Производство твердых лекарственных форм SDF.pdf ·...

Company G.M.Project s.r.o. is registred byEUROPEAN COMMISION, External Economic Relations, Central Consultancy RegisterPHARE/TACIS, 32, rue FRANKLIN, 1040 BRUSSELS, BELGIUM, Reg.No.CZE - 19216

Курс

Производство твердых лекарственных

форм

CO03-XR-A-SK02

21 - 22 марта 2005 г.

Москва

1. Содержание

CO03-XR-A-SK02 - 1_Содержание 1

1. Содержание

2. Программа курса ........................................................................................... 2

3. Лекторы ......................................................................................................... 3

I. QA на производстве твердых лекарственных форм ................................... 4

II. Нестерильное производство ...................................................................... 15

III. Помещения и оборудование для производства лекарственных средств ............... 27

IV. Подготовка исходного сырья ................................................................... 41

V. Приготовление порошковых смесей ......................................................... 55

VI. Таблетирование ......................................................................................... 71

VII. Нанесение покрытия на таблетки ........................................................... 81

VIII. Упаковка и маркировка лекарственных средств .................................. 92

2. Программа курса

CO03-XR-A-SK02 - 2_Программа курса 2

2. Программа курса

Производство твердых лекарственных форм

21. 03. 2005

10:00 Введение

10:15 QA на производстве твердых лекарственных форм (QA11)

11:15 Нестерильное производство (GMP47)

13:00 Oбeд

14:00 Помещения и оборудование для производства лекарственныхсредств (GMP53)

15:30 Перерыв (кофе, чaй)

16:00 Подготовка исходного сырья (GMP22)

17:30 Окончание первого дня курса

22. 03. 2005

10:00 Приготовление порошковых смесей (VAL03)

11:30 Таблетирование (GMP18)

13:00 Oбeд

14:00 Нанесение покрытия на таблетки (GMP61)

15:30 Перерыв (кофе, чaй)

16:00 Упаковка и маркировка лекарственных средств (GMP36)

17:30 Окончание второго дня курса

3. Лекторы

CO03-XR-A-SK02 - 3_Лекторы 3

3. ЛекторыД-р Карел Бенеш Со дня основания фирмы „G.M.Project” сотрудничал с

ней как независимый консультант, начиная с 1997 года сталсотрудником фирмы. Закончил университет имени Масарика вгороде Брно по специальности физическая химия. После сдачиустных экзаменов по специальности электрохимия получилакадемическое звание доктора естественных наук,свидетельствующее о получении высшего университетскогообразования. По окончании учебы два года работал надолжности технолога в пищевой промышленности, затем каканалитик в фармацевтической фирме. Позже стал членомрасширенного руководства фирмы, отвечающим за контроль иуправление качеством.

В ходе работы в фармацевтической фирме в течениепоследних лет участвовал в создании системы GMP. Знания иопыт приобрел с одной стороны прохождениемспециализированного обучения на курсах в Великобритании(двухлетний цикл обучения для „Уполномоченных лиц”), сдругой стороны – под руководством консультантов фирмы„David Begg Associates” и „Boston Consulting Group”.

Работает как консультант и обучающий в областиобеспечения качества, создания системы GMP и обученияперсонала фармацевтических фирм.

Д-р Зденек Павелек, к.т.н. Один из соучредителей фирмы „G.M.Project”. Закончилфакультет естественных наук университета им. Палацкого вгороде Оломоуц по специальности химия. По окончании учебыначал работать в отделе разработок и развитияфармацевтического предприятия „Galena”. К его задачамотносился вопрос стабильности лекарственных средств,валидация аналитических методов и производства, а такжекомпьютерная обработка информации. В 1991 году с успехомзакончил аспирантуру на кафедре физической химииуниверситета им. Масарика в городе Брно.

В 1992 году вместе со своими сотрудниками напредприятии „Galena” начал создавать систему гарантиикачества, принимал участие в создании системы GMP.Фундаментальные знания получил путем обучения на курсахтренинга для „Уполномоченных лиц” в фирме „David BeggAssociates” в Великобритании. Практический опыт из областивведения системы качества углублял в ходе консультаций сконсультантами фирмы „David Begg Associates”.

В фирме „G.M.Project” работает как консультант иобучающий в области введения систем качества и обученияперсонала. В области валидации, которую проводит фирма„G.M.Project” занимается в первую очередь валидациейпроцесса.

Лекция I. QA на производстве твердых лекарственных форм

CO03-XR-A-SK02 - QA11_R 4

I. QA на производстве твердыхлекарственных форм

Введение К твердым лекарственным формам наиболее частоотносят таблетки (с пленочным покрытием и без покрытия),капсулы (твердые или мягкие) и порошки (простые иликомплексные смеси). Твердые лекарственные формы (главнымобразом таблетки) – наиболее распространенные формылекарственных средств, что связано с рядом преимуществпоследних:

l приемлемость и простота в применении для пациентаl простота транспортировки и храненияl достаточная стабильность по отношению к теплу, свету,

влагеl физическая устойчивостьl относительно высокая устойчивость к контаминации

микроорганизмамиl способность содержать большинство лекарственных

веществl простота упаковки в разные емкостиl простота идентификации

Исходя из перечисленных преимуществ следует отметить,что твердые лекарственные формы составляют основную частьобъема фармацевтического производства. Несмотря на то, чтов большинстве случаев речь идет о нестерильной продукции,ей необходимо уделять значительное внимание с точки зрениянадлежащей производственной практики и обеспечениякачества (QA).

Помещения, оборудование и средаПроизводство твердых лекарственных форм включает

перенос порошковых материалов в упакованную лекарственнуюформу в четко ограниченных шагах технологического процесса.Однако, в связи с тем, что перерабатываются в большинствеслучаев порошковые материалы, могут возникнуть проблемы,связанные с контролем порошковых частиц и потенциальнойперекрестной контаминацией.

Поэтому необходимо тщательно взвешиватьпроектирование помещений, выбор надлежащеговентиляционного оборудования, контрольных приборов, ихустановку и техническое обслуживание.



Помещения Идеальными представляются производственныепомещения, специально спроектированные в соответствии сназначением. Следует уделять особое вниманиеконструкционным материалам (возможность очистки,дезинфекции). Планировочное решение должно обеспечиватьлогический поток материалов, продукции и персонала такимобразом, чтобы минимизировать расстояния и перекрестнуюконтаминацию. Обычно на практике это выполняется по методу”Что произойдет, если ...”. Например:

Что произойдет, если появится необходимостьпереработать серию?Что произойдет в случае необходимости новых складскихпомещений?

Компоновка производственных помещений должнаобеспечить наличие отделенных комнат, шлюзов, перепадыдавления и какую-то систему, предотвращающую перекрестнуюконтаминацию. Цеха по производству твердых лекарственныхформ часто занимают два этажа, что создает возможностьгравитационного движения порошков и гранулята с верхнегоэтажа на таблетпресса и машины наполнения. Отдельныепомещения создаются для сильнодействующих продуктов(например, пенициллины, стероиды, цитостатики).

Оборудование Оборудование должно соответствовать требованиямнадлежащей производственной практики за счет обеспеченияналичия следующих факторов:

l надежностьl простота очисткиl воспроизводимость процессаl достаточная производительность

Для того, чтобы оценить, выдерживает ли оборудованиепоставленные критерии, необходимо сотрудничество группыспециалистов производственного подразделения, QA,технической поддержки (проектанты, ремонтный участок) иотдела развития. Перечисленные специалисты дадут оценку:

m функциям оборудования в связи с его назначениемm предусмотренным материалам и конструкцииm производительностиm размещению и требованиям по установкеm специальным требованиям процесса или продуктовm простоте очисткиm периоду замен, ремонта



m требованиям по техобслуживанию, сервисномуобслуживанию

m руководству по обучению обслуживающего персоналаm перечню запасных частей , принадлежностей,

приспособленийm обслуживание и контрольные системыm правила техники безопасностиm приемку, требования по квалификации и валидации

Совершенно необходимой представляется разработкаспецификации пользователя, т.е. всех аспектов использования,очистки, контроля и техобслуживания по каждой частиоборудования. После закупки оборудования необходимовыполнить (еще до начала использования на производстве)приемку, квалификацию и валидацию. Приемка оборудованиятехническим персоналом выполняется также и посредствомприемки следующей документации:

l чертежи производителяl монтажные чертежи (фактическое состояние)l рабочие инструкцииl требования по очисткеl информация по техобслуживаниюl требования к тренингу персоналаl рекомендованный перечень запасных частей

В случае если валидация успешно завершена иоборудование пущено в текущую (рутинную) эксплуатацию,следует поддерживать в наличии следующую документацию:

l все проведенные операции по рутинномутехобслуживанию (когда, кто, что)

l любые вмешательства по нерутинному техобслуживаниюl любые проведенные исправленияl все модификации оборудования

Среда /Вспомогательные системыГлавный источник контаминации от среды в ходе

производства твердой лекарственной формы – этопроизводимая продукция. Современные закрытые процессыпозволяют уменьшить данную проблему, но местные источникипыли требуют специального решения. Следует тщательновзвесить, как защитить продукцию от среды и операторов. Там,где требуется наличие контролируемой среды (T - температура,RH – относительная влажность, и т.п.), следует проводитьмониторинг таких параметров и сформировать сигналы тревоги



на случай выхода значения параметров за рамки допустимыхпределов.

Интересный вопрос касается аргументов в пользуиспользования рециркулированного или свежего воздуха? Этотвопрос непосредственно связан с задействованнойтехнологией (возможность пылеобразования) и стоимостьюсистемы воздухоподготовки. В случае если оборудованиеоткрыто, использование рециркуляции воздуха связано свысоким риском перекрестной контаминации. Если же припроизводстве используются закрытые системы, то можнозадействовать рециркуляцию воздуха при наличиидостаточного контроля и соответствующих фильтров. Воздух,который отсасывается из возможных источников частиц пылии центральной системы вакуума, не должен циркулировать.Главные факторы, которые следует принять во внимание:

l скорости и направления потока воздухаl объем воздуха и кратность воздухообменаl перепады давленияl перерабатываемые материалы (микрочастицы, кристаллы

и т.п.)l тип и форма вытяжных вентиляторовl размещение вытяжных вентиляторов с учетом источников

пылиl применение местных пылесосов или центральная системаl защита источника пыли с помощью механизации или

закрытой системойl отключение вентиляции (на ночь)l температура, относительная влажность (около 40%)l свет, шумl использование одежды операторов и системы

переодевания

Все вспомогательные системы должны бытьзапроектированы и смонтированы таким образом, чтобы онисоответствовали своему назначению согласно требованиямнадлежащей производственной практики. Поэтомурекомендуется заранее взвесить следующие системы и ихвозможные сбои:

m электропитание и электропроводкаm типы используемой водыm сжатый воздух, другие газыm вакуумm пар (для технологического процесса, для целей очистки)m канализация



Все трубопроводные системы должны быть маркированы,причем маркировка должна указывать содержимое,направление, а также предоставлять информацию о том,находится ли трубопровод под давлением. Чертежи по всемвспомогательным системам должны быть в наличии вактуальном состоянии.

Стандарты для твердых лекарственных формТребования по качеству и надлежащей производственной

практике в первую очередь касаются параметров твердойлекарственной формы по спецификации:

l общие фармакопейные требования(однородность диаметра и веса, дезинтеграция)

l особые фармакопейные требования(содержание лекарственного /действующего/ вещества,однородность содержания, растворимость)

l технологические требования(твердость, высота, распадаемость, идентификация)

Для последовательного решения проблематики процессови качества необходимо разбить технологический процесс наотдельные шаги (например, отдельные операции) и определить:

q где формируется каждый параметр качестваq где на каждый параметр качества могут действовать

различные факторыq каким образом можно контролировать параметр качестваq каким образом можно использовать параметр качества

использовать для управления процессом

Только логическая, неформальная и комплексная разбивкатехнологического процесса на отдельные шаги с полныманализом параметров качества и оценкой рисков процесса можетсодействовать обеспечению качества - QA.

Развеска Процесс развески сырьевых материалов до началапроизводства твердой лекарственной формы следует считатьинтегральной частью технологического процесса производства.Централизованные развесочные с хорошо поставленнымконтролем представляют эффективное решение дляпроизводства большого количества наименований твердыхлекарственных форм. Развесочная требует тщательноразработанного проекта, продуманной организации иразмещения. Следует предусмотреть и место для хранениявспомогательных веществ, контейнеров и т.п. Некоторыесырьевые материалы требуют специальных условий хранения.



Отдельные развесочные необходимо в рамкахцентральной развесочной физически отделить. Следуеттщательно разработать проект системы пылеотсоса ивентиляции. Максимальное ударение необходимо сделать надисциплину персонала и используемые инструкции, которыедолжны быть написаны ясным и понятным языком.

Принципиальный признак развесочных – правильностьразвески. Предотвращение пылеобразования играет важнуюроль там, где материалы вручную переносятся из одногоконтейнера в другой. Всегда необходимо помнить о том, чтоидет манипулирование с лекарственными /действующими/веществами в неразбавленной форме, что требуетнеобходимости предотвращения перекрестной контаминации.

Смешивание/грануляция и наполнение/прессованиеПроцесс грануляции и таблетирования был выбран в

качестве примера для демонстрации требований надлежащейпроизводственной практики и QA. Соображения попомещениям /комнатам/ для операций грануляции итаблетирования связаны с объемом производства. В первуюочередь речь пойдет о габаритных размерах, компоновке,пылеотсосе и контроле наличия пыли. При определенныхобстоятельствах допускается вынесение в отдельныепомещения крупнообъемных продуктов (либо группыпродуктов), где эффект перекрестной контаминации будетклинически незначительным. Наиболее часто , однако ,производитель сталкивается с проблемой производствабольшого количества наименований продукции в одном цехе.Здесь можно в первую очередь использовать закрытые системы,вытяжку пыли и вентиляцию помещений. При определенныхусловиях допускается рециркуляция воздуха.

В цехах с производством разных наименованийпродукции требования надлежащей производственнойпрактики могут привести к необходимости последовательногоотделения отдельных технологических шагов с самостоятельнойвытяжкой и контролем наличия пыли. Очень часто для решенияпроблем с перекрестной контаминацией и упрощения процессауправления используется производство по кампаниям. Этоприводит также к экономии времени и необходимости в очистке.

В комнате, где проводится прессование таблеток,допускается при определенных условиях работать в открытомпространстве, но это требует наличие пылесоса и закрытогооборудования. Размеры помещений должны обеспечиватьвозможность поместить в них всю серию продукции.

Окончательная обработка К окончательной обработке твердых лекарственных формотносится в первую очередь нанесение пленочного покрытия,нанесение печати и полировка таблеток, укупорка и нанесениепокрытия на твердые капсулы и т.п.. Условия влияния среды


CO03-XR-A-SK02 - QA11_R 10

следует тщательно взвесить в первую очередь для процессананесения покрытия на таблетки и их полировки, а также дляудаления пыли и полировки капсул. Значение перечисленныхопераций заключается как в обеспечении правильныххарактеристик готовой продукции (полировка, приобретениеблеска), но также и в удалении пыли (возможнойконтаминации) с продукта.

“Перевязка” капсул скотчем улучшает как ихгерметичность, так и может быть использована дляидентификации капсул по цвету ленты. В случае необходимостии на капсулы может наноситься пленочное покрытие дляповышения их стабильности.

Пробоотбор Назначение пробоотбора (и тестирования) –предоставление репрезентативного мониторинга и контролякачества продукции. Пробоотбор полезен только в том случае,если количество и состав всех взятых проб репрезентативны.В противном случае и самый лучший аналитический метод неможет улучшить искаженный результат, вызванныйнесоответствующим отбором проб. Помните, что „результатыи их интерпретация настолько надежны, насколько надежныотобранные пробы“.

Критический фактор отбора проб – выбор правильнойчастоты, порядка пробоотбора, точки пробоотбора, числа иобъема проб. Отбор проб должны выполнять только обученныеоператоры. В ходе отбора проб необходимо иметь в виду защитупродукции и пробы от контаминации.

Межоперационный (IPC) и окончательный контрольТестирование полупродуктов и нерасфасованной готовой

продукции относится к требованиям надлежащейпроизводственной практики, но его объем и частота должныбыть установлены в ходе валидации.

IPC предоставляет ценную информацию в ходе процесса.Если результаты такого контроля релевантные, а контрольпроводится в соответствующих интервалах, то он можетслужить в качестве мониторинга критических свойств продукта,что можно использовать для влияния на качество продукциипосредством результатов межоперационного контроля. IPC напроизводстве твердых лекарственных форм включает:

l физические тесты гранулятов и порошковú визуальный контрольú анализ размеров частицú объемная плотность, прессуемостьú потеря от сушки

l колебания веса (после наполнения, прессования)


CO03-XR-A-SK02 - QA11_R 11

l распадаемость, твердость таблетокl тест растворенияl визуальный контроль продукции

Мощным инструментом оценки качества продукции,главным образом для твердых лекарственных форм, являетсястатистическое управление процессом (SPC, statistical procescontrol). Этот инструмент на сегодняшний деньнепосредственно встроен как компонент системы управлениятехнологического оборудования на производстве твердыхлекарственных форм (например, при контроле колебанийразмеров и веса). Очевидно, что использование таких средствпредоставляет мощный инструмент отделу QA. Часто отпадаетнеобходимость в приобретении сложных систем управления,так как SPC может выполняться в простой графической форме,которую в состоянии освоить среднестатистические операторы,прошедшие соответствующее обучение.

Окончательные испытания проводятся на пробенебольшого, часто статистически незначительного, объема поотношению к объему выпущенной серии продукции. Несмотряна то, что в рамках надлежащей производственной практикиможно поставить требование проводить пробоотбор в начале,посредине (вернее, при любом прерывании) и в конце процесса,такие пробы вряд ли можно считать репрезентативнымобразцом, поэтому и надежность результатов остается подвопросом. Исходя из такой позиции, на сегодняшний день вGMP прослеживается четкая тенденция, что только комбинациярегулярной валидации, четкого соблюдения методов IPC иокончательного тестирования предоставляет достаточнуюуверенность в том, что готовая продукция соответствуеттребуемому качеству.

Окончательное тестирование твердых лекарственныхформ должно отвечать требованиям фармакопеи(регистрационной документации). Солидныефармацевтические фирмы обычно принимают еще и такназываемые внутренние допустимые пределы по отдельнымхарактеристикам продукции, которые обычно строжеофициальных требований . Значение таких пределовзаключается в первую очередь в оказании давления надостижение стандартности процессов и 100% удовлетворенияофициальным пределам.

Документация Правильно составленная производственнаядокументация (т.е., адекватное и логическое описаниеопераций) имеет доминирующее значение для производства иконтроля лекарственных средств. Основной критерий в данномслучае – наглядность и полная историческая отслеживаемость.При разработке проекта документов следует помнить, чтодокументация должна быть:


CO03-XR-A-SK02 - QA11_R 12

l яснойl краткойl логически организованнойl эстетически приемлемой

надлежащая производственная документация =надлежащая производственная практика

Очистка и уборка Соблюдение высокого стандарта очистки и уборки –необходимый элемент фармацевтического производства.Поэтому необходимо приведенные операции тщательнопланировать и обучать персонал навыкам.

Очистку отдельных частей оборудования следуетпроводить оперативно (в большинстве случаев междуотдельными сериями продукции), в то время, как очисткунаружных поверхностей оборудования следует проводитьрегулярно в соответствующих интервалах времени. Точно также следует выполнять и очистку окружающей среды, т.е., нарегулярной временной основе.

Очистка поверхностей оборудования, которые находятсяв прямом или опосредствованном контакте с продуктами, имееткритическое значение с точки зрения качества выпускаемойпродукции. Именно с такой точки зрения на сегодняшний деньтребуется проверка таких процессов с помощью валидации. Приочистке необходимо принимать во внимание, если речь идет о:

l следующей серии того же продуктаl следующей серии другого продуктаl продукте, содержащем сильно действующее или

сенсибилизирующее вещество

Все типы очистки и уборки должны быть логическиописаны (например, в СОП). По каждой проведеннойпроцедуре очистки или уборки должен быть составленпротокол, в котором приводится:

l кто проводил очистку и кто его контролировалl когда была очистка проведенаl что проходило очисткуl каким способом проводилась очистка

После проведенной очистки (уборки) оборудование илипомещения следует надлежащим порядком маркировать(необходимо для безопасности продукта).

К системе очистки производственных помещенийотносится и проблематика отходов. Сбор отходов следуетпроводить регулярно и таким образом, чтобы не нанести ущерб


CO03-XR-A-SK02 - QA11_R 13

окружающей сред. Естественно, что порядок проведения сбораотходов должен быть описан.

Риски контаминации Предотвращение контаминации продукции – одна изважнейших проблем производства твердых лекарственныхформ. К потенциальным источникам перекрестнойконтаминации относятся:

l остатки с загрязненного оборудованияl частицы в воздухеl одежда операторовl действия операторов (халатное обращение материалами)l плохая очисткаl несоответствующие методы пробоотбора

Для оценки возможной перекрестной контаминацииследует во всех случаях принимать во внимание:

l типы продуктов (сильнодействующие, средне- и слабо-действующие)

l клинический риск контаминацииl аналитические методы обнаруженияl планы производства и очисткиl введение схем перекрестной контаминации

Существует, кроме того, целый ряд внешних источниковконтаминации. К наиболее значимым относятся:

l упаковочный материалl упаковка сырьевых материаловl смазочные средства для оборудованияl вода для процессаl палеты и т.п.

Также и оборудование как таковое становится в ходепроцесса просеивания, смешивания, таблетирования и т.п.,источником контаминации металлами в связи с износомповерхностей оборудования.

Оценку возможных источников внешней контаминацииследует проводить не только при проектировании цехов попроизводству твердых лекарственных форм, но также и в ходепрограммы регулярного мониторинга производства.

Выдача разрешения на реализацию серии уполномоченным лицом - QPНеобходимо наличие формальной системы для контроля

и оценки производственной документации по серии и всехвспомогательных данных, в том числе по мониторингу среды,


CO03-XR-A-SK02 - QA11_R 14

результатов анализов, IPC, отклонениям или аномалиям.Несмотря на то, что компетенции по проведению отдельныхопераций, могут предоставляться ряду обученных сотрудников,ответственность за выдачу разрешения на реализацию каждойотдельной серии продукции несет только уполномоченноелицо (QP). По этой причине рекомендуется, чтобы QP былонепосредственно задействовано в:

l проведении внутренних аудитов и оценке их результатовl расследовании внутренних и внешних рекламацийl системе отзыва продукции с рынкаl программе составления таблиц стабильности серий

продукции из текущего производства

Описанные выше виды деятельности создаютнепосредственную обратную связь не только для QP, но и длясистемы качества в целом.

Заключение Не раз и при разных обстоятельствах говорилось, чтонадлежащая производственная практика – составная частьсистемы обеспечения качества, в которой играет незаменимуюроль. Однако на фармацевтическом производстве нельзя неупомянуть и фармацевтическую инженерию, которая в течениепоследних десятилетий далеко вперед продвинула техническийуровень производства. Этот фактор проявляется в первуюочередь в улучшении технологии, автоматизации иэкстенсивном использовании вычислительной техники дляуправления технологическими процессами и контроляпроизводства. Поэтому на сегодняшний день поддержкафармацевтической инженерии становится неотъемлемойчастью системы обеспечения качества.

G. M. Project Д-р Зденек Павелек

Лекция II. Нестерильное производство

CO03-XR-A-SK02 - GMP47_V2_R 15

II. Нестерильное производство

Организация ISPE в феврале 1998 года опубликовала свое,второе по очередности, указание, Pharmaceutical EngineeringGuide, Volume 2, Oral Solid Dosage Forms, которое рассматриваеттехнические последствия приложения современныхтребований GMP к производству твердых лекарственных форм(ТЛФ) для внутреннего (пер оз) приема . Указаниепредназначено для проектирования, конструкции, сдачи-приемки и валидации новых производственных единиц повыпуску ТЛФ для внутреннего приема (т.е., в первую очередь,таблетки, капсулы, порошки, клинические образцы).

Содержание указания ISPE по производству ТЛФ для внутреннего приема

1. Введение 2. Концепция и философия государственного надзора 3. Соображения по продукции и процессу 4. Архитектурно-строительное решение 5. Системы процесса, поддержки и вспомогательные системы 6. Установка приточно-вытяжной вентиляции и кондиционирования - HVAC 7. Электроустановка 8. КИП, системы управления 9. Остальные соображения10. Сдача – приемка и аттестация11. Терминология12. Приложение

1. Введение К ключевым элементам настоящего указания относятся:

m правильно разработанный проектпроизводственной единицы и процедур,соответствующих требованиям GMP

m последствия, вызванные не соответствующей GMPтехнологией

m риск контаминации и его оценка производителемm параметры, предусмотренные проектом, против

возможностей процессаm надлежащая инженерная практика (GEP)m расширенная документация

2. Концепция и философия государственного надзораБольшинство производств ТЛФ использует похожие

технологические операции и оборудование . Многопроизводственных единиц запроектировано какмультипроизводство продуктов с ускоренным обменом



материалов и чередованием наименований продукции.Поэтому требования по защите от порошковой контаминации(контаминации частицами) в данном случае имеют большийвес, чем требования по микробному заражению (особенно этокасается сильно действующих или токсичных лекарственныхвеществ).

При разработке проекта, исходящего из базовой концепциипроизводства ТЛФ, следует принимать во внимание поменьшей мере следующие аспекты:

m критический параметр, критическая операцияm уровень защиты продуктаm факторы защиты продуктаm требования по валидацииm условия, предусмотренные проектом, против масштаба

операций

Критический параметр - это параметр процесса, который влияет на качество,эффективность или стабильность продукта. Производителямследует определять критические параметры на основаниисовершенного знания процесса и критических операций.

Критические приборы и системы, которые замеряют либоконтролируют критические параметры, должны бытькалиброваны. Для таких параметров требуется наличиедокументации высшего уровня, IQ и OQ.

В случае если критические операции выполняютсявручную, требуется обеспечить достаточный тренинг персонала.Проведение тренинга следует подтверждать в документах ипроверять его результаты.

Критическая операция выполняется на критическойединице оборудования. Каждая критическая единицаоборудования или система подлежит валидации.

ISPE вводит принцип анализа критических параметрови критических шагов как главную платформу для формированиямасштаба будущей валидации. Такой метод в принципе даетвозможность четко определиться в отношении того, какиеединицы оборудования или системы следует валидировать.

Для простоты предлагается следующий подход копределению критичности операции. Операция считаетсякритической, если:

q это необратимый технологический шаг, в ходе которогоформируются атрибуты качества продукта,принципиальный параметр продукта, которыйвпоследствии уже нельзя изменить

q в ходе нее из продукта удаляются загрязнения иликонтаминация с целью добиться параметров,предусмотренных спецификацией



q в ходе нее возможна контаминация продукта в связи своздействием окружающей среды или другим путем

На практике это означает, что производитель долженвыполнить анализ всего технологического процесса наначальной стадии любого проекта либо подготовки к валидациии четко определить:

q критические шагиq критические параметрыq критерии приемлемости по критическим параметрамq критические единицы оборудования и приборы

Такой подход гарантирует, в свою очередь, четкий подходк валидации, поскольку опирается на совершенное знаниепроцесса и его критических шагов, которые играют решающуюроль в обеспечении качества продукции и соблюдении правилGMP.

Все остальные параметры адекватно отражены в рутиннойдокументации и документации по сдаче – приемке (GEP).

Уровень защиты продукта Уровень защиты продукта – это главный инструмент дляопределения условий GMP. Для определения уровня защиты вуказании приведены следующие правила:

l риск контаминации продукта следует свести доприемлемого уровня за счет подходящего методапрофилактики

l каждому помещению следует дать оценку с точки зренияего функциональности, которая может меняться вовремени и в зависимости от продуктов

l требование по защите продукта может послабляться, еслипроизводственные операции приближаются к готовойлекарственной форме

l степень риска контаминации зависит от длительностивоздействия среды, порядка чередования продуктов исмешивания материалов

l для защиты продуктов ТЛФ различают три уровня защиты:m уровень I - общий

- помещение, в котором предусмотрена обычнаяуборка и техобслуживание

m уровень II - защищаемый- помещение, в котором используются

специальные шаги для защиты отконтаминации продукта и материалов,подверженных воздействию среды,(техническое решение, процедуры)

m уровень III - контролируемый- помещение, в котором специфические условия

среды для защиты продукта и материалов от



контаминации заданы, контролируются ипроходят мониторинг

Факторы защиты продукта Определение соответствующего уровня защиты длякаждой производственной единицы требует рассмотренияследующих факторов:

l характеристики продуктаl требования процессаl степени экспозиции продукта

закрытый процесс: ни продукт, ни материал неподвергаются воздействию среды ; рискконтаминации минимальный

открытый процесс: продукт или материалподвергаются воздействию среды и могут бытьконтаминированы либо сами контаминируют среду

временное воздействие среды: продукт или материалподвергаются воздействию среды толькократкосрочно в ходе процесса

l гибкость производственной единицыодин продукт: отсутствие гибкости; может отмечаться

только посторонняя контаминациямультипродукты на выделенных установках: средняя

гибкость, контаминация между помещениямимультипродукты на установках универсальногоназначения: высокая гибкость; может отмечаться

контаминация между процессами, оборудованиемлибо помещениями; риск контаминации зависит отколичества и частоты изменений продуктов иочистки

3. Соображения по продукту и процессуАнализ влияния характеристик продукта и соображения

по процессу с учетом общего проектного решенияпроизводственной единицы должны стать компонентами всехинженерных разработок.

Характеристика продукта l Токсичность, эффективность, терапевтическоедействие

l Физические свойстваl Гигроскопичностьl Очищаемость (растворимость)l Светочувствительностьl Восприимчивость

Соображения по процессу l Взвешивание/развескаl Перемешивание (гомогенизация)l Грануляцияl Сушкаl Измельчениеl Приготовление готовой формы



4. Архитектурно-строительное решениеИсходя из анализа продукта и процесса, а также оценки

требуемого уровня защиты продуктов, можно определитьосновные требования по архитектурно-строительномурешению. Т.е., дать оценку основным правилам по:

q потокам продукта и материаловq движению персоналаq потокам отходовq защите продукта/персоналаq материалам для окончательной обработкиq функциональным помещениям

5. Системы процесса, поддержки и вспомогательные системыСистемы, которые используются на производстве ТЛФ,

можно характеризовать как системы процесса, поддержки иливспомогательные системы. Производитель должен привестиих список и определить категорию.

Системы процесса – это системы, которые находятсяq в контакте с продуктомq в контакте с материалами, которые, в свою очередь,

будут в контакте с продуктомВода и пар для процесса включаются в категориюсистем процесса.Они считаются критическими; их следуетзапроектировать, исполнить и сдать в эксплуатациютаким образом, чтобы использованные материалыотвечали спецификациям и предотвращаливозможную контаминацию.

Системы поддержки процесса – это системы, которыенепосредственно поддерживают операции процесса, ноне вступают в контакт с продуктом либо материалами,которые находятся в контакте с продуктом.К системам поддержки процесса можно отнести системыподогрева/охлаждения, вакуум, CIP и питьевой воды длямойки оборудования.Они считаются некритическими, но, тем не менее, следуетвзвесить их влияние на производственный процесс(например, сенсоры и сигналы тревоги по давлению входе процесса таблетирования). Их проектирование иконструкция должны соответствовать GEP и стандартам.

Вспомогательные системы – это системы, которые невступают в контакт с продуктом или материалами,находящимися в контакте с продуктом.Обычно речь идет о системах производства или зданиях,которые не предназначены для производства ТЛФ(вытяжки, пар и охлаждающая вода для HVAC, сжатыйвоздух, система питьевой воды, отходы).



Системы некритическими. Их проектирование иконструкция должны соответствовать GEP и стандартам.

Системы в рамках производственной единицы могутбыть отнесены к нескольким категориям. Если, например,сжатый воздух используется для оборудования, то этовспомогательная система. Если же он используется дляпроцесса таблетирования, где влияет на давление припрессовании на установке, то речь идет о системе поддержкипроцесса. Если же сжатый воздух используется для сушкипродукта на поверхности оборудования, то речь идет о системепроцесса.

6. HVAC Для правильного определения процесса и проектированияHVAC (Heating, Ventilation, Air Conditioning – подогрев,вентиляция, кондиционирование воздуха) следует определитьследующие аспекты:

l критические параметры комнаты, которые влияют напродукт или материалы, и критерии приемлемости(спецификация параметров)

l процессы, генерирующие частицы (запыленность) либоподвергающие продукт воздействию экстремальныхкритических параметров комнаты (T - температура, RH –относительная влажность)

l процессы или операции, которые по следующимпричинам не зависят от параметров комнаты:· продукт или материал изолирован (укупорка,

бункер-накопитель)· операция продолжается короткое время

(транспортировка)· степень экспозиции не оказывает негативного

влияния на продукт или материалl потенциальные источники контаминации в комнате:

· воздух, поступающий из тамбура· единицы оборудования, на которых проходит

процесс , и остальное производственноеоборудование, технологические операции

· конструкционные материалы комнаты· трапы· ошибочная система HVAC с обратным потоком

(эффект вытяжной трубы)· компоненты HVAC· персонал· инфильтрация из других помещений· душирующие головки CIP· много продуктов или материалов в

производственной единице, особенно сильнодействующих или токсичных

l недостатки оборудования



· механические дефекты вентиляторов (ремни)· неисправности всех вентиляторов, вызванные

прекращением подачи электроэнергии· внутренняя блокировка функций· особая последовательность операций· дефекты системы безопасности комнаты/зоны· действия по устранению дефектов

7. Электропроводка В данном разделе описаны общие принципы решенияэлектроустановки в связи с производством. Принято считать,что большая часть электрических систем не относится ккритическим , так что к ним предъявляются обычныетребования GEP.

Очищаемость электрооборудования, осветительныхприборов и устройств - проблема GMP. Поэтому необходимоуделять внимание конструкционному решению внутреннихраспредсетей и проводки с учетом возможности очистки.

Перепад давления в комнате и его влияние на рискконтаминации может быть также связан с несоответствующимрешением сквозного прохода электропроводки. В этой связисовершенно необходимо уделять внимание решению сквозныхраспредщитов и распредшкафов таким образом, чтобыпоследние не стали проблемными местами с точки зрениягерметичности комнаты.

В указании также обращается внимание на привязкуэлектроустановки к национальному стандарту по безопасностиэлектроустановки и электрооборудования.

Кроме приведенного в указании, следует обратитьвнимание на связь электроустановки с определением среды впомещениях и комнатах в соответствии с действующимистандартами. Определение среды уже в ходе производства ТЛФзависит от опасности появления взрывных смесей порошков спарами растворителей. В моечных электроустановка решена спомощью специальной защиты для влажной или мокрой среды.

В указании сведены основные требования по следующимэлектрическим системам:

q сильноточные (силовое питание)q освещение и аварийное освещениеq заземление (обычная защита от токов короткого

замыкания)q телефоны, радиовызов, радио-сигнализацияq электрораспредсети

Решение о необходимости наличия резервного источникаэлектроэнергии для процесса и системы управленияоставляется за пользователем. Такое решение должно исходитьиз анализа конкретного процесса.

Обычно не предполагается, что производство ТЛФ будет



относиться к критическому с точки зрения необходимостиобеспечения резервного источника электрической энергии.Системы управления в таком случае резервированы с помощьюнебольших локальных запасных источников, которые обычноформируются для сохранения информации в системеуправления, а не для ее полного функционирования.

Кроме требований, приведенных в указании, следуетпривести также следующие атрибуты, которые относятся кнеобходимым на производстве ТЛФ с точки зрения практики:

q единое время (для ориентировки персонала,которому правила запрещают носить часы втехнологических комнатах)

q защитные системы авторизованного входаперсонала

q электропожарная сигнализацияq распредсети систем управления и электронной связиq блокировка дверей в шлюзах

8. КИП, системы управления При проектировании таких систем следуетпридерживаться следующих принципов:

q приборы и системы контроля считаютсякритическими и подлежат валидации, если:

n вступают в непосредственный контакт слекарственным средством

n либо используются для измерения,мониторинга, контроля или записикритического параметра

q все приборы и системы контроля следуетпроектировать, устанавливать, калибровать иобеспечивать техническим обслуживанием всоответствии с GEP. Все критические приборы исистемы контроля требуют наличия процедурыизменения и расширенной документации

q в зависимости от ступени защиты продукта следуетразработать проект решения с учетом степени рискаоперации, возможности очистки, контаминации ит.п.

q системы контроля должны быть решены с учетомтрех следующих областей:

n программное обеспечение - software (SW)n аппаратные средства для контроля - hardware

(HW)n интерфейс для оператора (визуализация,

запись, показания по измерениям)n калибровкаn методы установки



Для полноты хотим обратить ваше внимание на то, чтотребуется проведение валидации всех систем управления,которые обеспечивают критические операции, данные измониторинга, либо записывают информацию о процессе,необходимую для протокола производства серии. Обычнометодика и последовательность шагов валидации должнысоответствовать GAMP 4.

9. Остальные соображения В этом разделе рассмотрены требования, выходящие зарамки интересов FDA, но, тем не менее, связанных с GMP. Сюдаотносятся области, которые следует учитывать в рамкахпроизводства ТЛФ:

q взрывоопасность (измельчение, сбор порошков и сушка впсевдоожиженном слое)

q машины и защитное оборудованиеq воздействие опасных материалов на персоналq проблематика шума на рабочем местеq окружающая и рабочая среда

10. Сдача-приемка и аттестацияСдача – приемка (Commissioning) – это фаза проекта

(инвестиции), которая включает:

n механическую комплектациюn IQn OQn пуск в эксплуатациюn наработочную фазу

Весь процесс сдачи-приемки включает такжесистематическое тестирование и составление документации посистеме с оборудованию с приоритетом по валидации.

То есть, речь идет не о проблеме коммерческого характерасдачи-приемки от поставщиков, но о последовательной исистематической работе, ведущей к обязательной дисциплинепри решении проекта. Принципы GEP заставляютпринимающих участие в проекте технических специалистовсоблюдать подобные правила при реализации проекта, как те,соблюдение которых предусмотрено на фармацевтическомпроизводстве. Этот, как будто, само собой разумеющийся факт,обычно не всегда соблюдается, что часто приводит кнеобратимым дефектам проекта, которые, увы, обнаруживаютсялишь в ходе валидационных тестов.

Надлежащая инженерная практика (GEP)GEP (Good Engineerig Practice – надлежащая инженерная

практика) – это система правил для технико-инженерныхработников, принимающих участие в разработке на всех стадияхпроекта, которые определяют принципы, необходимые длядостижения уровня документации и всех работ по проекту в



соответствии с требованиями правил по государственномунадзору за производством лекарственных средств.

Это система обеспечения качества для управления икоординации инженерных работ по проекту в целом.

GEP рекомендует наличие документации для всех системи оборудования по меньшей мере такого уровня, которыйдокажет, что операции выполняются в соответствии спроектными критериями или, по меньшей мере, в рамкахкритериев приемлемости операций.

GEP требует, чтобы требования по документации былихорошо запланированы, были понятными и доступными длявсех, кто может затребовать информацию по сдаче-приемке ивалидации. Достоверность документации должна бытьобеспечена путем утверждения документации.

По проекту ТЛФ требуется наличие следующих типовыхдокументов:

n проектное задание (Design Intent)n базовый проект (Basic Design)n схема технологического процесса (Process Flow

Diagrams - PFDґs)n схема трубопроводов и контрольных систем

(Piping&Instrumenttation Diagrams (P&IDґs)n проектные спецификации (на машины,

оборудование, системы, помещения)n рабочие чертежиn документация поставщикаn документация по сдаче-приемке и тестированию

Сдача-приемка (Commissioning) Собственно сдача-приемка должна включать по меньшеймере следующие две главные области:

q оценка рисков - интегральная часть сдачи-приемки иаттестации. Она зависит от характера процесса,окружающей среды и конечного способа примененияпродукта. Решение о сдаче-приемке должно бытьвыполнено с учетом требований к уровню сдачи-приемкии аттестации.

q рекомендованные требования к сдаче-приемке –определяют необходимый масштаб всех работ дляуспешного осуществления процедуры сдачи-приемки вцелом. Имеются в виду все необходимые меры,потребности, материалы, сервисное обслуживание,обучение персонала и тому подобное.

Валидация Валидация – это процесс, который документируетдоказательство достижения разумной уверенности в том, чтопроцесс, методы, оборудование или система, делают то, длячего были задуманы.



Валидация оборудования начинается на этапе разработкипроекта и продолжается установкой и проверкойфункционирования оборудования в соответствии соспецифическими протоколами IQ и OQ. Точно также требуетсяналичие письменных процедур для собственно операций,обслуживания и очистки.

Обычно принято считать, что для валидациипроизводства ТЛФ всегда используется комплексная модельсхемы валидации по следующим шагам:

q валидационный мастер-план - Validation Master Planq аттестация проекта - Design Qualificationq аттестация установленного оборудования - Instalation

Qualificationq аттестация функционирующего оборудования -

Operation Qualificationq аттестация продукта и аттестация в эксплуатации -

Product and Process Qualification

Если выполнена валидация производственногооборудования, можно приступить к PQ. На этом этапевалидации проверяется способность процесса последовательновыпускать продукт, который соответствует всемспецификациям. Это включает тестирование продукта наразных шагах процесса в лимитных состояниях параметров помасштабу операции на сравнение с заранее принятымикритериями. Валидация (PQ) вспомогательных систем, таких,как HVAC, сжатый воздух, чистый пар, PC, является составнойчастью валидации процесса.

Критерии приемлемости Критерии приемлемости следует выбирать исходя изтребований процесса, продукта и материалов.

Контроль изменений Если система, процесс или метод считаютсяпровалидированными, то FDA считает такое состояниенеизмененным.

Контроль изменений предоставляет документальноеотражение всех изменений критических систем и требуетобеспечения поддержания подконтрольного состояния.Необходимо наличие функциональной формальной системы,которая проводит мониторинг и документально отражаетпредлагаемые изменения и модификации. Простые измененияне повлияют на работу всей системы, однако, эффект откумуляции множества изменений в течение длительноговремени может оказать на систему неблагоприятноевоздействие.



Заключение Описанное выше указание ISPE – это законченныйматериал, который может послужить в качестве разумногоруководства при реализации новой производственнойединицы по выпуску ТЛФ или при реконструкции старогопроизводства. При толковании требований GMP разные группыспециалистов часто делают самые разные, а иногда ипротиворечивые, выводы по интерпретации отдельныхтребований. Поэтому данная общая работа ISPE и FDA – оченьполезный практический помощник в первую очередь прирешении проблематики защиты продукта от воздействияокружающей среды и методике подхода к валидации.

G. M. Project Инж. Иржи Монинец, Д-р Зденек Павелек

Лекция III. Помещения и оборудование для производства лекарственных средств

CO03-XR-A-SK02 - GMP53_R27

III. Помещения и оборудование дляпроизводства лекарственных средств

Введение Помещения и оборудование для производствалекарственных средств – широкое понятие, охватывающее рядтехнических областей. В рамках одного раздела не представляетсявозможным подробно описать все, что входит в это понятие. Темне менее, необходимо его знать и рассматривать стандартныеэлементы, которые повторяются практически на всех типахфармацевтического производства. Серьезны знания техническихтребований важно для практики производства и обеспечениякачества на каждой фармацевтической фирме.

Бесспорно, в первую очередь важно исходить из положенийправил GMP. Под правилами GMP в данном случае понимаем впервую очередь директивы, принятые Европейским Сообществоми связанные с ними Указания по практике доброкачественногопроизводства.

Рекомендованные процедуры Во введении к 3-му разделу Рекомендованных операций -„Помещения и оборудование“ приводится следующий основнойпринцип:

„Помещения и оборудование должны быть расположены,спроектированы, построены или приспособлены и должныобслуживаться та, чтобы обеспечивать выполнение проводимыхопераций. Их расположение и конструкция должныминимизировать риск ошибок и позволять проводитьэффективную уборку и обслуживание с целью предотвращенияперекрестного загрязнения, появления пыли или грязи, или, в общемслучае, любого вредного влияния на качество продукции.“

В настоящем разделе рассмотрены следующие основные части:

q зданияq производственные помещенияq складские помещенияq контроль качества (помещения)q вспомогательные помещенияq оборудование

Здания Здания должны располагаться в такой окружающей среде,которая гарантирует минимальный риск контаминации.

Помещения необходимо содержать в тщательной чистоте сучетом поддержания качества продукции. Освещение, температураи влажность должны соответствовать назначению помещения –производство или хранение.

Помещения должны быть спроектированы и оборудованытаким образом, чтобы обеспечить максимальную защиту от



проникновения насекомых или животных. Одновременно должныбыть приняты все необходимые меры против попадания впомещение посторонних лиц. Производственные, складскиепомещения и зоны контроля качества не должны использоватьсядля сквозного прохода.

Так описаны требования в Рекомендованных процедурах всоответствии с европейскими правилами. Для практическогорешения и проектирования надлежащего объекта этого, однако,чрезвычайно мало. Мы можем порекомендовать следующийпрактический способ решения проблематики зданий и помещенийдля фармацевтического производства.

Практические рекомендации Каждое здание для фармацевтического производства должново всех случаях должно состоять по крайней мере из двухосновных частей:

m собственно производственная зонаm зона технической поддержки

Для современных фармацевтических объектов характерно,что техническая зона по масштабности практически не отличаетсяот собственно производственной зоны.

Спецификацию производственных помещений долженвыполнить высоко опытный технолог в сотрудничестве стехническими специалистами. При проектировании необходимодействовать так, чтобы планировка помещений соответствовалалогической последовательности главных технологическихопераций. В принципе речь идет о:

m поступление и приемка исходных материалов соскладов

m хранение и подготовка серии к производствуm подача исходных материалов на переработкуm собственно производственные помещенияm межоперационный контрольm хранение готовой нерасфасованной продукции („in

bulk „)m фасовка, упаковка в первичные упаковочные

материалыm упаковка в наружные упаковочные материалы,

групповая упаковкаm промежуточный склад готовой продукцииm отгрузочные помещения

Зона технической поддержки должна разрабатыватьсяопытными техническими специалистами, которые хорошо знаютпроблематику фармацевтической технологии и ее потребности. Впринципе, это во всех случаях касается помещений дляоборудования системы воздухоподготовки, которые обычно самые



крупные, помещения электрораспредщитов и машинных заловспециального назначения.

Производственные помещенияПроизводственные помещения должны быть

спроектированы и построены так, чтобы они гарантировалипредотвращение перекрестной контаминации. Для производстванекоторых лекарственных средств, таких, как, например,высокочувствительные материалы (пенициллин) илибиологические препараты (лекарственные средства с содержаниемживых микроорганизмов) необходимы специальные иизолированные помещения. Производство некоторых другихпродуктов таких, как определенные антибиотики, гормоны,цитотоксины, высокотоксичные фармацевтические продукты инелекарственная продукция не должно осуществляться на одномоборудовании. В исключительных случаях допускается выпускпродукции по кампаниям.

Планировка помещений должна соответствовать логическойпоследовательности производственных операций.

Производственные помещения должны обеспечить строгийлогический порядок размещения оборудования так, чтобыограничить до минимума риск смешивания различныхлекарственных средств или их компонентов, исключитьперекрестную контаминацию и минимизировать ошибки воперациях.

Там, где исходные материалы подвергаются воздействиюокружающей среды, внутренние поверхности помещений (стены,пол и потолок) должны быть гладкими, без трещин и открытыхстыков, не должны осыпаться и должны позволять легкую иэффективную уборку, а при необходимости – дезинфекцию.

Трубы, осветительные приборы, венттехника и остальнаятехническая оснастка должны конструироваться и размещаться так,чтобы позволять легкую и эффективную уборку.

В производственных помещениях необходимо обеспечитьэффективную систему вентиляции с помощью принудительногопроветривания. Взвешивание исходных материалов, как правило,должно проводиться в отдельных специально приспособленныхпомещениях. В тех случаях, когда производственные операцииприводят к появлению пыли, необходимо предусмотреть меры попредотвращению утечки пыли, ее устранению и предотвращениюперекрестной контаминации. Помещения для пыльных операцийдолжны обеспечивать возможность легкой уборки.

Помещения для упаковки лекарственных средств должныбыть соответствующим образом спроектированы как отдельныепомещения, выделенные по данному назначению, и расположенытак, чтобы предотвратить замену или контаминацию.

В общем, как оказалось, Указания по GMP иРекомендованные процедуры рассматривают только главныепроблемы производственных помещений. Основная идея



заключается в создании среды, которая эквивалентна или лучшеподходит для данной операции. Окружающая среда оказываетвоздействие на продукт. Все факторы, которые могут отрицательноповлиять на качество продукта, должно рассматриваться с точкизрения защиты продукции или с учетом проводимых операций.На практике это в первую очередь означает приобретение знанийпо практическому использованию планировки отдельных частейпроизводственной зоны. С течением времени были разработаныи внедрены стандарты, которые стали общепринятыми и нетсмысла идти путем ненужных экспериментов.

Складские помещения Складские помещения должны иметь достаточную площадьи объем для хранения необходимого количества различныхматериалов и продукции. На складах необходимо предусмотретьследующие зоны для хранения:

q приемка исходных материаловq исходных материалов, находящихся в карантинеq помещение для отбора пробq исходные материалы, отпущенные на переработкуq упаковочного материалаq полупродуктаq нерасфасованной готовой продукцииq готовой продукцииq продукции, находящейся в карантинеq отбракованной продукцииq отозванной продукцииq возвращенной продукцииq рекламированной продукцииq помещения для подготовки и комплектации серии

Складские помещения должны быть спроектированы илиприспособлены с учетом обеспечения надлежащих условийхранения в соответствии со спецификациями по отдельнымматериалам. На практике это означает, что зона складированиядолжна быть разделена на несколько отсеков с различнымиусловиями хранения. Условия хранения необходимо проверять иподдерживать (температура, относительная влажность).

Помещения для приемки и выдачи материалов (рампы)должны быть защищены от неблагоприятных погодных условий.

Помещения для карантина (исходные материалы, готоваяпродукция, нерасфасованная готовая продукция) должны бытьчетко обозначены и доступ в них разрешен только определеннымдля этого лицам. Любая другая система, заменяющая физическийкарантин, должна обеспечивать эквивалентную безопасность.

Помещения для отбора проб должны быть отделены. Еслиотбор проб производится в складской зоне, необходимо обеспечитьмеры против загрязнения или перекрестной контаминации.



Отбракованные, отозванные, возвращенные материалы ипродукция должны храниться в отдельных зонах.

Высокоактивные исходные материалы или продукция (такжеи яды, опиаты, горючие вещества, едкие вещества) должныхраниться в безопасных и охраняемых помещениях

Печатные упаковочные материалы (этикетки, инструкции –вкладыши, наружные печатные упаковочные материалы и т.п..)считаются критическими с точки зрения обеспеченияидентификации лекарственных средств. Поэтому они должныхраниться и учитываться отдельно от остального материала.Помещения должны охраняться от доступа посторонних лиц.

Кроме приведенных положений из Рекомендованныхпроцедур, необходимо иметь в виду также следующиепринадлежности и оборудование складов:

q склады пустых контейнеров и свободных поддоновq перемывка и чистка внутренних контейнеровq склады вспомогательного и технического материалаq склады объемных материаловq помещения для составления документацииq сбор и ликвидация использованных упаковочных

материаловq средства для уборки и очистки складовq противопожарные мерыq контроль за входом и движением персоналаq санузлы для собственных работников и сторонних

перевозчиков

Зоны контроля качества Лаборатории контроля качества должны быть изолированыот производственных зон. Это особенно важно для лабораторий,в которых применяются биологические, микробиологические илирадиоизотопные методы контроля. Такие лаборатории должныбыть также изолированы друг от друга.

Контрольные лаборатории должны быть спроектированытаким образом, чтобы соответствовать выполняемым в нихоперациям. Они должны быть достаточно просторными, чтобыизбежать перемешивания и перекрестной контаминации.Необходимо предусмотреть достаточно места для храненияобразцов (контрольных образцов) и протоколов (архив).

Для чувствительных приборов должны быть в наличииотдельные помещения, гарантирующие их защиту (сотрясения,электрические помехи, влажность, запыленность и т.п.)

В контрольных лабораториях, в которых работают собразцами биологических препаратов или радиоизотопов, такженеобходимо соблюдать особые правила.

Кроме перечисленных основных положений, необходимопредусмотреть в контрольных лабораториях и следующиепомещения:



q кладовая материалов и технического материала длялабораторий

q техническое подсобное помещение для сосудов высокогодавления с газом

q кондиционирование воздуха в выбранных помещенияхq боксы для тестов на устойчивостьq ликвидация отходов образцов и контейнеровq перемывка и сушка лабораторного инструментарияq источник чистой воды (в некоторых случаях)

Самостоятельную часть контрольной лаборатории обычнообразует лаборатория микробиологического контроля.Критические отсеки этой лаборатории решены как чистые зоны вразных вариантах. В зависимости от используемых процедурвыбирается и объем микробиологической лаборатории.Использование одноразовых средств снижает требования костальным помещениям (подготовка питательных сред,стерилизация, и т.п.).

Вспомогательные помещения К категории вспомогательных помещений относим:

q комнаты отдыха, приема пищиq помещения для смены одежды, душевые, туалетыq ремонтные мастерскиеq кладовые и помещения для запасных частей и

инструментовq помещения для лабораторных животных.

Все перечисленные помещения должны быть отделены отпроизводственных, складских и лабораторных помещений так,чтобы в последние нельзя было попасть непосредственно извспомогательных помещений.

Оборудование Технологическое оборудование должно быть разработано,установлено и обеспечено обслуживанием так, чтобысоответствовать своему назначению.

Работы по ремонту и обслуживанию не должныпредставлять никакой угрозы качеству продукции.

Технологическое оборудование должно бытьсконструировано таким образом, чтобы его можно было легко итщательно убирать и мыть. Операции по уборке и очисткеоборудования должны быть описаны, а собственно процессочистки - отражен документально. Процесс перемывки и очистки,включая приспособления для уборки, не должны быть источникомконтаминации.

Оборудование должно быть установлено таким образом,чтобы уменьшить риск от ошибок и загрязнения.Производственное оборудование не должно представлятьопасности для продукции. Те части оборудования, которые входятв контакт с продукцией, не должны обладать реактивными,



адсорбционными или десорбционными свойствами в такойстепени, чтобы это могло отрицательно повлиять на качествопродукции или поставить его под угрозу.

Критические параметры должны измеряться приборами,измерительным оборудованием и приспособлениями, точностьи диапазон измерения которых соответствует производственными контрольным операциям. Состояние контрольно-измерительныхприборов должно быть подтверждено регулярнымиметрологическими проверками (калибровка).

Все постоянно установленные трубопроводы должны бытьчетко маркированы с указанием проходящего по нему вещества и,если требуется, - направлением потока.

Неисправное оборудование должно быть, по возможности,удалено из зоны производства или четко маркировано, какдефектное.

Практически подход На практике рекомендуется разделить технологическоеоборудование на несколько групп. Такая точка зрения методическиподдерживается посредством надлежащей инженерной практики(Good Engineering Practice - GEP), представленной МеждународнымОбществом по фармацевтическому инжинирингу (InternationalSociety for Pharmaceutical Engineering - ISPE). По данной методике вобласть оборудования необходимо включить в первую очередь триследующие главные группы:

m системы технологического процессаm вспомогательные системыm системы технической оснастки

У всех перечисленных систем предполагается, что онивалидированы, особенно там, где это связано с:

m критической операциейm критическим шагомm критическим параметромm критическим оборудованием

В связи с тем, что вспомогательные системы частосконструированы как системы центральные, чрезвычайно важнопринятие правильного решения, есть ли необходимость всюцентральную систему приспособить критическому требованиюили решать данную проблему локально. Подобное предложениедолжно быть представлено в начале разработки каждого проекта,так как система, подлежащая валидации, требует значительно болеевысокой точности, а это значит – и значительно больше средств,чем стандартное техническое решение.

Системы технологического процессаПод системами технологического процесса понимаем все

системы, которые входят в прямой контакт с продукцией ивключают критические операции. К ним относятся:



q собственно технологическое оборудованиеq системы CIP и SIPq системы водоподготовкиq пар для процесса и стерилизацииq подача растворителей и объемных исходных

материаловq контейнеры для исходных материалов, полупродуктов

и готовой продукцииq трубопроводы для шагов процесса

Производственное оборудование Производственное оборудование, как подсказываетсамо название, предназначено для собственно технологическихпроизводственных операций. Кка правило, производственноеоборудование должно соответствовать условиям с учетомследующих обстоятельств:

q контакт с продукциейq собственно технологические требованияq гарантия соблюдения критических параметровq доступность очисткиq замкнутость

Если производственное оборудование входит в прямойконтакт с продукцией, полупродуктом или исходнымиматериалами, поверхность и материал оборудования долженсоответствовать операции и продукту, который в данной операцииобрабатывается, без воздействия на качество последнего. Напрактике необходимо уделять особое внимание различным деталямоборудования, которые на него дополнительно монтируются.

Оборудование должно обязательно выдерживать всетребования технологии и выполнять функции, которые от неготребуются. Технологические требования непосредственно связаныс соблюдением критических параметров по отношению ккритическим операциям. Здесь необходимо только напомнитьправило, что оборудование для критических шагов должновалидироваться в первую очередь с учетом способностистандартного соблюдения критических параметров.

Возможность очистки – общее условие для всегопроизводственного оборудования. Обычно это связано с:

m конструкцией оборудованияm поверхностьюm способом очисткиm перерабатываемым материалом

Напоминаем, что в общем так называемое фармацевтическоеисполнение всегда приводит к повышению цены. Поэтому во всехслучаях необходимо тщательно взвешивать адекватностьисполнения по отдельным шагам производства.



Замкнутость оборудования описывает способностьоборудования защищать продукт от воздействия окружающейсреды и предотвращения перекрестного или иного загрязнения.В отдельных случаях отдается предпочтение защите среды иработников от перерабатываемого продукта. Предпочтениеотдается герметическим системам.

CIP и SIP Данные системы предназначены для стандартногоуправляемого способа очистки и стерилизации. Стандартноповторяемый способ перемывки и стерилизации – основноеусловие для валидации. Решение систем требует значительногообъема знаний и технического опыта. Каждая система CIP и SIPсостоит из:

q части для подготовки и разводки моющих растворовq системы управления

Сложность систем предопределяет их использование напроизводстве с высокой степенью автоматизации и требованиямивысокой экономической эффективности.

Системы водоподготовки Выбор воды, используемой в процессе, должен исходить изтребований шага процесса. То есть, производитель сам принимаетквалифицированное решение, какой тип виды допускаетсяиспользовать на отдельных этапах производства лекарственныхсредств. Принципиально важно, чтобы работники, которыеопределяют спецификацию воды, знали четкое назначениефинишного продукта, т.е.:

q асептические парентеральные продуктыq стерильные продукты, подлежащие термической

стерилизацииq нестерильные продукты с особыми требованиями по

минимизации микробного загрязненияq нестерильные продуктыq остальные продукты

Вода, которая входит в какой-либо контакт с продукцией,или используется для мойки и очистки, должна иметьспецификацию как любой другой исходный материал,используемый на производстве.

В соответствии со спецификацией воду для процессов делимна следующие типы:

m питьевая водаm вода, специфицированная в какой-либо фармакопее

• вода очищенная - (Purified Water - PW)• вода для инъекций - (Water for Injection - WFI)• другая вода, определенная в фармакопее



m вода с индивидуальной спецификации попотребностям процесса

Предполагается, что вода, используемая прямо вформулировке продукта или в критических операциях в прямомконтакте с продуктом, будет специфицирована в соответствии скакой-либо фармакопеей.

Вода для производства не должна вносить втехнологический процесс загрязнители, которые нельзя удалить вследующих шагах процесса. Необходимо минимизироватьхимическую и микробную контаминацию воды, котораяиспользуется в критическом шаге процесса и в последующих шагах.

Вода для производства, используемая в ходе критическогошага процесса производства нерасфасованных продуктов, которыев конечной стадии должны быть стерильными, должна пройтиконтроль на содержание бактерий и эндотоксинов, если последниенельзя в последующих шагах удалить.

Системы водоподготовки, определенные как системы,соответствующие требованиям фармакопей к воде или подобнымобразом, должны быть разработаны с соблюдением следующихпринципов:

m система водоподготовки не должна подвергатьсяперегрузкам в ходе работы

m непрерывная рециркуляция воды внутри распределительнойсистемы

m стерильная вода должна поддерживаться при температуревыше 70°C; для контуров холодной воды необходимоиспользовать некоторые способы непрерывнойдезинфекции

m исключение тупиковых веток и тупиковых мест внутрираспределительной системы, в которых возможно развитиемикробной контаминации

m клапаны для пробоотбора - мониторинг качества воды -после каждого активного элемента системы водоподготовки

m рутинная или непрерывная программа дезинфекции сисключением каких-либо следов химиката и продуктовреакции из системы перед тем, как вода для производствабудет действительно использована для производства.

m использовать адекватные элементы и материалы системыводоподготовки, которые гарантируют стандартностьпроизводства воды в соответствии со спецификацией

m управление и регистрация главных параметровоборудования и процессов очистки воды

m избегать использования фильтров в трубопроводах (on-line)для задержания микроорганизмов

m валидация всего производственного оборудования дляводоподготовки и распределительных трубопроводов



Правила валидации для системы водоподготовки исходятиз тех же принципов, как у остального оборудования. Разница,однако, в том, что большое внимание уделяется мониторингу иоценке тенденций в течение целого года.

Пар для процессов и стерилизацииКачество используемого пара тесно связано с качеством воды.

Действует принцип, что качество пара с точки зрения химическогосостава исходит из качества воды, из которой пар получают.

Если пар используют для стерилизации оборудования, егонеобходимо получать из очищенной воды. Также рекомендуетсяполучать пар. Который служит для дезинфекции или очисткиоборудования.

Использование энергетического пара для данных случаев неприемлемо по причине внесения механической контаминации изкотлов и трубопроводов. Немалая проблема заключается также ввозможности химической контаминации, внесенной из питающейводы котельной.

Если энергетический пар используется для любых операций,связанных с важным продуктом, совершенно необходимо, чтобыон проходил через фильтры перед подачей на оборудование, еслисуществует опасность внесения на оборудование механическихчастиц.

В ходе процедур валидации необходимо кроме физическихпараметров выполнить оценки надежности с точки зрениявозможной химической контаминации..

Подача растворителей Хранение и подачу растворителей необходиморассматривать с двух точек зрения:

m растворители, влияющие на спецификацию продуктаm остальные растворители

Первая группа, как правило, оказывает непосредственноевлияние на возможное появление загрязнений либонежелательно, чтобы растворитель вносил на производствометаллические частицы или их окислы. Для этой категориинеобходимо, чтобы сборники для хранения и распредсети былиисполнены из нержавеющей стали. Если это необходимо,рекомендуется выполнить инертизацию сборника азотом.Инертная атмосфера мешает проникновению влажности в сборникпри изменениях высоты уровня.

К особым требованиям GMP относится возможность отборапроб из сборника для тестирования его содержимого.Принципиальное требование GMP – распределениерастворителей в соответствии со спецификациями. Новыерастворители, которые фирма приобретает, как правило,специфицированы в соответствии с фармакопеей или другойнормой.



Восстановленные растворители не должны выдерживать всекритерии спецификации в соответствии с фармакопеей илинормой. Условием, однако, является то, что они используютсятолько для одного продукта и не переносят контаминацию в другиепродукты. По этой причине необходимо строить отделенныесистемы для новых и восстановленных растворителей.

Хранение и доставку объемных исходных материаловпонимаем по тем же принципам, как растворители.Специфическая проблема – операции с сыпучими материалами.Необходимо хорошо продумать порядок защиты объемныхматериалов от контаминации всех видов и помешать рассеяниюпыли.

Контейнеры Контейнеры предназначены для взвешивания отдельныхисходных материалов, хранения и транспортировки полупродуктаи готовой продукции между отдельными операциями.

Современные контейнеры позволяют герметическиприсоединиться к технологическому оборудованию. Контейнерычасто унифицированы с рядом вариантов дополнительныхпринадлежностей. Всегда необходимо хорошо обдумать порядокочистки и, если есть необходимость, стерилизации контейнеров.

Трубопроводы для шагов процессаТрубопроводы для шагов процесса входит в прямой контакт

с исходными материалами, полупродуктом и готовой продукцией.Оно должно быть изготовлено из материалов, которые нереагируют с проходящим по ним веществом. При решениинеобходимо иметь в виду назначение в процессе и способ очистки.Специфическую часть представляют трубопроводы с тепловымподогревом или охлаждением в рубашке. Соответственнонеобходимо выбирать и вентили и остальные принадлежноститрубопроводных сетей (соединения, приборы, фасонные части ит.п.).

Вспомогательные системы Вспомогательные системы, как правило, не входят в прямойконтакт с продуктом, но оказывают прямое воздействие накритические операции и остальные производственные операции.

q системы непрямого подогрева или охлажденияq сжатый воздухq вакуумq инертные газыq вентиляционные системы - HVAC

Вспомогательные системы – в принципе, техническиесистемы, которые обеспечивают отдельные критические операциии критические параметры. Важный аспект – правильныйтехническая планировка и решение, которое гарантируетконтролированную работу всех элементов. Специфическая



проблема – возможность валидации, которая подтверждаетспособность постоянно гарантировать соблюдение критическихпараметров. Предполагается, что вспомогательные системыпроходят постоянный мониторинг с регистрацией характеристикглавных параметров.

Системы технической оснасткиДанные системы опосредствованно поддерживают

вспомогательные системы или системы процессов. Они не входятв прямой контакт с продуктом.

q сжатый воздух для управления и приводаq система пара для подогрева и горячей водыq вода непроизводственного назначенияq электрическое напряжениеq измерения и регулированиеq компьютерные системы управления

Системы технической оснастки носят скорее общий характер,часто используется техническая инфраструктура всего завода.Важный аспект – достаточная мощность и устойчивость всехресурсов так, чтобы не были поставлены под угрозу системыпроцессов и вспомогательные системы. В случае проблем стехнической оснасткой необходимо обдумать связь системыбезопасности и блокировки с системами процессов ивспомогательными системами так, чтобы ни в коем случае не былопоставлено под угрозу качество продукции. Важно постояннополучать информацию о мгновенном состоянии и регистрациюхарактеристик отдельных параметров. Отдельно необходимозадокументировать чрезвычайные положения, сигналы тревоги,аварии и плановые остановки оборудования.

Электрическое напряжение Электропитание приводится в связи с:

m системами управленияm состояниями, когда отключение электрического тока

может необратимо подействовать на качествотехнологического шага, который в данный моментвыполняется

На первый случай необходимо обеспечить, чтобы системауправления при отключении электропитания выполниласледующие функции:

m сохранила все данныеm однозначные процедуры для продолжения процесса

после восстановления электропитанияm документальное отражение отключения

электрического тока



На случай обеспечения технологических шагов необходимотакое решение электропитания, чтобы критические операции, прикоторых может быть необратимое воздействие на качество:

m имели резервный источник питанияm либо, чтобы в документации было однозначно

зафиксировано, что был отключен ток и на какое время

Системы управления Системы управления – специфическая часть системытехнической оснастки. Они играют важную роль с точки зрениякритических операций и их валидации. Несмотря на то, чтосистемы не входят „в прямой контакт“ с продуктом, от нихпринципиально зависят атрибуты качества. Данный факт особенноочевиден на производствах с высокой степенью автоматизацииуправления.

К решающим требованиям относятся :

m способность системы управления воспроизводитьшаги программы

m документально отражать проходящий процессm предоставлять правильную и точную информациюm сохранять данные при любых обстоятельствах

Валидация должна доказать, что программное обеспечениеи аппаратные средства способны однозначно выполнять даннуюфункцию.

Заключение Каждый производитель должен взвесить все последствия,которые могут внесены в технологический процесс за счетвоздействия факторов от зданий, оборудования и всех остальныхсистем. Лекция показывает основные системы, которые бываютобъектом интереса инспекторов и аудиторов. Для производителя,однако, должно быть главным сигналом, что для достиженияудовлетворительного уровня производства необходимодействительно добиться того, что все системы находятся подконтролем и разработаны все комплексные взаимные связи.Бесспорно, правильная планировка и конструкция собственнопроизводственного объекта оказывает принципиальное влияниена общий уровень фармацевтического производства.

© G. M. Project Инж. Иржи Монинец

Лекция IV. Подготовка исходного сырья

CR03-XR-A-SK02 - GMP 22_R 41

IV. Подготовка исходного сырья

Введение Подготовка исходного сырья для производствалекарственных препаратов, фармацевтических субстанций илипредметов медицинского назначения охватывает проблематику,которая имеет такое же значение для качества готовойпродукции, как собственно процесс производства. Нередкоименно в этой части технологической цепочки совершаютсяошибки, которые приводят к значительным экономическимпотерям . Поэтому совершенно оправдан серьезныйпоследовательный подход и к этой части производства, которуючасто обходят вниманием , в привязке к требованиямнадлежащей производственной практики и обеспечениемфармацевтического качества.

Что следует понимать под подготовкой исходного сырья

К данной группе технологических процессов мы относимвсе операции, предшествующие собственно производству.Обычно имеются в виду перечисленные ниже главныеоперации:

m приемка исходных материалов на склад и их учетm хранение в карантинеm отбор проб для входного контроляm учетный перевод из статуса карантинного хранения на

складское хранениеm отпуск со складаm транспортировка внутри предприятияm развескаm опорожнение складской упаковкиm рисйаклинг и хранение упаковочного материалаm изменение некоторых физических параметров исходного

сырьяm приготовление воды для производственных целейm подготовка и производство вспомогательных носителей

Конечно, можно продолжать полемику не тему, относитсяли та или другая операция к части подготовки исходного сырья.С точки зрения системного подхода это не имеетпринципиального значения. Подход к отдельным операциямне должен закрывать системный подход к проблематикеподготовки исходного сырья.


CR03-XR-A-SK02 - GMP 22_R 42

Что имеет принципиальное значение с точки зрения системного подхода

Принципиальными с точки зрения системного подходамы считаем следующие вопросы:

m исходные сырьевые материалы следует правильноидентифицировать при поступлении на склад

m хранение на складе не должно привести к изменениюкачества исходных сырьевых материалов

m складское хранение исходного сырья должно бытьотделенным от складов других материалов

m в ходе всех операций, которые проходят на складах, недопускается замена исходных сырьевых материалов

m в ходе операций на складе и последующих операцийнельзя допустить контаминацию исходного сырья иперекрестную контаминацию

m система складского хранения должна гарантироватьотпуск материалов в соответствии с системой FIFO (FirstIn, First Out)

m система складского хранения должна гарантироватьпринцип контроля за сроком хранения

m система ведения документации

Система ведения документации по всему процессу подготовкиисходных сырьевых материалов должна обеспечитьвозможность отследить происхождение всех исходныхсырьевых материалов и одновременно определитьпроисхождение и состав серии исходных сырьевыхматериалов.

Для полноты информации повторим в этой связиопределение серии согласно европейских директив.

„Серия – это определенное количество исходного сырья,упаковочных материалов или продукции, подвергаемоеобработке в одном или в ряде последовательных процессовтаким образом, что можно рассчитывать на иходнородность.“

Примечание:Для завершения определенных этапов производства иногдаможет быть необходимо разделить серии на определенноеколичество подсерий, которые позже объединяют дляполучения окончательной однородной серии. В случаенепрерывного производства серия должна соответствоватьопределенной части продукции, которая характеризуетсяпредполагаемой однородностью.


CR03-XR-A-SK02 - GMP 22_R 43

Из приведенного определения очевидно, что подготовкаисходного сырья – первичный шаг всего производства, откоторого зависит серия или кампания. Исходя из знанияпересиленных выше основных моментов, которые, кстати,практически всегда становятся предметом интереса всех типовинспекций, можно перейти к техническому иорганизационному решению отдельных операций.

Приемка исходных материалов на склад и их учет

Этот шаг можно считать первой производственнойоперацией, так как уже на данный момент начинаетсяпроизводственный процесс с точки зрения входапроизводственных материалов.

Под приемкой, как правило, понимаем:

m получение товара от перевозчикаm контроль товарно-транспортных документовm контроль поставленной партии по количествуm контроль состояния транспортной упаковки на

целостностьm идентификация переданной продукцииm решение о размещении продукцииm учет принятой продукции

Приемка продукции почти всегда усложняется в связи соследующими обстоятельствами:

m отсутствует „центральный“ склад, но часто иудовлетворительные помещения для приемки и храненияпродукции

m отсутствует центральная информационная система,которая могла бы предоставить информацию о заказе иусловиях поставки по отдельным партиям исходныхсырьевых материалов

m номенклатура исходных сырьевых материаловчрезвычайно разнообразна и, как правило, включаетприведенные ниже главные категории

r твердые материалы большого объемаr жидкие материалы большого объемаr твердые и жидкие материалы в упаковках

небольшого объемаr горючие жидкости разной категории

пожароопасностиr ядыr опиаты и наркотические вещества


CR03-XR-A-SK02 - GMP 22_R 44

r едкие веществаr другие опасные вещества (например,

цитостатики, антибиотики и т.п.)r технические и другие газы

Примечание:В зависимости от характера фармпредприятия

категории исходного сырья могут быть разной значимости иразного размера, что касается объема для хранения на складе.Каждая из перечисленных здесь категорий нуждается, ксожалению, в другом характере складских помещений с учетоминых правил, чем GMP.

Если же еще принять во внимание номенклатуру ихарактер упаковочных, вспомогательных и других материалов,то исходная ситуация для единой системы складского храненияна фармацевтическом или химическом предприятии будет вовсех случаях сложной.

m На предприятии существует вжившаяся традицияскладского хранения с прошлых лет.

m На предприятии существует вжившаяся традицияскладского хранения с прошлых лет, но отсутствуетдолгосрочная концепция по решению проблемы складскогохранения.

m Защита от хищений.

Лица, ответственные за приемку и хранение

Лица, ответственные за правильное решениепроблематики приемки и хранения должны в первую очередьрешить следующие вопросы:

l выяснить номенклатуру и количество всех поступающихи находящихся на складе позиций

l позиции рассортировать по категориям и условиямхранения

l принять долгосрочную концепцию хранения, понеобходимости с переходными мерами

l постепенно создавать условия для хранения всоответствии с категориями и позициями

l создать информационную систему по приемке,карантинному хранению, отбору проб, выдачеразрешения на использование, хранению и отпускуотдельных исходных сырьевых материалов

l разработать организационную структуру и подготовитьперсонал, установить отдельные фазы пуско-наладочныхработ новой системы, порядок контроля, обработкирезультатов и дополнительных доработок


CR03-XR-A-SK02 - GMP 22_R 45

На каждом фармпредприятии всегда повторяется попыткасоздать систему на базе разных видов программногообеспечения (software) и аппаратных средств (hardware). Однако,успешные попытки бывают в абсолютном меньшинстве.Попробуем определить одну из главных причин неудачи. Вданном случае совершенно четко срабатывает принцип,утверждающий, что если нечто не функционирует уже „набумаге”, то оно также не будет функционировать и вкомпьютере. Кроме логических связей и информации,информационная система нуждается для своей работы и вправильно составленных спецификациях и других важныхданных в исполнение всех условий для правильного учета.

С точки зрения подготовки исходного сырьяспецификация на него должна содержать следующуюинформацию:

n название исходного сырья и сортность (согласновнутренней спецификации)

n номер серии производителяn тип упаковкиn число тарных мест в партии и нумерация отдельных

единиц упаковки, количество исходного сырья вединице упаковки

n способ отбора проб для входного контроляn способ и условия карантинного храненияn способ и условия храненияn способ и условия хранения несоответствующих

поставокn информация по безопасности

Наиболее подходящей формой стандартизации процессаподготовки данных для информационной системы являетсяразработка внутреннего документа, в котором до мельчайшихдеталей определен способ и возможности маркировки всехисходных сырьевых материалов.

Напомним об одной из главных „вредных привычек”информационных систем – это нелогичное подчинениеэкономическому программному обеспечению фирмы, в которомотдается предпочтение другим критериям, чем потребностиподразделений обеспечения качества, производства и контроля.Как следствие обе системы могут дополнять друг друга ипредоставлять менеджерам предприятия отличный инструментдля осуществления руководства. Необходимо, однако, учитыватьтот факт, что экономическая информация об исходном сырье -ни что иное, как часть спецификации, а экономическаякалькуляция по готовой продукции или полупродуктам -прямой эквивалент технологического процесса или


CR03-XR-A-SK02 - GMP 22_R 46

производственной рецептуры с тем, что в них учтена прирасчетах прямая и косвенная работа и остальные издержки.

Мы специально подчеркиваем значение раздела о данныхдля информационной системы, так как наш практический опытпо аудитам в разных фирмах говорит о том, что именно эта частьбывает особо слабым звеном информационных систем.

Попробуем еще раз привести золотое правило поинформационным системам:

Прецизионно разработанная и организованная ручная системакартотеки вызывает значительно большее доверие, чемсложная компьютеризированная система, которая не описанав документации, а ее функционирование никто из сотрудниковне в состоянии надлежащим образом объяснить.Компьютеризированная система, разумеется, подлежитвалидации.

Информационная система также должна предоставитьинструменты для того, чтобы этикетки на каждой единицеупаковки или сводная информация о хранении исходного сырьябольшого объема в бункерах или цистернах предоставлялиполные и актуальные данные о состоянии (статусе) исходногосырья.

Хранение в карантине Под хранением в карантине понимается хранениеисходного сырья, которое еще не было отпущено киспользованию на основании решения уполномоченного наэто компетентного лица. Карантинное хранение может быть впринципе решено двумя способами:

m совместное хранение с исходным сырьем, котороеуже получило разрешение на использование,регулируемое специальным режимом учета

m полностью отделенное хранение исходного сырьяв карантине

Первый из указанных способов предоставляет выгодуэкономии складских площадей, но , с другой стороны,предъявляет чрезвычайно высокие требования к совершенствупрограммы информационной системы, последовательности идисциплине обслуживающего персонала. Простой учетисходного сырья в компьютере не считается достаточным длягарантированного карантинного хранения.

Вторая система проста в обслуживании, контроле текущейпрактики, предоставляет высокие гарантии безопасности иочень проста по внедрению. К недостаткам следует отнестинеобходимость больших складских площадей.


CR03-XR-A-SK02 - GMP 22_R 47

Преимущества отдельного карантинного храненияособенно очевидны в тех случаях, когда необходимо выполнитьподробный осмотр состояния наружной упаковки припоявлении частых рекламаций и тому подобное. Такиеоперации можно выполнять отдельно от собственно хранения.

Бесспорная выгода отдельного карантинного храненияочевидна при его использовании в случае поставок „just in time“,когда не предполагается длительное обычное хранение.

Отбор проб для входного контроля

Отбор проб для входного контроля – как правило, первыйконтакт с „открытым” материалом после доставки отпоставщика. Отбор проб должен выполнять персоналлабораторий, которые занимаются входным контролем.Общепринято считать, что на фармпредприятии существуютдокументы, описывающие:

n способ и точки пробоотбораn точки пробоотбора, количество пробы,

пробоотборные емкостиn транспортировку и хранение проб для проведения

анализовn маркировка единицы упаковки, из которой была

взята проба, способ вскрытия и последующегозакрытия тары

n ведение документации и данных дляинформационной системы

Отбор проб исходного сырья следует проводить в средеи с помощью средств, которые предохраняют сырье отконтаминации. Необходимо различать, для какого типапроизводства исходное сырье предназначено и в какомсостоянии по стерильности или микробной безвредности онопоставляется.

Обычно действует правило, что среда для отбора пробдолжна быть такой же, как среда для начала производства.Следует с особой последовательностью различать,предназначено ли исходное сырье для стерильного илинестерильного производства. В качестве защиты среды дляотбора проб используются чистые помещения и разныемодификации „ламинарных” шкафов.

Для исходного сырья для нестерильного производствоиспользуется класс чистоты „D“, несмотря на то, что данныйкласс не предусмотрен никакими нормативными документами.Условия данного класса чистоты можно обеспечить двумяспособами:


CR03-XR-A-SK02 - GMP 22_R 48

m строительством чистых помещений класса чистоты„D“

m местной защитой рабочего места по пробоотбору

Оба указанных решения можно , естественно ,комбинировать, так как на крупных фармпредприятих спектрисходного сырья настолько разнообразный, что его невозможноохватить с помощью единственного метода. Следует такжепомнить о том, что точки пробоотбора необходимо создать длявсех категорий исходного сырья (за исключением растворителейбольшого объема, газов и материалов, у которых не требуетсяотбор проб либо его проведение не осуществимо). В случаеисходного сырья, которое по самым разным причинамнеобходимо хранить отдельно и точно также отдельновыполнять отбор проб (антибиотики, яды, опиаты и т.п.),следует, как правило , организовать несколько точекпробоотбора.

Исходное сырье для стерильного производства следуетклассифицировать в зависимости от характера стерильногопроизводства готовой продукции следующим порядком:

m исходное сырье для продукции, стерилизуемой вокончательной первичной упаковке

m исходное сырье для продукции, приготовляемой васептических условиях

Исходя из указанной выше классификации, необходимообеспечить для исходного сырья для продукции, стерилизуемойв окончательной первичной упаковке защиту с помощью чистогопомещения класса чистоты „C“ или местную защиту,гарантирующую параметры этого класса.

Для исходного сырья для продукции, приготовляемой васептических условиях, необходимо использовать среду классачистоты „A“ в окружении класса чистоты „B“. Прииспользовании класса чистоты с самыми строгими условияминеобходимо принять во внимание, действительно ли исходноесырье поставляется в стерильном состоянии. По такомуисходному сырью приемлемо провести пробоотбор впроизводственных помещениях для стерильного производстваи до момента выдачи разрешения на использование хранитьисходное сырье как в карантине, так и после него впроизводственных помещениях.

Необходимо помнить, что отбор проб исходного сырья длястерильного производства следует выполнять с помощьюстерильных пробоотборников в стерильные пробоотборныеемкости.


CR03-XR-A-SK02 - GMP 22_R 49

У исходного сырья для продукции, приготовляемой васептических условиях, которая фильтруется на„стерилизующих” фильтрах, можно выполнять пробоотбор в тойже среде, как для исходного сырья для продукции,стерилизуемой в окончательной первичной упаковке. Здесьможно также использовать возможность, что фильтруютсяисходные сырьевые материалы или полупродукты.

Для полноты напоминаем, что для операций очистки впробоотборных шкафах или в месте отбора проб действуюттакие же правила, как на производстве, усиленные, однако, засчет того, что в месте отбора проб обычно проводитсяпробоотбор из множества разных видов материалов, чтоприводит к опасности перекрестной контаминации как сырья,так и пробы.

Учетный перевод из статуса карантинного хранения на складское хранение

Данный шаг означает, что уполномоченное на это лицовыполнит изменение маркировки находящегося на складевещества в информационной система, после чего выполняетсяизменение маркировки на единицах упаковки из статусакарантинного хранения на складское хранение.

В случае отдельного карантинного склада упаковки сисходным сырьем физически перемещаются на общий склад.

Если же карантинное хранение организовано совместносо складом уже отпущенных к использованию материалов, тообслуживающий персонал должен надежно выполнитьизменение маркировки на всех единицах упаковки. Такой способпредъявляет высочайшие требования к надежной работеобслуживающего персонала и контролю. Учет должен включатьи точное размещение каждой единицы упаковки из каждойсерии в каждой ячейко - месте. То есть, склад должен бытьразделен на ячейко-места.

Создание карантинной блокировки только с помощьюпрограммы (software) приемлемо только для складов соштабелированием, где та же программа одновременноуправляет работой кранов-штабелеров с исключениемвмешательства обслуживающего персонала.

Отпуск со складаВнутренний транспортРазвеска

Отпуск со склада, развеска и внутренний транспорт –взаимосвязанные процессы, которые, естественно, могутвыглядеть по разному на разных предприятиях. Рассмотримнаиболее распространенные решения таких процессов.


CR03-XR-A-SK02 - GMP 22_R 50

К главным отличиям разных систем на разныхпредприятиях следует отнести решение по размещениюразвесочной. В расчет принимаются два решения:

r развесочная входит в состав склада; в нейпроводится комплектация исходного сырья дляотпуска на производство и транспортировку

r развесочная – составная часть производства, аисходное сырье поступает со склада в развесочнуюс внутренним транспортом

Оба решения имеют свои преимущества и недостатки.Сейчас мы опишем отличия между обоими способами, указавпригодность их использования в конкретных случаях:

Развесочная как составная часть склада (центральнаяразвесочная)

Преимущества:

m простота транспортировки между развесочной искладом с возможностью вернуть оставшийсяматериал обратно на склад

m возможность развешивать исходное сырье длякомплектации нескольких серий для несколькихцехов без необходимости проводить очистку междуразвесками

m рациональное использование развесочной, весов иприспособлений

m надзор за процессом со стороны другого авторитетапредприятия

Недостатки:

m необходимость в наличии в штате складавысококвалифицированных сотрудников

m споры о качестве между складом ипроизводственным подразделением

m споры с производственным подразделением повременному плану-графику

m проблема с охраной скомплектованных сырьевыхматериалов на производство серии


CR03-XR-A-SK02 - GMP 22_R 51

Развесочная как составная часть цеха (развесочная -спутник)

Преимущества:

m использование высококвалифицированныхсотрудников цеха

m простота координации по времени и в общении спроизводством

m простой оборот контейнеров и их очисткаm на стерильном производстве возможность

использовать оборудование цеха (например,стерилизаторы для приспособлений и т.п.)

Недостатки:

m проблему с возвращением остатков на склад или иххранением в цехе

m необходимость организовать отдельнуюразвесочную для каждого цеха

m как правило , низкий КПД использованияразвесочной и весов

Решение о создании центральной развесочной илиразвесочной – спутника во всех случаях вопрос, связанный соспецифической ситуацией конкретного предприятия. В общемплане необходимо учитывать следующие моменты:

* на складе должно быть всегда предусмотрено помещениедля комплектации всех необходимых для производстваматериалов. Такое помещение должно соответствоватьусловиям для хранения исходного сырья.

* во время транспортировки со склада в цех исходное сырьенеобходимо защищать от контаминации и предотвращатьразмещение сырья на открытых площадках,

* необходимо также обеспечить надлежащий транспортдокументов, связанных с транспортируемым материалом,

* производственные объекты должны быть оборудованывходными фильтрами для приемки и очисткидоставленных единиц упаковки или контейнеров,

* информационная система должна обеспечитьправильную информацию об отпуске, развеске икомплектации сырья на серию, возвратах исходныхматериалов.

Отдельная глава – использование контейнеров или тарыдля развески исходного сырья. Обычно используются три типаупаковки:


CR03-XR-A-SK02 - GMP 22_R 52

m одноразовая упаковка (например, полиэтиленовыепакеты и мешки)

m упаковка многоразового пользования (например,контейнеры из нержавеющей стали)

m оригинальная упаковка поставщика исходного сырья(например полиэтиленовые бочонки)

Решение об использовании того или иного типа упаковкиобусловлено многими обстоятельствами. Как правило ,принимаются во внимание экономические условия, еслиисходное сырье не требует особых мер при обращении.

Одноразовая упаковка с выгодой используется в техслучаях, когда речь идет о небольшом количестве исходногосырья – порядка кг - и вещество безвредное, так что нетнеобходимости упаковку после использованиядеконтаминировать, а можно просто отправить его наутилизацию путем рисайклинга. Как правило, речь идет обисходных материалах для нестерильного производства, которыеможно прямо засыпать в реактор для формированиярецептурного состава.

Упаковка многоразового пользования используется в техслучаях, когда речь идет о повторяющемся производстве, аупаковку можно, например, герметично присоединить кнекоторым единицам технологического оборудования, или жеречь идет о специальном контейнере, который облегчаетманипуляции на производстве. В большинстве случаевиспользуются унифицированные контейнеры с возможностьюиспользования различных крышек, затворов и т.п.

Стерильные контейнеры в большинстве случаевиспользуются как многоразовая упаковка.

Оригинальная упаковка от производителейиспользуется в случае исходного сырья для стерильногопроизводства продукции, приготовляемой в асептическихусловиях, и в остальных случаях там, где можно положиться надекларированный поставщиком вес, а упаковка устраивает сточки зрения очистки и для использования на производстве.

В любом случае необходимо всегда помнить о подготовкеупаковок на развеску, их размещение и возможнуюдеконтаминацию после использования. Отдельную проблемупредставляют упаковки для опасных или горючих жидкостей.Здесь, кроме прочего , необходимо соблюдать правила,установленные другими нормативными документами.


CR03-XR-A-SK02 - GMP 22_R 53

Опорожнение складской упаковки

В некоторых случаях целесообразно организоватьотдельное помещение для загрузки контейнеров специальногоназначения. Такое решение с выгодой используется для:

m твердых материалов большого объемаm жидких материалов, которые хранятся в резервуарах

Такое решение используется на крупныхпроизводственных единицах, где оно помогает облегчитьпогрузочно-разгрузочные работы с исходным сырьем напроизводстве и позволяет исключить наличие нежелательныхтипов упаковок (бумажные мешки, деревянные поддоны и т.п.)в производственных помещениях. Общепринято , чтоопорожнение упаковок связано с какой-то технологическойоперацией по изменению физических свойств исходного сырья.Нет необходимости подчеркивать , что среда должнасоответствовать характеру продукции.

Рисайклинг и хранение упаковочной тары

Все операции, имеющие отношение к подготовке иразвеске исходного сырья требуют, как правило, наличиябольшого количества упаковочной тары. При решениипроблематики развесочных следует иметь в виду:

m доставку новой упаковочной тарыm прием упаковочной тары, подлежащей рисайклингуm деконтаминацию загрязненной упаковочной тарыm очистку и мойку упаковочной тарыm высушивание упаковочной тарыm размещение упаковочной тары до использованияm попадание упаковочной тары в развесочный бокс

Кроме упаковочной тары, необходимо также помнить о:

m приспособлениях и средствах для укупориванияупаковочной тары

m подготовке, заполнения и прикрепления этикетокm подготовке и очистке приспособлений для

взвешиванияm одежде для персонала и ее стиркеm защитных пособиях и уходе за нимиm передаче информации


CR03-XR-A-SK02 - GMP 22_R 54

Изменение некоторых физических параметров исходного сырья

Отдельная операция по изменению физическихпараметров исходного сырья задействована, как правило, вслучаях, когда его параметры не соответствуют спецификациидля использования в производственной рецептуре.

К таким операциям относятся:

m сортировка и просеиваниеm измельчениеm фильтрация жидкостейm сушкаm подогрев

По среде и оборудованию действуют такие же условия,как для остальных ступеней производства.

Заключение Настоящая лекция показала, какой важной являетсяпроцедура надлежащей приемки, хранения и отпуска исходногосырья со склада. Такая процедура считается неотъемлемойчастью производства и в ход нее формируется наборинформации, которая должна быть использована в ходе всехдальнейших шагов, включая и экономические инструментыпредприятия. Не всегда именно этой части фармпредприятияуделяется надлежащее внимание со стороны менеджеров, чтоможет привести к недостаточному обеспечению необходимыхатрибутов для системы обеспечения качества.

G. M. Project Инж. Иржи Монинец

Лекция V. Приготовление порошковых смесей

CO03-XR-A-SK02 - VAL03_V2_R 55

V. Приготовление порошковых смесей

Введение Производство твердых лекарственных форм, то есть,порошков и гранулированных (зернистой структуры) порошков,таблеток, таблеток с защитным покрытием, твердых и мягкихжелатиновых капсул относится к наиболее распространеннымтипам фармацевтического производства. Перечисленныеформы относятся к экономически выгодным формам, причемкак с точки зрения производства, так и последующегоприменения. Этому отвечает и масштаб использования такихлекарственных форм, так как более четырех из пяти дозлекарственного вещества, которые получает пациент насегодняшний день, представлены в виде твердыхлекарственных форм. Несмотря на то, что речь идет о дешевыхформах, они и в ценностном выражении составляютприблизительно 2/3 от общего потребления лекарственныхсредств.

С точки зрения качества твердых лекарственных форм ивозможности влияния на биологическую усвояемостьлекарственных веществ в организме значительную роль играютсвойства и поведение порошковых веществ, способ и скоростьих растворения и технологический процесс приготовлениялекарственной формы. Влияние перечисленных выше аспектовна качество твердой лекарственной формы должно быть,поэтому, проверено с помощью валидации.

Настоящая лекция посвящена процессу приготовленияпорошковых смесей, который часто называют гомогенизацией.Такое название, однако, не совсем точное, поскольку в результатепроцесса получается не гомогенная, но только однороднаясмесь. Процесс приготовления порошковых смесейпредставляет собой составную часть производства рядатвердых лекарственных форм , но также и порошков,предназначенных для перерастворения, суспензий,дерматологических и ингаляционных препаратов и т.д..

Наиболее широкое распространение нашел процессприготовления порошковых смесей в производстветаблетмассы, которая может представлять собой смесь неподлежащих дальнейшей обработке (прямое прессование), илигранулят (в данном случае порошковая смесь - полупродукт).

Назначение процесса грануляции заключается в первуюочередь, наряду с улучшением прессуемости, также в улучшениисвойств текучести и фиксации активного компонента квспомогательным веществам, что значительно содействуетоднородности смеси . Прямое прессование получилозначительное распространение при производстве таблеток в



течение последних десятилетий, когда были разработаныэффективные связующие, а таблет-прессы были оборудованывысокопроизводительными устройствами для принудительной(но при этом полной и регулярной) подачи таблетмассы вматрицы. Прямое прессование – более простой метод (однако,его нельзя использовать для любого активного вещества), кпреимуществам которого относится:

l исключение воздействия влажности и тепла налекарственное вещество

l лекарственное вещество хорошо и быстро растворяется(распадаемость таблетки прямо на первичные частицы, ане на зерна гранулята)

l снижение накладных расходов на производство (болеемягкие требования по производственным помещениям,оборудованию и энергоносителям)

При производстве порошковой смеси процесс ееприготовления – смешивания – оказывает принципиальноевлияние на однородность смеси и, тем самым, на качествоготовой продукции. Для оценки однородности готовойпродукции применяется испытание на однородностьсодержания лекарственного вещества. Этот фармакопейныйтест (обычно в модифицированном исполнении) используетсяи для оценки однородности порошковой смеси. Дляпотребностей валидации или IPC можно также использоватьиспытания на однородность содержания вспомогательныхвеществ.

Аспекты приготовления порошковых смесейПри оценке и описании приготовления порошковых

смесей или же гранулята, разработке валидационного плана(протокола) и определении критериев приемлемостинеобходимо принимать во внимание перечисленные нижеаспекты процесса как целого:

l использованные материалыl смешивание или приготовление гранулятаl оборудование и его влияние на качество продукции.

Использованные материалы Лекарственные препараты образованы смесьюлекарственных веществ и вспомогательных веществ.Вспомогательные вещества во всех случаях зависят отлекарственной формы, так как в ней выполняют заранееустановленные функции. Для приготовления твердыхлекарственных форм используются следующиевспомогательные вещества:



l наполнители – дополняют лекарственное вещество донеобходимого объема лекарственной формы – например,лактоза, натуральные и модифицированные крахмалы,микрокристаллическая целлюлоза - MCC (Avicel®),опудренная целлюлоза - PC, сахароза, сернокислыйкальций, фосфорнокислый кальций и т.п.,

l связующие – связывают порошковые частицы, то есть,благодаря им достигаются необходимые когезионныесвойства смеси без нежелательного влияния нараспадаемость, растворение или абсорбцию – например,крахмал , желатин и производные целлюлозы -метилцеллюлоза (Methocel®, Tylose®), карбоксиметил-,гидроксипропилметил-, гидроксипропил-целлюлозаполивинилпирролидон и т.п. (примечание.: для прямогопрессования используются так называемые сухиесвязующие – например, MCC, модифицированная лактозаи фосфорнокислый кальций),

l увлажнители – жидкости, позволяющие приготовлениегранулята – например, вода, этиловый спирт,дихлорметан, глицерин и т.п.,

l разрыхлители – вещества , поддерживающие иускоряющие распадаемость – например, натуральные имодифицированные крахмалы, MCC, "galaktomanany", ит.п.,

l опудриватели и антиадгезионные вещества – улучшаюттекучесть - сыпучесть (заполняют неровности наповерхности частиц), снижают трение и предотвращаютслипаемость между таблеткой и поверхностью матрицыи пуансонов – например, тальк, стеарат магния и кальция,стеариновая кислота, воски и т.п.,

l стабилизаторы – обеспечивают стабильностьлекарственного средства - антиоксиданты,консервирующие вещества и т.п.,

l остальные – вещества, меняющие органолептическоевосприятие, - например, осластители, красители,ароматизаторы и т.п.

Состав порошковых смесей – вопрос фазы разработкилекарственной формы, в течение которой необходимодостаточно обосновать количество и функцию всехкомпонентов в рецептуре и проверить их взаимнуюсовместимость.

Свойства материалов Для досконального освоения технологического процессапроизводства, но также и для правильной планировки работпо валидации рекомендуется собрать информацию о свойствахкаждого отдельного компонента, о том, как проявляют себя этисвойства в ходе процесса производства и как ведут себя



отдельные компоненты в смеси. К основным свойствам,которые подлежат оценке с точки зрения смешиваемостиматериалов, относятся:

l размер частиц и их распределениеl форма и поверхность частицl плотность (насыпная, мнимая, действительная)l хрупкость и вязкостьl когезия

Существует целый ряд других параметров (например,наличие полиформных форм, температура плавления,содержание воды и др.), но в первую очередь перечисленныевыше основные свойства оказывают принципиальное влияниена текучесть материалов, объем частиц, способность связыватьна своей поверхности другие частицы и т.п.. Порошкипредставляют собой специфические материалы, которыесодержат как твердые частицы, так и жидкости, связанные наповерхности или закрытые внутри частицы.

Размер и распределение частиц Размер частиц – основное свойство порошков спринципиальным влиянием на их физические свойства (впервую очередь на скорость растворения и текучесть). Носложно дать определение уже самому понятию „размер частиц”.В то время, как идеальную частицу сферической формыполностью характеризует диаметр/радиус, для реальных частицпорошка типична неправильная форма, агрегация иодновременное наличие частиц разного размера. Обычноиспользуется критерий для измерения размера, чтоасимметричной частице присваивается размер сферическойчастицы с одинаковой длиной, поверхностью или объемом, т.е.,гипотеза - диаметр/радиус „эквивалентной” сферы. Дляопределения размера частиц используются различные методы,которые дают и различные диаметры:

l ситовый диаметр (dS) – размер ячейки при ситовоманализе,

l оптический диаметр (dP) – диаметр площади проекциисферической частицы, как правило измеряется:- диаметр Ферета (dF – расстояние между

касательными к площади проекцииперпендикулярно к направлению измерения), или

- диаметр Мартина (dM – длина отрезка, разделяющегоплощадь проекции на одинаковые части)

l объемный диаметр (dV) – диаметр сферических частиц,объем которых соответствует объему исследуемых частиц

l среднее значение объем/площадь поверхности (dVS) –диаметр шара, имеющего одинаковое соотношение объемаи площади поверхности, как частицы.



Например, уже для совсем простой формы –прямоугольный параллелепипед размером 3 x 2 x 1 мкм –получаются разные результаты: dS = 2, dP = 2,76, dV = 2,25, а dVS= 1,64 мкм. Для реальных частиц соотношение может быть ещеболее сложным, поэтому чрезвычайно важно , чтобы вполуэмпирических отношениях, выражающих свойствапорошков, использовались радиусы, которые всегдаопределяются по одному методу. Размер частиц определяетсячаще всего с помощью перечисленных ниже методов:

l измерения с помощью оптического микроскопа (смикрометром в объективе),

l ситовый анализ,l седиментационный анализ (пипетка Андреасена,

седиментационные весы),l электронные счетчики (по принципу прибора Каултера).

Другая проблема выражения размера частиц – ихдействительное распределение. У порошкообразных веществобычно предполагается нормальное распределение размеровчастиц в форме кривой Гаусса. По практическим соображениямобычно используется кривая распределения частиц по размерамили выражение в интервалах (например, 95% частиц размером10 - 25 мкм).

Частицы большого размера легче преодолевают силысцепления, они имеют относительную свободу перемещения,а их наличие улучшает свойства текучести. Частицы малогоразмера напротив отличаются повышенной тенденцией кагрегации (до 100 мкм), их наличие в большом количествеухудшает свойства текучести и усложняет смешиваниематериалов. Кроме того, частицы небольшого размера обладаютбольшей способностью проникать в свободное пространствои, тем самым, повышать плотность смеси.

Форма и поверхностью частицДля характеристики поверхности частиц используется

параметр удельная площадь поверхности, значение котороготакже зависит от использованного метода. Используетсяудельная площадь поверхности объемная PV или весоваямассовая Pm, которая связана с действительной плотностью ρT= PV/Pm.

Форма частиц непосредственно влияет на свойстватекучести. Наилучшие свойства текучести присущи частицамправильной формы (сферическая форма), в то время, как иголки,чешуйки и неравномерная поверхность означают значительныесложности в ходе их переработки.



Площадь поверхности частиц относительно возрастаетпри уменьшении объема частиц, однако ее абсолютноезначение, кроме того, всегда зависит от формы частиц. Гладкаяповерхность является предпосылкой хороших свойств текучестиматериалов, неравномерная поверхность, в свою очередь,улучшает растворимость.

Плотность частиц и смеси Твердые вещества легче смешиваются, если их плотностьсравнима. При наличии разницы в плотностях смешиваемыхчастиц вещество с более высокой плотностью хужераспределяется. Экстремально легкие частицы (например,тонкоизмельченные) следует добавлять в более тяжелую смесь.

Для оценки плотности используется:

l насыпная плотность – плотность свободно насыпаемогопорошкового материала, рассчитанная по насыпномуобъему (или же уплотненное состояние – сотрясательнаяплотность /консолидированный объем)

l мнимая плотность (объемная плотность, ρB) – плотностьпорошкового материала без внутренних объемов (приизмерении заполняется пространство между частицами,но не внутри частиц)

l действительная плотность (ρT) – действительнаяплотность твердой фазы.

Объемная плотность очень хорошо отражает изменениясвойств текучести и поведение порошковых смесей, которыеотличаются, например, концентрацией опудривателей. Длясравнения разных порошковых смесей (т.е., смесей с разнымсоставом веществ) вводится параметр пористости = 1 - (ρB/ρT),который позволяет улучшить их сравнение (или же = 1 - (VT/V), где VT - действительный, а V – общий объем).

В реальных смесях пористость свободно текучихпорошковых смесей с узким интервалом распределения частицпо размерам составляет около 0,4. Если же в смеси происходитагломерация, образование мостиков и ухудшение текучести,увеличивается и значение пористости.

Хрупкость и вязкость обусловлены твердыми материалами, которые бываютхрупкими или мягкими (масла, полимеры, вещества с высокимсодержанием воды и т.п.). При смешивании они проявляют себяв форме дробления, „замасливания”, склеивания („наращиваниеснежных шаров“) и т.п.

Когезия (сцепление) В процессе смешивания могут образовыватьсяструктурированные формации (агрегаты, склеенные группыили скопления, покрытые коркой), которые вызывают проблемы



с распределением и текучестью порошковых смесей.Перечисленные выше формации образуются за счет действиясил взаимодействия между частицами, к которым относятся:

l жесткие мостики (поверхностные химические связи,действующие на больших расстояниях)

l водяные мостики (действуют на расстоянии до 3000мкм)l силы Ван дер Ваальса и Лондона (действуют до 50 мкм)l электростатические силы (действуют до 2 мкм)

Все перечисленные выше свойства влияют на степеньподвижности частиц порошка, что, в свою очередь, влияет навозможности смешивания и дальнейшей переработки, но такжеи на точность содержания в готовой лекарственной форме. Напрактике существуют порошки:

l свободно текучие – уже при небольшом подогреве;образуют гладкую поверхность

l не текучие (вязкие , когезионные) – движутсянеравномерно, образуют неравномерную поверхность.

Насыпной угол и сыпучесть Свойства текучести выражаются с помощью измеренияугла естественного склона (насыпной угол), которыйопределяется путем засыпания известного количества порошкачерез вертикально установленную воронку на расположеннуюгоризонтально подставку. По высоте конуса порошка (h) ирадиуса его основания (r) рассчитывают насыпной угол:

tg α = h / r

Насыпной угол является очень хорошим индикаторомсвойств текучести порошков, которые можно считать хорошимиу материалов с α < 40° и, наоборот, при α > 50° - плохими, аматериалы не текучими. К недостаткам определения насыпногоугла следует отнести довольно низкую экспериментальнуювоспроизводимость.

На практике чаще используется оценка сыпучести,исходящая из измерения времени, в течение которогоопределенное количество порошка протечет через стандартнуюворонку (угол наклона стенок и оконцовка).

Смешивание Смешивание порошковой смеси и возможные остальныеоперации по приготовлению гранулята в связи с требованиемпо равномерному содержанию компонентов смеси относят ккритическим технологическим шагам. Для правильногопостроения валидации необходимо принять во вниманиеследующие аспекты:



l расслоение (сегрегация)l механизм смешиванияl модель смесиl планы пробоотбораl оценка гранулята.

Расслоение (сегрегация) Идеального состояния гомогенности – упорядоченноесостояние – нельзя добиться с помощью ни однойдинамической операции за конечное время (только путемпостепенного размещения частиц данных материалов рядомдруг с другом). Граничное состояние в системе твердых частицразных материалов – состояние совершенного перемешивания,которое является случайным состоянием (т.е., вероятностьпоявления частицы данного компонента в произвольной точкесмеси имеет постоянное значение, которое равняется доледанного компонента в смеси). Результатом идеальногосмешивания порошковых смесей должна быть смесь сослучайным распределением частиц, но такое состояние напрактике достигается весьма редко. Совершенство смешиванияи связанное с этим реальное время смешивания зависит отразмера (или же и распределения), формы и плотности частици консистенции смеси. В случае если частицы не являются четкоподобными между собой по своим свойствам, то при ихсмешивании проявится так называемое расслоение (сегрегация,demixing). Под расслоением понимается отделение частиц наосновании одного из приведенных ниже механизмов:

l свободное качение – расслоение вызвано способностьючастиц передвигаться по плоскости, образованнойдругими частицами (частицы большого размерапередвигаются лучше). Если в смеси содержится более,чем 50% частиц, размер которых меньше 200 мкм, тосегрегация качения пренебрежимо мала.

l перколяция – расслоение вызвано движением частиц всвободное пространство между другими частицами(практически определенным просачиванием). Перколяцияпроисходит, если соотношение диаметров частиц выйдетза предельное значение соотношения частицминимального и максимального размера, т.е., dмакс/dмин >1,2. Перколяцию упрощает низкая плотность,неправильная форма и большой размер частиц и,наоборот, усложняет низкая плотность, сферическаяформа и малые размеры частиц.

l под воздействием воздуха – при загрузке илиопорожнении смесительного устройства можетудаляемый воздух привести мелкие частицы вовзвешенное состояние и образовать слой пыли.



Расслоение можно подавить за счет выравниваниясвойств отдельных компонентов смеси (измельчением,смачиванием, грануляцией и т.п.). несмотря на то, что формачастиц, структура (сложность формы) их поверхности иплотность влияют на скорость и степень сегрегации,критическим фактором считается изменчивость размера частиц.

Порошковые смеси или гранулят следует тестировать наспособность к расслоению. Тест на сегрегацию проводится спомощью смешивания смеси в наклонном цилиндре.Выбирается соответствующий компонент смеси и определяетсяего концентрация на поверхности (Cp) и у днища (Cd)цилиндра. Из результатов определяется коэффициентсегрегации:

CS = (Cp - Cd).100/(Cp + Cd)

При значении CS ≥ 50 следует приступить к модификациисостава. Для значений CS ≤ 10 влияние расслоения не считаетсязначимым. В остальных случаях необходимо подтвердитьвлияние сегрегации на качество порошка или гранулята в ходевалидации.

Механизм смешивания К основным механизмам смешивания относятсяоперации по принципу:l конвекции – вынужденные изменения положения

отдельных смежных частиц перемещением из одногопространства в другое – например, в смесителе сподвижными мешалками (предпочтительное в случаесегрегации смеси)

l диффузия – распределение частиц через новыеобразованные плоскости – например, в барабаннойустановке (используется при перколяции)

l срез (отрезание) – смешивание, связанное сраздроблением в смесительной установке с перегородкамиили в шаровой мельнице.

Процесс смешивания смеси порошков или гранулятаоказывает значительное влияние на однородность смеси.Свободное текучие порошки смешиваются лучше и проще, чемкогезионные, но в то же время и легче поддаются сегрегации.Поэтому очень важно определить оптимальное времясмешивания для всех комбинаций порошковых смесей и снизитьриск расслоения. Проверка оптимального времени всегдавключается в валидацию процесса для производства твердыхлекарственных форм. В ходе оптимизации следует проверитьспособ смешивания (тип, скорость, время смешивания или жеэффект „излишнего перемешивания” и его влияние наоднородность смеси и свойства текучести).



Модели смесей Для определения моделей смесей твердых (или же ижидких веществ) необходимо принять во внимание способоценки смеси на уровне:

l молекулярном – выражает основную организацию намолекулярной базе (т.е., оценку эвтектиков, твердыхрастворов, соосаждения, молекулярных поверхностныхсвязей, абсорбции и т.п.)

l частиц – выражает состав и структуру частиц в смеси(скопления, агрегаты)

l общего объема смеси – представляет собой выражениераспределения частиц по всему объему смеси или еечасти.

По распределению частиц в смеси различают две основныхмодели:

l случайная модель – вероятность появления частицы влюбой точке смеси равняется фракции данногокомпонента в смеси. Для случайной модели гомогенностьсмеси возрастает с арифметическим корнем числа частиц.

l неслучайная смесь – в этой смеси отмечаетсямолекулярное влияние или влияние частиц нараспределение частиц в смеси, поэтому распределениечастиц будет зависеть от размера и типа частиц.

На практике можно предугадать степень смешиванияпорошковых смесей с помощью различных коэффициентов. Дляоценки однородности содержания лекарственного веществабыл введен относительный коэффициент изменчивости:

CR = 100 * ( W / D )1/2 ,

где W = dV3 * π* ρ / 6, D – теоретическое содержание

лекарственного вещества в образце (соответствующее дозелекарственного вещества в лекарственной форме).

Значение коэффициента CR зависит от размера частиц идозе лекарственного вещества, поэтому он становитсяполезным параметром для оценки минимальной(теоретической) изменчивости содержания лекарственногосредства в смеси. Значение данного параметра можно легкопонять из следующего примера:

При производстве 1 мг таблеток „Диазепам”составляет значение ρ = 1,36 г/см3. Для частиц размером dV =156 мкм коэффициент изменчивости диазепама выходит CR= 5,2%. При уменьшении размера частиц до значения dV = 82,5мкм значение данного коэффициента составит всего CR =2,0%. Однако, если содержание диазепама возрастет до 5 мг,



а размер частиц останется без изменения, значение данногокоэффициента составит CR = 2,3%.

Из приведенного примера очевидно, что чем выше дозалекарственного вещества и чем меньше размер частиц, темменьше изменчивость содержания лекарственного вещества и,тем самым, выше однородность смеси.

Планы пробоотбора Степень смешивания говорит о том, в какой мередостигнуто одинакового представления отдельныхкомпонентов по всему объему смешиваемых веществ. Этотпараметр характеризуется соотношением пощади поверхностивзаимного соприкосновения частиц в определенный моментвремени к максимальной площади поверхности. На практикестепень гомогенности определяют на отобранных пробах(состав или же другая характеристика), а результаты затемобрабатываются с помощью статистических методов. Поэтомудля валидности результатов, используемых для оценкиоднородности, имеют большое значение планы пробоотбора,при формировании которых необходимо принять во вниманиемодель оценки смеси. Под понятием плана пробоотбора имеетсяв виду в первую очередь:

l способ пробоотбораl число пробl количество пробы

Для потребностей валидации представляется разумнымдобавить к перечисленным выше требованиям следующие:

l пробоотборникиl способ маркировки пробыl способ приготовления пробы

К основным способам пробоотбора относятся:

l прямой отбор проб – число проб выбирается, исходя изгеометрической формы оборудования, (иногда этоневыполнимо с учетом конструкции оборудования, такможет привести к нарушению слоя смеси)

l высыпание – отбор проб выполняется только приустранении материала из оборудования (число пробсогласно статистической приемки плана II)

l отбор проб по зонам – отбор проб проводится изтруднодоступных точек или из точек, в которых сложнопроводить перемешивание, (статистическая обработка пометоду ANOVA).

Количество отобранной пробы должно быть идентичнымс количеством готового продукта или его части. Количество



взятой пробы ни в коем случае не должно быть меньше, чем50% предполагаемой адекватной части лекарственной формы.Для правильного выбора отобранного количества образцанеобходимо напомнить, что с возрастающим количествомпробы повышается и ее однородность (гомогенность), т.е.,снижается изменчивость подконтрольных параметров смеси.Если отсутствует реальная возможность отобрать меньшееколичество пробы, можно взять и большее количество, которое,однако, нельзя перемешивать, а для оценки однородности смесииспользуется только аликвотная часть отобранной пробы.

Общее число отобранных проб влияет на правильностьопределения изменчивости подконтрольного параметра(например, однородности содержания активного вещества). Длядостаточной оценки такой однородности следует отобрать неменьше, чем 30 проб.

Оценка гранулята Приведенные ниже параметры качества используются какдля оценки гранулята, так и порошковых смесей:

l внешний видl распадаемость (растворение)l размер частицl свойства текучести (сыпучесть, насыпной угол)l плотность (насыпная, сотрясательная, мнимая или

действительная)l содержание влагиl содержание и равномерность содержания (лекарственное

вещество, вспомогательное вещество)

Способ подобной оценки зависит от выбранного планапробоотбора . Отобранные пробы должны бытьрепрезентативными для общего объема смеси (гранулята).Общая оценка качества смеси дается на основании среднихзначений (или же предельных значений), но в первую очередьна основании стандартных отклонений (или же разброса) этихзначений.

Оборудование Идеальное оборудование для приготовления порошковыхсмесей должно позволять:

l перемешивание без мертвых местl быстрое и полное перемешивание по всему объему смесиl обеспечивать небольшое движение, предотвращающее

истирание частицl простоту загрузки, опорожнения, пробоотбора и очисткиl герметичность



В зависимости от механизма и принципа перемешивания(как правило, падения смешиваемого материала или егоперемещения и центробежного движения) существует целыйряд смесительного оборудования (гомогенизаторов).Смешивание можно также выполнить в оборудование, котороепервоначально было задумано для других операций, например,для дезинтеграции, грануляции, сушки. Поэтому очень важноправильно подобрать подходящее оборудование. Для проверкиправильности выбора гомогенизатора проводятся испытанияу производителя оборудования, где на подобном гомогенизатореимитируется процесс гомогенизации.

Гомогенизаторы можно разделить по разным критериям.Наиболее часто разделяют гомогенизаторы по способугомогенизации на „ротационное оборудование” (используетвращение вокруг осей, подходит для свободно текучих смесей)или „смесительное оборудование” (содержит вращающиесявертушки или мешалки; применяется для когезионных смесей).На практике, однако, известно и оборудование, котороепозволяет использовать оба перечисленных способасмешивания порошковых смесей. Поэтому в некоторых случаяхиспользуется разделение такого оборудования в зависимостиот способа смешивания на:

l горизонтальное- ротационные гомогенизаторы разной формы

(например, призма, цилиндр, конус, двойной конус,двойной цилиндр и т.п.)

- ротационные гомогенизаторы контейнерные(например, „L.B.Boele”)

- ротационные гомогенизаторы со сферическимдвижением (например, „Turbula”)

- турбулентные гомогенизаторы (например, „Drais”)l вертикальные

- гомогенизаторы с дробильным устройством(например, „Diosna”)

- гомогенизаторы с червячной мешалкой (например,„Nautamix”)

Горизонтальные ротационные гомогенизаторы

Гомогенизаторы разной формы Работают по принципу диффузионногоперемешивания. Это простые устройстваразной формы, например, двойной конуси т.п..Сосуд вращается вокруггоризонтальной оси, материалопрокидывается через новообразующиеся



плоскости. За счет формы сосуда и встроенныхэлементов (например, перегородок) внутригомогенизатора можно позитивновоздействовать на процесс гомогенизации.

Контейнерный гомогенизатор Гомогенизаторы данного типа работают попринципу конвекции. Сосуд (лучшая форма –кубическая) вращается вокруг горизонтальнойоси. Тем самым происходит перемещениематериала в гомогенизаторе.

К преимуществам такого решенияследует отнести возможность использованиятранспортных контейнеров без необходимостидальнейших манипуляций с материалом.

Гомогенизаторы со сферическим движениемРаботают по принципу конвекции. Сосуд вформе цилиндра закреплен таким образом, чтоон вращается по двум осям. Тем самымсоздается сферическое движение сосуда, авнутри него происходит перемещение частиц.

К преимуществам такого решенияследует отнести возможность использованиятранспортных контейнеров без необходимостидальнейших манипуляций с материалом.Следующим преимуществом принципа такихгомогенизаторов является простота очистки,простота контроля очистки и простотаконструкции. К недостаткам следует отнестиотносительно большое соотношениеполезного объема и номинального объемасосуда.

Турбулентные гомогенизаторы Работают по принципу конвекции.Высокоэффективные гомогенизаторы. Вгоризонтальном стабильном сосуде вращаетсявал, осаженный лопастями, которые проходятв непосредственной близости от стенок сосудаи приводят в движение гомогенизируемыйматериал. Во время реверсивного ходалопастей происходит выгрузка смеси изгомогенизатора.

Конструкция сложная в связи срешением подшипников, сальников и



приводов. Скорость гомогенизациичрезвычайно высокая (всего несколько минут),поэтому такое решение подходит для частоповторяющихся серий.

Вертикальные гомогенизаторы

Гомогенизаторы с дробильным устройствомРаботают по принципу среза. Мешалкавращается в непосредственной близости отднища сосуда и приводит смешиваемыйматериал в тромбообразный круговорот. Темсамым удается добиться быстрого,равномерного и щадящего разделения. Противобразования скоплений на стенке установленогоризонтальное дробильное устройство.Гомогенизаторы данного типа подходят дляприготовления мокрых смесей. Они хорошоподдаются очистке.

Гомогенизаторы с червячной мешалкой Работают по принципу конвекции. Червячнаямешалка вращается вокруг внутренней стенкиконусообразного сосуда. При смешиваниивещества одновременно происходитперемещение материала снизу вверх и изцентра сосуда к стенкам. Скорость движениячастиц по направлению вниз вконусообразном сосуде возрастает тембыстрее, чем меньше диаметр сосуда.

К преимуществам таких гомогенизаторовследует отнести быструю и эффективнуюгомогенизацию, но также и небольшоесоотношение полезного и номинальногообъемов сосуда. К недостаткам – сложноеустройство оборудования, смазкумеханических мешалок, усложненную очисткуи мертвое пространство в верхней частиоборудования.

Технические аспекты производстваПри производстве порошковых смесей очень важно

обеспечить защиту продуктов и сырья от окружающей среды,т.е ., от возможной контаминации или перекрестнойконтаминации. Речь идет в первую очередь о манипуляциях с



материалами (развеска и загрузка сырья, выгрузка продукта) исобственно процессе производства. Так как речь идет о пыльныхоперациях, то на практике принято полностью закрыть процессв контейнеры (часто с использованием местной вытяжки). Наоборудование в таких случаях предусмотрены специальныенасадки и манжеты, задача которых – сделать систему закрытой.

В случае необходимости (например, ограничениевзрывоопасности смеси, стабильность продукта и т.п.) можнодополнить оборудование за счет системы инертизации, функциякоторой совершенно необходима как при собственно процессе,так и при выгрузке продукта.

В связи с требованиями по совершенной очищаемостиоборудования гомогенизаторы на сегодняшний деньоборудованы системами CIP (или SIP). Такое оборудование ужепредставляет собой сложную систему, которая предъявляетвысокие требования в первую очередь к контрольно-измерительным приборам, надежности и валидируемости.

Производство порошковых смесей на сегодняшний деньпроходит в чистых или контролируемых помещениях, несмотряна то, что для нестерильной продукции такое требованиенормативными документами строго не поставлено .Использование чистых помещений, однако, обосновано в связис последовательной защитой продукта от контаминации и вточности выполнения отдельных производственныхпроцессов.

Заключение Гомогенизация (смешивание) твердых материаловпредставляет собой на практике существенную частьпроизводства твердых лекарственных форм. Поэтому валидацияданного процесса имеет большое практическое значение, таккак в ходе валидации проверяется не только процесс как таковойи оборудование, но также и входящие материалы, которыеименно здесь часто играют ключевую роль.

© G. M. Project Д-р Т. Шенк, Д-р З. Павелек

Лекция VI. Таблетирование

CR03-XR-A-SK02 - GMP18_V2_R 71

VI. Таблетирование

Введение Таблетки как лекарственная форма используются ужеболее 150 лет. На протяжении своего существования таблеткистали вообще самой распространенной применяемойлекарственной формой, благодаря, в первую очередь,перечисленным ниже свойствам:

• в таблетку можно перевести практически каждый твердыйактивный фармацевтический ингредиент (API)

• таблетки предоставляют возможность довольно точнойдозировки лекарственного вещества при очень низкихнакладных расходах на производство

• таблетки предоставляют пациенту высокий комфорт приприменении

• таблетки сохраняют длительную стабильность (низкоесодержание влаги)

• таблетки отличаются приемлемой биологическойусвояемостью

• можно производить препараты с модифицированнымосвобождением API, что приводит к повышениюэффективности и сохранению безопасности

К определенным недостаткам по сравнению свнутривенными, но также и с пероральными жидкими формамиследует отнести запаздывающее начало действия препарата; этосвязано с тем, что API становится биологически усвояемойтолько после распадаемости таблетки на зерна гранулята илиже на первичные частицы. Распадаемость и последующеерастворение зависят от размера частиц, свойствзадействованных вспомогательных веществ и в значительнойстепени находятся под влиянием процессов приготовлениятаблетмассы и таблетирования.

Несмотря на то, что существуют таблетки, которыепредназначены для другого , чем оральное применение(например, влагалищные, имплантатные), форма введения черезжелудочно-кишечный тракт однозначно превалирует. Взависимости от места освобождения API таблетки затем частоподразделяются на оральные (под язык, буккальные,жевательные) и пероральные. Пероральные таблетки можноохарактеризовать в зависимости от освобождения API, а ихразделение идет на таблетки с непосредственным илимодифицированным (управляемым) освобождением. Ко второйгруппе относятся препараты с задерживаемым освобождением(delayed, например , кишечно-растворимые) ипролонгированным освобождением (prolonged). Для полноты



необходимо также упомянуть о наличии таблеток, имеющиххарактер предлекарств, т.е., растворимых, диспергирующих ишипучих таблетках. Они предназначены для приготовленияраствора или суспензии непосредственно перед применением,что дает возможность ускоренного наступления действия.

Развитие таблетирования было прямо пропорциональноразвитию машиностроительного производства. Если сначаласовершенствование таблетпрессов зависело от конструкцииподобного оборудования, которое применялось в другихотраслях, то на сегодняшний день разрабатываются машины,специально предназначенные для работы в фармацевтическойпромышленности. Это довольно сложное оборудование свысокими требованиями к точности производства. Эволюцияособо очевидна в огромном возрастании производительноститаблетпрессов. Первые таблетпрессы выдавали не большенескольких единиц таблеток в минуту, сегодня жепроизводительность у самых продвинутых таблетпрессовсоставляет от 100 до 600 тысяч таблеток/час, т.е., до 10 тыс./мин. (наиболее мощные прессы выдают более 1 миллионатаблеток/час). Конечно, такая производительность требуетвысококачественной техники, использования специальныхматериалов и максимально возможное применениевычислительной техники, причем как для управления работойпресса, так и для оценки и установления параметров процессатаблетирования.

Современное оборудование для таблетирования – этосистема , состоящая из собственно пресса и рядадополнительных принадлежностей, т.е.,:

• таблетпресс• станция заполнения матрицы таблеточной массой (для

гравитационного или принудительного заполненияматрицы)

• пылеотсасывающее устройство• блок управления, контроля и регулирования параметров

процесса• автоматическое устройство для контроля в процессе

производства - IPC• оборудование для очистки (пылесос, WIP)

Специальные термины и определенияТаблетки – твердые, механически прочные, пористые

прессованные изделия определенной формы изпорошкообразных смесей API и вспомогательных веществ.

Таблеточная масса – полупродукт для производства таблеток.Она содержит лекарственные и вспомогательные



вещества, а ее приготовление осуществляется простымсмешиванием компонентов в заданном соотношении(таблеточная масса для прямого прессования) илигрануляцией (зернистый порошок, гранулят).

Гранулят – набор шероховатых, твердых, сухих агрегатовпорошкообразных частиц (зерен) разной формы. Гранулятприготовляется по методу сухой или влажной грануляциис целью улучшить свойства текучести и зафиксировать APIна вспомогательных веществах (т.е. , повышениеоднородности содержания API в таблетке)

Вспомогательные вещества. Таблеточную массу можно тольков исключительных случаях приготовить из одних API,поэтому к ним добавляются вспомогательные вещества:

· наполнители· связующие· увлажнители· разрыхлители· опудриватели· остальные вспомогательные вещества (осластители,

красители, ароматизаторы и т.п.)

Свойства таблеток Таблетки должны обладать достаточной механическойпрочностью, для того, чтобы они выдерживали нагрузки впроцессе упаковки и транспортировки. Таблетки должны иметьопределенную пористость, чтобы в них могли попастьпищеварительные соки. Несмотря на довольно высокуюмеханическую прочность , таблетки должны присоприкосновении с телесной жидкостью быстро распадатьсяили растворяться. Таблетки должны быть достаточностабильными и устойчивыми к воздействию внешнихфакторов, главным образом, окислению и влажности. Таблеткибывают разного размера и формы. Размер таблетки играетрешающую роль для правильной спецификации и выборатаблетпресса. Важными параметрами являются при этомдиаметр (или другой максимальный размер) и высота таблетки.В связи с тем, что современные технологии таблетированиядают возможность изготовлять таблетки практически любойформы (включая нанесение надписей или символов), можностолкнуться с весьма разнообразными по форме таблетками.

Если перерабатывается смесь API и вспомогательныхвеществ без предварительной грануляции, то речь идет о такназываемом прямом таблетировании - прессовании (direct com-pression). Для приготовления таблетмассы необходимо в такомслучае использовать специфические вспомогательные вещества(например, специальные сухие наполнители), а дляобеспечения плавного заполнения матрицы таблеточной



массой с худшей текучестью – оборудовать таблетпрессустройством принудительного заполнения матрицы.Возрастание накладных расходов на сырье и оборудованиеможно, тем не менее, компенсировать благодаря исключениюпроцесса грануляции. Несмотря на то, что прямое прессованиенельзя использовать как универсальное решение (в связи сосвойствами API, регистрацией и т.п.), сам метод и егоприменение развиваются в настоящее время очень быстрымитемпами.

Прессование и его ход Наряду с приготовлением таблетмассы прессованиебесспорно является решающей операцией в технологиипроизводства таблеток; эта операция выполняется натаблетпрессах. Именно с этой операцией связано важнейшеесвойство таблетмассы – прессуемость.

Прессуемость – свойство сыпучего материала, с помощьюкоторого можно объяснить пластическую деформацию,повышенную адгезию контактных поверхностей и взаимноепроникновение частиц. Воздействие усилия прессованияможно разделить на четыре части:

• начальная стадия, когда таблетмасса свободно засыпаетсяв матрицу

• стадия уплотнения, когда зерна под воздействиемдавления уплотняются, ориентируются и организуются,заполняется пространство между частицами, высотастолбика уменьшается, воздух выходит, а некоторые зернараздробляются (у материалов с очень хорошейпрессуемостью уже на этой стадии может образоватьсяконсистентное прессованное изделие, но еще безнеобходимой прочности)

• стадия упругой (эластической) деформации (пространствомежду частицами уже заполнено , а дальнейшееуплотнение приводит к уменьшению пространства междучастицами)

• стадия пластической деформации , т.е., стадияпостоянных, необратимых изменений и закреплениеформы таблетки (после преодоления запаса упругостиформируются новые промежуточные поверхности)

Таблетпресс К основным функциональным единицам любоготаблетпресса относятся пресс инструменты, элементамикоторых являются матрицы (die), но также верхние и нижниепуансоны (upper and lower punch), с помощью которых таблеткинепосредственно прессуются. Прессование происходит вобъеме, ограниченном матрицей и пуансонами. Процесспрессования проще всего описать на примере классического



эксцентрикового пресса. Верхний пуансон передвигается вматрице и обеспечивает прессование таблеток, нижнийпуансон ограничивает снизу объем заполнения матрицы ивыталкивает готовые таблетки из матрицы. Таблетмассаподается в матрицу с помощью дозирующего механизма из узлазаполнения, причем дозатор плотно прилегает к ротору. Процесспрессования можно разделить на несколько фаз (см. рис. 1):

• верхний и нижний пуансоны выдвинуты, внутреннийобъем матрицы заполняется таблетмассой

• узел заполнения смещается в сторону, а верхний пуансонначинает опускаться в матрицу

• верхний пуансон опускается в матрице и сжимаеттаблетмассу; нижний пуансон при этом не изменяетсвоего положения

• верхний пуансон возвращается обратно в исходноеположение

• нижний пуансон приводится в движение от нижнегокопира и выталкивает таблетку на поверхность стола

• узел заполнения попадает в положение над матрицей, аустановленный наискосок нож отталкивает таблетку,одновременно нижний пуансон возвращается в исходноеположение, а материал под действием ворошителейпопадает в матрицу

Рис. 1 Схема процесса прессования таблеток

На современных таблетпрессах процесс проходит свысокой скоростью, поэтому необходимо обеспечитьсовершенную сыпучесть таблетмассы. В противном случаепроисходит неравномерное засыпание массы и получаютсятаблетки с отклонениями по форме.

Таблетпрессы в зависимости от конструкции разделяютна эксцентриковые и роторные.

Эксцентриковые таблетпрессы имеют одну матрицу,установленную на неподвижном столе, на одну пару пуансонов.



Усилие, необходимое для прессования таблеток, развивается засчет движения роликов давления. Узел заполнения подвижный.К преимуществам эксцентриковых прессов относятся болеенизкие затраты на приобретение и эксплуатацию, простотаобслуживания и больший максимальный диаметр таблеток (до100 мм). К недостаткам относится низкая производительность(макс. 15 тыс./час) и худшие механические свойства таблеток(со стороны верхнего пуансона таблетки более мягкие,склонность закупориванию - capping). На сегодняшний деньтакие прессы используются практически только для оченьнебольшого объема производства и для опытных разработок вотделе R&D (полученные результаты не всегда можноприложить для роторных вращающихся таблетпрессов).

Вращающиеся таблетпрессы с большим числом матриц,расположенных в отверстиях по окружности ротора,составными элементами которого являются и парные пуансоны(штоки). Узел заполнения неподвижный. Цикл прессованияротационного пресса (см. рис. 2) начинается с момента, когдаматрица подходит под узел заполнения, затем следуетопускание верхнего пуансона и перемещение под прессующиеролики, где усилие прессования действует сверху и снизу. Вовремя принудительного движения с помощью копиров обапуансона выдвинуты вверх и одновременно нижний пуансонвыталкивает таблетку из матрицы.

Рис. 2 Цикл прессования ротационного таблетпресса

Ротационные таблетпрессы по сравнению сэксцентриковыми отличаются значительно более высокой



производительностью, твердость таблеток одинакова с двухсторон, а склонность к закупориванию ниже. Максимальныйдиаметр таблетки (до 34 мм) достаточный для большинстваприложений. К недостаткам относится высокая закупочнаястоимость и проблемы, связанные с конструкцией системы,такие, как небольшая контаминация таблеток маслом (смазкапресс инструмента) или микрочастицами металла(принудительные дозаторы), довольно высокие потери в связис распылением (до 2%) и длительные задержки при изменениивыпускаемой номенклатуры продукции (очистка, установкадругого инструмента и т.п.).

Правильная работа таблетпресса зависит отбезошибочной конструкции, исполнения и работы отдельныхэлементов пресса, например:

• Ролики прессования – должны быть очень точнорасположены и отцентрированы, так как от нихпринципиально зависит качество и размеры таблеток(риск производства таблеток разной толщины или снеровностями). Нежелательно также наличие зазорамежду роликом прессования и пуансоном, так какпрессующий ролик на современных таблетпрессахнаходится в контакте с несколькими пуансонами. Обычноконтактное время (dwell time – время, в течение которогопуансоны находятся под роликом, т.е., одновременнообщее время контакта пуансонов с таблетмассой) вместес усилием прессования – решающий параметр, от которогозависит твердость, распадаемость и растворениетаблетки. Размеры диаметра ролика прессования влияютна контактное время – чем больше ролик прессования, тембольше пуансонов с ним контактирует и темпродолжительнее контактное время. Болеепродолжительное „dwell time“ повышает твердостьтаблеток, но если ролик таблетпресса не позволяетвозрастание усилия прессования, то в таблетке можетостаться воздух, а в результате получается закупоривание.

• Установка положения нижнего пуансона регулирует, какоеколичество массы попадет в матрицу и, тем самым,определяет вес таблетки (изношенная впадина можетпривести к отклонениям по весу, а на высокоскоростныхпрессах - к „flighting“).

• Усилие, необходимое для выталкивания таблетки изматрицы, довольно значительное. Детали оборудования,которые приводят к подъему нижнего пуансона (нижнийкопир - ejection cam), обычно исполнены из материаламенее твердого, чем пресс инструменты, т.е., с большейсклонностью к износу и последующему „flighting“.



• Конструкция узла подачи таблетмассы на поверхностьматрицы в традиционных таблетпрессах выполнена попринципу гравитации или же предусмотрено наличиевибратора или мешалки. Высокоскоростные типы частоцентробежные или механические дозаторы дляпринудительного заполнения.

Типы инструментов Ротационные таблетпрессы можно специфицировать поразличным критериям, но один из важнейших критериев – этотип инструментов, которые установлены на прессе. Существуетдва основных типа инструментов для прессования таблеток:

- тип B, подходит для прессования таблеток диаметром до 16мм или максимального размера 18 мм

- тип D, подходит для прессования таблеток диаметром илимаксимального размера 25,4 мм

Тип B часто подразделяется на малые (BBS) смаксимальным диаметром до 11 мм, средние (BB) до 13 мм ибольшие (B) для уже приведенного диаметра 16 или 18 мм.Прессы, сконструированные исключительно под инструментытипа B, работают с максимальным усилием прессования 65 кН,а прессы под инструменты типа D - 100 кН. Для более высокихусилий прессования (до 160 кН) используются специальныемашины. Конструкция машин зависит от диаметра прессуемыхтаблеток.

Высокопроизводительные таблетпрессы работают с двумяусилиями прессования, когда таблетки прессуются в два приема.Развитие усилия прессования на таблетпрессе проходит в трехфазах (см. рис. 3):

1. уплотнение2. предварительное прессование3. прессование

Рис. 3 Характеристика усилия прессования на таблетпрессе

уплотнение предварительное прессование прессование



На практике таблетпресс оборудован двумяпоследовательно установленными роликами прессования.Один для создания усилия предварительного прессования, авторой – для собственно прессования (рис. 4).

Рис. 4 Таблетпресс с двумя роликами прессования

Производители оборудования ставят перед собой цельпостоянно повышать производительность таблетпрессов.Повышения производительности можно добиться несколькимиспособами, в первую очередь за счет увеличения:

• числа активных элементов пресс инструментов, т.е., прессинструментов с большим числом пуансонов (multi-tippedpunch)

• числа станций прессования (punch stations)• числа узлов прессования (compression stations)• скорости вращения ротора (turrest speed)

Число станций прессования на конкретном современномпрессе, который может выпускать таблетки разных размеров,часто зависит от выпускаемого типа таблеток (для BBS большестанций, чем для D). Обычное число станций прессованиясовременного таблетпресса составляет 20-50 (макс. и больше,чем 100). Высокоскоростные таблетпрессы сконструированы с2-3 узлами заполнения и узлами прессования, что позволяетувеличить производительность (на 1 оборот ротора 2-3таблетки), или производство многослойных таблеток (слоипрессуются, например, из разного гранулята).

Дополнительные устройстваКроме упоминавшихся выше узлов принудительного

заполнения матрицы существует целый ряд других



дополнительных устройств, которые либо входят в составтаблетпресса, либо присоединяются как периферийныеустройства. Речь идет в первую очередь об:

• обеспыливающем устройстве – здесь таблетки очищаютсяот пыли, обломков, неровных или острых граней.Устройства бывают различной конструкции.Используются цилиндрические сита, барабаны,вращающиеся щетки и т.п.. Освобожденная пыль иобломки отсасываются и выводятся в резервуар – сборникили же улавливаются циклонным пылеуловителем.

• устройство для регистрации, контроля и регулирования –относится к стандартной оснасткевысокопроизводительных прессов, работу которых ониконтролируют, регистрируют, оценивают, а приобнаружении неразрешенного отклонения останавливаютмашину или регулируют заданные параметры процесса содновременным устранением бракованных таблеток. Кподконтрольным параметрам обычно относится усилиепрессования или вес таблетки, но это может также бытьтвердость таблетки или заполняемый объем (глубина)матрицы.

• устройство, которое позволяет проводить очистку илиупростить процесс очистки, - к этой группе следуетотнести простые пылесосы, манипуляторы, с помощьюкоторых можно легко вынуть загрязненный ротор синструментами для очистки вне таблетпресса, но такжеи устройства для мойки на месте - WIP (washing in place),которое включает системы, предназначенные для „pre-washing“ и для „final cleaning“.

• устройство контроля в процессе производства - IPC дляоценки веса, твердости, истирания и размеров (высота,диаметр или же и другой максимальный размер) таблетки.

Заключение Технология таблетирования относится к сложнымтехнологиям, оптимизацией которой занимаются группыспециалистов во всем мире. Технология работает сотносительно сложными машинами высочайшей точности,поэтому уже при закупке нового оборудования следует уделятьособое внимание правильной спецификации оборудования,чтобы избежать необходимости дорабатывать технологию входе эксплуатации оборудования, купленного на основаниинеправильно составленной спецификации. Особое вниманиетакже необходимо уделять и последовательной квалификации,проведение которой обычно обеспечивает непосредственныйпоставщик оборудования.

© G. M. Project Д-р Томаш Шенк, Инж. Иржи Спачил

Лекция VII. Нанесение покрытия на таблетки

CR03-XR-A-SK02 - GMP61_R 81

VII. Нанесение покрытия на таблетки

Введение и определения Таблетки с защитным покрытием - это твердые,механически прочные, имеющие четкую форму дозированныепрепараты, состоящие из ядра (corn) и одно- или многослойногопокрытия (wall). В зависимости от типа покрытия и нанесенияпокрытия таблетки можно разделить на таблетки с защитнымпокрытием или драже (coated tablet или sugar-coated tablet) итаблетки с пленочным покрытием (film-coated tablet). Нижеперечислены причины нанесения защитного покрытия натаблетки:

• эстетические – улучшение внешнего вида, сокрытие вкусаили запаха

• технологические - защита от воздействия внешнихфакторов, повышение механической стойкости

• терапевтические – возможность регулируемогоосвобождения API

Техника нанесения защитного покрытия на таблеткипрошла за период своего более, чем столетнего существования,целым рядом изменений. На протяжении длительного периодавремени производство драже можно было скорее считатьпроцессом, опирающимся на умение и опыт конкретногооператора, чем на точные научные принципы, а ихпроизводство продолжалось и несколько дней. Значительныйпрогресс в области технического оснащения и используемыхматериалов позволили улучшить систему сахарного защитногопокрытия (продолжительность производства и снижениевозрастания веса), но также и систему нанесения защитногопокрытия в форме материалов, образующих пленку наповерхности ядра таблетки.

Нанесение сахарного покрытияДражирование – довольно старый, но все еще часто

применяемый способ производства, когда на вращающиеся ядрапо частям наносятся растворы сахарозы и другихвспомогательных веществ, причем каждый из следующих слоевможно наносить только после досконального высыханияпредыдущего слоя. Процесс включает следующие шаги:

• изоляция ядра – создание защитного слоя от воздействиявлаги, укрепление поверхности и повышениемеханической стойкости (например, растворы шеллака,Евдрагита E, гидроксипропилметилцеллюлозы,поливинилацетатфталата в спирте или органическихрастворителях)



• нанесение верхнего кроющего слоя – закругление гранейядер и нанесение верхнего слоя приводит к тому, чторотация ядер приобретает более равномерный характер(например, суспензия сульфата кальция, талька, каолинав растворе сахарозы с гуммиарабиком и желатином)

• нанесение защитных слоев и полировка – в случае еслиодного кроющего слоя недостаточно, то наноситсянесколько (обычно и 8) слоев до достиженияпредусмотренного веса таблетки, формы и гладкойповерхности (например, раствор сахарозы с желатиноми гуммиарабиком)

• окраска – таблетка с нанесенным покрытием приобретаетокончательный внешний вид; используемые ранеерастворимые в воде красители были заменены (попричине образования пятен) суспензиями,диспергированными в растворе сахарозы

• полировка – за счет нанесения гидрофобных слоевулучшается внешний вид, а таблетки с покрытиемзащищены от влаги (например , пчелиный иликарнаубский воск – порошок, спиртовой раствор илисуспензия в органических растворителях)

Нанесение пленочного покрытияНанесение пленочного покрытия представляет собой

более современный способ нанесения защитного покрытия наядра, а его преимущества по сравнению с дражировкой можносвести к следующему:

• сокращение времени производства , экономияматериальных затрат и затрат на заработную плату

• небольшое увеличение веса• стандартизация применяемых материалов и процессов

производства, возможность автоматизации• возможность использования неводных растворов и

суспензий• коды или логотипы, выбитые на ядре, читабельные и

после нанесения пленочного покрытия (нетнеобходимости в сложном и дорогостоящем нанесениидополнительной печати)

При таком способе нанесения защитного покрытия наядро наносится раствор или дисперсия из веществ, образующихпленку, и образуется только очень тонкая равномерная пленкана поверхности таблетки, внешний вид которой нанесенноепокрытие принципиально не меняет. В качестве образующихпленку веществ сначала использовались производныецеллюлозы и эфиры акриловой и мета акриловой кислоты в



органических растворителях. В первую очередь, в связи сохраной окружающей среды и высокой стоимостьюоборудования (работа с горючими материалами) постепенностали применяться водные растворы (некоторые типыгидроксипропилметилцеллюлозы) и, главным образом,дисперсии. Доминирующее положение среди дисперсийзанимает сополимер метакриловой кислоты и этил акрилата(линия Еврадрагит /Eudragit®) и дисперсия этилцеллюлозы.Использование водных дисперсий имеет и ряд недостатков; впервую очередь за счет наличия воды возможна микробнаяконтаминация, повреждение ядер или влагочувствительныхAPI, и более продолжительное время испарения, связанное сповышенной энергоемкостью. Схема производства приведенана рис.5.

Рис. 5 Схема производства таблеток с пленочным покрытием

вещества, образующие пленку

разрыхлители

растворители

(пигменты )

дисперсия

ядра

таблетки с пленочнымпокрытием

нанесение

сушка

гомогенизация

Оборудование Конструкция отдельных элементов установки длянанесения покрытия на таблетки непосредственно влияет накачество продукции, а все материалы, из которых ониизготовлены и которые вступают в контакт с продуктом,должны быть нереактивными (например, нержавеющая сталь).К важнейшим факторам процесса нанесения пленочногопокрытия относятся:

• перемешивание• распыление• поток воздуха в барабане• подготовка подводимого воздуха

Перемешивание Для достижения одинаковой поверхности всех таблетокв барабане и одинакового времени напыления покрытия накаждую таблетку важное значение имеет правильноеперемешивание таблеток в барабане. Чем лучше будетперемешивание таблеток, тем быстрее будет проходить процесснанесения пленочного покрытия и тем короче будет время



нанесения покрытия. Благодаря правильному перемешиваниюна таблетки будет нанесен равномерный слой пленки, а длясоздания защитного покрытия будет необходимо использоватьменьшее количество материала. Хорошее перемешиваниетаблеток в барабане – классический шаг оптимизации, благодарякоторому можно сэкономить время, материал и энергоносители.Оптимизацию процесса перемешивания следует выполнитьуже при проектировании и выборе установки для нанесенияпленочного покрытия . Правильный выбор принципаперемешивания и конструкции машины можетнепосредственно в начале процесс перемешивания.Пользователь может, как правило, провести оптимизациюпутем изменения числа оборотов барабана. Улучшения процессаперемешивания можно добиться за счет простого увеличенияскорости вращения барабана. Такое решение являетсяподходящим и возможным только если таблетки твердые и некрошатся, чему на практике соответствует только немного ядер.Обычно следует задействовать такой способ перемешивания,чтобы избежать повреждения таблеток.

Одна из возможностей, как улучшить перемешиваниетаблеток, - правильный проект формы барабана, когда можноза счет изменения угла наклона (различные углы) обоихконических концов уменьшить скорость вращения классическогобарабана и перемешивать таблетки более щадящим способом(рис. 6). В барабане для улучшения перемешивания таблетокпредусмотрены лопасти (рис. 7). В разработку проекта их формыи выбор места расположения конструкторы вкладываютбольшие усилия. Правильная форма и расположение лопастейпозволяет еще снизить скорость вращения при одновременномобеспечении качественного перемешивания.

Рис. 6 Угол наклона барабана Рис. 7 Размещение лопастей барабана

Хорошая эффективность перемешивания с помощьюлопастей подтверждена на небольших барабанах. У барабановбольшого размера происходит эффект, который показан на рис.8, когда отпадает верхний слой и слой таблеток, которыйнаходится в контакте с барабаном. Эти слои встречаются в ядре,где таблетки имеют тенденцию стоять без движения, а слойпокрытия таких таблеток бывает тонким и неравномерным.



Неподвижное ядро тем выразительнее, чем больше барабан, атаблетки - меньше. Соответствующая конструкция и размещениелопастей специальной формы (рис.9) позволяет надежнопредотвратить появление указанного выше эффекта,обеспечивает хорошее перемешивание даже при оченьнебольшой скорости вращения барабана (например, всего 2 об./мин. при диаметре барабана 1,2 м).

Рис. 8 Эффект у больших барабанов Рис. 9 Специальная форма лопастей

Распыление Система распыления предназначена для разделенияраствора покрытия на капли соответствующего размера, егораспределения и нанесения на поверхность таблеток. Размеркапель влияет на:

• равномерность покрытия• сушку

Правильное решение системы распыления должнообеспечить однородность размера капель и равномерноераспыление раствора пленочного покрытия в барабане. Есликапли равномерные, то таблетки покрыты равномерным тонкимслоем. Наоборот, неравномерное распределение размера капельприводит к тому, что слой покрытия будет неравномерным итолстым (рис. 10).

Рис. 10 Широкий интервал размеров капель и однородный размер капель



Особо важна равномерность капель для легкоиспаряющихся растворов. При неравномерном распределениикапель очень сложно задать правильные условия сушки. Еслизаданные условия, соответствующие большим каплям, то каплименьшего размера скорее высыхают, отклеиваются от таблетоки отлетают в струе отводимого воздуха.

Система распыления должна обеспечить равномерноераспыление раствора в барабане таким образом, чтобынанесение пленочного покрытия на таблетки проходило во всехчастях барабана равномерно. Поток воздуха, выходящий израспылительной форсунки, разделяет капли раствора такимобразом, что по краям концентрация меньше, чем в центреконуса (рис.11). Поэтому, при применении несколькихраспылительных форсунок, конусы должны перекрываться(рис.12), что компенсирует более низкую концентрацию капельпо краям конусов.

Рис. 11 Применение одной распылительной форсункиРис. 12 Применение нескольких распылительных форсунок

Распылительные системы работают по двум принципамрассеяния жидкости:

• без сжатого воздуха, когда жидкость выдавливается черезсопло и рассеивается за счет резкого снижения давленияна конце сопла. С уменьшением диаметра сопла каплистановятся меньше. Данные распылители подают на ядраотносительно большое количество раствора и поэтому неподходят для производства небольших серий. Наоборот,их можно с успехом использовать в качестве форсунок длянанесения растворов органических растворителей, когдараствор распыляется под большим давлением (80 бар)через форсунку малого диаметра.

• со сжатым воздухом, когда жидкость распыляется подменьшим давлением, а распыление зависит от формы идиаметра форсунки, но также и от давления воздуха. Кпреимуществам данного типа следует отнести нанесениеменьшего количества жидкости и более мелких капель; к



недостаткам – более высокие потери за счет испарения(начинается уже при распылении).

Поток воздуха в барабане Обычно могут быть использованы и на практикеприменяются два способа подачи и отвода воздуха:

• встречный• однонаправленный

Рис. 13 Встречный поток Рис. 14 Однонаправленный поток

При встречном потоке воздуха (рис. 13) теоретическипередача тепла более эффективна, чем при однонаправленном(рис. 14). Встречный поток воздуха поднимает таблетку и, темсамым, поддерживает перемешивание таблеток в барабане. Темсамым улучшаются условия для равномерного нанесенияраствора на таблетки. Поток воздуха, однако, увлекаетопределенное количество капель с распылительных форсунокв отводимый воздух. При однонаправленном потокеподводимый воздух содействует нанесению распыляемогораствора на таблетки. Таблетки в барабане, однако, неприподнимаются под воздействием подводимого воздуха, аперемешивание не поддерживается подводимым воздухом.Перечисленные выше основные методы подачи воздуха можнодалее модифицировать, например, за счет подачи воздуха прямов ядра в форме погружной трубки (immersion tube) илипогружного меча (immersion sword).

Подготовка воздуха Для подготовки подводимого воздуха используютсяклассические элементы системы воздухоподготовки, как то:

• вентилятор высокого давления• подогреватели• вымораживание• фильтры• клапаны• контрольно-измерительные элементы



К специальному оборудованию следует отнести циклондля удаления порошковых частиц в отходящем воздухе.Производитель оборудования для нанесения покрытия натаблетки стандартно поставляет единицу оборудования справильной воздухопроизводительностью. В качестведополнительной оснастки производитель предлагаеттрехступенчатую фильтрацию подводимого воздуха, котораянеобходима для нанесения защитного покрытия на таблетки вфармацевтической промышленности, причем последняяступень фильтрации должна быть представлена HEPA фильтром.Устройство подогрева и вымораживания служит длятермической обработки воздуха и снижения влажностиподводимого воздуха. С помощью клапанов устанавливаетсяправильный объем воздуха, подводимого в барабан коутера.

Коутеры с барабанами Первоначальное оборудование для производства драже,т.е., открытые барабаны, с эволюцией развития сталинеподходящими в связи с малоэффективной сушкой (процесснанесения покрытия слишком длительный) и, в первую очередь,по причине невозможности выдержать требования GMP(открытое оборудование нельзя использовать в связи свозможной контаминации). Постепенно было разработанооборудование, позволяющее наносить пленочное покрытие.Современные оборудование для нанесения пленочногопокрытия – это закрытые, часто универсальные, установки,позволяющие нанесение сахарной оболочки, органическихрастворов и водных дисперсий на одном оборудовании.Обычно такое оборудование оснащено рядом дополнительныхприспособлений (CIP, блок управления, транспорт материалови т.п.)

Раствор покрытия в барабанной установке наносится наядра посредством распылителей. Воздух нагнетается через слойядер, а его соприкосновение с поверхностью ядер приводит кбыстрому и эффективному высушиванию ядер с покрытием.Вращение барабана с встроенными перегородками приводит кнепрерывному движению ядер и предотвращению ихсклеиванию, пока данный слой таблетки еще влажный.Одновременно благодаря этому удается добиться гомогенногопокрытия.

Цилиндрические барабаныимеют форму цилиндра, к которому с обеих сторонприсоединяется открытый конус (см. рис. 14). Для загрузки ядери выгрузки таблеток с защитным покрытием, подачи и отводавысушивающего воздуха и подачи материала покрытия можноиспользовать переднее и заднее отверстия. Барабаны бываютразного размера (загрузка до 500 кг), а в современном



исполнении они встроены в пыленепроницаемый шкаф. Кизвестным типам оборудования относятся, например, Pellegriniили Glatt с погружными мечами (immersion swords) для подачи иотвода воздуха.

Рис.14 Дражировочная установка с цилиндрическим барабаном

Перфорированные барабаныимеют форму плоского цилиндра или цилиндра сприсоединенными конусами. Стенка барабана бывает счередованием цельной или перфорированной либо перфорацияпокрывает всю стенку по периметру. Высушивающий воздухпопадает в барабан в большинстве случаев через отверстие вцилиндре, а выходит через перфорированную поверхность попериметру (в тот момент, когда при повороте барабана онпопадает в место вытяжки) – отсюда обозначение „side ventedcoating pens“. К наиболее известным типам такого оборудованияотносится, например, тип Accela Cota на рис. 15, схема которогоприведена на рис. 16:

Рис. 15 Установка для нанесения покрытия Accela Cota Рис. 16 Accela Cota - схема



Перфорированным барабаном оборудованы такжеустановки типа Coater (например, Hi Coater на рис.17 и DriamCoater на рис. 18), в которых воздух по системе закрывающихсяканалов проводится исключительно через ядра, на которыенаносится покрытие.

Рис. 17 Hi Coater Рис. 18 Driam Coater

К преимуществам оборудования такого типа относится:

• щадящее движение ядер, позволяющее гомогенноенанесение лака, истирание незначительное (небольшоенапряжение ядер)

• высокоэффективная сушка (наибольшая интенсивностьвозле стенки барабана)

• способ ведения воздуха предотвращает заклеиваниеперфорации

• постоянное давление, замкнутая система, бесшумный ход

Установка с кипящим слоемУстановки для нанесения покрытия в кипящем слое стали

очень распространенными с развитием производства таблетокс пленочным покрытием, в первую очередь при нанесениирастворов. Они позволяют создавать качественное покрытиеи одновременно очень быстрое устранение органическихрастворителей. После того, как были разработаны „side ventedcoating pens“ и внедрены водные дисперсии, эта системапредставляет уже только одну из возможностей выбора.К ее бесспорным преимуществам следует, однако, отнестивозможность производства серий очень малого объема(составление рецептуры в отделе R&D), возможностинанесения покрытия на мелкие частицы (гранулы), а прииспользовании растворителей – возможность формированияполностью замкнутой системы (восстановление, защитаперсонала).

Ядра в установке с кипящим слоем приводятся потокомвоздуха во взвешенное состояние и движутся в рабочей камеревертикально в обоих направлениях. Во время движения ядрапопадают к форсунке, из которой распыляется жидкостьпокрытия. В потоке воздуха нанесенный слой покрытиявысушивается, а таблетка опять попадает в зону досягаемости



форсунки. Для успешного процесса нанесения покрытия имеетпринципиальное значение скорость и способ потока воздуха,его температура и способ подачи жидкости покрытия(расположение и тип распылителя, давление и т.п.), поэтомуданные параметры являются предметом оптимизации.Конструкция рабочей камеры должна обеспечить, чтобы потоквоздуха имел четко определенное направление, а скорость идвижение таблеток внутри оборудования было не совсемхаотичным. Такого эффекта добиваются, например, за счетразной величины отверстий в перфорированном днище или спомощью встроенных элементов, которые направляютдвижение материала. Отдельные решения изображены на рис.19.

Рис. 19 Установка с кипящим слоем – примеры решения днища и встроенных элементов

Заключение Технология нанесения защитного покрытия на таблетки– очень сложная, несмотря на то, что на первый взгляд онамогла бы показаться простой технологией, которую легкоосвоить. Технология использует относительно сложныемашины, которым следует уделять при закупке особое внимание(правильная спецификация), а в ходе монтажа оборудованияна месте или после его завершения должна пройтипоследовательная квалификация, чтобы избежатьнеобходимости менять технологию.

© G. M. Project Д-р Т. Шенк, Инж. И. Спачил


Лекция VIII. Упаковка и маркировка лекарственных средств

VIII. Упаковка и маркировкалекарственных средств

Введение Европейские документы, регламентирующие управлениелекарственными средствами, издаются в форме обязательныхк исполнению правил под названием „The Rules GoverningMedicinal Products in the European Community“. В IV томе этихправил опубликованы главные принципы и требования поправилам правильного производства, а с точки зрения GMPречь идет об одном из наиболее значимых документов, накоторый ссылается целый ряд национальных правил.

Производство лекарственных средств определено вданном документе как операции (и по отдельности), которыеприводят к получению готового лекарственного средства,начиная от приобретения и приемки исходных сырьевыхматериалов, их переработки в лекарственную форму, затемзаполнение, упаковка и маркировка, а также ведениедокументации по перечисленным операциям. Операции поупаковке относятся, таким образом, к той части производствалекарственных средств, в которой из нерасфасованногопродукта получают готовую продукцию. Европейские „ПравилаGMP...“ относят операции по упаковке к совершенносамостоятельной производственной операции, которая требуетналичия отдельной документации, методов, персонала и т.п.Правила по разработке документации по операциям упаковкиприведены в четвертой главе (4.16 и 4.18). Правила потехнологическому процессу как таковому содержатся в пятойглаве (5.44 - 5.60).

Упаковку в фармацевтическом производстве у нас такжечасто называют фасовкой и упаковкой; поэтому к операциямпо упаковке относятся следующие действия:

• наполнение или же развеска нерасфасованной продукции(bulk product) в материалы внутренней (первичной)упаковки

• укупорка первичной упаковки и обычно помещение внаружную упаковку

• маркировка лекарственного средства.

Примечание: Операции по наполнению стерильных препаратовобычно не относятся к стадии упаковки, но к операциямизготовления продукта (bulk product – наполненный препаратв укупоренной первичной упаковке).



Назначение операции по упаковке заключается вследующем:

• защита препарата от повреждения, разложения иликонтаминации в ходе хранения, дистрибьюции ииспользования

• идентификация препарата (происхождение и номер серии)• предоставление инструкции по использованию• предоставление обязательной предупредительной

информации и советов, касающихся возможнойопасности при использовании

• создание комфортных условий для пациента.

Процесс упаковки Все процессы фасовки и упаковки должны быть всоответствии с требованиями GMP надлежащим порядкомзапроектированы и достаточно четко определены такимобразом, чтобы в результате процесса была изготовлена упаковка,которая во всех отношениях соответствует спецификации наготовую продукцию. Все операции в ходе процесса долженвыполнять надлежащим образом обученный персонал.

В ходе операций по фасовке и упаковке следует проводить:

• адекватный контроль (выполняется компетентнымисотрудниками)

• мониторинг и инспекцию готовых упаковок такимобразом, чтобы можно было гарантировать, что ониудовлетворяют спецификациям на готовую продукцию

До начала операций по упаковке необходимо, чтобы всоответствии с внутризаводскими и законодательнымиположениями были согласованы, специфицированы изадокументированы следующие системы и информация:

• спецификации на все упаковочные материалы, в том числеи их источники

• система заказов, обращения и утверждения всех категорийупаковочных материалов

• стандарты для технологического оборудования, котороебудет задействовано в процессе (выраженные втерминологии по конструкции и функциям)

• результаты пуско-наладочных работ и квалификации, еслиэто необходимо для технологического и упаковочногооборудования

• инструкции по упаковке с подробной информацией повсем материалам

• валидация процесса• определение фасовочно-упаковочной серии



• допустимые интервалы значений контрольныхпараметров процесса и рабочих условий

• текущий производственный контроль и системымониторинга

• операции очистки и методы инспекции для всегофасовочно-упаковочного оборудования

• системы контроля печатного материала и дополнительнаяпечать меняющейся информации (например, номерасерии и срока годности)

• стандартные операционные процедуры• спецификация на окончательную упаковку• системы хранения и условия для защиты препарата от

повреждения на всех ступенях операции по упаковке• системы, которые обеспечивают составление, контроль и

сохранение адекватных протоколов об операции фасовкии упаковки

• системы, которые гарантируют, что весь персонал, занятыйна операциях по упаковке, будет достаточноквалифицированным и надлежащим образом обученным

• системы, обеспечивающие соблюдение правил техникибезопасности

Если некоторые из перечисленных выше систем идокументов оказывают непосредственное влияние на качествоготового лекарственного средства (например, контрольныепределы по весу препарата в упаковке), то допустимые пределы,методики и соответствующие документы должны бытьутверждены лицами, ответственными за производство иконтроль качества. Кроме того, по отдельным аспектам можетпоявиться необходимость утверждения лицами илиподразделениями, ответственными за разработку, техническуюоснастку и безопасность операции по фасовке и упаковке.

Примечание: Все процессы, связанные с внутренней первичнойупаковкой, должны опираться на факт, что пригодностьупаковочного материала, взаимодействие с подлежащимупаковке лекарственным препаратом, влияние среды и условияхранения должны быть подтверждены результатамиисследования стабильности. Любые изменения первичныхупаковочных материалов (тип, материал или же и форма – впервую очередь систем емкость/пробка) должны проводитьсяпод контролем и повлечь за собой изменение в регистрации.

Отпуск упаковочных материаловУпаковочные материалы следует отпускать со склада в

соответствии с формальными системами, которые гарантируют,что:



• материалы были утверждены для использования отделомконтроля качества как соответствующие спецификациям

• материалы были отпущены согласно системе „first in - firstout“ (FIFO) – первыми используются самые старые по датепоступления поставки

• материалы были отпущены в течение задекларированногосрока годности или во время действия выдачи разрешенияна использование

• было отпущено правильное количество• контейнеры , используемы для транспортировки

упаковочных материалов были адекватно маркированытаким образом, чтобы была наглядно представленаинформация о подлинности, количестве, номере серии,код, а при необходимости, и класс качества содержимого

• первичные упаковочные материалы отпускались отдельнодля каждого цикла операции по упаковке.

По каждой операции отпуска со склада необходимо вестипротоколы, которые содержат:

· название материала· код (номер)· номер серии или другой референтный номер, если

таковой имеется· отпущенное количество· персонал, занятый на отпуске· дата отпуска

Контроль при поступлении на переработкуКаждая поставка упаковочного материала, поступившая в

упаковочный цех, должна пройти контроль для выявления факта,что:

• материалы именно такие, как того требуют инструкции поупаковке

• материалы правильно маркированы номером кода всоответствии с инструкцией по операции упаковки

• материалы надлежащей чистоты и в неповрежденномсостоянии

• поставленное количество материала соответствуеттребованиям упаковочной документации по данной серии

• материалы утверждены отделом контроля качества

Результаты такого контроля следует включить в протоколыпроизводства серии вместе с информацией о времениполучения материалов, причем получение материалов должнобыть подтверждено подписями лиц, принимавших участие вэтой операции.



Нанесение печати Часто бывает необходимо наносить на печатныекомпоненты дополнительную печать со специфическойинформацией по серии, например, номер серии, дату выпускаи т.д. Печатным упаковочным материалам, которые с точкизрения замены считаются критическими, следует уделять особоевнимание уже до начала нанесения дополнительной печати.Печатный упаковочный материал нуждается в безопасномхранении (нарезанные этикетки должны храниться в закрытыхконтейнерах), предотвращающий доступ посторонних лиц;отпуск такого материала со склада должны осуществлять толькоуполномоченные на это лица по утвержденной процедуре сдокументальным отражением такой операции. Нанесениедополнительной печати можно выполнять либо прямо наупаковочной линии в ходе процесса упаковки, либо какотдельную технологическую операцию вне линии. Независимоот организации, нанесение печати следует проводить всоответствии с инструкциями по упаковке серии, а деталинеобходимо внести в протокол упаковки серии.

Необходимо проводить контрольные испытанияпечатных машин, чтобы гарантировать, что:

• печатные машины и рабочая зона являются чистыми исвободными от любых использовавшихся ранеематериалов

• печатные машины правильно отрегулированы всоответствии с наносимой печатью

Результаты такого контроля следует записывать впротоколы производства серии вместе с подробнойинформацией, относящейся к:

• количеству позиций (упаковок), на которые наноситсядополнительная печать

• количеству допечатываемых позиций• количеству неиспользованного упаковочного материала• количество испорченных этикеток• объяснению любых расхождений между количеством

отпущенных позиций и позиций, полученных сверхутвержденных пределов

Этикетки с нанесенной дополнительной печатью должныхраниться в подходящих контейнерах, которые обеспечиваютзащиту от контаминации и предотвращают возможностьпутаницы или ошибочного этикетирования. Тара должна бытьнадлежащим образом и четко маркирована с приведением:

· названия и формы выпуска препарата, для которогоэтикетки предназначены

· номера кода



· номера серии (так, как он был допечатан)· номера разнарядки на упаковку, если последний

отличается от номера серии.

Подача материала на упаковочную линию должнаконтролироваться и протоколироваться таким же способом какупаковочные материалы, поступившие со склада.

В тех случаях, когда нанесение печати выполняется в ходеоперации по упаковке на линии, контроль и меры безопасностипо препарату должны быть подобны тем, которыезадействованы при нанесении печати на технологическойлинии.

Маркировка Требования по маркировке упаковок лекарственныхсредств, т.е., к информации, которая приводится на упаковкемассово выпускаемых лекарственных препаратов, определеныв директиве 2001/83/EC и включены в национальноезаконодательство стран ЕС. В ЧР эти требования содержатся вновой редакции закона № 79/1997 Свода и положении № 473/2000 Свода.

Требования отличаются в зависимости от типа упаковки,которые разделены на:

m внутренняя упаковка (immediate/primary packaging)-упаковка, которая непосредственно соприкасается слекарственным препаратом

m малая внутренняя упаковка (small immediatepackaging)– ампулы любых размеров и остальныеемкости, на которые нельзя отчетливо поместить всюинформацию, которая должна находиться на внутреннейупаковке

m наружная упаковка (outer/secondary packaging)–упаковка, которая не вступает в непосредственныйконтакт с лекарственным препаратом и в которуюпомещается внутренняя упаковка

На наружной упаковке лекарственных препаратов(или на внутренней упаковке, если последняя не помещенав наружную) должна быть приведена следующаяинформация (не относится к гомеопатическимпрепаратам):

a) название лекарственного препарата, после которогоследует общепринятое название (INN – международноенепатентованное название, или же название женерика)в случае, если препарат содержит только одно активноевещество, а его название придуманное; в случае если



препарат доступен на рынке в нескольких лекарственныхформах и разных размерах упаковки (в зависимости отназначения – для грудных детей, для детей или взрослых),то лекарственная форма и форма выпуска должны бытьуказаны в названии;

b) содержание лекарственных веществ (качественное иколичественное) при использовании общепринятыхназваний (выраженное в единице дозы/ объема / массы);

c) лекарственная форма и содержание препарата в упаковке(размер упаковки), выраженный как масса, объем иликоличество доз препарата;

d) перечень вспомогательных веществ с явным воздействиемна организм (примечания содержатся и публикуются вспециальных инструкциях). В случае если речь идет обинъекционных, топических или глазных препаратах, тонеобходимо перечислить все вспомогательные вещества;

e) способ применения (в случае если форма введенияпрепарата не является очевидным – то и способвведения);

f) предупреждение о том, что препарат следует хранить внедоступном для детей месте;

g) предупреждения особого характера (если они необходимыдля данного препарата – главным образом, возможностьвлияния на способность вождения автомобилей илиобслуживания станков, для больных диабетом и т.п.);

h) дата истечения срока годности (понятно выраженная вформе месяц/год; или же и срок годности после первоговскрытия или разбавления);

i) особые меры по хранению (в случае необходимости);j) особые меры по утилизации неиспользованных

лекарственных препаратов или отходов от лекарственныхпрепаратов (в случае необходимости);

k) название и адрес владельца лицензии на производство(решения о регистрации) лекарственного препарата;

l) номер регистрации;m) номер серии производителя;n) инструкция по применению лекарственных препаратов,

предназначенных для самолечения (отпускаются безрецепта врача).

В качестве разъяснения на наружной упаковке могут такженаходиться символы и пиктограммы либо и другая информация,которая, однако , должна находиться в соответствии синформацией из инструкции по медицинскому применению(Summary of Products Characteristics - SPC). Кроме перечисленнойинформации, на наружной упаковке могут также приводиться



данные о цене, возмещении страховыми компаниями, способеотпуска и информация по идентификации и проверкеподлинности (например, штрих-код).

Не допускается наличие какой-либо информациирекламного характера.

На внутренней упаковке может быть приведена такаяже информация, как на наружной упаковке, заисключением:

• блистеров, помещенных в наружную упаковку смаркировкой, содержащей полную информацию опрепарате. На блистерах следует привести информацию:

a) название лекарственного препарата (см. пункт а) понаружной упаковке),

b) имя владельца решения о регистрации препарата,c) дата истечения срока годности,d) номер серии.

• малых внутренних упаковок, помещенных в наружнуюупаковку с маркировкой, содержащей полную информациюо препарате, а именно:a) название лекарственного препарата и, по

необходимости, форму выпуска и форму введения,b) способ применения,c) дату окончания срока годности,d) номер серии,e) содержание препарата в упаковке, выраженное как

масса, объем или количество доз.

Примечание: По гомеопатическим препаратам в настоящейдирективе и в национальных законодательных актахпредусмотрены отдельные правила.

Вся информация должна быть приведена на официальномязыке страны, в которой препарат выводится на рынок, что неисключает возможность ее приведения на нескольких языках,если на всех языках будет приведена одинаковая информация.Маркировка должна быть ясной и понятной (в частности, и дляпациента), печать должна быть отчетливой и нестираемой.

Вся перечисленная информация для маркировки упаковки,информации в инструкции-вкладыше и инструкции помедицинскому применению - SPC утверждается в ходепроцедуры регистрации; в этой связи и ее возможныеизменения должны быть заранее представлены на утверждениеоргану государственной регистрации лекарственных средств.

CO03-XR-A-SK02 - GMP36_V2_R 100


Подготовка остальных первичных упаковочных материаловПри определенных обстоятельствах необходимо

первичные упаковочные материалы (например, укупорочныеэлементы и емкости) адекватно подготовить передиспользованием для конкретного назначения. Такая операцияможет выполнятся как в процессе упаковки, так и как отдельнаятехнологическая операция вне упаковочной линии. Во второмслучае операция должна выполняться в соответствии с особойписьменной процедурой, а в протоколе производства серииследует привести:

• дату проведения операции• Ф.И.О. оператора или операторов, выполнивших

операцию• результаты текущего производственного контроля• количество компонентов, полученных и поставленных

обратно на упаковочную линию• потери и брак

Если перечисленные материалы уже содержатдопечатанную информацию, относящуюся к препарату или ксерии, необходимо следить за тем, чтобы не произошлаподмена. Для этого понадобится проведение контроля подобнотому, как было описано в общем разделе по печатномуматериалу и нанесению дополнительной печати.

Помещения Подготовительные операции имеют особое значение дляпервичных упаковок, предназначенных к использованию встерильном производстве. Обычно используется такое решение,что подготовка упаковочных материалов проводится вотдельных помещениях, расположенных по принципупоследовательности технологических операций:

· получение со склада и грубая очистка, удалениенаружной упаковки

· грубая мойка· мойка и сушка· стерилизация или депирогенизация

Отдельные помещения, как правило, решены как чистыепомещения соответствующего класса чистоты в зависимостиот типа стерильного производства. Принципы решения чистыхпомещений для стерильного производства определены вПриложении № 1 европейских правил, новая редакция котороговступила в силу 09/2003. При проектировании подобныхпомещений необходимо учитывать потребности отдельныхединиц оборудования, задействованных в линии. Очень

CO03-XR-A-SK02 - GMP36_V2_R 101


важным является шаг правильного размещениястерилизационных туннелей и туннелей по депирогенизации.

Авторы разработки должны принимать во внимание всепринципы, обязательные для соблюдения на стерильномпроизводстве, главным образом – принцип постоянной защитыпродукции, первичной упаковки и укупорочного элемента отконтаминации вплоть до момента окончательнойгерметической укупорки упаковки.

Методы для нестерильной продукции значительно проще;они направлены, в первую очередь, на защиту от контаминациимеханическими частицами и снижение микробнойконтаминации. Для нестерильного производства ни в одномнормативном документе не предусмотрено использованиечистых помещений. Тем не менее, чистые помещения оченьвыгодно использовать по двум следующим причинам:

• значительно снижается возможность микробнойконтаминации чувствительных препаратов (гели,растворы, мази и т.п.)

• формируются помещения, логическая организациякоторых гарантирует простоту, наглядность и длительноеподдержание порядка

Обычно используется решение, когда собственнонаполнение препарата в первичную упаковку проводится в„камере наполнения”, которая отделена от остальной частифасовочно-упаковочной линии. Камера наполнения можетбыть исполнена как чистое помещение класса „C“ или „D“.

Вторая часть фасовочно-упаковочной линии, на которой,как правило, проводится упаковка в картонные коробки,исполнена как обычное помещение. Для этого помещения, темне менее, действует правило, что отдельные линии или рабочиеместа отделены перемычками (полустенами). Данные барьерыисполнены таким образом, чтобы предотвращать возможностьслучайной замены наполненных упаковок, этикеток, пачек,инструкций-вкладышей и т.п. между смежными линиями. Такоерешение предоставляет следующие выгоды:

• относительно небольшая камера наполнения (низкиенакладные расходы), в которой продукт хорошо защищен

• отделение критической операции наполнения ототносительно пыльных операций по упаковке в наружныеупаковки

• отделение персонала, задействованного на критическихшагах, от рутинных операторов

• защита возможной продукции „in bulk“ без последующегокартонирования

CO03-XR-A-SK02 - GMP36_V2_R 102


Операции по упаковке Операции по фасовке и упаковке для каждого препаратаили типа препарата будет отличаться собственнымитребованиями в зависимости от спецификации в инструкциипо упаковке и от метода. Операция по упаковке можетвыполняться только в соответствии с формальноутвержденными процедурами и методами. Подробнаяинформация об операции по фасовке и упаковке должнафиксироваться в протоколе упаковки серии.

Упаковочные линии или рабочие места частоиспользуются для разных препаратов. Поэтому чрезвычайноважно проведение тщательного контроля после завершенияпроизводства любой предыдущей серии и перед началомпроизводства следующей серии. Назначение операцийконтроля – гарантировать, чтобы:

• упаковочное оборудование и рабочая зонасоответствовали требованиям спецификации и методуупаковки, а также соответствующим стандартам GMP

• упаковочная линия была очищена в соответствии спредусмотренными по спецификации процессамиочистки

• отсутствовали остатки нерасфасованного препарата,емкостей, этикеток, пачек, инструкций-вкладышей илиготовой продукции

• были правильно отрегулированы печатные машины икодирующие устройства в упаковочной линии

• линия должна быть правильно маркирована сприведением названия и номера серии препарата,который подлежит упаковке

Необходимо проводить контроль в подтверждениесоблюдения требований по выполнению процесса упаковки.Контроль включает проверку:

• комплектности упаковки - веса, количества или объема,содержащегося в готовой упаковке

• чистоты первичных емкостей• отсутствия брака в нерасфасованном препарате или в

компонентах, которые были приняты по принципустатистического отбора проб

• препарата, этикеток, пачек, инструкций-вкладышей,идентификации линии и т.д.

• внешнего вида и рабочего состояния упаковки• соответствия укупорочных элементов и уплотнительных

элементов (уплотнительных прокладок)• функции контрольных систем (например, контрольных

весов, электронных устройств считывания штрих-кода)

CO03-XR-A-SK02 - GMP36_V2_R 103


Перечисленные выше контрольные испытания следуетпроводить в начале цикла операций по фасовке и упаковке, азатем в установленных интервалах. Обычно их проводитпроизводственный персонал, который, в свою очередь,контролируется аудитами персонала отдела контроля качества.

Бланки документов, используемые для записи результатовтекущего производственного контроля, должны гарантировать,чтобы допустимые пределы, уровни действия и отбраковкибыли ясны тем, кто проводит необходимые операции контроляи измерения, а также, чтобы были записаны корректирующиедействия и операции по наладке оборудования, выполненныев связи с контролем технологического процесса. Протоколыдолжны быть предоставлены в распоряжение отдела QA/QC,чтобы последний мог их использовать при оценке готовыхсерий.

Там, где для контроля размеров, веса, недостающихэтикеток на препарате, штрих-кода и т.д. используютсяавтоматические устройства, необходимо провести проверку сиспользованием опытных образов, гарантирующую, чтопоследние работают правильно. Такие испытания необходимопроводить в соответствии с письменными процедурами иобязательным протоколированием. По окончании необходимыхконтрольных измерений все опытные образцы следует удалитьс упаковочной линии для предотвращения смешивания спродуктом. Для таких целей нельзя использовать упаковки,которые действительно содержат препарат (другой, чемматериалы из серии, наполнение которой как раз проводится).

Там, где это удобно, следует для контроля переменныхвеличин и знаков использовать статистические методыконтроля. Наиболее часто используются карты Шухерта дляконтроля наполнения по весу и объему.

Дополнительный отпуск недостающего упаковочногоматериала должен быть авторизован формальным методом, спомощью которого устанавливается тождественный уровеньконтроля и документации, как для первоначального отпуска.Упаковочный материал сверх первоначального не долженотпускаться без достаточных на это оснований, поскольку такаяситуация может привести к неправильному использованиюпозиции, о которой идет речь.

В случае если по окончании упаковки серии останетсянеиспользованный печатный упаковочный материал, егоследует уничтожить (с составлением протокола). Если это имеетпрактический смысл, следует оставшийся лишний печатныйматериал пересчитать, а результаты подсчета использовать дляпроверки факта использования правильного количествапечатного упаковочного материала. Штучный упаковочный

CO03-XR-A-SK02 - GMP36_V2_R 104


материал без печати можно использовать для следующейоперации упаковки (при условии, что он удовлетворяетвходному контролю), либо вернуть на склад. Во втором случаеперед возвращением на склад следует пересчитать штучныйматериал (если это имеет практический смысл) и проверитьего . При подобных процедурах может быть возвращеннеизрасходованный препарат для нового использования.Отбракованный препарат следует либо уничтожить, либопередать на переработку в соответствии с заранее принятымспособом переработки.

В ходе операции по упаковке может быть обнаружено, чтоупаковочный материал или нерасфасованная продукция имеютдефекты либо в ходе упаковки могут быть отобраны иотбракованы отдельные единицы упаковки. Очень важно,чтобы такие факты были запротоколированы, расследованы ивыявлена их причина. Отбракованные упаковочные материалыили препараты следует отделить или поместить в карантинноехранение до принятия решения об их дальнейшей судьбе.

Если упаковка препарата проводится в двух илинескольких отделенных фазах, то каждую из них следует считатьсамостоятельной операцией по упаковке с соответствующимвыходным контролем, ответственностью за материал,дополнительной документацией и протоколами.

Если необходимо проводить погрузочно-разгрузочныеработы и хранить немаркированные упаковки, то следуетмаркировать частично законченные упаковки, а тара, в которойони хранятся, должна быть маркирована и храниться такимобразом, чтобы сохранить серию в неповрежденном состоянии,причем должна существовать возможность идентификациипродукции:

· по названию препарата· по номеру серии· по количеству· по технологической завершенности

Эффективная проверка баланса материала,задействованного в операциях по фасовке и упаковке,гарантирует, что операция по упаковке была проведенаправильно. К наиболее критическим позициям с данной точкизрения относятся препарат и печатный упаковочный материал.Необходимо составить четкий баланс между количествомфактически отпущенного материала и числом произведенныхединиц (готовой продукции) с учетом известных потерь, бракаи отходов. Для баланса необходимо принять реальныедопустимые пределы, выход за которые требует расследованияи объяснения в протоколе производства серии.

CO03-XR-A-SK02 - GMP36_V2_R 105


В случае если при составлении общего баланса будетобнаружена значительная или необычная разница междуколичеством нерасфасованной продукции, печатногоупаковочного материала и готовой продукции, необходимонайти причину и ее объяснение еще до выдачи разрешения нареализацию серии.

Любая переупаковка может быть проведена только всоответствии с формально утвержденными процедурами ссогласия отдела QC. Подробная информация о таких операцияхдолжна быть запротоколирована либо в приложении протоколаупаковки серии, либо в новом протоколе.

О нестандартных и непредвиденных обстоятельствахследует немедленно поставить в известность руководствопроизводственного подразделения и отдела QA/QC. Этот фактдолжен быть незамедлительно подтвержден письменно, арезультаты всех последующих действий необходимо внести впротокол упаковки серии.

По завершении операции по упаковке операторы исотрудники отдела контроля качества должны обеспечить,чтобы протокол упаковки серии был укомплектован, а такжепроверить его на нерегулярность заполнения, наличие ошибоки опусканий. Если персонал упаковочного участка убедился втом, что протоколы удовлетворительные, документацию следуетпередать в отдел QA/QC для дальнейшей проверки.

После завершения операции по упаковке все серииследует перевести в статус карантинного хранения, а именно -физически или процедурно, до выдачи окончательногоразрешения на их реализацию Уполномоченным лицом.

Производство продукции „In bulk“Современные тенденции в фармацевтической

промышленности все больше используют возможностиотделения собственно производства и операции по упаковке иих размещения в совершенно изолированных и далекорасположенных друга от друга местах. Для отделения операциипо упаковке продукции „in bulk“ существуют, в принципе, двепричины:

• крупносерийное (и экономически выгодное)производство продукции в специализированнойпроизводственной единице с высокой долейавтоматизации, валидированными методами и четкойсистемой обеспечения качества

• защита производственного „ноу-хау” либо сохранениеконтроля над продукцией на территории ее реализациилибо на территории, защищенной лицензией

CO03-XR-A-SK02 - GMP36_V2_R 106


На практике это означает, что нерасфасованная продукция(таблетки, капсулы, ампулы, раствор и т.п.) изготовляется водной производственной единице, а после выдачи разрешенияна реализацию перевозится на другое предприятие. Напродукцию такого типа без исключения распространяются всеправила, действующие для операции по упаковке, котораяследует сразу за производством. Необходимо соблюдениеследующих специфических правил для продукции „in bulk“:

• на продукцию „in bulk“ должна быть составленасобственная спецификация

• продукция подлежит входному контролю как любойисходный сырьевой материал

• необходимо наличие письменных процедур для всехопераций производства и контроля

• разрешение на реализацию продукции выдаетУполномоченное лицо

Ни в коем случае не допускается, чтобы данный типпроизводства продукции означал нарушение принципов GMP.Для данного типа производства часто применяютсяспецифические методы выдачи разрешения на реализациюУполномоченным лицом или же оно относится к областипроизводства и анализов по контракту (подробно рассмотренов главе 7 и 16 Приложении Европейских правил GMP в IV томе„The Rules...“).

Принципы валидации операций по упаковкеПроблематика валидации естественно касается и

операций по упаковке. Методически рекомендуется решатьпроблему по методу критических шагов и критическихопераций. Критическими шагами и операциями необходимообычно считать следующие:

• стерильное производство· очистка и мойка емкостей· стерилизация емкостей и укупорочных элементов· чистые помещения и защита с помощью

ламинарного потока· наполнение, укупорка· нанесение дополнительной печати текста и номера

серии· вспомогательные системы (вода, воздух, инертные

газы и т.п.)Цель валидации операции по стерильному наполнениюи упаковке – подтвердить соблюдение условийстерильности в свете Приложения № 1 правил GMP,

CO03-XR-A-SK02 - GMP36_V2_R 107


правильность наполнения и укупорки первичнойупаковки и дополнения печатной информации. Затемследует подтвердить правильность упаковки вовторичную упаковку.

• нестерильное производство· наполнение и укупорка· нанесение дополнительной печати текста и номера

серииЦель валидации нестерильного производства –подтвердить правильность наполнения и укупоркипервичной упаковки и дополнения печатнойинформации. Затем следует подтвердить правильностьупаковки в наружную упаковку.

В обоих случаях можно к валидации перечисленныхглавных критических шагов добавить валидацию некоторыхдругих шагов и операций. Необходимо взвеситьцелесообразность и связь подобных соображений с главнымпринципом валидации, т.е., обеспечение фармацевтическогокачества с учетом защиты пациента.

По практическим соображениям весьма рекомендуетсяиспользовать модель валидации, включающую следующиеглавные шаги:• квалификация установленного оборудования (IQ) –

включает документальное отражение фактическогосостояния упаковочной линии

• квалификация функционирующего оборудования (OQ) –проведение основных тестов по критическим единицамоборудования

• квалификация в эксплуатации (PQ) – включаеттестирование критических операций в ходе производства

По практическим соображениям рекомендуется провестиIQ для всей фасовочно-упаковочной линии и получить, темсамым, документацию по актуальному состояниюоборудования. OQ и PQ проводятся только для критическихшагов и операций.

Совершенно самостоятельную проблему представляетсобой валидация электронных систем управления.Современные фасовочно-упаковочные линии в последнеевремя буквально „нафаршированы” компьютерами ипривязанными к ним элементами. Если такая системауправления напрямую связана с критическим шагом илиоперацией, то ее также следует провалидировать. Валидациясистем управления должна быть построена следующимобразом:

CO03-XR-A-SK02 - GMP36_V2_R 108


· валидация аппаратных средств - IQ, OQ· валидация программного обеспечения - IQ, OQ· тесты предельных состояний аппаратных средств -

OQ· возможности неправомочного вмешательства в

программу - OQ· эксплуатационная надежность системы в целом -

PQ

Заключение Принципы GMP по упаковке и этикетированиютождественны принципам по остальным ключевым операциямфармацевтического производства. Согласно даннымпринципам необходимо обеспечить такую гарантиюфармацевтического качества, чтобы избежать какого-либо рискадля пациента. Необходимая уверенность в этом направлениидолжна быть подтверждена валидацией критических операций.

Очень важно, чтобы персонал, который разрабатываетконцепцию операций по фасовке и упаковке, не поддалсякоммерческому прессингу со стороны производителейупаковочных машин и сформировал такое производство, чтобыбыли учтены принципы обеспечения качества. Недопустимаситуация, когда ряд принципов необходимо подчинитьзакупленным неподходящим машинам или неправильноразработанной концепции операций по фасовке и упаковке.

© G. M. Project Инж. И.Монинец, Д-р Т. Шенк

Производство твердых лекарственных форм SDF.pdf ·...

Documents

Transcript of Производство твердых лекарственных форм SDF.pdf ·...