0&,1%,0* %,)134.5# 60.7*++*&...Premiers mots vers 9 mois puis peu de progression !! Station assise...
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2
Folate
DHF
THF
5-formimino THF
5, 10-methenyl THF
5, 10-methylene THF
DHF
10-formyl THF
THF
5-methyl THF
THF
serine
glycine
AICAR
FAICAR
dUMP
dTMP
GAR
FGAR
homocysteine
methionine
serine
cystathionine
histidine FIGLU
Synthèse des purines et de la thymidine
Méthylation de l’homocysteine en méthionine
Synthèse et dégradation d’acides aminés,
neurotransmetteurs et de la myéline
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9#
Récepteur α du folate (FR-α) Haute affinité pour le 5-MTHF
Expression dans les cellules épithéliales • Tubules proximaux du rein
• Plexus choroïdes • Placenta
ATP-dépendant : ! : [5-MTHF] LCR
Transporteur du folate réduit (RFC1) Faible affinité pour 5-MTHF
Exprimé partout
PCFT : Proton-Coupled Folate Transporter Le plus important au niveau de l’intestin
Blom HJ, Smulders Y. J Inherit Metab Dis. 2011;34(1):75-81.
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↓ [5-MTHF] dans le LCR
1. taux plasmatique bas de 5-MTHF
1. Apport insuffisant
2. Médications
3. Trouble du métabolisme du folate
a) Malabsorption congénitale du folate : mutation PCFT
b) Déficit E : déficit en DHFR ou MTHFR
Hyland, 2010; Djukic 2007; Qiu et al. 2006; Clayton et al. 1986;
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Folic acid
DHF
THF
5-formimino THF
5, 10-methenyl THF
5, 10-methylene THF
DHF
10-formyl THF
THF
5-methyl THF
THF
serine
glycine
AICAR
FAICAR
dUMP
dTMP
GAR
FGAR
homocysteine
methionine
serine
cystathionine
histidine FIGLU Glutamate formiminotransférase
Anémie mégaloblastique Retard de développement
Dihydrofolate reductase
Anémie mégaloblastique Epilepsie
Retard de développement
MTHFR
Retard de développement Epilepsie
Microcéphalie
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↓ [5-MTHF] dans le LCR
1. taux plasmatique bas de 5-MTHF
1. Apport insuffisant
2. Médications
3. Trouble du métabolisme du folate
a) Malabsorption congénitale du folate : mutation PCFT
b) Déficit E : déficit en DHFR ou MTHFR
4. Secondaire à un autre trouble du métabolisme
a) Déficit en AADC
b) Déficit de synthèse de sérine
Hyland, 2010; Brautigam et al. 2000; de Koning et al. 1999
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↓ [5-MTHF] dans le LCR
1. taux plasmatique bas de 5-MTHF
2. Taux de folate normal dans le sang “Déficience cérébrale en folate”
a) Auto-anticorps contre le FRα
Wevers et al, 1994; Ramaekers et al, 2004 ; Ramekers et al, 2005
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↓ [5-MTHF] dans le LCR
1. taux plasmatique bas de 5-MTHF
2. Taux de folate normal dans le sang “Déficience cérébrale en folate”
a) Auto-anticorps contre le FRα
b) Mutations dans le gène FOLR1! FRα
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! Histoire personnelle
! Grossesse, accouchement et période néonatale : RAS
! Développement psychomoteur
! Premiers mots vers 9 mois puis peu de progression
! Station assise à 9 mois, marche à 26 mois (bottom shuffling).
Persistance de difficultés en motricité globale
! Comportement : peu de sourires
! Examen clinique
! Poids, taille et périmètre crânien : normaux
! Absence de signe dysmorphique. Examen general normal
! Irritabilité. Contact oculaire faible
! Marche ataxique
! Réflexes faibles. Absence de signe de Babinski
! Stéréotypies
Cas clinique : une fille âgée de 3 ans : retard
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@A#3 y 3 mo
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Cas clinique : une fille âgée de 3 ans : retard
! Etude du LCR
! Cellules 0
! Glucose 57 (40 - 80 mg/dL)
! Acide lactique 1,4 (1,1 - 2,4 mmol/L)
! Protéines 16 (15 - 45 mg/dL)
! Electrophorèse normale
! Bilan métabolique
! CDT : normal
! Acides aminés : plasma, urines et LCR : normaux
! Acylcarnitines, AGTLC plasma : normaux
! Purines & pyrimidines, acides organiques : urines : normaux
! Mucopolysaccharides, oligosaccharides : urines : normaux
! Enzymes lysosomales : normales
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@B#
! Bilan complémentaire
! EEG : normal. VCN : normales
! Examen ophtalmologique, potentiels évoqués auditifs : normaux
! Echographie rénale et cardiaque : normales
! Evolution clinique
! 3 mois plus tard : myoclonies
! 4 mois plus tard: troubles de la marche et dysmétrie
! 6 mois plus tard : handicap majeur : hypotonie axiale sévère,
mouvements choréiques, absence de langage.
! Epilepsie myoclonie réfractaire
! Clobazam, acide valproique
! Topiramate
! Levetiracetam
Cas clinique : une fille âgée de 3 ans : retard
@B@B@B@B@B@B@B@B@B@B@B@B@B@B@B@B@B@B@B@B@B@B@B@B@B@B@B@B@B@B@B@B@B@B@B@B@B@B@B@B@B@B@B@B@B@B@B@B@B@B@B@B@B@B@B@B@B@B@B@B@B@B@B@B@B@B@B@B@B@B@B@B@B@B@B@B@B@B@B@B@B@B@B@B@B@B@B@B@B@B@B@B@B@B@B@B@B@B@B@B@B@B@B@B@B@B@B@B@B@B@B@B@B@B@B@B@B@B@B@B@B@B@B@B@B@B@B@B@B@B@B@B@B@B@B@B@B@B@B@B@B@B@B@B@B@B@B@B@B@B@B@B@B@B@B@B@B@B@B@B@B@B@B@B@B@B@B@B@B@B@B@B@B@B@B@B@B@B@B@B@B@B@B@B@B@B@B@B@B@B@B@B@B@B@B@B@B@B@B@B@B@B@B@B@B@B@B@B@B@B@B@B@B@B@B@B@B@B@B@B@B@B@B###
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@9#
! Histoire familiale
! Parents d’origine belge, non consanguins
! 2ème enfant d’une famille de 3
! 3ème enfant : 31 mois
! Grossesse, accouchement et période néonatale : RAS
! Développement psychomoteur
! Premiers mots vers 9 mois puis peu de progression
! Station assise à 9 mois, marche à 24 mois. Persistance de difficultés
en motricité globale
! Myoclonies
! Examen clinique : ataxie
! IRM cérébrale : hypomyélinisation
Cas clinique : une fille âgée de 3 ans : retard
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Déficit dans le transporteur du folate FRα
! Mutations dans le gene FOLR1 codant pour le transporteur FRα !
perturbation du transport du folate dans le LCR.
! Maladie autosomique récessive
! Régression développementale vers l’âge de 3 ans
! Mouvements anormaux
! Epilepsie
! Hypomyélinisation
! Acide folinique ! amélioration
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! Analyse du LCR
! 5-MTHF <1 nmol/l (normal : 53-182)
! Analyse moléculaire du gene FOLR1
! Mutations : c.332G>T (p.Glu108X) et c.373C>T (p.Arg125Cys)
! Parents porteurs hétérozygotes
! Traitement
! Acide folinique : 2-3 mg/kg/jour
! Contrôle du 5-MTHF dans le LCR : 60,1 nmol/l (normal : 53 -182)
! Evolution clinique :
! 1ère enfant : plus alerte, épilepsie sévère
! 2ème enfant : stabilisation sur le plan moteur : marche avec aide,
épilepsie sévère
Cas clinique : une fille âgée de 3 ans : retard
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Après 6 mois de traitement
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18
11/2010
01/2011
04/2011
05/2011
06/2011
LEV : 40 mg/kg/jour
CBZ : 0,7 mg/kg/jour---0,3 mg/kg/jour
LMT : 1 -2 mg/kg/jour
3 mg/kg/jour 5 mg/kg/jour
PLP : 5 mg/kg/jour
Ne peut s’asseoir
Quelques mots
Crises E +++
Ne peut marcher seule
Quelques mots
Crises E +++
Marche instable
Quelques mots
Crises E +++
Marche ataxique
Quelques mots
Crises E +
Ne peut marcher seule
Quelques mots
Crises E +++
Evolution clinique de la plus jeune
Acide folinique : 2-
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19
06/2011
06/2011
09/2011
11/2011
02/2012
CBZ
LMT : 2 mg/kg/jour
Acide folinique : 5 mg/kg/jour
Marche seule
Mots
Crises E +++
Marche seule
Mots +++
Crises 0
Peut s’asseoir
Sourit
Crises E +
Acide folinique: 7 mg/kg/jour
IV : 6 mg/kg : jour 1 IV : 12 mg/kg : jours 2 2 & 3
IV : 12 mg/kg/jour
Marche seule
Mots
Crises 0
Evolution clinique de la plus jeune
Ne peut s’asseoir
Quelques mots
Crises E +++
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20
Avant le traitement 6 mois de traitement per os
8 mois de traitement per os 2 ans de traitement IV
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B@#
![Page 22: 0&,1%,0* %,)134.5# 60.7*++*&...Premiers mots vers 9 mois puis peu de progression !! Station assise à 9 mois, marche à 26 mois (bottom shuffling). Persistance de difficultés en motricité](https://reader033.fdocuments.net/reader033/viewer/2022041902/5e610a0f52021369db53e156/html5/thumbnails/22.jpg)
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BB#
51 51
135
169
180 181
135
0
20
40
60
80
100
120
140
160
180
200
0
20
40
60
80
100
120
140
160
180
200
12h00 16h47 16h48 18h57 02h00 8h20 14h50 20h00 02h00 8h15 14h00 16h00
[5MTHF] dans le LCR
mg nmol/l
IV
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B9#
! Actuellement
! C*0D.&,')#1'.&#+*&#E',&#F#;AA#E(#GH%5,G*#D'+,),-.*#
! I5,G*#D'+,),-.*#J*0#'&#F#B39#E(KL(KM'.0#
! NJ,+*J&,*#&1%O,+,&P*#
! IQ)P*#F#(0%)G*#RSJ'1'),*T#E'./*E*)1&#%)'0E%.7T#%O&*)5*#G*#+%)(%(*#
! 4%#J+.&#M*.)*#F#GPU5,*)5*#,)1*++*51.*++*#+P(V0*#W#E'GP0P*#
Cas clinique : une fille âgée de 3 ans : retard
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B:#
Déficit dans le transporteur du folate FRα
! ± 20 patients décrits
! ↓↓ 5-MTHF dans le LCR
! Symptômes
! Retard de développement, ataxie, épilepsie : 3ème année de vie
! Dégradation motrice et troubles du comportement
! Epilepsie variable
! EEG : rythme de fond ralenti et activité irritative multifocale
! IRM cérébrale
! retard de myélinisation/hypomyélinisation
! Atrophie cérébrale/atrophie cérébelleuse +++
! Polyneuropathie chez les plus âgés
! Acide folinique PO, IV, réservoir d’Ommaya
Cario et al., 2009; Steinfeld et al., 2009; Perez-Duenas et al., 2010; Dill et al,
2011; Grabb et al., 2012, Al Baradie et al, 2014; Delmelle et al, 2016, Ferreira et
al, 2016; Kobayashi et al, 2017
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B;#
Déficit dans le transporteur du folate FOLR1
Ferreira et al, 2016
Karin et al, 2017
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B<#Grapp et al, Nat Commun. 2013;4:2123.
Déficit dans le transporteur du folate FOLR1
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B=#
↓ [5-MTHF] dans le LCR
1. taux plasmatique bas de 5-MTHF
2. Taux de folate normal dans le sang “Déficience cérébrale en folate”
a) Auto-anticorps contre le FRα
b) Mutations dans le gène FOLR1
c) Déficit en DHPR : ↑ quinonoid dihydrobiopterin >< 5 MTHFR
d) Maladies mitochondriales
a) Kearns-Sayre
b) Autres maladies mitochondriales
Smith et al. 1985; Kaufman 1991 Macron et al, 1983; Pineda et al, 2006 ; Garcia-Cazorla et al. 2008
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B>#
! Histoire personnelle
! Développement psychomoteur : marche à 23 mois
! 10 ans: dyspraxie
! Scolarité difficile en ordinaire jusque l'âge de 16 ans puis
orientation en enseignement spécialisé
! 16,5 ans : dépression majeure, asthénie et dysarthrie
! 17 ans : myoclonies et crises tonico-cloniques généralisées
! Acide valproïque : fatigue +++! levetiracetam
! Examen clinique
! Bradypsychie
! Ataxie et dysmétrie
! Abolition des réflexes, myoclonies discrètes
! Ptosis bilatéral, limitation du regard vers le haut et en abduction
Cas clinique : jeune homme de 18 ans
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B?#
! IRM cérébrale : normale
! Etude du LCR
! Cellules 7
! Glucose 56 (40 - 80 mg/dL)
! Acide lactique 1,9 (1,1 - 2,4 mmol/L)
! Protéines 117 (15 - 45 mg/dL)
! 5-MTHF 4,7 (41 – 117 nmol/l)
! Bilan métabolique
! Acides aminés : plasma, urines et LCR : normaux
! Purines & pyrimidines, acides organiques : urines : normaux
! EEG : épilepsie myoclonique
Cas clinique : jeune homme de 18 ans
![Page 30: 0&,1%,0* %,)134.5# 60.7*++*&...Premiers mots vers 9 mois puis peu de progression !! Station assise à 9 mois, marche à 26 mois (bottom shuffling). Persistance de difficultés en motricité](https://reader033.fdocuments.net/reader033/viewer/2022041902/5e610a0f52021369db53e156/html5/thumbnails/30.jpg)
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9A#
! Electromyographie : polyneuropathie sensitive axonale
! Biopsie de muscle : examen anatomo-pathologique normal
! Bilan génétique : variants c.530G>C et c.1399G>A dans le gene POLG
! Traitement par Acide folinique IV : 500 mg/mois
! Stabilisation de l’épilepsie
Cas clinique : jeune homme de 18 ans
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9@#
![Page 32: 0&,1%,0* %,)134.5# 60.7*++*&...Premiers mots vers 9 mois puis peu de progression !! Station assise à 9 mois, marche à 26 mois (bottom shuffling). Persistance de difficultés en motricité](https://reader033.fdocuments.net/reader033/viewer/2022041902/5e610a0f52021369db53e156/html5/thumbnails/32.jpg)
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9B#
Déficit cérébral en folate et maladies mitochondriales
! Mécanismes potentiels
! Kearns-Sayre : transformation oncocytique des plexus choroïdes
! Déficit en ATP ! FRα
! Production de radicaux libres ou une diminution d’anti-oxydants
! Acide ascorbique
Tanji et al, 2000; Garcia-Cazorla et al. 2008
![Page 33: 0&,1%,0* %,)134.5# 60.7*++*&...Premiers mots vers 9 mois puis peu de progression !! Station assise à 9 mois, marche à 26 mois (bottom shuffling). Persistance de difficultés en motricité](https://reader033.fdocuments.net/reader033/viewer/2022041902/5e610a0f52021369db53e156/html5/thumbnails/33.jpg)
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99#
Aylett et al. 2013
Déficit cérébral en folate et maladies mitochondriales
![Page 34: 0&,1%,0* %,)134.5# 60.7*++*&...Premiers mots vers 9 mois puis peu de progression !! Station assise à 9 mois, marche à 26 mois (bottom shuffling). Persistance de difficultés en motricité](https://reader033.fdocuments.net/reader033/viewer/2022041902/5e610a0f52021369db53e156/html5/thumbnails/34.jpg)
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Déficit cérébral en folate et maladies mitochondriales
Aylett et al. 2013
![Page 35: 0&,1%,0* %,)134.5# 60.7*++*&...Premiers mots vers 9 mois puis peu de progression !! Station assise à 9 mois, marche à 26 mois (bottom shuffling). Persistance de difficultés en motricité](https://reader033.fdocuments.net/reader033/viewer/2022041902/5e610a0f52021369db53e156/html5/thumbnails/35.jpg)
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9;#
Déficit cérébral en folate et maladies mitochondriales
! Traitement par acide folinique
! Amélioration chez certains patients
! Kearns-Sayre : 6 patients : amélioration chez 2 patients
! Déficit en ATP ! FRa
! Production de radicaux libres ou une diminution d’anti-oxydants
! Acide ascorbique
Quijada-Fraile et al, 2014; Pineda et al, 2006
![Page 36: 0&,1%,0* %,)134.5# 60.7*++*&...Premiers mots vers 9 mois puis peu de progression !! Station assise à 9 mois, marche à 26 mois (bottom shuffling). Persistance de difficultés en motricité](https://reader033.fdocuments.net/reader033/viewer/2022041902/5e610a0f52021369db53e156/html5/thumbnails/36.jpg)
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↓ [5-MTHF] dans le LCR
1. taux plasmatique bas de 5-MTHF
2. Taux de folate normal dans le sang “Déficience cérébrale en folate”
a) Auto-anticorps contre le FRα
b) Mutations dans le gène FOLR1
c) Déficit en DHPR : ↑ quinonoid dihydrobiopterin >< 5 MTHFR
d) Maladies mitochondriales
a) Kearns-Sayre
b) Autres atteintes mitochondriales
e) S de Rett, S d’Aicardi Goutières
![Page 37: 0&,1%,0* %,)134.5# 60.7*++*&...Premiers mots vers 9 mois puis peu de progression !! Station assise à 9 mois, marche à 26 mois (bottom shuffling). Persistance de difficultés en motricité](https://reader033.fdocuments.net/reader033/viewer/2022041902/5e610a0f52021369db53e156/html5/thumbnails/37.jpg)
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• 33 patients : 14 – 40 ans : Dépression sévère : > 3 médications
• Bilan métabolique : sang, urines et LCR
• 12 patients : ↓ 5 MTHF : 15 – 40 nmol/l
• 1 : ↓ tetrabioptérines
• Acide folinique : 1-2 mg/kg/jour pendant 6 semaines
Am J Psychiatry 2017; 174:42–50.
![Page 38: 0&,1%,0* %,)134.5# 60.7*++*&...Premiers mots vers 9 mois puis peu de progression !! Station assise à 9 mois, marche à 26 mois (bottom shuffling). Persistance de difficultés en motricité](https://reader033.fdocuments.net/reader033/viewer/2022041902/5e610a0f52021369db53e156/html5/thumbnails/38.jpg)
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9>#Am J Psychiatry 2017; 174:42–
![Page 39: 0&,1%,0* %,)134.5# 60.7*++*&...Premiers mots vers 9 mois puis peu de progression !! Station assise à 9 mois, marche à 26 mois (bottom shuffling). Persistance de difficultés en motricité](https://reader033.fdocuments.net/reader033/viewer/2022041902/5e610a0f52021369db53e156/html5/thumbnails/39.jpg)
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9?#
Conclusion
5-MTHF dans le LCR Acide folique intra-érythrocytaire