SEMPOZYUM ÖZET KİTAPÇIĞI

Birinci Basamak Hekimleri için

Çocuk Genetik Hastalıkları

Sempozyumu

HATAY, 2019

1

Değerli Meslektaşlarım,

Çocuk Genetik Hastalıkları Derneği tarafından 6 yıldır periyodik olarak yapılan ve gelenekselleşen, 'Birinci basamak hekimleri için Çocuk Genetik Hastalıkları Sempozyumu' nun yedincisi Hatay Mustafa Kemal Üniversitesi Tayfur Ata Sökmen Tıp Fakültesi, Çocuk Sağlığı-Hastalıkları Anabilim Dalı ve İl Sağlık Müdürlüğünün işbirliği ve desteği ile 5 Nisan 2019 ‘da Antakya’da düzenlenmektedir.Bu toplantıların amacı özellikle birinci basamakta çalışan hekimlere ve çocuk hekimlerine hem bu konudaki önemli bazı temel konuları hatırlatmak, hem de genetik teknolojideki son gelişmelerin ışığında hangi seviyedeki genetik bozuklukların tanımlanabildiğini, bu hastalıkların doğumdan önce ve sonra belirlenebilmesi için hangi laboratuvar testlerinin kullanılması gerektiği sorularının cevaplarını vermeye çalışmaktır. Aynı zamanda genetik ilişkili bölgesel sağlık sorunları da toplantı gündemine getirilmektedir.Katılacak hekim arkadaşlarımızın soru ve yorumları ile canlı bir tartışma ortamı yakalayacağımızı ve diğer toplantılarda olduğu gibi olumlu görüşler alacağımızı düşünmekte ve tüm meslektaşlarımızı tarihi Antakya’nın huzurlu ortamındaki, bilimsel yönü yanında, pratiğe yönelik bilgilerle eğitici olacağına inandığımız katılım sertifikalı sempozyumumuza beklemekteyiz.Saygılarımızla

Çocuk Genetik Hastalıkları DerneğiYönetim Kurulu adınaProf. Dr. M.Derya Erçal

2

VII. Birinci basamak hekimler için Çocuk Genetik Hastalıkları Sempozyumu5 Nisan 2019, Antakya

Düzenleyen Çocuk Genetik Hastalıkları Derneği ve Hatay Mustafa Kemal Üniversitesi,

Tayfur Ata Sökmen Tıp Fakültesi, Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Anabilim Dalı.

PROGRAM 9.00 – 9.20 AÇILIŞProf Dr M. Derya Erçal - Çocuk Genetik Hastalıkları Derneği başkanıProf Dr Yusuf Önlen - M.K.Ü. - T.A.S. Tıp Fakültesi Dekanı ve Pediatri AD Başkan v.Prof Dr Hasan Kaya - Mustafa Kemal Üniversitesi Rektörü

PANEL – I: 9.20-10.30 Başkanlar: Prof Dr Ergül Tunçbilek, Çocuk Genetik Hastalıkları Derneği, Hacettepe Ç.GenetikProf Dr Yusuf Önlen, Tayfur Ata Sökmen Tıp Fakültesi, Biyokimya9.20 - 9.40 Hatay İli Sağlık Müdürlüğü Genetik Hastalık verileri Uz Dr Coşkun Cüce, Hatay İli Sağlık Müdürlüğü, Halk Sağlığı9.40 – 10.00 Genetik hastalıkların toplumumuz için önemi Prof Dr Cihangir Özkınay, Çocuk Genetik Hastalıkları Derneği, Ege Çocuk Genetik10.00 – 10.30 Genetik öykü alma ve aile ağacı çizme Prof Dr Ercan Mıhçı, Akdeniz Tıp Fakültesi, Çocuk Genetik 10.30-11.00 KAHVE ARASIPANEL – II 11.00 – 12.30Başkanlar : Prof Dr Nursel Elçioğlu, Marmara Tıp Fakültesi, Çocuk Genetik; Prof Dr Gönül Ogur, Ondokuz Mayıs Tıp Fakültesi, Çocuk Genetik; Prof Dr Beyhan Tüysüz, Cerrahpaşa Tıp Fakültesi, Çocuk Genetik 11.00 – 11.30 Dismorfik çocuğa yaklaşımProf Dr Özlem Giray Bozkaya, Dokuz Eylül Tıp Fakültesi, Çocuk Genetik11.30 – 12.00 Ne zaman genetik hastalık düşünelim? Entellektüel geriliğe genetik yaklaşım. Prof Dr Eda Utine, Hacettepe Tıp Fakültesi, Çocuk Genetik 12.00-12.30 Genetik hastalıklarda tanı yöntemleriProf Dr Özgür Çoğulu, Ege Tıp Fakültesi, Çocuk Genetik

3

12.30-13.30: ÖĞLE YEMEĞİ

PANEL – III: 13.30 - 15.30Başkanlar: Prof Dr Memnune Yüksel Apak, Çocuk Genetik Hastalıkları Derneği, Çapa Ç. Genetik; Doç Dr Esra Kılıç, Ankara Çocuk Sağ.Hast. Hemato. Onko. EAH., Çocuk Genetik13.30 - 14.00 FMF’ e Klinik Yaklaşım Dr Öğr. Üyesi Çiğdem El, Tayfur Ata Sökmen Tıp Fakültesi, Çocuk Sağ-Hst. 14.00 – 14.30 FMF genetiği Prof Dr Fatih Ezgü, Gazi Tıp Fakültesi, Çocuk Genetik - Metabolizma Başkanlar: Prof Dr Koray Boduroğlu, Hacettepe Tıp Fakültesi, Çocuk Genetik; Prof Dr Abdullah Arpacı, Tayfur Ata Sökmen Tıp Fakültesi, Biyokimya 14.30 – 15.00 Talasemi’ye Klinik yaklaşım Uz Dr Sultan Köker, Antakya Devlet Hastanesi, Çocuk Hematoloji 15.00 - 15.30 Talasemi genetiği Prof Dr Ferda Özkınay, Ege Tıp Fakültesi, Çocuk Genetik 15.30 -16.00 KAHVE ARASIPANEL – IV 16.00 – 18.00 Başkanlar: Doç Dr Tahir Atik, Ege Tıp Fakültesi, Çocuk Genetik; Dr Öğr Üyesi Nuh Yılmaz, Tayfur Ata Sökmen Tıp Fakültesi, Çocuk Sağ.-Hast.16:00 – 16:30 Kistik Fibrosis kliniğiUz Dr Ahmet Kan, Antakya Devlet Hastanesi, Çocuk Sağ.-Hast. 16:30 – 17:00 Kistik Fibrosis GenetiğiUz Dr Semra Gürsoy, İzmir Behçet Uz Çocuk Hastanesi, Çocuk GenetikBaşkanlar : Prof Dr Ergül Tunçbilek, Çocuk Genetik Hastalıkları Derneği,Hacettepe Ç. Genetik ; Prof Dr Derya Erçal, Dokuz Eylül Tıp Fakültesi, Çocuk Genetik 17.00–17.30 Prenatal tarama testleri (ikili, üçlü, dörtlü testler, noninvaziv tarama) genetik danışmaProf Dr Yasemin Alanay, Acıbadem Tıp Fakültesi, Çocuk Genetik17.30–18.00 Prenatal tanı testleri (sitogenetik, moleküler genetik) ve genetik danışmaDoç Dr Pelin Özlem Şimşek Kiper, Hacettepe Tıp Fakültesi, Çocuk Genetik18.00 Kapanış ve Sertifika verilmesi

4

HATAY İLİ GENETİK HASTALIK VERİLERİ(Hemoglobinopati - Kistik Fibrozis)

Uzm. Dr. Coşkun CÜCEdr_coskuncuce@hotmail.com

0326 2901140-45 (3180)Halk Sağlığı Hizmetleri BaşkanlığıAşı Programları Birim Sorumlusu

HEMOGLOBİNOPATİ• Kalıtsal kan hastalıkları ülkemizde ve dünyada önemli bir halk sağlığı sorunudur.• Ülkemizde ve ilimizde akraba evliliklerinin fazla olması konunun önemini daha da

arttırmaktadır.• Sağlıklı Türk popülasyonunda beta-talasemi taşıyıcı sıklığı %2,1’dir. • Türkiye’de yaklaşık 1.300.000 taşıyıcı ve 4000 civarında hasta vardır.

TÜRKİYE’DE SIK GÖRÜLEN ANORMAL HEMOGLOBİNLER• 1)Talasemiler

• A. BETA TALASEMİLER• 1. Sessiz Taşıyıcı: Hematolojik olarak normal • 2. Talasemi minör (taşıyıcı, heterozigot): Hafif hipokrom mikrositer

anemi • 3. Talasemi intermedia (hasta, homozigot): Transfüzyon ihtiyacı

olmayan • 4. Talasemi majör: Transfüzyona bağımlı

• B. ALFA TALASEMİLER• 1. Sessiz Taşıyıcı (-α/αα) :• 2. Alfa-Talasemi Trait (-α/-α veya --/αα):• 3. Hemoglobin H (HbH) Hastalığı (--/-α):• 4. Hemoglobin Bart’s Hidrops Fetalis (Hb Bart’s) Sendromu (--/--):

• 2) Hemoglobin S (HbS): (β6 Glu→Val) • 3) Hemoglobin C (HbC): (β6 Glu→Lys) • 4) Hemoglobin E (HbE): (β26Glu→Lys) • 5) Hemoglobin D (HbD): birkaç varyant • 6) Hemoglobin O Arab: (β121Glu→Lys)

TARİHÇE• 30.12.1993 tarihinde 3960 sayılı Kalıtsal Kan Hastalıkları ile Mücadele Kanunu

çıkarılmıştır.• Hatay ili, 10.08.1994 tarihinde İl Hıfzıssıhha Kurul Kararı ile evlilik öncesi hemoglobin

elektroforezi zorunlu hale getirilen ilk 5 ilden biri olmuştur. • 1994 yılında Antakya Devlet Hastanesi bünyesinde Hemoglobinopati Tanı ve Tedavi

Merkezi kurulmuştur.

5

• 24 Ekim 2002 tarihli ve 24916 sayılı Resmi Gazete' de "Kalıtsal Kan Hastalıklarından Hemoglobinopati Kontrol Programı İle Tanı ve Tedavi Merkezleri Yönetmeliği" yayımlanmıştır.

• 2003 yılında İskenderun Doğumevi bünyesinde Hemoglobinopati Tanı ve Tedavi Merkezi kurulmuştur.

• 2004 yılında da Antakya Ana Çocuk Sağlığı ve Aile Planlaması (AÇSAP) Merkezi bünyesinde Hemoglobinopati Tanı Merkezi kurulmuştur.

• 2003 yılında Sağlık Bakanlığı tarafından, yüksek riskli illerde(33 İl) Hemoglobinopati Kontrol Programı başlatılmıştır.

• Hatay Halk Sağlığı Müdürlüğü AÇSAP Merkezi bünyesinde hizmet veren Hemoglobinopati Tanı Merkezi, 30 Mart 2012 tarihinde Hemoglobinopati Tanı, Kontrol ve Eğitim Merkezi (HETKEM) olarak yeniden yapılandırılmıştır.

• 2013 yılında 33 ile eklenen 8 ille beraber Hemoglobinopati Kontrol Programı toplam 41 ilde uygulanmaya başlanmıştır.

• Programın ülke çapında etkin ve standart kriterlerle sunulması için Bakanlığımız 2014/24 sayılı Evlilik Öncesi Danışmanlık Genelgesi yayımlamıştır.

• 2014 yılında Sağlık personeli için “Evlilik Öncesi Danışmanlık Rehberi” yayımlamıştır.• 2014 yılında Evlenecek çiftlere yönelik “Evliliğe Sağlıklı Başlangıç’’ kitapçığı, broşür ve

görsel materyal hazırlanmıştır. • 2018 yılı Kasım ayından itibaren Hemoglobinopati Kontrol Programı 81 ilde

uygulanmaya başlanmıştır.• 2018 Kasım itibari ile evlenecek çiftlerden sadece erkeklerin taranması uygun

görülmüştür.• 8 Mayıs Dünya Talasemi Günü kapsamında her yıl çeşitli etkinlikler düzenlenmektedir.

Hemoglobinopati Kontrol Programının Amacı• Evlilik öncesi dönemde hemoglobinopatiler açısından her ikisi de taşıyıcı çiftleri

belirlemek ve sağlıklı bebek sahibi olmaları için gereken çalışmaları yürütmek, • Hemoglobinopatilerden kaynaklı morbidite ve mortaliteyi engellemek • Anormal hemoglobin hastası doğumunun önlenmesi • Mevcut hemoglobinopati hastalarının yaşam süreleri uzatılarak, yaşam kalitelerinin

artırılmasıTarama Nasıl Yapılır?• Evlilik öncesi dönemde evlilik raporu almak için aile hekimlerine başvuran erkek

adaylara tarama testi uygulanır. • Eğer erkek eş adayında taşıyıcılık saptanırsa ya da sonuç şüpheli çıkarsa mutlaka kadın

eş adayına da tarama testi uygulanmalıdır.• Evlilik raporu almak için AHB’ye başvuran eş adaylarına aile hekimi tarafından bilgi

verilerek Taahhütname(Ek-1) ve Bilgilendirilmiş Onam Formu(Ek-2) imzalatılır.

6

Ek-1 Taahhütname

7

Ek-2 Bilgilendirilmiş Onam Formu (1)

8

• AHB’de, EDTA’lı tüpe 2cc kan alınır ve aynı gün laboratuvara gönderilemeyecekse uygun koşullarda muhafaza edilir.

• Alınan kan örnekleri illerde bulunan Hemoglobinopati Tanı, Kontrol ve Eğitim Merkezi (HETKEM) bünyesinde bulunan laboratuvarlara ulaştırılır.

• Tam Kan Sayımı (CBC), HPLC (Yüksek Performanslı Sıvı Kromatografisi), Kapiller Elektroforez yöntemleri kullanılarak çalışılır. Sonuçlar aşağıda belirtilen şekilde aile hekimlerine ulaşmaktadır.

• Eşlerin her ikisinin taşıyıcı çıkması evliliğe engel bir durum olmamakla birlikte, her iki eş adayına ait tarama sonuçları çıktıktan sonra, sonuç ne olursa olsun evlilik raporu düzenlenebilir. Ancak mutlaka danışmanlık verilmelidir.

9

• İkisi de kesin taşıyıcı olan çift AHB tarafından İl Sorumlusuna bildirilir ve HETKEM’e danışmanlık hizmeti için yönlendirilir.

• Kesin tanının ardından mutlaka genetik danışmanlık almaları sağlanmalı ve bebek sahibi olmadan önce de Genetik Hastalıklar Tanı ve Tedavi Merkezlerine yönlendirilmelidirler.

• Gebeliği boyunca AHB tarafından takip edilir. Gebelik sonucu Bebek Hasta/Normal şeklinde İl Sorumlusuna bildirilir.

• Hastaysa vaka Genetik Hastalıklar Tanı ve Tedavi Merkezlerine yönlendirilir.• Tarama Programı illerde İl Sağlık Müdürlüğü Çocuk, Ergen, Kadın ve Üreme Sağlığı

(ÇEKÜS) Birimi tarafından yürütülür.• İl program sorumlusu; Halk Sağlığı Başkan Yardımcısı ya da ÇEKÜS Birim

Sorumlusudur. İlde yürütülen çalışmalardan Halk Sağlığı Hizmetleri Başkanı ve İl Sağlık Müdürü de sorumludur.

• Çift taşıyıcıların Bilgilendirilmiş Onam Formu belgelerini (EK-3) doldurmaları istenir ve doğabilecek hukuki süreçler nedeni ile alınan taahhütname ve onam formları aile hekimi tarafından en az 10 yıl süre ile saklanmalıdır.

10

Ek-3 Bilgilendirilmiş Onam Formu (2)

11

İLİMİZİN HEMOGLOBİNOPATİ VERİLERİ İlimizde yıllara göre hasta doğan birey sayısının dağılımı Şekil 1’de gösterilmiştir.

2007 2008 2009 2010 2011 2012 2013 2014 2015 2016 2017 20180

5

10

15

20

25

30

24

16

25 24 2326 27

21

1012

10

3

Hasta

Şekil 1. İlimizde Yıllara Göre Hasta Doğan Birey Sayısının Dağılımı İlimizdeki hasta birey sayısı Şubat 2019 tarihi itibariyle 2030’dur. 43 adet başarılı kemik iliği nakli yapılmıştır. Geri kalan hastaların hastalık türüne göre dağılımı Şekil 2’de gösterilmiştir.

Talasemi; 319

Orak Hücreli Anemi; 1340

Hb H + Diğer Hemoglobino

pati; 328

Şekil 2. İlimizdeki Hastaların Hastalık Türüne Göre Dağılımı İlimizde yaşayan başarılı kemik iliği nakillerinin hastalıklara göre dağılımı Şekil 3’te gösterilmiştir.

12

05

101520253035404550

33

10

43

Talasemi Orak Hücreli Anemi Toplam

Şekil 3. İlimizde Yaşayan Başarılı Kemik İliği Nakillerinin Hastalıklara Göre Dağılımı İlimizdeki izlemi devam eden çift taşıyıcı gebelik, 2012-2019 yılları arasındaki çift taşıyıcı gebelik ve doğurganlık çağındaki toplam çift taşıyıcı çift sayısı Şekil 4’te gösterilmiştir.

0

500

1000

1500

2000

2500

3000

1446

66

2588

2012-2019 Arası Çift Taşıyıcı Gebe Sayısıİzlemi Devam Eden Çift Taşıyıcı GebeDoğurganlık Çağında Toplam Çift Taşıyıcı Aile

Şekil 4. İlimizdeki İzlemi Devam Eden Çift Taşıyıcı Gebelik, 2012-2019 Yılları Arasındaki Çift Taşıyıcı Gebelik ve Doğurganlık Çağındaki Toplam Çift Taşıyıcı Çiftlerin Dağılımı İzlemi devam eden çift taşıyıcı gebeliklerin Şubat 2019 tarihi itibariyle durumu Şekil 5’te gösterilmiştir.

13

0

10

20

30

40

50

60

70

27

9 1216

2

66

Randevuya Gidecek+Sonuç Bekleyen Tanıya GitmeyenPrenatal Tanı Sonucu Sağlıklı Prenatal Tanı Sonucu TaşıyıcıPrenatal Tanı Sonucu Hasta Toplam

Şekil 5. İzlemi Devam Eden Çift Taşıyıcı Gebeliklerin Durumu İlimizde yaşayan 2012-2019 yılları arasında tespiti yapılan Çift Taşıyıcı Gebelerin gebelik sonuçlandırma şekillerinin dağılımı Şekil 6’da gösterilmiştir.

0

200

400

600

800

1000

1200

1400

1600

193103 33

1021

1446

Prenatal Tanı Sonucu Gebeliğini Sonlandıran Düşük Yapan Tüp Bebek Yaptıran

Doğum Yapan Toplam

Şekil 6. İlimizde Yaşayan 2012-2019 Yılları Arasında Tespiti Yapılan Çift Taşıyıcı Gebelerin Gebelik Sonuçlandırma Şekillerinin Dağılımı İlimizde bulunan Talasemi Hastalarının ilçelere göre dağılımı Tablo 1 ve Şekil 7’de gösterilmiştir.

Tablo 1. İlimizde Bulunan Talasemi Hastalarının İlçelere Göre DağılımıİLÇE 2018 ADNKS Nüfus Hasta Sayısı / Nüfus(10000)Antakya 377793 2,9İskenderun 248335 0,8

14

Defne 151017 0,8Dörtyol 123891 2,3Samandağ 121109 1,0Kırıkhan 115196 2,1Reyhanlı 98534 4,6Arsuz 90456 0,7Altınözü 61106 2,3Hassa 56409 3,5Payas 41409 1,5Erzin 41368 0,9Yayladağı 35460 1,4Belen 33540 1,2Kumlu 14233 4,2Toplam 1609856 1,9

15

Şekil 7. İlimizde Bulunan Talasemi Hasta Sayılarının İlçelere Göre Dağılımı İlimizde bulunan Orak Hücre Anemi Hastalarının ilçelere göre dağılımı Tablo 2 ve Şekil 8’de gösterilmiştir.

Tablo 2. İlimizde Bulunan Orak Hücre Anemi Hastalarının İlçelere Göre Dağılımı

16

İLÇE 2018 ADNKS Nüfus Hasta Sayısı / Nüfus(10000)Antakya 377793 7,3İskenderun 248335 7,1Defne 151017 20,4Dörtyol 123891 0,6Samandağ 121109 25,3Kırıkhan 115196 0,7Reyhanlı 98534 0,9Arsuz 90456 24,4Altınözü 61106 0,9Hassa 56409 0Payas 41409 1,7Erzin 41368 0,2Yayladağı 35460 0,6Belen 33540 1,8Kumlu 14233 5,6Toplam 1609856 8,3

17

Şekil 8. İlimizde Bulunan Orak Hücre Anemi Hasta Sayılarının İlçelere Göre Dağılımı

İlimizde bulunan Hemoglobin H Hastalarının ilçelere göre dağılımı Tablo 3 ve Şekil 9’da gösterilmiştir.

18

Tablo 3. İlimizde Bulunan Hemoglobin H Hastalarının İlçelere Göre DağılımıİLÇE 2018 ADNKS Nüfus Hasta Sayısı / Nüfus(10000)Antakya 377793 2,9İskenderun 248335 0,8Defne 151017 5,3Dörtyol 123891 0,5Samandağ 121109 5,3Kırıkhan 115196 0,7Reyhanlı 98534 0,4Arsuz 90456 2,3Altınözü 61106 1,3Hassa 56409 0Payas 41409 0,2Erzin 41368 0,7Yayladağı 35460 1,4Belen 33540 0Kumlu 14233 0Toplam 1609856 2,0

19

Şekil 9. İlimizde Bulunan Hemoglobin H Hasta Sayılarının İlçelere Göre Dağılımı İlimizde evlilik öncesi ve diğer hemoglobinopati tarama sayıları ve saptanan çift taşıyıcı çiftlerin dağılımı Şekil 10’da gösterilmiştir.

20

2015 2016 2017 20180

5000

10000

15000

20000

25000

30000

3500029623 29210

25712

32983

4691 4488 43956624

894 1045 1190 1477

Evlilik Öncesi Tarama Diğer Tarama Çift Taşıyıcı Çift

%3,0 %3,6 %4,6 %4,5

Şekil 10. İlimizde Evlilik Öncesi ve Diğer Hemoglobinopati Tarama Sayıları ve Saptanan Çift Taşıyıcı Çiftlerin Dağılımı Hatay ili 2015-2018 yılları arasında yapılan evlilik öncesi taramaların %3,0-4,6’sı kadarı çift taşıyıcı çiftlerden oluşmaktaydı. İlimizde toplam hemoglobinopati tarama sayıları ve taramada saptanan orak hücre anemili taşıyıcı ve hastaların dağılımı Şekil 11’de gösterilmiştir.

2015 2016 2017 20180

5000

10000

15000

20000

25000

30000

35000

40000

45000

34314 3365830107

39607

1475 1416 1363 1643154 113 248 362

Toplam Taranan SCA Taşıyıcı SCA Hasta

%4,3 %4,1%4,5%4,2%0,4 %0,9%0,8%0,3

Şekil 11. İlimizde Toplam Hemoglobinopati Tarama Sayıları ve Taramada Saptanan Orak Hücre Anemili Taşıyıcı ve Hastaların Dağılımı Hatay ili 2015-2018 yılları arasında yapılan toplam hemoglobinopati taramalarında %4,1-4,5 arasında orak hücre anemi taşıyıcılığı ve %0,3-0,9 arasında orak hücre anemi hastalığı tespit edilmiştir.

İlimizde toplam hemoglobinopati tarama sayıları ve taramada saptanan beta talasemi taşıyıcı ve hastaların dağılımı Şekil 12’de gösterilmiştir

21

2015 2016 2017 20180

5000

10000

15000

20000

25000

30000

35000

40000

45000

34314 3365830107

39607

1472 1503 1910 37189 4 19 173 6 16 47

Toplam Taranan B Talasemi Taşıyıcı T. İntermedia T. Major

%4,3 %9,4%6,3%4,5

Şekil 12. İlimizde Toplam Hemoglobinopati Tarama Sayıları ve Taramada Saptanan Beta Talasemi Taşıyıcı ve Hastaların Dağılımı Hatay ili 2015-2018 yılları arasında yapılan toplam hemoglobinopati taramalarında %4,3-9,4 arasında beta talasemi taşıyıcılığı tespit edilmiştir. İlimizde toplam hemoglobinopati tarama sayıları ve taramada saptanan diğer talasemi taşıyıcı, şüpheli taşıyıcı ve hastaların dağılımı Şekil 13’te gösterilmiştir

2015 2016 2017 20180

5000

10000

15000

20000

25000

30000

35000

40000

45000

34314 3365830107

39607

5849 5755 50157433

15 13 17 49Toplam Taranan Talasemi Taşıyıcı ve Şüpheli OranıHasta

%17,0 %18,8%16,7%17,1

Şekil 13. İlimizde Toplam Hemoglobinopati Tarama Sayıları Ve Taramada Saptanan Diğer Talasemi Taşıyıcı, Şüpheli Taşıyıcı Ve Hastaların Dağılımı Hatay ili 2015-2018 yılları arasında yapılan toplam hemoglobinopati taramalarında %16,7-18,8 arasında diğer talasemi taşıyıcılığı ve taşıyıcılık şüphesi tespit edilmiştir. Yapılan taramalarda hastalar ile beta talasemi, orak hücre, diğer talasemi taşıyıcılıkları ve taşıyıcılık şüphesi bulunanları topladığımızda neredeyse taranan her üç kişiden birine denk geldiği görülmektedir.02.05.2014 Tarihli İl Hıfzıssıhha Kurulu Kararı Gereği

22

• İlimiz 14 yaş hemoglobinopati taramasında pilot il olmuş bu kapsamda öncelikle aile hekimleri, bunun dışında TSM/İSM ve HETKEM tarafından tüm 14 yaş grubunun taranması gerektiği belirtilmiştir.

• Buna göre 2014-2019 arası 3983 birey taranmış, 2797’si sağlam (%70,2) olarak tespit edilmiştir.

• 14 yaş tarama sonucunda sağlam olmayan bireylerin dağılımı Şekil 14’te gösterilmiştir.

0

500

1000

1500

695

99 21 5 10162

1186

Alfa Talasemi ŞüphesiBeta Talasemi TaşıyıcısıSCA TaşıyıcısıHb H HastasıDiğer TaşıyıcılıkTaşıyıcılık Şüphesi Olup Mutasyon Analizine YönlendirilenToplam

Şekil. 14 Yaş Tarama Sonucunda Sağlam Olmayan Bireylerin Dağılımı

YENİDOĞAN TARAMA PROGRAMI(Kistik Fibrozis)

• Ülkemizde yılda 1.270.000 bebeğin doğması beklenmektedir.• Tüm yenidoğanlar, fenilketonüri, hipotroidi ve biyotinidaz yönünden taranmakta

olup, 01.01.2015 tarihi itibariyle de tarama programına Kistik fibrozis (KF) hastalığı dâhil edilmiştir.

• Beyaz ırkta KF sıklığının 2.500 canlı doğumda bir olduğu bilinmektedir ve 25 kişiden biri bu hastalığı taşımaktadır.

• Hastalığın kesin tanısı ter testi ile konulmaktadır ve yeni doğan tarama programında pozitif saptanan çocuklarda tanının doğrulanması için ter testi yapılması gerekmektedir. Ter testi terdeki elektrolit (klor) miktarının kantitatif olarak ölçülmesidir.

Tarama Nasıl Yapılır?• Doğumu takiben 48 saat sonra(oral beslenmenin ardından) topuk kanı alınmalıdır.

Ancak sağlık kurumundan çıkmadan da 48 saat geçmemişse bile numune alınmalıdır.• 48 saat dolmadan alınmışsa 7 gün içerisinde mükerrer(yeni) numune alınır. 48 saati

geçmişse mükerrer numune alınmasına gerek yoktur.• Mükerrer numunede sonuçlar normal ise tekrar numune alınmasına gerek yoktur. • İlk ya da mükerrer numune test sonucu şüpheli ise tekrar kan örneği alınır.

23

• Tekrar numuneden sonra kan örneği alınmamalıdır.• Sonucu şüpheli çıkan numuneler sevk edilir.• En geç 3 ay içerisinde bebeğin kesin tanısı konulur.• Numuneler 2-80C arasında saklanır.• Alınan topuk kanı örneklerinin en geç 7 gün içinde tarama laboratuvarlarına

ulaştırılmalıdır.• Doğumda Mekonyum İleusu varlığı Kistik Fibrozis hastalığı taramasında tarama

sonucunu etkilediğinden Mekonyum İleusu tespit edilmiş bebeklerde durum numune kâğıdına not olarak eklenmelidir

• Kistik Fibrozisli bebeklerde 3 aydan sonra tripsinojen düzeyi düştüğünden bu test artık tarama için kullanılamamaktadır.

• Tarama Laboratuvarı tarafından çalışılarak sonucu şüpheli bulunan bebeklerde Yenidoğan Tarama Programı web sistemi “Ter Testi İçin Sevk” uyarısı verecektir.

• “Ter Testi İçin Sevk” uyarısı verilen bebekler Sevk formu ve sistemden alınan sonuç çıktısı ile birlikte ter testi merkezlerine sevk edilmelidir.

• Alınan numunelerin sonuçlarına Ulusal Neonatal Tarama Programı web sitesinden ulaşılabilmektedir(Şekil 15)

Şekil 15. Ulusal Neonatal Tarama Programı Web Sitesi Giriş Ekranı• İlinizde ya da coğrafi olarak yakın bir ilde liste haricinde ter testi merkezi olması

halinde söz konusu bebeklerin sevkleri bu merkezlere de yapılabilmektedir. İlimize yakın ter testi referans merkezleri aşağıda listelenmektedir.• HATAY Mustafa Kemal Üniversitesi Tıp Fakültesi Hastanesi • ADANA Çukurova Üniversitesi Tıp Fakültesi Hastanesi • GAZİANTEP Gaziantep Üniversitesi Tıp Fakültesi Hastanesi • KONYA Selçuk Üniversitesi Tıp Fakültesi Hastanesi

Necmettin Erbakan Üniversitesi Meram Tıp Fakültesi Hastanesi • ANKARA Hacettepe Üniversitesi Tıp Fakültesi Hastanesi

Gazi Üniversitesi Tıp Fakültesi Hastanesi Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi Hastanesi

24

Çocuk Sağlığı Hastalıkları Hemotoloji Onkoloji Eğitim Araştırma Hastanesi Keçiören Eğitim ve Araştırma Hastanesi Dr. Sami Ulus Kadın Doğum Çocuk Sağlığı Hastalıkları Eğitim ve Araştırma Hastanesi

Kistik Fibrozis tarama akış şeması Şekil 16’da gösterilmiştir.

Şekil 16. Kistik Fibrozis Tarama Akış ŞemasıTopuk Kanı Çalışılamayacaksa;• İstisnai durumlar (bebeğin iki ayağının da alçıda olması vb.) dışında venöz kan tarama

için kullanılmamalıdır. • Eğer venöz kan kullanılmak zorunda kalındı ise kan örneğinin venöz olduğu numune

kâğıdı üzerine not edilmeli ve durum bildirir tutanak numune kâğıdına eklenerek tarama laboratuvarına gönderilmelidir.

Kimlere Ter Testi Yapılır?• Kistik fibrozis yenidoğan tarama testi pozitif (yüksek immunoreaktif tripsinojen

değerleri-IRT) ve kistik fibrozis düşünülen tüm hastalara yapılmalıdır. • Kistik fibrozisi düşündüren klinik bulguları olan hastalara ter testi yapılmalıdır.

• Yeni doğan döneminde mekonyum ileusu;• Yenidoğan ve süt çocukluğunda akciğer enfeksiyonları, bol miktarda yağlı pis

kokulu gaita, büyüme ve gelişme geriliği, vitamin A,D, E, K yetmezliğine bağlı ve tuz kaybına bağlı tablolar

• Büyük çocuklarda tekrarlayan akciğer enfeksiyonları, balgam kültüründe Staphylococcus aureus, Pseudomonas aeruginosa üremesi, bronşektazi,

25

parmaklarda çomaklaşma, solunum yetmezliği, kronik sinüzit, pankreas yetersizliğine ikincil malabsorpsiyon, diabet ve siroz görülebilir.

• Ailede kistik fibrozis hikayesi olmasıİlimizin Neonatal Tarama Programı ve Kistik Fibrozis Verileri

• İlimizde 2015-2018 tarihleri arasında neonatal tarama programı kapsamında taranan toplam topuk kanı sayısı, tekrar numunesi sayısı ve sevklerin sayıları Şekil 17’de gösterilmiştir.

2015 2016 2017 20180

50001000015000200002500030000350004000045000

31598 31606 3387638517

4600 4409 3890 44071333 1773 1808 2197

TOPUK KANI 2015-2018

Gönderilen Numune Sayısı Tekrar Numunesi Alınan Sevk Edilen

Şekil 17. İlimizde 2015-2018 Tarihleri Arasında Neonatal Tarama Programı Kapsamında Taranan Toplam Topuk Kanı Sayısı, Tekrar Numunesi Sayısı ve Sevklerin Sayıları İlimizde 2015-2018 yılları arasında alınan tekrar numuneleri ve KF nedeniyle alınan tekrar numunelerinin dağılımı Şekil 18’de gösterilmiştir.

26

2015 2016 2017 20180

500100015002000250030003500400045005000 4600 4409

38904407

685 736 524 432

TOPUK KANI 2015-2018

Tekrar Numunesi Alınan KF Nedeniyle Tekrar Numunesi Alınan

Şekil 18. İlimizde 2015-2018 Yılları Arasında Alınan Tekrar Numuneleri ve KF Nedeniyle Alınan Tekrar Numunelerinin Dağılımı İlimizde 2015-2018 yılları arasında tekrar alınan numunelerin %9,8-16,6’SI KF nedeniyle alınmaktadır. İlimizde 2015-2018 yılları arasında KF nedeniyle alınan tekrar numunelerinin sonuçlarının dağılımı Şekil 19’da gösterilmiştir.

2015 2016 2017 20180

100200300400500600700800

685736

524432

617 612

435374

68124 89 58

TOPUK KANI 2015-2018

TOPLAM NORMAL ŞÜPHELİ

Şekil 19. İlimizde 2015-2018 Yılları Arasında KF Nedeniyle Alınan Tekrar Numunelerinin Sonuçlarının Dağılımı İlimizde 2015-2018 yılları arasında KF nedeniyle tekrar alınan numunelerin %9,9-16,9’unun sonucu şüpheli çıkmıştır. İlimizde 2015-2018 yılları arasında numune sonuçlarına göre sevk edilenlerin ve KF nedeniyle sevk edilenlerin dağılımı Şekil 20’de gösterilmiştir

27

%14,8 %16,6 %13,4 %9,8

%9,9 %16,8 %16,9%13,4

2015 2016 2017 20180

500

1000

1500

2000

2500

1333

1773 1808

2197

77 151 109 76

TOPUK KANI 2015-2018

Sevk Edilen KF Nedeniyle Sevk Edilen

Şekil 20. İlimizde 2015-2018 Yılları Arasında Numune Sonuçlarına Göre Sevk Edilenlerin ve KF Nedeniyle Sevk Edilenlerin Dağılımı İlimizde 2015-2018 yılları arasında sevk edilen numunelerin %3,4-8,5’inin KF nedeniyle sevk edildiği görülmüştür. İlimizde 2015-2018 yılları arasında taramalar sayesinde KF tanısı alan hastaların dağılımı Şekil 21’de gösterilmiştir

2015 2016 2017 20180

2

4

6

8

10

12

1

32

5

0 01

11

TOPUK KANI 2015-2018

TANI ALAN TANILAMA SÜRECİNDE

Şekil 21. İlimizde 2015-2018 Yılları Arasında Taramalar Sayesinde KF Tanısı Alan Hastaların Dağılımı İlimizde 2015-2018 yılları arasında taramalar sayesinde KF tanısı alan hastaların, toplam taramalara oranı Şekil 22’de gösterilmiştir

28

%5,7 %8,5 %6,0 %3,4

2015 2016 2017 20180

50001000015000200002500030000350004000045000

1 3 2 5

31598 31606 3387638517

TOPUK KANI 2015-2018

TANI ALAN TOPLAM TOPUK KANI

Şekil 22. İlimizde 2015-2018 Yılları Arasında Taramalar Sayesinde KF Tanısı Alan Hastaların, Toplam Taramalara Oranı Yapılan tarama programında tanı alan hastaların toplam numune sayısına oranı giderek artmakta ve 1/7703-1/31598 arasında değişmektedir.

29

1/31598 1/10535 1/169381/7703

GENETİK HASTALIKLARIN TOPLUMUMUZ İÇİN ÖNEMİProf. Dr. Cihangir Özkınay

İnsan sağlığına genetik açıdan baktığımız zaman görevimiz ; genetik nedenlere bağlı ya da genetik yatkınlık sonucu ortaya çıkan hastalıklara tanı koyma, tedavi planlaması yapma, bu hastaları ve ailelerini takip etme, toplum tarama programlarını uygulama ve riski yaklaşık olarak değerlendirme ile genetik danışmanlık vermektirOvum ve spermin birleşmesi ile oluşan insanın sağlığı, görünümü, kişiliği, genetik yapısı ve yaşadığı çevresinin etkileşimi ile belirlenir. Bir çok genetik hastalığa neden olan gen değişimleri doğumla birlikte var olmasına karşın, bazı hastalıklar erişkin yaşlarda ortaya çıkmaktadır. Bu genetik değişimlerin taranması, belirli risk gruplarının belirlenmesi ve genetik danışmanlıklarının verilmesi sayesinde, toplum sağlığı açısından çok önemli kazanımlar sağlanmaktadır. Genetik danışmanlık, birey veya ailenin genetik hastalık açısından bilgilendirilmesi ve bilinçli karar vermesi konusunda verilen bir hizmettir.Genetik hastalıklar ciddi sorunlara yola açan ancak tedavi olanakları bugünkü koşullarda sınırlı olan hastalıklardır. Bir genetik hastalığı bireyde değerlendirirken sadece kendisini değil, ailesini de dikkate almak gerekir.Genetik hastalıklar genel olarak 3 ana grup altında toplanır :

1) Tek Gen Hastalıkları: Otozomal dominant veya resesif genlerle ortaya çıkan bu hastalıklar toplumlarda % 3-9 oranında görülür. Dominant (baskın) genlerle ortaya çıkan hastalıklarda anne/baba’dan biri genellikle hastadır. Resesif (çekinik) genlerle görülen hastalıklar ise anne baba sağlıklı görünümde olsalar bile her iki ebeveyn de hastalığı taşıdıklarından hasta bir çocuk sahibi olabilirler. Akraba evliliği % 22 oranında olan ülkemizde ağır klinik tablolar gösteren doğumsal bozuklukların ve çekinik karakterdeki genetik hastalıkların önlenebilmesinde en etkin yol toplumun bilgilendirilmesidir.

2) Kromozomal hastalıklar: Sayısal ve yapısal değişiklikler bağlı hsatalık oranı toplumlarda %1-2 arasında değişir. (Down sendromu, Turner sendromu gibi)

3) Multifaktöriel-poligenik kalıtım hastalıkları: Toplumda sık görülen ( %45-70) bu hastalıkların ortaya çıkmasında bir’den fazla gen ve çevrenin karşılıklı etkileşimi söz konusudur. ( Çeşitli doğumsal bozukluklar, diabet, obesite, hipertansiyon ve bazı kanserler gibi).

Ayrıca mitokondrial kalıtım ve somatik hücre mutasyonları da genetik hastalık grubu içinde incelenir.Kişilerin genetik özellikler nedeniyle bazı hastalıklara kolay yakalanabileceklerini önceden bilmek için genetik yatkınlık testleri yapılabilmektedir ( Örneğin hipertansiyon, diabetes mellitus, kalp-damar hastalıkları ve bazı kanserler gibi ). Bu testler kişiye özel olup sadece kendisi tarafından bilinir. Böylece, kişiler yaşamlarını düzenleyerek yaşam kalitesini yükseltme , yaşam sürelerini uzatma ve sağlıklı yaşam koşullarını kendileri sağlayabilmektedir..

30

Hastalıkların önlenmesinde erken tanı , erken tedavi genetik hastalıklar için de geçerlidir.Genetik ve kalıtsal hastalıkların insan sağlığı ve toplum sağlığı üzerindeki etkisinin değerlendirilmesinde ve etkinin önlenmesinde uygulanan yöntemlere yeni yönelişler büyük bir hız kazanmıştır. Gelecek kuşakların sağlıklı olabilmesi için, öncelikle toplum genetik ve kalıtsal hastalıklar konularında bilgi sahibi olmalıdır. Ve ;

1. Toplumda sık görülen hastalıkların saptanması , bu kişilerin genetik yapılarının belirlenmesi,

2. Hastalığı olan veya taşıyıcı bireylerin sağlıklı çocuk sahibi olabilmeleri için doğum öncesi tanı uygulamalarının daha da geliştirilmesi,yaygınlaştırılması,

3. Evlenen çiftlerin kolay ve ekonomik tarama yöntemleri ile (Talasemi gibi) taranmasının geliştirilmesi,

4. Doğum sonrası yapılan ( Fenilketonüri, konjenital hipotiroidi, kistik fibrozis gibi) testlerin daha da geliştirilmesi (Spinal muskuler atrofi gibi) ,

5. Doğum sonrası yapılan görme, işitme ve gelişimsel kalça incelemelerinin geliştirilmesi,

Önemlidir.Yakın zamanda herkesin kendine özgü genetik bilgisi bir mikroçip içinde saklanabilecektir. Ve bir sağlık sorunu olduğunda doktora başvurduğunda hangi ateş düşürücünün , hangi antibiyotiğin kullanılması gerektiği ya da hangi hastalıklara yatkınlığı olduğu anlaşılacaktır.

31

GENETİK ÖYKÜ ALMA VE AİLE AĞACI ÇİZMEProf. Dr. Ercan MIHÇI

Akdeniz Üniversitesi Tıp Fakültesi Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları AD Pediatrik Genetik BD- Tıbbi Genetik AD-ANTALYA

Tıbbi aile ağacı çizimi, ailenin sağlık hikayesinin grafikle sunumu şeklidir. İnsan genomunun haritalanması ve günlük tıbbi patikte genetiğin rolünün artması, tüm sağlık profesyonellerinin kayıtlar oluşturması ve yorumlanmasının standart bir yeterliliğe sahip olmasını gerektirmektedir. Bu nedenle ilkkez 1995 yılında standardize edilmiştir. Ayrıca Ülkemiz’de akraba evliliğinin yüksek oranda olması genetik öykü ve aile ağacı çizmenin önemini daha da artırmaktadır.

Mendeliyan kalıtılan hastalıkların büyük bir kısmı, aile içinde dağılım ve aktarım sonucu ortaya çıkar. Ve bu dağılım ve kalıtımın en iyi görülebildiği yerler soyağacı (pedigri) dır. Pedigri kelimesi vinç ayağı benzeri dallanma özelliği göstermesi nedeniyle (pied de grue) den gelir.

1- Soyağacı (Aileağacı-pedigri) çizilirken çizim amacına yönelik tüm bilgiyi içermesi gerekir.

2- Soyağacı çizimine başlamadan önce kullanım amacı öncelikle belirlenmelidir. Özellikle tıbbi kayıtlar dışında, yayın, halka açık vb. ortamlarda kullanılacaksa birey ve ailelerin tanımlanmasında (ifşasından) kaçınılmalıdır.

3- Kliniklerde kullanılan soyağaçlarındaa) Probandın adı yada danışılan kişinin adı yazılırb) Aile ismi yazılırc) Soyağacı çizenin adıd) Çizilme tarihie) Çizilme nedeni belirtilirf) Ailenin her iki tarafı soyağacında belirlenir.

4- Sembollerin sağ altına yazılabilen bilgilera) Yaş d. 1978 (doğum) , ö. 2007 (ölüm)b) Değerlendirme (E-/+ (∆F508))c) Pedigri numarası

Soyağacı neden önemli:1- Hastalık hakkında doğru yönelme2- Risk değerlendirmesinin daha kolay ve güvenilir yapılmasını sağlar3- Çok sayıda kişi tarafından kolay anlaşılabilir4- Takibi kolaylaştırır5- Tanının doğrlanmasında yardımcı olur.

Nerelerde kullanılır:1- Tıp eğitiminde2- Tıbbi kaynak ve kayıtların tutulmasında

32

3- Genetik araştırmalarda4- Tıbbi Yayınlarda

Otozomal dominant kalıtımda, vertikal kalıtım vardır. 1. Kız ve erkek bireyler eşit sıklıkta hasta olabilir.2. Hasta bir anne yada baba vardır.

Otozomal resesif kalıtımda, horizontal bir kalıtım vardır.1. Kız ve erkek bireyler eşit sıklıkla hasta olabilir.2. Kuşakta sınırlı sayıda hasta birey vardır.3. Ebeveynler hastalığı taşıyıcıdır.

Bu sunuda; örnek hastalarda tanıya giderken, öykü ve aile ağacının nasıl bir önemi olduğu vurgulanması amaçlanmıştır.

33

DİSMORFİK ÇOCUĞA YAKLAŞIMProf Dr Özlem Giray Bozkaya

Dismorfik bulguların zamanında ve eksiksiz olarak tanınması, hastaların erken tanı almaları açısından önemlidir. Böylelikle hem ortaya çıkacak komplikasyonlar azaltılır, ailenin ve hastanın yaşayacağı stres minimuma indirilir, hem de sonraki gebeliklerin gerekli önlemler alınarak planlanabilmesi sağlanabilir. Sunumda görsel materyallerle, genetik hastalıklar açısından; “öykü, fizik muayene ve laboratuar testlerinde öncelikle hangi bulguları önemsemeliyiz?” “Nelere dikkat etmeli, nasıl bir yol izlemeliyiz?” Hepsinden önemlisi “hangi hastaları genetik tanı merkezlerine yönlendirmeliyiz?” sorularına yanıt olunmaya çalışılacaktır.

34

ZİHİNSEL YETERSİZLİĞE YAKLAŞIMGülen Eda Utine

Prof Dr, Hacettepe Üniversitesi Tıp Fakültesi, Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Anabilim Dalı, Çocuk Genetik Hastalıkları BD

Zihinsel yetersizlik (ZY) 18 yaşın altındaki kişilerde zekâ bölümü (IQ) ile ölçülen entelektüel işlev düzeyinin 70 veya altında olması ve uyumla ilgili iletişim, kişisel bakım, sosyal/kişilerarası beceriler, iş/meslek ve akademik beceriler ve benzeri işlevlerin en az ikisinde kişinin yaşına ve kültürel düzeyine göre beklenen standardın altında bulunması olarak tanımlanır. ZY hafif, orta, ağır ve çok ağır olarak sınıflanır. ZY toplumda %2-3 sıklıkta, orta-ağır dereceli ZY ise %0,3-0,5 kadar görülür. Embriyolojik dönemden başlayarak gelişimin çeşitli basamaklarındaki farklı evrelerde, gelişmekte olan sinir sistemine etki eden genetik özellikler, doğal ve çevresel etkenler etiyolojide rol oynar. Kromozom anomalileri, genetik sendromlar, çeşitli sistemleri ilgilendiren birçok tek gen hastalığı ve yapısal santral sinir sistemi anomalileri en sık genetik nedenler arasında, hipoksik-iskemik etkilenmeler, intrauterin enfeksiyonlar, toksinler, teratojenler, prematürite ve komplikasyonları, çevresel, nutrisyonel ve teratojenik nedenler ile sosyokültürel sorunlar da en sık çevresel nedenler arasında sayılabilir. Etiyolojik yönden çok heterojen olan ZY’de sorumlu genetik ve/veya çevresel nedenlerin aydınlatılabilme oranları farklı merkezler ve hasta grupları arasında değişkenlik gösterir. Hafif ZY önemli ölçüde çevresel etkenlerle oluşurken, ağır ZY’nin en az dörtte üçünde biyolojik/genetik bir neden saptanabilir. Toplumun önemli bir sorunu olan ZY etiyolojisinin belli bir algoritma çerçevesinde incelenmesi önerilmektedir. Etiyolojinin belirlenmesi hastalık seyrinin, tedavi seçeneklerinin ve prognozun ortaya konması için gerekli olduğu kadar, aileye kesin bir açıklama yapılabilmesi, gereksiz incelemelerin önlenmesi, tekrarlama riski ve önlenmesi konusunda uygun genetik danışmanın ve gereksinim duyulan sosyal desteğin aileye verilebilmesi için de çok önemlidir.

35

GENETİK TANI YÖNTEMLERİ

Prof Dr Özgür ÇoğuluEge Üniversitesi Tıp Fakültesi, Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları AD-Genetik BD, İzmir

1953’te DNA yapısının keşfinden bu yana ülkemizde ve dünyada genetik hızla gelişmiştir. 2000’li yılların başında İnsan Genom Projesinin tamamlanmasıyla büyük bir ivme kazanmıştır. Bilimdeki bu hızlı gelişmeler tanı ve tedavide genetiğin öneminin artmasına ve birçok yöntemin kullanılabilmesine olanak sağlamıştır. Bu yöntemlerden kromozomal düzeydeki anomalilere yönelik karyotipleme, floresan in situ hibridizasyon (FISH), mikroarray kullanılabilirken, moleküler düzeydeki anomaliler için; kesim fragmentleri uzunluk polimorfizmleri (RFLP), DNA dizi analizi, multipleks ligasyon bağımlı prob amplifikasyon (MLPA), real time RT-PCR, kantitatif florasan PCR (QF-PCR) kullanılabilir. Aşağıda günlük hayatımızda en sık kullanılan genetik tanı yöntemlerinden kısaca bahsedilmiştir.

1. Kromozom AnaliziSitogenetik, genetik materyalin hücresel düzeyde incelenmesi temeline dayanan bilim

dalıdır. Konvansiyonel sitogenetik analiz, bölünen hücrelerin incelenmesine dayanır. Işık mikroskobu düzeyinde, görülebilen her bir metafaz kromozomu, çeşitli düzenlerle paketlenerek organize olmuş tek bir DNA molekülüdür. Böylece sıkıca paketlenmiş nükleozomlardan oluşan bir çizgisel zincirin ortaya çıkardığı kromatin iplikçiklerini, daha ileri organizasyon seviyelerinde ise nihai kromozom yapısı ortaya çıkar.

Bazı kaynaklardan kromozom elde etmek için, bölünmeyi yani mitozu indüklemek gerekirken (periferik kandan lenfosit kültürü, vb) bazı dokularda hücreler kendiliğinden bölünme eğilimindedir (kemik iliği,vb). Karyotip, insan kromozomlarının boyut, şekil ve bant kalıpları esas alınarak, sınıflandırılmış ve düzenlenmiş halidir ve uluslararası kabul gören bir yazılım şekli ile gösterilir (ISCN). Kromozom analizi sayısal (anöploidi, poliploidi, vb) ve yapısal (delesyon, duplikasyon, translokasyon, inversiyon, vb) anomalilerin saptanmasında kullanılmaktadır.

2. Floresan in Situ Hibridizasyon (FISH)Belirli bir nükleik asit dizisinin (DNA veya RNA) floresan işaretli DNA veya RNA problarıyla

hibridize olması temeline dayanan ve bu dizinin doku veya hücre içerisinde bulunduğu yerini tespit etmeye yönelik bir teknik olan FISH, klasik sitogenetik çalışmalar için küçük ve saptanamayan, moleküler çalışmalar için ise tespiti zor ve büyük anomalilerin saptanması için kullanılmaktadır. Sitogenetik ve moleküler tetkikler arasında bir köprü oluşturan FISH, boyutu 100 kb.’dan büyük delesyonların ya da 500 kb.’dan büyük duplikasyonların araştırılmasında başvurulan bir yöntemdir. Tüm kromozoma yönelik, sentromere yönelik, belli bir lokusa spesifik ve telomerlere yönelik problar mevcuttur. Kromozomların sayısal ve yapısal anomalilerinde, mikrodelesyon sendromlarında, marker kromozom kökeninin belirlenmesinde kullanılmaktadır.

3. Kromozomal Mikroarray

36

Bir çip üzerinde tüm genomun değerlendirilmesine olanak sağlayan; çip üzerinde floresan işaretli sabitlenmiş tek zincir DNA molekülü hibridizasyon temeline dayanan bir yöntemdir. Hibridizasyon sonrası işaretleme ve tarama aşamalarından sonra bilgisayar ortamında değerlendirilir. Kromozomun sayısal ve yapısal anomalilerinin tespitinde (dengeli translokasyonlar hariç) günümüzde sıklıkla kullanılmaktadır.

4. Dizi AnaliziBirinci nesil dizi analizi olarak kabul edilen, Sanger dizi analizi, Sanger’in 1977 yılında

bulduğu Nobel ödüllü çalışmasına dayanmaktadır. Bu yöntem enzimatik DNA sentezine dayanan, günümüzdeki en yaygın kullanılan dizi analizi tekniğidir. Bu yöntemde dizisi saptanacak olan DNA dizisi, yeni sentezlenecek dizi için kalıp olarak kullanılır. Reaksiyonda tek iplikli bir DNA kalıp, bir DNA primeri, bir DNA polimeraz, normal deoksinükleotitfosfatlar (dNTP’ler) ve DNA zincir büyümesini sonladıran modifiye edilmiş nükleotitler (dideoksiNTP’ler veya ddNTP’ler) kullanılarak modifiye edilmiş nükleotidlere bağlı olarak farklı boylarda DNA zincirleri elde edilir. Otomatik kapiller elektroforez cihazlarda farklı boylardaki DNA dizileri analiz edilerek istenilen bölgeye ait DNA dizisi elde edilir. Dizi analiz cihazları ile 1.000 baza kadar güvenli okuma yapılabilmektedir.

Sanger dizileme, DNA dizi anaizi amacıyla kullanılan yöntemler arasında altın standarttır. DNA dizi analizi genetik bozukluklara yol açan DNA baz değişimlerinin saptanması, topluma özgü gen polimorfizmlerinin bulunması, mikrobiyal hastalıklara neden olan mikroorganizmaların saptanması, adli tıp tanımlamalarına yönelik DNA testleri gibi çok çeşitli alanlarda kullanılabilir.

İkinci Nesil Dizileme Yöntemleri (Yeni Nesil Dizi Analizi-NGS)Birçok farklı isimlendirmesi olan NGS teknolojilerini en iyi anlatan tanımlardan bir tanesi “Massively Parallel Sequencing”; milyonlarca amplifiye edilmiş DNA fragmanının aynı anda dizilenmesini ifade eder ve ikinci nesil NGS’nin temelini oluşturur. NGS ile ilgili birçok sistem bulunsa da, hepsinin genel mantığı, öncelikle analiz edilecek DNA segmentinin parçalara ayrılması ve uçlarına spesifik sentetik DNA dizileri eklenmesi, daha sonra bu milyonlarca fragmanın eş zamanlı olarak analiz edilmesi mantığına dayanmaktadır. Tek bir fragmanın dizilendiği Sanger dizi analizinden farklı olarak küçük DNA fragmanlarının paralel dizilenmesi mantığı ile çalışan ikinci nesil dizi analizi yöntemleri ile büyük miktarda genomik data elde edilebilmiş, genomik çalışmalarda zaman ve maliyet oranları büyük ölçüde azaltılmıştır. Geni bilinen hastalıklar için moleküler tanının konmasında hedeflenmiş DNA dizi analizi uygulamaları, hastalıkla ilişkili olabilecek genleri hedef alan (rasopatiler, non-sendromik işitme kayıpları, primer immun yetmezlikler) ya da kanser gibi genetik heterojenite gösteren hastalıkların tamamının tek seferde bir panel şeklinde dizilenmesi bu alanda yapılan çalışmalara büyük kolaylık sağlamıştır. NGS’nin en başarılı uygulamaları olan tüm ekzom sekanslama (WES) ve tüm genom sekanslama (WGS) geni bilinmeyen hastalıklarda yeni genlerin tanımlanmasında ve eş zamanlı çok sayıda genin değerlendirilmesinde kullanılmaktadır.

Kaynaklar

37

1. Gardner RJM, Sutherland GR: Chromosome AbnormalitiesAnd Genetic Counseling, 3rd ed. New York, Oxford University Press, 2003.

2. Gustashaw KM . Chromosome stains. In Barch MJ, Knutsen T, Spurbeck JL,eds. The AGT Cytogenetics Laboratory Manual. 3rd ed. Philadelphia: Lippincott-Raven, 1997.

3. Pinkel D, Straume T and Gray JW. Cytogenetic analysis using quantitative, high-sensitivity, fluorescence hybridization. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 83, 2934-2938, 1986.

4. Emery and Rimoin’s Essential Medical Genetics, David L Rimoin, Reed E Pyeritz, Bruce R Korf New York, Academic Press, 2013.

5. The Principles of Clinical Cytogenetics, 2nd Edition, Steven L. Gersen, Martha B. Keagle, Springer, New York, 2005.

6. Analysis of Genes and Genomes, Richard J. Reece, Wiley, New York, 2004 7. Pareek CS, Smoczynski R, Tretyn A. Sequencing technologies and genome sequencing.

J Appl Genet. 2011;52:413-35. 8. Ekrem Bolukbasi, Emine Sumer Aras. 3rd Generation DNA Sequencing Technologies,

International Journal of Scientific and Technological Research, Vol 1, No.3, 2015.9. Tıbbi Genetik Laboratuvar ve Klinik, Ed. Çoğulu Ö, Nobel Tıp Kitapevleri, Ankara,

2017.

38

Dr Öğr Üyesi. Çiğdem ElHatay Mustafa Kemal Üniversitesi,Tayfur Ata Sökmen Tıp Fakültesi, Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Anabilim Dalı

FAMİLİAL MEDİTERRANEAN FEVER (FMF)Çocukluk çağında görülen tekrarlayan ateş, poliserözit, cilt döküntüleri atakları

şeklinde seyreden ve FMF, TRAPS (TNF reseptörü ile ilişkili periyodik sendrom) , HIDS (hiperimmünglobülin D sendromu), kriyopirin ilişkili hastalıklar (ailesel soğuk ürtiker), Muckle-Wells sendromu, CINCA/NOMID sendromu), PAPA (piyoderma gangrenosum, akne) ‘ Otoinflamatuvar Hastalıklar’ olarak tanımlanır. Otoinflamatuvar Hastalıklarda etiyopatoloji tam olarak aydınlatılamamış olsa da ana etmen interlökin-1 yolağı ile ilgili bozukluklardır.

Otoinflamatuvar hastalıklar içerisinde Familial Mediterranean Fever (FMF) ya da türkçe ifade ile Ailevi Akdeniz Ateşi (AAA); ilk tanımlanan, en sık görülen ve en iyi bilinenidir. FMF etnik kökenli bir hastalıktır. FMF; özellikle ‘Ak deniz’ sınırında ki yerleşim yerlerinde yaşayan toplumlarda (Araplar, Ermeniler, Türkler, Yahudiler) karşılaşılan genetik bir hastalıktır. Otozomal resessif bir genetik kalıtım gösteren bu hastalıkta, bağışıklık sisteminin ve herhangi bir uyarının katkısı olmaksızın gelişen inflamasyon atakları klinik olarak; ateş ve karın ağrısı şeklinde yakınmalara neden olmaktadır. Hastalığın ülkemizde taşıyıcılık oranının 1/5 ve prevalans; 1/250 -1/1000 olduğu belirtilmektedir.

FMF’ de klinik belirtiler, hastaların % 60’ında ilk 10 yıl içinde ve % 90’ında da yaşamın ilk 20 yılı içinde ortaya çıkmaktadır. Bu nedenle FMF’ in çocukluk çağında başlayan bir hastalıktır olduğu unutulmamalıdır. Nitekim hastalığın tanı yaşının 15 yıl önce 10.1 yıl iken günümüzde 6.2 yıl olduğu belirlenmiştir.

FMF’ de klasik klinik tablo; tekrarlayan ateş ve poliserözit (periton, sinovyum, plevra ve nadiren de perikart) atakları şeklindedir ve atak süresi sıklıkla 12 - 72 saat (sıklıkla 3-4 gün) kadar sürer. Daha uzun ya da daha kısa süren ataklar ile nadiren de olsa karşılaşılabilir. Burada unutulmaması gereken önemli bir nokta FMF atağının sabit aralıklarla tekrarlamadığıdır. Atakların sıklığı 1-2/hafta, ay, yıl ya da daha seyrek olabilmektedir. Ancak hastalık kendi kendine düzelen akut inflamasyon atakları şeklinde olan FMF’ li hastalar ataklar arasındaki dönemde tamamen normaldir. Hastalığın pediatri pratiğinde en sık karşılaşılan klinik prezentasyon şekli; ateş, karın ağrısı ve/veya eklem bulgularının bir arada olduğu kombine atak şeklindedir.FMF atakları şu şekilde özetlenebilir:

Kolaylaştırıcı faktör yok. Atak öncesi dönemi yok. Oldukça hızlı başlangıçlı, fakat süreli nöbetsel ataklar (6-96 saat) Nöbet tablosuna sıklıkla konstitüsyonel bulgular da eşlik eder. Kendiliğinden düzelir. Düzensiz aralıklar ile tekrarlar. FMF atakları sırasında görülen klinik belirtiler:

39

1. Ateş; Tipik atak, 38-40ºC 6 saat-4 gün Ateş, atak boyunca yüksek kalır. Vücut ısısı 400C düzeyine kadar yükselebilir. Febril konvülziyon dahi görülebilir.

2. Karın Ağrısı Peritonda oluşan aseptik serözit nedeni ile meydana gelir. Ataklar arası düzensiz, Ortalama 2-3 gün sürer. Ataklar arası dönemde hastalar tamamen rahattır. Karın ağrısı klinik pratikte çoğunlukla ‘akut karın tablosu’ ile karışabilir. Apendektomi % 40 Çoğunlukla bulantı, kusma ve kabızlık eşlik edebilir. Atak sonrasında cıvık dışkılama Dışkıda gizli kan bulunabilir. Karın ağrısı: %95

3. Eklem Ağrısı Eklem tutulumu % 70 olguda artrit, % 30 olguda ise artralji şeklinde görülür. % 50 Monoartiküler, oligoartiküler, asimetrik Çoğunlukla alt ekstremitede (sıklık sırasıyla; ayak bileği ve dizler, kalça, el bileği, omuz

ve dirsekler) Sekel bırakmayan ve gezici olmayan, noneroziv, akut bir monoartrittir. Tutulan eklem tipik olarak oldukça şiş ve kızarık görünümlüdür. Çok nadiren oligoartiküler veya poliartiküler tipte eklem tutulumu ve uzamış artritler

görülebilir. Genellikle birkaç gün ya da 1-2 hafta içinde kendiliğinden kaybolur. Egzersiz ile belirginleşen bacak ağrısı önemli bir klinik bulgudur. En sık ‘akut romatizmal ateş’ ve ‘septik artrit’ ile karışabilir.

4. Göğüs Ağrısı Plevral tutulum Perikardiyal tutulum Göğüs ağrısı ve Yan ağrısı %25-%50 Plevral sıvı; transüda 1-2 günde kendiliğinden geriler

5. Deri Tipik cilt bulgusu ‘erizipel tarzı eritem’ Sıcak, Hassas, Ödemli Dizin altında, Bacağın dış yüzünde, Ayak bileği / ayak sırtında Daha nadir olarak, her çeşit döküntü

40

Laboratuvar Bulguları olarak FMF;Özgün bir laboratuar bulgusu tanımlanmamıştır. Akut Atakta; lökosit, sedimantasyon hızı, fibrinojen, CRP (C-reaktif protein) ve serum amiloid A proteini (SAA) artışı gözlenebilir. Ancak dikkat çekici bir şekilde atak dışında akut faz yanıtı kendiliğinden normale döner. FMF’ de Tanı:Özgün bir labaratuvar bulgusunun olmadığı FMF’ de tanı dikkatli bir anamnez ve fizik muayene bulguları ile konulabilir. TEL-HASHOMER TANI KRİTERLERİ ve Livneh Tanı Ölçütleri tanımlanmıştır. Bu ölçütlere göre FMF tanısı için 2 major ya da 1 major ve 1 minör ölçüt gereklidir.

Majör ölçütler: Tipik ataklar

1- Peritonit (yaygın)2- Plörit (tek taraflı) yada perikardit3- Monoartrit (kalça, diz, ayak bileği)4- Tek başına ateş5- Tam olmayan karın ağrısı atakları

Minör ölçütler: Tam olmayan ataklar iki ya da tek bölgeyi tutabilen

1- Göğüs 2- Eklem yada3- Egzersizle ortaya çıkan bacak ağrısı4- Kolşisin tedavisine iyi yanıt

Destekleyici ölçütler: 1- Ailede AAA öyküsü2- Uygun etnik köken3- Hastalığın 20 yaşından önce başlaması4- Ağır ve yatak istirahatını gerektiren ataklar5- Kendiliğinden geçmesi6- Ataklar arasındaki bulgusuz dönem7- Aşağıdaki testlerden bir ya da daha fazlasında oluşan geçici yangısal yanıt: lökosit sayısı, sedimantasyon hızı, serum amiloid A, fibrinojen8- Aralıklı proteinüri ve hematüri9- Apendektomi ya da tanılandırıcı laparatomi öyküsü10- Ailede akrabalık

FMF’ de Tedavi: Colchicum autumnale: Kolşisin mitozun metafaz safhasında da blokaj oluşturarak mitozu dolayısıyla hücre bölünmesini durdurarak etki eden bitkisel kaynaklı bir moleküldür. Düzenli kullanımla FMF ataklarının hem şiddetini hem de sıklığı azalttığı literatürde bildirilmektedir. Hastalığın erken tanınması ve kolşisin tedavisinin düzenli kullanımı FMF’ e bağlı gelişebilecek amiloidozu önlemekte hatta var olan klinik tabloyu geriletebilmektedir. Kolşisinin ciddi bir

41

yan etki tanımlanmamış olup yapılan çalışmalarda gebelerde kullanımının dahi güvenli olduğu gösterilmiştir.

FMF’ de Prognoz:Hastalığın prognozunu amiloidoz gelişimi belirler. Bir FMF hastası tanı aldığı sırada henüz amiloidozu gelişmemişse düzenli kolşisin kullanımı ile ortalama yaşam süresi hastalığı olamayan biri ile benzerdir.

FMF için ÖNEMLİ KLİNİK NOTLAR FMF öldürücü bir hastalık değildir ! Düzenli ve yeterli dozda kolşisin kullanımıyla hastalar kaliteli bir yaşama kavuşurlar ! Erken tanı ve doğru tedavi hasta için hayati önem taşır ! Amaç hastaya amiloidoz gelişmeden tanı koymaktır ! Amiloidoz gelişmiş hasta eğer erken evredeyse tamamen düzelmesi mümkündür ! Amiloidoz gelişmiş hastalarda kolşisin dozu yüksek (4x1tb=2mg) olmalıdır ! Erken tanı ve koruyucu kolşisin tedavisi ile ailevi Akdeniz ateşinin en önemli

komplikasyonu olan amiloidoz gelişme riski önemli ölçüde engellenebilmektedir. Ailevi Akdeniz ateşi tanısının gecikmeden konulması, hastanın erken tedavi ile yaşam kalitesini korumak ve amiloidoz riskini engellemek açısından önemlidir. Erken tanı ve tedavide hekimlerimizin bu konuda bilgilendirilmesi kadar hasta ve hasta ailelerinin eğitimi de önem taşımaktadır.

Kaynaklar:1. Kliegman RM, S.B., St Geme JW, Schor NF, Nutritional Requirements in Nelson

Textbook of Pediatrics. 2016, Elsevier: Philadelphia. p. 268-86.2. Hausmann, J.S. and F. Dedeoglu, Autoinflammatory diseases in pediatrics.

Dermatologic clinics, 2013. 31(3): p. 481-494.3. Ekinci, R.M.K., et al., The influence of concomitant disorders on disease severity of

familial mediterranean fever in children. Archives of rheumatology, 2018. 33(3): p. 282.

4. Rigante, D., The fresco of autoinflammatory diseases from the pediatric perspective. Autoimmunity Reviews, 2012. 11(5): p. 348-356.

5. Gattorno, M., et al., Diagnosis and management of autoinflammatory diseases in childhood. Journal of Clinical Immunology, 2008. 28(1): p. 73-83.

6. Touitou, I. and I. Koné-Paut, Autoinflammatory diseases. Best practice & research Clinical rheumatology, 2008. 22(5): p. 811-829.

7. Goldbach Mansky, R., ‐ Immunology in clinic review series; focus on autoinflammatory diseases: update on monogenic autoinflammatory diseases: the role of interleukin (IL) 1 and an emerging role for cytokines beyond IL 1.‐ ‐ Clinical & Experimental Immunology, 2012. 167(3): p. 391-404.

42

TALASEMİ’YE KLİNİK YAKLASIMUz Dr Sultan Köker

Antakya Devlet Hastanesi, Çocuk Hematoloji Bölümü

HemoglobinHemoglobin, kanda solunum organından dokulara oksijen, dokulardan solunum organına ise karbondioksit taşıyan bir protein.Hb : Hem + Globin

Hem : 4 Pirol halkası ve bir demir atomundan oluşur.Globin : 2 farklı globin çiftinden oluşur.

Normal Hemoglobin Yapısıİki tipte globin zinciri mevcuttur: İki alfa ve iki beta globülin yapısından olusmaktadırErişkin Hemoglobin

%95 HbA (2β2)<%3.5 HbA2 (22)<%1 HbF (22)

Talasemi TanımıTalasemi sendromları, hemoglobin yapısında yer alan globin zincirlerinin sentezinin azalması veya sentezlenememesi ile karakterize hemoglobin bozukluklarıdır. TalasemiTürkiye dahil, tüm Akdeniz ülkelerinde önemli bir halk sağlığı sorunudur.Kalıtımla geçen, önlenebilir bir kan hastalığıdır.Tedavi maliyeti yüksek ve yıpratıcıdır.Korunma ucuz ve kolaydır.Talasemi TanımlarıTalasemi, sentezi bozulan globin zincirinin ismi ile adlandırılırlar:

α talasemi, β talasemi, λβ talasemi, γλβ talasemi …En sık görülen tipleri α ve β talasemilerdir. α Talasemiler Uzak Doğu β Talasemiler Akdeniz ülkelerinde daha sıktır. Talasemi SınıflamasıHomozigot olarak gen defekti varsa

Talasemi major (Akdeniz Anemisi hastası)Talasemi intermedia

Heterozigot gen defekti varsaTalasemi minör (Taşıyıcılık)Talasemi minima (Gizli taşıyıcılık)

Talasemi Minör (Taşıyıcılık)Semptom yokHafif Mikrositik AnemiMikrositik anemi (MCV < 70 fL + yaş)

43

Demir eksikliğiTalasemi taşıyılığıKronik inflamasyonİlaç/toksin ilişkili (kurşun zehirlenmesi)Sideroblastik anemiler

Demir eksikliğiMCV , RBC ,RDW: PY: Hedef hücre, kalem hücreMentzer indeksi (MCV/RBC): >13

Retikülosit düşük, normalDemir , TDBK Transferrin sat (Fe:TDBK X 100) %16Ferritin < 15 ng/ml

Talasemi İntermediaOlguların %2-10’unu oluştururTalasemi Major ile ayırıcı tanı önemlidirKlinik benzeyebilirHb 7-10 gr arasındadırÇoğunlukla transfüzyona gerek duyulmaz

Talasemi İntermediaDaha hafif klinik gidişe karşın

Hepatosplenomegali Kemik değişiklikleriİntestinal demir emiliminin yüksek oluşu Aşırı demir yüküİlişkili organ disfonksiyonları gelişir.

Diyetteki demir azaltılır.1mg/gün folik asit ve çinko desteği önerilir.

Talasemi Majör – LaboratuvarHipokrom mikrositer anemiRDW yüksekHemoliz bulguları+/- RetikülositozYüksek serum ferritinPeriferik yaymaHemoglobin elektroforezi

44

Talasemi taşıyıcılığıRDW: N, MCV , RBC PY: Hedef hücre, bazofilik noktalanma, normoblastMentzer indeksi (MCV/RBC): <13Demir, TDBK, Tr Sat, Ferritin: NHb EF: HbA2 > 3.5 HbA2 ‹ 3.5 Alfa talasemi taşıyıcılığı DİKKAT‼‼

Talasemi MajorBeta globin sentezinde değişik derecelerde azalma (βº,β+ ve varyantları)Alfa globin sentezinde artış ve ve hücre içi erimeyen birikmeler Buna bağlı erken hücre ölümleri (inefektif eritropoez)Splenik sekestrasyona bağlı azalmış eritrosit yaşam süresi

Talasemi Major - Klinik BulgularıÇabuk yorulma AnemiSarılık, safra taşlarıHepatosplenomegali, hipersplenizmAnormal yüz görünümü Büyüme gelişme geriliği , puberte gecikmesiBacak ülserleriBronz cilt rengi

Yüksek Hb FMutasyon tayini

Talasemi TanısıAnemi bulgularıPeriferik yaymada eritrosit morfolojisiHemoglobin elektroforezi DNA analizi

Hastaların İzleminde Temel İlkelerTransfüzyon Şelasyon Splenektomi Komplikasyonların izlem ve yönetimiTalasemide TedaviTransfüzyon

>Hemoglobin 9-9,5 g/dlŞelasyon Ferritin: 1000 ng/ml olunca (genellikle 1 yıllık transfüzyon programı sonrasında)

DeferoksaminDeferipron 75-100 mg/kg, günde 3 dozDeferasiroks 20-30 mg/kg/gün tek doz

Kemik iliği nakliTek küratif tedavi

KorunmaBeslenmeDemirden fakirYeterli kalsiyum, vitamin içeren diet Şeker hastalığı gelişenlerde diabet diyetiGebelerde: Özel ihtiyaçlara göre dietAşılamaRutin aşılama programı (öz. Hepatit B) her yıl gözden geçirilmelidirYıllık influenza aşısıYıllık PPD2 ve 5 yaşında pnömokok aşısıSplenektomi öncesi pnömokok, Hemophilus influenza ve meningokok aşısıDestek TedavileriSplenektomiFolik AsidÇinko

45

Talaseminin KontrolüToplum taramaları ile taşıyıcıların saptanarak genetik danışma verilmesi ve prenatal tanı yöntemleri ile de talasemili bebek doğumunun önlenmesidirTalasemi riskinin yüksek olduğu bölgelerde taramalar yapılarak taşıyıcılar belirlenmelidirTaramalarda bilgilendirme ve genetik danışma bir arada uygulanmalıdır.

Kaynaklar1. TIF-Guidelines for the clinical management of thalassemia. 2nd revised edition 20082. Standards for the Clinical Care of Children and Adults with Thalassaemia in the UK -2008.3. Italian Society of Hematology practice guidelines for the management of iron overload in thalassemia major and related disorders. Haematologica, May 2008; 93:741 – 752

46

47

TALASEMİ GENETİĞİProf. Dr. Ferda Özkınay

Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi, Çocuk Genetik Bilim DalıHemoglobinopatiler Mendel kurallarına göre kalıtılan tek gen hastalıkları grubuna girer. Otozomal resesif kalıtılılırlarsa da son yıllarda moleküler çalışmalarla nadir olarak otozomal dominant kalıtılan β talasemi aileleri de tarif edilmektedir. Hemoglobinopatilerin ağır formları yaşam kalitesini bozduğu ve yaşam süresini kısalttığı için doğum öncesi tanı ile gebelik terminasyonuna gidilmesi etik kabul edilmektediHemoglobin molekülü iki α veya α benzeri ve iki β veya β benzeri zincir içeren bir tetramerdir. α ve α benzeri genler 16. kromozom üzerinde yer alır. β ve β benzeri genler 11. kromozom üzerindedir. Embriyonik hayatta hemoglobinde 2 ζ (α benzeri), 2ε (β benzeri) zinciri vardır. Fetal hayatta mevcut olan HbF, 2α ve 2γ (β benzeri) zinciri içerir. Doğumdan sonra γ zinciri sentezi giderek azalır ve adult hayatta hemoglobinde, başlıca, 2α zinciri ile birlikte 2β ve 2δ(β benzeri) zincir bulunur. β-talasemiler beta globin zincirinin sentezinde azalma veya hiç yapılamama sonucu meydana gelen heterojen bir gurup hastalıktır. Normal kişilerde α benzeri ve β benzeri zincirler eşit miktarlarda yapıldığı için hücre içinde herhangi bir yığılma yoktur. β-talasemide ise yapılamayan zincirin yerine, α zinciri yığılımı vardır. Hücre içinde bu dengesizlik eritrosit yıkımına ve talasemide görülen klinik tabloya neden olur. β-talasemilerde her iki allelde de mutasyon bulunduğunda klinik tablo, ağır, transfüzyon gerektiren bir şekilden, hafif anemi bulguları olan ya da hiçbir semptomu olmayan şekle kadar değişen bir spektrum gösterir. Tek bir allelde mutasyon bulunduranlarda bazen hafif bir anemi görülebilir. Ender olarak da ağır transfüzyon gerektiten β-talasemi major tablosu görülür (dominant β-talasemi). β-talasemilerde genotip- fenotip ilişkisinin ortaya konması, olgularda uygun tedavi yapılabilmesi ve sağlıklı genetik danışma verilebilmesi bakımından önemlidir. β-talasemilerde klinik tablonun ağırlığına hem genetik hem de çevresel faktörler etkilidir. Klinik tablo üzerine etkili olan genetik düzenleyiciler üç ana grupta toplananabilir. Bunlar 1. β globin geninin kendisindeki mutasyon 2. Globin zinciri sentezinden sorumlu diğer genler (α zinciri geni gibi) 3. Doğrudan zincir sentezinde görev almayan ancak hemoglobin metabolizmasında etkili olan genler gibi hastalığın komplikasyonlarını değiştirebilen çeşitli genlerdir.α Talasemi,Alfa Talaseminin moleküler genetiği ve kalıtım şekli diğer hemoglobinopatilere göre biraz daha karmaşıktır. Farklı taşıyıcılıklar söz konusu olabilir. Alfa Talasemide hemoglobin elektroforezi tanıda uygun yöntem olmadığı için taşıyıcılığın tanınmasında ve prenatal tanıda moleküler genetik tanı önem kazanmaktadır. Aynı moleküler defektlere sahip olanlarda farklı klinik spektrumlar olabileceğinden genetik danışmada ve prenatal tanı endikasyonu konulurken dikkatli olunmalıdır. Her iki 16. Kromozomun üzerinde ikişer tane ayrı ayrı fonksiyon gören α protein zincir geni vardır. Bunların hepsinin fonksiyonu sağlam ve aktif, beta zinciri de normal ise, normal kan tablosu ve normal klinik görülür. Hiçbir gen sağlam

48

değil ise yaşamla bağdaşmaz ve gebelik fetusta hidrops tablosu ile sonuçlanır. HbH hastalığında bile klinik fenotip hafiften ağıra kadar değişebildiği için prenatal tanı kararının konunun uzmanı ile tartışılarak ayrıntılı bir genetik danışmadan sonra verilmesi yerinde olur

49

50

KİSTİK FİBROZİSTE KLİNİK BULGULARDr. Ahmet Kan

Hatay Devlet HastanesiÇocuk Allerji ve İmmünoloji Polikliniği

KF’te Yaş Gruplarına Göre Başvuru Bulguları• Doğum öncesi dönem • Yenidoğan dönemi • Bebeklik ve çocukluk dönemi • Adolesan ve erişkin dönemi

Yaşa Göre KF Düşündüren Bulgular0-2 yaş-Gelişme geriliği-Steatore-Tekrarlayan akciğer enfeksiyonları-Mekonyum ileusu-Rektal prolapsus-Ödem/hipoproteinemi/kwashiorkor-Ağır pnömoni/ampiyem-Tuz kaybı-Uzamış yenidoğan sarılığı-Vitamin K eksikliği ile birlikte kanama diatezi3-16 yaşRekürren akciğer enfeksiyonu veya astımÇomak parmak veya idiopatik bronşiektaziSteatoreNazal polipler ve poliplerKronik intestinal obstruksiyon, intusepsiyonSıcak veya neme bağlı hiponatremiKardeşte kisitik fibrozisErişkin AzospermiBronşiektaziKronik sinüzitRekürren pankreatitAllerjik bronkopulmoner aspergillozFokal bilier sirozAnormal glikoz toleransıPortal hipertansiyonKolelitiazis/safra taşları

51

52

KİSTİK FİBROZİS GENETİĞİDr Semra Gürsoy, Dr Behçet Uz Çocuk Hastanesi,

Çocuk Genetik Hastalıkları, İzmir

Kistik fibrozis (KF); ekrin bezlerin disfonksiyonu, kronik obstrüktif akciğer hastalığı ve ekzokrin pankreatik bozukluk ile karakterize, otozomal resesif kalıtım gösteren genetik bir hastalıktır. Sıklık yaklaşık olarak beyaz ırkta 1/2000-3500, taşıyıcılık oranı ise 1/25 olarak bildirilmektedir. KF transmembran regülatör (KFTR) proteinini kodlayan gendeki mutasyonlar sonucunda hastalığın klinik özellikleri ortaya çıkmaktadır.KFTR geni 7. kromozomun uzun kolunda (7q31.2) yer almaktadır. 189 kb’lık bir DNA’yı kapsayan 27 ekzon içerir ve 1480 aa’den oluşan bir proteini kodlamaktadır. Bugüne kadar 2000 civarında mutasyon tanımlanmıştır. Gendeki allelik çeşitliliğe rağmen beyaz ırktaki hastaların %85-90’ı en az bir allelinde F508del (c.1521_1523delCTT) mutasyonunu taşımaktadır. Bunun yanında gende yanlış anlamlı, anlamsız, splays bölge mutasyonları, küçük ve büyük yeniden düzenlenmeler, çerçeve kayması ve çerçeve içi delesyonlar/insersiyonlar da KF hastalarında tanımlanmıştır. KFTR fonksiyonuna olan etkisine göre mutasyonlar 6 farklı grupta sınıflandırılmaktadır: defektif sentez (Sınıf I), defektif protein işlenmesi ve trafiği (Sınıf II), defektif regülasyon (Sınıf III), defektif klor iletimi (Sınıf IV), azalmış sentez ve trafik (Sınıf V), azalmış stabilite (Sınıf VI). Sınıf I-III mutasyonları pulmoner yetersizlik, şiddetli akciğer disfonksiyonu, malnütrisyon insidansında artış ve erken mortaliteye neden olarak klasik tip hastalık kliniği oluştururlar. Sınıf IV-V mutasyonlar ise; sıklıkla hafif akciğer hastalığı, pulmoner yeterlilik ve daha uzun yaşam süresi ile karakterize klasik olmayan KF fenotipine neden olurlar.KF hastaları için yaşam beklentisi; pankreatik replasman enzimleri, antimikrobiyaller, rekombinant insan DNaz, hipertonik salin, klirens tekniklerinin iyileştirilmesi ve KFTR fonksiyonunu arttıran ilaçların kullanıma girmesiyle her geçen gün artmaktadır. Gen tedavisi ise KF için uzun yıllardır umut vadetmektedir.

53

.

54

Prenatal Tanı Testleri (Sitogenetik, Moleküler Genetik) ve Genetik Danışma

Dr. Pelin Özlem Şimşek KiperHacettepe Üniversitesi Tıp Fakültesi

Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Anabilim DalıÇocuk Genetik Hastalıkları Bilim Dalı

Prenatal tanı; genetik bir hastalık açısından artmış risk altında olduğu bilinen bir fetüsün hastalık ile etkilenmiş olup olmadığının intrauterin dönemde test edilmesidir. Prenatal tanı klasik olarak sadece bir gebeliğin devam ettirilmesi veya sonlandırılması amacıyla bazı testlerin yapıldığı bir süreç olarak görülmemelidir. Prenatal tanı sıklıkla fetal hücre, amniyon sıvısı veya kord kanında analizi gerçekleştirmek için koryon villüs örneklemesi (CVS), amniyosentez veya kordosentez gibi invazif bir işlem gerektirir. Prenatal tanı sonucunun mümkün olduğu kadar hızlı ve net olması gerekir.

Prenatal tanı endikasyonları arasında; önceki gebelikte de novo kromozom anöploidisi veya diğer genomik dengesizlik olması; ebeveynlerden birinde yapısal kromozomal veya genomik anomali olması; ailede biyokimyasal veya DNA dizi analizi ile tanı konulabilen veya dışlanabilen genetik bir bozukluğun öyküsünün olması; ailede spesifik prenatal tanısal bir testin olmadığı X’e bağlı geçiş gösteren bir bozukluk öyküsünün olması; nöral tüp defekti riski; maternal serum tarama testleri, ultrason incelemesi ve hücresiz DNA (cell-free DNA) şeklindeki noninvazif prenatal tarama testi ile belirlenen artmış risk ve invazif test yaptırmak isteyen gebe kadın veya eşler.

İnvazif yani girişimsel prenatal tanı yöntemleri arasında koryon villus örneklemesi, amniyosentez, kordosentez ve preimplantasyon genetik tanı yer alır. Koryonik villus örneklemesi: genellikle gebeliğin 10-13. haftaları arasında, koryon villus dokusundan ultrasonografi rehberliğinde transservikal veya transabdominal olarak alınan biyopsi işlemidir. Koryonik villus trofoblast kökenlidir ve biyopsi işlemi için fetal dokuyu temsil eder. CVS ile ilgili en önemli avantaj gebeliğin erken haftalarında yapılması ve erken sonuç elde edilmesidir. CVS’de kromozom analizinin başarısı, amniyosentez ile aynıdır (% 99'dan fazladır). Bununla beraber CVS örneklemelerinin yaklaşık % 1'inde kromozomal mozaisizm (gerçek mozaisizm ve psödomozaisizm dahil olmak üzere) sonrasında belirsiz sonuçlar ortaya çıkabilir. CVS yapılması açısından deneyimli prenatal tanı merkezlerinde fetal kayıp oranı, gebeliğin 7-12. haftalarının bazal fetal kayıp riski olan %2-5’ten sadece hafifçe yüksektir. Bu risk, amniyon kesesine bir iğnenin batırılması ve transabdominal bir şekilde bir miktar amniyotik sıvı örneğinin steril koşullar altında alınmasını içeren bir işlem olan amniyosentez ile görülen yaklaşık 1/300-1/500 riske yaklaşır. Amniyon sıvısı tanısal testlerde kullanılmak üzere kültür edilebilecek fetal kökenli hücreleri içeren bir sıvıdır. Amniyotik sıvıdaki hücreler; amniyon, fetal cilt ve idrar yolu epitelinden dökülen hücrelerdir. Preimplantasyon genetik tanı, in vitro fertilizasyon işlemi sırasında embriyoların uterusa transfer edilmeden önce spesifik bir genetik durum açısından test edilmesi ve o genetik durumu içermeyen embriyoların seçilerek uterusa transfer edilmesi işlemine denir.

55

Genetik danışma, hastalığın doğal seyrinin yanı sıra kalıtım şekli, ampirik risk figürleri ve özellikle moleküler genetik ve genomik testler olmak üzere tıbbi test sonuçları temel alınarak, diğer aile bireylerinde hastalık riskinin belirlenmesi tartışmalarını içerir. Genetik danışma prenatal tanı öncesinde ve sonrasında mutlaka planlanmalıdır. Farklı testlerin yapılabilir olması, farklı ailelerde farklı endikasyonlarda testlerin yapılması, test sonuçlarının yorumlanmasının incelikleri ve üreme konusunda karar verme sürecinde göz önünde bulundurulan kişisel, etik, dini ve sosyal konular nedeniyle meydana gelen karışıklıkların hepsi, prenatal tanı servislerinin sağlanmasını, danışmanlar için zorlu bir alan haline getirmektedir. Genetik danışma endikasyonları bazı benzerlikler olsa da prenatal danışma endikasyonlarından farklıdır. Genetik danışma endikasyonları; önceki çocukta multipl konjenital anomali, zihinsel yetersizlik, izole doğum defekti; kistik fibrozis, frajil X sendromu, konjenital kalp hastalığı, kalıtsal kanser veya diyabet gibi kalıtsal genetik hastalık açısından aile öyküsü veya kişisel öykü; kromozomal veya kalıtsal hastalık açısından riskin yüksek olduğu gebelik; akrabalık; teratojen maruziyeti; tekrar eden gebelik kaybı, infertilite; yeni tanı konulan anomali veya genetik hastalık; genetik test yapılmadan önce, genetik test sonuçları alındıktan sonra, özellikle geç başlangıçlı hastalık yatkınlığının test edildiği durumlarda; “Pozitif” saptanan bir test sonucunun takibi, yenidoğan döneminde fenilketonuri, heterozigot tarama testi (prekonsepsiyonel taşıyıcı, Tay-Sachs hastalığı), birinci veya ikinci trimester tarama testi pozitifliği, hücresiz DNA analizi veya anormal fetal ultrason tetkik sonucu gibi invazif olmayan prenatal tarama sonuçları olarak özetlenebilir

56