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PAUL M. QUINTON - Physiological Reviews 1999. Physiological Basis
of Cystic Fibrosis: A Historical Perspective.
University of California, San Diego, Division of Biomedical Sciences,
Das bruxas para a ciência...
Quando suspeitar de fibrose
cística no adulto?
José Dirceu Ribeiro
FC resulta em 2007 mutações no gene (CFTR) regulador
da proteína condutora de cloro (CFTR) através da parte
apical das células de vários órgãos. (Cromossoma 7)
É uma doença genética. Não existe tratamento.
Lap-Chee Tsui, M.D. John Riordan, Ph.D. Francis S. Collins,
M.D., Ph.D.
1989
A descoberta do gene CFTR
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CFTR Activity: Salt and Water
Balance Inside the Airways
Non-CF Cell CF Cell
A falta ou a diminuição qualitativa ou quantitativa proteína CFTR (canal de
cloro)…. causa a doença dos 6 Ds nas vias aéreas na FC.
• Defeito genético
• Desbalanço iônico
• Desidratação da camada sol
• Defeito de clearance de
bactérias
• Discinesia Ciliar
• Destruição do epitélio
Fonte: Boucher RC
http://www.med.unc.edu/cfpulmcenter
Early pulmonary changes in CF: pathophysiology
a b
d e f
c
Ratjen und Döring, Lancet 2003
Boucher R
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1: Patients with Class I, II and III mutations in both CFTR alleles;
2: Genotype with at least one allele of Class IV, V or VI mutations.
3: Non-identified mutation
2014
P<0,001
P<0,001
Predicted median
survival 37.4 years1
1. Cystic Fibrosis Foundation Patient Registry. 2007 Annual Data Report to the Center Directors. Bethesda, Maryland. © 2008 Cystic
Fibrosis Foundation 2. Centers for Disease Control (CDC) Web site. National Center for Health Statistics (NCHS);
http://www.cdc.gov/ nchs/PRESSROOM/07newsreleases/lifeexpectancy.htm. Accessed February 9, 2009.
Earlier Death Later Death
MORE SEVERE
DISEASE
LESS SEVERE
DISEASE
50% 50%
Non-CF
Predicted
average US
life expectancy
>78 years2
Non-CF
Predicted
average US
life expectancy
>78 years2
Richard C. Boucher - NACFC - Baltimore 2010
FC: dois grupos de doenças
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Doença grave:
Início precoce
Pior evolução
Bactérias
Pior DPOC
Maior morbimortalidade
Doença grave:
Início precoce
Pior evolução
Bactérias
Pior DPOC
Maior morbimortalidade
Doença menos grave:
Início variável
Melhor evolução
Pulmões com menos
allterações
Menor morbimortalidade
Doença menos grave:
Início variável
Melhor evolução
Pulmões com menos
allterações
Menor morbimortalidade
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Fibrose Cística (FC): Muitas mutações; muitos
genótipos, muitos fenótipos e muitos endótipos
Adultos com FC:
Apresentam notável e grande
heterogeneidade de gravidade da
expressão da doença, tanto entre os
pacientes quanto para a doença pulmonar.
Nick JA et al – Clin Chest Med 2016
Diagnosis of adults patients with Cystic Fibrosis.
Meyerholz DK et al - Loss of CF transmembrane conductance regulator
function produces abnormalities in tracheal development in neonatal
pigs and young children. Am J Respir Crit Care Med 2010.
Traqueia e brônquios menoresMenos cartilagem
Sem Fibrose Cística
Com FC
Sem FC Com FC
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1) Bronquiectasias
Quando suspeitar de fibrose cística no adulto?
DPOC não esclarecida; Tosse crônica; Polipose nasal neutrofílica;
Rinossinusite crônica; Panbronquiolite difusa; ABPA
Colonização e infecção crônica nas vias aereas por: Pseudomonas
aeruginosa ; S. aureus; B. cepacia; S. maltophilia; A. xilosoxidans
ACBVD ; Azoospermia
Pancreatites de repetição, DIOS
Cystic Fibrosis Foundation Registry 2014
Cystic Fibrosis-Related Diabetes (CFRD) is a unique type of diabetes that is
common in people with CF.
Quando suspeitar de fibrose cística no adulto?
2014
José Dirceu Ribeiro
Departamento de Pediatria da Unicamp
Andersen D
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Science: 1989 Nature: 2009
U.S. A - CFF Registry 2014
Cystic Fibrosis Foundation Registry 2014
www.cff.org
Cystic Fibrosis Foundation Registry 2008
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Cystic Fibrosis Foundation Registry 2014
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USA - Cystic Fibrosis Foundation. Registry 2014
www.cff.org
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Cystic Fibrosis Foundation. Registry 2014
1 em 6 pessoas com FC > 40 anos recebe transplante de pulmão
www.cff.org
McColley AS et al. - Risk factors for onset of persistent respiratory
symptoms in children with Cystic Fibrosis. Pediatr Pulmonol. 2012
6.784 pacientes
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50% dos pacientes com bronquiectasia têm diagnóstico de:
FC, discinesia ciliar primária, ou deficiência imunológica.
Evidências recentes sugerem que alguns pacientes com
bronquiectasia idiopática também têm mutações do gene
CFTR ou disfunção da proteína CFTR.
10% a 50% de pacientes com bronquiectasia idiopática têm
uma mutação CFTR. Uma minoria com 2 mutações.
Avaliação da função da CFTR pode ser útil.
Brewington J et al - Diagnostic Testing in Cystic
Fibrosis. Clin Chest Med 2016; 37: 31–46
Simanovsky N et al – CHEST 2013
Differences in the pattern of structural abnormalities on CT Scan in
patients with CF and pancreatic sufficiency or insufficiency
Conclusão:
Pacientes com FC-IP são mais graves que pacientes com
FC-SP.
As alterações estruturais pulmonares são mais graves
com predomínio no lobo superior, bronquiectasia
proeminente e espessamento da parede brônquica.
SP: Suficiência Pancreática
IP: Insuficiência Pancreática
Int J Pediatr Otorhinolaryngol (2007) 71, 41—50
36% com polipose nasal
mais frequente nos
homozigotos delta F508
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Fathy M et al – Andrologia 2016
Molecular screening of CFTR gene in Egyptian patients with congenital
bilateral absence of the vas deferens: a preliminary study.
14 homens inférteis com Ausência Bilateral Congênita dos vasos Deferentes (CBAVD).
Screening para as 36 mutações CFTR mais comumente relatadas
SHARMA H et al - GENE 2014.
Increased frequency of CFTR gene mutations identified in Indian infertile
men with non-CBAVD obstructive azoospermia and spermatogenic failure.
Yu J et al . Human Reproduction 2012.
CFTR mutations in men with congenital bilateral absence of the vas deferens
(CBAVD): a systemic review and meta-analysis
Diagnóstico da FC em adultos
Se alterações do CFTR e da CFTR não puderem ser demonstradas
por algum método:
Genéticos:
O Gene CFTRFunção e presença da Proteína CFTR
Análise das mutações (Diagnóstico da CF)
Polimorfismos
(gravidade da CF)
Nas glândulas sudoriparas
No epitélio nasal
Na glândula salivar
No trato digestório por Biopsia Retal
O diagnóstico definitivo não pode ser realizado.
2010 em SP –
Triagem NeonatalFase I : Fenilcetonúria e Hipotireoidismo
Fase II : Fase I + Anemia Falciforme e outras Hemoglobinopatias
Fase III: Fase II + Fibrose Cística
Fase IV: Fase III + Def Biotinidase
Perspectivas para o diagnóstico da FC no Brasil
Reis F
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Os pais se esforçam para entender as investigações profundas no
DNA de seus filhos.
Câncer
Obesidade
Parkinson
Cystic Fibrosis
Asthma
New genetic tests can point to
risks, but not always a cure.
Presença de sintomas de FC e/ou uma história familiar
mais uma ou mais das seguintes opções:
2 exames de Cloro no suor ≥ 60mEqs/L
2 mutações causadoras de FC identificadas
Cloro no suor: 40-59mEqs/L: com 2 mutações do gene
CFTR e/ou
disfunção da proteína CFTR por exames especificos
fortemente sugestivos de CF.
Nick JA et al – Clin Chest Med 2016
Diagnosis of adults patients with Cystic Fibrosis.
Critérios Diagnósticos para FC em adulto
“The high salt concentration in sweat
from patients with CF is now accepted
as almost pathognomonic with this
fatal genetic disease”
Andersen DH. Am J Dis Child 56: 344–399, 1938;
Andersen DH, Hodges RG. Am J Dis Child 72: 62–80, 1946).
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Os valores do teste do suor (TS) foram originalmente definidos
para avaliar crianças com sintomas clássicos de FC (vários órgãos)
TS discrimina satisfatoriamente a maioria dos pacientes com FC
com insuficiência pancreática de indivíduos sem FC.
Darling RC, di Sant’Agnese PA, Andersen D. 1953
Gibson LE & Cooke RE - 1959
1) Saudáveis sem FC
2) Pais de FC e portadores saudáveis com 1 alelo
3) CFTR - RD
4) CF-PS
5) CF-PI
Quinton P…. Gonska T. - Am J Respir Crit Care Med. 2012 B-Adrenergic Sweat Secretion as a Diagnostic Test for Cystic
Fibrosis.
CF can no longer be seen as an“all or none” disease.
• ~ 2000 mutações no gene CFTR
• 7 classes: ausência, deficiência qualitativa ou
quantitativa da proteína CFTR
• Numerosos Polimorfismos que modulam o fenótipo da
FC
As formas não clássicas de FC são frequentemente
associados:
Com mutações raras,
Suor limítrofe [Cl-],
Início tardio das manifestações clínicas
Sintomas atípicos
Causando problemas de diagnóstico.
O diagnóstico da FC ou a sua exclusão nem sempre é simples e pode
permanecer indefinido mesmo após investigação abrangente,
particularmente entre indivíduos com idade mais avançada e CFTR-RD.
Ooi CY et al – THORAX 2013.
Does extensive genotyping and nasal potential difference testing clarify the
diagnosis of CF among patients with single-organ manifestations of CF?
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Marsom FAL et al - J. Brasil. Pneumol. 2013
Screening for F508del as a first step in the molecular
diagnosis of cystic fibrosis.
180 pacientes com FC
Grupo 0: 65 (36.1%) sem a mutação F508del
Grupo 1: 67 (37.2%) heterozigotos para F508del
Grupo 2: 48 (26.7%) homozigotos para F508del
63,9% dos pacientes com FC: pelo menos um alelo F508del
Todos os três grupos mostraram associações com as variáveis clínicas.
Verificar a prevalência e a associação com variáveis clínicas da mutação
F508del - CFTR como primeiro passo no diagnóstico genético da FC.
Marsom FAL et al - J. Brasil. Pneumol. 2013
Screening for F508del as a first step in the molecular
diagnosis of cystic fibrosis.
A investigação da mutação F508del não é cara,
Recebemos ~30 dólares/paciente para estudos das mutações.
Valor suficiente para 1 mutação.
A identificação de mutações adicionais é feita por projetos de
pesquisa financiados,
Acreditamos que os centros de FC em todo o mundo deveriam
inicialmente considerar apenas a investigação da mutação F508del
em pacientes com IRT e dois testes de sódio/ cloro no suor alterados.
F508del no Brasil
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Log scale
Patients with two copies of F508del predominate
in the USA
• Genetic testing is available free of charge to all U.S. patients with CF who do not have 2 identified mutations
• For more information, go to cff.org
USA: 100% of patients with CF should have two identified mutations –
The Mutation Analysis Program
http://www.cff.org/LivingWithCF/AssistanceResources/MAP
Modifier genes: for good and for bad
Strachan & Read 2003 - Amaral MD 2007 NACFC
Genes modificadores podem afetar o fenótipo CF para mais ou
menos grave.
Algumas dessas proteínas que interagem com a CFTR, tem sido
motivo de muitos estudos.
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NAS GLÂNDULAS SUDORÍPARAS
Novos testes nas glândulas de suor:
A CFTR É abundantemente expressa em glândulas sudoríparas,
Atualmente podemos medir a sua função de varias maneiras.
Estes testes podem fazer diagnóstico de CF em casos de incerteza,
e também monitorar a resposta CFTR visando drogas futuras.
Classic Sweat Test
Sweat Conductivity
Sweat evaporimetry
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A função da CFTR nas glândulas salivares8
p < 0.009p < 0.009
Gonçalves AC et al –
Saliva as a potential tool for CF diagnosis. 2013
N=80 N=84 N=80 N=84
Age: 4-18 years
cotton swab - SalivetW (Sardest-Germany)
A CFTR: Biópsia Retal
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BMC Gastroenterology 2013
Controle sem FC
Paciente com FC
F508del/F508del
A função da CFTR pelo teste do
Evaporímetro
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Quinton P. …….. Gonska T. - Am J Respir Crit Care med. 2012 B-Adrenergic Sweat Secretion as a Diagnostic Test for Cystic Fibrosis.
Healthy Control subjects (HC), Heterozygotes (Hz), and subjects with CF
The cholinergic and b-adrenergic sweat rates of HC, Hz, and CF are statistically significantly different between males and females (P=0.001).
B-adrenergic sweat rates are statistically significantly different among all groups (P=0.0001).
(A) Men. (B) Women.
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Quinton P. …….. Gonska T. - Am J Respir Crit Care med. 2012 B-Adrenergic Sweat Secretion as a Diagnostic Test for Cystic Fibrosis.
(A) CFPS and CFPI: P =0.0001. Mean b-adrenergic sweat rates are statistically significantly different among HC and Hz, Hz and CFTR-related, CFTR-related, and CFPS/CFPI (P =0.05). The line defines 4.5 evaporimeter as cutoff for a CF diagnosis.
CFPI: pancreatic-insufficient CF CFPS: pancreatic-sufficient CF; CFTR-RD: patients with a CFTR-related disorder. Hz: heterozygotesHC: healthy controls;
Exames complementares para a avaliação do diagnóstico de FC em adultos
Nick JA et al – Clin Chest Med 2016
Diagnosis of adults patients with Cystic Fibrosis.
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Exames complementares para a avaliação do diagnóstico de FC em adultos
Nick JA et al – Clin Chest Med 2016
Diagnosis of adults patients with Cystic Fibrosis.
1) Bronquiectasias
Quando suspeitar de fibrose cística no adulto?
DPOC não esclarecida; Tosse crônica; Polipose nasal neutrofílica;
Rinossinusite crônica; Panbronquiolite difusa; ABPA
Colonização e infecção crônica nas vias aereas por: Pseudomonas
aeruginosa ; S. aureus; B. cepacia; S. maltophilia; A. xilosoxidans
ACBVD ; Azoospermia
Pancreatites de repetição, DIOS
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