01- Dr Nima Rezaei, 93.2.27 - World Health Organization€¦ · E-mail: [email protected]...

273 ها در آسم هاي ايمني، مدياتورها و سايتوكين نقش سلول

http://tumj.tums.ac.ir

Tehran Univ Med J (TUMJ) 2014 August;72(5):273-85

مقاله مروري: ها در بيماري آسم سايتوكين هاي ايمني، مدياتورها و مروري بر نقش سلول

1صديقه بهرامي مهنه

2سيد عليرضا مهدوياني *3و1اييضنيما ر

ز كمري، ك، دانشكده پزشايمونولوژي گروه-1دانشگاه علوم ولي، كتحقيقات ايمونولوژي مول

.، تهران، ايراني تهرانكپزشهاي مزمن تنفسي، مركز تحقيقات بيماري -2

هاي ريوي، مركز ده سل و بيماريكپژوهشهاي آموزشي، پژوهشي و درماني سل و بيماري

دانشگاه مسيح دانشوري، بيمارستان دكتر،ريوي .شهيد بهشتي، تهران، ايراني كعلوم پزش

ز كز تحقيقات نقص ايمني، بيمارستان مركر م-3، علوم پزشكي تهراندانشگاه طبي كودكان، .تهران، ايران

تر كخيابان د، شاورزكبلوار ،تهران: نويسنده مسئول*

انكودكز طبي ك بيمارستان مر،قريب 021-66929234: تلفن

E-mail: [email protected]

آسـم . اسـت پذيري بيش از حد و انسداد مجراي هـوايي مـرتبط آسم، بيماري التهابي مزمن مجراي هوايي، با تحريك شـيوع در . ميليون نفر برسد400 به 2025شود تا سال ميليون نفر را تحت تاثير قرار داده است، ارزيابي مي 300حدود

التهاب نقش اساسي در پاتوفيزيولوژي آسـم . هنوز روندي افزايشي دارد است،% 5-10و بزرگساالن % 15-20كودكان هاي مختلف منجر به التهاب برونش و انسداد مجراي هـوايي و ني و مدياتور هاي ايم كند، با واكنش انواع سلول ايفا مي

هايي همچون عنوان اختاللي هتروژن، سلول در آسم به .شود خس سينه و كوتاهي تنفس مي تظاهرات باليني سرفه، خس Th1, Th2, Th17 ،Treg، هـوايي راه عضله صـاف هاي و سلول تليال اپي، هاي دندريتيك سلول ماكروفاژها،، ها نوتروفيل

هـاي موشـي آسـم و مـدل بـاليني هـاي در نمونه شان افزايش سطح كنند كه بيماري را توليد مي مرتبط با هاي سايتوكين .مشخص شده است

از دوهاي تيپ و سايتوكينTNFα, IL-1, IL-6التهابي مثل هاي التهابي و پيش هاي التهابي با ترشح سايتوكين سلول GM-CSF, PDGFفاكتورهاي رشد مثل . در آسم آلرژيك نقش دارندIL-4, IL-5, IL-9, IL-13 مثل +TCD4 هاي سلول

,CCR3شان مثل هاي گيرنده و ائوتاكسين وMIP-1 و MPC-1، RANTES هايي مثل در ترميم بافتي ريه و كموكين

CCR4 ش دارندهاي التهابي گردشي به مجراي هوايي بيماران آسماتيك نق در فراخواني سلول. باشد كه ميIL-4, IL-5, IL-9 كننده مثل هاي بلوكه بادي سايتوكين درماني با آنتي ردهاي جديد درماني، آنتيكاز روي

.دهد هاي التهابي به مجراي هوايي و ترميم مجراي هوايي را كاهش مي فراخواني سلول

.ها سايتوكين آنتي ها، سايتوكين هاي التهابي، سلول آسم، :ليديك لماتك

آسم بيماري التهابي مزمن مجراي هوايي با تغيير در ساختار و

پذيري غيراختصاصي برونش و انسداد عملكرد منجر به تحريكهاي مزمن در ي ترين بيمار از شايع يكآسم ي .دباشمجراي هوايي

نفر و مسئول از يك كودك هفتكشورهاي غربي است كه از هر ميليون روز درسي 4/14ي و در حدود ميليون روز كار20دست دادن

ميليون پوند و 5/2 انگلستانهزينه خدمات درماني ساليانه در . شود ميشيوع جهاني 1.برآورد شده است ميليون دالر 20در آمريكا در حدود

آسم،2009تا سال . جمعيت كشورهاي مختلف است%1-18آسم از

بيني پيش قرار داده است وتأثير ميليون نفر از مردم جهان را تحت300 ميليون نفر افزايش 400 به 2025شود كه اين جمعيت تا سال مي 2.يابد مي

مطالعات مختلفي در مورد شيوع آسم در ايران انجام شده است سن ميان كودكان در شهر تهران دري از اين مطالعات كه در كولي ي

ده است رك را گزارش %35شيوع ت سال انجام شده اس7- 18مدرسه براساس 3.باشد در ايران مياهميت ويژه اين بيماريدهنده كه نشان

: ترين تظاهرات باليني بيماري آسم عبارت بودند از اين مطالعه، شايع

285 تا 273هاي صفحه،5 شماره،72دوره،1393مردادي تهران،كي، دانشگاه علوم پزشكده پزشكمجله دانش مقاله مروري

25/04/1393: آنالين24/02/1393: پذيرش06/11/1392: دريافت چكيده

و همكارانصديقه بهرامي مهنه 274

285 تا 273 ،5، شماره 72، دوره 1393 مردادي تهران، كي، دانشگاه علوم پزشكده پزشكمجله دانش

خس سينه القا شده روز، خس10مدت بيشتر از هاي طوالني سرفه 3.خس سينه تكراري ورزشي و خس

شامل آسم بر ( لينيهاي با براي آسم فنوتيپ: هاي آسم فنوتيپشده، براساس ميزان انسداد مجراي هوايي، اساس شدت بيماري، تشديد

شامل آسم آلرژيك، شغلي، ( شده ، القا)مقاوم به درمان و براساس سن ، التهابي)شده ورزشي شده با آسپرين، مرتبط با قاعدگي و القا القا

)انولوسيتيكگر شامل آسم ائوزينوفيليك، نوتروفيليك، ميكس و پاسي(در نظر )) آسم ذاتي(شامل آسم آلرژيك و غيرآلرژيك ( و آلرژيك

4.گيرند ميالتهاب نقش اساسي در : هاي پاتوفيزيولوژي در آسم مكانيسم

التهاب مجراي هوايي با واكنش انواع . كند پاتوفيزيولوژي آسم ايفا ميهاي مختلف همراه است كه در نهايت هاي ايمني و مدياتور سلول

التهاب برونش . شود منجر به تغييرات پاتوفيزيولوژي بيماري آسم ميخس و انسداد مجراي هوايي منجر به تظاهرات باليني سرفه، خس

5.شود سينه و كوتاهي تنفس ميكه شامل ايمني : فاكتورهاي ميزبان-1: ريسك فاكتورها در آسم

هاي فاكتور-2 .ذاتي، ژنتيك، جنس و الگوي سايتوكيني فرد استهاي هاي معلق در هوا و ويروس فاكتور محيطي آلرژندو: محيطيترين فاكتورها در پيشرفت، مقاومت و عنوان مهم زاي تنفسي به عفونت

6 سن-3 5.شوند شدت آسم در نظر گرفته ميشامل : هاي التهابي سلول-1: فاكتورهاي ايمونولوژيكي در آسم

هاي دندريتيك، ل ها، سلو ، نوتروفيلها ها، ائوزينوفيل سل ها، ماست لنفوسيتتليال هاي اپي و سلولهاي مقيم در مجراي هوايي ماكروفاژها، سلول

ها و ها، لكوترين ها، كموكين مدياتورهاي التهابي، سايتوكين-2 .باشند ميعنوان اختصاصي بهE: IgE ايمونوگلوبولين -3 6.باشند نيتريك آكسايد مي

7.شود آلرژيك محسوب ميهاي يك مدياتور در پاسخها، صورت لنفوكين هها ب انواع سايتوكين: ها در آسم نقش سايتوكين

هاي مهاري، فاكتورهاي رشد، التهابي، سايتوكين هاي پيش سايتوكين .كنند ها در پاتوژنز آسم نقش ايفا مي كموكين

ها در پاتوژنز بيماري آسم ها و نقش آن انواع لنفوكين: ها لنفوكاين . آمده است1جدول در

IL-2 : مونومر دواينترلوكين ،KD 5/15 متعلق به زيرخانواده IL-2 ،IFN و IL-10كننده هاي بيان سلول 8. استmRNA IL-4 و IL-2 در

يدي در مقايسه با يمايع الواژ برونش در بيماران با آسم مقاوم استرو

عداد همچنين ت9.يدي سطح باالتري دارنديبيماران آسم حساس استروتماس با مثبت در بيماران آسمي پس از mRNA IL-2 هاي با سلول

8.يابد آلرژن افزايش ميIL-3 :لكولي با وزن ومKD 26-20 هاي از سلول كهTهاي ، سلول

Natural Killer (NK)هاي و تشكيل كلني شود ها توليد مي سل ، ماستيت را گرانولوسيت مونوسيتي، ماكروفاژ، مگاكاريوسيت و اريتروس

در مخاط و mRNA IL-3كننده هاي بيان ميزان سلول. كند تحريك مي، با اثر تحريكي IL-3 .يابد افراد آسماتيك افزايش ميمايع الواژ برونش

وCD69سازي بر روي بازوفيل، باعث تنظيم افزايش ماركرهاي فعالCD203Cلينك سازي مدياتورها در پاسخ به كراس و افزايش آزاد

High Affinity IgE Receptor (FceRI)سازي ماركر فعال7.شود ميCD48 بر روي ائوزينوفيل توسط IL-3 و برخورد با آلرژن افزايش

در سطح ائوزينوفيل منجر به آزادسازي CD48لينك كراس. يابد مي 10.شود دنبال آن التهاب آلرژيك مي هاي گرانولي و به ينيپروت

يابند، تمايز ميIL-4 وIL-3ور هاي دندريتيكي كه در حض سلول از ديگر 11.كنند را القا ميTh2هاي اهش و پاسخك را IL-12 توليد

Treg يا Th2 بكر به فنوتيپ Tول توان به تمايز سل عملكردها، مي 12.اشاره كردIL-4 :لكولي با وزن ومKD 18 است كه مهمترين منابع سلولي آن

عنوان يك بهIL-4 . استTh2هاي ها، سلول سل ، ماستTهاي سلول و سنتز Th2برد تمايز سايتوكين باالدست در تنظيم التهاب از طريق پيش

IgEكننده موكوس و هاي توليد و با تحريك سلول13كند عمل ميتوانايي IL-4 14.فيبروبالست در پاتوژنز رمدلينگ مجراي هوايي نقش دارد

بر VCAM-1 (Vascular Cell Adhesion Molecule-1)لكول والقا بيان م و Tهاي سطح سلول اندوتليال را دارد كه باعث افزايش چسبندگي سلول

شود كه ويژگي ها به اندوتليوم مي ها، مونوسيت ها، بازوفيل ائوزينوفيلها منجر در ششIL-4افزايش بيان .هاي آلرژيك است كنش واكنش برهم

بدون اينكه باعث افزايش 12شود و ائوزينوفيلي مي7به التهاب لنفوسيتيعنوان توان به را ميچهار اينترلوكين 15.پذيري مجراي هوايي شود تحريك

هاي آلرژيك و تغيير ايزوتايپ از مهمترين سايتوكين در پاتوژنز بيماريIgG به IgE16 و IgG4 انساني )IgG1و فراخواني سلول ) موشيTh2 به

17.مجراي هوايي نام بردIL-4 بيان ،MHC II ،B7 ،CD 40 ،IgM گرايش سطحي و رسپتور با

يـش توانايـجر به افزايـه منـكند ك ك ميـ را تحريBهاي م در سطح سلولـك




ها در پاتوژنز آسم اثرات لنفوكين :1 جدول نتيجه ردكعمل لنفوكين

برد التهاب آلرژيك پيش Th2 هاي القا پاسخ، IL-12 اهشك، افزايش رهاسازي مدياتورها، HLA-DR, CD48, CD69, CD203cافزايش بيان سهاينترلوكين

IgEافزايش ، Th2هاي افزايش سلول چهاراينترلوكين

Major Histocompatibility Complex (MHC class II) MHC II, VCAM-1 افزايشCD23, IL-4R ،افزايش ائوزينوفيل، افزايش موكوس

رمدلينگ مجراي هوايي

كائوزينوفيلي التهاب

ائوزينوفيليا پنجاينترلوكين

IgE, Th2 افزايش مرتبط با شدت بيماري

+B1CD11bفاكتور رشد ، Th1مهار ترشح سايتوكين ، Th17افزايش تمايز ، Th2تور رشد كفا 9اينترلوكين

FceRIα, IL-6 افزايش، فاكتور رشد و تمايز، IgE, IgG4افزايش IL-5Rα , CCL11, IL-8 ،MCP-1,2,4 ، القاhCLCA1 ،(mCLCA3)

افزايش ترشح موكوس

رمدلينگ مجراي هوايي افزايش پاسخ پذيري برونش

Total IgEافزايش ، VCAM-1 افزايش ائوتاكسين، 13اينترلوكين

القا بيان كالژن، هاي گابلت هيپرپالزي سلول افزايش موكوس

ائوزينوفيليا هواييرمدلينگ مجراي

ائوزينوفيليا، IL-5القا توليد ، Th2رشد و تمايز 15اينترلوكين

TNF-α, IL-1ß, IL-15، با القا سنتز Th1 افزايش 16اينترلوكين

IL-4, IL-5با مهار Th2 كاهش

اهش پاسخ آلرژيكك

IL-17A&F ،فيبروبالست اندوتليوم فعال كردن اپيتليال،

IL-6, IL-8, GM- CSF, PGE2افزايش ترشح

هيپرپالزي سلول گابلت

رمدلينگ مجراي هوايي افزايش موكوس

شدن در فاز حساسIL-4مهار 18.شود ها مي ژن توسط اين سلول عرضه آنتي

، التهاب القا شده توسط آلرژن IgEآلرژيك منجر به كاهش سطح سرمي وي سطح ه كردن در فاز اجرايي، تاثيري بر رك حالي كه بلوشود در مي

همچنين تنوع . ندارد(AHR) پذيري مجراي هوايي تحريك وIgEسرمي ,IL-4TC (-590), IL-4TC (-33)خصوص كننده اين سايتوكين به ژني كد

IL-4 GT (-1098)19. با افزايش استعداد ابتال به آسم همراه بوده است IL-5 :لكولي با وزن ومKD 50-45مهمترين منبع توليد است و و Th2هاي ، سلولIL-5 سطوح 7. استTh هاي عيت سلولآن، جم

ائوزينوفيل در مايع الواژ برونش و بيوپسي بيماران آسماتيك افزايش كه+CD34هاي سلول 20.يابد كه با شدت بيماري ارتباط دارد مي

IL-5Rαكنند، در نهايت منجر به افزايش تعداد را بيان مي با ويژگي زياد منجر به التهاب IL-5 21.شود هاي بالغ مي ائوزينوفيل

هاي بادي آنتي22هاي حيواني آسم شود و در مدل ائوزينوفيليك مي در كاهش التهاب ائوزينوفيليك و مهار IL-5 كننده عملكردهاي بلوكهAHRكننده انساني هاي بلوكه بادي كه آنتي در حالي23. مؤثرهستند IL-5

شوند و هيچ اثري در ي مياهش تعداد ائوزينوفيل گردشكفقط باعث 22. ندارندAHRپاسخ به آلرژن و يا

IL-7 :عنوان فاكتور رشد سلول بهPre-Bاز سلول 1- و لنفوپويتين سازهاي شود و منجر به رشد پيش استرومال مغزاستخوان توليد مي

12ها ، سنتز مدياتورهاي التهابي توسط مونوسيتIL-7. شود ميB سلول



ليك مجراي هوايي القا شده توسط آلرژن در آسم را و التهاب ائوزينوفي 24.كند القا مي

IL-9 :در دسته ژني q33–5q31 يك ژن كانديد براي آسم ،هاي آسماتيك شامل نقش اساسي در پيشرفت فنوتيپ 25.باشد مي

، افزايش (BHR)پذيري برونش التهاب ائوزينوفيليك، افزايش تحريك و رمدلينگ شدن 26كوس و افزايش ترشح موIgEسطوح سرمي

بيان القايي كانال كلريد فعال شده با كلسيم، IL-9. مجراي هوايي دارد(mCLCA3) يا( مدل موشي آسم آلرژيك، ريه در hCLCA1انساني ( ،

AHR27.شود و افزايش توليد موكوس را موجب مي ، باعث بقا و اينفليتره شدن ائوزينوفيل و القا IL-9افزايش بيان

تليوم هاي اپي از سلولIL-8 و CCL-11ها مثل كموكينسازي آزادمنجر به التهاب ،STAT6 و نه STAT3برونش از مسير وابسته

ها را نيز پيش سل همچنين رشد و عملكرد ماست28و19.شوند ميرا ها ريههاي القا شده توسط آلرژن در سل و تعداد ماست28برد مي

زمن نقش دارند و كنترل اين كند كه در پاتولوژي آسم م كنترل مي بيان ترانس 29.دهد در بيماران آسم را بهبود ميريهمحور، عملكرد

B +CD11Bهاي ، منجر به افزايش سلولxid، در موش IL-9ژنيك 30. طبيعي اثر نداردIgMشود اما در توليد پرينتال ميIL-9زيرا در 31باشد ، عنوان يك ريسك فاكتور در آسم مطرح مي

واسطه بهIgG و IgE افزايش توليد B،30هاي يز و عملكرد سلولتماIL-4هاي از سلولB انساني بدون اثري بر روي توليد IgM نقش ،

واسطه بيان ه مركز زايگر، بBهاي ل دارد و اثرات مشابهي بر روي سلو 28 داردBهاي ها نسبت به ديگر سلول بر روي اين سلولIL9Rαبيشتر

سازي تليال برونش با آزاد اپي يم بر روي سلولو با اثر مستق و RANTES،24 و IL-16، شامل Tفاكتورهاي جاذب شيميايي سلول

تواند مي32ريه در IL-4 ،IL-5 ،IL-13هاي ترشح سايتوكينكتحري 25. مجراي هوايي را تنظيم كندكپاسخ ايمني در التهاب آلرژي

IL-11 :لكولي با وزن ومKD 23-1911نترلوكين اي6. است ، و 12آسم هستنددر كننده التهاب و رمدلينگ بافتي مجراي هوايي تنظيم

هاي عضالت صاف تليال و سلول هاي اپي ، توسط سلولIL-6همراه به در 33.شود توليد ميTGF-β1 و IL-1شده با مجراي هوايي تحريك

توسط ائوزينوفيل و IL-11 بيماران با آسم متوسط يا شديد بيانيابد و ميزان آن با شدت بيماري افزايش ميريهتليال هاي اپي لسلو

34. ارتباط معكوس داردFEV1ارتباط مستقيم و با

IL-13 : مولكولي با وزن 13اينترلوكين ،KD 10 است كه دو نوع . داردIL-13Rα2 و IL-13 Rα1رسپتور شامل

IL-13 از طريق القا بيان كموكين CCL-11هاي توسط سلولافزايش ترشح ،STST6تليال مجراي هوايي، التهاب و از مسير اپي

-پلي 35كند تليوم مجراي هوايي القا مي را در اپيAHR موكوس و بار افزايش 8/16، ريسك پيشرفت آسم را IL-4/IL-13 مورفيسم

، فركانس باالتري از تشديد آسم IL-13هاي مورفيسم پلي 36.دهد مي و ائوزينوفيلي خون را ايجاد IgEل كودكان و افزايش سطح توتا

بروي IL-5 يا TNFα اثرات سينرژي با IL-4 و ياIL-13 37.كند مي و IgEدر القا اپتيمال و حفظ توليد IL-13 38.ائوزينوفيل دارد

كم و يا هيچ IL-4، زماني كه توليد IgEواسطه هلرژيك بآهاي پاسخ 39.است، نقش منحصر به فردي دارد

IL-15 :ز به تمايTh2و با اثر 12دهد و ائوزينوفيل را افزايش مي IL-5موشي و القا توليد Th1 ها باعث تكثير كلونIL-12سينرژي با 7.شود انساني اختصاصي آلرژن ميTh2هاي توسط كلون

هاي آلرژيك مجراي ، پاسخ(in vivo) در IL-15افزايش بيان ملكرد از طريق القا كند كه اين ع را مهار ميTh2واسطه هوايي به

40.گيرد صورت ميTCD8واسطه سلول بهTC1هاي هاي سلول پاسخIL-16 :هاي در سلولTساز صورت يك پيش ، بهKD 80 (pro-IL-16) C اسيدآمينه 121، سه از پردازش توسط كاسپاز پس. شود سنتز مي عنوان يك سايتوكين با فعاليت بيولوژيكي شود و به شكسته ميترمينال

و به 41گردد متصل ميCD4شود كه به نومدوالتوري ترشح ميوايم و 42كند عمل مي+TCD4هاي و كموتاكسي سلول10عنوان فاكتور رشد

-ILالتهابي هاي پيش عنوان مدياتور التهابي منجر به ترشح سايتوكين به

1β ،IL-6 و TNF-αهاي هايي كه منجر به فعاليت و يا سايتوكينها، سازي كموكين جديد و آزادLTC4 و ساختن IL-15مثل التهابي پيش

RANTES41.شود و ائوتاكسين مي IL-16 نقش منفي در آسم ندارد اما ، تنظيم Th1/Th2هاي آلرژي را از طريق تغيير در ميزان نسبت پاسخ به

43.كند منفي ميIL-17 :را در ترشحتليال، اندوتليال، فيبروبالست هاي اپي سلول

IL-6، IL-8 ،GM-CSF و PGE27.كند تحريك مي IL-17A با القا بيان موجب افزايش ترشح MUC5B و MUC5A5 ،دوهاي موسيني ژن

IL-11 و IL-6هاي پروفيبروتيك و با القا توليد سايتوكين44موكوس 45.شود ويژه در آسم شديد مي موجب رمدلينگ شدن مجراي هوايي به




در فراخواني IL-17F/IL-17Aدايمر و يا هتروIL-17A46افزايش سطح 47.نوتروفيل و ايجاد بيماري آلرژيك نقش دارند

IL-17F، هاي گابلت و ترشح زياد موكوس و با هايپرپالزي سلولهاي اندوتليال در رمدلينگ شدن توسط سلولTGF-βالقا توليد

12.ويژه در آسم شديد نقش دارد مجراي هوايي به و التهابي هاي پيش سايتوكينانواع : يالتهاب هاي پيش سايتوكين

. آمده است2نقش آنها در پاتوژنز بيماري آسم در جدول IL-1: تايپ دو سابIL-1 )IL-1 α و IL-1β( ژن متفاوتدواز

، التهاب نوتروفيليك در مجراي هوايي و IL-1β .شوند ساخته ميموش و پذيري انتخابي مجراي هوايي به برادي كينين در افزايش پاسخ

12.كند را القا ميin vivoتجمع ائوزينوفيليك IL-1هاي ل هاي آلرژيك و در تمايز سلو هاي التهابي بيماري در پاسخ

Th17 نقش دارد كه تعداد آنها در مجراي هوايي بيماران آسماتيك افزايش 7.يابد مي

IL-6 :هاي در پيشرفت بيماري آلرژيك با افزايش تعداد سلول sIL-6R رسپتور محلول از طريقTh2هاي ليد سايتوكينتو و اجرايي

نقش mIL-6R از طريق رسپتور غشاييTregهاي با مهار سلول و-IL-6لل آ، نقش محافظتي در آسم و IL-6-174/Cلل آ49و48.دارد

174/G 50.نقش مستعدكننده به آسم دارند TNF-α:دهنده تومور تور نكروزك فا- αعنوان يك سايتوكين به

ميزان التهابي در مجراي هوايي و مايع الواژ برونش بيماران به يشپپذيري برونش و افزايش تحريك و در 51شود فراوان يافت مي

ننده ك تنوع ژني كد12.رمدلينگ شدن مجراي هوايي در آسم نقش دارد TNF- α GA( -308) TNF- α AA (-238)خصوص ن بهـتوكيـاين ساي

التهابي در پاتوژنز آسم هاي پيش ن اثرات سايتوكي:2جدول

نتيجه عملكرد التهابي هاي پيش سايتوكين

پذيري مجراي هوايي افزايش پاسخ تليوم سازي اپي فعال، Th17 تمايز يكاينترلوكين

+Treg Foxpكاهش ، Th2 افزايش ششاينترلوكين IL-4 از طريق تقويت اثرات IgEكوفاكتور

ها سل بقاي ماست

پذيري مجراي هوايي ش پاسخافزاي

TNF-α افزايش VCAM-1

ائوزينوفيليا رمدلينگ مجراي هوايي

پذيري مجراي هوايي افزايش پاسخ

TSLP ك محركمكافزايش

MHC II ،OXO40 ها كموكين

IL-12/23p40كاهش

IgE ائوزينوفيليا

رمدلينگ مجراي هواييپاسخ حد مجراي هواييزپاسخ بيش ا

IL4, 5, 13 افزايش 25ن اينترلوكي

ها كموكينIgE

ائوزينوفيليا رمدلينگ مجراي هوايي

حد مجراي هواييزپاسخ بيش ا

IL-4,5,13, ،CCL 1,17 افزايش 33اينترلوكين افزايش اينتگرين،، IL-1β, IL-6 سايتوكين

سوپراكسيد، دگرانوالسيون،

IgE ائوزينوفيليا

رمدلينگ مجراي هوايي حد مجراي هواييزيش اپاسخ ب



52.در بروز بيماري آسم نقش داردIL-33 :هاي از خانواده سايتوكينIL-1 است كه هم در فرم

سايتوكين ترشح شده و هم درون هسته با اتصال به كروماتين نقش ايفا ، فرم بالغ محلول IL-1هاي خانواده برخالف ديگر سايتوكين 19.كند مي

IL-33التهابي از هاي پيش فعاليتا با ه رشح سايتوكين تTh1 را تحريك Th2هاي برداري از سايتوكين نسخهST2از طريق رسپتور اما 53كند نمي

همراه تجمع ائوزينوفيليك و مونوسيت بهو در كند ميرا فعال 54.هيپرتروفي و افزايش ترشح موكوس در برونش در آلرژي نقش دارد

را IgE ،IL-33ز طريق رسپتورهاي شدن ا دنبال فعال ها به سل ماست راسل فيدبكي مثبت در حفظ فعاليت ماستچرخه كنند كه ترشح مي

19.كند ايجاد ميبراي يك دوره طوالني IL-33 ، بيان با تنظيم مثبتICAM-1 بر سطح سلول ائوزينوفيل ،

IL-3 در سينرژي باو CCL-255 و IL-6 ،CXCL8 (IL-8)سازي و آزاد را از سلول بازوفيل و ائوزينوفيل IL-4, IL-5, IL-8, IL-13توليد

با IL-33 همچنين 56.برد لتهاب آلرژيك را پيش ميا وانساني را القا توسط CCL-24 و IL-13 ،TGF-β ،CCL-17 ،CCL-3توليد القا

التهاب مجراي هوايي را ،راكرينالگوي اتوكرين يا پا در ائوزينوفيل 57.كند ميواسطه ائوزينوفيل تشديد به

IL-33 در نقش مشابه Thymic Stromal Lymphopoietin (TSLP)، شده از مغز تقمش (Dendritic Cell, DC)عنوان فاكتور بلوغ سلول به

همراه بهCD80 ،CD40 ،OX4OLاستخوان، از طريق تنظيم مثبت عمل CCL-17 و IL-6 ،IL-1β, TNF-αهاي مثل ترشح سايتوكين

، DC در سطح سلول ST2ل مستقيم به رسپتور و با اتصا58كند مي در پاسخ يها كه مسير جديد را از اين سلولIL-13 و IL-5توليد

هاي توسط سلولIL-33 59.كند است را تقويت ميTh2ايمني نوع تليال تنفسي در شش افراد آسماتيك با شدت متوسط تا شديد بيان اپي 61. ارتباط داردري و سطح اين سايتوكين با شدت بيما60شود مي

TSLP :مرتبط با يسايتوكين IL-7طور نرمال گزينش است كه بههاي تنظيمي و حفظ هموستاز سلولTهاي مثبت تيموسي سلول

TCD4تمايز ،هاي آلرژيك كند اما در بيماري نايو محيطي را تنظيم مي 62.كند تحريك مينيز را Th2 نوع TCD4هاي و گسترش سلول

myeloid Dendritic Cells (mDC)هاي ، سلولTSLPدر انسان، ، HLA-DR ،CD40كند كه منجر به افزايش بيان را تحريك مي

CD80 ،CD86 ،OX40L و CD83ها شامل و توليد كموكين(TARC)

CCL-17 و CCL-22كه اين دو كموكين از طريق 63.شود مي CCR4 و IL-1ßهمراه به TSLP 64.شود ميTh2هاي باعث جذب سلول

TNF-αهاي منجر به آزادسازي سايتوكينTh2سل مستقل از از ماستنرمال صورت غير به TSLPدر بيماران آسمي، بيان 65.شود ميTسلول

67. و شدت بيماري ارتباط داردTh2 كه با كموتاكسي 66يابد افزايش ميIL-25: 25اينترلوكين (IL-17E)هاي از سلولTh219.شوند مشتق مي

ها، در هيپرپالزي شدن سلول ريهتليوم توسط اپيIL-25ايش بيان افزها و ترشح موكوس و اينفيلتره شدن ائوزينوفيلشتليال، افزاي اپي

-CCL) يكماكروفاژها را به مجراي هوايي و تنظيم مثبت ائوتاكسين

منجر به دارد كه نقش CCL-22 و (CCL-24) دو ، ائوتاكسين(11، در TH9هاي سلول68.شود مي Th2هاي و سلولفراخواني ائوزينوفيل

تزريق اگزوژنوس 69.دنده را افزايش ميIL-9، توليد IL-25پاسخ به IL-25 يا افزايش بيان IL-25يافته منجر به بيان افزايشIL-4 ،IL-5 ،IL-13بادي و تعداد شود كه باعث افزايش در تغيير ايزوتايپ آنتي مي

71و70و62.دشو مييائوزينوفيل گردشمهاري و نقش هاي سايتوكينانواع : هاي مهاري در آسم سايتوكين

. آمده است3آنها در پاتوژنز بيماري آسم در جدول IL-10 : سايتوكين پلئوتروپيك است كه در تنظيم منفي فرآيند

هاي آلرژيك در بيماري و 7 نقش داردTh2 و Th1التهابي ناشي از ها در مجراي هوايي APC، توسط IL-10 .كند ايفا مينقش محافظتي

شود ولي بيانش در بيماران آسمي و رينيت افراد سالم پيوسته بيان ميسايتوكين عنوان بهIL-10 6.نظم است و بي12آلرژيك همراه با كاهش

اهش سنتز كالژن كضد التهابي اثرات مفيدي در رمدلينگ شدن و سطح سرمي در IL-10 6. و تكثير عضالت صاف عروق داردIتيپ

افزايش يموشمدل و ائوزينوفيل مجراي هوايي در IgEتوتال متري ازك مقادير بسيار در بيماران ماكروفاژهاي آلوئوالر 7.يابد مي

IL-10هاي كه با كاهش مهار سنتز سايتوكين 72كنند را توليد مي 73.شود التهابي منجر به پيشرفت آسم پايدار مي پيش

، نقش كليدي در IL-10كننده توليدTr1هاي طور ويژه، سلول بههاي ايمني ناخواسته به ايجاد تولرانس آلرژن دارند كه از پاسخ

، در IL-10 75و74.كنند هاي محيطي غيرپاتوژنيك جلوگيري مي ژن آنتي و مهار IgA74 و يا IgG4 اختصاصي آلرژن و القا توليد IgEمهار توليد

هاي مقيم كنش با سلول ها و برهم نوفيلها و ائوزي ها، بازوفيل سل ماست 75.كند و رمدلينگ شدن نقش ايفا مي




آسم پاتوژنزهاي مهاري در سايتوكيناثرات : 3جدول نتيجه عملكرد هاي مهاري سايتوكين

تولرانس آلرژن، IgG4 اهشك ، IgE افزايش 10اينترلوكين iN0S, COX2 ،RANTES, IL-5كاهش

بازوفيل سل، ستما ائوزينوفيل،

(AHR) پذيري بيش از حد مجراي هوايي اهش پاسخك

IgE مهار سنتز، IFN-γافزايش 18اينترلوكين

وب ائوزينوفيلكسر پذيري بيش از حد مجراي هوايي اهش پاسخك

IL-1ra مهارIL-1b

اهش اينفالكس لكوسيتك

كاهش التهاب

پذيري بيش از حد مجراي هوايي اهش پاسخك

IL-12 : نقش مهمي در تمايزTh1/Th2 در طول اولين عرضه آسم بيماران مبتال به در بيوپسي برونش IL-12بيان 12.آلرژن داردائوزينوفيلي القاشده و IgE16 كه نقش مهاري در سنتز 72يابد كاهش مي

76.دارد AHRتوسط آلرژن IL-18: رد كه نولوژيك داوهاي ايم اندازي پاسخ اي در راه نقش بالقوه

و شود در فعاليت بيماري و تشديد آسم ماليم و متوسط منعكس مياگرچه . كند فراخواني ائوزينوفيل را در مدل موشي آسم مهار مي

7دهد فراخواني ائوزينوفيل را افزايش ميIL-18شواهدي وجود دارد كه IL-18همراه بهIL-1 و TNF-αهاي التهابي آسم آلرژيك در آغاز پاسخ شامل Th2هاي القاكننده ترشح سايتوكينكمكعنوان بهو 6ردنقش دا

IL-4, IL-10, IL-13 از سلول Tسازي هيستامين از بازوفيل عمل و آزاد را IL-4 و مستقل از +T CD4 وابسته به سلول IgEتوليد 78و77.كند مي

78.شود باعث مي Peak Expiratory Flowمعكوس با ارتباط IL-18سطوح سرمي

(PEF) در تشديد آسم ، با فعاليت بيماريآندارد بنابراين ارتباط را تعيين IL-18، شدت پاسخ به IL-18Rسطح بيان 79.شود منعكس مي

Th1هاي سلول .متفاوت است Thهاي گروه در ميان زير كه80كنند ميمقدار توليد .مي دارندك بيان Th2 نايو و +T CD4 هاي بيان باال و سلول

IL-4هاي وسيله سلول بهTh2مي تحت تأثير تحريك اضافي يطور دا ، به در تحريك از طريق Th1هاي در مقابل، سلول. گيرد قرار نميIL-18با

IL-18Rهاي ، مقدار بيشتري از سايتوكينTh1 شامل IFN- γ و IFN-α را براي توليد Th1هاي تواند سلول ميIL-18 81.كنند را توليد مي

كننده توليدTh1هاي اين سلول82. تحريك كندTh2هاي سايتوكينIL-9 وIL-3 هاي سوپر عنوان سلول به Th1سطوح 81. هستند

، 18 اينترلوكين mRNAين و ي، با تنظيم بيان پروتROSيافته افزايش 83.دهد را افزايش ميBHRالتهاب مجراي هوايي و

IL-18همراه بهIL-2هاي ، تمايز سلولTh2هاي يتوكين و توليد سا 84.برند پيش ميNKهاي و سلولTCD4هاي وسيله سلول بهTh2تيپ دهند كه پاسخ ميIL-18 به IL-18Rها با بيان ها و بازوفيل سل ماست

هاي تيپ باعث توليد و ترشح سطوح بااليي از سايتوكينIL-3همراه بهTh2واسطه بدون نياز به تحريك بهFceRI53.شوند مي

IFN-γ: ينترفرون گاما توسط سلول اTh1 و TC1 16شود توليد مي 85.يابد كه در بيماران آسماتيك كاهش مي

پذيري از التهاب ائوزينوفيليك و پاسخIFN-γتزريق اگزوژنوس بيش از حد مجراي هوايي پس از تماس با آلرژن در موش جلوگيري

يماران در ب(BAL)تعداد ائوزينوفيل در مايع الواژ برونش . كند مي 7.شود عنوان يك هدف درماني مطرح مي دهد كه به آسم كاهش مي

IL-1ra: IL-1ra متعلق به خانواده IL-1 است كه در پاسخ به باعث IL-1RIشود و با اتصال به ، آزاد ميIL-1محرك مشابه ترشح

IL-1سازي سلولي وابسته به مهار فعالو IL-1مهار سيگنالينگ باعث كاهش التهاب موضعي و IL-1ra وسط تIL-1βمهار . شود مي

AHR7.شود مي ش آنها در ـتورهاي رشد و نقـانواع فاك: تورهاي رشد در آسمـفاك

. آمده است4پاتوژنز بيماري آسم در جدول



TGF-β: در بيماران آسمي، بيانmRNAين ي و پروتTGF-β توسط و platelet-derived growth factor (PDGF)همراه به86ها ائوزينوفيل

88(ECM) و القا بيان ماتريكس خارج سلولي 87استرس اكسيداتيوبيماران در فرآيند رمدلينگ مجراي هواييعنوان مهمترين مدياتور به

.نقش دارد 86 و شدت آسم89آسمTGF-β1هاي متفاوت باعث تنظيم منفي از طريق مكانيسم c-Myc

P15INK4Bط با سايكلين، هاي كينازهاي مرتب كننده و تنظيم مثبت مهار توسط P21waf1 افزايش بيان 90.شود ميp27KIP1 و P21waf1و 91.تليوم آسماتيك با استرس و توقف رشد سلولي همراه است اپي

، اثرات غيرمستقيم بر التهاب از TGF-βفيبروبالست كشت داده شده با با هايي مثل ائوتاكسين باعث جذب ائوزينوفيل و طريق ترشح كموكين

و تحريك تكثير (in vitro) ، كموتاكسي مونوسيتCCL-2 بيانيالقاكند و از طريق مهار شود اما بيان موسين را القا نمي فيبروبالست مي

90.دهد ميوفيبروبالست را افزايش مي، بقايIL-1βشده توسط آپوپتوز القاPDGF :ها مثل هاي مختلف براي فيبروبالست محركIFN-γ و استرس مكانيكي براي FGFي آلوئوالر، هيپوكسي، ماكروفاژها

منجر به القا ترشح TGF-β و IL-1 وIFN-αهاي اندوتليال و سلولPDGFائوزينوفيل برونش بيماران آسمي منبع ترشح 92.شود مييابد آنها نيز افزايش ميTGF-β، است و توانايي بيان PDGFβره ـزنجي

7.ان آسماتيك نقش داردكه در رمدلينگ مجراي هوايي بيمار

EGF : بيانEGFكهيابد در زير مخاط بيماران آسمي افزايش مي آنژيوژنز و ي عضالت صاف مجراي هوايي را افزايش ها تكثير سلول

تليال هاي اپي توسط سلولEGFRبيان افزايش 7.دكن را تحريك مي 93.ارتباط داردنيز MUC5A/Cسماتيك با بيان آمجراي هوايي افراد

IGF :شود و ل مجراي هوايي توليد ميتليا هاي اپي توسط سلولعنوان فاكتور ميتوژن جهت تكثير عضالت صاف مجراي هوايي به

94.كند عمل ميهاي ها نقش مهمي در فراخواني سلول كموكين: در آسمها كموكين

CCR-3بيان 16.التهابي گردشي به مجراي هوايي در بيماران آسماتيك دارد در CCL-11, CCL-24, CCL-26هاي ح ائوزينوفيل و كموكيندر سط

از CCL-17و CCL-22 95.يابد مجراي هوايي افراد آسماتيك افزايش مي ترشح بيمارانهاي دندريتيك مجراي هوايي تليال و سلول هاي اپي سلولكه با 96شود متصل ميTh2هاي در سطح سلولCCR-4شود كه به مي

16. بعد از استنشاق آلرژن ارتباط داردTh2ي ها افزايش سايتوكين 97،ها سل عنوان فاكتور كموتاكسي ماست به CX(3)CR(1) فراكتاكلين و

ول چسبندگي كلوعنوان م ي بهي و در فرم غشاTهاي سلول ها، مونوسيتاز تماس با آلرژن و بر سطح پس است كه در مايع الواژ افراد آسماتيك

ها تجمع ائوزينوفيل98.يابد تليال افزايش ميتليال و اندو هاي اپي سلول و MCP-3 89،نـ ائوتاكسي،RANTESهابي ـالت شـهاي پي نـط كموكيـتوس

MCP-2تليوم ميزان زيادي توسط اپي كه در بيماران آسم به شود م ميـ تنظي

آسمپاتوژنز رشد در فاكتورهاياثرات : 4جدول

نتيجه ردكعمل تور رشدكفا

TGF-β افزايش Fas receptor, p21 ، كاهشc-Myc تليال هاي اپي اهش سلولك

CCL-2 ،بيان موسينيالقا، ائوتاكسين افزايش رهاسازي

فيبروبالست، A disintegrin and metalloprotease (ADAM) 33 protein (sADAM33)افزايش

رمدلينگ مجراي هوايي مرتبط با شدت بيماري

PDGF عضالت صاف مجراي هوايي كالژن، ست،افزايش فيبروبال(ASM) رمدلينگ مجراي هوايي

EGF رمدلينگ مجراي هوايي افزايش آنژيوژنز

IGF افزايشLTD4 ،Airway Smooth Muscle (ASM) رمدلينگ مجراي هوايي

VEGF رمدلينگ مجراي هوايي افزايش آنژيوژنيك، افزايش نفوذپذيري عروق




با ها كموتاكسي ائوزينوفيل كه اين عملكرد99شوند توليد ميمجراي هوايي 100.شود بلوكه ميMCP-3 و RANTESهاي بادي آنتي

IL-8 آزاد در سرم و بافت برونش افراد با آسم آتوپيك شديد هاي افراد نرمال و يا بيماران با آسم قابل تشخيص است اما در نمونه

عنوان يك را بهIL-8تواند آتوپيك ماليم قابل تشخيص نيست كه مي در IgEهمراه بهIL-8سطوح همچنين . كند ماركر آسم شديد مطرح

ها از طريق القاي ينكموك 8.يابد ها افزايش مي بافت برونش آسمي يي متصل به هپارين، رويدادهاEGF مثل EGFRسازي ليگاندهاي آزاد

ابلت و يا ها، هپيرپالزي سلول گ مثل تسهيل اينفيلتره شدن لكوسيت 101.كند گري مي توليد موكوس را واسطه

هاي كنترلي صورت درمان دو كالس اصلي درماني به: درماناثر هاي طوالني يدها، بتا آگونيستيشامل كورتيكواسترو( مدت طوالني

(Long-Acting Beta-Agonists, LABA) ها هاي لكوترين دهنده و تغيير(Leukotriene Receptor Antagonists, LTRA) و كرومولين و

شامل (هاي بازگرداننده سريع و درمان)ندوكرومولين و متيل گزانتين يدهاي سيستميك، آنتيياثر، كورتيكواسترو برونكوديالتورهاي كوتاه

102.است) كولينرژيكشده هاي اجرايي ترشح و ملكولTh2هاي سلول: هاي جديد درمان

از اين . جاد آسم آلرژيك نقش دارندها و اي پاسخ به آلرژندر توسط آنها .باشد ، بهترين استراتژي درماني آسم ميTh2هاي رو مهار يا حذف سلول

از طريق مهار فاكتورهاي Th2مهار تمايز و فاكتورهاي فعال شدن و miRNA126 و STAT6 و STAT5 ،STAT3برداري نسخه

miRNA16ها مثل مهار سايتوكين. گيرد صورت ميIL-4 ،IL-9 ،IL-33 ،IL-31 ،TSLP ،IL-13 سل و بازوفيل و ماستمانند و مهار سلولهايي

هاي فراخواني هاي چسبندگي و كموكين لكولوائوزينوفيل و مهار مTh2 مثل CCR4 و CCR8 و CXCR4سازي و فعالFasl ،FOXP3 و

T-betولي در كانيسم مولكمهمترين م 103.باشند از اهداف درماني ميهاي التهابي هيپراستيله مهار ژن هاي موثر در آسم، وب ژن سايتوكينكسر

104.باشد شده از طريق داستيالسيون مي كوچك GTpaseهاي ينيداروي استاتين از طريق تنظيم پروت

هاي التهابي در سلولNF-Kβ كيناز، MAPو ) Rac ،Ras ،Rhoمثل (رژن كاهش در موش تماس يافته با آلريهمجراي هوايي و بافت

هاي التهابي در مجراي هوايي و تعداد سلولIgEسطح سرمي .دهد مي، CD40 ،CD40L ،VCAM-1(هاي چسبندگي بيان سايتوكين و ملكول

IL-4 ،IL-13، TNF-α (105.دهد را كاهش مي نقش IL-β و IL-4 ،IL-5هاي سايتوكين: سايتوكين درماني آنتي

ن و رمدلينگ شدن مجراي مهمي در پاتوبيولوژي آسم حاد و مزم القا شده توسط IL-4 ،HARكننده دي بلوكهبا آنتي. دنكن هوايي ايفا مي

در مدل موشي را يوريآلرژن و متاپالزي سلول گابلت و ائوزينوفيلي نقش مهمي در التهاب ائوزينوفيليك آسم ايفا IL-5 106.كند مهار مي

اهش ك فقط باعث IL-5كننده انساني هاي بلوكه بادي آنتي .كند ميكننده بادي بلوكه در حاليكه آنتي 22شوند تعداد ائوزينوفيل گردشي مي

IL-5 التهاب ائوزينوفيليك و AHR را در مدل موشي آسم مهار ، در توسعه التهاب آلرژيك نقش TH9 مشتق از سلول IL-9 23.كند مي

واند ت ميSialostatins L توسط سيالواستاتين IL-9دارد و مهار توليد انساني براي درمان آسم آلرژيك IL-9بادي جايگزين مونوكلونال آنتي

هاي التهابي در مجراي هوايي و سايتوكين درماني، سلول آنتي107.باشد 109و108.دهد رمدلينگ شدن مجراي هوايي را كاهش مي

1. Holgate ST, Arshad HS, Roberts GC, Howarth PH, Thurner P, Davies DE. A new look at the pathogenesis of asthma. Clin Sci (Lond) 2009;118(7):439-50.

2. Ober C, Yao TC. The genetics of asthma and allergic disease: a 21st century perspective. Immunol Rev 2011;242(1):10-30.

3. Mirsaeid Ghazi B, Sharifi SH, Goodarzipoor K, Aghamohammadi A, Atarod L, Rezaei N, et al. The Prevalence of Asthma among the Students (7-18 Years Old) in Tehran during 2002-2003. Iran J Al-lergy Asthma Immunol 2004;3(2):89-92.

4. King CS, Moores LK. Clinical asthma syndromes and important asthma mimics. Respir Care 2008;53(5):568-80; discussion 580-2.

5. Salehi M, Moradi S, Chavoshzadeh Z, Gorji FA, Khoramrooz Z, Rezaei N. A study of home characteristics in children with allergic rhinitis and asthma. Acta Clin Croat 2011;50(2):225-7.

6. Levy ML, Hardwell A, McKnight E, Holmes J. Asthma patients' inability to use a pressurised metered-dose inhaler (pMDI) cor-rectly correlates with poor asthma control as defined by the Global Initiative for Asthma (GINA) strategy: a retrospective analysis. Prim Care Respir J 2013;22(4):406-11.

7. Wong CK, Ho CY, Ko FWS, Chan CHS, Ho ASS, Hui DSC, et al. Proinflammatory cytokines (IL-17, IL-6, IL-18 and IL-12) and Th cytokines (IFN-g, IL-4, IL-10 and IL-13) in patients with allergic asthma. Clin Exp Immunol 2001;125(2):177-83.

References

Bahrami Mahne S. et al.

282


8. Mahajan S, Mehta AA. Role of cytokines in pathophysiology of asthma. Iran J Pharmacol Therap 2006;5(1):1-14.

9. Leung DYM, Martin RJ, Szefler SJ, Sher ER, Ying S, Kay AB, et al. Dysregulation of Interleukin-4, Interleukin-5 and Interferon-γ gene expression in steroid resistant asthma. J Exp Med 1995;181 (1):33-40.

10. Munitz A, Bachelet I, Eliashar R, Khodoun M, Finkelman FD, Rothenberg ME, et al. CD48 is an allergen and IL-3-induced acti-vation molecule on eosinophils. J Immunol 2006;177(1):77-83.

11. Ebner S, Hofer S, Nguyen VA, Fürhapter C, Herold M, Fritsch P, et al. A novel role for IL-3: human monocytes cultured in the pres-ence of IL-3 and IL-4 differentiate into dendritic cells that produce less IL-12 and shift Th cell responses toward a Th2 cytokine pat-tern. J Immunol 2002;168(12):6199-207.

12. Akdis M, Burgler S, Crameri R, Eiwegger T, Fujita H, Gomez E, et al. Interleukins, from 1 to 37, and interferon-γ: receptors, func-tions, and roles in diseases. J Allergy Clin Immunol 2011;127(3): 701-21.

13. Borish LC, Nelson HS, Lanz MJ, Claussen L, Whitmore JB, Agosti JM, et al. Interleukin-4 receptor in moderate atopic asthma. A phase I/II randomized, placebo-controlled trial. Am J Respir Crit Care Med 1999;160(6):1816-23.

14. Dabbagh K, Takeyama K, Lee HM, Ueki IF, Lausier JA, Nadel JA. IL-4 induces mucin gene expression and goblet cell metaplasia in vitro and in vivo. J Immunol 1999;162(10):6233-7.

15. Rankin JA, Picarella DE, Geba GP, Temann UA, Prasad B, Di-Cosmo B, et al. Phenotypic and physiologic characterization of transgenic mice expressing interleukin 4 in the lung: lymphocytic and eosinophilic inflammation without airway hyperreactivity. Proc Natl Acad Sci U S A 1996;93(15):7821-5.

16. Barnes PJ. The cytokine network in asthma and chronic obstruc-tive pulmonary disease. J Clin Invest 2008;118(11):3546-56.

17. Paul WE, Zhu J. How are T(H)2-type immune responses initiated and amplified? Nat Rev Immunol 2010;10(4):225-35.

18. Seder RA, Paul WE. Acquisition of lymphokine-producing pheno-type by CD4+ T cells. Annu Rev Immunol 1994;12:635-73.

19. Amirzargar AA, Movahedi M, Rezaei N, Moradi B, Dorkhosh S, Mahloji M, Mahdaviani SA. Polymorphisms in IL4 and iLARA confer susceptibility to asthma. J Investig Allergol Clin Immunol 2009;19(6):433-8.

20. Hamid Q, Azzawi M, Ying S, Moqbel R, Wardlaw AJ, Corrigan CJ, et al. Expression of mRNA for interleukin-5 in mucosal bron-chial biopsies from asthma. J Clin Invest 1991;87(5):1541-6.

21. Sehmi R, Wood LJ, Watson R, Foley R, Hamid Q, O'Byrne PM, et al. Allergen-induced increases in IL-5 receptor alpha-subunit ex-pression on bone marrow-derived CD34+ cells from asthmatic subjects. A novel marker of progenitor cell commitment towards eosinophilic differentiation. J Clin Invest 1997;100(10):2466-75.

22. Flood-Page PT, Menzies-Gow AN, Kay AB, Robinson DS. Eosi-nophil's role remains uncertain as anti-interleukin-5 only partially depletes numbers in asthmatic airway. Am J Respir Crit Care Med 2003;167(2):199-204.

23. Mauser PJ1, Pitman AM, Fernandez X, Foran SK, Adams GK 3rd, Kreutner W, et al. Effects of an antibody to interleukin-5 in a monkey model of asthma. Am J Respir Crit Care Med 1995;152 (2):467-72.

24. Kelly EA, Koziol-White CJ, Clay KJ, Liu LY, Bates ME, Bertics PJ, et al. Potential contribution of IL-7 to allergen-induced eosino-philic airway inflammation in asthma. J Immunol 2009 Feb 1;182 (3):1404-10.

25. Little FF, Cruikshank WW, Center DM. Il-9 stimulates release of chemotactic factors from human bronchial epithelial cells. Am J Respir Cell Mol Biol 2001;25(3):347-52.

26. Temann UA, Ray P, Flavell RA. Pulmonary overexpression of IL-9 induces Th2 cytokine expression, leading to immune pathology. J Clin Invest 2002;109(1):29-39.

27. Zhou Y, Dong Q, Louahed J, Dragwa C, Savio D, Huang M, et al. Characterization of a calcium-activated chloride channel as a

shared target of Th2 cytokine pathways and its potential involve-ment in asthma. Am J Respir Cell Mol Biol 2001;25(4):486-91.

28. Goswami R, Kaplan MH. A brief history of IL-9. J Immunol 2011;186(6):3283-8

29. Kearley J, Erjefalt JS, Andersson C, Benjamin E, Jones CP, Ro-bichaud A, et al. IL-9 governs allergen-induced mast cell numbers in the lung and chronic remodeling of the airways. Am J Respir Crit Care Med 2011;183(7):865-75

30. Knoops L, Louahed J, Renauld JC. IL-9-induced expansion of B-1b cells restores numbers but not function of B-1 lymphocytes in xid mice. J Immunol 2004;172(10):6101-6.

31. Nicolaides NC, Holroyd KJ, Ewart SL, Eleff SM, Kiser MB, Dragwa CR, et al. Interleukin 9: a candidate gene for asthma. Proc Natl Acad Sci U S A 1997;94(24):13175-80.

32. Temann UA, Ray P, Flavell RA. Pulmonary overexpression of IL-9 induces Th2 cytokine expression, leading to immune pathology. J Clin Invest 2002;109(1):29-39.

33. Leng SX, Elias JA. Interleukin-11 inhibits macrophage inter-leukin-12 production. J Immunol 1997;159(5):2161-8.

34. Zheng T, Zhu Z, Wang J, Homer RJ, Elias JA. IL-11: insights in asthma from overexpression transgenic modeling. J Allergy Clin Immunol 2001;108(4):489-96.

35. Kuperman DA, Huang X, Koth LL, Chang GH, Dolganov GM, Zhu Z, et al. Direct effects of interleukin-13 on epithelial cells cause airway hyperreactivity and mucus overproduction in asthma. Nat Med 2002;8(8):885-9.

36. Kabesch M, Schedel M, Carr D, Woitsch B, Fritzsch C, Weiland SK, et al. IL-4/IL-13 pathway genetics strongly influence serum IgE levels and childhood asthma. J Allergy Clin Immunol 2006;117(2):269-74.

37. Tsai CH, Tung KY, Su MW, Chiang BL, Chew FT, Kuo NW, et al. Interleukin-13 genetic variants, household carpet use and child-hood asthma. PLoS One 2013;8(1):e51970.

38. Luttmann W, Matthiesen T, Matthys H, Virchow JC Jr. Synergis-tic effects of interleukin-4 or interleukin-13 and tumor necrosis factor-alpha on eosinophil activation in vitro. Am J Respir Cell Mol Biol 1999;20(3):474-80.

39. Wills-Karp M, Luyimbazi J, Xu X, Schofield B, Neben TY, Karp CL, et al. Interleukin-13: central mediator of allergic asthma. Sci-ence 1998;282(5397):2258-61.

40. Ishimitsu R, Nishimura H, Yajima T, Watase T, Kawauchi H, Yo-shikai Y. Overexpression of IL-15 in vivo enhances Tc1 response, which inhibits allergic inflammation in a murine model of asthma. J Immunol 2001;166(3):1991-2001.

41. Jing-min D, Huan-zhong S. Interleukin-16 in asthma. Chinese Med J 2006;119(12):1017-25.

42. Afifi SS, ElArab AE, Mostafa SY. Interleukin 16 (IL-16) in asthma and allergic rhinitis. A comparison between upper and lower airways. Egypt J Immunol 2004;11(2):31-6.

43. De Bie JJ, Jonker EH, Henricks PA, Hoevenaars J, Little FF, Cruikshank WW, et al. Exogenous interleukin-16 inhibits antigen-induced airway hyper-reactivity, eosinophilia and Th2-type cyto-kine production in mice. Clin Exp Allergy 2002;32(11):1651-8.

44. Chen Y, Thai P, Zhao YH, Ho YS, DeSouza MM, Wu R. Stimula-tion of airway mucin gene expression by interleukin (IL)-17 through IL-6 paracrine/autocrine loop. J Biol Chem 2003;278(19): 17036-43.

45. Molet SM, Hamid QA, Hamilos DL. IL-11 and IL-17 expression in nasal polyps: relationship to collagen deposition and suppres-sion by intranasal fluticasone propionate. Laryngoscope 2003;113 (10):1803-12.

46. Lindén A, Laan M, Anderson GP. Neutrophils, interleukin-17A and lung disease. Eur Respir J 2005;25(1):159-72.

47. Liang SC1, Long AJ, Bennett F, Whitters MJ, Karim R, Collins M, et al. An IL-17F/A heterodimer protein is produced by mouse Th17 cells and induces airway neutrophil recruitment. J Immunol 2007;179(11):7791-9.

Role of the immune cells, mediators and cytokines in pathogenesis of asthma

283



48. Rincon M, Irvin CG. Role of IL-6 in asthma and other inflamma-tory pulmonary diseases. Int J Biol Sci 2012;8(9):1281-90.

49. Finotto S, Eigenbrod T, Karwot R, Boross I, Doganci A, Ito H, et al. Local blockade of IL-6R signaling induces lung CD4+ T cell apoptosis in a murine model of asthma via regulatory T cells. Int Immunol 2007;19(6):685-93.

50. Trajkov D, Mirkovska-Stojkovikj J, Arsov T, Petlichkovski A, Strezova A, Efinska-Mladenovska O, et al. Association of cyto-kine gene polymorphisms with bronchial asthma in Macedonians. Iran J Allergy Asthma Immunol 2008;7(3):143-56

51. Vercelli D, Jabara HH, Arai K, Yokota T, Geha RS. Endogenous interleukin 6 plays an obligatory role in interleukin 4-dependent human IgE synthesis. Eur J Immunol 1989;19(8):1419-24.

52. Movahedi M, Mahdaviani SA, Rezaei N, Moradi B, Dorkhosh S, Amirzargar A. IL-10, TGF-beta, IL-2, IL-12, and IFN-gamma cy-tokine gene polymorphisms in asthma. J Asthma 2008;45(9):790-4.

53. Goetzl EJ. Changing paradigms in the immunological science of allergy: 2008. Curr Allergy Asthma Rep 2008;8(1):28-31.

54. Schmitz J, Owyang A, Oldham E, Song Y, Murphy E, McClanahan TK, et al. IL-33, an interleukin-1-like cytokine that signals via the IL-1 receptor-related protein ST2 and induces T helper type 2-associated cytokines. Immunity 2005;23(5):479-90.

55. Chow JY, Wong CK, Cheung PF, Lam CW. Intracellular signaling mechanisms regulating the activation of human eosinophils by the novel Th2 cytokine IL-33: implications for allergic inflammation. Cell Mol Immunol 2010;7(1):26-34.

56. Pecaric-Petkovic T, Didichenko SA, Kaempfer S, Spiegl N, Dahinden CA. Human basophils and eosinophils are the direct tar-get leukocytes of the novel IL-1 family member IL-33. Blood 2009;113(7):1526-34.

57. Stolarski B, Kurowska-Stolarska M, Kewin P, Xu D, Liew FY. IL-33 exacerbates eosinophil-mediated airway inflammation. J Im-munol 2010;185(6):3472-80.

58. Besnard AG, Togbe D, Guillou N, Erard F, Quesniaux V, Ryffel B. IL-33-activated dendritic cells are critical for allergic airway in-flammation. Eur J Immunol 2011;41(6):1675-86.

59. Rank MA, Kobayashi T, Kozaki H, Bartemes KR, Squillace DL, Kita H. IL-33-activated dendritic cells induce an atypical TH2-type response. J Allergy Clin Immunol 2009;123(5):1047-54.

60. Préfontaine D, Nadigel J, Chouiali F, Audusseau S, Semlali A, Chakir J, et al. Increased IL-33 expression by epithelial cells in bronchial asthma. J Allergy Clin Immunol 2010;125(3):752-4.

61. Glück J, Rymarczyk B, Rogala B. Serum IL-33 but not ST2 level is elevated in intermittent allergic rhinitis and is a marker of the disease severity. Inflamm Res 2012;61(6):547-50.

62. Saenz SA, Taylor BC, Artis D. Welcome to the neighborhood: epithelial cell-derived cytokines license innate and adaptive im-mune responses at mucosal sites. Immunol Rev 2008;226:172-90.

63. Ziegler SF, Artis D. Sensing the outside world: TSLP regulates barrier immunity. Nat Immunol 2010;11(4):289-93.

64. Rimoldi M, Chieppa M, Larghi P, Vulcano M, Allavena P, Re-scigno M. Monocyte-derived dendritic cells activated by bacteria or by bacteria-stimulated epithelial cells are functionally different. Blood 2005;106(8):2818-26.

65. Allakhverdi Z, Comeau MR, Jessup HK, Yoon BR, Brewer A, Chartier S, et al. Thymic stromal lymphopoietin is released by human epithelial cells in response to microbes, trauma, or inflam-mation and potently activates mast cells. J Exp Med 2007;204(2): 253-8.

66. Soumelis V, Reche PA, Kanzler H, Yuan W, Edward G, Homey B, et al. Human epithelial cells trigger dendritic cell mediated al-lergic inflammation by producing TSLP. Nat Immunol 2002;3(7): 673-80.

67. He R1, Geha RS. Thymic stromal lymphopoietin. Ann N Y Acad Sci 2010;1183:13-24.

68. Angkasekwinai P, Park H, Wang YH, Wang YH, Chang SH, Corry DB, et al. Interleukin 25 promotes the initiation of proaller-gic type 2 responses. J Exp Med 2007;204(7):1509-17.

69. Neill DR, McKenzie AN. TH9 cell generation. TH9: the latest ad-dition to the expanding repertoire of IL-25 targets. Immunol Cell Biol 2010;88(5):502-4.

70. Saenz SA, Siracusa MC, Perrigoue JG, Spencer SP, Urban JF Jr, Tocker JE, et al. IL25 elicits a multipotent progenitor cell popula-tion that promotes T(H)2 cytokine responses. Nature 2010;464(7293):1362-6.

71. Sharkhuu T, Matthaei KI, Forbes E, Mahalingam S, Hogan SP, Hansbro PM, et al. Mechanism of interleukin-25 (IL-17E)-induced pulmonary inflammation and airways hyper-reactivity. Clin Exp Allergy 2006;36(12):1575-83.

72. Magnan A, van Pee D, Bongrand P, Vervloet D. Alveolar macro-phage interleukin (IL)-10 and IL-12 production in atopic asthma. Allergy 1998;53(11):1092-5.

73. Borish L, Aarons A, Rumbyrt J, Cvietusa P, Negri J, Wenzel S. In-terleukin-10 regulation in normal subjects and patients with asthma. J Allergy Clin Immunol 1996;97(6):1288-96.

74. Meiler F, Klunker S, Zimmermann M, Akdis CA, Akdis M. Dis-tinct regulation of IgE, IgG4 and IgA by T regulatory cells and toll-like receptors. Allergy 2008;63(11):1455-63.

75. Gri G, Piconese S, Frossi B, Manfroi V, Merluzzi S, Tripodo C, et al. CD4+CD25+ regulatory T cells suppress mast cell degranula-tion and allergic responses through OX40-OX40L interaction. Immunity 2008;29(5):771-81.

76. Bruselle GG, Kips JC, Peleman RA, Joos GF, Devos RR, Tavern-ier JH, et al. Role of IFN-gamma in the inhibition of the allergic airway inflammation caused by IL-12. Am J Respir Cell Mol Biol 1997;17(6):767-71.

77. Yoshimoto T, Mizutani H, Tsutsui H, Noben-Trauth N, Yamanaka K, Tanaka M, et al. IL-18 induction of IgE: dependence on CD4+ T cells, IL-4 and STAT6. Nat Immunol 2000;1(2):132-7.

78. Yoshimoto T, Tsutsui H, Tominaga K, Hoshino K, Okamura H, Akira S, et al. IL-18, although antiallergic when administered with IL-12, stimulates IL-4 and histamine release by basophils. Proc Natl Acad Sci U S A 1999;96(24):13962-6.

79. Tanaka H, Miyazaki N, Oashi K, Teramoto S, Shiratori M, Hashimoto M, et al. IL-18 might reflect disease activity in mild and moderate asthma exacerbation. J Allergy Clin Immunol 2001; 107(2):331-6.

80. Nakanishi K, Yoshimoto T, Tsutsui H, Okamura H. Interleukin-18 regulates both Th1 and Th2 responses. Annu Rev Immunol 2001; 19:423-74.

81. Nakanishi K, Tsutsui H, Yoshimoto T. Importance of IL-18-induced super Th1 cells for the development of allergic inflamma-tion. Allergol Int 2010;59(2):137-41.

82. Sugimoto T, Ishikawa Y, Yoshimoto T, Hayashi N, Fujimoto J, Nakanishi K. Interleukin 18 acts on memory T helper cells type 1 to induce airway inflammation and hyperresponsiveness in a naive host mouse. J Exp Med 2004;199(4):535-45.

83. Lee KS, Kim SR, Park SJ, Min KH, Lee KY, Jin SM, et al. Anti-oxidant down-regulates interleukin-18 expression in asthma. Mol Pharmacol 2006;70(4):1184-93.

84. Hoshino T, Yagita H, Ortaldo JR, Wiltrout RH, Young HA. In vivo administration of IL-18 can induce IgE production through Th2 cytokine induction and up-regulation of CD40 ligand (CD154) expression on CD4+ T cells. Eur J Immunol 2000;30(7): 1998-2006.

85. Kumar RK, Webb DC, Herbert C, Foster PS. Interferon-gamma as a possible target in chronic asthma. Inflamm Allergy Drug Targets 2006;5(4):253-6.

86. Minshall EM, Leung DY, Martin RJ, Song YL, Cameron L, Ernst P, et al. Eosinophil-associated TGF-beta1 mRNA expression and airways fibrosis in bronchial asthma. Am J Respir Cell Mol Biol 1997;17(3):326-33.

Bahrami Mahne S. et al.

284


87. Brown SD, Baxter KM, Stephenson ST, Esper AM, Brown LA, Fitzpatrick AM. Airway TGF-β1 and oxidant stress in children with severe asthma: association with airflow limitation. J Allergy Clin Immunol 2012;129(2):388-96, 396.e1-8.

88. Boxall C, Holgate ST, Davies DE. The contribution of transform-ing growth factor-beta and epidermal growth factor signalling to airway remodelling in chronic asthma. Eur Respir J 2006;27(1): 208-29.

89. Halwani R, Al-Muhsen S, Al-Jahdali H, Hamid Q. Role of trans-forming growth factor-β in airway remodeling in asthma. Am J Respir Cell Mol Biol 2011;44(2):127-33.

90. Davies DE. The role of the epithelium in airway remodeling in asthma. Proc Am Thorac Soc 2009;6(8):678-82.

91. Puddicombe SM, Torres-Lozano C, Richter A, Bucchieri F, Lor-dan JL, Howarth PH, et al. Increased expression of p21(waf) cy-clin-dependent kinase inhibitor in asthmatic bronchial epithelium. Am J Respir Cell Mol Biol 2003;28(1):61-8.

92. Clark RA, Folkvord JM, Hart CE, Murray MJ, McPherson JM. Platelet isoforms of platelet-derived growth factor stimulate fibro-blasts to contract collagen matrices. J Clin Invest 1989;84(3): 1036-40.

93. Takeyama K, Fahy JV, Nadel JA. Relationship of epidermal growth factor receptors to goblet cell production in human bron-chi. Am J Respir Crit Care Med 2001;163(2):511-6.

94. Li X, Wilson JW. Increased vascularity of the bronchial mucosa in mild asthma. Am J Respir Crit Care Med 1997;156(1):229-33.

95. Ying S, Meng Q, Zeibecoglou K, Robinson DS, Macfarlane A, Humbert M, et al. Eosinophil chemotactic chemokines (eotaxin, eotaxin-2, RANTES, monocyte chemoattractant protein-3 (MCP-3), and MCP-4), and C-C chemokine receptor 3 expression in bronchial biopsies from atopic and nonatopic (Intrinsic) asthmat-ics. J Immunol 1999;163(11):6321-9.

96. Ying S, O'Connor B, Ratoff J, Meng Q, Mallett K, Cousins D, et al. Thymic stromal lymphopoietin expression is increased in asth-matic airways and correlates with expression of Th2-attracting chemokines and disease severity. J Immunol 2005;174(12):8183-90.

97. El-Shazly A, Berger P, Girodet PO, Ousova O, Fayon M, Verne-joux JM, et al. Fraktalkine produced by airway smooth muscle

cells contributes to mast cell recruitment in asthma. J Immunol 2006;176(3):1860-8.

98. Rimaniol AC, Till SJ, Garcia G, Capel F, Godot V, Balabanian K, et al. The CX3C chemokine fractalkine in allergic asthma and rhinitis. J Allergy Clin Immunol 2003;112(6):1139-46.

99. Corrigan CJ. Eotaxin and asthma: some answers, more questions. Clin Exp Immunol 1999;116(1):1-3.

100. Jose PJ, Adcock IM, Griffiths-Johnson DA, Berkman N, Wells TN, Williams TJ, et al. Eotaxin: cloning of an eosinophil chemoat-tractant cytokine and increased mRNA expression in allergen-challenged guinea-pig lungs. Biochem Biophys Res Commun 1994;205(1):788-94.

101. Lukacs NW, Miller AL, Hogaboam CM. Chemokine receptors in asthma: searching for the correct immune targets. J Immunol 2003;171(1):11-5.

102. Ahmadiafshar A, Mogimi Hadji M, Rezaei N. Comparison of Ef-fectiveness between Beclomethasone Dipropionate and Fluti-casone Propionate in Treatment of Children with Moderate Asthma. World Allergy Organ J 2010;3(10):250-2.

103. Bosnjak B, Stelzmueller B, Erb KJ, Epstein MM. Treatment of al-lergic asthma: modulation of Th2 cells and their responses. Respir Res 2011;12:114.

104. Barnes PJ. The cytokine network in chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Cell Mol Biol 2009;41(6):631-8.

105. Sharma P, Halayko AJ. Emerging molecular targets for the treat-ment of asthma. Indian J Biochem Biophys 2009;46(6):447-60.

106. Omori M, Ziegler S. Induction of IL-4 expression in CD4(+) T cells by thymic stromal lymphopoietin. J Immunol 2007;178(3):1396-404.

107. Horka H, Staudt V, Klein M, Taube C, Reuter S, Dehzad N, et al. The tick salivary protein sialostatin L inhibits the Th9-derived production of the asthma-promoting cytokine IL-9 and is effective in the prevention of experimental asthma. J Immunol 2012;188(6): 2669-76.

108. Desai D, Brightling C. Cytokine and anti-cytokine therapy in asthma: ready for the clinic? Clin Exp Immunol 2009;158(1):10-9.

109. Hansbro PM, Kaiko GE, Foster PS. Cytokine/anti-cytokine ther-apy- novel treatments for asthma? Br J Pharmacol 2011;163(1): 81-95.

Role of the immune cells, mediators and cytokines in pathogenesis of asthma

285



Role of the immune cells, mediators and cytokines

in pathogenesis of asthma: a review article

Sedigheh Bahrami Mahne M.Sc.1

Seyed Alireza Mahdaviani M.D.2 Nima Rezaei M.D., Ph.D.1,3* 1- Department of Immunology, School of Medicine, Molecular Immunology Research Center, Tehran University of Medical Sciences, Tehran, Iran. 2- Pediatric Respiratory Diseases Research Center, National Research Institute of Tuberculosis and Lung Diseases (NRITLD), Shahid Beheshti University of Medical Sciences, Tehran, Iran. 3- Research Center for Immunode-ficiencies, Children’s Medical Center, Tehran University of Medical Sciences, Tehran, Iran.

* Corresponding author: Research Center

for Immunodeficiencies, Children’s Medical Center, Dr Qarib St., Keshavarz Blvd., Tehran, Iran. Tel: +98-21-66929234 E-mail: [email protected]

Asthma is a chronic inflammatory disorder of the airways, associated with airway re-

modeling and hyperresponsiveness. It is expressed that asthma influences about 300

million people around the world, which is estimated to increase to about 400 million by

2025. The prevalence rate is 15 to 20 percent in children and 5 to 10 percent in adults,

while its trend is still increasing. Inflammation plays an important role in the patho-

physiology of asthma, which involves an interaction of different types of the immune

cells and mediators. It leads to a number of pathophysiology changes, including bron-

chial inflammation, airway obstruction, and clinical episodes such as cough, wheeze

and shortness of breath. Asthma is now greatly being introduced as a heterogeneous

disorder and it is pointed out to the role of T cells, including Th1, Th2, Th17, and regu-

latory T cells. Other immune cells, especially neutrophils, macrophages and dendritic

cells, as well structural cells such as epithelial and airway smooth muscle cells also

produce disease-associated cytokines in asthma. Increased levels of these immune cells

and cytokines have been recognized in clinical samples and mouse models of asthma.

Different cytokines, including pro-inflammatory cytokines (such as TNFα, IL-1, and

IL-6), T helper 2 cytokines (such as IL-4, IL-5, IL-9, IL-13), and growth factors (such

as GM-CSF, PDGF) play a role in the pathogenesis of asthma. Indeed chemokines

(such as MPC-1, RANTES , MIP-1) and the chemokine receptors (such as CCR3,

CCR4, CCL11, CCL24, and CCL26) play an important role in the recruitment of circu-

lating inflammatory cells into the airways in asthmatic patients and also is related with

increased T helper 2 cytokines after inhaled allergens. Among new approaches, treat-

ment of asthma with anti-cytokine drugs such as antibodies blocking IL-4, IL-5, IL-9

could reduce recruitment inflammatory cells into the airways and remodeling. The final

perspective of asthma treatments would be to alter from the symptomatic treatments to

disease modifying.

Keywords: asthma, cytokines, dendritic cells, interleukins.

Abstract Received: 26 Jan. 2014 Accepted: 14 May. 2014 Available online: 16 Jul. 2014

Review Article Tehran University Medical Journal, August 2014; Vol. 72, No. 5: 273-285

01- Dr Nima Rezaei, 93.2.27 - World Health Organization€¦ · E-mail: [email protected]...

Documents

Transcript of 01- Dr Nima Rezaei, 93.2.27 - World Health Organization€¦ · E-mail: [email protected]...