Ciroza

Definitie: - necroza hepatocitara- fibroza concomitente → HTP, dereglare fct hepatica- regenerare nodulara

Diferentiere de: - hiperplazia nodulara focala – noduli difuzi, fara fibroza- schistosomiaza cronica – fibroza, fara noduli

Etiologie - frecvente: - alcool- hepatita B si D, hepatita C

- rare: - ciroza biliară primară / secundară- hepatita autoimună- hemocromatoza ereditară- congestia venoasă hepatică, sdr Budd-Chiari- b.Wilson- medicamente- deficitul de α1-antitripsină, fibroza chistică- b.hepatică grasă nealcoolică- galactosemia- boala prin stocare de glicogen- idiopatică

Patogeneza- matricea extracelulară - spaţiul Disse = sp delimitat de hepatocite şi cel endoteliale alcătuit din:

- fibre de colagen, laminină - celulele stelate Ito =miofibroblaste

- depoziteaza retinoizi, conţin desmină - roluri: contractile, sint colagenului

- agresiunea cronică hepatică determina:- inflamaţie- necroză- fibroză - stimulată de celulele stelate ITO

* contribuie si cel inflamatorii prin secretie de citokine

- celulele ITO sunt activate → miofibroblaste- activarea se face de: - citokine

- specii reactive de oxigen- semnale autocrine

- după activare, celulele ITO - se edemaţiază, pierd retinoizii- ↑ nr rec de sup pt citokine fibrogenice şi proliferative: PDFG, TGFß-1 (cel mai puternic fibrogenic)- proprietatile contractile - reglează fluxul sangvin sinusoidal ← endotelina, oxidul nitric

Consecinţe: - spaţiul Disse: matricea normală este înlocuită cu colagen tip 1, 3, fibronectină → fibroza subendoteliala → pierderea fenestraţiilor subendoteliale (porte) → dereglare fct hepatica

- in stadii iniţiale fibroza este reversibilă, in sp la ↓ inflamatiei (supresia/eliminarea virusilor) - colagenazele distrug colagenul dar activitatea este ↓ de inhibitorii tisulari ai lor, abundenti in fibroza hepatica umana

Anatomie patologică: noduli de regenerare separati de septuri fibroase si pierderea arhitecturii lobulare normale in noduli- ciroza micronodulară: noduli < 3mm → alcoolici, boli ale tractului biliar- ciroza macronodulară: noduli de dim variabile, cu acini normali in int → hepatita cronică virală- ciroza mixtă → uneori dupa oprirea consumului de alcool

Tabloul clinic• modul de prezentare la medic

1. stigmate de suferinţă hepatică cronică 2. modificări ale parametrilor biologici 3. anomalii radiologice 4. complicaţiile cirozei 5. laparoscopie-aspect cirotic 6. examenul necroptic

• manifestări generale- astenie, anorexie, scădere ponderală, stare generala proasta, febra- durere hipocondrul drept (datorita distensiei)- edem retromaleolar (datorita retentiei hidrice)- prurit (datorita colestazei in ciroza biliară primară)

→ HTP fara ciroza

• manifestări gastrointestinale: - hipertrofia parotidiană- diaree- litiaza biliară veziculară- hemoragii digestive: varice, gastro/colopatie- splenomegalie prin HTP

• manifestări pulmonare: - modificarea V/P, ↓ difuziunii pulmonare, ↓ S O2- hiperventilaţie- HT porto-pulmonară- sdr.hepatopulmonar (vezi complicaţii)- hidrotorax hepatic dr fără boală plm / cv ± ascita

• manifestări cardiace- circulaţie hiperkinetică - exces de substanţe vasodilatatoare → RVP → hTA → tahicardie - EKG - QT prelungit proporţional cu severitatea → scorul Child

• manifestări renale: - hiperaldosteronism secundar - sdr.hepatorenal - vezi complicaţii

• manifestări neurologice: encefalopatie hepatică, neuropatie periferică• manifestări musculoscheletale

- reducere masa musculară- hernii ombilicale- osteoartropatie hipertrofică: hipocratism digital, periostită, sinovită

• manifestări dermatologice- telangiectazii- eritem palmar- modificări unghii: leuconikie, lunule albastre (b.Wilson), linii Muehrcke- contractura Dupuytren- icter- xantoame → ciroza biliara primara- circulaţie colaterală abdominală

• manifestări endocrinologice- hipogonadism B: ↓ libidou, atrofie testiculară, feminizare (hiperestrogenism), ginecomastie, pierderea părului axilar, toracic

F- sterilitate- steluţe vasculare

• manifestări hematologice - anemie: deficit de folaţi, anemia hemolitică - leucopenie - trombocitopenie, CID, modificarea coagulogramei - hemosideroza

Paraclinic • explorări serologice - fcţ ficatului - fct de sint hepatocitară: ↓ albumina (<2.8) , ↑ timp de protrombină dp cu severitatea

- citoliza: ASAT, ALAT n sau uşor ↑ - colestază: BT, FAL, γ-GT - α FT > 200ng/ml-CHC - Na ↓ - datorita unui deficit de Cl al apei libere / tratament diuretic

- creatinina ↑ - prognostic prost - etiologie - markeri virali, autoAc serici, Ac

- metab Fe (hemocromatoza ereditara), metab Cu, ceruloplasmina- α 1-antitripsina

• explorări imagistice - ecografia - modificări de formă, mărime- modificarea ecogenităţii: ↑ in steatoza, fibroza- noduli- permeabilitatea portei si a vv hepatice- detectarea carcinomului

- elastografia - diagnostic fără biopsie → sondă ce emite vibraţii - viteza de transmitere în parenchim este dp cu rigiditatea ficatului (dp cu gradul de fibroza) (nu se ut in ascita si obezitate)- CT - complementară ecografiei: marime, forma, densitate

- cu contrast - dg.nodulilor in funcţie de tipul de vascularizaţie → detectarea carcinomului- RMN – angioRM - anatomia vasculară → detectarea hemangioamelor

- colangioRM – anatomia tractului biliar• diagnosticul: - tumori benigne

- CHC-hipersemnal- nodulul displazic-semnal redus

• EDS: varice, gastropatie• biopsia hepatică: - eşantion fragmentat

- coloraţii speciale: fier, cupru, viruşi

Tratament• tratament etiologic - opreşte evoluţia fibrozei

- oprirea consumului de băuturi alcoolice- tratament antiviral: - VHC – PEG-IFN + ribavirină

- VHB: entecavir, adefoavir, lamivudina- flebotomia - hemocromatoză- D-Penicillamina - b.Wilson- acid ursodeoxicholic - ciroza biliară primara- corticosteroizi - hepatita autoimună

• tratamentul complicaţiilor in ciroza decompensata: hemoragie variceala, encefalopatie hepatica, peritonita bact spontanta• vaccinarea pacienţilor cirotici pentru hepatita A şi B• regim alimentar:↓ aportului de sare, evită aspirina, AINS • screening CHC: ecografii seriate, determinarea α-fetoproteinei la 6 luni

Factorii de prognostic• clinici

- icter persistent- ascita- HDS din varice esofagiene- encefalopatia hepatică- absenţa răspunsului la tratament- ficat mic- etiologia

• teste sangvine: - ↓albuminei- < 2,8g/l

- Na seric- < 125mEq/l- TP > 6 secunde faţă de VN- creatinina > 1,47mg/dl

Clasificarea Child-PughCHILD A < 7 puncte, supravieţuire 1 an-82%, 10 ani-25%CHILD B - 7-9 puncteCHILD C > 10 puncte, supravieţuire 1 an-42%, 10 ani-0%

HTP şi varicele esofagiene- ciroza - principala cauză- asociere de: - rezistenţă la flux ↑ datorită fibrozei hepatice + disfunctie endoteliala

- flux splanchnic ↑ prin vasodilataţie- HTP = gradientul de presiune dintre vena portă şi venele hepatice > 6 mmHg

* trombocitopenie in ciroza → HTP + splenomegalie congestiva

- consecinţe: - deschidere de şunturi portosistemice → varice

- sângerare oriunde de-a lungul tractului digestiv → risc maxim de sângerare: - la joncţiunea gastroesofagiana

- gradientul de P > 12 mmHg- riscul primei hemoragii prin ruptură de VE - 30%, cu risc de moarte 50% → profilaxia primară este cruciala- tratament

• fara varice: screening EDS la 2 ani / repede decompensari• varice mici: - risc redus → supraveghere → screening EDS la 2 ani / repede decompensari

→ β-blocante- risc ↑ Child A/B sau EDS-sporturi → β-blocante

• varice mari: → β-blocante - tolerate → continua β-blocante - netolerate → ligaturare EDS → supraveghere după ligaturare la 6 luni

→ ligaturare EDS → supraveghere după ligaturare la 6 luni- terapia combinată β-blocant + ligaturare nu ↓ suplimentar riscul primei hemoragii comparativ cu ligatura variceală izolată- se pot adăuga nitriţii la β-blocant, dar nu ei singuri → agravează vasodilataţia splanchnică- β-blocante neselective: propranolol, nadolol- monitorizare → scăderea AV cu 25% sau TA - 90mmHg

Hemoragia prin ruptură de varice esofagiene → internare în terapie intensivă- măsuri de ordin general - corectarea hipovolemiei → transfuzii-Ht-25%

- corectarea coagulopatiei → CT-trombocite < 50000/μl + plasma proaspata congelata (stadiu acut)- soluţiile saline in exces cresc ascita- AB profilactic (risc de PBS): Norfloxacina 400mgx2/zi, po, 7 zile / Ceftriaxona 1g/zi, i.v.eficienţă sup

- tratamentul specific variceal• medicamentos • octreotidul - vasoconstrictor splanchnic (reduce fluxul sangvin portal) 5 zile - efecte secundare minime

- eficienţă maximă asociat cu terapia EDS• endoscopic - ligatura, urmată de β-blocant

- scleroterapia - resângerarea după ligatură-70% • tamponada cu balonaş Blakemore → dacă EDS nu e eficientă

- sângerare din V.G.- complicaţii peste 24 ore de la plasare: aspiraţia, ulcer, perforaţie

Parametrii Scort numeric1 2 3

Ascita Nu Mica Moderata/severaEncefalopatie Nu Usoara SeveraBilirubina (mg/dl) <2 2-3 >3Albumina (g/%) >3.5 2.8-3.5 <2.8TP (sec peste N) <4 4-6 >6

• TIPS - opreşte hemoragia, risc de resângerare şi deces - varicele gastrice - sub joncţiunea gastroesofagiană → EDS → injectare de geluri, agenţi adezivi (cianocrilat, trombina)- gastropatia portal hipertensivă - sângerări acute - oprire spontană

- sângerări cronice - β-blocante sau TIPS

Ascita- acumulare de lichid in cavitatea peritoneală care apare în ciroza decompensată → după apariţie riscul de deces = 50% în 5 ani- mecanisme - stimularea SRAA - retenţie renală de sodiu şi apă

- ↑presiunii în sinusoidele hepatice şi vasele splanchnice → lichidul pătrunde în ţesuturi → cavitatea peritoneală- hipoalbuminemia- hipersecreţia de limfă în ficat

- pentru dg: paracenteza evacuatorie → examenul lichidului de ascită- biochimic: proteine, albumina, LDH, amilaza- citologie- culturi- determinarea ASAP = gradientul albumină serică - albumina lichidului de ascită ASAP > 1.1 (proteine in lichid de ascita < 2.5 g/dl → transudat)

ASAP < 1.1(proteine in lichid de ascita > 2.5 g/dl → exudat)

cirozaHTP neciroticaICC dreaptaSdr Budd-Chiari

NeoplaziiTBCSerozitePancreatite

- masurarea electrolitilor urinari → ascita cauzata de ciroza: Na urinar ↓ (<10 mEq/l), K urinar ↑ (> 30 mEg/l)Tratament

• măsuri de ordin general - repaus la pat - ameliorează perfuzia renală - restricţie de lichide când Na seric < 125mEq/l - regim alimentar hiposodat < 2g NaCl/zi

• tratament diuretic - Spironolactona cp.25mg, 50mg- Furosemid cp.40mg

- doze initiale 40mg F cu 100mg S, ↑ progresivă in raport 2:5 până la 160mg F cu 400 mg S la 3 zile daca doza ant nu este eficienta- monitorizare TA > 90mmHg, electroliţi serici, creatinina serică < 1,5mg/dl, scăderea greutăţii cu 0,5-1 kg/zi- complicaţiile terapiei diuretice: insuficienţa renală, hiponatremia, hipopotasemia, acidoza metabolică, encefalopatia hepatică, crampe muusculare (→adm de sulfat de chinină)- apariţia complicaţiilor → ascita refractară → tratament: paracenteze voluminoase → 5-6l lichid, urmată de administrarea de albumină umană 8-10g/l de ascită evacuat

- roluri: - prevenirea disfuncţiei circulatorii induse de paracenteze- prevenirea insuficienţei renale

• TIPS - induce EH

Peritonita bacteriană spontană- infecţia bacteriană a lichidului de ascită, fără o sursă evidentă de infecţie intraabdominală.

Patogeneza - factorii determinanţi - bacilii Gram negativi → E.Coli, Klebsiella - coci Gram pozitivi-rar → Streptococi, Stafilococi

- factorii favorizanţi - ↓ proteinelor în lichidul de ascita < 1g/dl- HDS- episod anterior de peritonită bacteriană spontană-2/3-recurenţă în primul an

- 2/3 din cazuri - translocarea peretelui intestinal → însămânţarea ganglionilor mezenterici- 1/3 din cazuri - cale hematogenă

- PBS → infecţia cu un singur agent patogen- infecţia polimicrobiană → peritonită bacteriană secundară → perforaţii de viscer (exemplu: apendice, diverticul)

Tipuri de PBSTip Nr PMN Cultura din lichid de ascita TratamentPBS > 250/μl + Antibiotice, albumina, profilaxie secundaraAscita neutrocitara culturo-negativa > 250/μl - Antibiotice, albumina, profilaxie secundaraBacterascita < 250/μl + Tratament daca exista semne de infectie

Peritonita bacteriană secundară- examen lichid de ascită: - biochimia: proteine > 1g/dl, glucoza < 50g/dl, LDH din LA > 3x LDH seric- citologia: PMN > 500/ml- culturi: peste doi germeni - CT, RMN → dg.viscerului perforat- antibiotice cu spectru larg - inclusiv pentru anaerobi

Tabloul clinic - asimptomatici → pacienţi cirotici, cu ascită, cu deteriorarea stării generale, cu semne de encefalopatie hepatică...

- simptomatici febră, dureri abdominale, confuzie mintală, diaree, ileus paralitic, hTA, hipotermieExamen lichid ascita - biochimia: proteine, albumina, amilaze, TG, bilirubina

- citologie: nr leucocite, PMN, coloratie Gram- culturi: uzuale, BK

Tratament• cefalosporine de generaţia a III-a: cefotaxim, ceftazidim 2g la 8 ore, i.v., 5 zile, i.v. asociate cu • albumina 1,5g/kgc - 48 ore, ulterior 1g/kgc după 48h → ↓ gradul afectării renale, ameliorează supravieţuirea• ciprofloxacina - la pacienţii ce nu necesită spitalizare - răspunsul la antibiotic se evaluează clinic- pacienţi fără ameliorare clinică → paracenteze repetate

Profilaxia- orice pacient care a avut PBS - antibiotice toată viaţa- orice pacient cu < 1g/dl proteine în lichidul de ascită - profilaxie AB (fluorochinolone), chiar în absenţa dg de PBS- orice pacient cu ciroză şi HDS - chiar dacă nu a avut niciodată ascită → 7 zile antibiotic

- decontaminare intestinală, scade translocarea• norfloxacin - 400mg/zi → studii: întârzie dezvoltarea sdr hepatorenal, ↑ supravieţuirea

Sdr hepato-renal- definitie:

- IR la pacienţii cu IH terminală- IR funcţională - funcţia tubulară renală este păstrată

- tipuri: - tip I: agravarea rapid progresivă a funcţiei renale în două săptămâni-mortalitate-80%

- tip II: - degradare progresivă a funcţiei renale-mortalitate → 6 luni

- nu sunt îndeplinite criteriile de la tipul I

• substante vasodilatatoare: PG, NO, peptide natriuretice• substante vasoconstrictoare: RAA, SNS, hormon antidiuretic, endotelina, angiotensina II- tabloul clinic: - debutul insuficienţei renale-insidios

- oligurie progresivă- hipotensiune arterială- azotemie progresivă- hiponatremie diluţională

- uneori → factori precipitanţi: hemoragie digestivă, sepsis, PBS, diuretice excesive, paracenteza → ident şi îndepărtarea factorilor precipitanţi - refacerea funcţiei renale

- criterii de diagnostic: 1. Ciroza cu ascita 2. Creatinina serica >1,5mg/dl (133µmol/L)3. Absenta socului 4. Absenta tratamentului recent cu medicamente nefro-toxice 5. Absenta leziunilor parenchimatoase renale (proteinurie <0,5g/zi, hematii<50/camp, ecografie renala normala)6. Absenta hipovolemiei (absenta ameliorarii functiei renale dupa 2 zile de oprire a diureticelor, expansiune volemica si

albumina 1g/Kg/zi pana la max. 100g/zi)- dg. diferenţial

• necroza tubulară acută - cauze: şoc hipovolemic, septic, medicamente nefrotoxice- examen urină: Na urinar crescut, sediment urinar normal

• azotemia prerenală - cauze: vărsături, diaree, diureză excesivă- examenul urină → nu ajută dg.- proba terapeutică → ameliorarea funcţiei renale după reexpansiune volemică → 1,5l soluţie salină-azotemie prerenală

• boli renale intrinseci - GN din hepatitele B, C, - nefropatia cu IgA - la alcoolici- nefrita interstiţială după AINS, aminoglicozide

- tratament • profilaxie → sdr HR - apare frecvent la pacienţii cu PBS, hepatită alcoolică

- pentru PBS-vezi tratament anterior- hepatita alcoolică-Pentoxifilină 400mgx3/zi, 28 de zile

• terapia vasopresoare → asocierea midodrin cu octreotid- midodrin → vasoconstrictor sistemic, 7,5mg x 3/zi, s.c.- octreotid → vasoconstrictor splanchnic, 200mgx3/zi

• albumina → ca stabilizator volemic; scop → ↓ creatinina serica la 1,5 mg/dl• asocierea terlipresină cu albumină

- terlipresină 1mg i.v. la 6 ore- albumina 100g/zi, ziua 1, apoi 25mg/, 7 zile

• TIPS - ameliorează tranzitoriu funcţia renală- induce encefalopatie hepatică- majoritatea pacienţilor decedează 6 săptămâni-6 luni după procedură

• dializa renală - la cei propuşi pentru transplant hepatic • transplantul hepatic → singura terapie pt supravieţuire pe termen lung

Sdr hepatopulmonar- asociază - ciroza

- evidenţierea dilataţiilor vasculare intrapulmonare- alterarea schimburilor gazoase → hipoxemie - PaO2 < 70 mmHg

→ gradient alveoloarterial > 20mmHg - în absenţa bolilor pulmonare, cardiace anterioare

- mecanismele hipoxemiei- sdr circulator hiperkinetic - ↓ durata de tranzit a sângelui intrapulmonar → ¯ timpul pt difuziunea O2- vasodilatatie pulmonara – tulburare de difuziune O2 alveolă/capilar- şunturi arteriovenoase - zonele inferioare pulmonare – ortostatism - accentuarea şunturilor → hipoxemie

- clinic - simptome, semne ale hipoxemiei- dispnee - platipnee -dispnee accentuată la trecerea din clino/ortostatism- ortodeoxie -↓saturaţiei arteriale în O2 accentuată la trecerea din clino/ortostatism, ameliorată în clinostatism

- semne ale hipoxemiei cronice - cianoza de tip central- hipocratism digital- puls amplu

- paraclinic - ecocardiografia cu bule → demonstrarea şunturilor intrapulmonare - normal → substanţa de contrast opacifiază cavităţile drepte ale inimii- decelarea bulelor de soluţie salină în cordul stâng

- scintigramă de perfuzie pulmonară cu albumină marcată cu TC99 → decelarea în creier a albuminei injectate în circulaţia sistemică → dovada şunturilor intrapulmonare

- tratament: transplantul hepatic

Encefalpoatia hepatică- complicaţii neuropsihice la pacienţii cu insuficienţă hepatocelulară şi şunturi portosistemice - se caracterizează prin: - tulburări de personalitate

- alterarea stării de conştienţă- anomalii ale funcţiilor motorii- anomalii cognitive

- forme clinice: - episodică - spontană, precipitată, recurentă- cronică

- patogeneză• rol major - produşii azotaţi

- proteine → metabolizate în intestin până la NH3 → circulaţia portă → ficat → nu este metabolizat → şunturi portosistemice → traversează bariera hematoencefalică →acumulare de glutamină în creier → edem cerebral → EH.- argumente: - niveluri crescute de NH3 în sânge periferic, portal, L.C.R.

- factorii precipitanţi ai EH induc creşterea NH3 - îndepărtarea terapeutică a NH3 ameliorează EH

• benzodiazepinele-ameliorarea EH cu antagonişti ai benzodiazepinelor-Flumazenil• acizii graşi cu lanţ scurt• mercaptanii• mangan

- tabloul clinic: suficient pentru dg, fără alte investigaţii paraclinice (exemplu: EEG)- foetor hepaticus - prin metabolizarea AA ce conţin sulf- flapping tremor - E.H., insufic.renală cronică, insufic.respiratorie cronică- anomalii neurologice: - hiperreflectivitate osteotendinoasă

- Babinski - semne extrapiramidale - dizartrie, tremor

- modificări psihice - evaluarea funcţiilor mentale- testul cifrei 7 100-7=93;93-7=86....- desenarea unei stele - testul de bifare a literei A într-un minut- utilitate: aprecierea capacităţii psihice a pacienţilor aparent normali de a conduce maşina

- gradele EH0 (subclinica) - teste psihometrice anormale, fără alte modificări 1 - inversare ritm nictemeral, scăderea atenţiei 2 - flapping, letargie, modificări de personalitate şi comportament 3 - somnolenţă, stupor, răspunde la stimuli dureroşi 4 - comă, nu răspunde la stimul dureroşi

factorii precipitanţi ai EH mecanism

hemoragia digestivăsepsisazotemianarcotice, benzodiazepineexces de proteine alimentarediureticehipokaliemiaconstipaţiaintervenţiile chirurgicalehepatita acută

aport de N2, ↓perfuziei Hcatabolism proteicgenerare de NH3activare neurotransmisiei inhibitoriiaport de NH3hipokaliemie, deshidrataregenerare de NH3 renalsinteza NH3 de către bacteriianesteziacitokine

- diagnostic diferenţial- hemoragiile intracraniene- infecţiile - sepsis- modificări metabolice - coma hipoglicemică- abstinenţa alcoolică - Lorazepam

- tratament: - identificarea şi tratarea factorilor precipitanţi- măsuri de ordin general: - restricţia proteică-0,75mg/kgc/zi-40 g/zi

- dieta vegetală creşte eliminarea produşilor azotaţi în scaun- tratament medicamentos

• lactuloza - dizaharid format din fructoză şi galactoză care nu este metabolizat în intestinul subţire- ajunge în colon → flora anaerobă → metabolizat în AGLS → ↓ pH-ul fecal → ↓ sinteza de NH3 → ↑ eliminarea fecală → 2-3 scaune semilegate/zi

• rifaximina - antibiotic prost absorbabil superior lactulozei - 200mg de trei ori pe zi

• neomicina - nefrotoxic• metronidazolul• antagoniştii receptorilor benzodiazepinici