输血相关性移植物抗宿主病 (TA-GVHD)

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辐照血液的临床应用辐照血液的临床应用卫生部血液安全研究重点实验室创始人、首任主任卫生部血液安全研究重点实验室创始人、首任主任国家卫生标准委员会血液标准专业委员会顾问国家卫生标准委员会血液标准专业委员会顾问中国输血协会顾问中国输血协会顾问中国输血协会专家委员会主任委员中国输血协会专家委员会主任委员浙江省输血协会理事长浙江省输血协会理事长

严力行教授严力行教授

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输血相关性移植物抗宿主病输血相关性移植物抗宿主病 (TA-GVHD)(TA-GVHD)

•免疫缺损或免疫抑制的患者•不能清除输入血液中具有免疫活性淋巴细胞

•在体内植活、增殖•将患者的组织器官识别为非己物质，进行免疫攻击、破坏

•一种致命性输血并发症

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特点特点•发病率 0.01 ％一 0.1 ％•病死率高达 80％一 90％•临床表现缺乏特异性，极易漏误诊•死因感染

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PT-GVHDPT-GVHD 发生率发生率：：

(1)一般受血者： 0.01% ～ 0.1% （日本 1/874 ；美国 1/7174 ；加拿大 1/1664 ；德国 1/3144 ）

(2)恶性淋巴瘤病人： 0.1% ～ 2.0%(3)强化疗后： 15% ～ 20%( 美国国家癌症研究所 19

95 年报告 )(4)成人心脏手术病人： 0.28% （ 4/1439 ）（ Tran

sfusion 1998,38:117-1118 ）(5)放化疗免疫功能低下血液病患者中： 2%（ 4/20

0 ）（临床血液学杂志 2000 ， 13 ： 153-155 ）

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一、发病机制一、发病机制

TA-GVHD 的发病机制较为复杂，至今还未明确。

下列所谓高危因素可能与发病机制密切相关。

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（一）与受血者免疫状态有关：较常见（一）与受血者免疫状态有关：较常见

(1) 严重型免疫联合缺陷病(2)5’-核苷酸酶缺陷病(3) 胸腺发育不良症等原发性免疫缺状态(4) 实施过宫内输血或新生儿换血(5) 再障、急慢性白血病、多发性骨髓瘤(6) 各种实体肿瘤的放疗或（和）化疗后(7)造血干细胞移植

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另据报道免疫应答能力“相对”正常的患者也可患病，如 : 正常新生儿心脏手术患者等。

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易患人群分为三类：易患人群分为三类：

（ 1）极易，永久免疫缺陷状态。（ 2）易 ,放 /化疗后继发性免疫抑制。（ 3）可见，免疫能力“相对”正常。

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（二）与输注淋巴细胞数量有关（二）与输注淋巴细胞数量有关

输入免疫活性的 T淋巴细胞数量多少与发病率、病情严重性程度、死亡率密切相关。

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免疫缺陷成人输入白细胞总数为 5.4X109／ L儿童输入淋巴细胞 104／ kg导致 TA-GVHD 。

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目前临床上应用目前临床上应用•全血•红细胞悬液•单采血小板悬液、多袋血小板混悬液•白细胞混悬液所含淋巴细胞数约为 2.0X109／ L具有诱发 TA-GVHD 。

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引起 TA-GVHD顺序：全血 (新鲜 ) ＞白细胞 (粒细胞 ) ＞红细胞和血小板＞新鲜液体血浆。

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（三）与受血者（三）与受血者 HLAHLA 单倍型基因有单倍型基因有关关

输血发生 TA-GVHD 的平均危险性美国 1/28350 德国 1/27700 日本 1/4750

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（四）（四） CDCD88 、、 NKNK 细胞活性有关细胞活性有关

•受血者 CD+8和 NK细胞能预防供血者淋巴细

胞，使其不发病。•临床症状也与炎症激肽包括 IL-1 、 IL-2和肿瘤坏死因子（ TNF）的代谢产物调节障碍有关。

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二、临床表现及诊断二、临床表现及诊断

•输血后 10-14d 起病， 2-30d•临床以发热和皮疹多见•厌食、恶心、呕吐、腹泻或便血

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•婴儿淋巴结病与肝脾肿大•1-3周内迅速死亡，病死率 >90%•死亡原因以感染多见•症状极不典型，易与药物、放疗等后产生的副作用相混淆

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实验室及辅助检查：实验室及辅助检查：•外周血三系细胞减少

•伴或不伴有胆红素和转氨酶升高

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组织活检：组织活检：

（1）皮疹：基底部细胞的空泡变性，表皮与真皮层分离并有水泡形成，单核、淋巴细胞侵润至真皮上层，表皮层过度角化或角化不良。

（2）骨髓：造血细胞减少，淋巴细胞增多，骨髓纤维化。（非特异性）

（3）肝：肝细胞空泡变性，小胆管坏死，肝门处有单核、淋巴细胞浸润。（非特异性）

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供、受者细胞基因或 DNA分析证实有嵌合体细胞存在，但持续时间很短（ 12周内）。也可进行 PCR 检测。只要证实在受血者体内有供血者淋巴细胞植活依据就可诊断。

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三、治疗三、治疗 TA-GVHDTA-GVHD 治疗效果极差治疗效果极差

•大剂量肾上腺皮质激素•抗淋巴细胞或抗胸腺细胞球蛋•其它：环磷酰胺、环孢霉素等。均不能降低死亡率

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四、预防四、预防

(1) 严格掌握输血适应证，加强成分输血

认识危险性，尤其是高危患者在危险性与治疗效果间作认真评估

避免直系亲属间的输血

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(2) 白细胞过滤能降低非溶血性输血发热反应

但不是预防 TA-GVHD 的最佳方法

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照射后的血液是预防 TA-GVHD唯一有效的方法

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辐照血液预防辐照血液预防 TA-GVHDTA-GVHD 的原理的原理

•利用放射性同位素衰变产生射线•电子粒子或次级电子快速地穿透有核细胞•直接损伤细胞核 DNA 或间接依靠产生离子或自由基的生物损伤

•使淋巴细胞丧失复制和分化能力

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•高剂量放射性同位素可使细胞核 DNA产生不可逆的损伤

•干涉淋巴细胞正常修复过程，丧失有丝分裂的活性和停止增殖

•辐射作用只发生于辐照的瞬间，在辐照完成后杀伤作用消失

•辐照后的血液及成分并没有放射活性

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辐照血的用量逐年上升发达国家应用率已达 30％ -40 ％

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辐照血液的范围辐照血液的范围

•高危人群输注的全血、红细胞、多袋混合血小板悬液、机采血小板、粒细胞悬液都必须辐照

•国外曾有输新鲜血浆（淋巴细胞 104／ kg）而诱发先天性免疫缺陷患儿发病

•淋巴细胞在没有任何冷冻保护剂下冻融后仍有活性

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辐照血液的适应征辐照血液的适应征

（ 1）儿科输血包括先天性免疫缺陷和早产儿（ 2）获得性免疫抑制的人群（造血干细胞移植患者）。放、化疗开始 -直到移植后 3-6个月后

（ 3）接受 I、 II 级亲属血液的患者，所使用的各种血液制品输前必须辐照

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血液辐照设备：

标准辐照仪

直线加速器（替代用）

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辐照血液剂量辐照血液剂量•血液制品辐照剂量以其对被照物质的吸收量来计算

•吸收量取决于照射量•吸收量以 Gy为单位， 1Gy=100cGy

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最佳辐照剂量最佳辐照剂量

以既能灭活淋巴细胞又能维持其它血成分的功能与活力

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国外正式使用 137Cs(铯）、 60Co（钴）、 r射线等

国内一般推荐为 25-30GY的 60Co 或 137 Cs

我们认为最佳辐照剂量为 30GY

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可视性放射敏感性标签可视性放射敏感性标签

• 一种石蜡基质剂量计检测，它能随照射剂量的增加而改变颜色，灵敏度高

• 另一种当接受射线辐射时 (15-25Gy)由于离子化作用标签发生颜色改变，由“未辐照”变为“已辐照”

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辐照血液质量控制：辐照血液质量控制：目前无统一标准目前无统一标准

以最大程度地灭活血液制品中的淋巴细胞(特别是 T 淋巴细胞 )，最低限度减少有效血液成分的损伤为原则

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近期报道用放射性核素氚胸苷 (3T-TdR)掺入法测定 T 淋巴细胞转化和限制性稀释分析法 (LDA)证实 25Gy辐照血液后 T细胞增殖活力降低几乎是零，但不能保证被完全灭活。

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因此，我们认为一般在使用前即刻进行辐照，血制品辐照后不宜长期保存（小于 3天）。

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目前国外有些国家辐照血应用率已很高，而国内只是个别医院在实施造血干细胞移植输血时才应用，其原因是可能是医务人员缺乏对 TA-GVHD 的了解、部分医院缺乏设备及费用等问题。然而，辐照血液制品是预防 TA-GVHD简便、价廉及有效的方法。

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