SESION DE APRENDIZAJE 02

FACTORES QUE REGULAN LA ABSORCION DE FARMACOS

Percy Ocampo Rujel Profesor de Biofarmacia y Farmacocintica

La extensin y velocidad con la cual se absorbe un medicamento depende de la eficiencia con la cual se libera de su forma farmacutica en el sitio de absorcin. Es decir el factor limitante de la absorcin es el fenmeno biofarmacutico de liberacin. La fase Biofarmacutica de liberacin consiste en la capacidad que tiene la forma farmacutica de ceder al medio de disolucin las molculas de PA que contiene; en la extensin y rapidez prevista por la tecnologa farmacutica para la via de administracin. Ver: 1_1. Liberacin de medicamentos desde formas farmacuticas slidas. La Liberacin de medicamentos depende de varios factores que pueden agruparse tericamente como:

I) FACTORES FISICO QUIMICOS DE LAS MOLECULAS QUE COMPONEN EL MEDICAMENTO: PA + EXCIPIENTES.

II) FACTORES TECNOLOGICOS Y BIOFARMACEUTICOS.

III) FACTORES FISIOPATOLOGICOS DEL PACIENTE.

REVISION: I) FACTORES FISICO QUIMICOS DE LAS MOLECULAS QUE COMPONEN EL

MEDICAMENTO: PA + EXCIPIENTES. 1. PESO y TAMAO DE LA MOLECULA.- Molculas menores de 200 A (PM < 500 Daltons) tienen ventajas en la disolucin y difusin hacia la membrana e incluso para su difusin Facilitada. Las Molculas mayores (> 40 hasta 250 A tienen menos ventajas) y aquellas de ms de 250 A tienen que utilizar mecanismo de apoyo para todo el proceso. El tamao de las partculas que se desprenden del seno de la ff slida tienen una influencia importante sobre la velocidad de disolucin. Fenmeno de la griseofulvina. 2. COEFICIENTE DE PARTICIN. Grado de Liposolubilidad.- Tiene un efecto ambiguo. Mientras que para la Disolucin es necesaria una molcula hidroflica para atravesar la membrana biolgica las caractersticas lipoflicas son las ms apropiadas. Es necesario adicionar a la forma farmacutica excipientes que les permitan comportarse de esta forma dual y mejorar su biodisponibilidad. Ver: 1_2. Mtodo Lemke para la determinacin de la polaridad de una molcula de

medicamento. 3. pKa. INFLUENCIA DEL PH EN LA DISOCIACIN Y ESTABILIDAD

MOLECULAR. La absorcin es la transferencia de un frmaco desde un sitio de administracin hacia la sangre. Los rangos de rapidez y eficacia de la absorcin farmacolgica dependen de la ruta especfica de administracin por las diferentes mucosas. La determinacin de la proporcin de molculas ionizadas en el lugar de absorcin de luego de la administracin de una forma farmacutica permite predecir la eficacia de la absorcin, es decir, la biodisponibilidad de un medicamento. La ecuacin de Henderson - Hasselbalch es til para determinar esta proporcin. Para la translocacin del frmaco se requiere que este al liberarse desde su formulacin farmacutica no se disocie al llegar a la membrana celular, osea no se ionice, se mantenga en su carcter estable, no ionizado o liposoluble. Esta es una caracterstica que debe de ser evaluada en las molculas de medicamento cidos y bases dbiles. El efecto del pH en la absorcin farmacolgica se mide estudiando la ionizacin de las presentaciones farmacuticas:

Los Frmacos cidos Dbiles [HA]: Liberan un [H+] generando una carga aninica [A-], para

formar: AH + H 2 O A- + H3O+

Los Frmacos Alcalinos Dbiles [BH+]: Liberan tambin un [H+]. La forma ionizada de los frmacos base son usualmente cargados, y pierden un protn que produce una base sin carga [B], para formar: B + H2O BH+ + OH-

El comportamiento de las sustancias farmacuticas, cidas o bases dbiles depende del pH. El pH de ciertas mucosas, por ejem: Cavidad Oral: 5 a 6 pH. Mucosa Gstrica: 1 a 3 pH. Mucosa Intestinal: 4 a 5 pH. Estrictamente, el pKa de un compuesto es el logaritmo negativo (-log) de su constante de disociacin cida (Ka). El valor pKa es una ma-nera numrica conveniente para comparar o ex-presar la relativa acidez o basicidad de compues-tos dbilmente ionizados en soluciones acuosas o miscibles con solventes hidroflicos. En el contexto farmacutico, los trminos DISOCIACIN CIDA, IONIZACIN CIDA Y CONSTANTE DE ACIDEZ, son sinnimos. Los CIDOS se ionizan para transformar-se en ANIONES cuando ellos pierden uno ms PROTONES. Las BASES se ionizan cuando ellas ganan uno ms PROTONES, para transformarse en sus correspondientes CIDOS CONJUGADOS (bases protonadas). Y Tomando el pK de ciertos frmacos, por ejem: Morfina: (Base) 9 pK. Azetaminofen: (cido) 8 pK. Diazepam: (cido) 4 pK. Aspirina: (cido) 3 pK. Ver: 1_3 Pka de medicamentos. La ecuacin de Henderson-Hasselbalch (frecuentemente mal escrito como Henderson-Hasselbach) frmula qumica se utiliza para calcular el pH de una solucin buffer, o tampn, a partir del pKa (la constante de disociacin del cido) y de las concentraciones de equilibrio del cido o base, del cido o la base conjugada.

donde:

S es la sal o especie bsica, y A es el cido o especie cida En la ltima ecuacin x puede ser a o b indistintamente. Observaciones: La ecuacin implica el uso de las concentraciones de equilibrio del cido y su base conjugada. Para el clculo del pH en soluciones buffer, generalmente se hace una simplificacin y se utilizan las concentraciones iniciales del cido y la sal, por lo tanto se debe tener en cuenta que el valor obtenido es una aproximacin y que el error ser mayor cuanto mayor sea la diferencia de las concentraciones de equilibrio con las de partida (constante de equilibrio alta). En la misma aproximacin, tampoco se considera el aporte del agua, lo cual no es vlido para soluciones muy diluidas. Otro abordaje:

Ejecutando la frmula de Henderson-Hasselbalch para el ejemplo de Aspirina administrada va enteral, absorbida en la mucosa gstrica:

Despeje: 3 = 1 + log [AH]/[A][H+] 3 1 = log [AH]/[A][H+]

2 = log [AH]/[A][H+]

antilog 2 = [AH]/[A][H+]

100 = [AH]/[A][H+]

100/1= [AH]/[A][H+]

101-100% 100-x%

res x= 99%' Quiere decir, que la administracin enteral de la aspirina, alcanza una absorcin casi al 100%, logrando una efctividad de translocacin mayor.

Comportamiento derivado de la naturaleza cida del medicamento y el medio de disolucin:

Frmaco & Ph pH cido pH alcalino

Frmaco cido

Predomina la forma no ionizada (liposoluble). Dificulta la disolucin, Facilita absorcin y dificulta eliminacin

Predomina la forma ionizada (hidrosoluble). Facilita la disolucin, Dificulta la absorcin y facilita eliminacin

Frmaco alcalino

Predomina la forma ionizada (hidrosoluble). Facilita la disolucin, Dificulta la absorcin y facilita eliminacin

Predomina la forma no ionizada (liposoluble). Dificulta la disolucin. Predomina la absorcin y dificulta eliminacin

ACIDOS Y BASES DEBILES CIDOS DEBILES BASES DEBILES

DIURTICOS: ANTIHISTAMINICOS: NARCTICOS: Teofilina. Difenhidramina. Morfina. Manitol. Dimenhidrinato. Codeina. Aminofilina. Doxilamina. Herona. Cloroticido. Tripolididina. Etorfina. Benzoticida. Clorfeniramina. Nalorfina. Hidrocloroticida. Bromofeniramina. Naloxona. Furosemida. Tripelenamina. Petidina. cido etacrnico. Pirilamina. Fentanil. Metazolamida. Metapirileno Becitramida. Etoxzolamida. ANESTESICOS

LOCALES. Metadona.

Acetazolamida. Cocaina. COLINERGICOS. SULFAS. Hexilcaina. Betanecol. Sulfametozaxol. Isobucaina.

Benzocaina. Carbacol.

Sulfaleno. Benoxinato. Metaleolina. Sulfadiacina. Tetracaina. Pirocarpina. Sulfadoxina. Procaina. Neostigmina. Sulfabenzanida Butacaina. Isoflurofato. Sulfaclocina. Cloroprocaina. Fisostigmina. Sulfatroxiazol. Lidocaina. Muscarona. Sulfacitina. Pirrocaina. ANTICOLINERGICOS. Sulfaurea. Dibucaina. Atropina. Sulfisomidina. TRANQUILIZANTES. Escopolamina. Sulfisoxazol diolamina.

Meprobanato. Homotropina.

CEFALOSPORINAS. Tibamato. Papavorina. Cefalotina. Clorodiacepxido. Dimoxilina. Cefacetril Oxacepam. Hiosciamina. Cefazolina. Nitracopam Bromuno de

propantolina. Cefuroxima. Fluracepam Tropicamida. Cloranfenicol. Cefaloxina.

Diacepam.

Cefradina. Cefoxitina. Cefaloglicina.

OTROS FACTORES FISICOQUMICOS QUE AFECTAN LA LIBERACIN Y DISOLUCIN:

1. Estructura qumica. 2. Propiedades de los grupos funcionales. 3. Forma qumica (p.e. sal, ester, acido, base, etc.). 4. Volatilidad. 5. Refraccin de la luz. 6. Polimorfismo.

II) DE LA TECNOLOGIA Y LOS FENOMENOS BIOFARMACEUTICOS. La fase biofarmacutica comprende aquellos procesos desde el momento de ser administrado el medicamento, hasta la liberacin y disolucin del Principio Activo, desde la forma farmacutica, para dejarlo a disposicin del organismo. Esta etapa est determinada por la tecnologa de fabricacin y el medio de disolucin que otorga el epitelio donde se disolver el medicamento. Por ejemplo la fuerza de compresin de una tableta para que el medicamento se disgregue en el duodeno. Al ser administrada una F.F va oral, deben ocurrir una serie de fenmenos hasta alcanzar la disolucin o dispersin molecular antes de la difusin hacia la membrana y posterior absorcin.

1. DESINTEGRACION. 2. DISPERSION GRANULAR, 3. DISPERSION MOLECULAR,

1. DESINTEGRACIN DE LA FORMA FARMACUTICA.

Se trata de la fragmentacin de la F:F en partes ms pequeas o hasta grnulos al hacer contacto con un medio disolvente, generalmente el jugo gstrico o tambin puede ser en un medio externo al organismo como en las tabletas efervescentes en medio acuoso.

2. DISPERSIN GRANULAR, PARTICULAR O DISGREGACION DE LA FORMA

FARMACUTICA. La disgregacin corresponde a la reduccin de los grnulos formados en partculas aun ms pequeas.

3. DISPERSIN MOLECULAR O DISOLUCION DEL FARMACO. Es el evento en el cual las las partculas del frmaco son de tamao molecular (soluto) y se encuentran dispersas entre las molculas del disolvente. Observadas a travs del microscopio, las disoluciones aparecen homogneas y el soluto no puede ser separado por filtracin.

Es claro que formas farmacuticas que ya se encuentran en solucin no presentan fase biofarmacutica.

Los fenmenos de liberacin estn condicionados por la tecnologa utilizada en:

- La obtencin del principio activo.- La sntesis y control de calidad del polvo de principio activo sin mezclas racmicas o formas cristalinas insolubles.

- Los procesos de fabricacin de la forma farmacutica final relacionadas con Las Operaciones Unitarias: Secado, Molienda, Tamizado, Mezcla, Compresin. Etc.

- Uso de excipientes como moduladores del proceso de Disolucin.

Revisar: 1_4 ASPECTOS FISIOLGICOS Y TECNOLGICOS RELACIONADOS CON LA

BIODISPONIBILIDAD DE MEDICAMENTOS. APECTOS BIOFARMACEUTICOS DE LA DISOLUCIN. En el estmago se disuelven mejor las Bases Dbiles En el intestino se disuelven mejor los Acidos Dbiles Las formas lquidas facilitan el proceso de disolucin. TEORAS DE DISOLUCIN. Ver: 1_5 FACTORES QUE INFLUYEN EN LA DISOLUCIN DE MEDICAMENTOS - Hace 50 aos se reconoci la importancia del proceso de disolucin sobre la

biodisponibilidad de los F. - El estudio de este proceso se ha desarrollado desde fines del siglo 19. - 1897. Ecuacin de Noyes y Whitney - 1900. Ecuacin de Brunner Tolloczko. - 1904. Ecuacin de Nernst - Brunner La Ecuacin de Nerst y Brunner explican el proceso Biofamacutico de

disolucin.

D (Cs C) A dW/dt = ------------------------------

h dW/dt = W, masa total del soluto disuelto; t, tiempo de disolucin. D = coeficiente de difusin. A = superficie de intercambio entre la FF y el disolvente h = espesor de la capa del disolvente Cs-C = Diferencia de concentraciones entre la capa adyacente a las partculas y

el medio de disolucin. FACTORES BIOFARMACUTICOS EN EL SITIO DE DISOLUCIN: Agitacin: > agitacin > Disolucin Tensin superficial: viscosidad: (n) > n < Disolucin Temperatura: a > t < n > Disolucin Espesor de la capa disolvente: < h < Disolucin.

CLASIFICACIN BIOFARMACUTICA DE MEDICAMENTOS

VER: 1_6 CLASIFICACIN BIOFARMACEUTICA_IMPLICANCIAS.

III. FACTORES FISIOLGICOS Y PATOLOGICOS QUE AFECTAN LA ABSORCION DE FARMACOS.-

3.1. Efecto de la Acidez en los diferentes niveles del tracto GI

pH in the small intestine in healthy humans in the fasted and fed state*

Site Average pH, Average pH, Fasted state fed state

mid-distal 4.9 5.2 duodenum 6.1 5.4 6.3 5.1 jejunum 4.4 - 6.5 5.2 - 6.0 6.6 6.2 ileum 6.5 6.8 - 7.8 6.8 - 8.0 (range) 6.8 - 8.0

7.4 7.5

from Gray et al. (Pharmacopeial Forum 22; 1943-1945, 1996)

*pH en el intestino humano en estomago vaco y estmago lleno 3.2. Efecto de la velocidad del Vaciamiento Gstrico en la disolucin y la absorcin.

De manera general el frmaco se absorve mejor luego del estmago, por lo tanto de manera general todos los factores que aceleren el vaciamiento gstrico aumentarn las posibilidades de absorcin en el duodeno.

- Contenido Gstrico (CG): a > CG < VG - Dieta slida: VG; - Yacer sobre el lado Izquierdo < el VG - Estado Mental: Tensin o la Ansiedad: > el VG - Depresin: < el VG - Medicamentos: Los depresores del SNC: Analgsicos narcticos, - Anticolinrgicos < VG - Sales Biliares: < VG - Metoclopramida: > VG

3.3. Efecto de la motilidad intestinal: - Todo factor que aumenta la motilidad intestinal el Cmax. - De manera general todos los alimentos la motilidad intestinal. - El efecto neto del VG y de la motilidad intestinal es impredecible. - Un aumento exagerado de la de la MI genera un trnsito elevado y menor contacto con

la mucosa. 3.4. Estado de la Mucosa Gastrointestinal.

Contacto con la Mucosa: Son factores negativos la presencia en el intestino de: alimentos, fluidos muy osmolares, formacin de complejos tipo quelatos. Estado de la superficie de la Mucosa.

3.5. Efecto del primer paso. 3.6. Metabolismo en el tubo digestivo por accin de la flora bacteriana. 3.7. Costumbres alimentarias.

- El volumen afecta la motilidad - Las secreciones de las glndulas anexas. - Formacin de complejos. - Aumento de secrecin de bilis; genera aumento en la secrecin de lpidos. - Tetraciclinas con leche, con sales de calcio, con hidroxido de Ca, Mg, Al.

De manera general los frmacos deberan administrarse con el

estmago vaco y + o - 250 ml. De agua. 3.8. Factores patolgicos. Tiene efectos contradictorios. En general las patologas que afectan la absorcin se son aquellas que afectan el vaciamiento gstrico, motilidad intestinal, integridad de la membrana de la mucosa, presencia de flora bacteriana y otros.

- Dependen del grado de severidad y de la concomitancia en la administracin de medicamentos.

- Patologas que afectan el pH gstrico: por aumento o por disminucin. Hiperacidez, hipo o aclorhidria, toma de med. Bloq H2.

- Edad, a > edad < vaciamiento gstrico. - Migraa, depresin, hipotiroidismo, gastroenteritis, colitis ulcerativa, ulcera

gastrica < el vac. Gstrico. - Anticolinrgicos (atropnicos y muscarnicos), hidrxido de aluminio y la mayora

de los depresores del sistema nervioso central (narcticos, hipnticos, antidepresivos, ansiolticos, antipsicticos).

- Alcohol, reduce la velocidad del vaciamiento gstrico. - La gastroenterocoltis, la diarrea crnica inflamatoria y no inflamatoria y el

sndrome de mala absorcin ejercen solo efectos menores. - Otros: problemas cardiacos y respiratorios.

III) INTERACCIONES EN LA ABSORCIN DE FARMACOS.-

CUADRO N INTERACCIONES F-A DURANTE LA ABSORCIN Frmaco Tipo de interaccin Recomendacin

Anticoagulantes orales Los alimentos ricos en vitamina K (brcoli, coles, coles de Bruselas, espinacas, nabo, lechuga,...) antagonizan su efecto

Mantener una dieta equilibrada sin comer de repente grandes cantidades de estos alimentos

Azitromicina Disminuye la absorcin, se reduce la biodisponibilidad un 43% Separar la ingesta del frmaco de la comida al menos 2 horas

Digoxina Los alimentos ricos en fibra y pectina se unen el frmaco

Tomar el frmaco todos los das a la misma hora en relacin con las comidas y no tomarlo con comidas ricas en fibra

Eritromicina Disminuye la absorcin de eritromicina base o estearato Separar la ingesta del frmaco de la comida al menos 2 horas

Fluorquinolonas Disminuye la absorcin un 50% porque se forman complejos con cationes divalentes (Fe, Mg, Zn, Ca)

Separar la ingesta del frmaco de la comida al menos 2 horas

Inhibidores de la monoaminooxidasa (fenelcina, isocarboxacida, tranilcipronina)

Crisis hipertensivas si se toman alimentos con alto contenido en tiramina (quesos fermentados, alimentos escabechados, en conservas o ahumados, vino tinto)

Evitar estos alimentos

Levodopa Los aminocidos inhiben de forma competitiva la absorcin No tomar el frmaco con alimentos ricos en protenas

Acetaminofn Los alimentos ricos en pectina retrasan la absorcin Tomar con el estmago vaco si se tolera

Penicilinas orales Disminucin de la absorcin Separar la ingesta del frmaco de la comida al menos 2 horas

Teofilina de liberacin retardada Las comidas ricas en grasa pueden alterar la velocidad de absorcin produciendo concentraciones elevadas de teofilina

No administrar junto con comidas ricas en grasa o tomar 1 hora antes de las comidas

Tetraciclina Los productos lcteos y el hierro disminuyen la absorcin de tetraciclina por su efecto quelante

Separar la ingesta del frmaco de la comida al menos 2 horas

Aspirina y antiinflamatorios no esteroideos

La comida disminuye la irritacin gastrointestinal.

Carbamacepina Los alimentos aumentan la produccin de sales biliares con lo que mejoran la disolucin y absorcin de carbamacepina.

Claritromicina Los alimentos aumentan la absorcin en un 50%.

Ciclosporina

La comida aumenta la biodisponibilidad y tiene mejor sabor si se toma con leche. Administrar todos los das igual y monitorizar los niveles plasmticos de ciclosporina.

Diazepan Los alimentos mejoran la biodisponibilidad, pero se deben separar al menos 1 hora de la leche y los anticidos.

Eritromicina etilsuccinato Los alimentos pueden incrementar la absorcin.

Fenitona

El retraso del vaciamiento gstrico y el aumento de la secrecin biliar mejora la disolucin y la absorcin, por lo que se debe tomar todos los das a la misma hora en relacin con las comidas.

Griseofulvina La comidas ricas en grasa aumentan la absorcin.

Itraconazol Los alimentos pueden hacer que la biodisponibilidad llegue al 100%.

Litio El efecto purgante disminuye la absorcin por lo que se debe tomar con el estmago lleno.

CUADRO N INTERACCIONES F A DURANTE LA ABSORCIN

CUADRO N INTERACCIONES F-F DURANTE LA ABSORCIN

SESION DE APRENDIZAJE 02FACTORES QUE REGULAN LA ABSORCION DE FARMACOS1. PESO y TAMAO DE LA MOLECULA.-2. COEFICIENTE DE PARTICIN. Grado de Liposolubilidad.-II) DE LA TECNOLOGIA Y LOS FENOMENOS BIOFARMACEUTICOS.APECTOS BIOFARMACEUTICOS DE LA DISOLUCIN.III. FACTORES FISIOLGICOS Y PATOLOGICOS QUE AFECTAN LA ABSORCION DE FARMACOS.-3.8. Factores patolgicos.