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“En todas las cosas naturales humanasel origen es lo más excelso”

(Platón)

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1136-4815/06/31-40ALIMENTACION, NUTRICION Y SALUD ALIM. NUTRI. SALUDCopyright © 2006 INSTITUTO DANONE Vol. 13, N.º 2, pp. 31-40, 2006

Inmunomodulación por yogur fresco versus yogurpasteurizado

E. Gutiérrez-San José, M. Casquete Anta, M. Nocito Colón1, M. P. Redondo del Río,M. J. Castro-Alija, A. Corell Almuzara

DEPARTAMENTO DE PEDIATRÍA, INMUNOLOGÍA, OBSTETRICIA-GINECOLOGÍA, NUTRICIÓN-BROMATOLOGÍA, PSIQUIATRÍA E HISTORIA DE LA CIENCIA. UNIVERSIDAD DE VALLADOLID.1SERVICIO DE MICROBIOLOGÍA E INMUNOLOGÍA. HOSPITAL CLÍNICO UNIVERSITARIO DEVALLADOLID

El sistema inmune ha ido evolucionando en su luchapermanente frente a los patógenos. Tiene diferentes nive-les de acción con una complejidad creciente y puede mo-dularse por diferentes factores ambientales entre los quedestaca la dieta. En los últimos años ha crecido el interéspor conocer el efecto que tienen diferentes alimentos onutrientes sobre el sistema inmune (inmunonutrición) in-cluyendo un grupo de alimentos funcionales llamados pro-bióticos. Los probióticos son suplementos dietéticos quecontienen bacterias vivas y que benefician al individuo me-jorando el balance de la flora intestinal; y si se ingieren ennúmero suficiente tienen beneficios para la salud, más alláde su mero valor nutritivo. El yogur es una leche coagula-da que se obtiene por fermentación ácido-láctica en pre-sencia de L. bulgaricus y S. thermophilus. Se sabe desdehace siglos que el yogur es beneficioso para la salud; peroen las últimas décadas se han comenzado a estudiar susefectos inmunomoduladores, ya que se ha visto que su in-gesta tiene efectos preventivos en enfermedades de baseinmunológica como el cáncer, las infecciones o el asma.Sin embargo, los resultados hasta ahora son controverti-dos: varían mucho según el diseño del estudio (en huma-nos o animales), la cepa de bacteria usada, los parámetrosque se estudien y el tiempo de ingesta de yogur. Todo es-to conduce a veces a un rompecabezas de difícil resolu-ción. Aunque algunas funciones de las LAB (bacterias áci-do-lácticas) residen en componentes citoplasmáticos o dela pared celular (lo que implica que los productos pasteuri-zados serían más efectivos en estos casos particulares), laexperiencia ha demostrado que el yogur fresco tiene máspropiedades moduladoras sobre el sistema inmune que elyogur pasteurizado.

Palabras clave: Yogur. Probióticos. Inmunomodulación.Fresco. Pasteurizado.

The immune system has evolved in its fight againstdifferent pathogens. The system has different levels of ac-tion of increasing complexity and could be modulated bydifferent environmental factors, being diet one of the mostimportant. There is an increasing interest in the impact ofdifferent foods or nutrients over the immune system (im-munonutrition studies), including the functional food called“probiotics”. Probiotics are live microbial food supple-ments which benefit the host by improving its intestinalmicrobial balance and which upon ingestion in certainnumbers induce health benefits beyond inherent basic nu-trition. The yoghurt is a coagulated milk obtained by lacticacid fermentation in the presence of L. bulgaricus and S.thermophilus. The belief that yoghurt may be beneficialto health is centuries old. In the last decades, an immunos-timulatory effect of yogurt has been proposed based on itspreventive effect on diseases such as cancer, infections,gastrointestinal disorders or asthma. However, the resultsare somehow controversial. The number of volunteers onthe study, the strain of bacteria, the quantity of the intake,the parameters analysed, the time of the intervention, andthe studies on animal vs. humans are different variablesconducing finally to a puzzle that might be resolved. Al-though some functions of LAB (lactic acid bacteria) can re-side either on cytoplasm or cell-wall components (beingthe heat-inactivated product more effective in this particu-lar case) in general, more effects over the immune systemhas been demonstrated for the fresh yoghurt than for theheat-inactivated one.

Key words: Yoghurt. Probiotics. Immune modulation.Fresh. Heat inactivated.

RESUMEN ABSTRACT

03. E. GUTIERREZ SAN JOSE 3/7/06 13:23 Página 31

El sistema inmune surge, probablemente, durantela evolución de los seres vivos en el momento en queestos tienen la necesidad de combatir diferentes in-fecciones causadas por distintos microorganismos(virus, bacterias, protozoos, hongos y helmintos). Seestima que un 98% de los organismos pluricelulares(metazoos) han desarrollado alguna herramienta in-munológica. Los patógenos pueden infectar el me-dio extracelular o alojarse en el interior de las célu-las; en cada caso, el sistema inmune dispondrá deunas herramientas específicas que se adecuarán acombatir cada tipo particular de patógeno. Pero a lavez, el sistema debe estar muy finamente reguladopara “tolerar” los componentes del propio organis-mo así como sustancias extrañas con las que se en-frenta a diario (como los antígenos de los alimentos).

El sistema inmune es un conjunto coordinado decélulas y moléculas con gran capacidad para la elimi-nación de patógenos. Este sistema opera en diferen-tes localizaciones anatómicas. Sin embargo, hayciertos tejidos donde las células se organizan en es-tructuras específicas; estos reciben el nombre de teji-dos linfoides. Los tejidos linfoides se clasifican enprimarios o centrales (timo y médula ósea) y secun-darios o periféricos (ganglios linfáticos, bazo, médulaósea y tejidos linfoides asociados a mucosas-MALT).Los tejidos primarios es donde tiene lugar la linfopo-yesis o diferenciación de linfocitos T o B, y en los se-cundarios se produce la presentación y reconoci-miento de los antígenos y el “armado” de larespuesta inmune específica (1).

De un modo muy general podemos decir que lasherramientas inmunológicas frente a una posible in-fección se organizan en 3 niveles de complejidadcreciente:

Nivel I. Piel y mucosas: la superficie del organis-mo está cubierta por una serie de barreras que sepa-ran el medio externo y el medio interno. Nos esta-mos refiriendo a la piel y a la mucosa respiratoria,gastrointestinal, ocular y genito-urinaria. Estos teji-dos constituyen una triple barrera frente a una infec-ción: son una barrera física, orquestada por unaempalizada celular con fuertes uniones intercelula-res, que ha de romperse para que entren los micro-organismos; pero además, constituyen una barreraquímica (así hay enzimas bactericidas en saliva, o unpH ácido en el estómago, o moléculas bactericidascomo las defensinas) que convierte el entorno eninhóspito para los patógenos; por último y no me-nos importante suponen una barrera biológica: demodo natural están colonizadas por microorganismoscomensales no patogénicos que competirán por su ni-cho biológico en caso de llegar un patógeno.

Aunque la mayor parte de los patógenos no lo-gran atravesar estas barreras, hay ocasiones (heri-

das, alteraciones de la flora comensal, etc…) en lasque colonizan zonas normalmente asépticas y se ha-ce necesaria la actuación de otros mecanismos dedefensa.

Nivel II. Inmunidad innata: cuando el patógenoha traspasado las barreras citadas y se introduce enel medio interno se encuentra con las proteínas delsistema de complemento, proteínas séricas que ac-túan en cascada y cuya activación trae como conse-cuencia la lisis del patógeno, la opsonización delmismo para favorecer su fagocitosis y el recluta-miento de células inflamatorias en la zona. Pero ade-más, los patógenos que alcanzan los tejidos subepi-teliales pueden ser fagocitados espontáneamentepor los macrófagos (que los reconocen a través dereceptores inespecíficos que se ligan a componentesde la pared celular como la manosa o los lipopolisa-cáridos bacterianos). Esta fagocitosis se ve potencia-da por la activación previa del complemento. Si en-tre el sistema de complemento y los macrófagos noconsiguen erradicar la infección, se han liberado di-ferentes sustancias: citocinas, anafilotoxinas y otrosmediadores que inducen inflamación aguda en la zo-na infectada. Pero además, los macrófagos van aprocesar los antígenos para posteriormente “pre-sentárselos” en caso de necesidad a los linfocitos T.

Otras células del tejido conectivo submucoso quepueden participar en esta respuesta innata son losmastocitos. Estas células están cargadas de IgE ensu superficie y si esta IgE se pone en contacto consu antígeno específico, van a inducir la degranula-ción de los mastocitos y liberación instantánea dehistamina y otros mediadores que potencian la infla-mación en la zona.

Por último, si el agente infeccioso es viral, las cé-lulas infectadas pueden ser detectadas por linfocitosNK (natural killer), que mediante un mecanismo de2 receptores detectan variaciones de superficie endichas células y proceden a eliminarlas.

En cualquier caso, si las diferentes herramientasinnatas son insuficientes para erradicar la infección,los patógenos desencadenan una respuesta inmuneadaptativa.

Nivel III. Inmunidad adaptativa: la respuesta in-mune adaptativa está basada en la activación de losclones de linfocitos T y B específicos de cada antíge-no. Es una respuesta lenta que tarda en organizarseen los órganos linfoides secundarios (ganglios linfáti-cos, bazo y MALT).

La respuesta inmune específica (adaptativa) y enconcreto la presentación de antígeno tiene lugar le-jos del tejido donde se está produciendo la infección.El antígeno y las células presentadoras llegan a losganglios linfáticos (si fallan las barreras físicas y la in-munidad innata) y allí se activarán los linfocitos T yB específicos del antígeno. Una vez activados, loslinfocitos T y B recorren un largo camino hasta lle-gar al tejido infectado (este proceso les lleva más de7 días).

E. GUTIÉRREZ-SAN JOSÉ ET AL. ALIM. NUTRI. SALUD

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GENERALIDADES SOBRE EL SISTEMAINMUNE


Vol. 13, N.º 2, 2006 INMUNOMODULACIÓN POR YOGURT FRESCO VERSUS YOGURT PASTEURIZADO

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En este nivel de respuesta, la célula que coordinala acción es el linfocito T cooperador (Th). Si se es-timulan linfocitos Th1, las consecuencias fundamen-tales serán una potenciación de las células inflamato-rias y en particular de los macrófagos, para quefagociten más activamente a los patógenos; y ade-más una activación de linfocitos T citotóxicos, quelisarán cualquier célula infectada del organismo.

Alternativamente, si se activan linfocitos Th2, larespuesta inmune adaptativa va a conducir a la pro-ducción de anticuerpos por parte de los linfocitosB. Estos anticuerpos podrán neutralizar, opsonizar omediar la lisis del patógeno, además de activar po-tentemente el sistema de complemento.

Los nutrientes son factores primarios en la regula-ción de la respuesta inmune. Tanto los macro- comolos micronutrientes derivados de la dieta puedenafectar a diferentes funciones inmunológicas me-diante su acción a diferentes niveles: tracto gastroin-testinal, timo, bazo, ganglios linfáticos y linfocitoscirculantes. Los efectos que un nutriente determina-do ejerce en un nivel pueden ser opuestos a los quese aprecian en otro; por ello los estudios de “inmu-nonutrición” requieren que se exploren diferentesaspectos de la función inmunológica. El efecto de undeterminado nutriente, además, va a variar depen-diendo de la concentración en la que se suministre,la interacción con otros nutrientes, la duración de laintervención dietética y otras condiciones internas yambientales (2,3).

De modo que la dieta es uno de los factores exó-genos principales en la modulación de la inmuno-competencia de un individuo (inmunomodulación).Cada día son más los estudios centrados en el efectopotenciador sobre el sistema inmune de diferentesalimentos, alimentos funcionales o nutrientes indivi-duales. Pero el diseño de los estudios es complejo,puesto que no hay un marcador inmunológico “úni-co” para predecir los efectos de una intervencióndietética en la resistencia a un agente infeccioso oen la reducción del riesgo a padecer enfermedadesinmunológicas (4).

EVALUACIÓN DE LA RESPUESTA INMUNE

En la tabla I se resumen las determinaciones máshabituales (no son las únicas) para evaluar la res-puesta inmune innata de un individuo. Las proteínasC3 y C4 de complemento son las más abundantesen el suero, por eso son las que resultan mas fácilesde evaluar, pero si se quiere evaluar la funcionalidad

del sistema completo hay que recurrir a pruebas tipoCH50.

TABLA I

TÉCNICAS PARA LA EVALUACIÓN DE LA INMUNIDADINNATA

Inmunidad innata humoral:—Cuantitativas:

• Cuantificación de proteínas del complemento: C3, C4• Cuantificación de citocinas: IL-1β, TNF-α, IL-6• Cuantificación de proteínas de fase aguda: PCR

—Cualitativas o funcionales:• Actividad hemolítica del complemento (CH100, 50)

Inmunidad innata celular:—Cuantitativas:

• Recuento celular (hemograma) • Marcadores de superficie (CD)

—Cualitativas o funcionales:• Adherencia• Quimiotaxis• Fagocitosis• Choque oxidativo• Degranulación de mastocitos• Citotoxicidad NK

Como norma general, la cuantificación de citocinasen suero no suele aportar datos relevantes, entre otrascosas por la dispersión de datos y porque el incremen-to de citocinas proinflamatorias como las mencionadaspuede producirse a nivel local pero no sistémico. Porlo tanto, si se tiene interés en los cambios en la pro-ducción de citocinas, hay que estimular las células deinterés y cuantificar la síntesis de la citocina que se de-see o bien su secrección al medio de cultivo. De modoanálogo, las variaciones de concentración en sangrede proteínas de fase aguda (como la proteína C reacti-va y la ceruloplasmina) son datos muy inespecíficos yque difícilmente se podrán correlacionar con la acciónde algún nutriente en particular.

Resulta más interesante en este apartado la mo-dulación que diferentes nutrientes puedan inducir enla funcionalidad de las células de la inmunidad innatay en particular en los monocitos-macrófagos y en loslinfocitos NK. Hay múltiples trabajos en los que sehan encontrado modificaciones de la función NK (yasea supresión o potenciación) así como mejora delas capacidades fagocíticas de monocitos y granulo-citos (5,6).

Pero además, conviene explorar diferentes aspec-tos de la respuesta inmune específica. En la tabla IIse resumen algunas de las técnicas más habituales(no todas), y que pueden resultar interesantes en losestudios de inmunonutrición.

INMUNONUTRICIÓN Y EVALUACIÓN DELSISTEMA INMUNE



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TABLA II

TÉCNICAS PARA LA EVALUACIÓN DE LA INMUNIDADADAPTATIVA

Inmunidad adaptativa humoral:Pruebas cuantitativas:—Cuantificación de inmunoglobulinas (G,A,M)—Cuantificación de subclases de IgG (1-4)—Cuantificación de IgE total —IgE específica (en el caso de alergias alimentarias)—Cuantificación de citocinas séricas

Pruebas funcionales:—Anticuerpos vacunales—Síntesis de Igs in vitro

Inmunidad adaptativa celular:Pruebas cuantitativas:—Recuento de linfocitos—Fenotipo de linfocitos (poblaciones mayoritarias)

• T (CD3, CD4, CD8) • B (CD19)• NK (CD16 y/o 56, CD3-)

—Fenotipos de poblaciones específicas:• Vírgenes/memoria (CD45RA/CD45R0)• Moléculas de adhesión: CD18• Receptores de citocinas: CD25

—Frecuencia de CD4 o CD8 específicos de Ag (tetrámeros)

Pruebas funcionales:—In vivo: hipersensibilidad retardada—In vitro: estimulación de linfocitos de sangre periférica con

mitógenos y posterior estudio de:• Proliferación/blastogénesis/síntesis de ADN• Expresión de marcadores de activación: CD69• Síntesis de citocinas intracelulares: IFN-γ, IL-4 (perfil Th1

vs. Th2)• Fosforilación de proteínas citoplasmáticas• Apoptosis celular:anexina V – Ioduro de propidio

Puede resultar interesante la cuantificación de in-munoglobulinas séricas (IgG, IgA e IgM), pues sonmuy sensibles a diferentes nutrientes. En los estudiosen pacientes atópicos, adquiere relevancia el análisisde la IgE total o incluso específica. Pero es frecuentetambién estudiar la respuesta a vacunas (como elneumococo) en momentos de intervención dietética,que resulta un parámetro mucho más específico quela cuantificación de inmunoglobulinas totales (6).

Las proporciones de diferentes subpoblacioneslinfocitarias es un parámetro ampliamente estudia-do, aunque rara vez se aprecian grandes variacionesen estudios de inmunonutrición. Resultan siempremás interesantes las variaciones relativas de dichas

poblaciones, como puede ser el cociente CD4/CD8(T cooperadoras/T citotóxicas) o la proporciónCD3/CD19 (células T/ células B). Pero además delas poblaciones mayoritarias, en algunos estudiospuede resultar interesantes profundizar en otras pro-teínas de superficie. El cociente CD4/CD8 es hoypor hoy el gold-estandar entre los marcadores in-munológicos del estado nutricional de un individuo.

Entre las pruebas funcionales de la inmunidad adap-tativa, las pruebas de hipersensibilidad retardada hansido las de elección entre los nutricionistas (6), sin em-bargo son pruebas de dudosa validez. Además del va-lor añadido de ser pruebas in vivo, miden la respuestacelular a nivel global (respuesta tipo Th1 o inflamato-ria). Entre las desventajas hay que destacar que no sepueden estandarizar entre diferentes centros, que de-penden de la pericia de la persona que las aplica y dequien las interpreta, y por último, que un resultado ne-gativo no significa necesariamente que el individuotenga alterada su inmunidad celular (otra opción esque no haya estado expuesto previamente al antígenoque le hayamos inyectado).

Son mucho más fiables las pruebas funcionales invitro. Prácticamente todas ellas parten de la estimu-lación con mitógenos de los linfocitos periféricos. Apartir de aquí la batería de posibles análisis es tre-menda. Para medir la activación celular lo habituales estudiar la síntesis de ADN, pero también es váli-do el estudio de moléculas que sólo se expresan enla superficie tras la activación como CD69. Final-mente, cada vez se estudia más el perfil de activa-ción celular: Th1 (estudiando la síntesis de IFN) oTh2 (estudiando la síntesis de IL-4).

En estudios de inmunonutrición parece más proce-dente estudiar el sistema inmune de la mucosa gas-trointestinal que el sistema inmune sistémico (sangre).Pero esta aproximación tiene unas limitaciones obvias(el acceso a la zona de estudio). La única prueba nocruenta es la cuantificación de IgA total o IgA específi-ca en secreciones como la saliva (el estudio de inmu-noglobulinas en heces no ha dado resultados muy va-lorables). La única problemática de este análisis es quea veces la saliva puede estar contaminada por sangre.Para resolver este problema se debe cuantificar la al-búmina en saliva y así corregir los resultados. Otrascuestiones, como el estudio de la arquitectura de lasmicrovellosidades intestinales o de los linfocitos intrae-piteliales en el intestino, se debe supeditar a que sehaga una biopsia a los pacientes por algún otro moti-vo. Así que son estudios que en su mayor parte sehan realizado en modelos animales (7).

El yogur se define en el Codex Alimentarius de1992 como una leche coagulada que resulta de la

YOGUR Y SISTEMA INMUNE


fermentación ácido-láctica de leche en presencia dedos bacterias (8): Streptococcus salivarius ssp.thermophilus (antiguamente S. thermophilus) yLactobacillus delbrueckii ssp. bulgaricus (antigua-mente L. bulgaricus). En los últimos años se ha in-corporado tanto al cultivo del yogur, como al deotras leches fermentadas, otras cepas de bacteriasácido-lácticas (LAB), especialmente L. johnsoniiLa1 (muy a menudo llamada L. acidophilus La1) yBifidobacterium bifidum. En muchos países esobligado que el yogur mantenga un mínimo de LABviables (entre 106 y 5 x 108 unidades formadoras decolonias (CFU) por mL o g) durante su periodo deconsumo. No existen estos requerimientos enEE.UU., donde las LAB del yogur no tienen por quéestar viables; sin embargo, si un yogur se pasteuriza(inactivación térmica) tras la fermentación, este pro-cesamiento debe aparecer en su etiqueta.

La creencia sobre las propiedades saludables delyogur data de muy antiguo. Así, según la tradiciónpersa la longevidad y fecundidad de Abraham se de-bía a que consumía yogur de modo regular; a co-mienzos del siglo XVI se publicó la curación del reyFrancisco I de Francia, aquejado de una “enferme-dad debilitante”, tras ingerir yogur de leche de cabra(9). Pero el interés científico sobre los efectos saluda-bles del yogur no se despertó hasta el inicio del sigloXX, con los trabajos de Elie Metchnikoff. Metchni-koff propuso que los microbios ácido-lácticos com-petían en el intestino con microbios nocivos, puestoque estos últimos requerían para su crecimiento unentorno alcalino. Sus hipótesis se vieron confirma-das por el hecho de que poblaciones con dieta regu-lar de yogur tenían mayor longevidad (como es el ca-so de los búlgaros) (10).

EFECTO DE LAS LAB EN LA INMUNIDADDE MUCOSAS

Una de las funciones importantes de las LAB enla microflora intestinal es su ayuda para mejorar laabsorción de nutrientes que de otro modo no seríandigeribles, particularmente carbohidratos (almidón,celulosa, hemicelulosas y pectinas). Pero además, seha demostrado recientemente que la colonizaciónintestinal por Bacteroides thetaiotaomicron en ra-tones adultos sin gérmenes, se acompañaba porcambios transcripcionales de un amplísimo númerode genes (11). Esta bacteria es un componente ma-yoritario de la microflora intestinal humana y muri-na.

La mucosa intestinal es una barrera muy impor-tante ya que protege al individuo de antígenos ali-mentarios y de posibles patógenos. En los neonatos,la barrera no está totalmente establecida, y hay si-tuaciones que afectan la integridad de la mucosa co-mo son la malnutrición, las infecciones enterales, lainflamación por enfermedades autoinmunes o las reac-

ciones de hipersensiblidad. Otro mecanismo me-diante el cual las LAB mejoran la barrera intesti-nal es su competencia con bacterias patógenas pa-ra unirse a los enterocitos. Se ha observado, porejemplo, que algunos lactobacilos compiten con E.coli al realizar la colonización intestinal de ratas li-bres de gérmenes (12).

Además de las funciones de “barrera” (no-inmuno-lógicas) de la mucosa intestinal, el tejido linfoide aso-ciado a mucosas (GALT) juega un papel crucial en lageneración de tolerancia. El GALT es el tejido linfoidede mayor tamaño y contiene linfocitos como pobla-ción diseminada o agrupados en folículos (como suce-de en las placas de Peyer, PP). En el intestino, las cé-lulas especializadas M transportan los antígenos a lasPP, donde ocurre la estimulación de linfocitos especí-fica de antígeno. Una de las consecuencias más im-portantes de esta estimulación es la producción deIgA secretora, que –a diferencia de la IgA sérica– esdimérica, es resistente a la proteólisis del lumen intes-tinal y no activa respuestas inmunes inflamatorias. Sesabe que el establecimiento inicial de una adecuadamicroflora intestinal es imprescindible para el desarro-llo de un sistema inmune completo y equilibrado, queafecta a las células plasmáticas productoras de IgA(13). Parte de esta IgA secretora va dirigida contrabacterias comensales. Y se ha visto que la gran mayo-ría de esta IgA se induce de modo T-independienterestringido a la mucosa intestinal.

La suplementación de la dieta con LAB exóge-nas afecta a la producción de IgA. La suplementa-ción dietética con 3 mL de yogur conteniendo 2 x108 cells/mL (L. delbrueckii ssp. bulgaricus y S. sa-livarius ssp. thermophilus) en ratones Balb/c con-dujo a un incremento significativo de células produc-toras de IgA en el intestino de estos animales tras 7días de tratamiento. Sin embargo, después de 10días el efecto observado se perdía (14). De modo si-milar, la suplementación con 3 mL diarios del mis-mo yogur en ratones deficientes en calorías y proteí-nas (dieta libre de proteínas) durante 2 díasconsecutivos, se asociaba a un mayor número de cé-lulas productoras de IgA e IgM en el íleon, compara-do con animales alimentados con leche. Además, enlos animales suplementados con yogur, se observa-ron microvellosidades mayores, mayor secreción democo y menos traslocación de bacterias intestinales.

En voluntarios humanos que consumieron lechefermentada con L. acidophilus La1 (L. johnsoniiLa1) y bifidobacteria (3 x 125 g/d, 107–108 CFUpor g) antes, durante y después de ser sometidos a lavacuna atenuada con S. typhi Ty21a se observó unarespuesta específica (medida con la IgA sérica) ma-yor que el grupo que no había consumido ningunaleche fermentada (15).

También se ha demostrado repetidamente que laadministración oral de Lactobacillus puede acortarla duración de una diarrea (16), incluso en niños condiarrea inducida por rotavirus (17). En niños con en-fermedad de Crohn, la administración de Lactobaci-


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llus GG (1010 CFU dos veces al día) durante 10 díasse asoció a un incremento significativo de células se-cretoras de IgA específica p ara β-lactoglobulina ycaseína. Dicho incremento no se observa en pacien-tes con artritis crónica o en controles sanos (18).

EFECTOS DE LAS LAB EN LA SÍNTESIS DECITOCINAS

Como se resume en las tablas III y IV (actualizadasde la revisión 19), los diferentes estudios con LAB(vivas o inactivadas) sugieren poco o ningún efectode las mismas sobre la producción de IL-2, IL-4, IL-10 e IL-12 in vitro. Sin embargo, se han encontra-do muchas diferentes cepas de LAB vivas capaces,aparentemente, de inducir la síntesis de TNF-α, IL-1β, IL-6 e IFN-γ in vitro, incluyendo S. thermophi-lus, L.acidophilus, L. bulgaricus y bifidobacteria,aunque hay algunos datos inconsistentes para L.bulgaricus y bifidobacteria. Cuando se inactivan lasbacterias por calor (Tabla IV), se observa que ya nose induce la síntesis ni de IL-1β ni de IFN-γ.

En dos experimentos paralelos, se estudió el efecto

de 3 y 2 diferentes yogures con bacterias vivas o inac-tivadas por calor sobre ratones B6C3F1. Se analizó laexpresión de citocinas en bazo, nódulos mesentéricosy placas de Peyer. Todos los yogures estaban fermen-tados con L. bulgaricus y S. thermophilus. La dura-ción de la suplementación, la citocina examinada y eltejido estudiado fueron causas de disparidad en los re-sultados obtenidos. En uno de los estudios, el yogurno tenía acción y, de tenerla, tendía a disminuir la ex-presión de citocinas si se comparaban los ratones ali-mentados con yogur con otro grupo alimentado conleche en polvo desnatada (20).

Hay algunos estudios que indican que el consumode yogur puede estar asociado a un aumento de lasíntesis de IFN-γ en humanos. Halpern y cols. en-cuentran un incremento en la producción de IFN-γ enlas células T de sujetos que consumen 450 g de yogural día durante 4 meses. La metodología de este estu-dio, el número de sujetos que participaron y el númerode CFU de los yogures es desconocido (21).

En individuos que comen yogur a su propiaelección (es decir, con número y tipo de bacterias vi-vas o inactivadas desconocido) durante 2 semanas,se detecta un aumento significativo de la activi-dad 2-5A sintetasa. Una mayor actividad de 2-5A


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TABLA III

EFECTO DE LAB VIVAS EN LA PRODUCCIÓN DE CITOCINAS

Cepa de LAB Células productoras TNF-α IL-1β IL-2 IL-4 IL-6 IL-10 IL-12 IFN-γ de citocinas

L. bulgaricus E585 PBMC

L. bulgaricus PBMC

L. acidophilus PBMC

L. acidophilus PBMC

L. acidophilus E 507 PBMC

L. acidophilus Células epiteliales y leucocitos

L. casei PBMC

L. rhamnosus ¿

L. sakei ¿

Bifidobacterium sp. ¿

Bifidobacterium ¿

S. thermophilus PBMC

S. thermophilus PBMC

Se indican: en verde, la inducción; en negro, la ausencia de efectos sobre dicha citocina; y en gris, cuando no se realizó el ensayo. PBMC: células mononucleares de sangre periférica.


sintetasa (marcador indirecto de la acción de interfe-rones) se encontró en voluntarios que consumieron100 g de yogur con 109 L. bulgaricus/g y 109 S.thermophilus/g en comparación a voluntarios queconsumieron leche. El efecto se potenciaba si los vo-luntarios tomaban 250 g de yogur diario durante 15días (22).

EFECTO DE LAS LAB SOBRE LAINMUNIDAD INNATA

Función de fagocitos

Hay múltiples estudios que demuestran los efec-tos del yogur sobre diferentes mecanismos de la in-munidad innata. En un estudio en voluntarios huma-nos, se les dio durante 3 semanas leche, y despuésdurante otras 3 semanas leche fermentada con 7 x1010 CFU L. acidophilus La1 o 1 x 1010 CFU B. Bi-fidum Bb 12; se midió la fagocitosis de granulocitosy monocitos tras dicho tratamiento y se observó unfuerte incremento en la capacidad fagocítica (másevidente en granulocitos) en los dos grupos que ha-

bían tomado leche fermentada cuando se compara-ba tras la dieta con leche (23).

En otro estudio similar en individuos sanos, se ob-servó que el consumo de leche suplementada con2,6 x 108 CFU de Lactobacillus GG producía unincremento significativo en la expresión de recep-tores de fagocitosis (CR1, CR3, FcγRI, y IgαR) enneutrófilos (no significativo en monocitos) compa-rando los datos con un grupo control (24).

Citocinas proinflamatorias

Tanto el TNF-α como la IL-1β son citocinasproducidas fundamentalmente por macrófagosactivados. Como se resume en las tablas II y III, sehan realizado numerosos estudios que demuestranun incremento en la síntesis de ambas citocinascuando diferentes tipos celulares se incuban conbacterias vivas, incluidas las cepas que se utilizanhabitualmente en la fabricación del yogur. Esto indi-ca que numerosas LAB ejercen efectos estimulado-res sobre los macrófagos.


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TABLA IV

EFECTO DE LAB INACTIVADAS POR CALOR EN LA PRODUCCIÓN DE CITOCINAS

Cepa de LAB Células/animales TNF-α IL-1β IL-2 IL-4 IL-5 IL-6 IL-10 IL-12 IFN-γ

L. acidophilus La1 RAW 264,7

L. bulgaricus 1489 RAW 264,7 NCK 231

L. bulgaricus RAW 264,7

L. bulgaricus EL4-IL-2 + PMA

L. johnsonii JCM 0212 Esplenocitos de ratón (OVA)

L. casei Esplenocitos de ratón irradiado

L. casei Esplenocitos de ratón (OVA)

L. casei B ATCC 11578 Macrófagos peritoneales

L. casei B ATCC 11578 Esplenocitos

B. bifidum RAW 264,7

B. bifidum EL4-IL-2 + PMA

B. bifidum RAW 264,7

S. thermophilus St-133 RAW 264,7

S. thermophilus RAW 264,7

S. thermophilus EL4-IL-2 + PMA

Se indican: en verde, la inducción; en rojo, la inhibición; en negro, la ausencia de efectos sobre dicha citocina; y en gris, cuandono se realizó el ensayo. PBMC: células mononucleares de sangre periférica.



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Actividad NK

Las células natural killer (NK) juegan un papelcrucial en la prevención de la carcinogénesis. La IL-12es un potente estimulador de los linfocitos NK y –co-mo se resume en las tablas II y III– algunas LAB,tienen efecto estimulador de la producción de IL-12(25). En ratones C3H/HeN con carcinogénesis in-ducida por 3-metilcolantreno, la suplementación die-tética con LcS conseguía incrementar la actividadNK y reducir significativamente la incidencia de tu-mores. Esta reducción no se observaba en ratonesdeficientes en células NK, lo que sugiere que el prin-cipal mecanismo por el que LcS reduce la carcinoge-nésis es potenciado la citotoxicidad NK (26). En vo-luntarios humanos, el consumo diario (durante 3semanas) de leche desnatada con B. lactis se haasociado a un incremento significativo de la activi-dad NK, comparando dicho grupo con otro que to-mó leche desnatada solamente (27).

EFECTOS DE LAS LAB EN LA INMUNIDADADAPTATIVA

Proliferación de linfocitos

Cuando se estudian los efectos de diferentescepas de LAB sobre la proliferación de linfocitos(in vivo e in vitro) se encuentran resultados muyheterogéneos y variables. Esta variabilidad vienedeterminada por varios factores: la cepa de LAButilizada, el tipo y la concentración del mitógenousado para los ensayos de proliferación, el estadode activación del sistema inmune en el momentodel ensayo y las diferencias entre modelos animalesy ensayos en humanos.

El cultivo de células mononucleares de sangre(PBMC) con LAB como L. johnsonii viva o L. sa-kei durante 5 días inducía una potente respuestaproliferativa. El efecto observado con L. johnsoniiera mucho mayor que el producido por L. sakei, deuna magnitud similar a la que se obtiene cultivandolas células en presencia de PHA (10 µg/mL) (28).

En un modelo de ratón, tras 10 meses de alimenta-ción con yogur, la proliferación de esplenocitos frentea ConA y PHA se ve incrementada frente a un grupoque se ha alimentado con leche sin fermentar. Sin em-bargo, en una suplementación de 4 semanas en unmodelo de ratones DBA/2J alimentados con yogur oleche en polvo semidesnatada, la proliferación de es-plenocitos y de linfocitos intestinales estimulados conConA, PHA y LPS no difiere entre ambos grupos(29). En otro estudio similar, la suplementación dieté-tica de ratones Balb/c con yogur pasteurizado al 20%producía una estimulación inducida por PHA enplacas de Peyer muy similar a la obtenida con lasbacterias vivas (S. thermophilus y L. bulgaricus) tras14 ó 21 días (30).

Subpoblaciones linfocitarias

El fenotipo de linfocitos periféricos ha sido estu-diado por diferentes grupos tras el consumo de dife-rentes tipos de yogures. No se han publicado dife-rencias significativas en la distribución de linfocitos T(y sus subtipos CD4 y CD8), linfocitos B o células NKen sangre periférica de humanos sanos. Sin embargo,el número de células en las placas de Peyer es sig-nificativamente mayor en ratones alimentados conyogur y este incremento se debe fundamentalmente aun aumento de linfocitos B (14).

Llama la atención que los marcadores linfocitariosCD45RA y CD45R0 (“virginidad” y “memoria” res-pectivamente) no se han estudiado hasta la fecha.

EFECTOS DE LAS LAB ENINMUNOPATOLOGÍA

Hay múltiples trabajos sobre los efectos del yoguro diferentes cepas de LAB en la mejora de la evolu-ción en algunas enfermedades de base inmunológi-ca. Sólo por citar algunos ejemplos, las LAB han re-sultado beneficiosas en diferentes patologías(algunas en humanos, otras en modelos animales),entre las que podemos destacar: cáncer (7), diarreas(16-17), catarros (31), enfermedades inflamatoriasintestinales (18) y enfermedades alérgicas (24-25).

En algunos de los estudios comentados previamen-te, las leches fermentadas inactivadas térmicamenteno tienen efectos (o estos se reducen) cuando secomparan con los productos que contienen LAB vi-vas. Sin embargo, se han comentado también algunosestudios que encuentran una actividad inmunomo-duladora significativa en bacterias inactivadas porcalor alguna de estas cualidades son iguales e inclusoalgo superiores a las observadas en bacterias vivas, eincluso el sobrenadante de las leches fermentadas pue-de tener efectos beneficiosos en la modulación de larespuesta inmune (innata o específica).

Pero además, las paredes celulares de L. bulgari-cus, L. casei y L. helveticus pueden estimular laproducción de TNF-α en células RAW 264.7 de unmodo más potente que los extractos citoplasmáticos(aunque de modo menos efectivo que las célulasinactivadas térmicamente y completas) (32). Los ex-tractos citoplasmáticos de L. acidophilus y L. bul-garicus, así como la pared celular de esta última, in-ducen la producción de IL-6 mejor que las bacteriascompletas. Para otras LAB (Bifidobacterium Bf-1,S. thermophilus St-133), las células completas son

YOGUR FRESCO VERSUS YOGURTPASTEURIZADO: ¿HAY DIFERENCIAS?


mucho más eficientes que sus correspondientes frac-ciones. De modo que las bacterias vivas son impres-cindibles para algunas funciones esenciales de lasLAB, como es su adherencia a los enterocitos y sucolonización intestinal transitoria. Sin embargo, al-gunas actividades inmunomoduladoras de las LABresiden en los componentes citoplasmáticos o de lapared, y por lo tanto, estos se hacen más accesiblestras la inactivación térmica.

De todo lo comentado anteriormente se puedeconcluir lo siguiente:

1. El yogur tiene claros efectos beneficiosos sobreel sistema inmune, parece ser fundamentalmente di-rigiendo la respuesta a Th1 (vía IL-12 e IFN-γ).

2. Sin embargo los mecanismos de acción (sobretodo si se compara el producto fresco frente al pas-teurizado) no acaban de ser concluyentes.

3. Estas aparentes discordancias se deben a que:—Hay resultados claramente cepa-dependientes y

dosis-dependientes.—Los resultados varían mucho dependiendo del

diseño del estudio:• Estudios en animales vs. humanos.• Estudios de suplementación in vivo vs. estimula-

ción in vitro.• Componentes inmunológicos que se estudian.• Tiempo de consumo de yogur en la dieta.4. Aunque las bacterias vivas son esenciales para

algunas funciones (las que requieren la adherencia alos enterocitos y la colonización intestinal), hay algu-nas de actividades inmunomoduladoras de las LABatribuibles a los componentes de la pared y del cito-plasma bacteriano (y algunos de estos componentesserán más accesibles y, por lo tanto, podrían sermás efectivos tras el tratamiento térmico).

5. Los estudios en animales parecen estar más es-tandarizados (ensayos más homogéneos y controla-dos) que los hasta ahora realizados en voluntarioshumanos. Por tanto, las conclusiones que se puedensacar son más claras y menos controvertidas (perono siempre extrapolables al sistema inmune huma-no).

6. Para sacar conclusiones en estudios realizadosen humanos (en la comparación fresco vs. pasteuri-zado), hay que tener en cuenta una serie de paráme-tros (y controlarlos lo máximo posible):

—Cepa utilizada (o cepas) en el ensayo.—Viabilidad de las bacterias en el momento del

consumo del yogur.—Dosis de la cepa utilizada y duración de la inter-

vención dietética (3-4 semanas mínimo).—Homogeneidad en la edad de la población estu-

diada.—Selección adecuada de los marcadores inmuno-

lógicos sobre los que se va a estudiar el efecto delconsumo de yogur.

—Realizar estudios a largo plazo (para ver si losefectos inmediatos de las bacterias se traducen enbeneficios saludables a largo plazo).

—Estudios controlados (doble ciego/placebo)


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CORRESPONDENCIA:Alfredo CorellDepartamento de Pediatría, Inmunología, Obstetricia-Gine-cología, Nutrición-Bromatología, Psiquiatría e Historia de laCienciaUniversidad de ValladolidFacultad de MedicinaAvda. Ramón y Cajal, 747005 ValladolidFax: 983 183 812e-mail: [email protected]

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El intestino humano es el hábitat natural de unapoblación numerosa, diversa y dinámica de microor-ganismos, principalmente bacterias, pero tambiénvirus y levaduras (1) que se han adaptado a la vidaen las superficies mucosas o en la luz del intestino.La microflora o microbiota intestinal es el términoque define al ecosistema microbiano del intestino,que incluye especies nativas que colonizan perma-nentemente el tracto gastrointestinal y una serie va-

riable de microorganismos vivos que transitan tem-poralmente por el tubo digestivo (2). Las bacteriasnativas se adquieren al nacer y durante el primeraño de vida, mientras que las bacterias en tránsito seingieren continuamente a través de alimentos, bebi-das, etc.

Las secreciones ácidas, biliares y pancreáticasdestruyen la mayor parte de microrganismos ingeri-dos y la actividad motora propulsiva fásica impideuna colonización estable de la luz del tracto digestivosuperior, incluyendo esófago, estómago e intestinodelgado. El número de bacterias a lo largo del yeyu-

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Funciones de la microflora intestinal

F. Guarner Aguilar

UNIDAD DE INVESTIGACIÓN DE APARATO DIGESTIVO. HOSPITAL UNIVERSITARI VALLD’HEBRON. BARCELONA

El intestino humano alberga un ecosistema microbia-no diverso y dinámico, constituido principalmente porbacterias y denominado microflora o microbiota intestinal.Los instrumentos de análisis molecular sugieren que partesustancial de la población bacteriana del intestino está sindescribir, en tanto que se trata de gérmenes no cultivablesy se desconocen muchas de sus características fenotípicas.Sin embargo, la relevancia y el impacto de las bacterias re-sidentes en la fisiología y la patología del huésped son pa-tentes. La microbiota ejerce actividades metabólicas quese traducen en producción de energía y nutrientes, confie-re protección frente a gérmenes extraños y tiene efectostróficos sobre el epitelio intestinal y el sistema inmune.Cabe destacar que los folículos linfoides de la mucosa sonáreas principales de inducción y regulación del sistema in-mune. Por otra parte, la microbiota está implicada en di-versos procesos patológicos, como fallo multiorgánico,cáncer de colon, enfermedad inflamatoria intestinal, etc.

Palabras clave: Microbiota. Inmunidad. Citoquinas.

The human gut harbours a diverse and dynamic mi-crobial ecosystem, mainly formed by bacteria and calledgut microflora or microbiota. Recently developed molecu-lar tools suggest that a substantial part of these bacteriaare still to be described, as they are unculturable and manyof their phenotypic characteristics are not known. Howe-ver, the relevance and impact of resident bacteria onhost’s physiology and pathology is well documented.Functions of the microbiota include metabolic activitiesthat result in production of energy and nutrients, protec-tion of the colonized host against invasion by alien micro-bes, and trophic effects on intestinal epithelia and immunestructure and function. The specialised lymphoid folliclesof the gut mucosa are the major sites for induction and re-gulation of the immune system. On the other hand, thereis evidence implicating the gut flora in certain pathologicalconditions, including multisystem organ failure, colon can-cer, inflammatory bowel diseases, etc.

Key words: Microbiota. Immunity. Cytokines.

RESUMEN ABSTRACT

INTRODUCCIÓN

no y el íleon aumenta progresivamente, desde alre-dedor de 104 en el yeyuno hasta 107 bacterias porgramo de contenido en el extremo ileal. La mayorparte de las bacterias que integran la microbiota hu-mana se albergan en el colon (3). En el intestinogrueso, el tiempo de tránsito es lento lo que brinda alos microorganismos la oportunidad de proliferarfermentando los sustratos disponibles derivados dela dieta o de las secreciones endógenas. Así, el intes-tino grueso está densamente poblado, fundamental-mente por microorganismos anaerobios, de modoque la concentración de bacterias alcanza densida-des máximas de alrededor de 1012 unidades por gra-mo de contenido. Se habla de que la población mi-crobiana del colon incluye unos 100 billones debacterias de unas 500 a 2.000 especies distintas (4),de las cuales 50-60 especies serían dominantes yconstituirían el 90% de la población total (1).

El análisis bacteriológico convencional de la florafecal por aislamiento de bacterias en medios de cre-cimiento selectivo demuestra que las bacterias anae-róbicas estrictas superan en número a las anaeróbi-cas por un factor de 100 a 1.000. Los génerospredominantes son Bacteroides, Bifidobacterium,Eubacterium, Clostridium, Lactobacillus, Fuso-bacterium y diversos cocos gram-positivos anaeró-bicos (3). Las bacterias presentes en menor númeroincluyen Enterococcus y Enterobacteriaceae. Cadaindividuo se caracteriza por una combinación parti-cular de especies predominantes y subdominantesque es diferente de la identificada en otros indivi-duos. No obstante, más del 50% de las células bacte-rianas observadas mediante examen microscópicode muestras fecales no puede crecer en medios decultivo (5). Se han establecido técnicas de biologíamolecular para caracterizar las bacterias no cultiva-bles mediante el análisis del genoma bacteriano (6)y en la actualidad se están identificando cepas no co-nocidas previamente (5,7).

Según datos obtenidos con la nueva metodologíamolecular, cada individuo alberga muchas cepas bacte-rianas que son exclusivas, es decir, que no se encuen-tran en otros individuos (8). En todo caso, está claroque los estudios moleculares confirman que cada indi-viduo tiene una combinación de especies característicay que difiere de la de otros individuos. Es probable queel patrón o estructura de la microbiota venga determi-nado por el genotipo del anfitrión. Se ha visto queexiste cierta similaridad en el conjunto de especies mi-crobianas de las heces de gemelos homocigotos y encambio, hay menos similaridad en muestras fecales deparejas matrimoniales que conviven y comparten am-biente y hábitos dietéticos (9). La composición de lamicrobiota es relativamente estable en cada individuo,

pero hay fluctuaciones “fisiológicas” (no relacionadascon aparición de trastornos patológicos) a lo largo deltiempo que afectan al menos a un 20% de las espe-cies. Este porcentaje de variabilidad sería dependientedel ambiente, ya que en estudios realizados en pacien-tes hospitalizados se observa una reducción progresivade la diversidad de especies (10). La adquisición debacterias del ambiente se observa muy claramente enniños recién nacidos. Un estudio mostró que los neo-natos ingresados en una unidad de cuidados especialescompartían hasta un 57% de especies microbianas delas heces, mientras que los niños nacidos en el mismohospital que no ingresaban en la unidad y vivían con sufamilia sólo tenían un 11% de especies en común (11).Otros estudios de interés basados en técnicas molecu-lares muestran diferencias en las especies predominan-tes entre el tercio proximal y distal del colon (12), y en-tre las comunidades bacterianas de la mucosa colónicay las de las heces (13).

La gran biodiversidad de especies dentro del ecosis-tema intestinal facilita la vida y el desarrollo del conjun-to, que incluye no sólo a las comunidades bacterianassino también al anfitrión humano. Para muchas espe-cies bacterianas el conjunto es imprescindible para suproliferación y desarrollo. Para el individuo anfitrión, lapresencia de la microflora bacteriana no es imprescin-dible para la vida, pero sí tiene un impacto importanteen su fisiología. Los mamíferos criados bajo condicio-nes estrictas de asepsia no adquieren su flora natural ytienen un desarrollo anormal: hay deficiencias en elaparato digestivo (pared intestinal atrófica y motilidadalterada), metabolismo de bajo grado (corazón, pulmo-nes e hígado de bajo peso, con gasto cardiaco bajo,baja temperatura corporal y cifras elevadas de coleste-rol en sangre) y sistema inmune inmaduro (niveles ba-jos de gamma-globulinas, sistema linfático atrófico, nú-mero de linfocitos muy reducido, etc.) (2,6).

Se habla de simbiosis cuando la relación entre doso más especies vivas conlleva beneficios para al me-nos una de ellas sin que exista perjuicio para ningu-na de las otras (14). La relación del anfitrión con suflora es de simbiosis: el anfitrión proporciona espa-cio y nutrición (muchas especies bacterianas no soncultivables en el laboratorio y sólo encuentran su há-bitat adecuado en el ecosistema intestinal), y la mi-crobiota contribuye de modo importante a la fisiolo-gía del anfitrión (3).

Los estudios con colonización intestinal controla-da han permitido identificar tres funciones primarias

F. GUARNER AGUILAR ALIM. NUTRI. SALUD

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COMPOSICIÓN DE LA MICROBIOTAHUMANA SIMBIOSIS

FUNCIONES DE LA MICROBIOTA

de la microflora intestinal: a) funciones de nutricióny metabolismo, como resultado de la actividad bio-química de la flora, que incluyen recuperación deenergía en forma de ácidos grasos de cadena corta,producción de vitaminas y efectos favorables sobrela absorción de calcio y hierro en el colon; b) funcio-nes de protección, previniendo la invasión de agen-tes infecciosos o el sobrecrecimiento de especies re-sidentes con potencial patógeno; y c) funcionestróficas sobre la proliferación y diferenciación delepitelio intestinal y sobre el desarrollo y modulacióndel sistema inmune.

FUNCIONES METABÓLICAS

Las funciones metabólicas de la flora entéricaconsisten en la fermentación de los sustratos dietéti-cos no digeribles y el moco endógeno. La diversidadgénica entre las comunidades microbianas propor-ciona una variedad de enzimas y vías bioquímicasque son distintas de los propios recursos constituti-vos del anfitrión. La fermentación de los hidratos decarbono es una importante fuente de energía en elcolon para la proliferación bacteriana y produce áci-dos grasos de cadena corta que el anfitrión puedeabsorber. Esto se traduce en recuperación de ener-gía de la dieta y favorece la absorción de iones (Ca,Mg, Fe) en el ciego (3). Las funciones metabólicastambién incluyen la producción de vitaminas (K,B12, biotina, ácido fólico y pantoténico) y la síntesisde aminoácidos a partir del amoniaco o la urea. Elmetabolismo anaeróbico de los péptidos y proteínas(putrefacción) por la microflora también produce áci-dos grasos de cadena corta, pero, al mismo tiempo,genera una serie de sustancias potencialmente tóxi-cas incluido el amoniaco, aminas, fenoles, tioles eindoles (15,16). En el ciego y en el colon derecho lafermentación es muy intensa con una elevada pro-ducción de ácidos grasos de cadena corta, un pHácido (valores en torno a 6) y una rápida prolifera-ción bacteriana. En cambio, en el colon izquierdo odistal la concentración de sustrato disponible es me-nor, el valor del pH es prácticamente neutro, losprocesos de putrefacción son cuantitativamente másimportantes y las poblaciones bacterianas son estáti-cas.

FUNCIONES DE PROTECCIÓN

La función defensiva de la microflora incluye elefecto “barrera”, por el que las bacterias que ocupanun espacio o nicho ecológico impiden la implanta-ción de bacterias extrañas al ecosistema (17). Lasbacterias residentes representan una línea decisivade resistencia a la colonización por microorganis-mos de procedencia exógena. Además, la microbio-ta propia impide el sobrecrecimiento de bacterias

oportunistas que están presentes en el intestino perocon proliferación restringida (18). El equilibrio entrelas especies bacterianas residentes confiere estabili-dad al conjunto de la población microbiana. El efec-to de barrera se debe a la capacidad de ciertas bacte-rias para segregar sustancias antimicrobianas (19)que inhiben la proliferación de otras bacterias y tam-bién a la competición entre bacterias por los recur-sos del sistema, ya sean nutrientes o espacios ecoló-gicos.

FUNCIONES TRÓFICAS

Por último, las funciones tróficas de la microflo-ra intestinal constituyen un importante campo dela investigación científica en los últimos años. Lasbacterias intestinales pueden controlar la prolifera-ción y diferenciación de las células epiteliales. Enlas criptas colónicas de animales criados en condi-ciones de estricta asepsia se observa una disminu-ción del turn-over de células epiteliales en compa-ración con animales control colonizados por floraconvencional. La diferenciación celular en el epite-lio está sumamente influida por la interacción conlos microorganismos residentes como se demues-tra por la expresión de una diversidad de genes enlos animales monoasociados a cepas bacterianasespecíficas (20). Las bacterias también desempe-ñan un papel esencial en el desarrollo del sistemainmunitario. Los animales criados en condicionesde asepsia estricta muestran baja concentración decélulas linfoides en la mucosa del intestino delgado,la estructura de los folículos linfoides está atrofiaday la concentración de inmunoglobulinas circulanteses anormalmente baja. Inmediatamente después dela exposición a la microbiota convencional, aumen-ta el número de linfocitos de la mucosa, los centrosgerminales aumentan en número y tamaño, apare-ciendo rápidamente en los folículos linfoides y la lá-mina propia células productoras de inmunoglobuli-nas (21,22). Paralelamente, se observa unaumento de la concentración sérica de inmunoglo-bulinas (21).

El tracto gastrointestinal constituye una interfasemuy sensible para el contacto y comunicación entreel individuo y el medio externo. La gran superficiemucosa (300-400 m2, considerando la superficie to-tal con criptas y vellosidades desplegadas) está adap-tada a las principales funciones del intestino que nosólo incluyen los procesos bien conocidos que danlugar a la digestión de los alimentos y a la absorciónde los nutrientes, sino también una serie de activida-des cuyo objetivo es establecer un equilibrio adecua-do con el medio externo (23). Para ello, el sistema

Vol. 13, N.º 1, 2006 FUNCIONES DE LA MICROFLORA INTESTINAL

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MICROBIOTA E INMUNIDAD


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tiene que distinguir claramente entre patógenos opatógenos potenciales, de un lado, y microbios co-mensales en simbiosis con el anfitrión, de otro. En elprimer caso, el organismo debe dotarse de elemen-tos de defensa adecuados, mientras que en el segun-do caso, el anfitrión tiene que saber tolerar para ob-tener el beneficio de la simbiosis. Las interaccionesentre los microorganismos, el epitelio y los tejidoslinfoides intestinales son múltiples, diversas en suscaracterísticas y continuas, de modo que remodelanconstantemente los mecanismos locales y sistémicosde la inmunidad adaptándolos al ambiente microbia-no (24). De todo lo dicho, cabe destacar que la ho-meostasis del individuo con el medio externo depen-de de manera decisiva del equilibrio dinámico a nivelde las mucosas del tracto digestivo.

Las células epiteliales intestinales se encuentranen estrecho contacto con el contenido luminal y de-sempeñan un papel decisivo en la señalización y lamediación de las respuestas inmunitarias naturales y

adaptativas de la mucosa del huésped (Fig. 1). La ac-tivación de los mecanismos de defensa naturales delhuésped se basa en el rápido reconocimiento de pa-trones moleculares de los microrganismos mediantereceptores preformados en la membrana celular (re-ceptores de tipo toll-like) y en el citosol (familiaNOD o NLRs) (25). Como respuesta a las bacteriasinvasoras, las señales convergen en los factores detranscripción (NF-κB y otros), que inician la expre-sión de genes responsables de la síntesis de proteí-nas proinflamatorias (26). De este modo, las célulasepiteliales emiten señales de tipo bioquímico, es de-cir, mediadores inflamatorios con capacidad de atra-er neutrófilos (citoquinas proinflamatorias). Sin em-bargo, las bacterias no patógenas desencadenanotro tipo de respuestas, basadas en mediadores quetransmiten mensajes de tolerancia a las células inmu-nocompetentes subyacentes (citoquinas antiinflama-torias o reguladoras) (27). Las citoquinas reguladorasson principalmente el factor transformador de creci-

Linfocito T

Célula dendrítica

Macrófago

Linfocito B

Plasmocito

Célula M

Macrófago

Plasmocito

Linfocitos T

Patógeno

Comensal

Estimulación de citoquinas pro-inflamatorias: TNFα, IL-8, etc.

Estimulación de citoquinasreguladoras: TGFβ, IL-10, etc.

El tipo de citoquinas determinacambios fenotípicos en los

linfocitos de la lámina propia.

Fig. 1. Las células epiteliales intestinales desempeñan un papel decisivo en la señalización y mediación de la respuesta inmuno-in-flamatoria. La activación de los mecanismos de defensa naturales del huésped se basa en el rápido reconocimiento de los patronesmoleculares conservados en los microorganismos por los receptores preformados de tipo Toll y de la familia NOD expresados en cé-lulas epiteliales y células presentadoras de antígeno. El reconocimiento de los gérmenes determina la respuesta mediada bien por ci-toquinas inflamatorias (patógenos) o citoquinas reguladoras (comensales no patógenos). Las señales generadas en la superficie delepitelio se traducen en cambios en el fenotipo de los linfocitos de la lámina propia.

miento beta (TGF-β) o la interleuquina-10, y sonmuy eficaces para reducir la actividad inflamatoria.Así por ejemplo, algunas cepas de Lactobacillus(DN-114 001) estimulan la interleuquina-10 y pue-den regular a la baja la liberación espontánea deTNF-α por tejido inflamado y, así mismo, la respues-ta inflamatoria inducida por E. coli (28). Estos efec-tos sobre la liberación de citoquinas se asocian acambios en la expresión de los marcadores de la ac-tivación en los linfocitos T de la lámina propia (29) ya la inducción de apoptosis de linfocitos sobreactiva-dos, que es un importante mecanismo homeostáticode la mucosa intestinal (30). Por consiguiente, las se-ñales generadas en la superficie mucosa pueden fa-vorecer cambios en el fenotipo de los linfocitos de lalámina propia. En conjunto, las células epitelialesproducen las señales esenciales para el inicio de res-puestas inflamatorias y reclutamiento de las pobla-ciones de células apropiadas para la defensa, o porel contrario, emiten señales de tolerancia para evitarreacciones inflamatorias innecesarias que sólo daña-rían el propio tejido.

Los tejidos linfoides asociados al intestino (gut as-sociated lymphoid tissues o GALT) se localizan entres compartimientos: estructuras organizadas (pla-cas de Peyer y folículos linfoides), la lámina propia yel epitelio de superficie (31). Las estructuras organi-zadas representan los lugares de inducción del siste-ma inmune, mientras que la lámina propia y el com-partimiento epitelial contienen principalmentecélulas efectoras. Las estructuras organizadas estáncubiertas de epitelio asociado al folículo (células M).Los antígenos de la luz intestinal son captados porlas células M y presentados a los linfocitos inmadu-ros por células presentadoras de antígeno despuésde su procesamiento intracelular. La presentacióninduce expansión de clonal de linfocitos y es intere-sante destacar que pueden diferenciarse en célulasTh1, Th2 o T reguladoras con diferentes capacida-des efectoras (32). Los linfocitos Th1 y Th2 guardanmemoria para procesos de defensa frente a patóge-nos e inducen procesos inflamatorios muy efectivosen la erradicación de patógenos. En cambio, los lin-focitos T reguladores guardan memoria de toleran-cia frente a microorganismos que no encierran peli-gro y evitan procesos inflamatorios que sólocausarían daño al anfitrión.

En definitiva, lo anteriormente expuesto explicapor qué la microbiota del intestino es esencial parael desarrollo y la homeostasis del sistema inmune.Algunas anomalías en el desarrollo del sistema in-mune podrían deberse a defectos en la interacciónde la microbiota con los compartimientos inmuno-competentes de la mucosa. De acuerdo con la hi-pótesis de la higiene, en las sociedades occidentali-zadas la incidencia cada vez mayor de atopias(eczema, asma, rinitis, alergias) podría explicarsepor una disminución de la carga microbiana en losprimeros meses de vida (33). Hay evidencias quesugieren que la exposición a microorganismos no

patógenos transmitidos por los alimentos y por víaorofecal ejercen un impacto homeostático. La ali-mentación de un individuo, al igual que repercuteen su estado nutricional, ejerce una influencia sig-nificativa en la composición de su microbiota au-tóctona y, en último término, en el desarrollo deun sistema inmunitario sano.

Diversos procesos se asocian con cambios en lacomposición o función metabólica de la flora enté-rica (3). Por ejemplo, diversas enfermedades dia-rreicas agudas se deben a patógenos que proliferanen la luz intestinal y bien tienen características deentero-invasividad, bien producen toxinas. Tam-bién se especula que las bacterias intestinales de-sempeñan un papel en la patogenia del síndromedel intestino irritable. En pacientes con este síndro-me son frecuentes síntomas como dolor, distensiónabdominal y flatulencia. Las fermentaciones quetienen lugar en el colon generan un volumen varia-ble de gas.

La disfunción de la barrera mucosa puede causaruna translocación bacteriana. La translocación debacterias viables o muertas en cantidades muy pe-queñas constituye un refuerzo fisiológicamente im-portante para el sistema inmunitario. No obstante,la disfunción de la barrera mucosa intestinal puedetraducirse en la translocación de una cantidad con-siderable de microrganismos viables, que suelenpertenecer a géneros aeróbicos gram-negativos.Después de cruzar la barrera epitelial, las bacteriaspueden viajar a través de la linfa hasta áreas ex-traintestinales, como es el caso de los ganglios lin-fáticos mesentéricos, hígado y bazo. Más tarde, lasbacterias entéricas pueden diseminarse por todo elorganismo provocando septicemia, shock, insufi-ciencia orgánica multisistémica o la muerte delhuésped (34). La translocación bacteriana se aso-cia al shock hemorrágico, quemaduras, traumatis-mos, isquemia intestinal, obstrucción intestinal,pancreatitis grave, insuficiencia hepática aguda ycirrosis.

En modelos experimentales se ha demostradoque las bacterias intestinales pueden desempeñar unpapel en la iniciación del cáncer de colon a través dela producción de carcinógenos. Los mecanismos ge-néticos moleculares del cáncer colorrectal humanoestán bien establecidos, pero las pruebas epidemio-lógicas sugieren que factores medioambientales co-mo la dieta desempeñan un importante papel en eldesarrollo de cáncer de colon esporádico (35). Elconsumo de grasa dietética y el consumo elevado decarnes rojas, en particular procesadas, se asocian aun elevado riesgo en los estudios de casos y contro-les. En comparación, un consumo elevado de fruta yverduras, cereales integrales, pescado y calcio se ha


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DISFUNCIONES DE LA MICROBIOTA

asociado a una disminución del riesgo. Los factoresdietéticos y genéticos interactúan en parte a travésde acontecimientos que tienen lugar en la luz del in-testino grueso (35). La influencia de la dieta en elproceso carcinogénico podría estar mediada por loscambios en la actividad metabólica y en la composi-ción de la microbiota.

Se dispone de pruebas que implican a la micro-biota intestinal en el proceso inflamatorio de las en-fermedades inflamatorias del intestino. En la enfer-medad de Crohn y la colitis ulcerosa, las pruebasclínicas sugieren que la activación anómala del siste-ma inmunitario de la mucosa contra la flora entéricaes el acontecimiento clave que desencadena los me-canismos inflamatorios que dan lugar a la lesión in-testinal (36). En los pacientes se detecta un aumentode la secreción mucosa de anticuerpos IgG contralas bacterias comensales (37) y los linfocitos T de lamucosa son hiperreactivos frente a los antígenos dela flora común, lo que sugiere la abolición de los me-canismos de tolerancia local (38). De hecho, paraprevenir la recidiva de la enfermedad de Crohn seha sugerido la derivación del flujo fecal, mientrasque la infusión del contenido intestinal en los seg-mentos ileales excluidos reactivó las lesiones de lamucosa (39). En la colitis ulcerosa, el tratamiento acorto plazo con antibióticos de amplio espectro encomprimidos con recubrimiento entérico redujo rá-pidamente la actividad metabólica de la flora y la in-flamación de la mucosa (40).

El conocimiento científico de los efectos deriva-dos de la interacción entre microbiota y anfitrión es-tá proporcionando información muy útil para mejo-rar la relación de simbiosis. Hay ya muchos estudiosde investigación básica y aplicada sobre los efectosbeneficiosos de la intervención nutricional sobre lamicrobiota, bien mediante bacterias vivas con capa-cidad de producir beneficios concretos en la saluddel individuo (probióticos), o bien mediante produc-tos que favorecen el desarrollo y crecimiento de bac-terias beneficiosas en la luz intestinal (prebióticos).Otros artículos de este suplemento se ocupan espe-cíficamente del papel de los probióticos en la pro-moción de salud


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CORRESPONDENCIA:Francisco Guarner AguilarUnidad de Investigación de Aparato DigestivoHospital Universitari Vall d’HebronPasseig Vall d’Hebron, 119-12908035 BarcelonaFax 93 489 44 [email protected]

PROBIÓTICOS Y PREBIÓTICOS

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Durante siglos las bacterias ácido lácticas se hanusado empíricamente como forma de preservar ymejorar la calidad de los alimentos fermentados.Desde hace unos pocos años se acumulan muchasevidencias científicas que indican que el consumosistemático de algunas de ellas afecta a la composi-ción de la microflora del tracto gastrointestinal delindividuo que las ingiere. Como consecuencia seproduce un efecto beneficioso en su salud. Durantemás tiempo del deseable muchas de estas afirmacio-nes se basaban en evidencias in vitro o estudios pre-clínicos con animales de experimentación, pero enlos últimos años se han acumulado evidencias cientí-ficas en experimentación clínica con voluntarios hu-manos (Tabla I) que nos permiten afirmar que algu-nas de estas bacterias tienen un efecto positivosobre algunas patologías clínicas en humanos (1). En

muchos países desarrollados se ha disparado el con-sumo de alimentos adicionados con estos microor-ganismos como una forma de prevenir la apariciónde determinadas enfermedades o mejorar el estadogeneral de salud del consumidor. A este tipo de mi-croorganismos los denominamos probióticos.

Existen muchas definiciones de probiótico. En ge-neral, considerando lo propuesto en su día por ILSI,FAO y OMS podemos entender por probiótico “unsuplemento alimentario compuesto por microorga-nismos viables que tienen una influencia beneficiosasobre la salud del consumidor”. En esta definición sehace preciso considerar que dicha influencia es es-pecífica de cepa, debe producirse con la ingesta encantidad usual del alimento y debe ser demostradapor medio de una experimentación científica riguro-sa. Aunque ateniéndose a este concepto de probióti-co hay muchos microorganismos que pueden serlo,los que se comercializan son fundamentalmente bac-terias ácido lácticas (Tabla II). De hecho, casi todos


Probióticos: aspectos microbiológicos y tecnológicos

D. Ramón Vidal

DEPARTAMENTO DE MEDICINA PREVENTIVA Y SALUD PÚBLICA, CIENCIA DE LOS ALIMENTOS,TOXICOLOGÍA Y MEDICINA LEGAL. FACULTAD DE FARMACIA. UNIVERSITAT DE VALENCIABURJASSOT, VALENCIA. DEPARTAMENTO DE BIOTECNOLOGÍA. INSTITUTO DE AGROQUÍMICA YTECNOLOGÍA DE ALIMENTO-CONSEJO SUPERIOR DE INVESTIGACIONES CIENTÍFICAS.DEPARTAMENTO DE I+D, BIÓPOLIS S.L. VALENCIA

Durante los últimos años las ventas de probióticoshan aumentado notoriamente en muchos países. Su pro-ducción industrial exige la búsqueda del microorganismo ysu validación científica, la optimización de su producciónindustrial, la formulación del alimento adicionado del pro-biótico y su validación clínica. El futuro de la investigacióncon probióticos vendrá marcado por el empleo de las nue-vas tecnologías “ómicas”.

Palabras clave: Probiótico. Validación. Producción.

During the last few years, sales of probiotics havebeen increased in many countries. The industrial produc-tion of these microorganisms includes the search for theprobiotic and its scientific validation, the optimization ofits industrial production, the formulation of the probioticfood or beverage and finally its clinical validation. Futuretrends in probiotic research will be based on the use of thenew “omic” technologies.

Key words: Probiotic. Validation. Production.

RESUMEN ABSTRACT

¿QUÉ ES UN PROBIÓTICO?

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los probióticos comerciales están compuestos porcélulas viables de bacterias ácido lácticas pertene-cientes a los géneros Bifidobacterium y Lactobaci-llus. Las bacterias utilizadas con mayor frecuenciacomo probióticos son distintas cepas de las especiesBifidobacterium bifidum, Bifidobacterium infan-tis, Bifidobacterium longum, Lactobacillus aci-dophilus, Lactobacillus casei, Lactobacillus gasse-ri, Lactobacillus johnsonii y Lactobacillusrhamnosus. Aunque existe mucha confusión sobrela taxonomía de algunas de estas cepas, como suce-de en otros procesos industriales, dicha confusiónobedece en más ocasiones a intereses comercialesque a cuestiones científicas.

Hay muchos productos alimentarios que contie-nen probióticos y están autorizados para la comer-cialización. Para tener una idea del potencial demercado de estos productos, baste recordar que enel año 1998 se manejaban datos de ventas elevadosen Alemania (60 millones de dólares), Holanda (30millones de dólares), Francia (28 millones de dóla-res), España (24 millones de dólares) y Reino Unido(14 millones de dólares) y que sólo en el último deestos países, en el año 2002 esta cifra había aumen-tado hasta 676 millones de dólares (2,3). En alimen-tación convencional los derivados lácteos como elyogur, el queso, los helados o la mantequilla son elvehículo más utilizado para comercializar probióticosaunque existen otros como las leches de soja, mayo-nesa, zumos e incluso carnes, cacahuetes o sopas.Aun así se hace necesario recordar que buena partede la producción mundial de probióticos se vende enforma de suplementos nutricionales, particularmenteen Estados Unidos.

Aunque a todos nos parece familiar el consumode este tipo de productos, con frecuencia descono-cemos todos los pasos de investigación y desarrolloque hay que llevar a cabo para poder formular el ali-mento adicionado del probiótico. Estos pasos inclu-yen la búsqueda del microorganismo y su validacióncientífica, la optimización de su producción indus-trial, la formulación del alimento adicionado del pro-biótico y su validación clínica. Dado el elevado costede los ensayos clínicos en humanos, ninguna empre-sa del sector asume este tipo de investigación hastaestar seguros de ser capaces de disponer de un mi-croorganismo que tenga unas determinadas propie-dades funcionales in vitro se pueda producir de for-ma estable y sea viable en la matriz alimentaria a laque se va a añadir.

En cuanto a la búsqueda del probiótico, se reco-mienda partir de muestras biológicas humanas (funda-mentalmente heces) provenientes de individuos sa-

Vol. 13, N.º 2, 2006 PROBIÓTICOS: ASPECTOS MICROBIOLÓGICOS Y TECNOLÓGICOS

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TABLA I

ALGUNAS PATOLOGÍAS EN LAS QUE SE DISPONE DEALGÚN ENSAYO CLÍNICO CON PROBIÓTICOS CON

EFECTO POSITIVO

Patología

Colitis ulcerosaDermatitis atópicaDiarrea asociada a Clostridium difficileDiarrea asociada al consumo de antibióticosDiarrea infantilDiarrea de los viajerosEnfermedad de CrohnPouchitisSíndrome de colon irritableVaginitis

Confeccionada con los datos descritos en 1.

TABLA II

ALGUNOS MICROORGANISMOS IDENTIFICADOSCOMO PROBIÓTICOS

Grupo microbiano Especie

Bifidobacterias Bifidobacterium adolescentis Bifidobacterium animalis subsp. lactisBifidobacterium bifidumBifidobacterium brevisBifidobacterium infantisBifidobacterium longum

Enterococos Enterococcus faecalisEnterococcus faecium

Lactobacilos Lactobacillus acidophilusLactobacillus amylovorusLactobacillus caseiLactobacillus crispatusLactobacillus delbrueckii subsp. bulgaricusLactobacillus delbrueckii subsp. lactisLactobacillus fermentumLactobacillus gallinarumLactobacillus gasseriLactobacillus helveticusLactobacillus johnsoniiLactobacillus paracaseiLactobacillus plantarumLactobacillus reuteriLactobacillus rhamnosusLactobacillus salivarius

Lactococos Lactococcus lactis subsp. lactisLevaduras Saccharomyces boulardii

¿CÓMO PRODUCIR UN ALIMENTO CONUN PROBIÓTICO?

05. D. RAMON 3/7/06 13:27 Página 49

nos. Se suelen seguir estrategias de enriquecimientohaciendo cultivos en medios a pH ácido adicionadosde sales biliares. De esta forma se seleccionan cepasque posteriormente sean capaces de resistir las condi-ciones extremas del tracto digestivo y puedan por lotanto ejercer una acción positiva sobre la salud delconsumidor. Las cepas seleccionadas se someten auna caracterización taxonómica exhaustiva, combi-nando propiedades fenotípicas con características ge-néticas. Es importante definir una huella genética dela cepa que permita posteriormente identificarla a ob-jeto de protección jurídica. Además se evalúa la resis-tencia al pH ácido y a las sales biliares y también seestudia su capacidad de adherencia a mucus intesti-nal, se analiza su perfil de resistencia a antibióticos yla posible producción de determinados metabolitos in-deseados. A todo ello se suman estudios bioquímicosy fisiológicos in vitro e in vivo con animales de expe-rimentación que permitan definir las bases molecula-res de la actuación del probiótico en la patología ofunción fisiológica objeto de estudio. Este hecho esuno de los requisitos de la nueva reglamentación so-bre alegaciones funcionales.

Optimizar la producción industrial de un probióti-co no es tarea fácil. Cada cepa tiene un compor-tamiento diferencial, lo que obliga a definir losparámetros de crecimiento (medio de cultivo, tem-peratura, agitación, oxigenación, fase de crecimien-to) y conservación (fase de cultivo para la recogida,tipo de secado, crioprotector, temperatura de alma-cenamiento) para cada nuevo probiótico. A pesarde su precio, se suelen utilizar medios complejoscomo los denominados BFM, MRS o TPY (4). En elcaso de las bifidobacterias y Lb. acidophilus, dadasu baja actividad proteolítica se suelen añadir al me-dio aminoácidos, extracto de levadura o hidroliza-dos de caseína (5,6). Se optimiza el inóculo inicial,la temperatura y, si se trabaja en feed-batch, el ré-gimen de alimentación del nutriente limitante. Sueleser crítica la aireación y en consecuencia el poten-cial redox, por lo que se suele crecer el microorga-nismo en un ambiente anaerobio. En ocasiones esadecuado añadir algunos compuestos con actividadantioxidante como el ácido ascórbico o la L-cisteína(7,8). En cualquier caso, esta fase de producción delprobiótico debe ir ligada a la siguiente que se refierea su conservación. En este sentido, la liofilizaciónsuele ser el método más conveniente. Para optimi-zar esta fase se analiza la fase de cultivo en la querecoger la biomasa (fase logarítmica versus fase es-tacionaria), se ensayan diferentes crioprotectores ysu efecto sobre la viabilidad del microorganismo, latextura del probiótico desecado y su influencia orga-noléptica en el alimento final. Con todo ello se estu-dian distintas temperaturas de almacenamiento y sedefine la vida útil del probiótico como ingredientealimentario en las condiciones subóptimas de alma-cenamiento.

Finalmente hay que escoger la matriz alimentaria ala que añadir el probiótico. Una vez seleccionada hay

que asegurar la dispersión homogénea del mismo en elseno del alimento. Este trabajo es más sencillo al traba-jar con bebidas que con alimentos sólidos donde se ha-ce necesario afinar las operaciones unitarias de mez-cla. Sin duda, en esta fase lo más importante es definirla concentración del probiótico en el alimento o bebidafinal. Dicha concentración debe ser un compromisoentre la dosis efectiva diaria de probiótico y la ingestausual diaria del alimento. A título orientativo, la Fede-ración Internacional de Lechería o la Asociación Japo-nesa para los Derivados Lácteos recomiendan 107

ufc/ml en matrices líquidas. En el caso de alimentossólidos los expertos sugieren cifras en torno a las 109

ufc/g. El problema es que las distintas matrices alimen-tarias pueden afectar diferencialmente a la viabilidadde un mismo probiótico. Para conocer este efecto seanaliza la supervivencia del probiótico almacenando elalimento en las condiciones de venta. En estos trabajoshay que considerar entre otros la influencia del pH, eloxígeno o el tipo de envase. Se han descrito casos degrandes pérdidas de viabilidad (menos de 103 ufc/ml o106 ufc/g en el alimento final) que invalidarían el efec-to funcional (9). Es un problema especialmente graveen el caso de alimentos con larga vida útil (papillas in-fantiles) y también con determinados probióticos (bifi-dobacterias). Una de las formas de evitarlo es acudir ala microencapsulación del probiótico. En este sentidose ha descrito la microencapsulación en lípidos comouna estrategia de mejora de la vida útil tras tratamien-tos térmicos y también el empleo de gelatina, gomasvegetales o geles de alginato como materiales de en-capsulación que podrían incluso proteger al probióticode las condiciones extremas de acidez del tracto diges-tivo tras la ingesta (10,11).

Como antes se indicó, el nuevo reglamento eu-ropeo sobre alegaciones funcionales exigirá cono-cer las bases moleculares de la alegación funcionalasociada al probiótico, pero también obligará a de-mostrar su efecto en al menos dos ensayos clínicosen hospitales diferentes. Para llevar a cabo este ti-po de experimentación clínica se recomienda se-guir las directrices del grupo de expertosFAO/OMS que en el año 2001 se reunieron en laciudad argentina de Córdoba (12). En esencia, es-tas recomendaciones sugieren una dinámica deevaluación comparable a la que se lleva a cabo confármacos aunque con una exigencia menor. Es im-portante destacar que las evaluaciones clínicassiempre se deben llevar a cabo con el alimento fi-nal adicionado con el probiótico y no con el pro-biótico aislado. Como en el caso de las evaluacio-nes de fármacos se habla de distintas fases.

D. RAMÓN VIDAL ALIM. NUTRI. SALUD

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ÚLTIMOS PASOS: EVALUACIÓN CLÍNICAY REQUISITOS LEGALES

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La llamada fase I, o fase de evaluación de la seguri-dad, implica un trabajo previo de determinación delperfil de resistencia a antibióticos del probiótico, la au-sencia de producción de compuestos indeseados y, aser posible, su estatus GRAS. Si el desarrollo del pro-ducto se ha llevado a cabo de forma racional, buenaparte de este trabajo ya habrá sido abordado durantela selección del probiótico (vide supra). La fase II, o fa-se de evaluación de la eficacia, conlleva los ensayos envoluntarios humanos informados. Deben ser ensayosal azar a doble ciego y con un control de placebo. Co-mo antes indicamos, se recomienda llevar a cabo almenos dos ensayos en centros clínicos independien-tes. La fase III o fase de evaluación de la efectividad esopcional. Consiste en comparar la efectividad del pro-biótico con la ejercida por un producto comparable(otro probiótico previamente comercializado o un fár-maco). En la medida de lo posible conviene llevar a ca-bo estas evaluaciones en poblaciones sanas. Como an-tes se indicó, el coste de este tipo de evaluacionesimplica que las empresas del sector no abordan su eje-cución hasta tener una completa seguridad de la vali-dez tecnológica del probiótico.

Superadas todas estas evaluaciones se llega a la co-mercialización del alimento adicionado con el probióti-co. En la actualidad en la Unión Europea (UE) se co-mercializan muchos productos con probióticos. Conmás frecuencia de la deseada en su publicidad existeun marketing demasiado agresivo y se hace uso dealegaciones funcionales que no se corresponden con laexperimentación preclínica y clínica abordada para esacepa concreta. En la UE no existe una definición legalni una legislación sobre probióticos pero existe una se-rie de legislaciones horizontales que las empresas pro-ductoras deben tomar en consideración (13). La pri-mera de ellas es el reglamento de nuevos alimentos. Ellistado de categorías de nuevos alimentos incluidos enesta reglamentación incluye un apartado para ingre-dientes alimentarios que sean o consistan en microor-ganismos. Una interpretación razonada de este requi-sito implicaría reconocer como nuevo alimentocualquier nuevo probiótico. Sin embargo, a pesar dehaberse presentado desde el año 1997 un total de 53aplicaciones de nuevo alimento, ninguna ha hecho re-ferencia a un nuevo probiótico. La segunda es la regu-lación sobre producción orgánica que limita el empleodel término “bio” o “eco” para los productos de laagricultura ecológica. La falta de base científica paratal decisión sólo puede ser explicada por los intereseseconómicos y las presiones políticas que la promovie-ron. Lo bien cierto es que un producto que contengaun probiótico no podrá usar esta terminología a me-nos que se haya elaborado siguiendo las directrices dela agricultura ecológica. El resto de normativas hori-zontales que afectarán a la comercialización de probió-ticos en la UE aún no están en vigor. Son el anterior-mente mencionado reglamento sobre alegacionesfuncionales y la propuesta de la Comisión para la regu-lación del yogur y los productos similares al yogur. Sinduda, su aprobación marcará pautas de comercializa-

ción y etiquetado de los alimentos con probióticos, so-bre todo el primero de ellos que pretende que: a) laevaluación científica sea el único motor del desarrollode alimentos funcionales; b) las alegaciones funciona-les se basen en pruebas fundadas, objetivas y apropia-das; c) las pruebas se sustenten en exigencias científi-cas en vigor; y d) las alegaciones sean verdaderas y noinduzcan al error al consumidor.

El futuro de la investigación en probióticos vendráde la mano de las nuevas tecnologías “ómicas”. Debe-mos incrementar nuestro conocimiento sobre la ecolo-gía microbiana del tracto gastrointestinal para, de esaforma, desarrollar probióticos más eficaces. En estesentido es interesante destacar el comienzo de algunosproyectos de metagenómica de bacterias de la cavidadbucal y el tracto gastrointestinal (14). A ello habrá quesumar los estudios de secuenciación de genomas deprobióticos. En la fecha de redacción de este artículohay secuencia pública del genoma de tres cepas pro-bióticas (B. longum NCC2705, Lb. johnsoniiNCC533 y Lb. plantarum WCFS1) aunque existenproyectos en marcha de otras muchas más (15). La in-formación que de ellas obtengamos, unida a estudiosde transcriptómica y proteómica, será la base de losprobióticos de la próxima década.

Llegados a este punto conviene recordar que ya sehan desarrollado los primeros probióticos transgéni-cos. Se han diseñado cepas transgénicas de Lactococ-cus lactis que expresan el gen de la subunidad B de latoxina tetánica (16) o genes de interleuquinas (17) ytambién cepas transgénicas de Lactobacillus que pro-ducen antígenos capsulares de rotavirus (18). La pocareceptividad de los consumidores europeos a este tipode productos dificulta su desarrollo aunque nadie dudade su valor en algunos países en vías de desarrollo.Desde la UE, con la barriga llena, es fácil decir no a es-tos desarrollos que solventan problemas sanitarios queno afectan a nuestra sociedad. La pregunta clave es:¿aceptaría un consumidor europeo un probióticotransgénico eficaz contra la enfermedad celiaca? Qui-zás en este caso la respuesta fuera otra. Lo que es pro-bable es que ese desarrollo marcaría un antes y un des-pués de la investigación con probióticos

Vol. 13, N.º 2, 2006 PROBIÓTICOS: ASPECTOS MICROBIOLÓGICOS Y TECNOLÓGICOS

51

EL FUTURO

CORRESPONDENCIA:Daniel Ramón VidalDepartamento de Medicina Preventiva y Salud Pública,Ciencia de los Alimentos, Toxicología y Medicina LegalFacultad de FarmaciaUniversitat de ValenciaAvda. Vicent Andrés Estellés, s/n46100 Burjassot, Valenciae-mail: [email protected]

05. D. RAMON 3/7/06 13:27 Página 51

D. RAMÓN VIDAL ALIM. NUTRI. SALUD

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05. D. RAMON 3/7/06 13:27 Página 52

En el organismo humano, el yodo forma parte delos denominados elementos traza debido a su bajaconcentración (0,0285 x 10-3-3% del peso corpo-ral). El yodo constituye una parte fundamental de lashormonas tiroideas. Estas hormonas participan en elmetabolismo de todas las células del organismo ytambién en los procesos de crecimiento y desarrollode los órganos, en particular del cerebro. El desarro-llo cerebral se produce desde la época fetal hasta eltercer año de vida por lo que un déficit de yodo enesta época produce, además de alteraciones meta-bólicas, un desarrollo anormal e irreversible del cere-bro (1).

La fuente principal de yodo para el hombre es ladieta. La concentración de yodo en los alimentos va-ría según la concentración de yodo en el suelo de lasáreas donde se producen estos alimentos. El suelomás rico es aquel que deriva de rocas eruptivas y elmás pobre es el de las zonas montañosas recubiertaslargo tiempo por glaciares. La principal reserva laconstituye el mar. El ión yoduro se oxida en la su-perficie del agua por la acción de la luz solar y el yo-do, elemento volátil, difunde hacia la atmósfera;posteriormente, vuelve al suelo por acción de las llu-vias (2,3).

Los alimentos procedentes del mar, seguidos delos huevos y la leche son los más ricos en yodo. Laforma de ingesta más frecuente es el yoduro sódicoadicionado a la sal común (2).

53


Importancia del yodo en nutrición humana y en lapráctica clínica

L. E. Martínez Gascón, G. Ros Berruezo, M. J. Periago Castón, C. Martínez Graciá

DEPARTAMENTO DE TECNOLOGÍA, NUTRICIÓN Y BROMATOLOGÍA. FACULTAD DEVETERINARIA. UNIVERSIDAD DE MURCIA

El yodo es un elemento traza esencial para la síntesisde hormonas tiroideas. Su importancia en el embarazo ylos primeros años de vida es un aspecto de gran actuali-dad. Se ha relacionado el déficit de yodo con procesos pa-tológicos tan destacados como el aborto, cretinismo, dañocerebral e hipotiroidismo. Es relevante indicar que el con-tenido de yodo presente en los alimentos depende princi-palmente de la concentración en el suelo de este elemen-to. Ambientes deficientes en yodo son comunes en laszonas montañosas, zonas elevadas de grandes precipita-ciones y regiones de frecuentes inundaciones. El agua ma-rina constituye la principal reserva de este elemento. Enesta revisión se considera también el metabolismo del yo-do, la síntesis de hormonas tiroideas y las funciones bioló-gicas de estas, sin olvidar un aspecto tan importante comola nutrición y la evaluación del aporte de yodo.

Palabras clave: Yodo. Metabolismo. Hormonas tiroide-as. Déficit. Nutrición.

The iodine is an esential traze element for the synt-hesis of the thyroid hormones. Its importance during thepregnancy and the first years of life, it is a present fact.The iodine deficiency has been related to several knownpathological processes, such as abortion, cretinism, cere-bral damages and hypothyroidism. It is outstanding to indi-cate the quantity of iodine found in food, depends mainlyof the ground´s concentration of this element. Environ-ments with iodine deficiency are more common in moun-tainous zones, high and great rainfall zones and regions offrequent floods. Sea water makes up the main reserve ofthis element. It has also been considered in this review theIodine´s metabolisim, and the synthesis of the thyroid hor-mones and its biological functions, but of course, alwaystaking into account an important aspect such as nutritionand the evaluation of iodine intakes.

Key words: Iodine. Metabolism. Thyroid hormones. De-ficiency. Nutrition.

RESUMEN ABSTRACT

INTRODUCCIÓN

LE. MARTINEZ GASCON 3/7/06 13:28 Página 53

Para cuantificar el aporte nutricional de yodo seutiliza la medida del yodo presente en la orina reco-gida durante 24 horas o en un momento puntualjunto la determinación de creatinina (4). Los trastor-nos causados por la deficiencia de yodo constituyenun gran problema de salud pública a escala mundialy un desafío internacional en el campo de la nutri-ción (5).

En la naturaleza este microelemento se encuentraampliamente en los océanos y se considera que exis-tió en la tierra en la etapa de formación de los conti-nentes, pero posteriormente grandes cantidades fue-ron arrastradas de la superficie por glaciación, lasnevadas, los deshielos, las grandes lluvias y las inun-daciones que estos fenómenos provocan, llegando alos mares a través de las propias inundaciones, losríos y el viento (3).

En general, cuanto más antiguos y erosionadossean los suelos, mayor será la probabilidad de que elcontenido en yodo sea bajo; el suelo más rico esaquel que deriva de rocas eruptivas, seguido del queprocede de rocas metamórficas y sedimentarias.Ambientes deficientes en yodo son comunes en laszonas montañosas, en las zonas elevadas de grandesprecipitaciones, regiones de frecuentes inundacio-nes y los grandes deltas de ríos (2).

El yodo se encuentra en el suelo y en el mar enformas de yoduros. Los iones de yoduro son oxida-dos por los rayos ultravioleta de la luz solar y conver-tidos en yodo elemental, el cual es volátil, y difundea la atmósfera. En el agua del mar se encuentra enuna concentración entre 50 y 60 µg/L (6), mientrasen el aire alcanza alrededor de 0,7 µg/m3. La lluviacon un contenido entre 1,8-8,5 µg/L completa el ci-clo natural.

Los trastornos por deficiencia de yodo (TDY) selocalizan en zonas geoecológicas donde se asocianniveles bajos de yodo ambiental y alimentario.

Las cosechas obtenidas de estos terrenos defi-cientes serán pobres en yodo y como consecuencia,las poblaciones humana y animal que dependan enforma exclusiva se estos alimentos sufrirán las mani-festaciones de los TDY (5). Las fuentes naturales dealimentos ricos en yodo son las de origen marino(pescados, mariscos, algas). Aun en los terrenos nodeficientes, los alimentos contienen generalmentebajo contenido en yodo. Los mayores valores se en-cuentran en la leche y sus derivados, y en menorcuantía en las carnes, las frutas y los vegetales (7)(Tabla I). Se puede modificar esta situación facilitan-do el acceso a alimentos fortificados o con suficientecontenido en yodo, supliendo la carencia natural.

Un buen indicador del contenido de yodo en lossuelos es su concentración en el agua de consumo (3).

En la tabla II se muestra el porcentaje de contribu-ción de los diferentes tipos de alimentos a la ingestade yodo (8). El estudio se realizó en Inglaterra en1997, en personas adolescentes.

Absorción. Los requerimientos diarios se sitúanentre 1-2 µg/100 ml/kg de peso corporal (100-150µg/día), aunque varían con la edad, el embarazo y lalactancia (Tabla III). El cuerpo humano contiene 15-20 mg de yodo (6).

El yodo procedente de la alimentación se trans-forma en yoduro, y un 90% es absorbido por los en-

L. E. MARTÍNEZ GASCÓN ET AL. ALIM. NUTRI. SALUD

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EL YODO EN LA NATURALEZA

CONTENIDO DE YODO EN LOSALIMENTOS. RECOMENDACIONES

TABLA I

CONTENIDO DE YODO EN LOS ALIMENTOS

De origen animal µg/100 g De origen vegetal µg/100 gde materia fresca de materia fresca

Algas marinas 700.000 Soja en grano 115Harina de pescado 100 Ajo 90Arenque ahumado 100 Cebolla 20Crustáceos 35-90 Tubérculos 5-20Pescado de mar 10-40 Verduras 5-20Mariscos 5-40 Frutos secos 8-10Leche de vaca (100 ml) 0,5-30 Pan 0,8-6Huevo entero (1 pieza) 10 Frutos oleaginosos 2-4Pescado de agua dulce 3-5 Cereales 1-7Carne 3 Legumbres 1-2

Fruta fresca 1-2

EL YODO EN EL ORGANISMO


tericitos en el tracto gastrointestinal, principalmenteen el intestino delgado (8). No se conoce ningunaproteína transportadora ni un mecanismo de trans-porte activo. El yodo también puede ser absorbidopor la piel. Posteriormente, los yoduros pasan a lacirculación sistémica (8,9).

Biodisponibilidad. Es la cantidad absorbida des-de los alimentos y utilizada para producir hormonastiroideas. La biodisponibilidad del yoduro inorgáni-co, es de un 10-15% del yodo absorbido (9). Laglándula tiroidea necesita de 60 a 120 µg de yodu-ro diarios para mantener adecuados niveles hormo-nales.

Algunos alimentos (maíz, patata, coliflor, col, bró-coli, nabos, cacao, nueces, etc.), contienen glucósi-dos cianogénicos. El cianuro y el tiocianato actúanbloqueando la bomba tiroidea de captación de yodu-ros e incrementando su eliminación renal, son sus-

tancias bociógenas. También ciertos iones presentesen el agua potable (nitratos, fluoruros, calcio, mag-nesio, hierro) pueden ser bociogénicos (10). El défi-cit de la vitamina A y el selenio (11) también afecta ala síntesis de hormonas.

Distribución. El yodo es trasportado por proteí-nas plasmáticas, y es distribuido por los fluidos ex-tracelulares. La concentración de yoduro plasmáticooscila entre 0,04 y 0,5 µg/dl. Pequeñas cantidadesestán presentes en las glándulas salivares, glándulasmamarias (8). La salida de yodo del compartimentoplasmático se lleva a cabo principalmente por dosmecanismos: la captación por el tiroides (20%) y laeliminación renal (77%).

La bomba de yodo confiere al tiroides la capaci-dad de concentrar este elemento entre 20 y 40 ve-ces su concentración plasmática, cuando disminuyela concentración en plasma la bomba aumenta suactividad.

El volumen de distribución corresponde a 30-40% del peso corporal y la semivida plasmática esde 8 horas (2,3,8).

Eliminación. En ingestas normales, el yodo uri-nario es un 85-90% de la ingesta diaria y es unbuen indicador de la ingesta y estado del yodo enel organismo. El aclaramiento no se modifica porlas variaciones del aporte porque no existe un me-canismo regulador de la excreción de yodo(2,3,8,9). Otras vías son las heces, el sudor y le-che materna (6,8).

Síntesis. El único papel del yodo dentro del orga-nismo lo constituye su integración dentro de la mo-lécula de las hormonas tiroideas. Para dicha integra-ción son necesarias una serie de etapas (12,13):

1. Captación del yodo por el tiroides.

2. Síntesis de tiroglobulina a partir de los aminoá-cidos plasmáticos (14).

3. Oxidación del yoduro a yodo por acción de laperoxidasas.

4. Unión del yodo a los grupos tirosina de la tiro-globulina para formar yodotirosina.

5. Unión de las yodotirosinas en yodotironinas (8)(Fig. 1).

6. Almacenamiento de la tiroglobulina contenien-do las yodotirosinas y yodotironinas en el coloide dela luz del folículo tiroideo.

7. Hidrólisis de fragmentos coloidales con la libera-ción de tiroxina (T4) y triyodotironina (T3) (Fig. 2) (6)*.

Vol. 13, N.º 2, 2006 IMPORTANCIA DEL YODO EN NUTRICIÓN HUMANA Y EN LA PRÁCTICA CLÍNICA

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TABLA II

PORCENTAJE DE CONTRIBUCIÓN DE LOSALIMENTOS

Tipo de alimento Contribución a la ingesta

µg de yodo/día % del total

Cereales 25 16Leche y derivados 66 42

leche entera 17 11leche semidesnatada 31 20

Huevo 5 3Productos grasos 3 2Carne 11 7Pescado 12 8Vegetales 9 6Fruta 2 1Azúcares confitura 5 3Bebidas 11 7

cerveza 8 5Misceláneos 6 4

Total ingerido 156 100

GENERALIDADES DE LAS HORMONASTIROIDEAS

TABLA III

INGESTA RECOMENDADA Y MÁXIMO TOLERA

Ingesta recomendada 24* Ingesta máxima tolerada 10

Edad µg yodo/día edad µg yodo/día

0-6 meses 40 1-8 años 200-3006-12 meses 50 9-13 años 300-5001-10 años 70-100 adultos 1.100> 11 años

y adultos 100-150 embarazo 1.100Embarazo 175Lactancia 200*Recomentaciones de US National Research Council



56

Transporte. Las hormonas tiroideas circulan ensangre ligadas a proteínas transportadoras y unamenor proporción libres.

Este sistema de transporte está formado por tresproteínas: globulina fijadora de tiroxina (TBG),transtiretina (TTR), albúmina. Las hormonas seunen a proteínas por enlaces no covalentes y semantienen en un equilibrio reversible constante conuna pequeña cantidad de hormona libre (0,03% dela T4 y 0,3% de la T3). Es la fracción libre la queatraviesa las membranas y ejercerá sus efectos meta-bólicos. La T3 es la hormona activa. Se unirá a losreceptores nucleares y regulará la expresión de dis-tintos genes (13).

Metabolismo. Las hormonas tiroideas pueden sermetabolizadas por distintas vías: desyodación, sulfa-tación, conjugación con ácido glucurónico, descar-boxilación y desaminación. La desyodación es latransformación metabólica más importante de lashormonas tiroideas. Está catalizada por enzimas de-nominadas 5´-monodesyodasas, de la que se cono-cen tres tipos: I, II, III.

El 65% de la T3 proviene de la desyodación en lostejidos periféricos de la T4 a través de la desyodasa I.Existe otro tipo de desoidaza, la de tipo II que cataliza-

rá el pasaje de T4 a T3 a nivel de hipófisis, cerebro ygrasa parda. Asimismo la desyodasa III presente en laplacenta, en el cerebro fetal y en la piel constituye unavía de inactivación de las hormonas tiroideas (13).

Regulación de la síntesis. La regulación de lashormonas tiroideas se efectúa esencialmente por la ti-rotropina (TSH). A su vez, la TSH es regulada por unsistema de retrocontrol en el que participa el hipotála-mo, la hipófisis y el tiroides. Este control se efectúa dela forma siguiente: una disminución esencialmente dela T4 a nivel sanguíneo da lugar a la liberación hipota-lámica de la hormona liberadora de tirotropina (TRH)que actúa a su vez en la hipófisis liberando TSH. Co-mo sucede en otros tejidos, la acción de las hormonastiroideas a nivel de la hipófisis y del hipotálamo estámodulada por la tasa de saturación de los receptoresnucleares de T3. También existe una autorregulaciónde la función tiroidea por la concentración de yoduroplasmático, modulando el grado de avidez del tiroidespor dicho elemento (13).

Acciones biológicas de las hormonas tiroideas.En general, las hormonas tiroideas producen un au-mento del crecimiento y de la función mitocondrialoriginando un incremento de la función específicade la célula diana (15).

Tiroglobulina

Tirosina

Peroxidasatiroidea

Diyodotirosina

HOHCH

HOHCH

HOHCH

HOHCH

Tiroxina

HO OHCH

H

HC=

Peroxidasatiroidea

Fig. 1. Esquema de la síntesis de hormonas tiroideas.

HO

CH HCH

HOOC NH2

Tirosina

OH

I I

OI I

CH HCH

HOOC NH2

Tiroxina(T4)

OH

I

OII

CH HCH

HOOC NH2

Triyodotironina(T3)

OH

I I

O I

CH HCH

HOOC

Reverse T3(inactiva)

NH2

Fig. 2. Estructura química de las hormonas tiroideas.


Los principales efectos observados: estimulaciónde la calorigénesis, aumento del consumo de oxíge-no, de la frecuencia cardiaca, y del gasto cardiaco,estimula la síntesis proteica, estimula la lipólisis, de-primen la concentración de colesterol plasmático,condicionan la maduración esquelética, influyen so-bre la maduración prenatal tardía del pulmón y serequieren para el desarrollo normal del encéfalo y dela función intelectual antes del nacimiento o pocodespués, lo cual hace que el diagnóstico de hipotiroi-dismo neonatal sea de extrema urgencia (16). Sinembargo, el hipotiroidismo neonatal es muy díficildetectar por examen físico, por este motivo la enfer-medad debe buscarse midiendo la concentración sé-rica de T4, TSH o tiroglobulina (17).

El mejor método para cuantificar el aporte nutri-cional de yodo consiste en medir la cantidad queexiste de este elemento en especímenes de todos losalimentos ingeridos en el curso de un periodo dado,habitualmente 24 horas. La dificultad en la toma ho-mogénea del espécimen y del procesamiento delmismo, hace que esta sea una metodología muy po-co utilizada (4).

Habitualmente se utiliza la medida del yodo pre-sente en la orina recogida en 24 horas (Tabla IV).Esta metodología se basa en el concepto de equili-brio existente entre la excreción y la ingestión y quela eliminación se efectúa por vía renal (18); la inco-modidad en la recogida de orina de 24 horas fuerade un hospital constituye su principal inconveniente.Se ha propuesto la toma de un espécimen de orina,midiendo en el mismo la concentración de yodo ycreatinina, esta última utilizada para corregir las va-

riaciones en la concentración de la orina según elvolumen eliminado; la dificultad de esta prueba radi-ca en que la creatinina puede variar independiente-mente del volumen de orina, en particular por elmetabolismo proteico (4).

En la actualidad también se utiliza la determina-ción, mediante métodos inmunológicos, de tirotropi-na, tiroglobulina y hormonas tiroideas como indica-dores de la eficacia en la suplementación de yodo(19).

También se debe medir el volumen de la tiroides,en caso de bocio, con gammagrafía o ultrasonidos(3,10).

De acuerdo con estimaciones de la WHO Geneve1993: 2.225 milllones de personas en el mundo vi-ven en áreas deficientes de yodo (38% de la pobla-ción mundial, 740 millones de personas tienen bo-cio y al menos 6 millones sufren los efectosmentales y neurológicos del cretinismo (20). El défi-cit de yodo persiste en Europa (21). Actualmente enEuropa Central y del Oeste (compuesta por 32Estados) existe una deficiencia de yodo (yoduriamedia < 100 µg/l) en 12 de ellos, y 14 son suficien-tes en yodo, de los 6 restantes los datos son insufi-cientes. El 64% de los casi 600 millones de perso-nas de esta región viven en países con deficiencia deyodo (5) (Fig. 3).

En España no se dispone de datos recientes detodo el país. Los últimos son de 1993, que son losque se han usado para considerar que España conti-


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EVALUACIÓN DEL APORTE DE YODOLA DEFICIENCIA DE YODO YCONSECUENCIAS

TABLA IV

LA ICCIDD / WHO / UNICEF PROPUSIERON LASIGUIENTE CLASIFICACIÓN DE LA INGESTA DE

YODO, BASADA EN LA EXCRECIÓN URINARIA DEYODO

Yodo Ingestaurinario (µg/l) de yodo

Consecuencias

< 20 Insuficiente Severa yodo deficiencia

21-49 Insuficiente Moderada yodo deficiencia

50-99 Insuficiente Suave yodo deficiencia

100-199 Adecuada Óptima

200-299 Más que Riesgo de hipertiroidismoadecuada inducido por exceso de yodo

> 300 Excesiva Riesgo con consecuencias adversas para la salud Fig. 3. Nutrición de yodo en los alimentos.


núa siendo un país deficiente en yodo en grado me-dio al no disponer de información más actualizada(22). Se han realizado estudios y acciónes puntualesen distintas zonas geográficas del país que recopila-mos en la tabla V (5).

La gran mayoría de gobiernos de los países euro-peos no tienen un programa que asegure la adecua-da nutrición de yodo a su población. Por tanto, lamayor parte de esta responsabilidad debe ser asumi-da por otras personas, especialmente los profesio-nales sanitarios (23).

En un intento de aumentar el yodo, cuando los ni-veles de ingesta son bajos, la TSH aumenta el tama-ño de las células de la tiroides y el número de estas,y la glándula aumenta de tamaño formando el deno-minado “bocio”.

Cuando el bocio alcanza una prevalencia del10%, se habla de bocio endémico. A parte del bo-cio, hay otros efectos en el crecimiento y desarro-llo, particularmente del cerebro, y esto se definiócomo desórdenes de la deficiencia en yodo (IDD),los cuales pueden ser clasificados por los diferentesefectos en el feto, neonatos, niños y adultos (9,24)(Tabla VI).

Una ingesta excesiva de yodo también producealteraciones (10), en la tabla III se muestra la ingestamáxima tolerada en función de la edad.

Los efectos de un exceso de yodo pueden dividir-se dentro de tres grupos (8,25):

—Perturbaciones de la función tiroidea (bocio, hi-potiroidismo con o sin bocio, tiroiditis). Cuando laingesta es excesivamente elevada se inhibe la forma-ción de tirosina yodada, bajan los niveles de T4 y T3en plasma y aumenta la TSH en el plasma, es el de-nominado efecto WOLFF-CHARKOFF, este efectopuede ser transitorio o permanente, llegando a de-sarrollar hipotiroidismo con bocio. Si la ingesta ex-cesiva de yodo ocurre durante el embarazo, el fetono puede escapar del efecto Wolff-Charkoff, el re-cién nacido desarrolla bocio e hipotiroidismo (26).

—El hipertiroidismo puede ocurrir después de unincremento en la ingesta de yodo (tirotoxicosis indu-cida por yodo). También reacciones de sensibilidad,tras exposición aguda.

—Intoxicación por yodo (ingestión accidental opremeditada de grandes cantidades de yodo). Puedellegar ha producir la muerte (10).


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TABLA V

DATOS DE LOS ESTUDIOS REALIZADOS EN ESPAÑA

Año* Muestra Edad (años) % de bocio Yoduria (µg/l) Endemia

Cataluña 1981 2.883 Mayores de 6 21 88 ± 47 ICerdanya 1983 1.842 Mayores de 6 35 78 ± 46 ICerdanya 1990 492 Mayores de 6 28 175 ± 77 IGalicia 1981-1983 3872 4-18 79 IIISevilla 1981 591 Escolares 43 85 ± 4 ICádiz-presierra 1981 348 Escolares 32 50 ± 2 ICádiz-sierra 1981 521 Escolares 44 41 ± 2 IIHuelva-presierra 1981 218 Escolares 40 51 ± 1 IHuelva-sierra 1981 805 Escolares 49 51 ICórdoba norte 1981 249 Escolares 14 66 ± 2 ICórdoba sur 1981 249 Escolares 22 IIAlmería 1981 522 6-15 21 59 ± 52 IGranada 1981 511 6-15 38 35 ± 24 IIJaén 1981 500 6-15 21 62 ± 32 IMálaga 1981 437 6-15 14 67 ± 65 IAsturias 1982-1983 6.876 6-15 21 63 IAsturias 1992-1993 1.873 6-15 19 140 ± 98Navarra 1985-1986 7.934 6-16 13 89 ± 45 ILeón 1988 6.291 Escolares 34 IIIPaís Vasco 1988-1992 4.336 6-14 21 73 ± 42 IMurcia 1988-1989 1.956 4-17 29 93 ± 56 ICuenca 1987-1988 641 5-17 24 60 ± 25 IGuadalajara 1990-1991 327 6-14 18 111± 56 IToledo 1987-1988 723 5-15 18 109 ± 52 ITeruel 1987-1988 622 13 30 81 IHuesca 1990 1.105 13 30 93 ± 55 IZaragoza 1991-1992 1.398 13 25 97 ± 57 I*Estudios realizados hasta 1993.


Estudios realizados en España demuestran que laingesta de yodo en mujeres embarazadas está pordebajo de los requerimientos nutricionales (27).

Se estima que 1 de cada 3 mujeres embarazadas,recibe una cantidad insuficiente de yodo, inferior a lamitad de la cantidad necesaria durante el embarazoy la lactancia.

Los habitantes de áreas con carencia de yodo noson hipotiroideos, ni clínica ni subclínicamente, inclui-das las embarazadas: su TSH circulante suele ser nor-mal. Esto se debe a que la glándula tiroides reacciona

ante la disminución de yodo circulante y se autorregu-la, sin necesidad de cambios en los niveles circulantesde TSH. Como consecuencia de los mecanismos auto-rreguladores, el poco yodo que llega a los folículos deltiroides se utiliza para la síntesis y secreción preferentede T3- que sólo requiere 3 átomos de -, en detrimentode la síntesis de T4- que necesita 4-. Se produce unasituación de hipotiroxinemia.

La hormona activa es la T3, por este motivo noexiste hipotiroidismo ni sus manifestaciones clínicas.

En el embarazo, la T4 juega un papel fundamen-tal porque sólo la T4 libre atraviesa la barrera pla-centaria, y es indispensable para el desarrollo neuro-lógico del feto, ya que el feto no sintetiza hormonashasta las 18-20 semanas, y depente de las hormo-nas maternas para sintetizar la T3 activa (28).

En la situación de mujeres embarazadas con aportedeficiente de yodo, disminuye la síntesis de T4 y elaporte de esta hormona al feto es insuficiente, apare-ciendo secuelas irreversibles para el recién nacido (1).

Según la Convención sobre los derechos de la in-fancia. Nueva York, 1989: “Toda madre tiene el de-recho a una ingestión adecuada de yodo durante elembarazo, para asegurar que su hijo tenga un desa-rrollo mental óptimo” (25)


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TABLA VI

TRASTORNOS PRODUCIDOS POR EL DÉFICIT DEYODO

Feto AbortosAumento de mortalidad perinatalCretinismoRetraso del desarrollo psicomotorBajo peso al nacer

Recien nacido Bocio neonatalHipotiroidismo congénitoDaño cerebralAumento mortalidad infantil

Infancia yadolescencia Hipotiroidismo adquirido

Retraso en el desarrollo físico ymental

Deficiencia tiroideaBocio endémico y sus

complicaciones

Adulto Insuficiencia tiroideaRetraso mentalHipertiroidismo iatrogénico

CORRESPONDENCIA:L. E. Martínez GascónNutrición y BromatologíaFacultad de veterinariaUniversidad de MurciaCampus de Espinardo30071 Murciae-mail: [email protected]

YODO Y EMBARAZO

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