMENTO
NNT IDEALE: 1
Metodologia della Ricerca Clinica
NNT
Analisi: Studio Controllato Contemporaneo
NNT = 1 / ARR
1 / 0.07 = 14.3
DEVO TRATTARE 14,3 PAZIENTI
PER EVITARE UN EVENTO AVVERSO
Metodologia della Ricerca Clinica
NNTAnalisi statistica: Misure di Efficacia
Analisi: Studio Controllato Contemporaneo
RRR (riduzione del rischio relativo) RRR = (ERgs – ERgc)/ERgc
Ergs = 2.8% ERgc = 9.6%RRR = (2.8 – 9.6) / 9.6 = 0,70 =70%
ERgs = 28% ERgc = 96%RRR = (28– 96) / 96 = 0,70 = 70%
RRA (riduzione del rischio assoluto) RRA= ERs – ERc
RRA = 2.8% - 9.6% = - 6.8% NNT = 1/ARR = 1/6.8 = 14.7
Devo trattare 14,7 pazienti per ottenere un successo terapeutico
RRA = 28% - 96% = - 68% NNT = 1/ARR = 1/68 = 1.47
Devo trattare 1,5 pazienti per ottenere un successo terapeutico
Metodologia della Ricerca ClinicaAnalisi statistica: Misure di Efficacia NNT
Analisi: Studio Controllato Contemporaneo
BPCO prev. Riac. / Riac. Gravi 2.33 – 2.94
IPB / finasteride 39 (23-111)
Prevenzione frattura anca / Ca+Vit D 20 (13- 57)
Prevenzione influenza / Vaccino 23
Prevenzione ulcera gastrica / FANS 13
Prevenzione I° incidenti CCV / < Lipemia 69 (54-99)
Prevenzione II° incidenti CCV / < Lipemia 16 (13-19)
http://www.jr2.ox.ac.uk/bandolier/band50/b50-8.html
2,33-2,94
Metodologia della Ricerca Clinica
NNTAnalisi: Studio Controllato Contemporaneo
RRR NON DA NESSUNA INFORMAZIONE SUL RISCHIO IN ASSENZA DI INTERVENTO
DICE SOLO CHE L’INTERVENTO < IL RISCHIO BASALE DI UNA CERTA FRAZIONE
RRACI DA UN’INFORMAZIONE QUANTITATIVA
ESPRIME IN CHE MISURA UN INTERVENTO MODIFICA IL RISCHIO BASALE
INDICA QUANTO L’INTERVENTO MODIFICA LA FREQUENZA DELL’EVENTO
Metodologia della Ricerca ClinicaAnalisi statistica: Misure di Efficacia
Analisi: Studio Controllato Contemporaneo
➢ E’ UNA MISURA DELL’EFFICACIA DEL TRATTAMENTO
➢ INDICA IL N°DI CASI DA TRATTARE IN UN CERTO TEMPO PER OTTENERE UN BENEFICIO O PER PREVENIRE UN ESITO NEGATIVO
➢ INFORMA SUL RISCHIO DI OSSERVARE UN EVENTO IN ASSENZA DI TRATTAMENTO
➢ DA LA DIMENSIONE ASSOLUTA DELLO SFORZO SANITARIO DA COMPIERE
➢ E’ UNA MISURA CONCRETA TRASFERIBILE NELLA PRATICA CLINICA
➢ E’ STATO PROPOSTO COME MISURA IDEALE PER GRADUARE LA FORZA DELLE RACCOMANDAZIONI CLINICHE (Guyatt GH, Sackett DL, Sinclair JC et al. JAMA 1995; 274: 1800-4)
➢ CONSENTE DI STIMARE I COSTI DIRETTI ED INDIRETTI DI UN INTERVENTO TERAPEUTICO
➢ PERMETTE DI CONFRONTARE DIVERSI INTERVENTI TERAPEUTICI PER DEFINIRE LE PRIORITA’ NELLA PIANIFICAZIONE DELLA SALUTE PUBBLICA
Metodologia della Ricerca Clinica
NNTAnalisi: Studio Controllato Contemporaneo
• Rischio e Odds sono modi alternativi di esprimere la probabilità di un evento
• Se un evento si verifica 20 vv su 100:• Rischio Relativo: 20/100 = 0.20 = 20%
probabilità di evento come rischio, stimiamo una media di 20 ogni 100
• Odds: n° di eventi (20) vs n° dei casi senza evento (100-20 = 80) 20/80 = 0.25 ( 1 a 4) probabilità di evento come odds, stimiamo 20 eventi ogni 80 (20 a 80)
L’odds ratio di un trattamento è il rapporto tra la frequenza con la quale un evento si verifica in un gruppo di pazienti
e la frequenza con la quale lo stesso evento si verifica in un gruppo di pazienti di controllo.
Con una semplificazione estrema si può dire che odds ratio e rischio relativo
sono relativamente simili dal punto di vista concettualema dal punto di vista quantitativo lo sono solo per eventi rari
Metodologia della Ricerca Clinica
Analisi statistica: ODDS RATIO
Analisi: Studio Controllato Contemporaneo
Esempio di differenza tra Rischio e Odds come descrittori di probabilità
N° Rischio Odds
2 di 100 2/100 = 0.02 2:98 = 0.02
20 di 100 20/100 = 0.20 20:80 = 0.25
50 di 100 50/100 = 0.50 50:50 = 1.00
80 di 100 80/100 = 0.80 80:20 = 4.00
Odds Ratio di un trattamento
Gr. Sperimentale Gr. Controllo Totali
Evento 6 a 21 b 27
Non Evento 587 c 581 d 1168
593 602 1195
Odds Ratio (a/c) / (b/d) = (6/587) / (21/581) = 0.28un odds ratio < di 1 indica che l'evento si verifica più raramente nel gruppo trattato vs gruppo di controllo.
Metodologia della Ricerca ClinicaAnalisi statistica: ODDS RATIO
Conclusioni
■ Non è etico condurre ricerca mal pianificata o mal eseguita
■ Concludere per l’esistenza di effettive differenze significa:
■ Controllo delle cause che identificano studi mal pianificati / eseguiti■ presenza di bias ■ scarsa / eccessiva numerosità
■ Adeguato disegno sperimentale (controllo dei bias)
■ Adeguata analisi statistica (distinguere da fluttuazioni casuali)
■ Non è etico evitare la pubblicazione dei risultati
Metodologia della Ricerca Clinica
