1

ФЕДЕРАЛЬНОЕ ГОСУДАРСТВЕННОЕ БЮДЖЕТНОЕ ОБРАЗОВАТЕЛЬНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ ВЫСШЕГО ОБРАЗОВАНИЯ

РОССИЙСКИЙ НАЦИОНАЛЬНЫЙ ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИЙ МЕДИЦИНСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ им. Н.И. ПИРОГОВА

МИНИСТЕРСТВА ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ

На правах рукописи

БОЙКО ОЛЬГА ВЛАДИМИРОВНА

КАЧЕСТВО ЖИЗНИ БОЛЬНЫХ РАССЕЯННЫМ СКЛЕРОЗОМ,

ПОЛУЧАЮЩИХ ПАТОГЕНЕТИЧЕСКУЮ ТЕРАПИЮ

14.01.11 - нервные болезни

диссертация на соискание ученой степени

доктора медицинских наук

НАУЧНЫЙ КОНСУЛЬТАНТ

Академик РАН, профессор, д.м.н. Е.И.Гусев

МОСКВА

2018

2

ОГЛАВЛЕНИЕ

ОГЛАВЛЕНИЕ…………………………………………………………………………….. 2

ВВЕДЕНИЕ…………………………………………………………………………………. 4

ГЛАВА 1. Обзор литературы……………………………………………………………… 9

1.1. Этиология и патогенез рассеянного склероза………………………………………. 9

1.2. Клинические проявления и диагностика рассеянного склероза…………………… 19

1.3. Патогенетическое лечение рассеянного склероза препаратами ПИТРС………….. 27

1.3.1. Инъекционные препараты первой линии ПИТРС………………………………… 31

1.3.2. Другие препараты ПИТРС первой линии………………………………………….. 36

1.3.3. Основные препараты ПИТРС второй линии………………………………………. 38

1.3.4. Другие препараты второй линии ПИТРС………………………………………….. 44

1.4. Качество жизни, связанное со здоровьем, у пациентов с РС……………………….. 47

1.4.1. Исследования КЖ при РС с использованиеv неспецифических и

специализированных опросников…………………………………………………………

50

1.4.2. Влияние патогенетической терапии РС на показатели КЖ……………………… 57

1.5. Медико-экононическое значение рассеянного склероза и качество жизни

пациентов……………………………………………………………………………….…..

61

ГЛАВА 2. Материалы и методы………………………………………………………..… 66

2.1. Характеристики пациентов, включенных в исследование…………………………. 66

2.1.1. Характеристики всех больных, включенных в исследовании…………………… 66

2.1.2. Больные, обследованные с использование неспецифического опросника КЖ

SF-36…………………………………………………………………………………………

67

2.1.3. Больные, обследованные с помощью специфического опросника КЖ MusiQoL. 70

2.1.4. Больные, обследованные одновременно с использованием опросников SF-36 и

MusiQoL…………………………………………………………………………………….

71

2.2. Больные, включенные в динамическое наблюдение на фоне приема препаратов

ПИТРС……………………………………………………………………………………….

73

2.2.1. Больные, наблюдавшиеся на фоне препаратов ПИТРС первой линии………….. 73

2.2.2. Больные, наблюдавшиеся на фоне препаратов ПИТРС второй линии…………... 75

2.3. Характеристика опросников КЖ, использованные в исследовании……………….. 77

2.4. Методы неврологического и дополнительного обследования, схемы лечения

рассеянного склероза с использованием ПИТРС первой и второй линии……………...

83

2.5. Методы оценки медико-экономического значения РС с учетом КЖ пациентов…. 90

2.6. Методы статистического анализа…………………………………………………….. 94

3 ГЛАВА 3. Результаты исследований…………………………………………………….. 96

3.1. Результаты первичного исследования КЖ больных РС в зависимости от

клинико-демографических показателей…………………………………………………..

96

3.1.1. Результаты первичного обследования больных РС в Новосибирске и в рамках

мультицентрового проекта ГИМН с использованием неспецифической шкалы SF-36.

96

3.1.2. Результаты первичного обследования больных РС в рамках мультицентровых

проектов EMR200077-510 и DISCLER-1 с использованием специфической шкалы

MusiQoL. ……………………………………………………………………………………

105

3.1.3. Результаты первичного обследования больных РС в Московских клиниках

при одновременном использовании опросников SF-36 и MusiQoL…………………….

108

3.1.4. Сравнение исследований, проведенных с использованием неспецифической

шкалы SF-36, в разные периоды времени…………………………………………….…..

114

3.2. Результаты исследования КЖ больных РС в динамике в зависимости от

получаемого препарата……………………………………………………………………..

116

3.2.1. Результаты исследования КЖ больных РС в динамике в зависимости от курса

лечения ПИТРС первой линии…………………………………………………………….

116

3.2.2. Результаты исследования КЖ больных РС в динамике в зависимости от курса

лечения ПИТРС второй линии……………………………………………………………..

125

3.3. Результаты медико-экономического исследования…………………………………. 131

ГЛАВА 4. Обсуждение…………………………………………………………………….. 136

ВЫВОДЫ…………………………………………………………………………………… 159

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ…………………………………………………… 161

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ………………………………………………………………... 162

СПИСОК ПУБЛИКАЦИЙ АВТОРА ПО ТЕМЕ ИССЛЕДОВАНИЯ…………………... 164

ЛИТЕРАТУРА……………………………………………………………………………… 170

ПРИЛОЖЕНИЯ…………………………………………………………………………….. 197

4

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы:

Рассеянный склероз (РС) остается одной из наиболее социально значимых проблем

современной неврологии. Этим заболеванием страдают в большинстве своем молодые люди,

ведущие активную социальную деятельность (Гусев Е.И. и соавт. 2011, Howard J. et al., 2016).

Количество пациентов в последнее время неуклонно увеличивается, что связывают как с

улучшением ранней диагностики и лечения, так и с истинным увеличением заболеваемости

(Cristiano E. et al., 2016; Grytten N. et al., 2016; Nielsen N.M. et al., 2017; Akhtar S. et al. 2017). В

настоящее время в мире проживает более 2,3 млн больных РС (Multiple Sclerosis International

Federation 2013, Browne P et al., 2014).

Благодаря разработке современных подходов, опирающихся на знание патогенеза РС, и

результатов успешных мультицентровых клинических исследований, организованных по всем

правилам современной доказательной медицины, стало возможным во многих случаях

контролировать активность РС (Noseworthy J.H. et al., 2000; Гусев Е.И. и Бойко А.Н., 2009;

Matute-Blanch C. et al., 2017). Несмотря на успехи в лечении РС, пока невозможно полностью

остановить поражение ткани мозга, процесс аутоиммунного воспаления и нейродегенерации

(Vidal-Jordana A. Et Montalban X., 2017). Важным критерием, помимо эффективности, является

безопасность и переносимость длительного курса лечения (Kita M., 2011; Auricchio F. et al.,

2017). Поэтому препараты, изменяющие течение РС (ПИТРС) разделены на первую линию, где

при умеренной эффективности доказана безопасность длительного курса лечения, и препараты

второй линии, имеющие более высокую эффективность, но при использовании которых

имеются более высокие риски развития нежелательных побочных явлений. Очень важна

переносимость длительного курса лечения ПИТРС (Auricchio F. et al., 2017).

При РС для оценки состояния больных используются в первую очередь клинические

показатели - частота обострений, индексы тяжести состояния и степени инвалидизации (шкала

EDSS и другие), скорость прогрессирования инвалидности, данные МРТ. Эти показатели не

всегда отражают симптомы, резко снижающие здоровье больных, их адаптацию к стойким

нарушениям, связанным с РС. Поэтому для комплексной оценки влияния РС и его лечения на

состояние пациентов все активнее используются методы исследования качества жизни (КЖ)

(Benedict R.H.B. et al., 2017; Fasczewski K.S. et al., 2017). Внедрение новых препаратов

существенно меняет КЖ пациентов, которое сложно оценить без комплексного анализа

изменений физического, психологического и социального плана. Это позволяет определить,

являются ли лечебные воздействия эффективными с точки зрения пациента, что позволяет

выбрать наиболее адекватный метод терапии (Mitchell A.J. et al., 2005; Lobentanz I.S. et al., 2004;

5 Fernández O. et al., 2011). В связи с этим для РС разрабатываются специальные опросники КЖ,

позволяющие более точно оценить реальное влияние РС и методов его лечения на КЖ

пациентов (Fernández O. et al., 2011). Предшествующие исследования КЖ при РС, как правило,

использовали только неспецифические опросники, включали относительно небольшое число

пациентов при небольшой длительности наблюдения, что не позволяло максимально

объективно оценить КЖ при РС и его динамику на фоне ПИТРС первой и второй линии

(Татаринова М.Ю. и соавт. 2002; Simone I.L. et al., 2006; Jongen P.J. et al., 2010; Montalban X. et

al., 2011; Planche V. et al., 2017; Foley J.F. et al., 2017). Большое значение анализ КЖ имеет для

медико-экономических исследований. Оценка стоимости РС крайне важна для оптимизации

помощи этим молодым пациентам (Kobelt G. et al., 2017).

Целью нашего исследования явилось комплексное динамическое исследование качества

жизни большого числа больных РС на фоне патогенетического лечения заболевания

препаратами первой и второй линии ПИТРС.

Для достижения данной цели были сформулированы следующие задачи:

1. Изучить влияния особенностей клинических проявлений РС на КЖ больных с

использованием как неспецифических, так и специфических опросников КЖ на большом

числе пациентов.

2. Сравнить результаты исследований КЖ при РС в разные временные периоды независимо

от получаемой терапии.

3. Оценить влияние инъекционные препаратов первой линии ПИТРС (высокодозных бета-

интерферонов и глатирамер ацетата) на КЖ больных РС с использованием различных

опросников КЖ.

4. Изучить влияние препаратов второй линии ПИТРС (финголимода и натализумаба) на

КЖ больных РС с использованием различных опросников КЖ.

5. Оценить стоимость РС в современных условиях с учетом КЖ пациентов.

Научная новизна исследования:

Впервые проведена комплексная оценка КЖ большой группы больных РС (всего 2675

больных) в разные временные периоды. Сравнение результатов исследований, проведенных на

протяжении 15 лет в разных популяциях, позволил выявить влияние клинико-демографических

показателей на изменения КЖ при РС. Показано, что ключевое значение в снижении КЖ при

РС имеет снижение ролевых функций пациентов, и физического, и эмоционального ролевого

функционирования. Ранее, 15 лет назад, эти изменения КЖ были более значительны, а сейчас,

по мере внедрения ПИТРС, снижение этих показателей КЖ стало менее заметно, что указывает

на понимание пациентами лучших перспектив для жизни, на восстановление ролевых функций

пациентов с РС, даже несмотря на имеющиеся физические проблемы и одинаковую степень

6 инвалидизации. Использование одновременно неспецифического и специфического опросника

на большом числе наблюдений показало, что специфический опросник для РС, дает более

точную информацию о влиянии клинико-демографических показателей на КЖ, что

подтверждено данными больших мультицентровых исследований. Специфический опросник

оказался более чувствительным для уточнения изменений КЖ на фоне препаратов первой

линии ПИТРС. Комплексное изучение препаратов второй линии ПИТРС показало более

значимые изменения КЖ больных РС на фоне курса терапии финголимодом и, особенно,

натализумабом. Анализ стоимости РС на 2015 год популяции Москвы в рамках

общеевропейского проекта позволил подтвердить возрастание общей стоимости РС по мере

нарастания тяжести РС и ухудшения КЖ больных. Широкое применение дорогостоящих

ПИТРС у молодых нетяжелых пациентов позволяет существенно затормозить развитие РС и

снизить расходы на РС в последующем, что является безусловной заслугой отечественного

здравоохранения.

Практическая значимость:

Комплексная оценка КЖ у большой группы больных РС на протяжении 15-летнего

периода показало, что у молодых пациентов с РС, особенно у женщин, следует особое

внимание уделять стратегиям совладания с заболеванием (копинг-стратегия), что позволит

существенно повысить показатели КЖ. Ранний индивидуальный подбор эффективного

патогенетического лечения РС приводит к улучшению и физической, и психической

составляющих КЖ при РС, восстановлению характерных для РС сниженных ролевых функций,

улучшению не только физических, но и психических, социальных компонентов КЖ. Снижение

по ряду показателей КЖ у больных с одинаковой тяжестью с длительностью РС может быть

связано с негативным опытом предшествующего использования ПИТРС, что является

дополнительным фактором в пользу максимально раннего персонализированного подбора

оптимальной схемы патогенетического лечения. Правильная симптоматическая коррекция

двигательных, и, особенно, тазовых нарушений приводит к существенному улучшению КЖ

пациентов с РС. Своевременное назначение препаратов ПИТРС второй линии позволяет

существенно улучшить КЖ пациентов. Раннее эффективное лечение РС и помощью ПИТРС,

замедляющее прогрессирование инвалидизации и улучшающее качество жизни пациентов,

позволяет снизить стоимость этого заболевания в последующем.

Внедрение в практику. Материалы диссертации использованы в практической

деятельности неврологических отделений ГКБ№1, ГКБ№24, а также амбулаторной помощи

больным в Московских межокружных отделениях рассеянного склероза (МОРС). Основные

положения диссертации используются в преподавании неврологии студентам, интернам,

7 ординаторам и слушателям ФУВ на кафедре неврологии, нейрохирургии и медицинской

генетики лечебного факультета РНИМУ.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Оценка КЖ больных РС, особенно при анализе эффективности, безопасности и

переносимости лечения, обязательно должна дополнять оценку неврологического статуса,

так как отражает глубокие причины изменений в состоянии пациента, в том числе

связанные с нарастанием психических и социальных изменений, возможности адаптации к

заболеванию.

2. Изменения КЖ, оцененные по специальной шкале, более точно отражают изменения во

всех составляющих КЖ пациента, связанные с изменением активности и тяжести самого

заболевания, эффективностью и переносимостью проводимого лечения.

3. Ключевое значение в снижении КЖ при РС имеет снижение ролевых функций пациентов, и

физического, и эмоционального ролевого функционирования. На фоне внедрения ПИТРС, в

последнее время эти изменения КЖ стали меньше, чем они регистрировались 15 лет назад,

что указывает на понимание пациентами лучших перспектив для жизни, на восстановление

ролевых функций пациентов с РС, даже несмотря на одинаковую степень инвалидизации.

4. Тяжесть РС оказывает наиболее сильное влияние на КЖ пациентов с РС, особенно

двигательные, координаторные и тазовые нарушения, причем даже минимальные

нарушения функции тазовых органов существенно снижают физическую и психическую

составляющую КЖ.

5. Специфический опросник, разработанный специально для оценки КЖ у больных РС, дает

более точную информацию о влиянии демографических показателей (возраст и пол) на

показатели КЖ, что подтверждено данными больших мультицентровых исследований.

6. Опыт неэффективного лечения РС в анамнезе препаратами первой линии ПИТРС (у

больных с одинаковой тяжестью и длительностью РС) приводит к снижению показателей

КЖ.

7. Анализ мультицентровых исследований с участием большого количества пациентов с РС и

с применением специфического опросника КЖ выявил достоверно позитивные изменения

на фоне курс лечения с использованием препаратов первой линии ПИТРС.

8. Комплексный анализ показал, что курс лечения препаратами второй линии ПИТРС

приводит к достоверному повышению показателей КЖ.

9. Стоимость РС нарастает при увеличении тяжести РС (степени инвалидизации пациентов) и

снижении их КЖ, поэтому широкое применение ПИТРС у молодых нетяжелых пациентов

позволяет не только повысить КЖ больных, но и снизить стоимость РС на более поздних

стадиях заболевания.

8

Апробация работы:

Основные положения диссертации доложены на научно-практической конференции

кафедры неврологии и нейрохирургии лечебного факультета ФГБОУ ВО РНИМУ

им.Н.И.Пирогова Минздрава России от 6 марта 2018 года.

Выступление по теме диссертации:

Материалы работы представлялись на следующих конференциях и конгрессах:

1. – Научно-практической конференции «Копаксон – современное лекарственное средство

для длительной терапии рассеянного склероза», (Москва, 15 мая 2002 года).

2. X Всероссийский съезд неврологов (Нижний Новгород, 17-21 июня 2012)

3. - 28-й Конгресс European Committee for Treatment and Research in MS - ECTRIMS (Лион,

Франция, 10-13 октября 2012)

4. - Всероссийская Научно-практическая конференция «Рассеянный склероз и другие

демиелинизирующие заболевания. 1-й Конгресс Российского общественного комитета

исследователей РС – РОКИРС» (Казань, 11-13 сентября 2013)

5. - Объединенный 29-й Конгресс ECTRIMS и RIMS (Rehabilitation in MS, Копенгаген,

Дания, 2-5 октября 2013)

6. Всероссийская Научно-практическая конференция «Рассеянный склероз и другие

демиелинизирующие заболевания. 2-й Конгресс Российского общественного комитета

исследователей РС – РОКИРС» (Ярославль, 11-12 сентября 2015)

7. Всероссийская Научно-практическая конференция «Демиелинизирующие заболевания

центральной и периферической нервной системы. Редкие и атипичные формы»

(Ярославль 24-25 мая 2017)

Публикации:

По материалам диссертации опубликовано 47 публикаций, из них 1 монография, 23

статьи в журналах ВАК и 1 статья в зарубежном рецензируемом журнале.

Объем и структура диссертации:

Работа изложена на 232 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора

литературы, описания материалов и методов исследования, результатов исследования,

обсуждения, а также выводов, практических рекомендаций, списка литературы, включающего

ссылки на 76 отечественных и 271 зарубежных источника. Работа содержит 55 таблиц, 22

рисунка.

9

ГЛАВА 1. Литературный обзор

1.1. Этиология и патогенез рассеянного склероза

Рассеянный склероз (РС) является одной из наиболее социально значимых проблем

современной неврологии. Повышенное внимание к проблемам РС связано не только с тем, что

этим заболеванием страдают в большинстве своем молодые люди, ведущие активную трудовую

деятельность и социальную жизнь, но и неуклонным увеличением числа пациентов с данной

патологией. В качестве основных причин последней тенденции, т.е. увеличения частоты

встречаемости (распространенности) РС, могут выступать как истинное увеличение

заболеваемости, так и медико-социальные факторы, такие как увеличение средней

продолжительности жизни больных, в первую очередь из-за повышения возможностей

патогенетического и симптоматического лечения, а также улучшение качества диагностики, что

привело и к более ранней постановке диагноза, и к увеличению числа зарегистрированных

«мягких» случаев РС (Гусев Е.И. и соавт. 2003; Alonso A. & Hernan M.A., 2008; Howard J. et al.,

2016). Во многих регионах отмечают устойчивое или волнообразное увеличение

заболеваемости РС, т.е. возрастание числа новых случаев РС, в последние годы особенно среди

молодых женщин (Cristiano E. et al., 2016; Grytten N. et al., 2016; Howard J. et al., 2016; Nielsen

N.M. et al., 2017; Akhtar S. et al., 2017). Причины этого не совсем ясны, наиболее часто

обсуждается повышение роли внешних факторов риска, в первую очередь связанных с

ухудшением экологических характеристик, изменением состава микрофлоры кишечника и

распространением условно патогенных инфекций, что влияет на иммунорегуляцию (Akhtar S. et

al., 2017; Sahraian M.A. et al., 2017).

В большинстве стран Европы и Северной Америки уровень заболеваемости РС несколько

повысился или остается стабильным, а распространенность РС, т.е. общее число больных,

постепенно увеличивается, в первую очередь из-за повышения возможностей ранней

диагностики и лечения, что приводит к увеличению длительности жизни больных (Kingwell E.

et al., 2013). Глобальный анализ по всем эпидемиологическим исследованиям в мире показал,

что в период с 1966 по 2003г. средняя заболеваемость РС во всем мире составила 3,6 случаев на

100000 населения для женщин и 2,0 – для мужчин, но показатели по популяциям варьируют от

0 до 20 на 100000 населения и не стабильны в большинстве регионов, что подчеркивает роль

внешних факторов в этиологии РС. В настоящее время в мире проживает более 2,3 млн

больных РС (Multiple Sclerosis International Federation 2013; Browne P. et al., 2014; Vidal-Jordana

A., Montalban X., 2017).

10

Большинство регионов России относятся к зоне среднего риска РС с

распространенностью РС от 30 до 70 случаев на 100 000 населения, т.е. всего в стране порядка

150 000 больных (Гусев Е.И. и соавт. 2002, 2003, 2011, 2015).

Основные ассоциации РС с внешними факторами представлены в таблице 1 (Гусев Е.И. и

соавт. 2011).

Таблица 1. Некоторые внешние факторы, связанные с повышенным риском развития РС и его обострений (Гусев и соавт. 2011 с дополнениями) Группа факторов

Фактор Ассоциация с риском развития РС

Триггер обостре-ний

Географи-ческие

Солнечный свет (инсоляция)

Выявлена в ряде популяционных и глобальных исследованиях

Недостаток витамина D Отмечена в ряде исследований, особенно у детей с РС

Инфекци-онные

Вирусы детских инфекций Непостоянная, чаще с корью или с частотой всех инфекций вместе в более позднем возрасте

+

Хронические бактериальные инфекции носоглотки

В ряде исследований отмечена ассоциация с хроническим тонзиллитом, развившимся в возрасте до 15 лет. Нет ассоциации с частотой тонзилэктомий

+

Вирусы группы герпеса и гриппа

Непостоянная +

Вирус Эпштейна-Барр Достоверная ассоциация с РС в педиатрической популяции, отмечена и при других исследованиях

«Специфический» вирус РС Ассоциации, выявляемые в оригинальном исследовании, как правило, не подтверждаются в повторных исследованиях другими авторами

Ретровирусы, «ретроиды» Первичные и вторичные инфекции, возможно, встроенные в геном вирусы

Интокси-кации

Органические растворители, бензин и продукты его переработки, ядохимикаты

Отмечены в ряде исследований, но не во всех популяциях

Экологические характеристики зоны проживания

Устойчивая связь с РС в ряде популяций, особенно в возрасте до 15 лет

11 Таблица 1, продолжение Группа факторов

Фактор Ассоциация с риском развития РС

Триггер обостре-ний

Питание Недостаток витаминов D, А и E

Отмечена в ряде исследований, чаще - с витамином Д, но не всегда подтверждается

Преобладание животных жиров и белков (мяса)

Относительно устойчивая в ряде популяций для факторов «копченое мясо» и «свинина»

Недостаток растительных жиров

Устойчивая в ряде популяций

Молочные продукты Устойчивая в ряде популяций Травмы Травма головного мозга Доказано отсутствие связи с РС Стиль жизни

Хронический психо-эмоциональный стресс

Относительно устойчивая в ряде популяций

+

Курение Устойчивая в ряде когортных и глобальных исследованиях, связь с тяжестью РС

Контакт с домашними животными и птицами

Непостоянная, чаще проживание со щенками или рядом с сельскохозяйственными животными и птицами

Поздний возраст родителей, больной РС - второй ребенок в семье

Непостоянная

Комплекс-ный фактор (стиль жизни, питание, ятрогенный)

Изменение состава микробиома кишечника

Постоянная, но в разных популяциях с разными микроорганизмами

+

Среди наиболее вероятных внешних факторов, участвующих в запуске

иммунопатологического процесса, традиционно называются различные инфекции,

интоксикации и особенности диеты. Среди инфекционных факторов наиболее активно сейчас

изучается роль вируса Эпштейн-Барр, вирусов группы герпес и ретровирусов. В последнее

время также активно обсуждается роль солнечного света (инсоляции) как основного внешнего

фактора в связи с особенностями географического распространения РС, связанный с этим

дефицит витамина D, курения как фактора риска развития и более тяжелого течения РС, а

также экологические характеристики зон проживания пациентов и состав микрофлоры

кишечника (Gusev E. et al., 1996; Ascherio A., Munger K.L., 2007а, 2007b; Lauer K., 2010;

O‘Gorman C. et al., 2012; Nicoletti A. et al., 2016; Abbasi M. et al., 2017).

12

В настоящее время ни у кого не вызывает сомнения, что в этиологии РС существенную роль

играют внешние факторы. Среди наиболее убедительных свидетельств этого можно выделить:

- наличие разного риска развития РС у лиц одной этнической группы, но проживающих в

разных местностях;

- сезонность рождений пациентов с РС (в Северном полушарии чаще весной и летом) и

обострений заболевания;

- по данным миграционных исследований отмечено изменение риска РС при переезде из

зон низкого риска в зону высокого риска, и, наоборот, помимо этого, потомки эмигрантов из

зон низкого и среднего риска в зоны высокого риска в третьем поколении приобретают риск

РС, близкий к риску коренного населения зоны высокого риска;

- повышение риска развития РС и/или более тяжелое течение заболевания наблюдается в

областях с неблагоприятной экологической обстановкой (развитой промышленностью и

загрязнением окружающей среды);

- наличие микроэпидемий и пространственно-временных кластеров РС (небольшие

территории с резким повышением заболеваемости в определенный период времени);

- связь повышенного риска РС с рядом внешних факторов (инфекции, интоксикации и

др.);

- в нескольких исследованиях показано, что, монозиготные близнецы часто дискордантны

по РС, что традиционно интерпретировалось как доказательство необходимости воздействия

внешних факторов для запуска патологического процесса при РС (Гусев Е.И. и соавт. 2003;

Фаворова О.О. и соавт. 2010; Бащинская В.В. и соавт. 2014).

Семейные случаи РС составляют в разных популяциях 5-7% от общего числа больных.

Нет убедительных данных о клиническом отличии ―семейного‖ и ―спорадического‖ РС, хотя не

исключена возможность разной степени участия генетических факторов в этиологии и

патогенезе этих форм болезни (Traboulsee A.L. et al., 2017).

Наиболее доказанным считается факт участия генов системы HLA в формировании

генетической предрасположенности к этому заболеванию. Ассоциация РС с генами HLA,

имеющими три класса и локализованными в области хромосомы 6р21.3, выявлена почти во

всех популяциях. Для европейцев, включая русских, характерна устойчивая ассоциация с

гаплотипом DR15 (DRB1*1501,DQA1*0102,DQB1*0602) (исключение составляют жители

Сардинии, для которых характерна ассоциация с DR3 и DR4) (Boyko A.N. et al., 2002; McGuigan

C. et al., 2005; Caillier S.J. et al., 2008; Sombekke M.H. et al., 2009). В других этнических группах

выявляли ассоциации с другими группами аллелей гена DRB1, например, DR3 и DR4 - у

больных РС из Северной Африки, DR4 наряду с DR15 - у популяции Канарских островов.

13 Таблица 2. Гены, для которых более чем в двух независимых исследованиях найдены ассоциации с РС (Фаворова O.O. и соавт. 2014 с дополнениями) хромо-сома ген* локализация

гена анализируемый полиморфизм**

1 SH2D2A 1q21 МКП (GA)n в промоторной области

rs926103# FAS ligand 1q23 МКП на расстоянии 46 т.п.н. перед геном PTPRC 1q31-q32 SNP +77

IL-10 1q31-q32 SNP +12

SNP –819 и –592 2 IL-1ra 2q14.2 VNTR

CTLA4 2q33 SNP +49 (экзон 1) МКП в положении +514 (3') МКП, экзон 4

4 OPN 4q21-q25 SNP +8090

IL-2 4q26-q27 (CA)n, (3')

SNP –384 5

IL-7RA (IL-7R alpha)

5p13 rs19922452, rs951818 и rs870849 SNP –504 rs6897932, rs2303137 rs6897932 (SNP +244 в экзоне 6)

IL-4 5q31.1 МКП I3(+709) HLA 6p21.3 Полиморфизм генов HLA классов I и II TNF (TNF alpha) и LT alpha(TNF beta)

6p21.3 МКП (GT)n (TNFa)

МКП (GA)n (TNFb) TNF SNP –376 TNF SNP –308 TNF SNP –238 LT alpha SNP 252 MOG 6p22-p21.3 ПДРФ Taq1 rs2857766 (V142L) CD24 6q21 SNP в кодирующей области A/V ESR1 (ESR, ERG) 6q25.1 ПДРФ XbaI TAC1 7q21-q22 D7S554 и D7S3126 SNP в интроне 1 PAI-1 (serpine 1)

7q21.3-q22 полиморфизм nGnG в промоторной области

D7S477 TCR beta 7q35 Гаплотип V beta 8 - V beta 11 TCRBV8S1

14 Таблица 2, продолжение хромо-сома ген* локализация

гена анализируемый полиморфизм**

SNP +33 в экзоне 1 10

Fas (СD95) 10q24.1 SNP –670

SNP –670 и E7 +74

IL-2RA (IL-2R alpha, CD25)

10p15 rs157053 (3'-НТО) rs12722489, rs2104286

11 UCP2

11q13 SNP –866 rs660339

12 VDR

12q12-q14 ПДРФ Bsm1 ПДРФ Apa I VDRв экзоне 2 (Fok I)

IFN gamma 12q14-q15 Динуклеотидный МКП I в интроне

SNP 3'(325)

16 CIITA (MHC2TA)

16p13 ПДРФ BslI в промоторной области

SNP +168

IL-4R 16p12.1-p11.2 SNP Q551R 17 RANTES

(CCL5) 17q11.2-q12 SNP -403

SNP A (C/T) CCL3, (MIP-1 alpha, SCYA3)

17q11-q21 SNP B (C/T)

18 MBP 18q23 (TGGA)n (5') 19 ICAM-1 19q13 SNP +13848 (K/E 469 в экзоне 6)

APOE 19q13 SNP D19S574

эпсилон-полиморфизм SNP в области эпсилон-полиморфизма

* Продукты исследованных генов: АРОЕ - аполипопротеин Е; CCL3 (MIP-1 alpha, SCYA3)- лиганд СС-хемокинов 3, CCL3; CCR - рецептор СС-хемокинов, CIITA (MHC2TA) - трансактиватор MHC класса II; CTLA4 - ассоциированный с цитотоксическими Т-лимфоцитами белок, ESR1 (ESR, ERG) - эстрогеновый рецептор 1, Fas - СD95/Аро-1, Fas-ligand - Fas-лиганд, HLA - лейкоцитарный антиген человека, ICAM-1 - молекула адгезии ICAM-1, IFN- gamma, интерферон гамма, IL - интерлейкин, IL-1ra - антагонист рецептора интерлейкина-1, IL-2RA (IL-2R alpha, CD25) - альфа-цепь рецептора интерлейкина-2; IL-4R - рецептор интерлейкина-4, IL-7RA (IL-7R alpha) - альфа-цепь рецептора интерлейкина-7; LT alpha (TNF beta)- лимфотоксин альфа, МВР - основный белок миелина, MOG - миелиновый олигодендроцитный гликопротеин; OPN - остеопонтин (секретируемый фосфопротеин 1), PAI-1 (serpine 1) - ингибитор 1 активатора плазминогена; PTPRC - рецептор протеин-тирозинфосфатазы типа C (CD45), RANTES (CCL5)- лиганд СС-хемокинов 5, CCL5; SH2D2A - специфический адаптерный белок T клеток (TSAd); TAC1 - протахикинин-1 (protachykinin-1); TCR beta –β-цепь T-клеточного рецептора, TNF (TNF alpha)- фактор некроза опухолей; UCP2 - разобщающий белок 2; VDR - рецептор витамина D. ** Обозначения: МКП - микросателлитный повтор; VNTR (variable number tandem repeat) - варьирующий по числу тандемный повтор (повторяющейся единицей является последовательность из 15 - 35 пар оснований); SNP (single nucleotide polymorphism) - однонуклеотидный полиморфизм; ПДРФ - полиморфизм длины рестрикционных фрагментов; НТР – нетранслируемая область; аминокислоты даны в однобуквенном коде

15

В ряде работ наблюдали снижение риска при носительстве DR1 или DR8. В целом,

современный уровень знаний соответствует представлению об «оркестре» генов HLA, которые

находятся в неравновесном сцеплении и эпистатическом взаимодействии, регулируя

вовлеченность друг друга в формирование предрасположенности к РС (Caillier S.J. et al., 2008;

Vasconcelos C.C. et al., 2009). Ассоциация с генами HLA класса II является наиболее сильной из

всех, выявленных для РС до настоящего времени - как правило, величина относительного риска

близка к трем. Аллель DRB1*1501 имеют от 20 до 60% всех пациентов с РС среди европеоидов

(Wu J.S. et al., 2010; Mosca L. et al., 2017).

В таблице 2 представлен перечень других генов, для которых более чем в двух

независимых исследованиях и, как правило, в разных популяциях найдены ассоциации с РС. Во

многих случаях результаты остаются противоречивыми, поскольку ассоциации выявлены

только в незначительной части проводимых для данного гена исследований, число которых в

ряде случаев достигает нескольких десятков (Favorova O.O. et al 2010; Хусаинова А.Н. и соавт.

2010; Коробко Д.С. и Малкова Н.А., 2013; Фаворова O.O. et al., 2014, Baranzini S.E.&Oksenberg

J.R., 2017). Многие из представленных в таблице 2 генов так или иначе вовлечены в процессы

иммунорегуляции и воспаления. Они кодируют или различные про- и противовоспалительные

цитокины и их рецепторы, или антигены, против которых может быть направлен

аутоиммунный ответ (например, белки миелина).

В 2007 году, а затем в 2012 году были опубликованы первые результаты анализа

генетической предрасположенности к РС, полученные Международным генетическим

консорциумом по РС методом полногеномного поиска ассоциаций (genome wide associations

studies – GWAS) с использованием 500 000 SNP на 931 семье с больным РС. Ассоциация с

классическим фактором риска РС – геном HLA DRB1 на хромосоме 6р21.3 достигла в этом

исследовании чрезвычайно высокого уровня значимости (p<1∙10-81). Полученные данные

свидетельствуют также об ассоциации РС с генами IL-7RA (p=2.94∙10-7) и IL-2RA (CD25)

(p=2.96∙10-8), кодирующими альфа-субъединицы рецепторных комплексов интерлейкинов 7 и 2,

соответственно (Hafler D.A. et al., 2007; Visscher P.M. et al., 2012; Mansiaux Y.& Carrat F., 2012;

Hollenbach J.A.&Oksenberg J.R., 2015).

За прошедшие с первого исследования 10 лет достигнуты значительные успехи в

исследовании генетической предрасположенности к РС методом GWAS. В настоящее время

установлено уже более 180 ассоциаций (Bashinskaya V.V. et al., 2015b). Подтверждена самая

сильная и устойчивая связь с областью 6p21.32 (гены HLA-DRB1 и HLA-DRA класса II) и

областью 6p22.1 (ген HLA-B класса I). Подтверждена ассоциация РС с геном альфа-цепи

рецептора интерлейкина 2 IL2RA и геном альфа-цепи рецептора интерлейкина 7 IL7RA (Gregory

S.G. et al., 2007; Lundmark F. et al., 2007; Weber F. et al., 2008; Berge T. et al., 2016). Большое

16 значение в реализации наследственной предрасположенности имеют посгеномные

модификации (Handunnetthi L. et al., 2010; Mechelli R. et al., 2010; Kiselev I. et al., 2015).

Новым направлением исследований генетической предрасположенности к РС является

анализ ассоциаций РС с сочетанной встречаемостью аллелей различных генов-кандидатов. В

основном это аллели двух генов, т.к. анализ совместного вклада большего количества генов

требует сложных статистических расчетов. Самым распространенным способом анализа

является разделение больных и здоровых на подгруппы по принципу носительства той или

иной группы аллелей гена DRB1 HLA класса II (чаще всего DRB1*15), позволяющее выявить

сочетанную ассоциацию исследуемого гена с DRB1 или с включающим этот ген протяженным

гаплотипом.

Данные по ассоциации РС с минимальными сочетаниями аллелей генов-кандидатов

приведены в таблице 3 (Favorova O.O. et al., 2002; Guerini F.R. et al., 2003; Motsinger A.A. et al.,

2007; Baranzini S.E., 2011; Bashinskaya V.V. et al., 2015b, Moutsianas L. et al., 2015). Анализ

сочетаний 2-3 генов обеспечивает бóльшую статистическую мощность при выявлении

предрасположенности к РС (Favorova O.O. et al., 2006).

Таблица 3. Выявленные ассоциации РС с сочетаниями аллелей генов-кандидатов

Гены, сочетания аллелей которых значимо ассоциированы с РС этническая принадлежность

TCRβ, DRB1 немцы, австралийцы TGFβ1, DRB1 американцы CCR5, DRB1 русские MBP, DRB1 русские, итальянцы IL-4R, DRB1 американцы ICAM-1, DQB1 финны, испанцы CTLA4, DRB1 французы CTLA4, TGFβ1, DRB1 русские CTLA4, TNF (два несцепленных аллеля) русские CTLA4, IL-1ra сербы UGB, C5 американцы европейского происхождения PAI-1, TPA словенцы

Генетические факторы могут не только влиять на риск развития РС, но и обуславливать

особенности клинического течения заболевания. Сейчас описано более 20 генов, для

полиморфных участков которых не менее чем в двух независимых исследованиях найдены

значимые ассоциации с типом течения или тяжестью РС. Наиболее активно изучались

ассоциации между клиническим течением РС и полиморфизмом генов HLA-системы.

Например, пациенты, носители аллеля DRB1*15, чаще имеют ремитирующее течение РС с

вовлечением головного и спинного мозга (Гусев Е.И. и соавт. 2001; DeLuca G.C. et al., 2007;

17 Cournu-Rebeix I. et al., 2008; Baranzini S.E. et al., 2009; Julian L.J. et al., 2009). Определенные

ассоциации выявлены между генетическими маркерами и степенью поражения мозга по

данным МРТ (Okuda D.T. et al., 2009; Akkad D.A. et al., 2015). Первично прогрессирующий РС

(ППРС) также ассоциировался с рядом полиморфизмов по генам HLA-системы и цитокинов

(Vasconcelos C.C. et al., 2009). Носительство аллеля HLA-DRB1*01 отмечено существенно реже

в группе больных со злокачественным РС по сравнению с группой больных мягким РС (Booth

D.R. et al., 2005). Большинство из генов, ассоциированных с фенотипическими проявлениями

РС, является также и факторами риска РС. В первую очередь в эту группу входят гены,

продукты которых участвуют в развитии иммунного ответа: гены цитокинов (IL-10, IL-1ra, IL-

1b, OPN, IL-4, TNF, TGFB1), ко-стимулирующих молекул и рецепторов лимфоцитов (CTLA4,

CD24), хемокинов и их рецепторов (CCR5, RANTES) (Mamutse G. et al., 2008; Akkad D.A. et al.,

2015; Pan G. et al., 2016). На клиническое течение РС, как и на предрасположенность к нему,

могут также оказывать влияние аллельные варианты генов, кодирующих рецептор витамина D

(VDR) и аполипопротеин Е (APOE) (Mamutse G. et al., 2008; Shi J. et al., 2008). Аполипопротеин

Е (апоЕ) участвует в регенерации аксонов и миелина после повреждения тканей центральной и

периферической нервной систем. Во всех работах, где выявлена связь APOE с тяжестью РС,

аллель эпсилон-4 был ассоциирован с тяжелым течением РС, а аллель эпсилон-2 – с более

благоприятным исходом, хотя есть ряд работ, где такая ассоциация не подтверждалась (Burwick

R.M. et al., 2006; Shi J. et al., 2008; Portaccio E. et al., 2009; Akkad D.A. et al., 2015).

Все активнее изучается сочетанное влияние внешних и наследственных факторов.

Особого внимания заслуживают внешние факторы, оказывающие сильное

иммунорегулирующее влияние, например инфекции или недостаток витамина Д и другие

особенности диеты. У носителей DRB1*1501 внешние факторы риска вирус Эпштейн-Барр и

недостаток витамина Д действует в самом раннем возрасте, почти в 4 раза повышая риск

развития РС. Воздействие внешнего фактора может происходить задолго до клинических

проявлений патологического процесса (van der Mei I.A. et al., 2010; Hojati Z., 2017).

Предложено несколько пар «внешний фактор - генетический маркер», которые могут

иметь сильную ассоциацию с восприимчивостью к РС. Первые исследования в Московской

популяции показали, что риск развития РС существенно возрастает при совместном

присутствии гаплотипа DR2(15) и преобладания мясного питания в диете в возрасте до 15 лет, а

также DR3 и наличия в анамнезе хронического тонзиллита с началом в возрасте также до 15 лет

(Бойко А.Н., 1997; Gusev E.I. et al., 2002). В настоящее время такие же исследования в разных

популяциях позволили предположить влияние ряда сочетаний инфекционных факторов и

генетических маркеров на формирование повышенного риска развития РС (Langer-Gould A. et

al., 2017). Исследование в Швеции показало, что при сочетании генетического фактора

18 DRB1*1501 и наличия определенного типа антител класса IgG к антигенам вируса Эпштейн-

Барр (особенно фрагменту EBNA-1) риск развития РС повышается в 10 раз (Sundqvist E. et al.,

2012). Эти данные были подтверждены и в других популяциях (Strautins K. et al., 2014; Xiao D.

et al., 2015). Предполагается связь РС с различными сочетаниями генетических факторов и

показателями обмена витамина Д, и курением (Simon K.C. et al., 2010; Hedström A.K. et al.,

2017).

Патогенез РС в настоящее время представляется как сочетание аутоиммунного

воспаления в ткани мозга, приводящего к разрушению миелина и повреждению аксонов.

Нейродегенеративные изменения наблюдаются уже на ранних стадиях заболевания.

Развитие неврологической симптоматики при РС обусловлено нарушением проведения

нервного импульса по демиелинизированным участкам проводящих путей головного и

спинного мозга, реже периферических нервов. Это связано с иммунопатологическими и

нейродегенеративными процессами, которые характеризуются отеком, воспалением,

деструкцией миелина и повреждением аксонов. Симптомы, возникшие вследствие отека и

воспаления, могут нивелировать спонтанно или в результате терапии кортикостероидами.

Проявления, связанные с патологией аксонов, устойчивы. Нарушение проведения нервного

импульса, обусловленное непредсказуемо формирующимися очагами демиелинизации в любом

участке центральной нервной системы и обуславливает разнообразие клинических проявлений

РС, причем часть очагов до определенного момента может существовать асимптомно.

Степень инвалидизации больных РС определяется темпом нарастания неврологического

дефицита, который обусловлен прогрессирующей дегенерацией аксонов, вызывающей

необратимый блок проведения нервного импульса по волокну. При этом признаки

аксонального повреждения имеют место уже на самых ранних этапах демиелинизирующего

процесса, что установлено при исследовании биоптатов мозговой ткани (Габибов А.А. и соавт.,

2010). Выделяют 2 типа аксонального повреждения при РС: непосредственно связанное с

воспалением и независимое от него. В первом случае, в зонах активной демиелинизации аксоны

становятся уязвимыми для различных протеолитических ферментов и активных форм

кислорода, продуцируемых иммунными и глиальными клетками, что приводит к постепенному

уменьшению их плотности и создает предпосылки для перехода ремитирующего течения РС во

вторично-прогрессирующее. Во втором случае в хронических очагах демиелинизации

основными механизмами формирования аксональной недостаточности являются нарушение

взаимодействий между аксонами и миелином, повышение внутриаксонального Са2+,

нарушения процессов фосфорилирования цитоскелетных белков и аксонального транспорта;

т.е. развитие вторично-прогредиентного РС в основном происходит по типу

нейродегенеративного процесса (Завалишин И.А. и Переседова А.В., 2007). При первично-

19 прогрессирующем РС возможно первичное повреждение олигодендроглиоцитов, вторичная

демиелинизация при отсутствии ремиелинизации и выраженных признаков воспаления,

диффузная аксональная патология. Таким образом, определенная часть нейродегенерации

обусловлена локальным аутоиммунным воспалительным процессом, тогда как описаны и

независимые от него изменения как в белом, так и в сером веществе мозга (Stys P.K. et al., 2012;

Pravatа E. et al., 2017)

1.2. Клинические проявления и диагностика рассеянного склероза

Клинические проявления РС характеризуются чрезвычайным многообразием и

полиморфизмом, что обусловлено множественностью поражения во времени и пространстве,

главным образом, белого вещества центральной нервной системы (Хондкариан О.А. и соавт.,

1987; Завалишин А.И. и Головкин В.И., 2000; Завалишин И.А. и Переседова А.В., 2007; Шмидт

Т.Е. и Яхно Н.Н., 2010; Гусев Е.И., и соавт. 2011; Vidal-Jordana A. & Montalban X., 2017).

Течение РС у большинства больных начинается как ремитирующее (РРС), когда обострения

сменяются ремиссиями, которое в дальнейшем трансформируется во вторично-

прогрессирующее (ВПРС). У 10% пациентов заболевание исходно имеет прогрессирующий

характер (первично-прогрессирующий РС – ППРС), когда с самого начала тяжесть состояния

пациентов неуклонно нарастает без ремиссий.

РРС часто дебютирует с нарушений чувствительности и поражения зрительного нерва, в

случае ППРС – начало РС преимущественно в виде нижнего спастического парапареза с

тазовыми нарушениями. В развернутой стадии РС в клинической картине в различных

комбинациях выявляются разной степени выраженности двигательные, мозжечковые,

чувствительные, зрительные нарушения, а также симптомы поражения других черепных нервов

и ствола головного мозга, расстройства функции тазовых органов (Хондкариан О.А. и соавт.

1987; Гусев Е.И. и соавт. 2004, 2011; Vidal-Jordana A. & Montalban X., 2017). Общепринятой в

мире считается шкалы клинической оценки функционального состояния проводящих систем

при этом заболевании, предложенной J. Kurtzke. Эта шкала содержит семь разделов: 1)

симптомы поражения пирамидного тракта; 2) симптомы поражения мозжечка и его связей; 3)

симптомы поражения черепных нервов, обусловленные поражением белого вещества ствола

мозга; 4) симптомы поражения проводников чувствительности; 5) нарушение функции тазовых

органов; 6) зрительные нарушения, связанные с поражение оптических нервов; 7) снижение

когнитивных функций и нарушения поведения (психопатологические симптомы).

Прогноз РС обусловлен рядом факторов, определяющих, прежде всего,

продолжительность жизни больных, а также сроки инвалидизации и, соответственно, качество

20 жизни. В настоящее время прогноз для жизни этих больных стал значительно благоприятнее

(Малкова Н.А. и Иерусалимский А.П., 2006; Vidal-Jordana A. и Montalban X., 2017). Достижения

патогенетической терапии, успехи симптоматического лечения, внедрение в медицинскую

практику более эффективных методов лечения бактериальных осложнений (урологических

инфекций и тяжелых пневмоний), являющихся основными причинами смерти этих больных,

изменение тактики их ведения в целом привели к тому, что в настоящее время

продолжительность жизни пациентов в развитых странах существенно не отличается от

продолжительности жизни популяции в целом (Vidal-Jordana A. & Montalban X. 2017; Blozik E.

et al., 2017). Важное значение имеют и механизмы адаптации к заболеванию, стратегия

совладания с болезнью (Емелин Е.В. и соавт., 2006).

Многочисленные ретроспективные исследования показали, что благоприятный или

неблагоприятный прогноз при РС может быть ориентировочно определен по ряду клинических

характеристик течения заболевания уже на ранних этапах его формирования. К

неблагоприятным прогностическим факторам развития РС относятся: мужской пол; начало

заболевания в более позднем возрасте; полисимптомный дебют с двигательных или

мозжечковых нарушений; короткий промежуток времени между первым и вторым обострением

(длительность первая ремиссии); высокая частота обострений в ранних стадиях заболевания (2-

5 лет); прогрессирующее течение (Poser S. et al., 1985; Гусев Е.И. и соавт. 1997, 2004).

Благоприятными прогностическими факторами развития РС с поздним формированием

инвалидности в этих случаях считаются: женский пол; начало заболевания в молодом возрасте;

моносимптомный дебют с чувствительных или зрительных нарушений; длительная первая

ремиссия (Poser S. et al., 1985; Гусев Е.И. и соавт., 1997, 2004). Каждый из указанных критериев

в отдельности не имеет прогностического значения, кроме ППРС, главным признаком которого

является неуклонное прогрессирование патологического процесса с начала заболевания. При

последующем течении РС среди факторов риска обострений болезни на первом месте

находятся инфекции и хронический эмоциональный стресс (Brown R.F. et al., 2005; Saul A. et al.,

2017). Беременность существенно не влияет на характер течения РС, нередко самочувствие

больных на этом фоне улучшается, реже бывают обострения. Однако в первый триместр после

родов риск обострения РС возрастает (действие стресса и возможных инфекций). Сходная

ситуация имеет место и в случае медицинского аборта (Попова Е.В. и соавт., 2013, 2015).

Для подтверждения диагноза на ранних стадиях развития патологического процесса или

в сомнительных случаях в разное время разрабатывались «критерии постановки диагноза РС».

Основная задача этих критериев – в той или иной степени предположить и обосновать

диссеминацию в пространстве и во времени. Многие из этих критериев использовали градацию

РС на «достоверный» РС для типичных случаев, а также иногда ―вероятный‖ и ―возможный‖

21 диагноз РС, когда полного выполнения основного клинического критерия нет. Последние

критерии, которые широко применяются в настоящее время, включают только определение

«достоверного» РС, что представляется очень важным для проведения и эпидемиологических

исследований, и клинических испытаний новых методов лечения РС (Завалишин И.А. и соавт

2011, 2011а).

Первые критерии диагноза «достоверный РС», основанные на клиническом

подтверждении диссеминации в пространстве и во времени, были сформулированы в 1965 году

группой авторов (первый автор G.A.Schumacher), и известны как критерии Шумахера. Согласно

этим критериям, «достоверный» диагноз РС может быть выставлен при наличии клинических

симптомов не менее двух разделенных очагов, появление которых разделено во времени

периодом не менее одного месяца. Критерии впервые подчеркивали, что РС может быть

диагностирован только в тех случаях, когда квалифицированным неврологом были исключены

все другие причины многоочагового поражения головного и спинного мозга (Schumacher G.A.

et al., 1965). Отсутствие патогномоничных клинических симптомов РС или диагностических

тестов, специфичных для постановки диагноза «достоверный РС», явились причиной

использования комбинации клинических и параклинических методов в диагностике РС. В 1983

году были разработаны критерии Позера (первый автор C.Poser), включавшие методы

параклинического обследования с целью подтвердить воспалительный характер очагового

поражения ЦНС и доказать диссеминацию в пространстве. Критерии Позера включали две

категории – «достоверный» и «вероятный» РС. При отсутствии клинической диссеминации в

пространстве, можно было использовать параклинические методы, позволяющие выявить

субклинические изменения и сформулировать диагноз как «достоверный» или «вероятный РС»

при невыполнении клинических критериев. В качестве лабораторного подтверждения диагноза

РС авторы предложили повышение уровня иммуноглобулинов класса G (IgG) или выявление

олигоклональных групп IgG в спинномозговой жидкости (СМЖ), но не выявляемых в крови.

Кроме того, в качестве параклинического метода подтверждения диссеминации в пространстве

использовали результаты исследования вызванных потенциалов (ВП) мозга, выявляющих

субклиническое поражение в виде увеличение интервала и/или изменения амплитуды пиков

кривых зрительных (ЗВП), соматосенсорных (ССВП) и слуховых (СВП) вызванных

потенциалов. Метод МРТ только появился в то время, поэтому анализировались только Т2-

изображения, демонстрирующие многоочаговое поражение головного мозга. Таким образом,

клинические доказательства наличия второго очага в мозге заменяли результатами

параклинических исследований (ВП или МРТ), позволяющих объективно показать наличие

очага поражения, не проявившегося клинически. Очаги, выявляемые с помощью

параклинических или дополнительных методов обследования, могут не иметь клинического

22 проявления в виде неврологических симптомов в настоящем или прошлом. Включение данных

параклинических методов в критерии Позера значительно расширяли рамки диагноза РС за

счет «вероятных» случаев, когда пока не подтверждались клинически диссеминация в

пространстве и во времени. В связи с этим для постановки диагноза не надо было ожидать

наступления второго обострения, а точно диагностировать РС уже на ранних стадиях развития

патологического процесса. Это было очень важно при проведении эпидемиологических и

клинических исследований, в первую очередь - методов лечения РС. В то же время, эти

критерии Позера не позволяли рано уточнить наличие диссеминации во времени (Poser C.M. et

al., 1983).

Развитие возможностей нейровизуализации, в частности МРТ, накопление доказательств

ее высокой чувствительности, внедрение метода в повседневную клиническую практику

послужили поводом для пересмотра критериев Позера и разработки новых диагностических

критериев РС. В 2001 году специальной Международной Комиссией были разработаны новые

диагностические критерии РС МакДональда (первый автор I.Mac Donald), благодаря которым

появилась возможность достоверно диагностировать РС, не дожидаясь развития второй

клинической атаки. Разработанные критерии учитывают современные диагностические

возможности дополнительных методов обследования, особенно МРТ головного и спинного

мозга в подтверждении «диссеминации в пространстве и времени», хотя метод вызванных

потенциалов мозга (ВП) и исследование СМЖ также информативны. Диагноз РС, по-прежнему,

основывается на данных анамнеза и клинической картины заболевания и ставится в последнюю

очередь, после исключения всех возможных причин выявленных неврологических расстройств

(McDonald W.I. et al., 2001).

Следует подчеркнуть, что нейро-рентгенологическая картина демиелинизирующих

заболеваний в целом неспецифична, для установления диагноза при малом количестве

изменений, нередко необходимо проведение комплексного МР-исследования с использованием

разнообразных последовательностей (Захарова М.Н. и соавт. 2004). Стандартное МР-

исследование не может достоверно свидетельствовать о демиелинизирующей природе

очагового поражения, только предполагая его по ряду косвенных признаков. В настоящее время

ясно, что описанные изменения на МРТ характерны для РС, но не специфичны. Близкие

очаговые изменения могут выявляться при церебральном васкулите, гранулематозе Вегенера,

болезни Бехчета, саркоидозе и, наиболее часто - при системной красной волчанке (СКВ). По

данным ряда исследований, на Т2-взвешенных изображениях типичные для РС

перивентрикулярные очаговые изменения были выявлены у более трети больных с СКВ без

неврологических нарушений и у всех больных с СКВ и клиническими симптомами вовлечения

ЦНС (нейроСКВ), а также у более половины больных с гранулематозом Вегенера или

23 антифосфолипидным синдромом, у 20% больных с болезнью Бехчета. С другой стороны,

изменения в головном мозге при РС, особенно при прогрессирующей спастической параплегии

в случае первично-прогрессирующего РС могут быть скудными или вообще отсутствовать

(Гусев Е.И. и соавт. 2011; Yamout B. et al., 2017).

Ранее неоднократно предпринимались попытки систематизировать особенности

топической локализации очагов и разработать так называемые «МРТ-критерии диагностики

РС». В настоящее время используются различные критерии оценки изменений на МРТ,

наиболее часто используют критерии Баркхофа, Пати и Тинторе. Особый вариант критериев

изменений на МРТ разработан для РС с началом в детском возрасте (критерии KIDMUS) с

учетом необходимости исключения различных вариантов острого рассеянного

энцефаломиелита (ОРЭМ) (Kurne A. et al., 2010). Согласно диагностическим критериям

МакДональда, включившим МРТ-критерии для подтверждения диссеминации в пространстве,

требуется наличие как минимум трех из четырех приведенных МРТ-признаков, выявляемых

при обследовании головного мозга:

не менее одного очага, накапливающего контрастное вещество на Т1-взвешенных

изображениях, или девять Т2-гиперинтенсивных очагов при отсутствии очага с

контрастным усилением;

не менее одного инфратенториального очага;

не менее одного очага вблизи коры головного мозга;

три и более перивентрикулярных очага.

Важно отметить, что, если при МРТ обследовании получены отрицательные или

нетипичные результаты, вероятность РС следует проанализировать дополнительно, только

после подробного дополнительного наблюдения и обследования в динамике.

Основополагающий пункт об отсутствии других объяснений клинической симптоматики

поражения ЦНС присутствует во всех критериях, снова особо подчеркивается и в этих

критериях.

В критериях МакДональда большое внимание было уделено исследованию спинного

мозга, которое позволяет дополнительно выявить очаги демиелинизации и подтвердить

диссеминацию в пространстве, особенно в случаях, когда изменения на МРТ головного мозга

отсутствуют, либо не удовлетворяют ранее указанным критериям или имеют атипичные МР-

характеристики. Выделены следующие МРТ–признаки, позволяющие предположить

демиелинизирующее поражение спинного мозга: 1) отек спинного мозга в области очага

должен отсутствовать или быть минимальным (хотя встречаются исключения); 2) на Т2-

взвешенных изображениях очаг должен быть гиперинтенсивным; 3) очаг или очаги должны

быть не менее 3 мм в диаметре, но распространяться не более чем на 2 сегмента в длину; 4)

24 очаги должны занимать лишь часть поперечного сечения спинного мозга. Кроме того, было

предложено, что каждый очаг в спинном мозге приравнивается к очагу в головном мозге,

благодаря чему может быть выполнены МРТ-критерии диссеминации в пространстве.

Основой для более активного включения данных МРТ явилась потребность раннего

выявления диссеминации во времени. Оказалось, что новые или растущие очаги, в которых есть

острое воспаление и нарушение проницаемости гематоэнцефалического барьера (ГЭБ), имеют

устойчивую способность накапливать парамагнитное контрастное средство на основе

гадолиния (Gd+-очаги на Т1-взвешенных изображениях). Контрастирование характерно при

обострении РС и более заметно при увеличении дозировки контрастного средства. Как

дополнение к МРТ-критериям диссеминации в пространстве в 2001 году в критерии

МакДональда впервые введены следующие МРТ-критерии диссеминации во времени:

Если первичное МРТ исследование выполнено через 3 месяца и более после начала

первой клинической атаки, то появление очага с контрастным усилением свидетельствует о

диссеминации во времени при условии его локализации в месте отличном от такового при

атаке. При отсутствии очага, накапливающего контрастное вещество, во время первичного МРТ

исследования – обнаружение контрастируемого очага или нового Т2-очага при повторном

исследовании еще через 3 месяца удовлетворяет критериям диссеминации во времени;

Если первичное МРТ исследование проводилось менее, чем через 3 месяца после начала

клинической атаки, то появление контрастируемого очага при повторном исследовании,

проведенном через 3 и более месяца после атаки, является достоверным свидетельством

диссеминации во времени. Однако если, и при втором исследовании не обнаружен очаг с

контрастным усилением, тогда выявление нового Т2-очага или очага, накапливающего

контрастное вещество, при выполнении еще одного исследования через 3 месяца и более от

первичного МРТ исследования будет достаточным для подтверждения диссеминации во

времени.

Таким образом, повторные МРТ-исследования с контрастированием, проведенные с

трехмесячным интервалом, позволяют подтвердить диссеминацию во времени, не дожидаясь

следующих клинических обострений заболевания. Отрицательные результаты повторного

исследования не исключают диагноза РС, только в этих случаях авторы критериев

рекомендуют динамическое наблюдение с повторным проведением МРТ-исследований (при

сохранении предположения о наличии у больного РС и отсутствии клинической активности).

Это связано с необходимостью обоснования, что активность на МРТ (новые Т2-чаги или Т1-

очаги, накапливающие контрастное средство) реально отражает новые события и не имеет

отношения к предшествовавшей клинической активности, что позволило бы минимизировать

25 риск принять за РС однофазные заболевания, например, ОРЭМ или поражение нервной

системы при васкулитах.

Помимо МРТ, в диагностические критерии МакДональда были включены исследования

СМЖ и ВП, если для постановки диагноза недостаточно данных МРТ или они недостаточно

специфичны. В качестве подтверждения иммунно-воспалительной природы очагов были

приняты: а) наличие в СМЖ олигоклональных групп IgG, отличных от таковых в крови, и/или

повышение индекса IgG, б) возможен лимфоцитарный плеоцитоз не более 50 клеток в мм3.

Если единственный клинически проявляющийся очаг не затронул зрительные пути, то в

качестве дополнительного метода для выявления субклинического очага поражения

зрительного нерва в критерии МакДональда были включены зрительные вызванные

потенциалы (ЗВП) в качестве объективного свидетельства наличия второго очага.

Новые положения в отношении МРТ-критериев диссеминации во времени и

пространстве (критерии МакДональда в модификации 2005 и 2010 года) (таблицы 4-6).

Таблица 4. Критерии диссеминации в пространстве по данным МРТ (критерии МакДональда,

модификация 2005 и 2010 гг.) (Polman C.H и соавт. 2005, 2011)

МРТ-критерии диссеминации в пространстве (Barkhof/Tintore)

МРТ-критерии диссеминации в пространстве (Swanton et al.)

Не менее трех из четырех МР-признаков: 1 Т1-очага, накапливающего

контраст, или 9 Т2-очагов при отсутствии очага с контрастным усилением;

1 Т2- инфратенториального очага; 1 Т2-юкстакортикального очага; 3 Т2-перивентрикулярных очага.

1 Т2-очага* в не менее, чем в двух из четырех предложенных областей ЦНС:

перивентрикулярно юкстакортикально инфратенториально в спинном мозге**

* Контрастного усиления не требуется ** При наличии симптомов поражения ствола мозга или спинного мозга, очаги соответствующие клинической картине, не учитываются

В отдельных случаях дебюта демиелинизирующего заболевания ЦНС, диагноз РС может

быть поставлен на основании единственного МРТ исследования головного мозга, но только при

условии одновременного выявления активных бессимптомных и неактивных очагов в наиболее

типичных участках ЦНС. Важно подчеркнуть, что во всех других случаях неудовлетворения

вышеуказанного условия, по-прежнему, необходимо проведение динамических МРТ

исследований для демонстрации диссеминации во времени путем выявления новых активных

очагов или новых Т2-очагов в ЦНС (Polman C.H. et al., 2011; Гусев Е.И. и Бойко А.Н., 2017).

26 Таблица 5. МРТ критерии диссеминации во времени по данным МРТ (критерии МакДональда,

модификации 2005 и 2010 гг.). (Polman C.H. и соавт. 2005, 2011)

МРТ-критерии диссеминации во времени (2005 г.)

МРТ-критерии диссеминации во времени (Montalban X. et al., 2010 г.)

появление нового очага, накапливающего контрастное вещество, выявляемого не менее, чем через 3 месяца после начала клинической атаки в месте, отличном от такового при атаке или появление нового Т2-очага, выявляемого на последующих МРТ в любое время, при сравнении их с референсной томограммой, выполненной не менее, чем через 30 дней после начала клинической атаки.

появление нового Т2-очага и/или очага(ов), накапливающих контрастное вещество при сравнении с исходной томограммой независимо от времени ее проведения или одновременное выявление бессимптомных очагов, накапливающих и не накапливающих контрастное вещество, в любое время проведения МРТ

Таблица 6. Диагностические критерии рассеянного склероза МакДональда (2010 года). (Polman

C.H. et al., 2005, 2011)

Клинические обострения

Объективно обнаруженные очаги

Дополнительные требования к постановке диагноза

2 и более 2 и более или объективное клиническое подтверждение 1 очага с анамнестическими доказательствами предшествующей атаки

Дополнений не требуется, достаточно клинической картины (дополнительные данные возможны, но должны соответствовать клинике РС)

2 и более 1 Диссеминация в месте на МРТ или последующий клинический рецидив новой локализации

1 2 и более Диссеминация во времени на МРТ или вторая клиническая атака

1 (клинически изолированное поражение - очаг)

1 Диссеминация в месте на МРТ или последующий клинический рецидив новой локализации + Диссеминация во времени на МРТ или вторая клиническая атака

0 (неуклонное прогрессирование, предполагающее РС)

1 Диссеминация во времени - неуклонное прогрессирование в течение 1 года + Диссеминация в месте (2 критерия из 3-х): 1. при проведении МРТ головного мозга - 1 Т2-очага в не менее, чем одном участке ЦНС, типичном для РС (перивентрикулярно, юкстакортикально, инфратенториально) 2. при проведении МРТ спинного мозга - 2 Т2-очагов в спинном мозге 3. олигоклональные группы IgG или повышенный индекс IgG, или оба.

27

Таким образом, предложенные в 2010 году критерии МакДональда (таблица 6)

позволяют рано диагностировать РС. Во всех случаях атипичных или неспецифичных

проявлений заболевания (например, общая утомляемость, генерализованная слабость и др.) и

неспецифичных изменений на МРТ, необходимо тщательное дообследование пациента и

проведение дифференциального диагноза. Применяемые в настоящее время критерии

МакДональда, нашли широкое применение для диагностики РС. В то же время, учитывая

существующие во многих странах определенные сложности с проведением динамических МРТ

исследований, необходимых для демонстрации диссеминации во времени, экспертная группа

также на основании результатов работы исследовательской группы MAGNIMS позже внесла

некоторые изменения в существовавшие ранее МРТ-критерии диссеминации во времени (Filippi

M. et al., 2016).

Эти рекомендации нашли отражения в последней версии критериев МакДональда,

опубликованных в декабре 2017 года. В них при наличии диссеминации в пространстве снова

рекомендовано использовать исследование спинномозговой жидкости на наличие

олигоклональных иммуноглобулинов класса G (IgG), подтверждающего диагноз РС. Для

подтверждения диссеминации в пространстве или времени также рекомендовано учитывать

кортикальные очаги и очаги в зрительном нерве (Thompson A.J. et al., 2017).

1.3. Патогенетическое лечение рассеянного склероза

препаратами ПИТРС

Патогенетическое лечение РС остается одной из наиболее важных проблем современной

медицины, хотя, в последние годы, достигнут существенный прогресс в понимании механизмов

развития РС. Прогноз при установке достоверного диагноза РС, до недавнего времени, был в

большинстве случаев неблагоприятным, молодые пациенты страдали от частых обострений,

результатом которых являлась вначале временная, а через несколько лет - стойко нарастающая

инвалидизация (Гусев Е.И. и соавт. 2004). Благодаря разработке современных подходов,

опирающихся на знание иммунопатогенеза РС, и результатов успешных мультицентровых

клинических исследований, организованных по всем правилам современной доказательной

медицины, стало возможным контролировать активность РС (Noseworthy J.H. et al., 2000; Гусев

Е.И. и Бойко А.Н., 2009; Бойко А.Н. и соавт. 2014; Matute-Blanch C. et al., 2017). Эти

лекарственные средства патогенетического лечения РС получили название – препараты,

изменяющие течение РС (ПИТРС, англоязычный вариант Disease Modifying Treatment - DMT).

28

Современная оценка эффективности ПИТРС основана на обязательном использовании

ряда критериев, объективизирующих изменения в состоянии больных по четырем

направлениям:

1) Влияние на частоту, тяжесть и длительность обострений, оценивают как частоту

обострений, так и количество больных, у которых вообще не было обострений РС на

протяжении всего времени наблюдения, а также рассчитывают время от начала наблюдения до

первого обострения.

2) Влияние на скорость прогрессирования устойчивых неврологических нарушений,

обуславливающих степень инвалидности, оцененной по специально разработанным шкалам:

расширенной шкале инвалидизации (Expanded Disability Status Scale, EDSS) на основе оценки

неврологического статуса по шкале функциональных систем (Functional System scales, FS), а в

последнее время часто используется функциональная шкала Multiple Sclerosis Functional

Composite (MSFC). Как правило, оценивают время от начала наблюдения до устойчивого на

протяжении 3-6 месяцев повышения уровня инвалидности.

3) Влияние на данные магнитно-резонансной томографии (МРТ) мозга, позволяющие

судить как об активности воспалительного и демиелинизирующего процессов (общий объем

очагов, количество «активных» очагов, накапливающих парамагнитный контраст), так и о

выраженности нейродегенеративных изменений (диффузная и локальная атрофия мозга),

связанных с прогрессированием инвалидности. Оценивают количество новых очагов в целом,

количество новых очагов на один снимок, общее количество новых очагов на Т1- и Т2-

взвешенных изображениях.

4) Влияние лечения на качество жизни больных и другие характеристики заболевания,

которые сообщаются не врачем-исследователем, а самим пациентом.

Важным критерием, помимо эффективности, является безопасность и переносимость

длительного курса лечения (Kita M., 2011; Auricchio F. et al., 2017). Именно безопасность во

многом определяет выбор препарата при начале курса ПИТРС. Поэтому препараты разделены

на первую линию, где при умеренной эффективности доказана безопасность длительного курса

лечения, и препараты второй линии, имеющие более высокую эффективность, но при

использовании которых имеются более высокие риски развития нежелательных побочных

явлений, как инфекционных (оппортунистические инфекции), так и соматических. Очень важна

безопасность длительного курса лечения ПИТРС (Auricchio F. et al., 2017).

Сейчас наиболее часто используются хорошо известные бета-интерфероны и

глатирамера ацетат. В последние годы стали внедряться в повседневную практику новые

таблетированные препараты первой линии – терифлуномид и диметилфумарат. При

злокачественном течении РС с самого начала можно использовать препараты второй линии

29 (индукционная схема лечения), которые при нетяжелом РС назначаются при неэффективности

препаратов первой линии (схема эскалации) (Soerensen P.S., 2014). Среди препаратов второй

линии внедряются в повседневную практику неврологов натализумаб, финголимод,

алемтузумаб и окрелизумаб. У большинства больных РС правильно подобранный препарат

позволяет достоверно снизить частоту и тяжесть обострений, замедлить темпы накопления

неврологического дефицита, улучшить качество жизни (Kita M., 2011; Гусев Е.И. и соавт., 2011,

2015; Doshi A. & Chataway J., 2017). Эта клиническая динамика подтверждается позитивной

динамикой по данным МРТ головного и спинного мозга – уменьшение количества и объема

очагов на Т2-взвешенных изображениях, уменьшение количества активных новых очагов,

накапливающих парамагнитный контраст на Т1-взвешенных изображениях, а также

уменьшение проявлений нейродегенерации – замедление скорости прогрессирования потери

объема мозга (диффузной атрофии) и уменьшения количества очагов локальной атрофии

(«черных дыр» на Т1-взвешенных изображениях) (Гусев Е.И. и Бойко А.Н., 2017; Matute-Blanch

C. et al., 2017; Dendrou C.A. & Fugger L., 2017). Длительность использования некоторых ПИТРС

первой линии у десятков тысяч больных РС уже превышает 20 лет, что позволяет говорить об

устойчивости позитивных изменений и хорошей переносимости.

Таблица 7. Разрешенные в России препараты из группы ПИТРС (на декабрь 2017)

Препараты Способ введения и дозировка

Кратность введения (основная схема)

ПИТРС первой линии Высокодозный -ИФН*

- -ИФН-1а - -ИФН-1b

- пег--ИФН-1а

п/к, 44мкг п/к, 250мкг п/к, 125мкг

3 раза в неделю

через день 1 раз в 2 недели

Низкодозный -ИФН-1а** в/м, 30мкг 1 раз в неделю Глатирамера ацетат (ГА) п/к 20мг (40мг) каждый день (3 раза в неделю)

Терифлуномид 14мг, таб 1 раз в день Диметилфумарат 250мг***, таб 2 раза в день

ПИТРС второй линии Натализумаб 300мг (15мл), в/в 1 раз в 4 недели Финголимод 0,5мг, таб 1 раз в день Алемтузумаб 12 мг, в/в 5 дней подряд на первый год и

три дня подряд на второй год Окрелизумаб 600мг#, в/в один раз в 6 месяцев

-ИФН – бета-интерферон, пег – пегилированный; п/к – подкожно, в/м – внутримышечно, в/в внутривенно, таб - таблетки

* - начинать с титрования дозы для предупреждения гриппоподобного синдрома **- в настоящее время используется относительно редко *** - начинать с дозировки 120мг два раза в день на протяжении первой недели # - первое введение 300мг в/в и через две недели еще 300мг

30

Основные препараты из группы ПИТРС перечислены в таблице 7. На сегодняшний день

ещѐ не разработан метод лечения РС, который способен полностью остановить развитие

заболевания.

ПИТРС первой линии позволяют осуществлять контроль за активностью

патологического процесса (особенно на ранних стадиях), но не останавливают его полностью.

Поэтому одной из ключевых проблем лечения РС является создание и клиническое

исследование новых препаратов, эффективных в резистентных к первой линии ПИТРС и

злокачественных случаях РС, более активно влияющих на течение нейродегенеративного

процесса, предотвращающих прогрессирование инвалидности (Rieckmann P. et al., 2013).

Важными являются вопросы приверженности и удобства в использовании, так как бета-

интерфероны и глатирамера ацетат выпускаются в инъекционной форме (Сидоренко Т.Г. и

соавт. 2009, 2010). При использовании длительного курса на первый план, помимо

эффективности, выходят вопросы переносимости и безопасности курса, приверженности

пациентов к данному виду лечения (Сидоренко Т.Г. и соавт. 2009; 2010, Быкова О.В. и соавт.

2009; Boyko A.N., 2010; Zhang T. et al., 2017).

Сразу при подтверждении диагноза РС, протекающего с обострениями, ставится вопрос

о начале курса специфического лечения с использованием ПИТРС. Большие тщательно

спланированные мультицентровые рандомизированные и плацебо-контролированные

исследования убедительно доказали, что ПИТРС эффективны уже при первых проявлениях РС,

достоверно снижая вероятность развития второго клинического обострения, т.е. клинического

подтверждения диссеминации во времени, и делая течение РС более благоприятным в

последующем (Paty D.W., и соавт. 1993; PRISMS 1998, 2001; SPECTRIMS 2001; Jeffery D. et al.,

2011).

При нетяжелом начале РС по схеме эскалации терапии вначале начинают лечение с

препаратов первой линии ПИТРС. При неэффективности или непереносимости препараты

заменяют в рамках первой линии ПИТРС (замена одного препарата первой линии на другой в

рамках первой линии, т.е. горизонтальная замена) (Karussis D. et al., 2006; Soerensen P.S., 2014).

При злокачественном течении РС, высокой частоте обострений с резистентностью к курсам

кортикостероидов, быстром прогрессировании инвалидности, рекомендуется раннее начало с

использованием препаратов второй линии ПИТРС, обладающих сильным иммуносупрессорным

эффектом, но с более высокими рисками появления нежелательных реакций (Weiner H.L. et al.,

2002, Гусев Е.И. и соавт., 2015). Возможно короткое проведение интенсивного курса, с

последующим переходом на более мягкое и более безопасное длительное лечение (индукция).

Все вопросы назначения и отмены наиболее изученных инъекционных ПИТРС, а также

требования к мониторингу состояния больных, отражены в рекомендациях Всероссийского

31 общества неврологов и принятой Росздравнадзором РФ технологии лечения РС с

использованием ПИТРС (разрешение ФС№2009/400 от 17.12.2009), которые были основаны на

рекомендациях Всероссийского общества неврологов (Рекомендации Всероссийского общества

неврологов для проведения курса лечения препаратами, изменяющими течение рассеянного

склероза 2009). Обязателен тщательный контроль местных и системных побочных реакций

(Спирин НН и соавт. 2015). Новые таблетированные препараты первой линии ПИТРС также

используются в соответствии с рекомендациями рабочей группы экспертов, специалистов в

области РС, входящих в состав секции по демиелинизирующим заболеваниям Всероссийского

общества неврологов и членов Исполкома профессиональной организации исследователей РС в

России (РОКИРС) (Бойко А.Н., 2012; Попова Е.В. и соавт. 2015, 2016; Алифирова В.М. и соавт.

2016).

1.3.1. Инъекционные препараты первой линии ПИТРС

В России инъекционные препараты первой группы ПИТРС используются уже более 15

лет. Препараты первой линии ПИТРС бета-интерфероны (β-ИФН) и глатирамера ацетат (ГА)

наиболее эффективны на ранних стадиях развития заболевания. Основные аргументы в пользу

максимально раннего начала курса β-ИФН и ГА:

• не допустить развития нейродегенеративных изменений (необратимых), связанных с

воспалением и демиелинизацией, что позволяет компенсировать и восстанавливать проведение

нервного импульса по поврежденному участку;

• предупредить развитие феномена «распространение антигена» (antigen spreading),

способствующего хронизации процесса;

• популяционные исследования показали, что активность РС в первые 3-5 лет определяет

активность и тяжесть течения РС в последующем на протяжении всей жизни больного;

• на поздних стадиях РС механизмы восстановления функций и компенсации

необратимых изменений могут быть существенно снижены;

• воспаление – основная мишень современных ПИТРС, наиболее выражено именно на

ранних стадиях РС (Завалишин И.А. и Елисеева Д.Д., 2009; Kita M., 2011; Гусев Е.И. и соавт.

2015; Бойко А.Н. 2015; Doshi A. & Chataway J., 2017).

Выбор препарата основан на анализе особенностей течения и тяжести клинико-МРТ

проявлений РС на момент осмотра, а при повторных обращениях – с учетом результатов

предшествующего лечения, наличии сопутствующих проявлений и потенциальных побочных

эффектов, а также на опыте и знаниях невролога. Например, при наличии депрессии или

спастического повышения тонуса иногда более предпочтителен выбор в пользу ГА. Поэтому

32 решение вопросов о начале курса ПИТРС, контроле за его эффективностью и переносимостью,

как правило, находится в компетенции специализированных неврологических учреждений -

центров или кабинетов РС (National Clinical Guideline Centre 2014). В последнее время

появилась возможность использовать данные фармакогенетики для выбора β-ИФН или ГА при

первичном обращении пациента (Kulakova O.G. et al., 2014; Tsareva E. et al., 2016).

Если имеется позитивный результат лечения в виде существенного снижения частоты

обострений, отсутствия прогрессирования инвалидности и новых очагов на МРТ головного

мозга, что можно оценить уже через 6 месяцев наблюдения, то замена препарата на другой не

желательна и лечение следует проводить так долго, как долго его может переносить больной.

Только в случае развития непереносимых побочных эффектов препарат следует отменять (для

-ИФН вначале рекомендуется снизить дозу, при исчезновении побочных реакций – вернуться

к полной дозировке препарата) (Karussis D. et al., 2006; Kita M., 2011; Гусев Е.И. и соавт., 2014).

При отрицательном клиническом результате, т.е. когда частота обострений не уменьшилась,

имеется существенное прогрессирование инвалидности или переход к быстрому

прогрессированию РС без обострений – лечение рекомендуется признать неэффективным и

используемый препарат отменить и заменить на другой ПИТРС (горизонтальная или

вертикальная замена). В последнее время все больше сторонников раннего перехода ко второй

линии ПИТРС (натализумаб, финголимод, алемтузумаб) при активном течении РС и

неэффективности одного из препаратов первой линии (вертикальная замена), а так начала же

лечение агрессивных форм РС сразу с препаратов второй линии (Бойко А.Н., 2015; D'Amico E.

et al., 2017). Замена одного высокодозного -ИФН на другой не всегда оправдана, так как если

имеется резистентность к одному из препаратов -ИФН, связанная с появлением

нейтрализующих антител (НАТ), то эти НАТ нейтрализуют и другой -ИФН, т.е. имеется

перекрестная реактивность (Goodin D.S. et al., 2007).

Препараты -ИФН представляют собой рекомбинантные бета-интерфероны человека, (-

ИФНб-1b) Препараты -ИФН отличаются по режиму дозирования и способу введения: -ИФН-

1b и -ИФН-1а подкожно (п/к) использует в высоких дозах при частом введении (высокодозные

-ИФН), -ИФН -1а внутримышечно (в/м) – в относительно небольшой дозировке

(низкодозный -ИФН). Все препараты показали свою эффективность в виде снижения частоты

обострений (в большей степени высокодозные -ИФН) и замедлению прогрессирования

инвалидности (несколько более отчетливо у низкодозного -ИФН), что подтверждается

позитивной динамикой данных МРТ. Высокодозные -ИФН назначаются как при

ремиттирующем РС, так и при вторично-прогрессирующем РС с обострениями, тогда как

низкодозный -ИФН и ГА – только при ремиттирующем РС (Paty D.W. et al., 993, Johnson K.P.

33 et al., 1995; Jacobs L.D. et al., 1996; PRISMS 1998; Panitch H. et al., 2004; Traboulsee A. et al.,

2017). В рамках длительных наблюдательных исследований была показана долгосрочная

эффективность, удовлетворительная переносимость и безопасность препаратов, а также

преимущество раннего начала лечения в сравнении с более поздним началом активного

лечения (Boyko A.N. et al., 2016). Механизм действия этих препаратов связан с индукцией ряда

антипролиферативных и иммуномодулирующих реакций, которые приводят к ингибированию

активации лимфоцитов, а также к изменению в балансе цитокинов в сторону уменьшения

продукции провоспалительных (Th1-цитокинов, в первую очередь ИЛ2 и ИЛ17) и увеличения

продукции антивоспалительных цитокинов (Kovarik P. et al., 2007). ИФН ингибирует

экспрессию молекул адгезии и матриксных металлопротеиназ (ММП), но увеличивает уровень

ингибитора ММП - TIMP-1 и, следовательно, Т-клеточную миграцию (Jensen J. et al., 2005). Это

объясняет быстрое, выраженное и стойкое уменьшение количества активных очагов на МРТ,

накапливающих контраст, на фоне курса лечения ИФН (The IFNB Multiple Sclerosis Study

Group 1993, 1995; PRISMS 2001; Panitch H. et al., 2004; Traboulsee A. et al., 2017). Сейчас уже

накоплен более чем 15-летней позитивный опыт использования препаратов ИФН при РС

(Kappos L. et al., 2015), внедрены эффективные и безопасные отечественные аналоги этих

препаратов (Касаткин Д.С. и соавт., 2016).

Профиль побочных эффектов препаратов -ИФН включает локальные реакции в местах

инъекций (очень редко – некроз кожи), комплекс гриппоподобных симптомов (повышение

температуры тела, озноб, слабость, боль в животе, головную боль, миалгии, общее

недомогание), реже отмечают изменения уровня ферментов печени (повышение АСТ и АЛТ,

щелочной фосфатазы), диспепсические явления, лимфопению, тромбоцитопению и депрессию.

Гриппоподобный синдром и местные реакции существенно влияют на качество жизни

пациентов. Для уменьшения выраженности побочных эффектов, в первую очередь

гриппоподобного синдрома, вводится период титрования дозы. При сохранении побочных

эффектов в начале курса длительность периода титрования возможно увеличить. Частота

побочных реакций выше в первые месяцы курса, они, как правило, легко купируются, но в

некоторых случаях это может явиться причиной прекращения курса (Boyko A.N., 2010; Спирин

Н.Н. и соавт., 2015).

Кроме стандартных лабораторных анализов, назначаемых при ведении пациентов РС,

перед началом терапии -ИФН, а также регулярно во время проведения лечения не реже одного

раза в 3 месяца, рекомендуется проводить развернутый клинический и биохимический анализы

крови (активность АЛТ, ACT и щелочной фосфатазы). Рекомендуется в 2 раза снизить дозу

препарата, если уровень АЛТ превысит в 5 раз внутригоспитальную норму, и постепенно

увеличивать дозу после его нормализации. Терапию следует прекратить при появлении

34 желтухи или других симптомов нарушения функции печени. При ведении пациентов с анемией,

тромбоцитопенией, лейкопенией (одиночной или комбинированной) может потребоваться

более тщательный мониторинг развернутого анализа крови, включая определение количества

эритроцитов, лейкоцитов, тромбоцитов и лейкоцитарной формулы. Также необходимо не менее

1 раза в 6 месяцев контролировать уровень гормонов щитовидной железы в крови, особенно у

пациентов с указанием на наличие дисфункции щитовидной железы в анамнезе (Багирь Л.В. и

соавт. 2009; Спирин Н.Н. и соавт. 2015). Не рекомендуются к применению препараты -ИФН

при беременности и в период лактации (грудного вскармливания). При выявлении

беременности курс лечения необходимо приостановить, сразу на момент регистрации

беременности (Рекомендации Всероссийского общества неврологов для проведения курса

лечения препаратами, изменяющими течение рассеянного склероза 2009). Учитывая

потенциальную возможность развития побочных эффектов у младенцев, находящихся на

грудном вскармливании, при необходимости применения -ИФН в период лактации

необходимо прекратить грудное вскармливание (Amato M.P. & Portaccio E., 2015).

Большой проблемой является индивидуальная нечувствительность к данному виду

терапии, причины которой часто остаются не выясненными. Один из возможных механизмов,

участвующих в формировании резистентности – продукция нейтрализующих антител (НАТ) к

ИФН, варьирующая по частоте при разных лекарственных формах - при использовании

низкодозного ИФН реже выявляются НАТ (Francis G.S. et al., 2005). Высокий титр НАТ связан

со снижением эффективности курса ИФН как клинически, так и по данным МРТ. Наиболее

часто НАТ к препаратам ИФН появляются через 6-18 месяцев после начала курса ИФН

(Kappos L. et al., 2005, 2006; Goodin D.S. et al., 2007).

-ИФН-1b является продуктом бактериальной культуры (E.coli). В отличии от

натурального белка он является негликозилированным белком, содержит 165 аминокислот,

отличаясь по аминокислотной последовательности от природного ИНФ человека отсутствием

N-концевого метионина и заменой остатка серина в 17-м положении на цистеин. -ИФН-1а

вырабатывается культурой клеток млекопитающих, этот препарат идентичен природному

ИНФ человека по последовательности аминокислот и, как и последний, гликозилирован.

Высокодозные препараты -ИФН-1а вводятся подкожно (п/к) три раза в неделю или через день.

Получены позитивные данные о возможности клинического использования молекул -

ИФН пролонгированного действия, при применении метода ПЭГилирования. При этом одна

или более молекул полиэтиленгликоля (ПЭГ) ковалентно присоединятся к молекуле препарата,

изменяя его фармакокинетические и фармакодинамические свойства (Hu X., и соавт. 2012;

Kieseier B.C. & Calabresi P.A., 2012). Закончено исследование III фазы ПЭГиллированной

35 молекулы -ИФН-1а в/м, позволяющая в 2 или 4 раза реже проводить инъекции препарата.

Показана даже более высокая клиническая эффективность такой модификации молекулы -

ИФН-1а при существенно более мягком профиле переносимости и минимальной частоте

выявления НАТ – меньше 1% от числа пролеченных (Calabresi P.A. et al., 2014; Khan U.T. et al.,

2015). Сейчас препарат активно внедряется в повседневную практику.

Глатирамера ацетат (ГА) представляет собой уксуснокислую соль смеси синтетических

полипептидов, состоящих из L-изомеров глутаминовой кислоты, лизина, аланина и тирозина

(глатирамера ацетат). В основе механизма действия ГА при лечении РС лежит антиген-

специфическая индукция устойчивых ГА-специфичных клонов Т-клеток фенотипа Th2,

которые продуцируют цитокины и нейротрофические факторы, благоприятно снижающие

активность патологического процесса при РС. Менее вероятна конкуренция ГА с основным

белком миелина (ОБМ, основным антигеном миелина), за связывание с главным комплексом

гистосовместимости (ГКГ) на поверхности антиген-презентирующих клеток (АПК). Курс ГА

приводит также к уменьшению продукции Th1- и увеличению продукции Th2-цитокинов, а

также обеспечивает нейропротективный эффект в ЦНС за счет продукции нейротрофических

факторов (Ziemssen T. et al., 2002; Arnon R. & Aharoni R., 2007).

Уменьшение частоты обострений и замедление прогрессирования инвалидности было

показано при 2-х летнем исследовании (Johnson K.P. et al.,1995, 1998). Этот эффект устойчиво

сохраняется при увеличении сроков наблюдения до 8-10 и даже 15 лет (Johnson K.P. et al., 2005;

Ford C.C., 2006; Бойко А.Н. и соавт. 2012; Boyko A., 2016). Эффективность активного лечения

была также продемонстрирована в отношении динамик МРТ-характеристик заболевания, как в

отношении показателей очагового воспалительного поражения (очаги на Т1-накапливающие

контраст, очаги на Т2-изображениях), так и в отношении выраженности нейродегенеративного

процесса («черные дыры» на Т1-изображениях, показатели диффузной атрофии) (Wolinsky J.S.

et al., 2001; Шмидт Т.Е., 2016).

Как правило, курс ГА очень хорошо переносят больные, но в некоторых случаях

побочные реакции являются причиной отмены препарата. Среди побочных эффектов

отмечаются реакции в местах инъекций препарата (боль, покраснение, отек, очень редко -

атрофия кожи или подкожной клетчатки в месте инъекции, абсцесс) и системная вазомоторная

реакция. Системная реакция отмечается у 5-10% больных в виде внезапного развития

тахикардии, повышения артериального давления, одышки, головной боли на фоне ощущения

страха может развиваться в любой период курса, по клиническим проявлениям она близка к

паническим атакам у пациентов с вегетативной дисфункцией. Редко отмечались

лимфаденопатия и артралгии, возможны аллергические реакции в виде крапивницы, очень

редко - анафилактический шок (Спирин Н.Н. и соавт. 2015). С осторожностью следует

36 назначать препарат пациентам, предрасположенным к аллергическим реакциям и с патологией

сердца. Как и в случае с -ИФН, имеется группа больных, не восприимчивых к этому виду

терапии, причина такой резистентности к ГА пока не ясна. НАТ к ГА не имеют клинического

значения. Как и препараты -ИФН, курс ГА надо приостанавливать сразу при регистрации

беременности и на период кормления грудью. В то же время два популяционных исследования

в Германии и США на большом количестве женщин, имевших беременность и роды, показали

абсолютную безопасность применения оригинального препарата ГА во время беременности

(Herbstritt S. и соавт. 2016), что легло в основу рекомендации Европейского Медицинского

Агентства (ЕМА) не прекращать курс ГА во время беременности.

1.3.2. Другие препараты ПИТРС первой линии

Два новых препарата ПИТРС первой линии в таблетках начали в последние годы

внедряться в неврологическую практику в России (Каппос Л. и Бойко А.Н., 2014).

Терифлуномид – модифицированная форма лефлуномида, перорального

иммуномодулятора из группы малонитрилиамидов, который используется в лечении

ревматоидного артрита. Терифлуномид ингибирует фермент дигидрооротат-дегидрогеназу и

блокирует синтез пиримидина в активированных клетках, поэтому имеет антипролиферативные

(иммуносупрессивные) и противовоспалительные свойства. Препарат не действует на клетки,

использующие другие пути синтеза пиримидина, т.е. не влияет на пролиферацию

гемопоэтических стволовых клеток. Терифлуномид подавляет продукцию Th-1 цитокинов (в

том числе ИЛ-2) и стимулирует - Th2 цитокинов (Merrill J. et al., 2009).

Клинические исследования показали эффективность препарата для снижения активности

иммунопатологического процесса при ремитирующем РС и вторичном прогрессировании с

обострениями (ВПРС с обострениями). В исследованиях III фазы среднегодовая частота

обострений на фоне курса терифлуномида достоверно снизилась на 31,2% при использовании

7мг и на 31,5% - 14мг. Время до подтвержденного прогрессирования EDSS снизилось на 30% в

группе, получавшей 14мг, но не достоверно – на 7мг в день. Клинические данные

подтверждались результатами МРТ, показавшими уменьшение объема Т-очагов на 39,4% по

сравнению с плацебо на 7мг и на 67,4% - на 14мг в день (O‘Connor P. et al., 2006; 2011).

Препарат в целом хорошо переносится даже при длительном применении (Confavreux C.

et al., 2012). Среди побочных эффектов, отмеченных уже на II фазе исследований, наибольшее

внимание вызывает повышение уровня ферментов печении в 10% случаев, иногда с

одновременным повышением уровня билирубина. Также на фоне курса терифлуномида

регистрировали диарею и тошноту, алопецию, головную боль, артралгии, назофарингит, реже

37 нейтропению в первые 3 месяца курса. Отмечено несколько случаев возникновения патологии

поджелудочной железы (O‘Connor P. et al., 2006, 2011; Алифирова В.М. и соавт. 2016).

Препарат опасен в плане развития мальформаций у новорожденных, поэтому во время курса

категорически запрещается беременность. При планировании или развитии беременности

необходимо проводить активные мероприятия по выведению препарата из организма (Miller

A.E. и соавт. 2012; Confavreux C. et al., 2012; Алифирова В.М. и соавт. 2016).

Таким образом, эффективность терифлуномида в качестве монотерапии умеренная,

профиль безопасности в целом благоприятный, но нуждается в уточнении. Терифлуномид

является препаратом первого выбора у социально активных пациентов с нетяжелым РС,

особенно при непереносимости инъекционных форм РС. Безопасность и переносимость этого

таблетированного препарата в целом хорошая, но женщинам не рекомендуется планировать

беременность при приеме этого препарата (Алифирова В.М. и соавт. 2016).

Диметилфумарат (BG-12) - препарат на основе эфиров фумаровой кислоты (ЭФК),

который имеет цитопротективное и противовоспалительное действие (Wakkee M. и Thio H.B.,

2007). Имеется опыт его позитивного использования при ряде аутоиммунных заболеваний, в

частности при тяжелом псориазе. BG-12 стимулирует передачу активационного сигнала через

Nrf2-транскрипционный путь, влияя при этом на активность антиоксидантной системы,

защищая от воспаления и оксидантного стресса (Linker R.A. & Haghikia A., 2016). С этим

механизмом активации антиоксидантной системы связывают отчетливое

противовоспалительное и иммуносупрессивное влияние препарата (Scannevin R et al., 2012;

Linker R.A. & Haghikia A., 2016). На фоне курса BG-12 уменьшается количество лимфоцитов в

циркуляции, при этом снижается продукция про-воспалительных Th1-цитокинов и повышается

– анти-воспалительных Th2-цитокинов. Также фумаровая кислота способна вызывать апоптоз

активированных Т-клеток в крови и снижать уровень адгезии за счет снижения экспрессии

молекул адгезии ICAM-1 (intercellular adhesion molecule 1) и VCAM (vascular cell adhesion

molecule), что приводит к существенному уменьшению количества Т-клеток, проникающих

через ГЭБ и поддерживающих аутоиммунное воспаление (Linker R.A. et Haghikia A., 2016).

Эффективность препарата в сравнении с плацебо изучали в двух исследованиях III фазы

с участием более 1000 пациентов в каждом (Gold R. et al., 2012; Fox R.J. et al., 2012). На фоне

курса BG-12 частота обострений снижалась на 53%, а вероятность прогрессирования EDSS - на

38% соответственно. Отмечено уменьшение количества активных Gd+очагов на МРТ на 90% и

на 85% – новых Т2-чагов. Во втором исследовании также сравнивали препарат с ГА. Получены

результаты, что на фоне курса BG-12 или ГА частота обострений была достоверно ниже, чем на

фоне плацебо (0,22 со снижением на 44% и 0,29 со снижение 29% для ГА) (Fox R.J. et al., 2012).

В то же время достоверных отличий в скорости прогрессирования EDSS с ГА выявлено не

38 было. Оба препарата достоверно снижали активность РС по данным МРТ по сравнению с

плацебо (Fox R.J. et al., 2012).

Среди наиболее частых побочных эффектов курса BG-12 специфическое чувство

«приливов» или «горения» и гастроинтестинальные нарушения (тошнота, рвота, диарея, боли в

области желудка) (Gold R. et al. 2012; Fox R.J. et al., 2012). Также отмечено уменьшение числа

лимфоцитов и повышение печеночных ферментов. Зарегистрированы первый случаи ПМЛ у

пациентов с тяжелой лимфопенией (Lehmann-Horn K. et al., 2016; Berger J.R., 2017). Препарат

внедряется в применении при РС как один из вариантов первой линии ПИТРС, особенно при

непереносимости или неэффективности инъекционных препаратов (Попова Е.В. и соавт., 2015).

1.3.3. Основные препараты ПИТРС второй линии

Эти препараты сейчас принято назначать при неэффективности или непереносимости

препаратов первой линии ПИТРС или при редких злокачественных вариантах РС (Критерии

неэффективности терапии и отмены ПИТРС первой линии и замены на препараты второй

линии, 2015). Это связано с недостаточно изученным спектром побочных эффектов данных

препаратов, что делает необходимым анализ пользы/риска в каждом конкретном случае. Тем не

менее, по мере накопления опыта и внедрения планов управления рисками роль этих

препаратов может измениться, и они могут рекомендоваться в последующем и как препараты

первой линии ПИТРС. В России на протяжении нескольких лет активно внедряются

натализумаб и финголимод. Препараты для редкого внутривенного введения только начали

использоваться в России, широко опыта их применения пока нет.

Натализумаб. Одним из основных препаратов ПИТРС второй линии является

натализумаб. Это рекомбинантное гуманизированное моноклональное антитело к молекуле

адгезии α-4 интегрину, который отвечает за прикрепление лимфоцитов к эндотелию и

прохождению гематоэнцефалического барьера (ГЭБ) (Yu Y. et al., 2013). Препарат снижает

способность всех клеток крови проникать через ГЭБ, т.е. блокирует ГЭБ, снижая тем самым

активность реакций в ткани мозга. Клинико-МРТ эффективность натализумаба при РС была

доказана в нескольких рандомизированных контролированных исследованиях при сравнении

как с плацебо, так и с препаратами первой линии ПИТРС (низкодозным -ИФН-1а в/м) (Polman

C. et al., 2006; Rudick R.A. et al., 2006; Kappos L. et al., 2007; Hutchinson M. et al., 2009). В этих

клинических исследованиях частота обострений на фоне курса натализумаба снижалась на 68%,

вероятность прогрессирования тяжести РС – на 42%. На фоне курса натализумаба количество

новых очагов на Т2-взвешенных изображениях снижалось на 82%, а новых очагов,

накапливающих парамагнитный контраст – на 92% (по данным МРТ). У 37% пациентов на

39 фоне 2-летнего курса натализумаба вообще не было ни клинических, ни МРТ-признаков

активности РС (у 64% - нет клинической активности, у 57% - нет МРТ-активности).

Натализумаб снижал активность воспалительного процесса при РС и при агрессивных формах

РС и резистентности к инъекционным ПИТРС. У пациентов с активным РС (не менее 2

обострений за последний год до терапии и не менее одного активного Gad+-очага на МРТ)

натализумаб уменьшал частоту обострений на 84%. Особенно значим противоспалительный

иммуномодулирующий эффект натализумаба при лечении агрессивного РС у детей (Сиверцева

С.А. и соавт., 2014).

В рамках клинических исследований наиболее часто среди нежелательных реакций

отмечалось острые реакции на фоне введения препарата внутривенно. Острые реакции

гиперчувствительности обычно возникали в течение одного-двух часов от начала

внутривенного введения у порядка 5% больных, тяжелые реакции гиперчувствительности

отмечены у 1% (Kappos L. et al., 2007). Использование препарата в повседневной практике было

приостановлено после сообщения о первых случаях прогрессирующей мультифокальной

лейкоэнцефалопатии (ПМЛ) из-за активации инфекции JC-вирусом (вирус Джона Куннингема)

на фоне курса натализумаба, особенно в сочетании с препаратами -ИФН, что затем было

категорически запрещено (Kleinschmidt-Demasters B.K. & Tyler K.L., 2005; Langer-Gould A. &

Steinman L., 2006; Derfuss T. & Kappos L., 2017). При ПМЛ вирус поражает олигодендроциты,

приводя к диффузной демиелинизации (Major E., 2010). Развитие ПМЛ ранее было описано у

пациентов с выраженным иммунодефицитом, в частности у больных СПИДом и на фоне

активной иммуносупрессивной терапии после пересадки органов и тканей. Развитие ПМЛ не

является специфичным для натализумаба. Случаи ПМЛ отмечены у пациентов с

иммунодефицитами после использования курса кортикостероидов, цитостатиков и других

иммуносупрессоров (Melis M et al., 2015). При этом отмечается диффузная неуклонная

воспалительная демиелинизация с формированием сливных очагов в белом веществе больших

полушарий, реже в других отделах ЦНС. Потребовались дополнительные исследования,

оценившие риск развития ПМЛ на фоне терапии натализумабом. Разрешение на использования

препарата было восстановлено с жестким предостережением о высоком риске развития ПМЛ

как нежелательного осложнения (Bloomgren G. et al., 2012; Sоrensen P.S. et al., 2012; Plavina T. et

al., 2014). Сейчас препарат получает уже более 170000 пациентов во всем мире (Singer B.A.,

2017).

На сегодняшний день четко разработан план управления риском развития ПМЛ на фоне

курса натализумаба. Он оказался минимальным (менее 0,11 случаев на 1000 пролеченных

пациентов) при отсутствии антител к JC-вирусу (серонегативные) до начала лечения и

максимален – при длительном использовании препарата (более 2-х лет) у серопозитивных

40 пациентов, особенно имеющих в анамнезе курсы иммуносупрессоров (до 8,1 случая на 1000

пациентов) (Bloomgren G. et al., 2012; Sоrensen P.S. et al., 2012; Fox R. & Rudick R., 2012). Курс

натализумаба рекомендуется немедленно прекратить, если выявлены клинические или МРТ-

признаки, подозрительные в плане развития ПМЛ. В России с 2010 до 2017 год препарат уже

получило более 800 больных (длительность курса от 1 до5 лет) (Бойко А.Н. и соавт. 2014, 2015).

Ни одного случая ПМЛ в нашей стране пока не зарегистрировано, что может быть связано с

жестким подбором пациентов (нельзя назначать препарат при наличии иммуносупрессии в

анамнезе), все-таки относительно небольшим количеством больных и малой длительностью

курса лечения.

Таким образом, натализумаб является препаратом второй линии для лечения РС, при

назначении которого лечащий врач должен оценивать соотношение пользы данной терапии и

возможного риска для каждого пациента (Давыдовская М.В., 2011; Давыдовская М.В. и соавт.

2016). Согласно рекомендациям Всероссийского общества неврологов, терапия натализумабом

должна осуществляться только в качестве монотерапии и только у двух групп пациентов:

1. Пациенты, у которых полный и адекватный (не менее 1 года) курс лечения β-

ИНФ или ГА не оказал терапевтического эффекта. То есть, на протяжении последнего года на

фоне полного и адекватного курса терапии пациенты должны иметь, по меньшей мере, одно

обострение, и на МРТ головного мозга выявляться, по меньшей мере, девять

гиперинтенсивных очагов на T2-взвешенных изображениях или, по меньшей мере, один очаг,

накапливающий гадолиний. К группе «не отвечающей на терапию» также могут быть отнесены

пациенты, у которых на фоне терапии не изменилось либо увеличилось количество обострений,

либо больные, перенесшие более тяжелые обострения по сравнению с предыдущим годом. К

этой группе могут быть отнесены также пациенты, прекратившие терапию β-ИНФ по причине

непереносимости.

2. Пациенты со злокачественным, быстро прогрессирующим тяжѐлым

ремитирующим рассеянным склерозом. Под этим понимают наличие двух или более

инвалидизирующих обострений в течение одного года, и выявление на МРТ головного мозга

одного или более накапливающих гадолиний очагов, или значительное увеличение количества

очагов на T2-взвешенных изображениях по сравнению с более ранними МРТ. К этой группе

могут быть отнесены пациенты, как ранее не получавшие ПИТРС первой линии, так и

пациенты, получающие в настоящее время или недавно получившие любую другую

одобренную иммуномодулирующую терапию.

Назначается препарат длительно по 300 мг внутривенно один раз в 4 недели. Терапия

НТЗБ должна назначаться и проводиться под постоянным контролем врачей,

специализирующихся на диагностике и лечении РС, прошедших специальное обучение, а также

41 при условии возможности незамедлительного проведения МРТ при подозрении на развитие

ПМЛ.

Имеются пациенты, резистентные к курсу натализумаба. У около 10% пациентов это

может быть связано появление нейтрализующих антитела (НАТ). Наличие антител было

связано с повышенным риском развития острой постинфузионной реакции и со снижением

эффективности лечения из-за связывания препарата и снижения его концентрации в сыворотке.

Поэтому мониторинг уровня антител к натализумабу каждые 3 месяца является обязательным

для каждого пациента, принимающего препарата более 6 месяцев (Попова ЕВ и соавт. 2015).

Финголимод. Другим активно используемым препаратом второй линии ПИТРС является

финголимод (FTY720) – химически модифицированное производное грибкового токсина

мириоцина, метаболита гриба Isaria sinclairii. Финголимод в России и странах Европейского

союза разрешен к использованию при ремиттирующем РС как препарат второй линии (European

Medical Agency 2012, Бойко АН 2012) и активно используется уже более 5 лет.

Финголимод является агонистом рецептора сфингозин-1-фосфата (S1Р) на поверхности

лимфоцитов, вызывает интернализацию этих рецепторов с последующим снижением

количества S1Р рецепторов на поверхности клеток. S1Р рецептор необходим для миграции

лимфоцитов из вторичных лимфатических органов (лимфатические узлы, селезенка,

лимфатическая ткань слизистой) в кровоток и затем – в орган-мишень (при РС – в мозг).

Затрудняется выход из лимфоузлов именно «необученных» клеток и Т17-клеток, которые

участвуют в поддержании хронического аутоиммунного процесса (Ingwersen J. et al., 2012).

Поэтому предполагается, что иммунный ответ на инфекционные возбудители сильно не

пострадает. Выход из лимфоузлов ограничен преимущественно для Т17-клеток и незрелых Т-

клетки, которые могут быть активированы при срыве толерантности, что существенно снижает

активность аутоиммунных процессов (Chun J & Hartung H-P., 2010). С другой стороны, активно

обсуждается иммуномодулирующая активность финголимода непосредственно в ткани мозга,

не связанная с периферическими эффектами. Получен ряд данных, указывающих на

возможность препарата, проникающего через ГЭБ, связываться с глиальными клетками и

нейронами, снижать уровень антиген-представления и подавлять аутоиммунные реакции in situ

(Mehling M. et al., 2011).

Клиническая эффективность финголимода изучалась в двух многоцентровых плацебо-

контролируемых двойных слепых рандомизированных исследованиях. При сравнении с

плацебо на фоне курса финголимода (по 0,5мг в таблетках один раз каждый день) частота

обострений снижалась на 54%, около 70% пациентов не имели обострений заболевания, на 30%

замедлялось прогрессирование инвалидности по данным EDSS, почти у 90% пациентов на МРТ

не отмечались активные очаги, накапливающие контраст (Kappos L. et al., 2010). При сравнении

42 с низкодозным -ИФН-1а (30мкг внутримышечно) выявлено достоверное уменьшение частоты

обострений на 52% по сравнению с группой больных, получавших -ИФН-1а (из них половина

ранее с неоптимальным эффектом), а количество активных очагов на МРТ снижалась на 65%)

(Cohen J. et al., 2010). Сейчас препарат получает уже более 100000 пациентов с РС. Важно

отметить, что это первый таблетированный препарат для лечения РС, который получает такое

широкое внедрение.

Основные вопросы, связанные с перспективой дальнейшего внедрения этого препарата в

лечение РС обусловлены спектром побочных эффектов. Это в первую очередь преходящая

брадикардия и усиление атриовентрикулярной блокады во время начал курса финголимода

(эффект первой дозы) (Mehling M. et al., 2011). Кардиологические нежелательные эффекты

особенно значимы в первые 6-12 часов после приема первой дозы финголимода. В начале

внедрения этого препарата было более 10 случаев внезапной смерти больных после приема

первой дозы препарата из-за сердечно-сосудистых нарушений. В связи с этим разработан план

управления рисками, включающий тщательный мониторинг состояния пациента с участием

кардиолога в первый 6 часов после приема первой таблетки (Mehling M. et al., 2011; Бойко А.Н.,

2012).

Также на фоне курса финголимода имеется риск активации инфекций, в том числе

герпетической (Kappos L. et al., 2008, 2010). В двух случаях на фоне курса финголимода были

зарегистрированы летальные исходы из-за тяжелой диссеминированной герпетической

инфекции и герпетического энцефалита. Риск развития инфекций возрастает при комбинации

финголимода с другими иммуномодулирующими препаратами. Недавно опубликованы первые

случаи ПМЛ на фоне курса финголимода как у пациентов, ранее принимавших натализумаб,

так и у пациентов без анамнеза предшествующего приема натализумаба (Gyang T.V. et al., 2016;

Berger J.R., 2017).

В настоящее время в соответствии с рекомендациями Всероссийского общества

неврологов, при назначении финголимода предпочтение следует отдавать следующим группам

пациентов:

1. Пациенты с высокой активностью заболевания, несмотря на терапию препаратами -

ИФН или глатирамера ацетатом. К этой группе относятся пациенты, у которых полный и

адекватный (не менее 1 года) курс лечения не оказал терапевтического эффекта. То есть, на

протяжении последнего года на фоне терапии интерферонами пациенты должны иметь, по

меньшей мере, одно обострение, и на МРТ головного мозга выявляться, по меньшей мере,

девять гиперинтенсивных очагов на T2-взвешенных изображениях или, по меньшей мере, один

очаг, накапливающий гадолиний. К группе «не отвечающей на терапию» также могут быть

отнесены пациенты, у которых на фоне терапии не изменилось либо увеличилось количество

43 обострений, либо больные, перенесшие более тяжелые обострения по сравнению с

предыдущим годом.

2. Пациенты с быстро прогрессирующим тяжѐлым ремиттирующим рассеянным склерозом.

Под этим понимают наличие двух или более инвалидизирующих обострений в течение одного

года, и выявление на МРТ головного мозга одного или более накапливающих гадолиний очагов

или значительное увеличение количества очагов на T2-взвешенных изображениях по

сравнению с данными более ранних МРТ.

Не рекомендуется назначение финголимода пациентам с сердечно-сосудистыми и

цереброваскулярными заболеваниями в анамнезе. Не рекомендуется сочетание финголимода с

другими препаратами, снижающими частоту сердечных сокращений, и определенными

антиаритмиками. Мониторинг первой дозы должен проводиться минимум до утра следующего

дня. Обязательные мероприятия при приеме первой дозы препарата: измерить артериальное

давление и частоту сердечных сокращений пациента, а также оценить функцию сердца при

помощи ЭКГ, после приема первой дозы необходимо измерять артериальное давление и

частоту сердечных сокращений у пациента каждый час на протяжении 6 часов.

Финголимод должен назначаться и контролироваться квалифицированными лечащими

врачами, имеющими опыт в диагностике и лечении неврологических заболеваний. Препарат

противопоказано использовать:

1. в комбинации с β-ИФН или ГА;

2. детям и подросткам;

3. во время беременности, лактации у женщин, при наступлении беременности терапию

финголимодом немедленно прекратить, при планировании беременности учитывать

необходимость не менее 2-х месячного перерыва между окончанием курса финголимода и

беременностью;

4. при выявлении гиперчувствительности к финголимоду или к любому из

составляющих веществ;

5. пациентам с текущими злокачественными новообразованиями или острыми

инфекциями, со сниженным иммунитетом в связи с сопутствующим заболеванием или

вследствие приема иммуносупрессоров, включая циклоспорин, митоксантрон и т.д.;

6. пациентам с наличием заболеваний сердечно-сосудистой системы в анамнезе (с

брадикардией, АВ-блокадой, с синдромом слабости синусового узла, ишемической болезнью

сердца и мозга и т.д.), а также пациентам, принимающим одновременно бета-адреноблокаторы;

7. пациентам, не имеющим в анамнезе указания на перенесенную ветряную оспу или

вакцинацию против вируса Varicella zoster, рекомендуется перед терапией финголимодом

провести серологическое обследование с целью определения титра антител к данному вирусу, а

44 в случае негативного результата назначение финголимода противопоказано, рекомендуется

выполнить вакцинацию против вируса Varicella zoster с последующим серологическим

обследованием и началом курса лечения через месяц.

8. с осторожностью назначать препарат пациентам с нарушениями функции печени,

сахарным диабетом или при наличии увеита в анамнезе; пациентам с тяжелыми заболеваниями

легких (туберкулез, ХОБЛ, тяжелой бронхиальной астмой).

Таким образом, перед началом курса финголимода, помимо полного неврологического

осмотра, обязательным является развернутый общий клинический анализ крови с

лейкоцитарной формулой, биохимический анализ крови (АСТ, АЛТ, билирубин, креатинин,

мочевины, глюкоза), анализ мочи, рентгенография органов грудной клетки, ЭКГ и холтеровское

мониторирование по показаниям, офтальмологическое обследование. Первая доза ФЛ должна

назначаться в лечебном учреждении под контролем лечащего врача с возможностью

наблюдения за пациентом не менее 6 часов, т.е. в стационаре. Рекомендуемая доза препарата -

одна капсула 0,5 мг внутрь 1 раз в сутки. Перед приемом препарата и затем каждый час в

течение первых 6 ч проводится мониторирование ЭКГ и артериального давления (АД).

При развитии симптомов брадикардии пациент должен быть оставлен под наблюдением

врача в лечебном учреждении более 6-часов до разрешения данной ситуации, обязательно

консультирован кардиологом, совместно с которым назначается необходимая терапия.

Пациента следует предупредить о том, что если в течение 24 ч на фоне первой дозы он

почувствует признаки брадикардии, он должен сообщить об этом врачу. При возникновении

клинических симптомов брадикардии в течение 24 ч на фоне первой дозы рекомендуется 6-

часовое наблюдение после приема 2-й дозы. Повторное 6-часовое наблюдение после приема

препарата может потребоваться также при перерыве в лечении более 2 недель. Женщины

детородного возраста должны быть инструктированы о необходимости соблюдать адекватные

методы контрацепции 2 месяца после последней дозы ФЛ. Если препарат прекращался на

период более 14 дней, при повторном назначении терапии нужно соблюдать все инструкции как

при применении первой дозы.

1.3.4. Другие препараты второй линии ПИТРС

Алемтузумаб – гуманизированнное моноклональное антитело (мАТ) к поверхностной

молекуле CD52, которая экспрессируется в большей степени Т-лимфоцитами, В-лимфоцитами

и, в меньшей степени, моноцитами и эозинофилами. Алемтузумаб уменьшает количество

лимфоцитов путем антиген-зависимой цитотоксичности и комплемент-опосредованного лизиса,

действуя на зрелые лимфоциты, но не на предшественники, что обуславливает выраженное

45 иммуносупрессивное действие. Одновременно снижается активность антиген-представления и

адгезии. В настоящее время получены позитивные результаты исследований II и III фазы.

Препарат вводится короткими курсами внутривенно раз в год (по 12мг 5 дней подряд на 1-й год

и 3 дня на 2-й год по 12мг) одновременно с пульс-дозой кортикостероидов. Такая схема

введения очень удобна для пациентов (Хасаева М.А. и соавт. 2013).

Опубликованные данные двух исследований III фазы (Cohen J.A. et al., 2012; Coles A.J. et

al., 2012) указывают, что препарат эффективен и у пациентов, ране не получавших ПИТРС, так

и у пациентов с сохраняющими обострениями на фоне ПИТРС первой линии. В обоих

исследованиях алемтузумаб сравнивали с плацебо и высокодозным -ИФН-1а 44 мкг п/к.

Препарат показал более выраженный эффект, чем -ИФН-1а 44 мкг п/к по снижению частоты

обострений со снижением риска на 54,9% и 49,4%. Замедление прогрессирование инвалидности

по шкале EDSS отмечено у пациентов с неоптимальным ответом на ПИТРС первой линии

(снижение на 42% по сравнению с -ИФН-1а 44 мкг п/к), но не достигло достоверного отличия

у пациентов с менее активным РС, не получавшим ранее инъекционные ПИТРС. При этом

достоверно снижалось количество активных и новых очагов на МРТ более чем на 98%.

Препарат в большей степени оказывает влияние на Т-лимфоциты, что приводит к

нарушению баланса в иммунорегуляции. Возможно, это является причиной активации

аутоиммунных процессов у некоторых пациентов на фоне курса этого мАТ. Это касается в

первую очередь развития аутоиммунных заболеваний щитовидной железы (до 18% от всех

пролеченных) и несколько случаев идиопатической тромбоцитопенической пурпуры (ИТП).

При внутривенном введении препарата часто отмечается острые реакции

гиперчувствительности, поэтому введение препарата сочетают с пульс-курсом

кортикостероидов (Boyko A.N. et al., 2012). Лимфопения под действием алемтузумаба

безусловно повышает риск развития инфекций, имели место случаи кори, герпетической

инфекции, бактериальных инфекций. Эти нерешенные вопросы по безопасности курса

алемтузумаб пока оставляют препарат в группе ПИТРС второй линии. Но его сильные

иммуносупрессорные эффекты могут быть востребованы при агрессивном, злокачественном

течении РС.

Окрелизумаб разрешен в России для лечения первично-прогрессирующего (ППРС) и РС

с обострениями. Окрелизумаб представляет собой гуманизированное моноклональное антитело

к поверхностному антигену CD20, который располагается на определенном пуле В-

лимфоцитов. Этот мембранный белок состоит из 297 аминокислотных остатков и

экспрессируется на пре-B-клетках, зрелых В-клетках и B-клетках памяти. В то же время,

стволовые лимфоидные клетки и плазматические клетки не несут на себе белок CD20 (Bittner S.

et al., 2017). После связывания с антигеном CD20 на поверхности В-клеток, окрелизумаб

46 селективно уменьшает их количество посредством антителозависимого клеточного фагоцитоза,

антителозависимой клеточной цитотоксичности, комплементзависимой цитотоксичности и

апоптоза. Так как истощение популяции касается определенного пула В-клеток, то сохраняются

способность к восстановлению В-клеток и гуморального иммунитета. Кроме того, окрелизумаб

не влияет на врожденный иммунитет и общее количество Т-клеток (Bittner S. et al., 2017).

Профиль эффективности и безопасности препарата окрелизумаб оценивали в нескольких

рандомизированных, двойных слепых клинических исследованиях. При ремиттирующем РС с

использованием активного препарата сравнения (высокодозный интерферон бета-1а - -ИФН),

а при ППРС – в сравнении с плацебо.

Двухлетний курс окрелизумаба при ремиттирующем РС привел к достоверному

снижению среднегодовой частоты обострений по сравнению с -ИФН на 46% и 47%. Также

снижался риск прогрессирования инвалидизации на 40% (Hauser S.L. et al., 2017). Эта

позитивная клиническая динамика подтверждалась данными МРТ - общее количество активных

очагов на Т1-изображениях, которые накапливают контраст, оказалось на 94% ниже в группе

препарата окрелизумаб, чем в группе -ИФН. Общее количество новых и/или увеличившихся

очагов на Т2-взвешенных изображениях снизилось на 83% в группе окрелизумаба в сравнении

с группой -ИФН (Hauser S.L. et al., 2017). Самыми частыми нежелательными явлениями на

фоне терапии окрелизумабом были инфузионные реакции (34,3% в группе окрелизумаба в

сравнении с 9,9% в группе -ИФН, в которой внутривенно вводилось плацебо). В группе

окрелизумаба несколько чаще наблюдались инфекции верхних дыхательных путей,

преимущественно легкой и умеренной степени тяжести, в частности частота герпетической

была выше на фоне терапии окрелизумабом по сравнению с -ИФН, но случаев

диссеминированного герпеса не наблюдалось (Hauser S.L. et al., 2017).

Профиль эффективности и безопасности препарата окрелизумаб при ППРС оценивали в

ходе рандомизированного, двойного слепого, плацебо-контролируемого клинического

исследования. Окрелизумаб значимо замедлял прогрессирование ППРС, что подтверждалось

данными МРТ - общий объем Т2-очагов в ходе исследования увеличился на 7,4% в группе

плацебо, тогда как в группе окрелизумаба он уменьшился на 3,4%. В группе окрелизумаба

менее выраженной была атрофия головного и спинного мозга (0,90% в сравнении с 1,09% в

группе плацебо) (Montalban X. et al., 2017). В этом исследовании самыми частыми

нежелательными явлениями также были инфузионные реакции, максимально во время 1-ой

инфузии 1-ой дозы препарата со снижением при введении последующих доз до <10% во время

введения 4-ой дозы. Также в группе окрелизумаба несколько чаще встречались инфекции

верхних дыхательных путей (10,9% в сравнении с 5,9% в группе плацебо), однако частота

серьѐзных инфекционных нежелательных явлений была сопоставимой (6,2% и 5,9%,

47 соответственно). Герпес слизистой оболочки полости рта возникал с частотой 2,7% и 0,8% на

фоне лечения препаратом окрелизумаб и в группе плацебо, соответственно (Montalban X. et al.,

2017).

В октябре 2017 года окрелизумаб был одобрен к применению в Российской Федерации

для лечения взрослых пациентов с рецидивирующими формами рассеянного склероза или с

первично-прогрессирующим рассеянным склерозом. Среди противопоказаний указаны

гиперчувствительность к окрелизумабу или любому компоненту препарата, активный гепатит

В, беременность, период грудного вскармливания, детский возраст до 18 лет (эффективность и

безопасность применения препарата окрелизумаб у детей и подростков <18 лет не изучались), а

также жизнеугрожающих инфузионные реакции при применении окрелизумаба в анамнезе.

Рекомендуемая доза препарата окрелизумаб составляет 600 мг каждые 6 месяцев в виде в/в

инфузии. Начальную дозу следует вводить в виде двух отдельных в/в инфузий: с первой

инфузией вводят 300 мг препарата, затем через 2 недели вводят еще 300 мг препарата. Все

последующие дозы препарата окрелизумаб в дальнейшем вводятся в виде однократной в/в

инфузии в дозе 600 мг каждые 6 месяцев.

1.4. Качество жизни, связанное со здоровьем, у пациентов с РС

В последние годы в медицине широко используется понятие качества жизни (КЖ),

связанное со здоровьем. Этот интегративный показатель является субъективным, поскольку

отражает состояние больного человека путем самооценки изменения своего физического,

эмоционального и социального благополучия под влиянием заболевания, а также в процессе его

лечения. Для этого пациент заполняет специальные анкеты, в том числе и адаптированные к

конкретным заболеваниям. За годы исследований сформировалось понятие о КЖ как

мультидициплинарной концепции, определяющей четыре направления, связанного со

здоровьем человека – физическое состояние, социальная активность,

психологические/эмоциональные функции и финансовое состояние (NICE Citizens Council

2008). Эти направления в той или иной степени связаны с инвадидностью и имеют огромное

влияние на пациентов. Это понятие шире, чем просто физические ограничения, что в первую

очередь оценивается врачами и социальными работниками. В 1958 году определено, что

психологическое и социальное состояние пациентов наряду с физическим состоянием

составляют основу оценки КЖ человека, связанного со здоровьем (WHO 1958). Большое

влияние на качество жизни пациентов оказывают и разнообразные социальные факторы, в том

числе отношения в семье и с друзьями, сохранение трудоспособности и социальной активности.

КЖ характеризует, каким образом физическое, эмоциональное и социальное благополучие

48 больного изменяется под влиянием заболевания или его лечения. В некоторых случаях это

понятие включает также экономические и духовные аспекты функционирования больного.

В медицине всегда существовали заболевания, больше других снижающие уровень

общего здоровья, работоспособности и продолжительность жизни человека. Это так называемы

горячие точки медицины – определѐнные виды и формы патологии, значительно

обременяющие жизнь человека, протекающие с частыми обострениями, временной и стойкой

утратой трудоспособности. Естественно, что вокруг таких заболеваний всегда

концентрировалась исследовательская работа и практическая деятельность врачей.

Одномоментное развитие нарушений в нескольких функциональных системах приводит

больного к ограничению жизнедеятельности в различных сферах: двигательной,

познавательной, коммуникативной, профессиональной и других. Поэтому очевидна

необходимость всесторонней оценки влияния болезни на важнейшие функции человека с

возможностью количественного их измерения и наблюдения за ними в процессе лечения

(Новик А.А. и соавт., 1999). До последнего времени оценка состояния больного проводилась с

учетом лишь клинических данных, но в последнее время все шире применяются

параметрические методы, которые позволяют самому пациенту оценить свое состояние. К

такому методу оценки относится исследование качества жизни (КЖ). При определенных

заболеваниях оценка пациентом своего состояния является самым важным показателем

здоровья.

Первый документированный случай использования термина «качество жизни» можно

обнаружить в «Annals of Internal Medicine» за 1966 год, в которой J. Elkinton опубликовал

редакторскую статью под названием «Медицина и качество жизни». Во введении автор

приводит слова Френсиса Бэкона: «задача медицины — лишь настроить удивительную арфу

человеческого тела и привести его к гармонии», и критикует современную медицину за

небывалое искусство в настройке при наличии больших проблем с гармонией. Далее автор

спрашивает: «Что такое гармония внутри человека и между человеком и миром — качество

жизни, — к которой стремятся пациент, врач, все общество?» Как по своей краткости, так и по

исчерпывающей емкости это наиболее яркое определение качества жизни. Оно подчеркивает не

только «благополучие» и «удовлетворенность» («гармония внутри человека»), но также и

взаимоотношения личности со средой обитания («гармония между человеком и миром»), что

может быть соотнесено с «функциональным состоянием» и «средовыми жизненными

условиями», выражаясь современными терминами (Elkinton J., 1966).

Универсального определения КЖ до последнего времени не существовало. Каждое

следующее поколение, выдвинув свои требования к жизни, само опpеделит кpитеpии еѐ

«ноpмальноcти» и «качеcтвенноcти». Определений понятия «качества жизни» достаточно

49 много, наиболее используемым в последние годы является определение, рассматривающее КЖ

как интегральную характеристику физического, психологического, эмоционального и

социального функционирования больного, основанную на его субъективном восприятии (Новик

А.А. и соавт. 2007; Меликян Э.Г., 2012). Оценка КЖ помогает определить, каким образом

болезнь влияет на человека, и найти адекватные способы коррекции. КЖ используется как

информативный показатель пpи сравнении достоинств различных методов лечения заболевания

и пpи определении оптимальных лечебных программ в свете их эффективности и стоимости.

При ряде заболеваний нервной системы исследования КЖ стали обязательными и

включались даже в программы регистрационных клинических исследований 3-й фазы

(Meletiche D.M. et al., 2001; Lantéri-Minet M. et al., 2011; Tan S.B. et al., 2014; Sitthipornvorakul E.

et al., 2017). Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) рекомендовала активно

использовать шкалы для оценки КЖ для исследования новых лекарственных средств в

неврологии (World Health Organization, 2006). Американское и Общеевропейские агентства по

регистрации препаратов (US Food and Drug Administration – FDA & European Medicines Agency -

EMA) при проведении всех клинических исследований при хронических заболеваниях человека

обязывает оценивать показатели качества жизни, связанного со здоровьем (КЖ) (Costelloe L. et

al., 2007; Pekmezovic T. et al., 2007), опубликованы рекомендации по проведению таких

исследований (Riaz I.A. et al., 2002; Whitehurst D.G. et al., 2012, 2014; Fiest K.M. et al., 2017).

Наиболее важна оценка КЖ, связанного со здоровьем, у пациентов с хроническими

заболеваниями. Во-первых, само заболевание не может не отражаться на всех сторонах

жизнедеятельности больного, во-вторых, длительное, порой постоянное медикаментозное

лечение, так или иначе, оказывает влияние на КЖ пациента (Aaronson N.K. et al., 1999; Меликян

Э.Г., 2012; Benedict R.H.B. et al., 2017; Fasczewski K.S. et al., 2017).

При РС для оценки состояния больных используются в первую очередь клинические

показатели - частота обострений, индексы тяжести состояния (шкала EDSS и другие), скорость

прогрессирования инвалидности, выраженность отдельных симптомов (шкалы FS и другие),

данные МРТ. Эти показатели не всегда отражают симптомы, резко снижающие здоровье

больных, их адаптацию к стойким нарушениям, связанным с РС. Среди недостатков

практически всех клинических шкал при РС: а) субъективность с точки зрения невролога; б) не

линейность, т.е. переход на один или 0,5 балла у легких и тяжелых больных занимает разное

время; в) при РС имеется множество клинических проявлений, которые мало (нарушения

зрения и тазовых функций) или совсем не влияют на оценку по шкале EDSS (хроническая

усталость, депрессия и другие нейропсихологические изменения, преходящие нарушения

чувствительности, пароксизмальные и сексуальные нарушения, и т.д.). Самое главное – эти

50 шкалы не учитывают степень адаптации пациента к РС, изменения его жизни в связи с

заболеванием.

Разработаны общие опросники КЖ, связанного со здоровьем, направленные на оценку

здоровья населения в целом, независимо от патологии, и специальные - для конкретных

заболеваний. Преимущество общих опросников в том, что их валидноcть (степень, с которой

измерение отражает то, что оно должно измерить, а не что-либо другое) установлено для

различных нозологий, это позволяет проводить сравнительную оценку влияния разнообразных

медицинских программ на КЖ как отдельных субъектов, так и всей популяции. Общие

опросники применяются для оценки тактики здравоохранения в целом и пpи проведении

эпидемиологических исследований. Специальные опросники направлены на конкретную

нозологию и ее лечение. Они позволяют уловить изменения в КЖ пациентов с определенным

заболеванием, выявить специфику изменений, происшедших за относительно короткий

промежуток времени. Специальные опросники применяются для оценки эффективности

конкретного метода ведения данного заболевания, их чаще используют пpи клинических

исследованиях фармакологических препаратов. В последнее время актуально стало сочетанное

использование общего и специфического опросников для комплексной оценки изменений КЖ

пациентов (Fasczewski K.S. et al., 2017; Fiest K.M. et al., 2017).

КЖ является многокомпонентной структурой. Поэтому выводы следует строить не на

единственном сводном показателе, а на оценке всех критериев. КЖ оценивает не только

тяжесть течения процесса, а то, как пациент переносит своѐ заболевание. Так, пpи длительно

текущей болезни некоторые пациенты привыкают к своему состоянию и перестают обращать

на него внимание. У таких лиц можно зарегистрировать повышение уровня КЖ, что, не будет

означать регресс заболевания (Boyko A.N. et al., 1999; Fiest K.M. et al., 2017). Хотя в

большинстве случаев выраженность изменений КЖ, связанного со здоровьем, коррелирует с

тяжестью хронического заболевания (Татаринова М.Ю. и соавт. 2000, 2001, 2002; NICE Citizens

Council 2008; Попова Е.В., 2008, 2009; Балязин В.А. и соавт., 2012).

1.4.1. Исследования КЖ при РС с использованием неспецифических и

специализированных опросников

Исследования КЖ у пациентов с РС проводятся уже более 30 лет. Особенности

изменений КЖ при этом заболевания связано с тем, что это хроническое прогрессирующее

заболевание поражает лиц молодого возраста на самом пике жизненной активности. Большое

влияние оказывает длительное и непредсказуемое течение заболевания, в ряде случаев

приводящее к тяжелой инвалидности. Чтобы предупредить такой вариант развития РС

51 необходимо длительное лечение, связанное с существенными изменениями в стиле жизни. Все

это обуславливает комплекс проблем, которое влияют на КЖ при РС. РС влияет и на работу, и

на социальную активность пациентов, и на членов их семей (Pittock S.J. et al., 2004). Изменения

эмоциональной и когнитивных сфер также существенно влияет на восприятие пациентами РС

тяжести своей болезни (Benito-Leon J. et al., 2002).

Оценка КЖ при РС проводится с помощью специальных опросников или шкал,

позволяющих получить ответ от пациента на ряд вопросов, связанных с КЖ. В таблице 8

приведены некоторые общие и специфические вопросники, наиболее часто применяемые для

изучения КЖ при РС.

Таблица 8. Опросники, наиболее часто используемые при изучении КЖ у пациентов с РС

Название опросника

Основные оцениваемые характеристики Количество вопросов

Неспецифические (общие) опросники Short Form Health Survey (SF 36)

Физическая активность, социальная интеграция, ролевые ограничения из-за физических проблем, роль ограничений эмоционального плана, психическое здоровье, энергичность, общая оценка здоровья

36

EuroQOL Способность к передвижению, самообслуживание, боль/дискомфорт, тревожность/депрессия, общий статус здоровья

5

Farmer QOL

Социально/экономический индекс, социальная активность, медицинские проблемы

41

Functional Status Questionnairea

Оценка физического здоровья, повседневная активность, психическая активность, социальные функции, общее состояние здоровья

34

Специфические для РС опросники Functional Assessment Multiple Sclerosis (FAMS)

Подвижность, симптомы заболевания, эмоциональное состояние, усталость/мышление, соответствие социальному статусу

59

Hamburg QOL Questionnaire in Multiple Sclerosis

Усталость/мышление, ходьба и сила в ногах, сила в руках, социальные функции, настроение

38

Health-Related QOL Questionnaire for Multiple Sclerosis

Физическая активность, жизнелюбие, мышление, самообслуживание, подвижность, психологические проблемы

40

Multiple Sclerosis QOL-54

Основан на опроснике SF 36 с добавлением вопросов по мышлению, сексуальной активности, стрессовым состояниям, влиянием тазовых нарушений на социальную активность, общее качество жизни

54

MS International QoL (MusiQоL)

Дневная активность, психологическое самочувствие, влияние симптомов РС, социальная интеграция (личная и социальная), копинг-стратегии (совладание с болезнью), психическое здоровье, энергичность, общая оценка здоровья и отношение к системе здравоохранения

31

52

При всех хронических заболеваниях, в том числе при РС, используются два основных

вида опросников – неспецифические и специфические для данного заболевания.

Неспецифические (общие) опросники позволяют оценить, как заболевание в целом влияет на

здоровье человека, не зависимо от специфики нарушения работы систем организма или типа

получаемого лечения. Они в большей степени касаются концепции «общего здоровья»

человека. Специфические опросники направлены на уточнение изменений, которые не могут

выявить общие шкалы, связанные именно с этой патологией. В данном случае

неспецифический опросник дополняется рядом специальных вопросов, или разрабатывается (и

валидизируется именно при РС) новый вопросник, используемый только при данной патологии.

Существенное значение при оценке эффективности работы с опросником является его

доступность в понимании, легкость в заполнении, возможность адекватного использования на

разных языках. Важна точность ответа на поставленные вопросы, на что влияют когнитивное и

психологическое состояние пациента, простота и количество вопросов, время заполнения

опросника (Martinez-Martin P., 2017). При этом опросники, используемые при РС, не должны

утомлять пациента, и так страдающего синдромом хронической усталости, так как это

существенно снижает точность ответов.

Неспецифические (общие) опросники позволяют оценить, как заболевание в целом

влияет на здоровье человека в целом, не зависимо от специфики нарушения работы систем

организма или типа получаемого лечения. Они в большей степени касаются концепции «общего

здоровья» человека. Наиболее распространенным и информативным неспецифическим (общим)

опросником для оценки КЖ является опросник Short Form Health Survey (SF-36) разработанный

в 1992 году. SF-36 создавался на основе уже существующего149-пунктового опросника (149-

item Functioning and Well-Being Profile). Этот большой опросник изучался при ряде

заболеваний, требовал большого напряжения и от пациента, и от исследователя. В результате

исследования MOS были сформулированы 40 концепций здоровья, которые затем были

проанализированы для упрощения анализа (Kempen G.I., 1992). Для создания опросника SF-36

из этих 40 концепций были отобраны 8 концепций здоровья, изучение которых показало, что

они наиболее часто измеряются на практике, в популяционных исследованиях и более всего

подвергаются влиянию заболевания и лечения. Анализ этих восьми составляющих показал, что

они представляют собой составные характеристики здоровья, которые включают функцию и

дисфункцию, стресс и благополучие, объективные и субъективные оценки, положительные и

отрицательные самооценки общего состояния здоровья (Ware J.E. & Sherbourne C.D., 1992;

McHorney C.A. et al., 1993). Вначале была создана «экспериментальная» форма опросника, а

затем в 1990 году была создана и валидизирована на разных языках «стандартная» форма

53 опросника (Perneger T.V. et al., 1995; Ионова Т.И. и соавт. 1999; Татаринова М.Ю. и соавт.

2002). Как показали проведѐнные исследования, «стандартная» форма опросника содержит

более ¼ части от всех слов, содержащихся в MOS версии опросника SF-36, и является

усовершенствованной по формату и процедуре шкалирования (Cox E.R. et al., 1994). Базовые

исследование взаимосвязи между характеристиками больного РС и его КЖ были проведены

именно с использованием этого опросника. Результаты этих исследований, подтвержденные

работами с использованием других неспецифических шкал, оказались во многом сходны и

представлены в таблице 9.

Таблица 9. Связь между клинико-демографическими характеристиками РС и показателя КЖ по

данным исследований с использованием неспецифической шкалы

Клинико-демографические характеристики

Направление связи с показателями SF-36

Пол Противоречивые данные по разным составляющим КЖ

Возраст Чаще сообщается о снижении показателей КЖ по мере увеличения возраста

Наличие работы Потеря работы связана с ухудшением показателей КЖ даже при минимальной инвалидности

Образование Более высокое образование связано с лучшими показателями КЖ

Семейное положение Сохранение семейных отношений позитивно влияет на показатели КЖ при РС

Первично прогрессирующий (ППРС) тип течения

Более выраженные изменения по сравнению с ремитирующим типом (РРС)

Тяжесть общего состояния по шкале EDSS (инвалидности)

Снижение КЖ при нарастании инвалидности

Тяжесть двигательных нарушений Отчетливое снижение КЖ при нарастании слабости и нарушений координации

Степень тазовых и сексуальных нарушений

Выраженное снижение КЖ даже при минимальных нарушениях, особенно у мужчин

Выраженность хронической усталости, депрессии и тревоги, нарушений сна

Снижение показателей КЖ (при условии качественного заполнения вопросника)

Выраженность когнитивных нарушений На начальных стадиях РС прямо влияет на ухудшение показателей КЖ, на поздних стадиях, на фоне деменции, может наблюдаться улучшение показателей КЖ из-за снижения критики к своему состоянию

Выраженность болевого синдрома различного генеза

Отчетливое снижение КЖ при наличии хронического болевого синдрома различного генеза.

Длительность РС Снижение в начале РС, как стресс-реакция на постановку диагноза, нет четкого влияния в последующем, иногда даже улучшение показателей из-за адаптации к проявлениям РС

54

У больных РС отмечены низкие показатели по ряду категорий КЖ, как в сравнении с

общей популяцией, так и с больными другими хроническими заболеваниями (Татаринова М.Ю.

и соавт. 2000, 2002; Балязин В.А. и соавт. 2012). В сравнении с общей популяцией США КЖ

больных РС, оцененное с помощью опросника SF-36, отличалось в основном по критериям

физического функционирования, ролевого физического функционирования, жизнеспособности,

а также по одной из психологических составляющих – ролевое эмоциональное

функционирование. Среди демографических показателей наиболее часто с ухудшением

показателей КЖ связывают увеличение возраста (Patti F. et al., 2007a) и потерей работы, даже

при наличии минимального уровня инвалидности (Patti F. et al., 2007a и 2007b; Попова Е.В.,

2008, 2009).

При первично прогрессирующем (ППРС) типе течения отмечено более выраженное

снижение показателей КЖ по сравнению с ремиттирующим (РРС) (Patti F. et al., 2007a). В

целом, при прогрессирующем течении РС отмечено снижение связанного со здоровьем

качества жизни по сравнению с общей популяцией и другими хроническими заболеваниями,

особенно это касается физического и ролевого функционирования (Freeman J.A. et al., 1996;

Барабаш И.А., 2007; Балязин В.А. и соавт., 2012). Позитивно влияет на КЖ сохранение работы

и семейных отношений, более высокое образование (Benito-León J. et al., 2002; Patti F. et al.,

2007а). Нет однозначного заключение о влиянии пола на КЖ при РС, чаще сообщается о

снижении показателей КЖ по мере увеличения возраста, что неспецифично для РС

(Pfaffenberger N. et al., 2006; Casetta I. et al., 2009). Прослеживается достоверная связь между

тяжестью состояния больных, степенью неврологического дефицита и основными категориями

КЖ, особенно в отношении физической функции, ролевой физической и эмоциональной

деятельности (Татаринова М.Ю. и соавт. 2002; Visschedijk M.A.J. et al., 2004; Guarnaccia J.B. et

al., 2006; Балязин В.А. и соавт., 2012). Надо отметить, что эти соотношения были не линейными

и в некоторых случаях у тяжелых пациентов с когнитивными нарушениями показатели КЖ

были выше из-за снижения критики к своему состоянию (Boyko A.N. et al., 1999). Хотя сами

когнитивные нарушения в нетяжелой форме негативно связаны с показателями КЖ (Benito-

León J. et al., 2002; Gold S.M. et al., 2003). Умеренные когнитивные нарушения не влияют на

качество заполнения опросников больными РС, в отличие от тревоги, депрессии и хронической

усталости (Gold S.M. et al., 2003). Эмоциональные и психологические функции также влияют на

показатели КЖ у пациентов с РС (Noble J.G. et al., 2012). Показано, что наличие хронической

усталости (утомляемости) негативно влияло на показатели КЖ (Nortvedt M.W. et al., 2000;

Pittion-Vouyovitch S. et al., 2006; Guarnaccia J.B. et al., 2006; Попова Е.В., 2008, 2009). Также

однозначно негативное влияние на показатели КЖ оказывала депрессия, тревога (Попова Е.В.,

55 2008, 2009; Балязин В.А. и соавт., 2012) и нарушения сна (Lobentanz I.S. et al., 2004). В то же

время отмечалось, что влияния депрессии, хронической усталости и нарушений сна на

показатели КЖ сложно оценить из-за одновременно воздействия самих этих факторов на

качество заполнения опросника как психометрической методики. Возможно влияние не на

событие, а на качество заполнения опросника, т.е. способ измерения события (Lobentanz I.S. et

al., 2004; Lysandropoulos A.P. et al., 2015).

Очень негативное влияние на показатели КЖ имеют тазовые нарушения, особенно

эпизоды недержания мочи, и особенно у мужчин (Nortvedt M.W. et al., 2007; Попова Е.В., 2009).

Даже минимальные нарушения могут приводить к резкому снижению КЖ (Quarto G. et al.,

2007). У мужчин также большое влияние имеют сексуальные нарушения, например связанные с

эректильной дисфункцией (Попова Е.В., 2009). Также негативно влияют на показатели КЖ

болевые синдромы, особенно хроническая боль, в первую очередь на психические

составляющие КЖ (Svendson K.B. et al., 2003; Khan F. & Pallant J., 2007).

Кроме этого, оценивали связь показателей КЖ и клинико-МРТ характеристик,

отражающих состояние пациентов и результаты лечения: прогностические факторы

долгосрочной инвалидизации у больных РС, включая исходный уровень инвалидизации

(оценка по шкале EDSS), количество и/или выраженность обострений, особенности дебюта

заболевания и данные МРТ (Nortvedt M.W. et al., 2000).

Показатели КЖ оказались хуже в начальной стадии РС, особенно в момент постановки

диагноза как проявление стрессовой реакции (Janssens A.C. et al., 2003), затем по мере

адаптации к РС показатели КЖ могли выравниваться и даже становиться лучше (Myers J.A. et

al., 2003). Четкой связи между длительностью РС и снижением КЖ отмечено не было (Nortvedt

M.W. et al., 2000; Guarnaccia J.B. et al., 2006; Baumstarck K. et al., 2013a), хотя были сообщения о

нарастании уровня снижения КЖ при длительности РС больше 3-х лет (Балязин В.А. и соавт.

2012). Такие же изменения КЖ отмечены у подростков с РС (Ostojic S. et al., 2016).

Динамические исследования при РС подтвердили связь показателей КЖ и нарастанием

инвалидизации (Nortvedt M.W. et al., 2000; Татаринова М.Ю. и соавт. 2002; Visschedijk M.A.J. et

al., 2004; Guarnaccia J.B. et al., 2006; Baumstarck K. et al. 2013a). Оценка составляющих

компонентов КЖ, и оценка общего КЖ являются независимыми предикторами инвалидизации,

как и оценка с помощью балла EDSS. Но показатели КЖ является более тонким инструментом

измерения ранней инвалидности, которая не была обнаружена по шкале EDSS (Benito-Leon J. et

al., 2012). Показана тесная взаимосвязь между когнитивными нарушениями, КЖ и

профессиональным статусом через 7 лет (Baumstarck K. et al., 2013b).

Специфические опросники направлены на уточнение изменений, которые не могут

выявить общие шкалы, связанные именно с этой патологией. На начальных этапах

56 неспецифический опросник дополняется рядом специальных вопросов, затем стали

разрабатываться (и валидизируется именно при РС) новые опросники, используемые только

при данной патологии. В таблице 8 приведены некоторые общие и специфические вопросники,

наиболее часто применяемые для изучения КЖ при РС. Чаще используют специфические

опросники MSQoL-54 (Vickrey B.G. et al., 1995) и, реже, Функциональная оценка рассеянного

склероза (Functional Assessment Multiple Sclerosis - FAMS) (Cella D.F. et al., 1996).

В 2008 году международной группой исследователей при участии кафедры неврологии,

нейрохирургии и медицинской генетики РНИМУ им. Н.И.Пирогова был создан и

валидизирован на многих языках новый специфический опросник MusiQoL (Multiple sclerosis

Quality of Life) (Simeoni M.C. et al., 2008; Fernández O. et al., 2011). Предполагалось, что этот

новый опросник будет лишен многих недостатков MSQоL-54. Данные по использованию

опросников MSQоL 54 и MusiQoL во многих странах и на различных языках показали

сравнимые результаты, что делает возможным их использование в различных популяциях и

применение на международном уровне (Pekmezovic T. et al., 2007; Simeoni M.C. et al., 2008;

Füvesi J. et al., 2008; Baumstarck-Barrau K. et al., 2011; Beiske A.G. et al., 2011; Flachenecker P. et

al., 2011). Для сбора наиболее полной информации возможно использование одновременно и

неспецифического и специфического опросника, например и SF-36 и MusiQoL, хотя это очень

затратно по времени и утомляет пациентов (Fernández O. et al., 2011a).

Опросник MSQоL-54 (MS Quality of Life 54) состоит из 54 параметров, основанных на

опроснике SF-36. К 36 параметрам SF-36 были добавлены 18 дополнительных параметров по

следующим аспектам: ухудшение здоровья (4 параметра), сексуальная функция (4),

удовлетворенность сексуальной функцией (1), общее качество жизни (2), познавательные

функции (4), энергия (1), боль (1), социальные функции (1). Психометрические свойства

опросника были исследованы при оценке 179 больных РС и оказались хорошими. Результаты

записывались в виде суммарной оценки шкал по баллам в диапазоне 0 до 100, где более

высокое качество баллов соответствовало лучшему КЖ. При РС наиболее низкий показатель

отмечен в шкалах физического функционирования, наименьший в шкале боли и умственного

здоровья (Freeman J.A. et al., 2001; Heiskanen S. et al., 2007). В целом, результаты исследований

КЖ при использовании этих первых специфических опросников не отличались от полученных с

помощью неспецифических шкал (таблица 9). Использование этого вопросника не смогло

ответить на ряд специфических вопросов, важных для оценки КЖ при РС, в частности

сохранение социальной активности, отношений в семье и с друзьями, удовлетворенность

качеством оказания специализированной помощи (Freeman J.A. et al., 2001). К тому же

заполнение этого вопросника требовало много времени и внимания. Шкала FAMS также не

полностью соответствовала потребностям оценки КЖ при РС, не позволяя в полной мере

57 изменения социального статуса пациентов с РС (Patti F. et al., 2007b; McCullagh R. et al., 2008).

Поэтому продолжилась работа над созданием более информативных и компактных

специализированных опросников для РС.

Опросник MusiQoL в настоящее время считается одним из наиболее информативных

специализированных опросником для изучения КЖ при РС, наиболее полно отражающим

именно социальные аспекты заболевания (Baumstarck-Barrau K. et al., 2011; Beiske A.G. et al.,

2011; Flachenecker P. et al., 2011). Этот опросник включает 9 подшкал: ДА (ADL)– «дневная

активность», ПС(PWB)– «психологическое самочувствие», КС (SPT)– «клинические

симптомы», ОСД (RFr)– «отношения с друзьями», ОСС (RF)– «отношения с семьей»,

ЛСЖ(SSL)– «личная и сексуальная жизнь», Коп(COP)– адаптация/«копинг», ОС (REJ) -

«отношения с социумом», ОСЗ (RHCS) – «отношение к системе здравоохранения» и

объединяющий общий индекс – ОИ. Первые результаты использований с применением этого

опросника в разных популяциях подтвердили его высокую информативность для изучения КЖ

при РС (Baumstarck-Barrau K. et al., 2011; Beiske A.G. et al., 2011; Flachenecker P. et al., 2011).

Данные предшествующего анализа показывают, что при РС наибольшее влияние на общий

результат тестирования (ОИ) при исследованиях до и на фоне лечения оказывают показатели

физической активности (ДА) и психологического состояния (ПС), а в меньшей степени –

восприятие симптомов заболевания (КС). При первых исследованиях с применением данной

шкалы было подтверждено, что тяжесть и длительность заболевания, выраженность

хронической усталости и депрессии оказывают отрицательное влияние на показатели КЖ при

оценке с использование шкалы MusiQoL (Fernández O. et al., 2011).

1.4.2. Влияние патогенетической терапии РС на показатели КЖ

Исследование КЖ позволяет изучать индивидуальную картину болезни и выявить

индивидуальные особенности реакции конкретного пациента на заболевание, оценить

эффективность и переносимость лечения (Hobart J.C. et al., 2004). Показатели КЖ оказались

более чувствительны к изменениям состояния больных, дают большую широту измерения

тяжести болезни, чем индекс EDSS поэтому сейчас должны применяться в оценке

эффективности лечения в клинических исследованиях и в ходе динамического наблюдения в

повседневной практике (Apolone G. et al., 2001). Оценка КЖ при РС в настоящее время является

важным компонентом клинических регистрационных и постмаркетинговых наблюдательных

исследований, позволяющих оценить, являются ли те или иные лечебные воздействия и

мероприятия эффективными с точки зрения пациента (Apolone G. et al., 2001; Mitchell A.J. et al.,

2005). Знание того, какие составляющие КЖ являются определяющими для пациентов,

58 позволяет врачам определиться в выборе наиболее адекватных методов терапии и поддержки

(Lobentanz I.S. et al., 2004; Fernández O. et al., 2011). Таким образом, в настоящее время

исследование КЖ при РС является важным компонентом комплексной оценки состояния

пациентов, отражающим отношение самого пациента к своему состоянию. Динамическое

изучение КЖ сейчас становится неотъемлемой частью всех клинических испытаний методов

патогенетического и симптоматического лечения РС (Baumstarck K. et al., 2013).

Основная цель патогенетической иммуномодулирующей терапии РС это предотвращение

обострений РС и стабилизации патологического процесса в ЦНС. По мере появления

препаратов, изменяющих течение рассеянного склероза (ПИТРС) проводились исследования,

оценивающие их влияние на показатели КЖ больных. Наиболее активно исследовались

инъекционные препараты первой линии ПИТРС – бета-интерфероны (-ИФН) и глатирамера

ацетат (ГА). Оценка КЖ позволила оценить, насколько ожидания врачей о клинической

эффективности совпадали с мнением пациентов с учетом возможных побочных эффектов

терапии ПИТРС первой линии. Несмотря на многочисленные исследования, результаты

остаются противоречивыми и нет однозначного мнения о влиянии инъекционных ПИТРС

первой линии на показатели КЖ при РС.

В первых исследованиях с использованием неспецифических опросников КЖ (чаще

опросник SF-36) было отмечено некоторое улучшение показателей КЖ, связанных с терапией

препаратами -ИФН и ГА, даже без какого-либо достоверного улучшения уровня инвалидности

(EDSS), но с наибольшим эффектом при низком уровне показателей КЖ в исходном состоянии

(Rice G.P. et al., 1999; Lily O. et al., 2006), хотя в других исследованиях этот эффект не

подтверждался (Schwartz CE и соавт. 1997). В отечественных исследованиях также приводились

противоречивые данные, чаще отмечалось некоторое улучшение показателей КЖ, оцениваемых

по шкале SF-36 (Татаринова М.Ю. и соавт. 2002; Татаринова М.Ю., 2003; Попова Е.В., 2009).

Надо отметить, что все инъекционные ПИТРС первой линии требует постоянного

болезненного введения, связаны с локальными побочными реакциями в местах введения, что

также отражается на показателях КЖ, помимо самого заболевания. Так I.L. Simone и

соавторами было показано, что если при коротком сроке наблюдения -ИФН не оказывали

существенного влияния на КЖ (большее влияние на психическую составляющую), то при 2-

летнем сроке терапии курс -ИФН негативно влиял на показатели КЖ, что авторы связывали с

постоянными местными побочными реакциями (Simone I.L. et al., 2006). В 3-летнем

перспективном исследовании J.B. Guarnaccia и соавторам не удалось выявить существенных

изменений в КЖ больных на фоне терапии ПИТРС (Guarnaccia J.B. et al., 2006). В другом

исследовании показано улучшение показателей КЖ при лучшей местной переносимости

препаратов (Jongen P.J. et al., 2010). В этом 12-месячном исследовании оценивали КЖ у всего 27

59 пациентов с РС, которые получали лечение низкодозным β-ИФН 1а внутримышечно один раз в

неделю, что не связано с выраженными местными побочными реакциями. Неспецифические

опросники не позволяют исключить влияние параллельных заболеваний (коморбидности) на

КЖ больных РС, что не позволяет точно оценить влияние терапии (Fiest K.M. et al., 2017),

поэтому приоритет отдается сейчас специфическим опросникам.

В первых небольших исследования с использованием специфических опросников

(MSQoL54) также не отмечено влияние препаратов β-ИФН на показатели КЖ. Увеличение

физических параметров MSQoL54 были отмечены только у пациентов молодого возраста и с

изначально низким баллом EDSS, меньшими двигательными и когнитивными нарушениями.

Пациенты, которые прекратили терапию β-ИФН, имели более низкие показатели физического

или психического КЖ на базовом уровне (Zivadinov R. et al., 2003). Показатели КЖ, степень

инвалидизации, когнитивные нарушения, симптомы депрессии и тревоги, хронической

усталости оценивались исходно, через 6 месяцев и 12 месяцев. Частота и тяжесть побочных

эффектов лечения сообщались в структурированной анкете. КЖ достоверно не изменились в

течение года терапии, не отмечено корреляций между показателями КЖ и побочными

эффектами терапии. Подтверждена обратная связь между степенью нетрудоспособности

пациента и показателями КЖ (Zivadinov R. et al., 2003). Недавно опубликованы результаты

наблюдения за 383 пациентами с РС из Ирана на протяжении годичного курса высокодозного β-

ИФН-1а. Не выявлено существенного улучшения показателей КЖ при оценке

неспецифическими или специфическими опросниками, более того, снижение КЖ совпадало с

нарастанием инвалидности по шкале EDSS (Pakdaman H. et al., 2017).

Также проводилась оценка влияния ГА на показатели КЖ у пациентов с

ремиттирующим РС. В одном небольшом исследовании на 10 пациентах отмечено увеличение

показателей КЖ в первые 6 месяцев, которое сохранялось на 12 месяц терапии, в большей

степени за счет снижения усталости (Jongen P.J. et al., 2010).

Также в клиническом исследовании нового таблетированного препарата первой линии

ПИТРС - диметилфумарата - показатели КЖ были хуже у больных с большей степенью

инвалидизации в начале наблюдения, и у пациентов имеющих обострения в ходе исследования,

и улучшены на фоне терапии. Значения по составляющим физического компонента КЖ по

опроснику SF-36 на фоне лечения выросли за период более 2 лет, для группы получающих

плацебо баллы снизились (Kita M. et al., 2014).

Шкалы КЖ активно используются для оценки влияния препаратов второй линии терапии

ПИТРС в лечении РС (натализумаб и финголимод). Первые результаты исследований влияния

препаратов на КЖ больных РС показали позитивное влияние курса ПИТРС второй линии.

Терапия натализумабом привела к существенному повышению как физического, таки

60 психического компонентов КЖ по опроснику SF-36 по сравнению с плацебо. В исследовании у

333 пациентов (в условиях реальной клинической практики), полностью завершивших 12-

месячный курс терапии натализумабом был достигнут положительный эффект (улучшение

либо отсутствие ухудшения) по всем исследуемым параметрам. Значительные улучшения в КЖ

отмечены уже после 3-х инфузий, в отношении как физических (р<0,01) так и психологических

(р<0,001) параметров и сохранялись после 12 инфузий (р<0,001). Шкалы физического

функционирования показали наиболее заметное улучшение, причем шкалы физического

функционирования - в большей степени (Riduck R.A. et al., 2007).

В клиническом исследовании финголимода 2 фазы проводилась оценка КЖ с

использованием неспецифического опросника. Исследование проводилось в короткий период

на 2 точках: в начале терапии оценки и спустя 6 месяцев. По данным исследования общая

оценка по шкале КЖ улучшилась на фоне терапии финголимодом, в то время как у пациентов,

получающих плацебо этот показатель ухудшался. Возможно, позитивное влияние на КЖ было

связано с существенным уменьшением выраженности депрессии (Montalban X. et al., 2011).

Первые наблюдательные исследования с использованием специфических опросников

также не дали однозначных результатов. В недавнем исследовании принимали участие 247

пациентов из стран Ближнего Востока (наблюдательное исследование PERFORMS). Среди них

172 больных получали финголимод, а 75 – инъекционные препараты первой линии ПИТРС.

Через год средние изменение общего показателя MusiQoL было минус 2,1 в группе пациентов,

получавших финголимод и минус 0,7 – для других ПИТРС, хотя в обеих группах это улучшение

не достигло статистически достоверного уровня, несмотря на позитивные клинические

результаты (снижение частоты обострений и т.д.) (Achiron А. et al., 2017).

Также проводились исследования влияния различных методов реабилитации на КЖ при

РС. Эти исследования дали противоречивые результаты также из-за небольшого числа

включенных пациентов и использовании только неспецифических шкал (Motl R.W. & Gosney

J.L., 2008).

Данные клинических исследований могут существенно отличаться от результатов

открытых пострегистрационных исследований, которые ближе к повседневной практике

неврологов и учитывают весь комплекс влияний на КЖ, что исключается при проведении

клинического исследования. Все ранее проведенные пострегистрационные исследования

ПИТРС первой линии проводились, как правило, на небольшой группе пациентов и в

относительно короткий период наблюдения, что не позволяло достоверно оценить влияние

препаратов. Результаты исследований КЖ, во многом, зависят от особенностей выборки

пациентов, что связано как с критериями включения/исключения, так и с популяционными

61 исследованиями. Поэтому большое значение имеют многоцентровые исследования,

проводимые по стандартному протоколу в разных популяциях и включающие сотни пациентов.

Цель терапии для большинства пациентов состоит не только в лечении как таковом, а в

улучшении их функционирования в результате уменьшения выраженности симптомов или

ограничения прогрессирования болезни (Apolone G. et al., 2001). Становится очевидным, что

оценку эффективности лечебных и профилактических мероприятий не следует ограничивать

традиционными биомедицинскими показателями. Эта оценка должна включать характеристику

социо-медицинского статуса как дополнительной информации о пациенте: активность в

повседневной жизни, работоспособность, способность выполнять социальную роль,

интеллектуальную способность, эмоциональную удовлетворѐнность, удовлетворение жизнью,

т.е. КЖ пациента. Именно изменения КЖ является сейчас основой выбора пациентами того или

иного метода лечения РС (Lee Mortensen G. & Rasmussen P.V., 2017). Исследование КЖ

больных РС, связанного со здоровьем, является важным компонентом комплексной оценки

эффективности и переносимости курса длительного лечения.

1.5. Медико-экономическое значение РС и качество жизни пациентов

Оценивая экономические аспекты того или заболевания принимают во внимание все

элементы затрат, безотносительно к тому, к каким категориям эти затраты относятся. Так,

например, применение какого-либо нового лекарственного средства может увеличить смету

расходов на лекарственные препараты, однако, по прошествии времени его использование

может дать экономию по другим бюджетным статьям. К ним может относиться снижение

расходов на содержание пациентов в стационаре и ведение за ними врачебного наблюдения,

что частично или полностью компенсирует упомянутый выше рост расходов на лекарственные

средства.

В настоящее время используется несколько основных видов медико-экономического

анализа (Aксеньева М.В., соавт. 2000; Белоусов Ю.Б. и Белоусов Д.Ю., 2000): анализ

«стоимости болезни» (COI); анализ «минимизации затрат» (CMA); анализ «затраты -

эффективность» (CEA); анализ «затраты - полезность (утилитарность)» (CUA); анализ «затраты

– выгода» (CBA). Стоимость лечения больных РС и размеры прямых, непрямых и косвенных

затрат прямо и в большей мере зависят от длительности и степени нетрудоспособности

больных, т.е. от тяжести и активности заболевания. Размеры прямых и непрямых расходов при

РС прямо пропорциональны частоте обострений и тяжести необратимых симптомов. К прямым

и непрямым расходам необходимо добавить трудно оцениваемые косвенные расходы,

связанные, в первую очередь, со снижением уровня жизни больных и членов их семей. Их

62 уровень жизни, во многом, зависит от социальной ситуации в обществе, и исследование его

проводится с использованием специальных статистических расчетов на основе шкал оценки

качества жизни (Гусев Е.И. и соавт., 2003).

Рассеянный склероз, в отличие от других хронических заболеваний, имеет свои

особенности, касающиеся высокой стоимости прямых медицинских затрат на диагностику,

лечение и реабилитацию больных, а также значительного уровня немедицинских расходов,

связанных с инвалидизации – социальные трансферты (пенсии, пособия, выделение

транспортных средств и т. п.), необходимости привлечения родственников, платных сиделок к

обслуживанию пациентов. Большой удельный вес расходов приходится на экономические

потери в рамках косвенных затрат, которые несут государство и общество в целом из-за

выключения больных (а это главным образом люди трудоспособного возраста) и помогающих

им лиц из процесса материального производства, что можно рассматривать как упущенную

выгоду в производстве внутреннего валового продукта (ВВП) (Henriksson F. et al., 2001; Гусев

Е.И. и соавт., 2003; Татаринова М.Ю., 2003а и 2003б).

Основой доказательной медицины являются результаты рандомизированных

клинических исследований, обосновывающие эффективность и безопасность терапии. Вместе с

тем, доказательная медицина, не ограничиваясь только анализом клинических исследований,

формирует новые принципы и алгоритмы лечения, изменяет саму структуру организации

здравоохранения для достижения более рационального использования ресурсов для повышения

КЖ пациентов (Белоусов Ю.Б. и Быков А.В., 2003). Таким образом, медико-экономические

исследования на современном этапе развития здравоохранения являются одним из наиболее

актуальных направлений, позволяющих решать в наиболее оптимальном варианте проблему

организации помощи больным, получающим лечение, как в стационарных, так и в

амбулаторных условиях, при ограниченности финансовых ресурсов здравоохранения, которые,

по заключению Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), испытывают без исключения

все страны мира (Власов В.В., 1999).

Важный этап любого медико-экономического анализа – расчет стоимости заболевания

(COI) и стоимости курса лечения, включающего все затраты за весь период лечения. Стоимость

заболевания зависит от его тяжести, длительности и степени нетрудоспособности (Белоусов

Ю.Б. и Леонова М.В., 2002; Гусев Е.И. и соавт. 2003). При расчете стоимости заболевания

учитывают:

прямые расходы - стоимость лабораторного и инструментального обследования, в том числе

плата за использование медицинского оборудования (амортизация), площадей и т.д., ЛС и

процедур, расходы на содержание больного в стационаре, на транспортировку, питание,

коррекцию побочных эффектов, курсов реабилитации, пребывания в стационарах, а также

63

оплата работы медиков (профессиональных медицинских услуг) и обслуживающего

персонала, другие расходы больного и медицинских служб и т.д.;

косвенные (непрямые) расходы - расходы за время отсутствия больного на рабочем месте

вследствие заболевания или выхода на инвалидность, в том числе пособия по

нетрудоспособности, стоимость программ помощи инвалидам, налоговые льготы, скидки

при покупке препаратов, экономические потери в связи с преждевременной смертью

больного, потери из-за неучастия ухаживающих родственников в общественно-полезном

труде, снижении их производительности труда, все расходы социальных служб другие

расходы семьи больного и всего общества;

нематериальные (неочевидные) расходы - снижение КЖ больного и его семьи и другие

последствия, боль и страдания, снижение социальной активности

Оценка стоимости РС впервые была проведена в 1980 годах в Великобритании до

введения в повседневную практику препаратов ПИТРС (O‘Brien B., 1987). За последние 30 лет

интерес к таким исследованиям только увеличился, улучшилась методология и охват таких

исследований (Kobelt G., 2013; Drummond M.F. et al., 2015; Ernstsson O. et al., 2016). До

повсеместного распространения ПИТРС основные прямые затраты были связаны с

госпитализациями пациентов и реабилитацией, непрямые – с прогрессированием инвалидности

Henriksson F.&Jonsson B., 1998; Rice D.P., 2000). Велики также были непрямые расходы, в том

числе из-за изменений активности членов семьи.

Введение ПИТРС существенно увеличило прямые расходы на РС, но позволило

улучшить качество жизни, предупредить обострения, нарастание инвалидности, повысить

возраст нетрудоспособности и уменьшить, таким образом, непрямые и косвенные расходы на

РС (Гусев Е.И. и соавт., 2003). Внедрение новых критериев диагностики РС (Polman C.H. et al.,

2005, 2011) позволили рано ставить диагноз РС и рано начинать лечение с использованием

ПИТРС, когда оно наиболее эффективно, предупреждая развитие необратимых

нейродегенеративных изменений (Giovannoni G. et al., 2016). В другой стороны, это требует

перераспределения фондов и направление расходов в первую очередь на предотвращение

инвалидности, эффективному лечению на ранних стадиях, что позволит снизить стоимость РС в

долгосрочной перспективе (Kobelt G. 2006а, 2013; Ernstsson O. et al., 2016). Поэтому все

последние медико-экономические исследования проводятся обязательно с учетом тяжести РС

(как правило, по общепринятой шкале EDSS (Kurtzke J.F., 1983) и шкалы оценки КЖ

пациентов, т.е. объективных и субъективных критериев тяжести РС (Kobelt G., 2006а и 2006б).

Сейчас основные расходы на РС связаны в первую очередь с амбулаторной помощью,

составляющей до 80% стоимости РС (Kobelt G., 2006б, 2013; Ernstsson O. et al., 2016). На фоне

возрастания стоимости препаратов ПИТРС, организаторы здравоохранения во всех странах

64 просят предоставить убедительные данные, что увеличение расходов на ранних стадиях

развития РС будет способствовать снижению общей цены РС в последующем (National Institute

for Health and Care Excellence 2013; Radick L.&Mehr S.R., 2015). Наиболее ценны сейчас не

только динамические исследования по каждой стране, но и анализ объединенных данных,

которые позволяют оценить медико-экономическое значение РС не зависимо от

популяционных и социально-экономических особенностей каждой страны (Kobelt G. et al.,

2017).

Экономические затраты на оказание медицинской и социальной помощи больным РС

очень велики (Stys P.K. et al., 2012). Последние исследования, проведенные в г. Москве,

показали, что только прямые расходы на РС без учета стоимости ПИТРС составляет более

4000$ в год (Татаринова М.Ю. 2003а и 2003б). Во всех популяциях расходы на оказание

медико-социальной помощи при РС очень сильно возрастают при увеличении тяжести

состояния больных, возрастая в 2 –3 раза при переходе от легкой степени к тяжелой (Гусев Е.И.

и соавт. 2003) (таблица 10). Проведенные позже исследования в большей степени касались

фармакоэкономических аспектов применения препаратов без учета стоимости РС (Толкушин

А.Г., 2008; Макарова Е.И., Куликов А.Ю., 2016).

Таблица 10. Средняя стоимость лечения (прямые и непрямые расходы) на одного больного РС в US$ в зависимости от тяжести заболевания по уровню EDSS без учета дорогостоящих препаратов, изменяющих течение РС (на 2003 год) (см. в Гусев ЕИ и соавт. 2003 с модификациями)

Тяжесть РС по шкале EDSS

Россия Велико-британия

Канада Швеция Германия

Легкой тяжести 1.0-3.5 8200 1.0-2.5 10902 1.0-3.0 949 17347 14213

Средней тяжести 3.0-4.0 4533 4.0-6.0 10802 3.0-6.0 16316 3.5-6.0 33675 36426

Средней и высокой тяжести 4.0-6.5 4973 6.5-8.0 23395

>6.5 27820 6.5-9.5 84934 61222

Анализ стоимости РС, как уже отмечалось, тесно связан с оценкой КЖ больных, что при

РС изучается с использованием как неспецифических, так и специфических шкал. С помощью

такого анализа доказывается клиническая и экономическая целесообразность раннего

65 эффективного лечения РС с помощью ПИТРС (Whetten-Goldstein K. et al., 1998; Noserworthy J.

et al., 2006; Быкова О.В. и соавт. 2008; Agashivala N. & Kim E., 2012; Maruszczak M.J. et al.,

2015; Melendez-Torres G.J. et al., 2017).

При последнем исследовании в среднем по Европе средняя стоимость РС в год была

22,800€ PPP при легком РС, 37,100€ PPP при средней тяжести и 57,500€ PPP при тяжелом

заболевании. Стоимость каждого обострения за 3 месяца составила 2188€ PPP. За 3 месяца 2015

года были: 1) посещения невролога амбулаторно в 7,5% случаев, 2) госпитализация в стационар

в 9,9% случаев; 3) проведение МРТ в 24,2% случаев. Помимо посещения неврологов (62,2%),

получена информация о посещении хотя бы раз физиотерапевта (23,3% случаев), 5,7% -

посещение на дому, 10,1% нуждались в помощи при транспортировке. В 46,3% случаев

получена информация об активном участии членов семьи в оказании медикосоциальной

помощи пациентам с РС. В среднем о потере работы сообщали 41,8% больных РС, достоверно

этот показатель зависел от тяжести РС, при EDSS до 1,0 работали 81,9% пациентов, а при EDSS

8 и более – 8,2% (Kobelt G. et al., 2017). Хроническая усталость и когнитивные нарушения при

этом были отмечены у 71% опрошенных больных РС.

66

ГЛАВА 2. Материалы и методы

2.1.Характеристики пациентов, включенных в исследование

2.1.1. Характеристики всех больных, включенных в исследовании

В работе включены данные обследования КЖ 2675 больных рассеянным склерозом (РС),

которые собирались на протяжении 16 лет (с 2000 по 2016гг) с использованием специфических

и неспецифических шкал оценки качества жизни (таблица 11). Начало исследование было

проведено в городе Новосибирске (Областной центр рассеянного склероза на базе Областной

клинической больницы), где было обследовано 338 больных с помощью неспецифического

опросника SF-36. Затем большая группа больных РС была обследована с использованием

специфического опросника MusiQoL. Часть опросников была исключена из-за недостаточно

корректного заполнения. В результаты в материалы работы включены данные 1954 больных,

качественно заполнивших опросник КЖ. В первой части исследования было 1420 больных,

затем получавших бета-интеферон-1а (-ИФН-1а) подкожно (проект EMR200077-510). Во

второй части были включены 534 пациента, участвовавшие в исследовании в рамках проекта

DISCLER-1, получавших затем лечение препаратом глатирамер ацетатом (ГА). В последнем

мультицентровом исследовании ГИМН участвовали 298 больных РС, из них 230 больных РРС

получали препарат финголимод, а 68 – препараты ПИТРС первой линии (-ИФН-1а и ГА).

Исследование проводили с использованием опросника SF-36. На заключительном этапе было

обследовано 84 пациента, наблюдавшихся в неврологических клиниках Москвы: в основном в

Московском городском центре рассеянного склероза (МГЦРС) на базе ГКБ№11 Москвы (ГБУЗ

ГКБ№11 ДЗМ), а затем, частично, в Межокружном отделении рассеянного склероза (МОРС) на

базе ГКБ№24 Москвы (ГБУЗ ГКБ№24 ДЗМ). Эти больницы являются клиническими базами

кафедры неврологии, нейрохирургии и медицинской генетики лечебного факультета РНИМУ

им.Н.И.Пирогова. Также небольшое количество пациентов наблюдалось в Юсуповской

больнице Москвы (ОООО «Нейро-клиника»).

Также 208 больных РС были включены в работу, обследованные в рамках реализации

обще-Европейского проекта Европейской платформы обществ РС (the European Platform of MS

Societies) с оценкой КЖ больных.

Таким образом, всего в работу включены результаты обследования 2883 пациентов с РС,

из них 529 – однократно, а 2354 пациентов – 2 или 3 раза на протяжении 6-12 месяцев

наблюдения (таблица 11).

67 Таблица 11. Количество больных, включенных в исследование КЖ

Клиники Годы исследования

Количество пациентов Шкалы КЖ

Областной центр РС Новосибирска

2000-2003 338 SF-36

Мультицентровые проекты ПИТРС первой линии

2009-2014

1954 (1420 – проект EMR200077-510 и

534 – проект DISCLER-1)

MusiQoL

Мультицентровой проект ГИМН

2012-2013

298 (проект ГИМН,

230 – финголимод, 68 - -ИФН-1а и ГА)

SF-36

Неврологические клиники Москвы

2013-2016

85 (39 –натализумаб и 46 – финголимод)

SF-36 и MusiQoL

Всего оценка КЖ 2000-2016 2675 Неврологические клиники Москвы

2014-2015

208 Европейское медико-

экономическое исследование с оценкой КЖ

специальный опросник

Всего больных 2000-2016 2883

2.1.2. Больные, обследованные с использование неспецифического опросника КЖ SF-36

В данную группу вошли 338 пациентов, обследованных в Областном Центре РС в

Областной клинической больнице города Новосибирска в 2000-2003 годах. Женщины

составили 82,8% всех больных (280 человек), мужчины 17,2% (58 человек). Возраст больных на

момент обследования был от 15 до 63 лет (средний возраст 41,1±0,5 лет). Основные

характеристики этой группы пациентов приведены в таблице 12.

Таблица 12. Характеристики больных, принимавшие участие в исследованиях качества жизни с использованием специфического опросника SF-36 в г.Новосибирске Показатель Все больные Количество больных (n) 338 Женщин (%) 82,8 Средний возраст (лет) 41,1±0,5 Средняя длительность РС (лет) 11,6±0,2 Средний возраст начала РС (лет) 27,2±0,3 Средний индекс EDSS (баллы) 2,96±0,06 Тип течения РС (%) – ремиттирующий вторично прогрессирующий первично прогрессирующий

64,8 28,1 7,1

У всех больных был диагноз РС по критериям МакДональда 2001 года (McDonald WI и

соавт. 2001). Длительность РС варьировала от 1 до 49 лет, в среднем - 11,6±0,2 лет. Абсолютное

68 большинство больных имели продолжительность болезни менее 20 лет – 286 человек (84,61%).

Средний возраст начала болезни у больных было 27,2±0,3 лет. У основной массы больных РС

дебютировал в возрасте от 21 до 40 лет - 67,16% (227 человек). Наиболее типичным временем

начала РС был возраст от 21 до 30 лет, в котором болезнь начиналась у 45,86% больных (155

человек). В половине случаев - 179 человек (52,96%) заболевание начиналось моносимптомно.

У 65 (19,2%) больных преобладающей в дебюте была пирамидная симптоматика в виде

нижних парапарезов и монопарезов, гемипарезов. Реже вовлекались изолированно руки в виде

монопарезов. Вторым по частоте симптомом начала заболевания, у 61 (18,1%) больных, были

зрительные нарушения, обычно проявляющиеся клиникой оптического неврита. В 7,7%

случаев (28 человек) заболевание дебютировало чувствительными нарушениями. У остальных

больных начало болезни было полисимптомным - 115 пациентов (34,0%). У всех больных

диагноз РС был подтвержден данными МРТ головного и спинного мозга.

В этой группе обследованных больных ремиттирующий характер заболевания (РРС) был у

большинства больных- 219 больных (64,8%), вторично-прогрессирующее (ВПРС) – у 95

человек (28,1%), первично прогрессирующий тип (ППРС) - у 24 больных (7,1%). Среди РРС в

стадию клинической ремиссии и стабилизации были 128 человек (58,4%), в период обострения -

91 больных (41,6%).

На момент первичного осмотра тяжесть РС по шкале EDDS (Kurtzke J.F., 1983) было от 1

до 6,5 баллов, в среднем 3,15±0,07. С легкой степенью инвалидизации (индекс EDSS от 0 до 3)

была большая часть больных – 198 (58,6%); средняя степень (индекс EDSS от 3,5 до 6,0) у 107

(31,6%); тяжелая степень инвалидизации, оцененная в 6,5 баллов - у 33 (9,8%) пациентов. Также

оценивали сумму баллов по функциональным системам Kurtzke (Functional Systems - FS). В

качестве суммарного показателя, характеризующего степень глубины неврологического

поражения, использована сумма балов FS (общее число баллов по всем системам) - от 1 до 26,

составляя в среднем 9,51±0,44. Оценивали также скорость прогрессирования (СП) РС как

соотношение показателя по шкале EDSS к длительности РС. С медленным темпом

прогрессирования патологического процесса (<0,25) было 29,55%, наибольшее число пациентов

было с умеренной скоростью прогрессирования болезни (0,25-0,75) – 48,66%, наименее

благоприятный вариант течения с быстрым темпом прогрессирования (> 0,75) – 21,79%.

При обследовании больных заполнялись специально разработанные в Областном центре

Новосибирска формализованные истории болезни. Такая история болезни включала в себя

большой объем информации о заболевании: время первичного обращения, период болезни,

время начала болезни, возраст дебюта заболевания, первые симптомы, длительность первого

обострения и первой ремиссии, длительность болезни, оценку по FS и EDSS, СП, а также

данные динамического наблюдения за больными.

69

Для сравнения КЖ больных РС В Новосибирске была анкетирована контрольная группа

практически здоровых людей, которую составили 144 человека, в возрасте от 21 до 50 лет. 43

человека (31,5%) отметили неврологическую патологию (вегетососудистая дистония,

неврологические проявления остеохондроза позвоночника (по анамнезу) в стадии ремиссии),

остальные были практически здоровыми лицами. Преимуществом опросника SF-36 является то,

что он позволяет сравнивать различные группы опрашиваемых (больных с различной

патологией, здоровых людей).

Мультицентровое исследование ГИМН проводилось 2012-2013 годах в России в

неврологических клиниках 23 городов России. В Приложении 1 приведены все Главные

исследователи этого проекта. Это было 6-месячное открытое многоцентровое сравнительное

клиническое исследование переносимости и безопасности препарата финголимод по 0,5 мг в

день у пациентов с ремиттирующим РС (РРС), которым была показана смена терапии ПИТРС

по разным причинам. В данное исследование включались мужчины и женщины в возрасте от 18

до 70 лет с РС по модифицированным диагностическим критериям МакДональда от 2005 года

(Polman C.H. et al., 2005), с оценкой по расширенной шкале инвалидизации EDSS от 0 до 6,0

баллов включительно. Критериями исключения служили наличие у пациента форм РС,

отличных от ремиттирующего РС, противопоказаний к назначению препарата финголимод,

наличие сердечно-сосудистых заболеваний в анамнезе, не позволявшие принять участие в

исследовании (согласно медицинской инструкции к препарату от 2010 года).

Первоначально в программу было набрано 312 больных, но 14 были исключены по

различным причинам (противопоказания до рандомизации, отзыв информированного согласия

и др.). Клинико-демографические показатели 298 включенных пациентов приведены в таблице

13. Среди них было 212 женщин (71,1%), средняя длительность РС 6,26±0,36 лет и средняя

тяжесть РС - 3,19±0,19 балла. Эти больные имели предшествующий негативный опыт

использования ПИТРС, причиной смены терапии снижение эффективности, плохая

переносимость или низкая приверженность к применяемой ранее терапии.

Таблица 13. Клинико-демографические показатели всех больных РС, включенных в мультицентровое исследование ГИМН, при первичном обследовании

Показатель Вся группа больных в ГИМН Количество больных 298

Показатель Вся группа больных в ГИМН Возраст (лет) 35,6±2,06 Женщины (%) 71,1 Длительность заболевания (лет) 6,26±0,36 Средний индекс EDSS (баллы) 3,19±0,19 Время от последнего обострения до начала терапии (мес)

9,36±0,54

70 Таблица 13, продолжение

Показатель Вся группа больных в ГИМН Среднегодовая частота обострений в период за 2 года до начала терапии

2,0±0,12

Средний балл по шкале депрессии Бека (балла) 11,83±0,69 Причины смены терапии (одна или в комбинации): - Снижение эффективности применяемого ранее препарата - Плохая переносимость применяемого ранее препарата - Низкая приверженность к применяемой ранее терапии

190 чел

130 чел

38 чел

2.1.3. Больные, обследованные с помощью специфического опросника КЖ MusiQoL

С помощью специфического опросника MusiQoL было обследовано 1954 больных

(таблица 14), включенных в исследование до начала курса глатирамер ацетата (ГА) или

высокодозного бета-интерферона-1а подкожно (-ИФН-1а п/к). Эта работа была проведена в

рамках динамических мультицентровых исследований в 2009-2014 годах.

Первым из них проведен анализ КЖ 1500 больных с ремитирующим РС (РРС) с

диагнозом, поставленным по критериям МакДональда в модификации 2005 года (Polman C.H.и

соавт. 2005), которые наблюдались в неврологических клиниках 56 городов России (см.

Приложение 2) в рамках проекта EMR200077-510 (участвовало более 150 неврологов). Эти

пациенты затем получали терапию β-ИФН-1а 44 мкг подкожно три раза в неделю не менее года.

И-за проблем в заполнении анкет и выполнения правил исследования 80 больных были

исключены. В окончательный анализ вошли данные 1420 больных (средний возраст 36,1±0,2

лет, женщин 68%, длительность РС в среднем 4,17 ±0,09 лет, тяжесть по шкале EDSS -

2,71±0,10). У всех пациентов было проведено МРТ головного и мозга, подтвердившее диагноз

РС и исключившее другие причины такого хронического диссеминированного поражения

мозга. В 700 больных (49,3%) МРТ было проведено в пределах года до начала исследования.

При этом у 70,1% больных было выявлено более 10 гиперинтенсивных очагов на Т2-

взвешенных изображениях головного мозга.

В другом многоцентровом исследовании, проведенном в 69 городах России (см.

Приложение 2) в рамках мультицентровой программы DISCLER-1 при поддержке

региональной общественной организации «Лига содействия клиническим исследованиям»,

была собрана информация о 6474 больных с ремиттирующим РС (РРС) из 69 городов России

(участвовало 129 неврологов), получавших затем ГА на протяжении не менее года. В нее также

включались пациенты с диагнозом РС по критериям Мак Дональда в модификации 2005 года

(Polman C.H., et al., 2005). В исследование КЖ были включены из них 534 пациента (средний

71 возраст 38,0±0,3 лет, женщин 68,2%, длительность РС в среднем 6,03±0,08 лет, тяжесть по

шкале EDSS - 3,19±0,08). Эти больные затем также получали терапию глатирамер ацетатом

(ГА) по 20мг подкожно ежедневно. Все пациенты были с ремиттирующим типом течения РС, у

всех было проведено МРТ головного мозга, подтвердившее диагноз РС.

Таким образом, в эту группу всего вошли 1954 больных, среди них 1329 женщин (68%) и

625 мужчин в возрасте от 18 до 56 лет (средний возраст 37,2±0,15 лет). Средняя длительность

РС была от 1 до 9 лет (в среднем 5,30±0,06 лет). До момента обследования у больных было в

среднем 0,67±0,03 обострения в год. Тяжесть РС варьировала от 0 до 5,0 баллов по шкале EDSS,

в среднем 2,96±0,06 баллов. До обследования получали ПИТРС только 9,5% больных (7,5% ГА

и 2,0% - препараты -ИФН), 90,5% ранее не получали специфического лечения РС. Основные

характеристики этой группы пациентов приведены в таблице 14.

Таблица 14. Характеристики больных, принимавшие участие в исследованиях качества жизни с использованием специфического опросника MusiQoL

Показатель Все больные Количество больных (n) 1954 Женщин (%) 68,0 Средний возраст (лет) 37,2±0,15 Средняя длительность РС (лет) 5,30±0,06 Средняя частота обострений за год до начала курса 0,67±0,03 Получали ПИТРС до начала курса данного препарата (%) 9,5 Средний индекс EDSS (баллы) 2,96±0,06 Тип течения РС – ремиттирующий (%) 100

2.1.4. Больные, обследованные одновременно с использованием опросников SF-36 и

MusiQoL

На заключительном этапе обследовано 85 пациента, 61 женщина (71,8%) и 24 мужчин,

наблюдавшихся в неврологических клиниках Москвы: в МГЦРС на базе ГКБ№11 Москвы,

МОРС на базе ГКБ№24 Москвы и Юсуповской больнице Москвы. Это исследование

проводилось в 2011-2016 годах (таблица 15). Все пациенты неоднократно проходили

исследование с помощью МРТ головного мозга, подтверждающие активное течение РС.

В эту группу вошли пациенты, которые ранее получали курс инъекционных ПИТРС первой

линии, но при этом сохранялась клинико-МРТ активность заболевания. Поэтому все они были

переведены на препараты ПИТРС второй линии – натализумаб по 300мг (15мл) внутривенно

капельно один раз в месяц или финголимод 0,5мг в таблетках один раз в день. Все больные

были с РС по критериям МакДональда в модификации 2005 и 2010 годов (Polman C.H.и соавт.

2005, 2011), с ремиттирующим типом течения РС (РРС). До начала курса ПИТРС второй линии

72 все больные имели как минимум одно обострение на фоне курса высокодозных β-ИФН (69 из

85 пациентов – 81,2%) или ГА (16 больных –18,8%). Возраст больных был от 25 до 58 лет

(средний возраст 38,5±0,19 лет). Средняя длительность РС была от 5 до 30 лет (в среднем

13,31±0,45 лет). Тяжесть РС на момент первого обследования варьировала от 1,5 до 4,5 баллов

по шкале EDSS, в среднем 2,83±0,12 баллов. До момента первого обследования у больных было

в среднем 0,66±0,12 обострения в год, за время всего периода болезни у них было от 4 до 23

обострений.

Таблица 15. Характеристики больных, принимавшие участие в исследовании с одновременным использованием опросников SF-36 и MusiQoL Показатель Все больные Количество больных (n) 85 Женщин (%) 71,8 Средний возраст (лет) 38,5±0,2 Средняя длительность РС (лет) 13,31±0,45 Средний возраст начала РС (лет) 25,4±0,2 Средняя частота обострений за все время болезни 0,66±0,12 Получали ПИТРС до начала курса данного препарата (%) 100 Средний индекс EDSS (баллы) 2,83±0,12 Тип течения РС – ремиттирующий (%) 100

Таким образом, это было пациенты с длительным РС, активным течением заболевания с

частыми обострениями, несмотря на проводимое лечение, но относительно не тяжелые, так как

имели РРС без вторичного прогрессирования, именно поэтому они были переведены на вторую

линию ПИТРС.

В заключение, на рисунке 1 приведены в сравнении клинико-демографические

характеристики трех групп пациентов. Как видно из сравнения, по полу и тяжести РС группы

статистически достоверно не отличались. В Новосибирской группе больные были несколько

старше, что связано с включением пациентов с прогрессирующими формами РС (ВПРС и

ППРС), которые, как правило, старше больных с РРС. В исследовании ГИМН больные были

более тяжелыми, но отличие с остальными группами не достигло статистически значимого

уровня.

Средняя длительность РС была наименьшей в группах мультицентровых исследований,

что возможно, так как в них включались ранее не леченные пациенты с небольшой

длительностью РС, когда ПИТРС первой линии назначались как препараты первого выбора.

Для проекта ГИМН характерна быстрая замена на другой препарат первой линии или на

препарат второй линии. Литературные данные свидетельствуют, что длительность РС в

большинстве исследований не оказывала существенного влияния на показатели КЖ (Nortvedt

M.W. et al., 2000; Guarnaccia J.B. et al., 2006; Baumstarck K. et al., 2013a).

73

Рисунок 1. Основные клинико-демографические характеристики групп пациентов при

первичном обследовании: 1- Новосибирский Областной центр РС (338 больных) 2- Мультицентровые исследования (1954 больных) 3- Московские неврологические клиники (85 больных) 4- Мультицентровой проект ГИМН (298 больных) * отличие от 1 и 3 групп с p<0,05

Таким образом, все группы больных РС, при первичном обследовании были близки по

основным клинико-демографическим характеристикам и результаты их обследований могут

быть сравнены по ряду показателей КЖ, полученных в разные временные отрезки за 15 лет

исследования. В то же время больные из мультицентрового исследования ГИМН и Московских

клиник были с более активным РС, резистентным к некоторым препаратам ПИТРС первой

линии, что необходимо учитывать при анализе показателей КЖ.

2.2. Больные, включенные в динамическое наблюдение на фоне приема препаратов

ПИТРС

2.2.1. Больные, наблюдавшиеся на фоне препаратов ПИТРС первой линии

Среди больных, осмотренных первично в Новосибирске, проводилось динамическое

наблюдение за 17 больными с ремиттирующим РС, получавшими не менее года глатирамер

ацетат (ГА) по 20мг подкожно каждый день. Среди них было 16 женщин (94,1%), средний

возраст больных - 31,5±0,5 год, средняя длительность РС - 10,9±0,2 лет, возраст начала РС -

82,8 68 71,8 71,1

0

20

40

60

80

100

1 2 3 4

Женщин (%)

41,1

37,2 38,5

35,6

32

34

36

38

40

42

1 2 3 4

Средний возраст (лет)

11,6

5,3

13,31

6,3

0

5

10

15

1 2 3 4

Средняя длительность РС (лет)

2,96 2,96 2,83

3,19

2,6

2,8

3

3,2

3,4

1 2 3 4

Средний индекс EDSS

* *

74 22,2 ±0,3 года. Число обострений за последние 2 года до начала лечения колебалось от 2 до 4 (в

среднем 2,84±0,12 обострения за 2 года), т.е. течение РС было довольно активным.

Преобладали больные средней тяжести, средний балл по расширенной шкале инвалидизации

EDSS у больных был 2,98±0,19 балла). Параллельно с клинической оценкой неврологического

дефицита проводилось исследование качества жизни (КЖ) этих больных с помощью

неспецифического опросника SF-36.

В первом мультицентровом исследовании все 1420 больных получили курс β-ИФН-1а 44

мкг подкожно три раза в неделю длительностью не менее года (проект EMR200077-510). Среди

этих пациентов 9,5% ранее получали другие ПИТРС (ГА или низкодозный β-ИФН-1а по 30мкг

внутримышечно один раз в неделю). В другом мультицентровом исследовании все 534

пациента получали ГА по 20мг подкожно каждый день не менее года. Все пациенты были с

ремиттирующим типом течения и ранее не получали ПИТРС. Повторное обследование с

использованием специфической шкалы КЖ MusiQoL проведено у всех пациентов через 6 и

через 12 месяцев от начала лечения.

Таблица 16. Сравнение клинико-демографических характеристик пациентов, получавших ГА или б-ИФН-1а п/к, в рамках мультицентровых исследований с оценкой КЖ по специфическому опроснику MusiQoL Показатель Группа ГА Группа -ИФН-1а п/к Количество больных (n) 534 1420 Женщин (%) 68,2 68,0 Средний возраст (лет) 38,0±0,3 36,1±0,2* Средняя длительность РС (лет) 6,03±0,08 4,17±0,09* Получали ПИТРС до начала курса данного препарата (%)

8,9% 10,1%

Средняя частота обострений за год до начала курса

0,67±0,02 0,68±0,03

Средний индекс EDSS (баллы) 3,19±0,08 2,71±0,10* *- отличие от показателя группы ГА с p<0,05

Сравнительная клинико-демографическая характеристика пациентов, получавших ГА или

-ИФН-1а п/к представлена в таблице 16. В группах оказалось одинаковое соотношение

мужчин и женщин, сравнимое число больных до назначения данного препарата уже имело опыт

использования других ПИТРС (8,9% и 10,1%, статистического отличия нет). Следует отметить,

что пациенты в группе ГА оказались достоверно старше по возрасту и с большей

длительностью РС. Это явилось основой для более высокого индекса EDSS (в среднем для

группы ГА - 3,19±0,08 лет). Таким образом, пациенты в группе ГА оказались старше, более

тяжелые и с большей длительность РС, что, вероятно, взаимосвязано.

75

2.2.2. Больные, наблюдавшиеся на фоне препаратов ПИТРС второй линии

В мультицентровую программу ГИМН, как уже отмечалось, было включено 298

пациентов, которые получали финголимод или инъекционные ПИТРС первой линии (ГА или б-

ИФН-1а п/к 44 мкг). На рисунке 2 приведен план рандомизации. Из них 230 пациентов (77,2%)

начали получать терапию препаратом финголимод, 68 человек (22,8%) были рандомизированы

в группу терапии ПИТРС первой линии: 28 (9,4%) – б-ИФН-1а подкожно и 40 (13,4%) – ГА.

Средний балл по шкале EDSS составил в группе, получающий финголимод – 3,14±0,21 баллов,

в группе, получающей терапию ПИТРС первой линии – 3,39±0,41 баллов (р˃0,05). Из 298

больных 276 (92,6%) получили полный курс терапии в ходе данного исследования и 22

пациента (7,4%) преждевременно прекратили терапию в рамках данного протокола по причине

раннего выхода из исследования в связи с отзывом информированного согласия по инициативе

пациента и развития нежелательных явлений.

Рисунок 2. Дизайн исследования ГИМН. Использованные препараты группы ПИТРС – ГА

(Копаксон), финголимод (Гилениа), б-ИФН-1а (Ребиф)

В таблице 17 приведены в сравнении характеристики этих двух подгрупп. Возраст и

соотношение полов в двух подгруппах существенно не отличались. В то же время пациенты,

которые получали затем финголимод на протяжении 6 месяцев, оказались после рандомизации

с меньшей длительностью и тяжестью заболевания, что затрудняет сравнение показателей КЖ с

группой инъекционных ПИТРС. В данном проекте результаты изменений показателей КЖ на

фоне препаратов первой линии ПИТРС оценивали вместе, без разделения по препаратам.

76

Таблица 17. Сравнение клинико-демографические показателей больных РС в проекте ГИМН с учетом получаемых затем препаратов.

Показатель Пациенты, получавшие финголимод

Пациенты, получавшие

ПИТРС первой линии

Количество больных 230 68 Возраст (лет) 35,4±2,33 36,4±4,41 Женщины (%) 70,4 73,5 Длительность заболевания (лет) 5,94±0,47 7,33±0,88* Средний индекс EDSS (баллы) 3,14±0,21 3,39±0,41* Время от последнего обострения до начала терапии, (мес)

9,62±0,63 8,46±1,03

Среднегодовая частота обострений в период за 2 года до начала терапии

2,0±0,13 2,0±0,24

Средний балл по шкале депрессии Бека 11,66±0,77 12,46±1,51 Причины смены терапии (одна или в комбинации): - Снижение эффективности применяемого ранее

препарата - Плохая переносимость применяемого ранее

препарата - Низкая приверженность к применяемой ранее

терапии

139 чел

105 чел

33 чел

51 чел

25 чел

5 чел

Из 298 больных 276 (92,6%) получили полный курс терапии в ходе данного исследования

и 22 пациента (7,4%) преждевременно прекратили терапию в рамках данного протокола по

причине раннего выхода из исследования в связи с отзывом информированного согласия по

инициативе пациента и развития нежелательных явлений.

В исследовании ГИМН оценка КЖ проводилась с использованием неспецифического

опросника SF-36 через 6 месяцев после первого исследования. Использование

неспецифического опросника и короткий период наблюдения мог потенциально повлиять на

полученные результаты, поэтому было запланировано второе исследование с препаратами

ПИТРС второй линии длительность до 12 месяцев и с использованием как неспецифического,

так и специфического опросника.

На последнем этапе исследования 85 пациентов из неврологических клиник Москвы

получали ПИТРС второй линии не менее года. Среди них 39 больных получали натализумаб по

300мг (15мл) внутривенно капельно один раз в месяц, а 46 больных – финголимод по 0,5мг в

таблетках один раз в день, также не менее 12 месяцев. Повторное обследование с

использованием шкал КЖ SF-36 и MusiQoL проведено у всех пациентов через 12 месяцев. В

таблице 18 приведено сравнение основных клинико-демографических показателей пациентов,

получавших натализумаб и финголимод.

77

Женщин оказалось по 72% (28 и 33 соответственно) в каждой группе. Пациенты,

получающие финголимод, оказались несколько старше по возрасту и с достоверно более

высокой длительностью заболевания. Средняя частота обострений до начала лечения была

несколько выше в группе натализумаба, но по тяжести пациенты достоверно не отличались.

Таким образом, в группе натализумаба были пациенты с меньшей длительностью РС, но с

более активным течение РРС с частыми обострениями, несмотря на проводимую терапию

ПИРТС первой линии. Поэтому у них была сходная тяжесть инвалидизации при существенно

меньшей длительности РС. Оценить, какие препараты больные получали до назначения ПИТРС

второй линии трудно, так как 69 из 85 больных (81,2%) получали в анамнезе несколько

инъекционных ПИТРС, т.е. проходили все возможные варианты лечения препаратами первой

линии.

Таблица 18. Сравнение клинико-демографических характеристик пациентов, получавших натализумаб или финголимод с оценкой КЖ одновременно по опросникам SF-36 и MusiQoL Показатель Группа

натализумаба Группа

финголимода Количество больных (n) 39 46 Женщин (%) 72 72 Средний возраст (лет) 37,6±0,5 39,4±0,6 Средняя длительность РС (лет) 9,89±0,21 15,03±0,27* Среднегодовая частота обострений до начала курса

0,81±0,13 0,54±0,11*

Средний индекс EDSS (баллы) 2,91±0,15 2,74±0,14

*- отличие от показателя группы натализумаба с p<0,05

2.3. Характеристика опросников КЖ, использованных в исследовании

Для оценки КЖ используют различные методы - прямые наблюдения, интервью,

интервью по телефону, анкеты, заполняемые индивидуально, анкеты, заполняемые под

наблюдением исследователя. Сбор стандартных ответов на стандартные вопросы оказался

самым эффективным методом оценки КЖ, связанного со здоровьем. Тщательно выстроенные

связи вопросов и ответов, составленные для подсчѐта по методу суммирования рейтингов,

легли в основу современных опросников по КЖ.

Разработаны общие опросники, направленные на оценку здоровья населения в целом,

независимо от патологии, и специальные – для конкретных заболеваний. Преимущество общих

опросников в том, что их валидность установлена для различных заболеваний и это позволяет

проводить сравнительную оценку влияния разнообразных медицинских программ на КЖ как

отдельных субъектов, так и всей популяции. Однако, недостатком таких инструментов является

78 неадекватная их чувствительность к изменениям состояния здоровья в рамках отдельно взятой

нозологии. Поэтому общие опросники применяются для оценки тактики здравоохранения в

целом и при проведении эпидемиологических исследований. Неспецифические опросники не

всегда информативны при относительно коротких сроках наблюдения (12 месяцев).

Специальные опросники фокусированы на конкретной патологии и на результатах еѐ лечения.

Они позволяют уловить изменения в КЖ пациентов, происшедшие за относительно короткий

промежуток времени.

Обследование больных, проводимое в рамках протокола исследования КЖ, должно

отвечать следующим критериям:

1. Информативность – данные должны быть наиболее информативны для

конкретного исследования.

2. Полнота – не должно быть пропущенных данных.

3. Краткость – не должно быть лишних данных, не отвечающим целям и задачам

исследования.

При работе с больными должны соблюдаться следующие правила:

1. Соблюдение врачебной этики и деонтологии.

2. Создание благоприятной психологической атмосферы.

3. Доступное изложение задач и важности исследования.

4. Обеспечение любых объяснений по анкете.

5. Соблюдение независимости предоставляемой информации.

Спецификой методологии оценки КЖ при РС является небольшое число вопросов,

чтобы не утомлять пациентов, часто имеющих проявления хронической усталости и

депрессивный фон настроения, не занимать у больного время более 30 мин на заполнение

опросника. При увеличении нагрузки высока вероятность неточных ответов, что снижает

качество исследования.

В данной работе использовали два опросника – общий (неспецифический) опросник SF-

36 и специальный опросник для больных РС – MusiQoL.

Опросник SF-36 (The MOS 36-item Short-Form Health Survey) был разработан в Центре

Изучения Медицинских Результатов США (MOS) в 1992 году докторами John E Ware и Cathy

D Sherburne. Опросник создавался на основе уже существующих инструментов по оценке

качества жизни. Более 20 лет до момента его создания широко использовались такие

инструменты как General Psychological Well-Being Inventory (учѐт общего психологического

благополучия), различные измерения физического и психологического функционирования

(Health Perceptions Questionnaire – анкета восприятия здоровья). Во время эксперимента по

страхованию здоровья (Health Insurance Experiment) эти, существующие годами опросники

79 показали высокие психометрические свойства. Позже проводилось исследование Medical

Outcomes Study (MOS) (1992). Исследователи MOS отобрали и адаптировали вопросы от этих

опросников, а также других источников, и создали новый 149-пунктовый опросник (149-item

Functioning and Well-Being Profile). Это опросник явился источником для создания SF-36. В

результате исследования MOS были сформулированы 40 концепций здоровья. Для создания

опросника SF-36 из этих 40 концепций были отобраны 8 концепций здоровья, изучение

которых показало, что они наиболее часто измеряются на практике, в популяционных

исследованиях и более всего подвергаются влиянию заболевания и лечения. Анализ этих

восьми концепций показал, что они представляют собой составные характеристики здоровья,

которые включают функцию и дисфункцию, стресс и благополучие, объективные и

субъективные оценки, положительные и отрицательные самооценки общего состояния

здоровья.

Таким образом, впервые «экспериментальная» форма опросника SF-36 была создана в

1988 году, а затем в 1990 году была создана «стандартная» форма опросника. Как показали

проведѐнные исследования, «стандартная» форма опросника содержит более ¼ части от всех

слов, содержащихся в MOS версии опросника SF-36, и является усовершенствованной по

формату и процедуре шкалирования.

SF-36 предназначен для использования в клинической практике и научных

исследованиях, для оценки общего здоровья населения и тактики здравоохранения и рассчитан

на пациентов в возрасте от 14 лет и старше.

SF-36 содержит 36 вопросов, охватывающих восемь основных характеристик здоровья:

1. Ограничение физической активности, обусловленное проблемами со здоровьем –

физическое функционирование ФФ (PF – Physical Functioning).

2. Ограничение обычных видов деятельности, связанное с физическими проблемами со

здоровьем - ролевое физическое функционирование РФФ (RP – Role Physical).

3. Ограничение объѐма работы, вызванное физическими и эмоциональными

проблемами - роль эмоциональных проблем в ограничении жизнедеятельности – ролевое

физическое функционирование РЭФ (RE – Role – Emotional).

4. Социальная активность (СФ) – субъективная оценка уровня своих взаимоотношений

с друзьями, родственниками, коллегами по работе и с другими коллективами (SF - Social

Function).

5. Понятие физической боли (ТБ – телесная боль, BP – Bodily Pain).

6. Общее психическое здоровье (ПС психическое здоровье, MN – Mental Health).

7. Понятие жизнеспособности (ЖЗ, внутренняя энергия, усталость и т.д.) -

жизнеспособность (VT – vitality)

80

8. Общее восприятие здоровья респондентом - общее благополучие (ОБ, GН – General

Health).

Опросник содержит 8 концепций здоровья, которые наиболее часто измеряются в

популяционных исследованиях и которые более всего подвержены влиянию заболевания и

лечения.

Измерительная модель, лежащая в основе конструкции SF-36 имеет 3 уровня:

1) пункты (вопросы),

2) 8 шкал, каждая из которых объединяет вместе от 2 до 10 пунктов,

3) 2 суммарных измерения, которые объединяют вместе шкалы.

При обработке результатов полученные ответы по всем пунктам формируют 8 шкал.

Каждый пункт используется в обработке баллов только одной из шкал. Предполагается, что 8

шкал должны формировать 2 различные высокоупорядоченные группы (суммарные оценки

психологического и физического здоровья).

Шкалы, связанные наиболее высоко с физическим компонентом и измеряют физический

компонент здоровья (Physical Component Summary = PCS): 1) физическое функционирование, 2)

ролевое физическое функционирование, 3) боль. Шкалы, наиболее сильно связанные с

психологическим компонентом и измеряют психологический компонент здоровья (Mental

Component Summary = MCS): 1) психологическое здоровье, 2) ролевое эмоциональное

функционирование, 3) социального функционирования. Шкалы, связанные с обоими

компонентами: 1) жизнеспособность, 2) общее здоровье, 3) социальное функционирование.

Оценка производится по 100-бальной шкале в условных единицах. Из 36 пунктов опросника 35

используются для обработки баллов по 8 шкалам. Каждый пункт используется в обработке

баллов только одной из шкал. Один пункт из 36 не используется в обработке баллов ни по

одной из шкал, а позволяет определить «переходную точку здоровья» (self-reported health

transition – переходный момент здоровья, оцененный самостоятельно). По результатам опроса

рассчитываются показали по каждой шкале. В последнее время в некоторых исследования

стали суммировать показатели 4-х шкал физического и 4-х шкал психического здоровья и

представлять данные по этим двум суммированным показателям, что не совсем точно отражает

динамику каждого показателя.

Опросник SF-36 переведен на русский и неоднократно использовался в исследованиях

КЖ при разных патологиях, в том числе при РС (полностью приведен в Приложении 3).

Среднее время заполнения опросника в нашем исследовании в среднем составило:

- в Новосибирском Областном центре РС 20 мин при первом визите и 15 мин через 48

недель;

- в Московских клиниках 23 мин при первом визите и 19 мин через 48 недель.

81

Второй опросник, который использовался в нашем исследовании – специфический

опросник MusiQoL (Multiple sclerosis Quality of Life) – оригинальный опросник, созданный в

2007-2008 годах группой специалистов, занимающих изучением КЖ при РС. В него были

внесены многие специфические для РС вопросы, касающиеся социальной жизни пациентов,

изменения в их общении в семье и с друзьями, оценка ими качество оказываемых медицинских

услуг. Авторами опросника считается международный коллектив, состоящий из 21 специалиста

из 15 стран, включая Россию (Simeoni M., Auquier P., Fernandez O., Flachenecker P., Stecchi S.,

Constantinescu C., Idiman E., Boyko A., Beiske A., Vollmer T., Triantafyllou N., O'Connor P., Barak

Y., Biermann L., Cristiano E., Atweh S., Patrick D., Robitail S., Ammoury N., Beresniak A., Pelletier

J.). Это мульти-дисциплинарный опросник создавался одновременно на 14 языках, включая

русский. На первоначальном этапе большая группа пациентов с РС (1992 больных) разной

тяжести из 15 стран заполняли этот новый опросник в сравнении с опросником SF-36. Также по

специальной форме собирали информацию о имеющейся симптоматике. Повторное заполнение

вопросника проводили через 21±7 дней. Неврологи одновременно собирали социологическую,

медицинскую и демографическую информацию о пациентах, их анамнез жизни и анамнез

болезни. Все собранные данные были разделены на две части случайным образом, а затем

результаты двух групп сравнивались в зависимости от клинико-демографических

характеристик пациентов с помощью набора статистических методов. Отдельно оценивали

достоверность полученной информации с помощью этой психометрической методологии.

Тестировали также конструктивную информативность, воспроизводимость, валидность,

внутреннюю и внешнюю консистенцию. В результате были выделены 9 доменов, которые

включали 71% от общего числа вариантов. Внутренняя консистенция и воспроизводимость для

них была достаточной для информативного анализа. Тестирование внешней валидности

подтвердило, что показатели по этим доменам достоверно коррелируют с показателями всех

шкал SF-36, но давали более точную дискриминацию в зависимости от возраста, пола, социо-

экономического статуса и состояния здоровья. Показана достоверная корреляция между

повседневной активностью пациентов и клиническими показателями. Этот анализ показал

высокую валидность и надежность MusiQoL как международной принятой специфической

шкалы для оценки КЖ у больных с РС (Simeoni M.C. et al., 2008). В последующем эта шкала

прошла дополнительную валидизацию в исследованиях в 9 странах Европы на разных языках

(Германия, Франция, Испания, Италия, Нидерланды, Бельгия, Сербия, Хорватия и Россия)

(Pekmezovic T. et al., 2007; Simeoni M.C. et al., 2008; Füvesi J. et al., 2008; Baumstarck-Barrau K. et

al., 2011; Beiske A.G. et al., 2011; Flachenecker P. et al., 2011b). Результаты этих исследований

затем были обобщены в сравнении с данными неспецифических шкал (Fernández O. et al.,

2011a). Мультивариантный регресионный анализ показал, что низкий уровень образования,

82 более высокий показатель по EDSS, одиночество и короткое время от предыдущего обострения

негативно влияют на общий показатель MusiQoL. Шкала MusiQoL в настоящее время считается

одним из наиболее информативных специализированных опросником для изучения КЖ при РС

MusiQoL состоит из 31 вопроса, позволяющих за короткое время оценить КЖ больного

РС суммарно и по 9 подшкалам: ДА – «дневная активность», ПС – «психологическое

самочувствие», КС – «клинические симптомы», ОСД – «отношения с друзьями», ОСС –

«отношения с семьей», ЛСЖ – «личная и сексуальная жизнь», Коп – «копинг», ОС -

«отношения с социумом», ОСЗ – «отношение к системе здравоохранения» и объединяющий

общий индекс – ОИ (см. Приложение 4). По результатам опроса рассчитываются показали по

каждой шкале и общий объединенный показатель. Среднее время заполнения вопросника

составило 18 мин при первом визите, и по 15 мин на последующих визитах.

Наше исследование с применением опросника MusiQoL на втором и третьем этапе

(мультицентровые исследования и исследования в Московских клиниках) проводились по

единому протоколу, включающему основные клинико-демографические показатели и

специфический опросник КЖ MusiQoL. Среднее время заполнения опросника составило в

среднем:

- в проекте EMR200077-510 21 мин при первом визите, 19 мин через 24 недели и 18 мин

через 48 недель

- в проекте DISCLER-1 20 мин при первом визите, 19 мин через 24 недели и 19 мин через

48 недель

- в исследованиях в Московских клиниках 22 мин при первом визите и 18 мин через 48

недель.

Исследования качества жизни, связанного со здоровьем (КЖ), как и все методики,

зависящие от состояния пациента (в определенной степени психометрические методики),

всегда имеет ряд ограничений в первую очередь из-за влияния социальных характеристик,

уровня образования, особенностей организации жизни и медицинской помощи в данной

популяции. Поэтому огромное значение имеют широкомасштабные наблюдательные

программы, которые охватывают разные территории и популяции, но используют при этом

стандартные подходы к анализу показателей, в том числе показателей КЖ. При этом возможно

минимизировать влияние таких факторов как уровень образования, социальное окружение,

претензии с качеству оказания помощи или организации здравоохранения в отдельной

популяции и т.д. Показано, что при достаточном количестве наблюдений и использованию

мультицентрального подхода стирается влияние таких важных факторов как хроническая

утомляемость, депрессия или умеренные когнитивные нарушения, характерные для РС

(Fernández O. et al., 2011a).

83

При этом огромное влияние на показатели КЖ имеет эффективность и переносимость

длительной терапии ПИТРС. Важно отметить, что снижение КЖ может существенно повлиять

на приверженность к курсу ПИТРС, возможность регулярного продолжения длительного курса

лечения без нарушений схемы введения препарата и «лекарственных каникул» (Сидоренко Т.В.

и соавт. 2009; Boyko A.N., 2010; Lee Mortensen G.& Rasmussen P.V., 2017; Zhang T. et al., 2017).

2.4. Методы неврологического и дополнительного обследования, схемы лечения РС с

использованием ПИТРС первой и второй линии

Клинический материал анализировали, разделяя пациентов в зависимости от пола,

возраста, длительности заболевания, возраста начала, типа течения, активности РС (обострение

или ремиссия, стабилизация или прогрессирование), частоты обострений за все время болезни и

за последние 1-2 года, время от последнего обострения, тяжесть состояния по шкале EDSS и

сумме баллов шкал FS, наличия хронической усталости или депрессии, вида получаемой

терапии.

По характеру течения заболевание разделялось на:

- ремиттирующее течение (РРС), при котором происходит чередование периодов

обострения и ремиссии.

- вторично-прогрессирующее (ВПРС) с или без обострений, которое наступает после

ремиттирующего течения стадия вторичного прогрессирования.

- первично-прогрессирующее течение (ППРС) – прогрессирование с самого начала РС без

периодов улучшения состояния с постепенным нарастанием и углублением неврологического

дефицита.

«Ремиссия» рассматривалась как улучшение состояния больного РС с уменьшением или

исчезновением симптомов, которое должно длиться не менее 24 часов. Под «обострением»

(острая атака, экзацербация) понимали появление нового симптома или группы симптомов, или

отчетливое ухудшение уже имевшихся симптомов после периода, когда неврологическое

состояние больного было стабильным. Обострение проявляется новыми неврологическими

симптомами, которые выявляются анамнестически и при оценке неврологического статуса.

Длительность обострения колеблется от 24 часов до 8 недель, причем за это время ни один из

симптомов не должен регрессировать. Данное состояние не может быть связано с лихорадкой

и/или острым инфекционным заболеванием. При хроническом прогрессировании тяжесть

симптомов увеличивается на протяжении не менее 6 месяцев без стабилизации или какого-либо

улучшения. «Стабилизация» определяли как состояние, при котором неврологический статус

остается неизменным не менее одного месяца.

84

Степень функциональной недостаточности (неврологического дефицита) больных РС

оценивалась с помощью оценочной шкалы Kurtzke (1983). Она включает в себя шкалу

функциональных систем (FS) и расширенную шкалу инвалидизации (EDSS). В первую шкалу

входят восемь функциональных систем (functional system – FS): пирамидная, мозжечковая,

чувствительная, тазовых органов, психическая и других функций. В каждой системе

существует градация от 0 (норма) до максимальной оценки (5 или 6). В системе «других

функций» отмечается только 0 или 1 – имеется повреждение или нет. Чем больше

неврологический дефицит, тем большая градация присваивается соответствующей системе

(Приложение 5). Шкала инвалидизации (Expаnded Disability Status Scale - EDSS) состоит из

градаций от 0 (норма) до 10 (смерть от РС). Каждая из градаций, с 1-ой по 9-ую, разделена на

две ступени. Шкала предназначена для оценки максимальной функции каждого больного,

ограниченной неврологической недостаточностью. Оценка по шкале EDSS тесно связана

(особенно в начальных градациях) с неврологическим дефицитом и оценкой по шкале FS

(Приложение 6).

В Новосибирском Областном центре РС 17 больных получали лечение глатирамер

ацетатом (ГА) на протяжении года. Использовали препарат Копаксон (производство компании

TEVA, Израиль). Этот же препарат не менее года (48 недель) получали 534 пациента при

проведении мультицентрового исследования DISCLER-1 и 40 пациентов в мультицентровой

программе ГИМН (24 недели). Эффективность Копаксона была подтверждена как в

клинических испытаниях, так и длительных постмаркетинговых наблюдениях исследовании

(Johnson K.P. et al., 1995, 1998, 2005; Ford C.C., 2006; Бойко А.Н. и соавт. 2012; Boyko A., 2016),

что определило его применение в качестве лекарственного средства при РРС. Курс Копаксона

хорошо переносят больные, но в некоторых случаях побочные реакции являются причиной

отмены препарата. Среди побочных эффектов отмечали реакции в местах инъекций препарата

(боль, покраснение, отек, очень редко - атрофия кожи или подкожной клетчатки в месте

инъекции, абсцесс) и системная вазомоторная реакция. Системная реакция отмечается у 5-10%

больных в виде внезапного развития тахикардии, повышения артериального давления, одышки,

головной боли на фоне ощущения страха может развиваться в любой период курса, по

клиническим проявлениям она близка к паническим атакам у пациентов с вегетативной

дисфункцией (Спирин Н.Н. и соавт., 2015). При проведении лечения Копаксоном по

потребности контролировали уровень гормонов щитовидной железы в крови, особенно при

наличии соответствующих указаний в анамнезе (Багирь Л.В. и соавт., 2009). Препарат

назначали ежедневно п/к в дозе 20 мг (1 заполненный шприц для инъекций) 1 раз в сутки

предпочтительно в одно и то же время, длительно. Блистер с заполненным шприцом после

хранения в холодильнике следует выдержать при комнатной температуре не менее 20 мин.

85 Раствор вводили подкожно (соблюдая правила асептики и антисептики) в области предплечья,

живота (область желудка), ягодицы или бедра, ежедневно меняя места введения.

В мультицентровом исследовании EMR200077-510 1420 больных РС в течении 48 недель

получали курс высокодозного бета-интерферона-1а подкожно (-ИФН-1а п/к) по 44мгк три раза

в неделю (понедельник, среда, пятница), препарат Ребиф, производство компании Мерк (Мерк-

Сероно, Германия-Швейцария). Этот же препарат получали 28 пациентов в мультицентровой

программе ГИМН (24 недели). Клиническая эффективность и безопасность курса Ребифа была

показана в клинических и постмаркетинговых исследованиях (PRISMS 1998; Gold R. et al.,

2005; Cohen B.A. & Rivera V.M., 2010; Traboulsee A. et al., 2017). Препарат вводили подкожно

три раза в неделю (в понедельник, среду и пятницу), в одно и то же время (желательно

вечером), с интервалом не менее 48 ч.

Ребиф 44мкг вводили в дозе 8,8 мкг (0,2 мл из шприца 0,5 мл/22 мкг или 0,1 мл из шприца

0,5 мл/44 мкг), в течение 3 и 4 недели - в дозе 22 мкг (0,5 мл из шприца 0,5 мл/22 мкг или 0,25

мл из шприца 0,5 мл/44 мкг), начиная с 5 недели - дозу 0,5 мл/44 мкг. После периода

титрования переходили на полную дозировку. Препарат вводили подкожно (соблюдая правила

асептики и антисептики) в области предплечья, живота (область желудка), ягодицы или бедра,

ежедневно меняя места введения. Профиль побочных эффектов препаратов Ребифа включает

локальные реакции в местах инъекций, комплекс гриппоподобных симптомов (повышение

температуры тела, озноб, слабость, боль в животе, головную боль, миалгии, общее

недомогание), реже отмечали изменения уровня ферментов печени (повышение АСТ и АЛТ,

щелочной фосфатазы), диспептические явления, лимфопению, тромбоцитопению и депрессию.

Для уменьшения выраженности побочных эффектов, в первую очередь гриппоподобного

синдрома, как уже отмечалось, обязательно проводили титрование дозы. При сохранении

побочных эффектов в начале курса длительность периода титрования увеличивали, как и при

нарастании выраженности спастического повышения мышечного тонуса (Спирин НН и соавт.

2015). Препарат не назначался пациентам с эпилептическими припадками, выраженной

депрессией или патологией щитовидной железы. Во время проведения лечения не реже одного

раза в 3 месяца, проводили клинический и биохимический анализы крови (активность АЛТ,

ACT и щелочной фосфатазы). Один раз в 12 месяцев контролировали уровень гормонов

щитовидной железы в крови, особенно в пациентов с указанием на наличие дисфункции

щитовидной железы в анамнезе (Багирь Л.В. и соавт. 2009).

Все пациенты получали курс ГА и -ИФН-1а п/к, назначаемый согласно Рекомендациям

Всероссийского общества неврологов (Рекомендации Всероссийского общества неврологов для

проведения курса лечения препаратами, изменяющими течение рассеянного склероза, 2009) и

по технологии, утвержденной Росздравнадзором в 2009 году (ФС№ 2009/400 от 17.12.2009).

86

В Московских клиниках 85 пациентов, включенные в данное исследование, получали

ПИТРС второй линии не менее 12 месяцев: 39 больных получали натализумаб и 46 больных –

финголимод. Натализумаб (коммерческий препарат Тизабри, производство компании Biogen,

США) вводили внутривенно капельно по 300 мг (15мл) один раз в 4 недели (28 дней) не менее

12 месяцев. Клинико-МРТ эффективность натализумаба (НТЗБ) при РС была доказана в

нескольких рандомизированных контролированных исследованиях при сравнении как с

плацебо, так и с препаратами первой линии ПИТРС (Polman C. et al., 2006; Rudick R.A. et al.,

2006; Kappos L. et al., 2007; Hutchinson M. et al., 2009). Назначали препарат в соответствии с

Рекомендациями Экспертной группы Всероссийского общества неврологов (ВОН) и

Российского комитета исследователей РС (РОКИРС) (Алифирова В.М. и соавт., 2011;

Давыдовская М.Ф. и соавт. 2016). Тизабри получали только пациенты, у которых в анамнезе не

было иммуносупрессивной терапии, в том числе митоксантроном. Терапию Тизабри проводили

под постоянным контролем врачи, специализирующиеся на диагностике и лечении

аутоиммунных заболеваний нервной системы, для контроля возможных гиперергических

реакций. Также были возможности проведения МРТ в срочном порядке при подозрении на

развитие прогрессирующей мультифокальной энцефалопатии (ПМЛ) (Давыдовская М.В., 2011;

Давыдовская М.В. и соавт. 2016). Инфузии выполняли инфузоматами в условиях дневного

стационара, реже стационара полного дня. Введение препарата проводили медленно, в течение

не менее одного часа после разведения препарата, скорость введения готового раствора

препарата 2 мл/мин. Пациенты находились под наблюдением в течение всей инфузии и одного

часа после ее окончания. После окончания введения препарата вводили 100 мл изотонического

раствора хлорида натрия в течение 1 часа. Серьезных случаев гиперергической реакции у

пролеченных 39 больных зарегистрировано не было. Ни в одном случае не было подозрения на

развитие прогрессирующей мультифокальной лейкоэнфецалопатии (ПМЛ). Все пациенты до

начала курса сдавали анализы на титр антител к JC-вирусу (в ФГУ ЦНИИЭ Роспотребнадзора).

У 35 из 39 больных (90%) титр антител был ниже 1,5, что указывает на низкий риск развития

ПМЛ (Sоrensen P.S. et al., 2012; Fox R. & Rudick R., 2012).

Препарат финголимод больные получали в рамках мультицентрового исследования

ГИМН – 230 больных (24 недели) и 46 пациентов из Московских клиник (не менее 48 недель).

В большинстве случаев (все пациенты в программе ГИПН) пациенты получали все время

препарат Гилениа (производство компании Новартис, Швейцария). Из 46 пациентов из

Московских клиник у 9 (19,6%) в конце наблюдения были кратковременные периоды замены

препарата Гилениа на препарат Несклер (производство компании Химрар, Россия). Оба

препарата переносились одинаково. Клиническая эффективность терапии финголимодом при

РРС была продемонстрирована в двух крупных, рандомизированных, плацебо-контролируемых

87 клинических исследованиях 3 фазы (Cohen J. et al., 2010, Kappos L. et al., 2010). Препарат

назначался по показаниям, рекомендованным Всероссийским обществом неврологов

(Алифирова ВМ и соавт., 2011). Введение первой дозировки препарата выполнялось в

соответствии с планом управления рисками, включающий тщательный мониторинг состояния

пациента с участием кардиолога в первый 6 часов после приема первой таблетки (Mehling M. et

al., 2011; Бойко А.Н., 2012). Пациентам, не имеющих в анамнезе указаний на перенесенную

ветряную оспу или вакцинацию против вируса Varicella zoster, перед терапией финголимодом

проводили серологическое обследования с целью определения титра антител к данному вирусу.

В период шестичасового мониторинга приѐма первой дозы препарата финголимод отмечалась

брадикардия к 3-4-му часам мониторинга и последующим полным восстановлением частоты

сердечных сокращений к 6-му часу до исходных значений, что полностью соответствует

данным, полученным в ходе дорегистрационных исследованиях. Только в одном случае в

рамках проекта ГИМН, развившаяся симптоматическая брадикардия потребовала проведение

пролонгированного мониторинга (не более суток). Какого-либо значительного снижения

систолического и диастолического артериального давления выявлено не было.

Данные, полученные при оценке безопасности и переносимости используемых в ходе

исследования ГИМН, полностью сопоставимы с данными, полученными в ходе клинических

исследованиях, проводимых ранее. Частота регистрации нежелательных явлений (НЯ) в группе

больных, получающих финголимод, была сопоставима с частотой регистрации НЯ в группе,

получающей ГА (42,2% и 38,9%), а в группе больных, получающих -ИФН-1а 44 мкг была

более высокой – 60,7% случаев (таблица 19).

В группе больных, получающих терапию препаратом финголимод, наиболее частыми

нежелательными явлениями были лимфопения (11,7%), что объясняется действием препарата, и

незначительное повышение гамма-глутамилтрансферазы (5,7%). Остальные нежелательные

явления регистрировались менее чем 5% пациентов.

В результате развития нежелательных явлений на фоне терапии препаратом финголимод

из исследования ГИМН выбыло 8 пациентов (3,4%): 2 пациента (0,9%) в связи с повышением

печеночных ферментов, 2 (0,9%) пациента в связи с кардиологической патологией

(брадикардия на фоне первой дозы и желудочковая экстрасистолия), 1 больной (0,4%) в связи с

развитием макулярного отека, 1 (0,4%) больной в связи с усугубление депрессивного состояния,

1 (0,4%) больной в связи с выраженными диспепсическими расстройствами (выраженная

тошнота, рвота) и 1 (0,4%) больной с лекарственно-обусловленным поражением печени. На

фоне терапии препаратом бета интерферон 1а 44 мкг из исследования выбыл 1 больной (3,6%) в

связи с развитием депрессивного состояния и выраженного гриппоподобного синдрома и на

88 фоне терапии препаратом глатирамера ацетат (Копаксон) выбыло 2 больных (5%) по причине

развития астмы и местных реакций (таблица 18).

В составе группы пациентов из Московских клиник все больных полностью закончили

годовой курс терапии финголимодом. В этом исследовании, как и в исследовании ГИМН, не

было зафиксировано никаких новых нежелательных явлений.

Таблица 19. Часто встречающиеся нежелательные явления и причины досрочного прекращения терапии в рамках проекта ГИМН

Показатель Пациенты, получающие финголимод

(n=230)

Пациенты, получающие -ИФН-1а (n=28)

Пациенты, получающие

ГА (n=40)

Часто встречающиеся нежелательные явления (менее 5% не указывались) Лимфопения 11,7% (27 чел) 0 5% (2 чел) Повышение гамма-глутамилтрансферазы

5,7% (13 чел) 3,6% (1 чел) 0

Повышение АЛТ 4,8% (11 чел) 7,1%(2 чел) 0 Гриппоподобный синдром 0 35,7% (10 чел) 0 Местные реакции (боль, эртема 0 3,6% (1 чел) 15% (6 чел)

7,5% (3 чел) Причины досрочного прекращения приема препарата

Сердечно-сосудистая патология (брадикардия, желудочковая экстрасистолия)

0,9% (2 чел) 0 0

Общее состояние, связанное с приемом препарата (местные реакции, гриппоподобный синдром)

0 3,6% (1 чел) 2,5% (1 чел)

Повышение печеночных ферментов 0,9% (2 чел) 0 0 Депрессивный синдром 0,4% (1 чел) 3,6% (1 чел) 0 Отек макулы 0,4% (1 чел) 0 0 Диспепсические расстройства (тошнота, рвота)

0,4% (1 чел) 0 0

Лекарственно-обусловленное поражение печени

0,4% (1 чел) 0 0

Заболевание респираторной системы (астма)

0 0 2,5% (1 чел)

Местные реакции (зуд) 0 0 2,5% (1 чел)

В рамках исследования ГИМП (все пациенты) и в Московских клиниках (32 из 85

больных – 37,6%) также анализировали показатели шкал депрессии Бека и шкалы хронической

усталости (см. Приложение 7) в связи с результатами исследований КЖ. Эти шкалы позволяют

оценить не только тяжесть депрессии и хронической депрессии в целом, а также выраженность

отдельных симптомов депрессии. Важным преимуществом является чувствительность теста в

отношении динамики депрессивного расстройства. Надежность и валидность данного

опросника неоднократно подтверждена в многочисленных исследованиях при РС (Sullivan M.J.

89 et al., 1995; Булдакова Н.В. и Бойко А.Н., 2006; Овчаров В.В. и соавт. 2007). При анализе

данных, полученных при тестировании пациентов в ходе исследования ГИМН по шкале

депрессии Бека, достоверных отличий по среднему баллу между группами не было

зафиксировано (таблица 17).

Шкала Бека является одним из наиболее распространенных нейропсихологических тестов

для выявления и оценки тяжести депрессии, в том числе у больных с РС. Шкала охватывает 21

симптом депрессии: пониженное настроение, пессимизм, чувство недовольства собой,

неудовлетворенности, вины, самообвинение, влечение к смерти, раздражительность,

неспособность к работе, нарушение сна и т.д. Применительно к каждому вопросу возможны

четыре утверждения, отражающие различные степени самооценки. Вопросник выдавался

пациентам без названия подшкал (Приложение 7). Набранные баллы в последующем

суммировались. Оценка результатов: 0-9 - отсутствие депрессивных симптомов, 10-15 - легкая

депрессия (субдепрессия), 16-19 - умеренная депрессия, 20-29 - выраженная депрессия (средней

тяжести), 30-63 - тяжелая депрессия,

Модифицированная шкала хронической усталости или влияния усталости (Modified

Fatigue Impact Scale, MFIS) основана на вопросах, которые наиболее часто возникают при

разговоре с пациентами о влиянии хронической усталости (утомляемости) на их жизнь. Данная

шкала оценивает влияние утомляемости с точки зрения физического, когнитивного и

психосоциального функционирования пациента. Шкала содержит 21 вопрос, ответ на который

подразумевает выбор: никогда, редко, иногда, часто, почти всегда. За каждый ответ начисляется

0, 1, 2, 3 или 4 балла соответственно. Баллы, начисленные за каждый вопрос, суммировались.

Вопросник заполнялся пациентами полностью под контролем врача, который объяснял неясные

моменты. Результат от 0 до 12 оценивался как минимальная утомляемость, от 13 до 36 – как

умеренная утомляемость, от 37 до 84 выраженная усталость. Модифицированная шкала

утомляемости, состоящая из 21 вопроса традиционно используется для оценки астении у

пациентов с рассеянным склерозом. В шкале три подшкалы, оценивающие влияние астении на

физическую (вопросы 1-7, 9,10), умственную (вопросы 12-21) и социальную (вопросы 8, 11)

активность. На каждый вопрос возможно 5 вариантов ответа «ни разу, редко, иногда, часто,

почти всегда». Полностью шкала приведена в Приложении 8.

Все пациенты, включенные в исследования, заполняли формы Информированного

согласия (Приложение 9).

90

2.5. Методы оценки медико-экономического значения рассеянного склероза

с учетом КЖ пациентов

Этот раздел исследований проводился в рамках реализации обще-Европейского проекта

Европейской платформы обществ РС (the European Platform of MS Societies). В нем приняло

участие 16 стран Европы (Австрия, Бельгия, Венгрия, Великобритания, Германия, Дания,

Испания, Италия, Нидерланды, Польша, Португалия, Россия, Франция, Чехия, Швейцария и

Швеция) (Kobelt G. et al., 2017). Включались пациенты с диагнозом РС по критериям Мак

Дональда (Polman C.H. et al., 2011) в возрасте старше 18 лет.

Пациенты при обращении в специализированные центры РС или по интернету заполняли

определенные опросники, включающие оценку КЖ и экономические характеристики на 2015

год. Первый вариант этого опросника был разработан в конце 1990-х годов, затем адаптирован

и улучшен с учетом информации за последние 15 лет. Опросник уже использовался в

различных исследованиях (Kobelt G. et al., 2006а и 2006б). Для данного исследования

вопросник был пересмотрен с помощью международной группы клинических экспертов по РС

и оценке КЖ, включены новые вопросы в отношении симптомов и их тяжести, и влияние РС на

производительность труда. Опросник был переведен на различные языки и обязательно

проверен вторым переводчиком и специалистом по РС. Учитывая большое количество стран

исследования, конкретные вопросы по стране были исключены, был сделан ряд компромиссов,

упрощений и ограничений. Опросник был также переведен на русский и валидизирован в

дополнительных исследованиях (Приложение 10).

Сроки ответов менялись в зависимости от вопроса с целью минимизации ошибки

вспоминания: месяц - для использованных препаратов, коммунальных услуг и семейной

помощи; 3 месяца - для госпитализации, консультаций, исследований и анализов,

нетрудоспособности по болезни и обострений; 12 месяцев - для крупных инвестиций.

Оценивали также анамнез заболевания, его тяжесть и активность (среднегодовую частоту

обострений), тип течения, демографические показатели (пол, возраст, образования и

трудоспособность и тд.), госпитализации (сроки, вид помощи, и т.д.), амбулаторная помощь

(консультации, обследования, лечение и т.д.), социальные расходы, помощь семьи. Для оценки

симптомов РС и проблем на работе дополнительно использовали специально разработанные

варианты Визуальной Аналоговой Шкалы (ВАШ), где выраженность изменений оценивали в

баллах от 0 – нет проблем, до 10 – очень тяжелые проблемы. Качество заполнения опросников

проверялось специалистами по РС, в частности информация о госпитализациях, оказываемом

лечении и т.д. (Kobelt G. et al., 2017).

91

Набор участников только из специализированных клиник РС позволяет увеличить долю

пациентов на ранних стадиях РС при активных заболеваниях и на лечении ПИТРС. Заполнение

опросника во время посещения клиники позволяет более точно оценить потребление ресурсов.

Больные с неуточненным диагнозом РС исключались. Это способствует более полному охвату

популяции больных. Однако, в зависимости от вопроса, анализ проводился с учетом точных

данных о распространенности и степени тяжести РС (Kobelt G. et al., 2017).

В зависимости от тяжести РС больные группировали на легкой, средней тяжести и

тяжелых больных по уровню шкалы Expanded Disability Status Scale (EDSS) (Kurtzke J.F., 1983).

По каждой стране популяция по отдельным шкалам составила от 6% до 14% (Kobelt G. et al.,

2017).

Дополнительно проводилась оценка КЖ больных с использованием модифицированной

шкалы оценки КЖ (Health related Qiality of Life – HRQoL), которая была включена в опросник

(Приложение 10). Данные анализировались объединено и по каждой стране отдельно. Расходы

оценивались с учетом социальной перспективы и того, кто обеспечивает данные расходы.

Расходы на медицинскую помощь включали помощь в стационарах или в день приема (в

больницах общего профиля, специализированных клиниках и т.д.), стоимость консультаций

(специалисты-неврологи, врачи общей практики и медсестры, парамедицинские профессии),

исследования (МРТ, вызванные потенциалы, компьютерная томография - КТ, УЗИ, ЭКГ,

анализы крови и др.) и лекарства (ПИТРС, препараты симптоматического лечения,

рецептурные и не-рецептурные). Медицинские услуги включали также уход на дому,

домашнюю помощь и транспорт. Удельные расходы по отдельным ресурсам были взяты из

общедоступных источников (прайс-листы, тарифы, публикации, личное общение с

поставщиком организации) и скорректированы, при необходимости, до значений 2015 года с

использованием индекса потребительских цен. Анализ представлен с социальной точки зрения,

то есть включает все расходы для всех сторон. Со-платежи пациентов и другие неконкретные

расходы не включены. Потери производительности труда (отсутствие по болезни, ранний

выход на пенсию, инвалидность) оценивались по методу оценки человеческого капитала с

использованием среднего возраста и скорректированной с учетом пола стоимости труда.

Потеря времени отдыха за неформальный уход относили ко всем опекунам, независимо от

возраста, пола или профессии, и рассчитывали с использованием среднего национального

располагаемого дохода после исключения взносов и налогов. Так как эти расчеты были

основаны на средней заработной плате за среднее рабочее время, затраты были ограничены в 8

часов ухода в день, хотя сообщалось о фактических часах ухода.

Использование ресурсов было собрано ретроспективно, а сроки адаптированы к каждому

типу ресурсов для минимизации погрешностей – расходы на пребывание в больницах, уход,

92 консультации и обследования, имевшие место за последние 3 месяца, добавляя стоимость

лекарств, коммунальных услуг и других за последний месяц, плюс главные расходы за

прошедший год. Для расчета затрат, все данные переводились в годовое исчисление с допуском

того, что в любой месяц или квартал, аналогичное количество пациентов будет использовать

тот же ресурс. Сбор данных был завершен в конце апреля 2016 года. Использование различных

источников информации позволил набрать достаточное количество пациентов по каждой

стране, присутствовал полный спектр баллов EDSS в каждой выборке. Всего в этом

исследовании приняли участие 16808 пациентов с РС, средний возраст 51,5 лет, из них 52%

имели ремиттирующую форму РС (РРС). Стоимость РС оценивали в евро в выравненных

показателях в зависимости от уровня развития страны (РРР - purchasing power parity) на 2015

год. Все анализы были проведены по странам и объединено по 16 странам Европы по единой

методологии и представлены в специальном номере журнала Multiple Sclerosis Journal за 2017

год (специальный номер 2 к тому 23).

Предшествующее обще-Европейской исследование стоимости РС, проведенное 10 лет

назад, не включало Россию (Kobelt G. et al., 2006б). Всего в данное исследование было

включено 208 больных РС, которые наблюдались в 2014-2015 годах в Московском городском

центре рассеянного склероза (МГЦРС) на базе ГКБ№11 Москвы (ГБУЗ ГКБ№11 ДЗМ), а затем,

частично, в Межокружном отделении рассеянного склероза (МОРС) на базе ГКБ№24 Москвы

(ГБУЗ ГКБ№24 ДЗМ).

Клинико-демографические и социальные характеристики 208 пациентов в зависимости от

тяжести РС по шкале EDSS представлены в таблице 20. Возраст больных был от 20 до 64 лет, в

среднем 38,5 (SD10.5) лет, женщин включено 65%; 88% пациентов жили в семье. 201 больной

был в трудоспособном возрасте (до 60 лет), из них 49% сохраняли работу. Среди тех, кто не

работал, 56% отметили РС как основную причину нетрудоспособности. По официальным

данным в Москве на 2015 год в возрасте от 15 до 72 лет работающего населения было 73,2%

среди женщин и 73,4% среди мужчин (Еремеева Е.М., 2015). Средняя тяжесть РС была по

шкале EDSS 2,9 (SD 2.1). С ремиттирующим РС (РРС) было 55%, 15% имели ВПРС и 7% -

ППРС. В то же время точной информации по течению РС не представлено в 22% случаев, когда

сами пациенты не могли точно определить тип течения РС. За последние 3 месяца обострения

были у 60 больных (29%), среди них в 53% - в последний месяц. Но 20% пациентов не были

точно уверены, было ли это обострение, в таком случае ответы принимали как отсутствие

обострения. Средняя частота обострений за последние 3 месяца составила 0.4 (SD 0.8). ПИТРС

получали 66% опрошенных пациентов, 48% - первой линии, а 18% - второй линии. Частота

хронической усталости, депрессии и снижения работоспособности прямо зависела от тяжести

РС (рисунок 3).

93 Таблица 20. Клинико-демографические и социальные характеристики пациентов, принявших участие в обще-Европейском медико-экономическом исследовании Европейской платформы обществ РС (the European Platform of MS Societies) Показатели Количество EDSS 0-3,5 EDSS 4-6.5 EDSS 7-9 N 208 126 (60.6%) 61 (29.3%) 21 (10.1%) Женщин 65.4% - - - Средний возраст (SD) 38.5 (10.5) 36 (10.4) 42 (9.0) 46 (10.0) Трудовая занятость - Трудоспособного возраста

201 (96.6%*) 124 (98.4%) 48 (94.1%) 11 (100%)

- Работают 101 (50.0%*) 79 (62.7%) 13 (25.5%) 0 - Работают полный рабочий день

12 (11.9%**) 7 (8.9%) 4 (30.8%) 0

- не работают из-за РС 57 (28.4%**) - - - - Инвалидность 49 (24.4%**) 17 (13.7%) 22 (45.8%) 8 (72.7%) Возраст начала РС (SD) 27.76 (9.26) 28 (9.2) 26 (9.8) 28 (9.5) Средний уровень EDSS (SD) 2.9 (2.1) 1.6 (1.0)

5.0 (0.9) 7.5 (0.7)

Больных с РРС 115 (55.3%) Больных, получающих ПИТРС 137 (65.9%) SD= Standard deviation, * - об общего числа n=208, ** - от пациентов трудоспособного возраста n=201

Рисунок 3. Влияние усталости, когнитивных нарушений и снижения работоспособности на тяжесть РС

Результаты экономических расчетов представляли в рублях (на момент исследования в

2015 курс был в среднем 100 рублей - 1.469€). Стоимость препаратов из группы ПИТРС

проводили в расчетах на оригинальные препараты, а не на возможные аналоги. Только тогда

возможно сравнение показателей в России с показателями других стран Европы.

0

1

2

3

4

5

6

7

8

9

дан

ны

е со

отв

етст

вую

щи

х В

АШ

Fatigue (N = 179)

Cognition (N = 171)

Effect on productivity (N= 81)

усталость

когнитивные нарушения

снижение работоспособности

EDSS 0-3 EDSS 3,5-6,5 EDSS 7-9

94

2.6. Методы статистического анализа результатов

Результаты собранных анкет во всех исследованиях, включая мультицентровые проекты,

анализировались автором по единой методологии. Статистический анализ проведен с

использованием возможностей программ SPSS 11.0, MAP-R, LISREL и WINSTEP.

Статистическая оценка изменений клинико-демографических показателей и результатов

оценки КЖ производилась в зависимости от типа данных: для количественных переменных - с

использованием парного критерия Стьюдента или знакового критерия, а для качественных

переменных - с помощью критерия Мак-Немара (для связанных категорий). Оценка динамики

показателей отдельных шкал MusiQoL и индексов по шкале EDSS производилась с

использованием смешанной модели повторных измерений MMRM (Mixed Model Repeated

Measurements). Этот метод позволяет анализировать данные продолжительных наблюдений во

времени без замещения пропущенных данных в предположении, что наблюдения пропущены в

случайном порядке (missingatrandom). Для оценки динамики шкалы EDSS применяли

математическое моделирование с оценкой коэффициента уклона кривой. Для оценки связей

индексов по шкалам КЖ и клинико-демографических показателей использовали

корреляционный анализ с расчетом коэффициента Спирмана и логистическую регрессию.

Для сравнения интервальных и ординальных показателей (подшкалы, общий индекс),

непараметрического сравнения средних величин использован непараметрический критерий

Манн-Уитни. Критерий Манна-Уитни (U-критерий Манна-Уитни) используется для оценки

различий между двумя малыми выборками по уровню количественно измеряемого признака. В

ряде случаев использовали критерий Колмогорова-Смирнова. Критерий Колмогорова-

Смирнова проверяет гипотезу о том, что выборки извлечены из одной и той же популяции,

против альтернативы, что выборки извлечены из разных популяций. Он основан на максимуме

абсолютного значения разности эмпирических функций первой и второй выборки. В отличие от

параметрического t-критерия для независимых выборок и от критерия Манна-Уитни, который

проверяет различие в положении двух выборок (различие в средних и различие в средних

рангах, соответственно), критерий Колмогорова-Смирнова также чувствителен к различию

общей формы распределений двух выборок (в частности, различие в дисперсии, асимметрии и

т.д.). Оценка показателей КЖ в проекте EMR200077-510 проводилась для одной и той же

выборки пациентов с использованием следующих двух подходов: 1) расчет динамики

показателей КЖ (по сравнению с исходным визитом оценки) при помощи непараметрических и

параметрических методов, 2) расчет влияния независимого фактора в рамках общей линейной

модели, в этом случае фактор визита был включен в модель как внутригрупповой фактор, а

95 независимые факторы (пол, наличие соматической патологии и др.) включались в качестве

межгрупповых факторов.

При анализе данных из Новосибирска в качестве одного из статистических методов,

была использована оригинальная методика – метод плеяд. Метод плеяд - это системный анализ

причинно-следственных закономерностей изучаемых явлений, основанный на измерении

дискоординации внутри одной функциональной системы. Метод плеяд позволяет установить

уровень, силу, характер и направленность причинно-следственных связей между элементами

болезни. Отличительной особенностью метода корреляционных плеяд является следующее.

Возможность объективного отделения существенных связей от несущественных, причем

объективно расположить признаки по степени их значимости. Для анализа причинно-

следственной обусловленности изучаемых явлений были построены корреляционные плеяды.

Между приведенными показателями для каждой подсистемы были рассчитаны коэффициенты

корреляции. Показатель детерминации - это мера влияния рассматриваемого признака,

выраженная в процентах, свидетельствует об уровне его значимости (активности) среди других.

Метод корреляционных плеяд является эффективным инструментом по изучению состояния

здоровья и установления причинно-следственных закономерностей между социальными, психо-

физиологическими и медико-биологическими характеристиками жизнедеятельности человека.

Для анализа результатов медико-экономической стоимости РС в рамках проекта

Европейской платформы обществ РС (the European Platform of MS Societies) использовали

возможности параметрической и непараметрической статистики. Анализ данных по всем

странам и по каждой стране проводился централизовано. Данные для непрерывных переменных

были проверены с помощью анализа распределения данных, графического распределения

(бокс-плоты)) и применение предварительного отсечения данных (относительно максимально

возможных значений). В зависимости от типа отсечения, 5% экстремальных значений было

исключено или заменено (граница плюс один SD). Таким образом исключались маргинальные

значения.

96

ГЛАВА 3. Результаты исследования

В работе включены данные однократного и динамического обследования разных групп

больных рассеянным склерозом, которые собирались на протяжении 16 лет с использованием

специфических и неспецифических шкал оценки КЖ. Однократно было обследовано 2675

больных, в динамике двукратно 2354 больных (до лечения и через 12 месяцев) и трехкратно –

1954 больных (до лечения, через 6 и 12 месяцев). Результаты исследований будут

представляться по группам больных и проектам исследований в сравнении. В завершение будет

приведены результаты медико-экономического исследования с участием 208 больных.

3.1. Результаты первичного исследования КЖ больных РС в зависимости от клинико-

демографических показателей

3.1.1. Результаты первичного обследования больных РС в Новосибирске и в рамках

мультицентрового проекта ГИМН с использованием неспецифической шкалы SF-36

На первом этапе показатели КЖ всей группы из 338 пациентов РС по результатам

тестирования с помощью опросника SF-36 сравнили с данными 144 лиц контрольной группы

(Областной центр РС Новосибирска). Неспецифический опросник SF-36 позволяет сравнивать

данные пациентов и здоровых лиц. Показатели КЖ жизни больных РС оказались сниженными

по всем шкалам в сравнение со здоровыми лицами контрольной группы (таблица 21), за

исключением психического здоровья. В первую очередь, это касается возросшей роли

физических и эмоциональных проблем в ограничении жизнедеятельности, сниженной

физической активности, жизнеспособности и социальной активности пациентов.

Пол обследованных больных РС не оказывал достоверного влияния на показатели КЖ,

хотя женщины по всем составляющим КЖ оценивают свой уровень жизни несколько выше.

Наиболее всего это касается ролевой физической составляющей, социальной активности,

физической составляющей. Наименьшие различия выявлены в таких шкалах КЖ, как ролевое

эмоциональное функционирование и оценке боли (таблица 22). Только у мужчин отмечено

достоверное снижение показателя психическое здоровье по сравнению с контролем.

97 Таблица 21. Сравнение показателей КЖ больных РС и контрольной группы (выборка из Областного центра РС Новосибирска)

Показатели Группы обследованных

N Средний балл

Ошибка средней

Физическое функционирование

Больные РС 338 49,26* 2,85 Контроли 144 85,41 1,28

Ролевое физическое функционирование

Больные РС 338 28,61* 3,48 Контроли 143 61,95 3,14

Телесная боль

Больные РС 338 64,08* 2,46 Контроли 144 71,51 1,94

Общее благополучие

Больные РС 338 42,38* 1,70 Контроли 144 54,65 1,55

Жизнеспособность

Больные РС 338 46,68* 2,17 Контроли 144 57,29 1,61

Социальное функционирование

Больные РС 338 59,90* 2,79 Контроли 144 70,83 1,72

Ролевое эмоциональное функционирование

Больные РС 338 38,66* 3,84 Контроли 144 63,31 3,07

Психическое здоровье

Больные РС 338 53,33 2,06 Контроли 144 58,03 1,38

* отличие от показателя контрольной группы по U-критерию Манна-Уитни с p<0,05.

Таблица 22. Сравнительная оценка показателей КЖ в зависимости от пола Показатели Женщины РС

(№=280) Мужчины РС

(№=58) контроли

Физическое функционирование 50,28* 41,23* 85,41 Ролевое физическое функционирование 30,74* 11,54* 61,95 Телесная боль 64,58* 57,23* 71,51 Общее благополучие 43,27* 36,85* 54,65 Жизнеспособность 47,24* 40,77* 57,29 Социальное функционирование 60,97* 48,08* 70,83 Ролевое эмоциональное функционирование 39,04* 38,38* 63,31 Психическое здоровье 54,23 45,23* 58,03 * отличие от показателя контрольной группы по U-критерию Манна-Уитни с p<0,05.

Таблица 23. Сравнительная оценка показателей КЖ в зависимости от возраста Показатели Возраст больных РС контроли

<30 31--40 41--50 >51 Физическое функционирование 67,74** 48,13* 35,73* 37,22* 85,41 ролевое физическое функционирование 44,08 20,42* 23,17 16,67* 61,95 телесная боль 67,97 61,74 59,49 72,56 71,51 общее благополучие 48,32 41,90 37,61* 43,22 54,65 Жизнеспособность 56,97 43,94 38,29 48,89 57,29 Социальное функционирование 73,03 56,05 51,52* 51,39 70,83 Ролевое эмоциональное функционирование 59,63 36,67 23,56* 29,56* 63,31 психическое здоровье 58,32 53,16 47,80 56,89 58,03 * отличие от показателя контрольной группы по U-критерию Манна-Уитни с p<0,05.

98

При анализе результатов SF-36 в зависимости от возраста надо отметить, что по ряду

показателей молодые пациенты с РС оценивает свое КЖ даже лучше в сравнение с контрольной

группой (таблица 23). По шкалам социального благополучия и психического здоровья люди в

возрасте до 30 лет чувствуют себя более уверенно, несмотря на то что физическое

функционирование оценивают достоверно хуже. Снижен также и показатель ролевого

физического функционирования (не достоверно). Пациенты в возрасте 41-50 лет более всего

недовольны своим КЖ, особенно это касается таких шкал, как общее благополучие, социальное

и физическое функционирование, ролевое эмоциональное функционирование. Наименьший

показатель ролевого физического функционирования отмечен у больных в возрасте старше 51

года, у них также заметно снижено ролевое физическое и эмоциональное функционирование.

При сравнении показателей КЖ больных в зависимости от типа течения РС наибольшие

различия выявлены при вторично-прогрессирующем типе течения (ВПРС), хотя достоверное

снижение показателей отмечено и при РРС (таблица 24).

Таблица 24. Сравнительная оценка показателей КЖ в зависимости от типа течения РС Показатели РРС ВПРС ППРС контроли

Количество обследованных 219 95 24 144 физическое функционирование 70,25* 27,68* 20,00* 85,41 ролевое физическое функционирование 39,72* 15,18* 25,00 61,95 телесная боль 65,05 64,18 41,75 71,51 общее благополучие 48,88* 35,18* 38,00 54,65 жизнеспособность 53,37 38,57 36,25 57,29 социальное функционирование 68,96 51,34 40,63 70,83 ролевое эмоциональное функционирование 50,29 16,61* 25,00* 63,31 психическое здоровье 57,00 49,96 45,00 58,03 *отличие от показателя контрольной группы по U-критерию Манна-Уитни с p<0,05.

Статистически достоверно снижены показатели физического функционирования (при

всех типах течения), ролевого физического и ролевого эмоционального функционирования

(последнее только при ВПРС), общее благополучие. При ППРС отмечается тенденция к

снижению всех показателей КЖ, но не достигающие достоверного отличия в этой выборке

пациентов, за исключением физического и ролевого функционирования. Этого может быть

связано с малым числом наблюдений, что влияет на статистический анализ. В то же время надо

отметить, что при прогрессирующих формах РС особенно страдает ролевое эмоциональное

функционирование, которое при РРС снижено не достоверно.

При РРС проведено сравнение в зависимости от стадии активности заболевания

(таблица 25). Больные РРС в обострении в два раза хуже оценивают свое КЖ по шкале

физического функционирования, показатели ролевого физического и ролевого эмоционального

99 функционирование были в три раза хуже, шкала боли практически отличий не имеет. Таким

образом, при РРС снижение КЖ наблюдалось в большей степени в период обострения

заболевания и касалось практически всех показателей. В ремиссию показатели социального

функционирования и психического здоровья оказались даже несколько выше, чем в контроле.

Пациенты позитивно реагируют на лечение.

Таблица 25. Сравнительная оценка показателей КЖ по опроснику SF-36 в зависимости от стадии активности РРС (обострение или ремиссия)

Показатели ремиссия обострение контроли Количество обследованных 128 91 144 физическое функционирование 72,95 36,93* 85,41 ролевое физическое функционирование 46,12* 14,02* 61,95 телесная боль 68,49 62,71 71,51 общее благополучие 52,02 35,85* 54,65 жизнеспособность 58,84 38,59* 57,29 социальное функционирование 74,71 51,83* 70,83 ролевое эмоциональное функционирование 61,90 22,71* 63,31 психическое здоровье 59,53 49,10* 58,03 *отличие от показателя контрольной группы по U-критерию Манна-Уитни с p<0,05.

Особое влияние на КЖ оказывает тяжесть РС. Основным клиническим общепринятым

показателем неврологического дефицита у больных РС является оценка по шкале EDSS. По

этому индексу пациенты были разделены на три подгруппы: с легкой степенью инвалидизации

(индекс EDSS от 0 до 3,5) была большая часть больных – 198 (58,6%); средняя степень (индекс

EDSS от 4,0 до 6,0) у 107 (31,6%); тяжелая степень инвалидизации, оцененная в 6,5 баллов - у

33 (9,8%) пациентов. При оценке КЖ между больными разной степени инвалидизации

(таблица 26) надо отметить, что достоверное снижение показателей физического и ролевого

физического функционирования наблюдали у пациентов независимо от тяжести РС. При

нарастании тяжести отмечено снижение и показателей «общее благополучие» и «ролевое

эмоциональное функционирование», т.е. снижалась и физическая, и психическая составляющая

КЖ. Наиболее снижены все показатели были у тяжелых пациентов, включая даже психическое

здоровье. Причѐм, отличия отмечены даже при сравнении КЖ больных лѐгкой степенью

тяжести и контрольной группы (показатели физического, ролевого физического и

эмоционального функционирования). Надо отметить, что наибольший разброс показателей

отмечается при сравнении показателей КЖ именно у больных тяжелой степени инвалидизации

с другими группами больных. У этих больных на первый план после физического дефицита

выходят эмоциональные и социальные проблемы, страдает и психическое здоровье (таблица

26). Наименьшие различия внутри группы больных при оценке болевых ощущений, они при РС

практически не отличаются от контроля.

100 Таблица 26. Сравнительная оценка показателей КЖ в зависимости от тяжести РС по данным шкалы EDSS Показатели лѐгкая средняя тяжелая контроли физическое функционирование 63,14 29,50* 17,50* 85,41 ролевое физическое функционирование 37,26* 15,62* 16,67* 61,95 телесная боль 64,99 62,72 60,00 71,51 общее благополучие 48,07 34,95* 29,50* 54,65 жизнеспособность 52,04 40,00 30,00 57,29 социальное функционирование 67,88 50,94 25,00* 70,83 ролевое эмоциональное функционирование 48,35 26,62* 16,67* 63,31 психическое здоровье 56,78 50,90 31,33* 58,03 *отличие от показателя контрольной группы по U-критерию Манна-Уитни с p<0,05.

Для совместной оценки активности и тяжести РС был введен показатель скорости

прогрессирования (СП) заболевания. При сравнении показателей КЖ у больных с различными

показателями СП оценивали КЖ у больных с медленным и умеренным темпом

прогрессирования РС (таблица 27). Это связано с тем, что показатель СП оценивает степень

инвалидизации в баллах к длительности болезни в годах и наиболее информативен при

длительности болезни более 5 лет. При такой длительности РС больные были распределены на

3 группы в зависимости от уровня СП.

Таблица 27. Сравнительная оценка показателей КЖ в зависимости от скорости прогрессирования РС при длительности заболевания более 5 лет

Показатели Больные РС, уровень СП контроли <0,25 0,26-0,75 >0,75

физическое функционирование 47,68* 46,36* 59,00* 85,41 ролевое физическое функционирование 30,88* 27,68* 29,00* 61,95 телесная боль 65,41 66,34 56,40 71,51 общее благополучие 42,88 41,49 45,20 54,65 жизнеспособность 47,21 47,58 44,60 57,29 социальное функционирование 66,91 57,42 56,50* 70,83 ролевое эмоциональное функционирование 32,30* 39,54 47,96 63,31 психическое здоровье 57,29 53,69 47,84 58,03 * отличие от показателя контрольной группы по U-критерию Манна-Уитни с p<0,05.

По шкалам физического функционирования и ролевого физического функционирования

показатели были снижены не зависимо от темпов нарастания инвалидности (СП). Хотя

показатели общего здоровья, социального функционирования и психического здоровья КЖ у

больных с медленным темпом прогрессирования (СП<0,25) показатели были лучше, чем у

больных с умеренным и быстром темпом. Интересно отметить, что при медленном нарастании

симптомов в большей степени снижено ролевое эмоциональное функционирование, что может

101 быть связано с увеличением длительности РС, а при высокой СП достоверно снижены

показатели социального благополучия (таблица 27), что отражает изменение социального

статуса и трудового прогноза.

Также большое влияния на показатели КЖ имеет длительность РС. С увеличением

длительности болезни заметно снижается КЖ, особенно это касается эмоционального ролевого,

ролевого физического и социального функционирования (таблица 28). Физическое

функционирование у длительно болеющих на 50% хуже, чем у здоровых людей и на 30% в

отличие от пациентов, наблюдающихся с диагнозом РС менее 5 лет. При длительности РС

более 16 лет снижены практически все показатели КЖ, что может быть обусловлено

нарастанием тяжести заболевания при нарастании его длительности. Важно отметить, что

достоверное снижение показателей ролевого физического и ролевого эмоционального

функционирования достоверно снижались при длительности РС более 10 лет.

Таблица 28. Сравнительная оценка показателей КЖ в зависимости от длительности РС Показатели Больные РС, длительность РС (лет) контрол

и <5 6-10 11-15 >16 физическое функционирование 66,49 48,52 32,80* 35,93* 85,41 ролевое физическое функционирование 33,33 45,37 16,25* 15,18* 61,95 телесная боль 62,79 71,96 60,75 60,36 71,51 общее благополучие 45,86 45,00 39,50 37,82* 54,65 жизнеспособность 50,35 51,19 42,25 40,54* 57,29 социальное функционирование 64,53 65,74 48,75 55,36* 70,83 ролевое эмоциональное функционирование 51,93 58,04 24,95* 11,07* 63,31 психическое здоровье 53,49 56,89 52,60 50,86 58,03

* отличие от показателя контрольной группы по U-критерию Манна-Уитни с p<0,05.

Таблица 29. Сравнительная оценка показателей КЖ в зависимости от выраженности поражения пирамидной системы по соответствующей шкале FS

Баллы по FS Показатели КЖ 0 1 2 3 4 5 контроли Физическое функционирование 78,00 68,55 64,88 44,29 31,25* 14,09* 85,41 ролевое физическое функционирование 51,60 41,13 32,81 36,29 8,33* 2,27* 61,95 телесная боль 74,40 66,00 69,38 64,61 59,25 54,09 71,51 общее благополучие 46,80 47,26 54,88 41,48 37,83 24,09* 54,65 жизнеспособность 59,00 56,13 55,00 47,65 32,08 33,18 57,29 социальное функционирование 82,50 72,18 68,75 60,89 43,75 35,23* 70,83 ролевое эмоциональное функционирование 73,20 61,17 43,69 43,00 12,46* 6,00* 63,31 психическое здоровье 57,60 60,90 56,25 52,90 48,21 39,91 58,03 * отличие от показателя контрольной группы по U-критерию Манна-Уитни с p<0,05.

102

Наибольшее негативное влияние на показатели КЖ имело нарастание тяжести

двигательных нарушений. При нарастание показателя поражения пирамидной системы по

соответствующей шкале FS (таблице 29) ухудшались показатели ролевого физического и

ролевого эмоционального функционирования, достигая достоверного отличия от контроля при

4-5 баллах по соответствующей шкале FS. При этих уровнях поражения пирамидной системы

снижены также показатели социального и ролевого эмоционального функционирования и

общего благополучия, т.е. страдают и психические составляющие КЖ. Меньший разброс

показателей в шкалах телесной боли, психического здоровья. Такое же негативное влияние на

КЖ пациентов имеют координаторные нарушения (таблица 30). В большей степени страдают

показатели физическое и ролевое физическое функционирование. Важно отметить, что

достоверное снижение наблюдается даже при умеренных нарушения координации (2 балла по

шкале FS). При тяжелых нарушениях также снижено общее благополучие и ролевое

эмоциональное функционирование. Менее всего нарушение координации влияет на

психическое здоровье и восприятие боли (телесная боль).

Таблица 30. Сравнительная оценка показателей КЖ в зависимости от выраженности координаторных по соответствующей шкале FS

Баллы по FS Показатели КЖ 0 1 2 3 4 контроли физическое функционирование 76,30 61,00 42,97* 26,67* 25,38* 85,41 ролевое физическое функционирование 54,70 38,89 23,44* 17,67* 16,67* 61,95 телесная боль 74,87 56,00 60,55 65,13 88,00 71,51 общее благополучие 49,74 46,33 46,33 41,67 31,38* 54,65 жизнеспособность 56,83 52,22 51,67 43,19 38,75 57,29 социальное функционирование 77,17 65,28 55,60 50,00 33,33* 70,83 ролевое эмоциональное функционирование 60,64 55,67 48,17 35,37 28,69* 63,31 психическое здоровье 63,30 65,33 51,33 50,98 48,69 58,03 * отличие от показателя контрольной группы по U-критерию Манна-Уитни с p<0,05.

Показатели по шкалам FS, отражающие нарушения функции ствола мозга, не оказывали

четкого влияния на показатели КЖ. При снижении зрения снижаются показатели психического

здоровья до 51,49 при нарушениях в 4 балла (достоверное отличие от контроля). Нарастали

нарушения по показателям «физическое функционирование» при усилении чувствительных

нарушений (до 33,33 при нарушениях в 4 балла, достоверное отличие от показателя у

контролей).

Снижение показателя «физическое функционирование» существенно нарастает с

нарастанием степени тазовых нарушений, но и более всего, и это закономерно, страдает

103 психические составляющие КЖ (таблица 31). Важно отметить, что даже умеренные нарушения

тазовых функций приводят не только к достоверному снижению физического и ролевого

физического функционирования, но и на показатели ролевого эмоционального

функционирования, жизнеспособности, общего благополучия, социального функционирования

и психического здоровья, т.е. существенно снижают и физическую, и психическую

составляющие КЖ. С нарастанием нарушений эти показатели КЖ продолжают снижаться. При

отсутствии тазовых нарушений показатели социального функционирования и психического

здоровья оказались в среднем даже чуть выше, чем в контроле.

Таблица 31. Сравнительная оценка показателей КЖ в зависимости от выраженности тазовых нарушений по соответствующей шкале FS

Баллы FS Шкалы КЖ 0 1 2 3 контроли физическое функционирование 69,86 39,06* 33,81* 32,00* 85,41 ролевое физическое функционирование 43,53 35,94 14,06* 5,00* 61,95 телесная боль 67,94 63,29 60,38 43,00 71,51 общее благополучие 50,73 40,50 36,29* 32,00* 54,65 жизнеспособность 56,63 44,06 39,73* 28,00* 57,29 социальное функционирование 75,00 51,82 45,00* 42,97* 70,83 ролевое эмоциональное функционирование 54,88 47,87 24,27* 6,60* 63,31 психическое здоровье 61,55 49,15 48,81* 31,20* 58,03 * отличие от показателя контрольной группы по U-критерию Манна-Уитни с p<0,05.

Шкалы FS не позволяют адекватно оценить динамику когнитивных нарушений при РС.

Тем не менее при выраженных нарушения (до 3 баллов по шкале FS) отмечено снижение

показателей ролевого физического и ролевого эмоционального функционирования, что

отражается чувствительность шкалы КЖ SF-36 и к этим изменениям.

При оценке влияния клинико-демографических показателей на показатели опросника

SF-36 в рамках проекта ГИМН были подтверждены вышеотмеченные ассоциации, полученные

в Новосибирске. В проекте ГИМН сравнивали две группы пациентов РС. Ассоциации с

основными клинико-демографическими показателями анализировались корреляционным

анализом. Для повышения информативности этого анализа пациентов вне зависимости от

получаемого лечения были объединены показатели КЖ, полученные при первом и втором

исследовании через 6 месяцев. Таким образом, в первую группу вошли результаты 460

исследований от 230 больных, получавших финголимод, а во вторую – 136 исследований от 68

больных, получавших инъекционные ПИТРС первой линии (-ИФН-1а или ГА).

104

Таблица 32. Результаты корреляционного анализа основных клинико-демографических показателей и показателей SF-36 в двух группах больных РС, получавших финголимод или ПИТРС первой линии (-ИФН-1а или ГА) в рамках исследования ГИМН. Приведены только статистически достоверные показатели (по коэффициенту Спирмана р < 0,05) Показатель

Терапия финголимодом Терапия ПИТРС первой линии Воз-раст

Пол*

Длит. РС

EDSS Воз-раст

пол Длит. РС

EDSS

физическое функционирование

нд нд -0,31 -0,44 нд нд -0,29 -0,42

ролевое физическое функционирование

нд нд -0,27 -0,41 нд нд нд -0,37

телесная боль нд нд нд нд нд нд нд нд общее благополучие нд нд нд -0,30 нд нд нд нд жизнеспособность нд нд нд нд нд нд нд нд социальное функционирование

нд нд нд нд нд нд нд нд

ролевое эмоциональное функционирование

нд нд нд -0,31 нд нд нд -0,28

психическое здоровье нд нд нд нд нд нд нд нд * - мужской пол принимался как показатель 1, женский - как показатель 0. длит. – длительность нд – статистически не достоверно

Наибольшее влияние на показатели КЖ, в первую очередь физическое и ролевое

физическое функционирование, оказывала тяжесть РС, оцененная по шкале EDSS. Также

отмечена слабая, но достоверная ассоциация с показателем «ролевое эмоциональное

функционирование». В группе, получавшей финголимод, отмечена также обратная связь

тяжести РС и показателя «общее благополучие» (таблица 32). Длительность РС была

достоверно связана только с показателями физического функционирования, в первой подгруппе

также с показателем «ролевое физическое функционирование», что, вероятнее всего, связано с

нарастанием тяжести РС при увеличении длительности. При проведении регрессионного

анализа при выравнивании групп по тяжести РС достоверной ассоциации между длительностью

РС и показателями КЖ выявлено не было.

Следует отметить, что при анализе базовых показателей в исследовании ГИМН было

отмечено существенное влияние индекса по шкале Бека (выраженность депрессии) на

показатели КЖ с коэффициентом корреляции -0,38 (р < 0,05).

105

3.1.2. Результаты первичного обследования больных РС в рамках мультицентровых

проектов EMR200077-510 и DISCLER-1 с использованием специфической шкалы MusiQoL

В корреляционный анализ клинико-демографических показателей и данных шкал

MusiQoL были включены вместе по группам данные всех трех исследований, что повышает

статистическую силу ассоциаций. В рамках проекта EMR200077-510, таким образом, была

проанализирована связь между основными клинико-демографическими характеристиками

пациентов и результатами 4260 обследований от 1420 пациентов с РРС, включенных в проект.

В таблице 33 представлены только показатели коэффициентов корреляции, которые достигали

статистически достоверного уровня. При таком большом числе наблюдений стираются

противоречивые изменения из-за разброса индивидуальных показателей и статистически

достоверными становятся даже слабые ассоциации.

Таблица 33. Результаты корреляционного анализа клинико-демографических показателей и показателей MusiQoL в группе 1420 больных РС, получавших -ИФН-1а подкожно в рамках проекта EMR200077-510 (результаты 4260 исследований). Приведены только статистически достоверные показатели (по коэффициенту Спирмана р < 0,05) Показатель Возраст Пол* Длит.

РС EDSS

ДА - дневная активность -0,26 нд -0,21 -0,30 ПС - психологическое самочувствие нд 0,30 нд нд

КС - клинические симптомы нд нд нд нд

ОСД - отношения с друзьями нд нд нд нд ОСС - отношения с семьей нд нд нд нд

ЛСЖ - личная и сексуальная жизнь нд нд нд нд Коп – копинг 0,28 нд нд нд ОС - отношения с социумом нд нд нд нд ОСЗ - отношение к системе здравоохранения

нд нд нд нд

ОИ - общий индекс -0,27 нд -0,26 нд * - мужской пол принимался как показатель 1, женский - как показатель 0. длит. – длительность нд – статистически не достоверно

По данным этого специфического опросника демографические показатели в большей

степени влияли на результаты оценки КЖ, чем было получено при использовании

неспецифического опросника SF-36. Возраст пациентов был негативно связан с показателями

дневная активность (ДА) и общий индекс (ОИ), но позитивно – с показателем копинг стратегия.

Таким образом, у более молодых пациентов отмечалось меньше снижение КЖ из-за дневной

активности, а у более возрастных пациентов была лучше копинг-стратегия, т.е.

106 приспособляемость к болезни, адаптация к имеющимся нарушениям. У мужчин с РС был

достоверно выше показатель психологического самочувствие (ПС), что также свидетельствует

о лучшей адаптации к заболеванию.

Была отмечена слабая отрицательная корреляция общего индекса и отдельных шкал

MusiQoL с длительностью РС, что может быть связано с увеличение возраста пациентов и

тяжестью РС. Отмечена достоверная связь тяжести РС по шкале EDSS и показателя дневной

активности (ДА). Интересно отметить, что при использовании специфической шкалы не

выявлено достоверного влияния выраженности клинических симптомов (КС), отношений в

семье и с друзьями (ОСЛ и ОСС), личной и сексуальной жизни (ЛСЖ) и отношения с социумом

и к системе здравоохранения (ОС и ОСЗ) на показатели КЖ. Это указывает, что изменения КЖ,

оцененные по специальной шкале MusiQoL, могут более точно отражать изменения в КЖ

пациента, связанно с изменением активности и тяжести самого заболевания, эффективностью и

переносимостью проводимого лечения, а не с базовыми клинико-демографическими

показателями.

Большое количество включенных в данное исследование пациентов позволило провести

одновременно корреляционный и регрессионный анализ. Слабая отрицательная ассоциация

возраста пациентов (распределение значений представлено на рисунке 4) с показателем КЖ

дневная активность (ДА) с коэффициентом корреляции К=-0,26 (по Спирману) была

подтверждена при логистической регрессии с В=-1,8 (р<0,05).

Также подтвердилась слабая отрицательная связь возраста больных с суммированным

показателем общего индекса (ОИ) с К=-0,27 (рисунок 5) - В=-1,7 (р<0,05). Достаточно сильная

связь показателя дневной активности с индексом EDSS подтверждена логистической регрессии

с В=-1,2 (р<0,05).

В другом исследовании и оценкой изменений КЖ на фоне терапии ГА, проекте DISCLER-1,

также использовали специфическую шкалу MusiQoL. В проект было включено 534 пациента с

РРС, которые заполняли опросник 3 раза, т.е. всего результаты 1602 исследований (таблица

34). В целом результаты этого исследования КЖ совпали с данными проекта EMR200077-510.

Общий индекс КЖ (ОИ) был выше у более молодых пациентов и у мужчин, хотя в более

молодом возрасте был ниже показатель психологического самочувствия (ПС), вероятно из-за

более слабой копинг-стратегии (КОП), отсутствия привыкания к заболеванию. Отмечена

прямая связь мужского пола с показателем психическое самочувствие (ПС). Отмечено сильная

обратная связь показателя дневной активности (ДА) и тяжести РС по шкале EDSS. Вероятно,

эта сильная ассоциация лежит в основе слабой связи длительности РС и показателя ДА

(таблица 31).

107

Рисунок 4. Плот-рисунок соотношения показателя КЖ дневная активность (ДА) и возраста

пациентов в исследовании EMR200077-510

Рисунок 5. Плот-рисунок соотношения показателя КЖ общий индекс (ОИ) и возраста

пациентов в исследовании EMR200077-510

Дневная активность

Возраст больных

Возраст больных

Общий индекс

108 Таблица 34. Результаты корреляционного анализа клинико-демографических показателей и показателей MusiQoL в группе 534 больных РС, получавших ГА в рамках проекта DISCLER-1 (результаты 1602 исследований). Приведены только статистически достоверные показатели (по коэффициенту Спирмана р < 0,05) Показатель Возраст Пол* Длит.

РС EDSS

ДА - дневная активность нд нд -0,20 -0,51 ПС - психологическое самочувствие 0,29 0,31 нд нд

КС - клинические симптомы нд нд нд нд

ОСД - отношения с друзьями нд нд нд 0,28 ОСС - отношения с семьей нд нд нд нд

ЛСЖ - личная и сексуальная жизнь нд нд нд нд Коп – копинг 0,30 нд нд нд ОС - отношения с социумом нд нд нд нд ОСЗ - отношение к системе здравоохранения

нд нд нд нд

ОИ - общий индекс -0,29 0,31 нд нд *- мужской пол принимался как показатель 1, женский - как показатель 0. длит. – длительность нд – статистически не достоверно

В этой группе пациентов тяжесть РС слабо, но достоверно, влияла и на отношения с

друзьями (ОСД). Интересно отметить, что в данной выборке не достигла достоверного уровня

снижение общего индекса (ОИ) при нарастании тяжести РС, несмотря на сильную

отрицательную связь с дневной активностью. При пошаговом внесении всех показателей в

логический регрессионный анализ с ОИ наибольший вклад имел показатель «возраст больных»

(В=-1,1, р=0,03).

3.1.3. Результаты первичного обследования больных РС в Московских клиниках при

одновременном использовании опросников SF-36 и MusiQoL

В Московских клиниках наблюдались 85 пациентов с РРС, которые были обследованы

минимум дважды с интервалом в 12 месяцев на фоне курса лечения ПИТРС второй линии. Для

оценки связей показателей КЖ были оценены отдельно базовые показатели, разделенные на две

подгруппы в зависимости от пола, возраста, длительности РС и тяжести по индексу EDSS.

Затем для проверки выявленных изменений не зависимо от проводимого лечения показатели

первого и второго исследования были объединены и оценивали зависимость показателей КЖ по

двум шкалам суммируя данные первого и второго исследования, т.е. 170 исследований вместе.

109

Отличие показателей также сравнивали по U-критерию Манна-Уитни. Отличия средних

показателей КЖ, полученных при базовом исследовании с использованием опросника SF-36 и

MusiQoL достоверно не различались в зависимости от пола и возраста, что может быть

обусловлено относительно небольшим числом наблюдений (таблицы 35 и 36). В качестве

тенденции можно отметить чуть лучшие показатели КЖ у женщин и молодых пациентов.

Таблица 35. Средние показатели КЖ пациентов из Московских клиник в зависимости от пола

Показатели Все (85) Жен (61) Муж(24) Все (170) Жен (122) Муж(48)

Опросник SF-36 физическое функционирование

60,65 61,22 59,97 66,25 67,83 64,58

ролевое физическое функционирование

49,72 51,84 48,05 58,21 62,32 53,71

телесная боль 70,05 69,89 70,98 69,11 68,56 71,13

общее благополучие 51,90 52,89 50,17 56,98 58,22 55,09

жизнеспособность 52,97 55,14 50,49 61,37 63,11 59,76 социальное функционирование 70,91 71,12 70,65 73,96 72,14 74,55

ролевое эмоциональное функционирование

67,89 67,51 67,93 74,19 74,51 74,03

психическое здоровье 62,40 64,30 60,56 68,02 68,84 67,72

Опросник MusiQoL дневная активность 55,07 54,23 55,59 59,78 58,88 60,25

психологическое самочувствие

61,78 61,68 61,23 65,89 65,91 65,77

клинические симптомы 65,82 64,67 66,38 71,24 72,31 70,88

отношения с друзьями 61,62 61,12 61,97 65,54 65,14 65,81

отношения с семьей 68,44 66,12 69,97 73,19 72,51 74,24

личная и сексуальная жизнь

56,12 54,08 57,69 58,91 58,03 59,67

копинг 60,06 61,27 59,31 64,18 65,12 63,71

отношения с социумом 67,39 67,09 67,77 70,13 70,60 70,03

отношение к системе здравоохранения

70,13 70,18 69,89 79,33 80,23 79,07

общий индекс 61,79 62,52 60,61 68,81 69,12 68,86

110 Таблица 36. Средние показатели КЖ пациентов из Московских клиник в зависимости от возраста (до и после 40 лет)

Опросник SF-36 физическое функционирование

60,65 62,38 58,97 66,25 68,71 64,29

ролевое физическое функционирование

49,72 52,31 48,03 58,21 60,05 56,22

телесная боль 70,05 70,11 70,24 69,11 69,01 60,27

общее благополучие 51,90 52,87 50,71 56,98 61,02 55,31

Жизнеспособность 52,97 54,36 50,57 61,37 62,67 60,48 социальное функционирование

70,91 71,73 69,71 73,96 74,38 73,09

ролевое эмоциональное функционирование

67,89 70,22 65,12 74,19 76,69 72,55

психическое здоровье 62,40 62,82 62,11 68,02 68,57 65,48

Опросник MusiQoL дневная активность 55,07 57,13 55,30 59,78 61,62 57,59 психологическое самочувствие

61,78 62,71 60,65 65,89 66,14 65,17

клинические симптомы 65,82 65,77 65,89 71,24 70,11 72,52 отношения с друзьями 61,62 62,20 60,08 65,54 66,71 64,53 отношения с семьей 68,44 68,51 68,40 73,19 73,22 73,17 личная и сексуальная жизнь

56,12 57,12 54,96 58,91 59,36 57,42

копинг 60,06 59,57 60,71 64,18 63,51 64,89 отношения с социумом 67,39 68,07 66,98 70,13 71,07 69,32 отношение к системе здравоохранения

70,13 69,72 70,56 79,33 79,53 79,20

общий индекс 61,79 62,27 61,18 68,81 69,16 68,61

При анализе влияния тяжести и длительности РС выявлены более отчетливые

закономерности. В зависимости от индекса EDSS больные были также разделены на две

подгруппы – а) имеющие до 3 баллов и б) 3 и более баллов по шкале (таблицы 37 и 38).

По неспецифической шкале SF-36 у более тяжелых больных были ниже показатели

физического и ролевого физического функционирования, а при увеличении размеров выборки –

также общего благополучия и ролевого эмоционального функционирования, что совпадает с

ранее полученными данными в Новосибирске и при анализе данным мультицентрового

исследования ГИМН (таблица 37).

111 Таблица 37. Средние показатели КЖ пациентов из Московских клиник в зависимости от тяжести РС (индекс EDSS до 3, 45 больных, и 3 и более баллов, 40 больных)

Показатели Все До 3 баллов

3 и более баллов

Все До 3 баллов

3 и более баллов

Опросник SF-36 физическое функционирование

60,65 68,31 52,48* 66,25 70,61 61,76*

ролевое физическое функционирование

49,72 56,81 41,94* 58,21 63,02 53,95*

телесная боль 70,05 71,41 69,58 69,11 70,05 68,36 общее благополучие 51,90 53,89 48,23 56,98 59,22 53,14* жизнеспособность 52,97 54,31 51,38 61,37 62,31 60,44 социальное функционирование

70,91 71,72 70,16 73,96 75,31 71,98

ролевое эмоциональное функционирование

67,89 71,52 64,31 74,19 77,05 70,57*

психическое здоровье 62,40 63,88 61,09 68,02 69,54 67,46 Опросник MusiQoL

дневная активность 55,07 57,12 54,36 59,78 62,74 55,01* психологическое самочувствие

61,78 63,56 60,25 65,89 67,32 64,61

клинические симптомы 65,82 68,37 63,22 71,24 75,08 67,79* отношения с друзьями 61,62 63,80 60,71 65,54 67,51 63,78 отношения с семьей 68,44 69,73 67,06 73,19 72,55 74,20 личная и сексуальная жизнь

56,12 54,82 57,89 58,91 59,64 56,50

копинг 60,06 61,15 59,25 64,18 65,30 63,28 отношения с социумом 67,39 69,31 65,45 70,13 69,92 70,18 отношение к системе здравоохранения

70,13 70,51 69,83 79,33 80,10 79,01

общий индекс 61,79 64,61 58,73 68,81 71,98 65,07* * - отличие от показателя у пациентов с EDSS до 3 баллов по U-критерию Манна-Уитни с p<0,05

При анализе результатов опроса с использованием специфической шкалы MusiQoL

отмечено, что тяжесть РС достоверно влияет только на показатели дневной активности (ДА) и

выраженности клинической симптоматики (КС), что обуславливает снижение общего индекса

(ОИ), но все это отличия достоверны только при увеличении выборки при суммации данных

первого и второго обследования.

При анализе связи с длительностью РС выявлено достоверное снижение физического

функционирования и, в меньшей степени, ролевого физического функционирования по данным

опросника SF-36, более значимое при увеличении выборки (таблица 38). Увеличение

длительности РС также было достоверно связано в этой выборке со снижением общего индекса

по шкале MusiQoL.

112

Таблица 38. Средние показатели КЖ пациентов из Московских клиник в зависимости от длительности РС (до 11 лет, 39 больных, и 11 и более лет, 46 больных)

Показатели Все До 11 лет 11 и более лет

Все До 11 лет 11 и более лет

Опросник SF-36 физическое функционирование

60,65 57,83 63,95* 66,25 69,38 62,99*

ролевое физическое функционирование

49,72 47,25 51,79 58,21 61,38 55,07*

телесная боль 70,05 70,12 70,01 69,11 68,50 70,18

общее благополучие 51,90 52,46 51,10 56,98 57,67 55,40

жизнеспособность 52,97 53,62 51,29 61,37 62,38 60,51 социальное функционирование

70,91 72,33 69.15 73,96 74,20 73,62

ролевое эмоциональное функционирование

67,89 68,13 67,80 74,19 75,31 73,44

психическое здоровье 62,40 61,78 62,55 68,02 68,49 67,70

Опросник MusiQoL дневная активность 55,07 57,33 53,50 59,78 61,28 59,05 психологическое самочувствие

61,78 61,54 61,83 65,89 67,30 64,79

клинические симптомы 65,82 65,62 65,97 71,24 70,77 71,84 отношения с друзьями 61,62 62,08 61,00 65,54 66,31 64,73 отношения с семьей 68,44 68,04 68,76 73,19 73,00 73,29 личная и сексуальная жизнь

56,12 57,00 55,34 58,91 58,99 58,80

копинг 60,06 59,72 60,12 64,18 64,58 63,87 отношения с социумом 67,39 68,20 66,71 70,13 71,88 68,79 отношение к системе здравоохранения

70,13 70,10 70,15 79,33 78,92 79,60

общий индекс 61,79 63,36 58,88 68,81 73,42 63,87* * - отличие от показателя у пациентов с длительностью РС до 11 лет по U-критерию Манна-Уитни с p<0,05

Корреляционный анализ, проведенный с учетом всех 170 исследований в Московской

группе, подтвердил соотношения, выявленные при анализе подгрупп (таблица 39). Отмечена

обратная связь показателя физическое функционирование и ролевое физическое

функционирование, а также общего благополучия с тяжестью РС по индексу EDSS.

Длительность РС слабо влияла на показатель физического функционирования. По данным

опросника MusiQoL тяжесть РС отрицательно связана только с показателями дневной

активности (ДА) и общим индексом (ОИ), а длительность РС – только слабо отрицательно

связана с ОИ.

113

Таблица 39. Результаты корреляционного анализа клинико-демографических показателей и показателей опросников КЖ SF-36 и MusiQoL в Московской группе пациентов. Представлены только статистически достоверные показатели (по коэффициенту Спирмана р < 0,05)

Показатель Возраст Пол* Длит. РС EDSS

Опросник SF-36 физическое функционирование нд нд -0,30 -0,35 ролевое физическое функционирование нд нд нд -0,32

телесная боль нд нд нд нд общее благополучие нд нд нд -0,31 жизнеспособность нд нд нд нд социальное функционирование нд нд нд нд ролевое эмоциональное функционирование нд нд нд -0,32 психическое здоровье нд нд нд нд

Опросник MusiQoL дневная активность нд нд нд -0,37 психологическое самочувствие нд нд нд нд

клинические симптомы нд нд нд нд отношения с друзьями нд нд нд нд отношения с семьей нд нд нд нд личная и сексуальная жизнь нд нд нд нд копинг нд нд нд нд отношения с социумом нд нд нд нд отношение к системе здравоохранения нд нд нд нд общий индекс нд нд -0,30 -0,32

В этой же группе пациентов была проанализирована связь уровня депрессии (показатели

по шкале Бека - ШБ) и хронической усталости (по шкале Modified Fatigue Impact Scale или

MFIS). Средний показатель по ШБ был 9,61±0,44, у большинства больных показатель был

меньше 9 (46 пациентов – 54,1%), только у 5 больных этот показатель был выше 19 баллов, что

указывает на наличие тяжелой депрессии (5,9%). Ни в одном случае не было диагностировано

тяжелой депрессии. Средний показатель по MFIS был 16,62±0,24, выраженная усталость с

показателем больше 36 была только у 12 больных (14,1%). Такие низкие показатели, вероятно,

связаны с тем, что в анализ включались результаты обследования пациентов до и через год

после лечения, когда их состояние было существенно лучше. Отмечена сильная прямая связь

между этими показателями в К=0,48, р < 0,05. В то же время ранее было показано, что эти два

фактора могут оказывать независимое влияние на показатели КЖ (Попова Е.В., 2009).

114 Таблица 40. Результаты корреляционного анализа показателей опросников КЖ SF-36 MusiQoL и показателей по шкале депрессии Бека и шкале хронической усталости MFIS в Московских клиниках. Приведены только статистически достоверные показатели (по коэффициенту Спирмана р < 0,05)

Показатель Шкала Бека MFIS Опросник SF-36

физическое функционирование нд нд ролевое физическое функционирование нд нд телесная боль нд нд общее благополучие нд нд жизнеспособность нд нд социальное функционирование нд нд ролевое эмоциональное функционирование нд нд психическое здоровье -0,31 -0,30

Опросник MusiQoL ДА - дневная активность -0,31 -0,30 ПС - психологическое самочувствие -0,32 0,31 КС - клинические симптомы нд нд ОСД - отношения с друзьями нд нд ОСС - отношения с семьей нд нд ЛСЖ - личная и сексуальная жизнь нд нд Коп – копинг нд нд ОС - отношения с социумом нд нд ОСЗ - отношение к системе здравоохранения нд нд ОИ - общий индекс 0,31 нд

В таблице 40 представлены данные корреляционного анализа. Отмечены достоверные

обратные связи по ШБ и MFIS с показателем психического здоровья по опроснику SF-36, по

опроснику MusiQoL снарастание показателя по шкале депрессии Бека связано снижение КЖ по

дневной активности, психологическому самочувствию и общему индексу, а с выраженностью

хронической усталости – только дневная активность и психологическое самочувствие.

Ассоциации других показателей не достигли статистически значимого уровня, вероятно из-за

низких средних показателей по шкале Бека и хронической усталости (MFIS) в этой выборке.

3.1.4. Сравнение исследований, проведенных с использованием неспецифической шкалы

SF-36, в разные периоды времени

Так как исследования, проведенные с использованием одного и того же

неспецифического опросника SF-36, проводились в разные периоды времени, то имеется

возможность оценить, как же в целом изменялись показатели КЖ у больных РС на протяжении

115 16 лет (таблица 41). Для чистоты сравнения из Новосибирской группы взяты только

результаты обследования пациентов с РРС, которые составили основу пациентов, включенных

затем в мультицентровое исследование ГИМН и данные пациентов из Московских клиник.

Таблица 41. Сравнение показателей КЖ по данным опросника SF-36 больных с ремиттирующим РС (РРС), обследованных в Новосибирске (219 больных), в рамках мультицентрового исследования ГИМН (230 пациентов до начала курса финголимода и 68 – до начала курса ПИТРС первой линии) и 85 пациентов из Московских клиник

Показатели Новосибирск ГИМН Москва годы исследования 2000-2003 2012-2013 2013-2016

количество пациентов 219 230 (ГИМН1) 68 (ГИМН2) 85 физическое функционирование 70,25 64,58 57,50 60,65

ролевое физическое функционирование 39,72 58,22* 53,13* 49,72*

телесная боль 65,05 73,43 73,19 70,05 общее благополучие 48,88 50,71 44,92 51,90

жизнеспособность 53,37 51,5 50,40 52,97 социальное функционирование 68,96 68,01 65,32 70,91 ролевое эмоциональное функционирование 50,29 67,29* 64,65* 67,89*

психическое здоровье 57,00 60,41 59,27 62,40 *- отличие от показателя в Новосибирской группе по U-критерию Манна-Уитни с p<0,05

Рисунок 6. Сравнение показателей КЖ по данным опросника SF-36 больных с ремиттирующим

РС (РРС), обследованных в Новосибирске (219 больных), в рамках мультицентрового исследования ГИМН (230 пациентов до начала курса финголимода и 68 – до начала курса

ПИТРС первой линии) и 85 пациентов из Московских клиник *- отличие от показателя в Новосибирской группе по U-критерию Манна-Уитни с p<0,05

30

35

40

45

50

55

60

65

70

75

80

Новосибирск

ГИМН1

ГИМН2

Москва

*

*

116

Сравнение показывает, что в последнее время существенно улучшились только

показатели ролевого и социального функционирования, при том, что показатель физического

функционирования остался практически тем же, даже несколько снизился. Несколько выше

стал показатель «телесная боль». Остальные параметры КЖ по данным этой неспецифической

шкалы существенно не изменились (рисунок 6). Т.е. за эти годы выросла уверенность

пациентов, их ролевые функции, адаптация и перспективы жизни, наиболее вероятно на фоне

улучшения возможностей и доступности лечения.

3.2. Результаты исследования КЖ больных РС в динамике в зависимости от

получаемого препарата

3.2.1. Результаты исследования КЖ больных РС в динамике в зависимости от курса

лечения ПИТРС первой линии

Курс лечения препаратом ГА в Новосибирске получили 17 больных, обследованных с

использованием опросника SF-36 в двух точках – до и через 12 месяцев после лечения (таблица

42). В течение всего года лечения обострение заболевания наблюдалось у 2-х больных (11,8%).

Степень инвалидизации по шкале EDSS увеличилась на 0,5 балла у каждого из них. У

остальных больных за время лечения ГА обострений и изменения степени инвалидизации не

наблюдалось. Средний показатель EDSS до и через 12 месяцев также не отличались.

Таблица 42. Сравнение показателей КЖ по данным опросника SF-36 до лечения и спустя год терапии ГА у 17 больных РС из Новосибирска

Шкалы качества жизни До начала курса Через год после курса ГА физическое функционирование 51,66 51,18

ролевое физическое функционирование 41,18 55,88

телесная боль 72,50 74,26 общее благополучие 44,18 47,29 жизнеспособность 52,94 54,12 социальное функционирование 61,03 69,85

ролевое эмоциональное функционирование 58,33 54,90

психическое здоровье 55,76 56,71

При сравнении показателей КЖ в начале лечения и после года терапии ГА отмечено

некоторое повышение показателей ролевое физическое и социальное функционирование,

117 общего благополучия, которое не достигало статистически достоверного уровня. Также

статистически недостоверно снизился показатель ролевого эмоционального функционирования.

Увеличение показателя боли можно объяснить побочными реакциями лечения – локальными

болями в области регулярных инъекций препарата. Таким образом, по данным этого

небольшого исследования не выявлено каких-либо достоверных изменений в показателях КЖ

на фоне годичного курса ГА.

В мультицентровом проекте ГИМН наблюдали 68 пациентов, получавших

инъекционные ПИТРС первой линии на протяжении 6 месяцев (28 пациентов получали б-ИФН-

1а подкожно и 40 пациентов - ГА). За время наблюдения было зарегистрировано по 1

обострению у 3-х пациентов (4,4%), все обострения средней тяжести. Снижение

приверженности к терапии ни в одной из групп зафиксировано не было, в связи с чем,

воздействие данного фактора на развитие обострения отсутствовало. Все обострения были

пролечены в соответствие с применяемыми стандартами (гормональная пульс-терапия).

Тяжесть РС не изменилась, средний показатели EDSS до и через 6 месяцев курса достоверно не

отличались.

Таблица 43. Сравнение показателей КЖ по данным опросника SF-36 до лечения и спустя 6 месяцев терапии ПИТРС первой линии у 68 больных, принимавших участие в мультицентровом исследовании ГИМН (ГИМН-2 - данные 28 пациентов на фоне б-ИФН-1а и 40 – на фоне ГА)

Показатели Пациенты, принимающие препараты ПИТРС первой линии (n=68)

До лечения Через 6 месяцев Динамика физическое функционирование 57,50±6,97 59,18±3,54 1,39±0,17

ролевое физическое функционирование 53,13±6,44 57,48±6,97 4,3±0,52

телесная боль 73,43±4,84 78,51±5,18 5,24±0,35 общее благополучие 44,92±5,45 49,34±5,98 4,43±0,54 жизнеспособность 50,40±6,11 52,56±6,37 1,95±0,24 социальное функционирование 65,32±7,92 66,8±8,1 1,64±0,2

ролевое эмоциональное функционирование 64,65±7,84 69,81±8,47 5,33±0,65

психическое здоровье 59,27±7,19 61,89±7,51 2,79±0,34 Физический компонент общего качества жизни 44,10±5,35 44,86±5,44 0,68±0,08

Психический компонент общего качества жизни 43,4±5,26 44,99±5,46 1,68±0,20

При динамическом сравнении показателей КЖ 68 пациентов, принимавших ПИТРС

первой линии также не было выявлено статистически достоверных изменений по данным

неспецифического опросника SF-36 (таблица 43). Отмечена отчетливая тенденция к

118 повышению показателей ролевого физического и эмоционального функционирования, а также

общего благополучия, что отражает несколько лучшую адаптацию пациентов, их уверенность в

состоянии здоровья и способности выполнять основные функции на фоне проводимого лечения

(рисунок 7). В исследовании ГИМН также оценивали два дополнительных объединенных

показателя – изменения физического и психического компонентов КЖ больных РС. Эти

показатели на фоне курса ПИТРС первой линии практически не изменились.

Особенностью исследования ГИМН явилось то, что больные, получавшие разные

препараты первой линии ПИТРС, были объединены в одну группу. С другой стороны, это

позволило оценить общее влияние инъекционных ПИТРС первой линии на показатели КЖ,

оцененной по неспецифическому опроснику шкале КЖ SF-36. Оказалось, что на фоне лечения

показатели КЖ достоверно не улучшались, хотя имелась тенденция к повышению ролевого

физического и эмоционального функционирования, общего благополучия, но на фоне

нарастания телесной боли из-за регулярных инъекций. Недостатком ГИМН является короткий

срок наблюдения – только 6 месяцев.

Рисунок 7. Сравнение показателей КЖ по данным опросника SF-36 до лечения и спустя 6

месяцев терапии ПИТРС первой линии у 68 больных, принимавших участие в мультицентровом исследовании ГИМН

Более информативны в плане анализа влияния курса инъекционных ПИТРС первой

линии были мультицентровые исследования с использованием специфической шкалы MusiQoL.

40

45

50

55

60

65

70

75

80

До Через 6 месяцев ПИТРС

119 В исследовании EMR200077-510 1420 больных РС получали -ИФН-1а подкожно на

протяжении 12 месяцев. Комплексные обследования проводили до начала курса, через 6 и 12

месяцев после начала лечения. За год наблюдения обострения были у 123 больных (8,7% от

числа пролеченных), у всех по одному обострению, что не явилось причиной отмены

препарата. Средний показатель тяжести РС по шкале EDSS до и после лечения статистически

достоверно не отличался: 2,71±0,10 до начала курса и 2,62±0,12 через 12 месяцев лечения, хотя

отмечена тенденция к его снижению. В 52 случаях (3,7%) были отмечены непереносимые

побочные эффекты, из-за чего курс лечения был остановлен. Тем не менее, большинство этих

больных через 6 и 12 месяцев были обследованы с использованием опросника КЖ и в расчеты

принимали данные от всех пациентов по правилу ITT (Intention To Treat).

На фоне проводимого курса лечения отмечались достоверные изменения показателей

КЖ по данным специфического опросника MusiQoL к концу лечения (показатели ПС и ОСЗ).

Улучшение показателей психологическое самочувствие (ПС) и отношение к системе

здравоохранения (ОЗС) достоверно повышались уже через 6 месяцев лечения и сохранялись к

12 месяцам (таблица 44). В то же время общий индекс КЖ (ОИ) достоверно не изменился к 12-

му месяцу, его устойчивый уровень может быть расценен как позитивный факт (рисунок 8).

Большой объем данного исследования позволил оценить, как клинико-демографические

показатели влияют на изменение показателей КЖ на фоне лечения. В рамках общей линейной

модели с повторными измерениями отмечено достоверное улучшение показателя ОИ в большей

степени у женщин. Это позволило предположить более позитивное влияние курса лечения у

женщин, вероятно из-за более высокой приверженности к длительному курсу лечения и

особенностями психологического реагирования на изменения физического состояния (рисунок

9).

Таблица 44. Изменение показателей КЖ на фоне терапии -ИФН-1а п/к по данным опросника MusiQoL (исследование EMR200077-510) Показатель MusiQoL до Через 6мес Через 12мес

ДА - дневная активность 58,1±0,65 58,9±0,64 59,1±0,66 ПС - психологическое самочувствие 61,7±0,61 64,7±0,62 * 64,6±0,62 *

КС - клинические симптомы 67,0±0,60 68,9±0,61 * 69,3±0,62 *

ОСД - отношения с друзьями 57,4±0,73 57,4±0,71 57,7±0,71 ОСС - отношения с семьей 72,7±0,68 73,0±0,69 72,5±0,69 ЛСЖ - личная и сексуальная жизнь 56,4±0,76 55,1±0,75 55,1±0,75 Коп – копинг 59,8±0,65 61,6±0,66 61,7±0,66 ОС - отношения с социумом 72,0±0,69 73,1±0,68 72,4±0,68 ОСЗ - отношение к системе здравоохранения 73,9±0,59 76,1±0,60 * 77,8±0,61 * ОИ - общий индекс 64,8±0,41 65,4±0,40 65,5±0,40

*- отличие от показателя до лечения с p<0,05

120

Рисунок 8. Сравнение показателей КЖ по данным опросника MusiQoL до лечения,

спустя 6 и 12 месяцев на фоне терапии -ИФН-1а п/к у 1420 больных, принимавших участие в мультицентровом исследовании EMR200077-510

*- отличие от показателя до лечения с p<0,05

Наличие опыта предшествующего лечения никак не влияло на динамику показателей

КЖ на фоне курса лечения. На рисунке 10 показана динамика суммированного показателя ОИ

в зависимости от наличия или отсутствия ПИТРС в анамнезе до включения в проект.

В рамках исследования DISCLER-1 курс ГА получали 534 пациентов. Комплексное

исследование также проводилось до, через 6 и 12 месяцев курса лечения. За год наблюдения

обострения были у 39 больных (7,3% от числа пролеченных), у всех по одному обострению, что

не явилось причиной отмены препарата. При динамическом помесячном анализе отмечено, что

обострения были чаще на 2-6 месяц курса ГА, что, вероятно, указывает на медленное

накопление терапевтического эффекта ГА. Средний показатель тяжести РС по шкале EDSS до и

после лечения не отличался до начала курса и 2,62±0,12 через 12 месяцев лечения (3,19±0,08

3,11±0,09 соответственно). Математическое моделирование показывает, что изменение EDSS

по месяцам исследования было незначимым. Коэффициент уклона прямой равен -0.002, но

стандартная ошибка велика по сравнению с коэффициентом = 0.015 (p=0.879, H0: β = 0).

50

55

60

65

70

75

80

до

Через 6мес

Через 12мес

*

*

121

Рисунок 9. Динамика оценочных средних (рассчитанных только на основании модели

повторных измерений и независимого фактора) для общего индекса КЖ (ОИ) в зависимости от пола. Отмечена значимая динамика в группе женщин (зеленая кривая)

Рисунок 10. Динамика оценочных средних (рассчитанных только на основании модели

повторных измерений и независимого фактора) для общего индекса КЖ (ОИ) в зависимости от наличия в анамнезе опыта предшествующего использования ПИТРС. При наличии негативного

опыта ОИ КЖ нарастал в меньшей степени

Мужчины Женщины

Пол

0 визит 6 месяцев 12 месяцев

0 визит 6 месяцев 12 месяцев

Было ли использования ПИТРС до включение в проект

Да Нет

122

Побочные явления в виде местных реакций в области инъекций или системной реакции

по типу «панических атак» были зафиксированы у 8 пациентов (1,5%) и ни в одном из случаев

не были причиной отмены препарата, что указывает на отличную переносимость препарата при

таком сроке использования. Все больные через 6 и 12 месяцев были повторно обследованы и в

расчеты принимали данные от всех пациентов по правилу ITT.

В этом исследовании отмечено более существенное позитивное изменение показателей

КЖ к 12 месяцам лечения. Статистически достоверно повысились показатели ДА – дневная

активность, ПС- психологическое самочувствие, КС – клинические симптомы, ОС – отношения

с социумом, ОСЗ – отношение к системе здравоохранения и ОИ – общий индекс КЖ (таблица

45). В то же время через 6 месяцев отмечено только достоверно повышение показателя ОС –

отношение с социумом, что, вероятно, связано с сохраняющими обострениями у части больных.

Таким образом, курс ГА на визите в 6 месяцев практически не приводил к улучшению

показателей КЖ, а на визите в 12 месяцев отмечалась достоверная позитивная динамика

(рисунок 11).

Таблица 45. Изменение показателей КЖ на фоне терапии ГА по данным опросника MusiQoL (исследование DISCLER-1) Показатель MusiQoL до Через 6мес Через 12мес

ДА - дневная активность 56,1±0,55 55,7±0,57 60,9±0,55 * ПС - психологическое самочувствие 60,8±0,58 58,2±0,59 67,9±0,61 *

КС - клинические симптомы 65,4±0,60 67,1±0,62 73,6±0,63 *

ОСД - отношения с друзьями 54,6±0,69 56,5±0,68 58,6±0,68 ОСС - отношения с семьей 66,0±0,63 66,5±0,64 65,4±0,65

ЛСЖ - личная и сексуальная жизнь 55,4±0,68 55,5±0,69 54,7±0,70 Коп – копинг 60,0±0,59 60,1±0,59 59,4±0,58 ОС - отношения с социумом 65,5±0,63 70,2±0,64 * 69,6±0,63 * ОСЗ - отношение к системе здравоохранения 76,7±0,58 78,0±0,50 79,9±0,60 * ОИ - общий индекс 57,8±0,38 57,6±0,38 61,2±0,39 *

*- отличие от показателя до лечения с p<0,05

123

Рисунок 11. Сравнение показателей КЖ по данным опросника MusiQoL до лечения, спустя 6 и

12 месяцев на фоне терапии ГА у 534 больных, принимавших участие в мультицентровом исследовании DISCLER-1

*- отличие от показателя до лечения с p<0,05

Это отличие в динамике наступления позитивных изменений в шкалах КЖ наиболее

отчетливо проявляется на примере динамики шкалы КС («клинические симптомы»), когда на

фоне терапии -ИФН-1а п/к динамика наступает быстрее (на 6-месяцяц), а на фоне ГА –

замедленно, но более значимо к 12-му месяцу (рисунок 12).

Рисунок 12. Динамика показателя КС («клинические симптомы») в группах больных,

получавших ГА или -ИФН-1а п/к * - отличие от показателя до лечения с p<0,05

50

55

60

65

70

75

80

85

до Через 6мес Через 12мес

60

62

64

66

68

70

72

74

76

1 2 3

ГА

b-ИФН-1а п/к

0 визит 6 месяцев 12 месяцев

* *

*

*

* *

*

*

*

124

Более позитивная динамика КЖ на фоне курса ГА по сравнению с курсом -ИФН-1а п/к

нуждается в дополнительном анализе, так как в целом клинический эффект препаратов за 24

месяца не отличался, что совпадает с литературными данными, в том числе прямого

сравнительного исследования на протяжении 48 месяцев (Mikol DD и соавт. 2008, La Mantia L и

соавт. 2014). При первом, базовом исследовании, общий индекс (ОИ) и отдельно показатели

«дневной активности» (ДА), «отношение с друзьями» (ОСД), «отношение с семьей» (ОСС),

«отношение с социумом» (ОСС), и «отношение к системе здравоохранения» (ОСЗ) оказались

выше в группе больных, которым начинали курс -ИФН-1а п/к. Лучшие показатели у этих

пациентов, вероятнее всего, связаны с меньшей тяжестью и длительность РС, хотя отличие в

показателе «клинические симптомы» (КС) не достигло статистически достоверного уровня.

Таким образом, сравнение исходных показателей показало, что пациенты, получавшие ГА,

имели показатели КЖ в начале исследования существенно хуже, поэтому в этой группе и более

значима была динамика средних цифр на фоне лечения, что и отразилось в более заметном

улучшении показателей КЖ (таблица 46).

Таблица 46. Сравнение базовых показателей КЖ у пациентов до курса лечения ГА и б-ИФН-1а п/к по данным опросника MusiQoL (мультицентровые проекты DISCLER-1 и EMR200077-510) Показатель MusiQoL До ГА (n=534) До -ИФН-1а п/к

(n=1420) дневная активность 56,1±0,55 58,1±0,65* психологическое самочувствие 60,8±0,58 61,7±0,61

клинические симптомы 65,4±0,60 67,0±0,60

отношения с друзьями 54,6±0,69 57,4±0,73* отношения с семьей 66,0±0,63 72,7±0,68*

личная и сексуальная жизнь 55,4±0,68 56,4±0,76 копинг 60,0±0,59 59,8±0,65 отношения с социумом 65,5±0,63 72,0±0,69* отношение к системе здравоохранения 76,7±0,58 73,9±0,59* ОИ - общий индекс 57,8±0,38 64,8±0,41*

*- отличие от показателя группы ГА до лечения с p<0,05

Таким образом, шкала MusiQoL для оценки КЖ, связанного со здоровьем, показала свою

высокую информативность при оценке состояния больных РС на фоне ПИТРС в больших

мультицентровых исследованиях. Большое число наблюдений позволяет выявить достоверные

ассоциации, отражающие позитивное влияния курса ПИТРС на качество жизни пациентов,

несмотря на необходимость регулярных инъекций.

125

3.2.2. Результаты исследования КЖ больных РС в динамике в зависимости от курса

лечения ПИТРС второй линии

В рамках проекта ГИМН 230 больных РС получали курс финголимода на протяжении 6

месяцев. На фоне терапии отмечено 12 обострений у пациентов, получающих финголимод (у

5,2%), из них легкие – у 3 (1,3%), средние – у 9 (3,9%), тяжелых обострений не было. Все

обострения были пролечены в соответствие с применяемыми стандартами (гормональная

пульс-терапия). Средний уровень EDSS за эти 6 месяцев не изменился.

Исследование КЖ проводили с использованием неспецифического опросника SF-36. По

всем шкалам данного опросника достоверного повышения показателей КЖ не было, кроме

показателя жизнеспособности (жизненной активности). По этому показателю к концу шести-

месячного курса финголимода отмечено статистически достоверно повышение среднего

показателя (таблица 47). На фоне курса финголимода не было достоверного отличия в

суммированных показателях физического и психического компонентов КЖ.

Таблица 47. Сравнение показателей КЖ по данным опросника SF-36 до лечения и спустя 6 месяцев терапии финголимодом у 230 больных, принимавших участие в мультицентровом исследовании ГИМН (ГИМН-2)

Показатели Пациенты, принимающие финголимод (n=230) до лечения через 6 месяцев динамика

физическое функционирование

64,58±4,26 68,30±4,5 3,62±0,24

ролевое физическое функционирование

58,22±3,84 64,82±4,27 6,50±0,43

телесная боль 73,19±8,89 74,02±8,98 0,93±0,11 общее благополучие 50,71±3,34 54,89±3,62 4,28±0,28 жизнеспособность 51,5±3,4 59,13±3,9 * 7,72±0,51 социальное функционирование

68,01±4,48 73,56±4,85 5,59±0,37

ролевое эмоциональное функционирование

67,29±4,44 74,48±4,91 7,18±0,47

психическое здоровье 60,41±3,98 65,82±4,34 5,60±0,37 Физический компонент общего качества жизни

46,27±3,05 47,60±3,14 1,51±0,10

Психический компонент общего качества жизни

43,66±2,88

46,87±3,09

3,16±0,21

При сравнении динамики показателей КЖ на фоне финголимода и инъекционных

ПИТРС первой линии (68 пациентов) через 6 месяцев лечения выявляется достоверная

позитивная динамика в виде нарастания почти всех показателей КЖ в большей степени на

финголимоде: физическое и социальное функционирование, жизнеспособность, психическое

126 здоровье, а также суммированных показателей физического и психического компонента КЖ

(таблица 48). Низкая динамика показателя телесной боли при использовании финголимода, в

отличие от инъекционных ПИТРС первой линии, может быть связана с отсутствием

нежелательных локальных реакций в местах введения при использовании последних. Отличие в

динамике этого показателя КЖ также достигает статистически достоверного уровня (рисунок

13).

Таблица 48. Сравнение динамики показателей SF-36 до и после лечения у 230 пациентов РС, принимавших финголимод и 68 пациентов, получавших инъекционные ПИТРС первой линии (в рамках мультицентрального проекта ГИМН)

Показатель Пациенты, принимающие

финголимод

Пациенты, принимающие инъекционные ПИТРС

первой линии физическое функционирование 3,62±0,24 1,39±0,17* ролевое физическое функционирование 6,50±0,43 4,3±0,52 телесная боль 0,93±0,11 5,24±0,35* общее благополучие 4,28±0,28 4,43±0,54 жизнеспособность 7,72±0,51 1,95±0,24* социальное функционирование 5,59±0,37 1,64±0,2* ролевое эмоциональное функционирование

7,18±0,47 5,33±0,65

психическое здоровье 5,60±0,37 2,79±0,34* Физический компонент общего качества жизни

1,51±0,10 0,68±0,08*

Психический компонент общего качества жизни

3,16±0,21 1,68±0,20*

*- отличие от показателя группы ПИТРС первой линии с p<0,05

При анализе данных, полученных при тестировании пациентов в ходе исследования

ГИМН по шкале депрессии Бека достоверных отличий по среднему баллу между группами не

было зафиксировано. Однако, внутри группы, получающие терапию препаратом финголимод к

третьему месяцу было достоверное снижение среднего балла (с 11,66±0,77 баллов до 8,78±0,58

баллов, р<0,05), что позволяет сделать заключение о благоприятном психологическом влиянии

применения таблетированных форм патогенетической терапии РРС в связи с тем, что

отсутствует постоянный психотравмирующий компонент длительного лечения инъекционными

препаратами.

В Московских клиниках натализумаб получили 39 пациентов средней тяжести (EDSS в

среднем 2,91), но с высокой активность заболевания. При средней длительности РС 9,89 лет у

них было 0,81 обострения в год на фоне ПИТРС первой линии. На фоне курса натализумаба у

39 больных не было отмечено ни одного обострения. Средний показатель EDSS несколько

127 снизился (с 2,91±0,15 до 2,71±0,14), но отличие от базового показателя не достигло

статистически достоверного уровня в этой выборке.

Рисунок 13. Динамика показателей SF-36, у больных РС, принимавших финголимод (230

пациентов) или инъекционные ПИТРС первой линии (68 пациентов) в рамках мультицентрального проекта ГИМН

*- отличие от показателя группы ПИТРС первой линии с p<0,05

Больные, которые получали финголимод, 46 пациентов, были несколько старше по

возрасту и с достоверно более высокой длительностью заболевания - 15,03±0,27 (см. таблицу

18). Средняя частота обострений до начала лечения была ниже, чем в группе натализумаба

(0,54), но тяжесть по шкале EDSS – на том же уровне. На фоне курса финголимода нетяжелое

обострение было у одного пациента (2,2%). Средний показатель EDSS также несколько

снизился (с 2,74±0,14 до 2,65±0,14), но отличие от базового показателя не достигло

статистически достоверного уровня в этой выборке.

Исследование КЖ проводили до и после 12 месяцев курса натализумаба или

финголимода. Использовали два опросника – неспецифический опросник SF-36 и

0

1

2

3

4

5

6

7

8

9

финголимод ПИТРС первой линии

*

*

*

*

*

* *

128 специфический опросник MusiQoL. На фоне курса натализумаба отмечено достоверное

повышение показателей КЖ по SF-36 (физическое функционирование, ролевое физическое

функционирование, общее благополучие, жизнеспособность). Это указывает на существенное

улучшение физического состояния пациентов, физической составляющей КЖ на фоне

отсутствия обострений. При оценке динамики показателей MusiQoL отмечено достоверное

повышение показателей дневная активность, психологическое самочувствие, клинические

симптомы, отношения с социумом и общий индекс КЖ, что связано с улучшением показателей

и физического, и психического, и социального компонентов КЖ (таблица 49).

Таблица 49. Средние показатели КЖ 39 пациентов из Московских клиник, получавших курс лечения натализумабом на протяжении года Показатель До Через 12 месяцев

Опросник SF-36 физическое функционирование 59,24 67,79* ролевое физическое функционирование 49,82 58,77* телесная боль 70,15 71,34 общее благополучие 52,57 63,05* жизнеспособность 54,50 62,72* социальное функционирование 68,21 72,77 ролевое эмоциональное функционирование 66,32 72,35 психическое здоровье 63,44 67,32

Опросник MusiQoL дневная активность 53,13 61,48* психологическое самочувствие 62,12 70,69* клинические симптомы 66,88 74,97* отношения с друзьями 62,40 64,69 отношения с семьей 69,31 72,08 личная и сексуальная жизнь 56,34 60,22 копинг 62,17 64,88 отношения с социумом 65,72 73,05* отношение к системе здравоохранения 70,02 76,32 общий индекс 58,73 65,89*

*- отличие от показателя до лечения по U-критерию Манна-Уитни с p<0,05

Курс финголимода на протяжении 12 месяцев также привел к достоверному улучшению

показателей КЖ (таблица 50). По результатом исследования с использование

неспецифического опросника SF-36 после годичного курса финголимода достоверно

повысились показатели общего благополучия (что совпадает с данными исследования ГИМН -

см. таблицу 47) и психическое здоровье. Показатели физического компонента КЖ имели

тенденцию к повышению, но не достигали статистически достоверного уровня. По данным

специфического опросника MusiQoL на фоне курса финголимода достоверно повысились

129 показатели психологического самочувствия и клинические симптомы. Повышение общего

индекса КЖ не достигло достоверного уровня (таблица 50).

Таблица 50. Средние показатели КЖ 46 пациентов из Московских клиник, получавших курс лечения финголимодом на протяжении года Показатель До Через 12 месяцев

Опросник SF-36 физическое функционирование 61,15 64,40 ролевое физическое функционирование 49,63 56,10 телесная боль 69,89 69,89 общее благополучие 50,41 57,12* жизнеспособность 50,98 60,81* социальное функционирование 72,00 75,09 ролевое эмоциональное функционирование 69,20 73,06 психическое здоровье 61,32 67,87*

Опросник MusiQoL дневная активность 57,40 62,14 психологическое самочувствие 61,21 68,34* клинические симптомы 64,53 70,25* отношения с друзьями 60,84 65,18 отношения с семьей 67,52 72,30 личная и сексуальная жизнь 56,01 61,23 копинг 58,40 63,92 отношения с социумом 69,07 74,15 отношение к системе здравоохранения 70,33 75,13 общий индекс 64,67 68,24

*- отличие от показателя до лечения по U-критерию Манна-Уитни с p<0,05

Если сравнить динамику показателей КЖ на фоне двух препаратов второй линии,

выявляются некоторые особенности. На фоне натализумаба существенно повышаются в первую

очередь показатели, связанные с физическим состоянием, что вероятно связано с отсутствием

обострением у пациентов, ранее имевших активный РС. Поэтому у них статистически

достоверно выше показатель физическое функционирование по опроснику SF-36 и общий

индекс по шкале MusiQoL (таблица 51 и рисунок 14).

В то же время прием таблетированного препарата наиболее влияет на психическую

составляющую, является комфортным, а при хорошем клиническом эффекте приводит к более

равномерному повышению всех показателей КЖ. К тому же пациенты, которые получали

натализумаб, исходно были с более сниженными показателями почти по всем шкалам КЖ,

поэтому у них улучшение более заметно и достигло статистически достоверного отличия по

многим показателям (таблица 50).

130 Таблица 51. Сравнение динамики показателей КЖ пациентов из Московских клиник, получавших курс лечения натализумабом или финголимодом на протяжении года

Показатель Натализумаб Финголимод Опросник SF-36

физическое функционирование 8,55* 3,25 ролевое физическое функционирование 8,95 6,47 телесная боль 1,19 0,0 общее благополучие 10,48 6,71 жизнеспособность 8,22 9,83 социальное функционирование 4,56 3,09 ролевое эмоциональное функционирование 6,03 3,86 психическое здоровье 3,88 6,55

Опросник MusiQoL дневная активность 8,35 4,74 психологическое самочувствие 8,57 7,13 клинические симптомы 8,09 5,72 отношения с друзьями 2,29 4,34 отношения с семьей 2,77 4,78 личная и сексуальная жизнь 3,88 5,22 копинг 2,71 5,52 отношения с социумом 7,33 5,08 отношение к системе здравоохранения 6,30 4,80 общий индекс 7,16* 3,57 *- отличие от показателя на фоне финголимода по U-критерию Манна-Уитни с p<0,05

Рисунок 14. Динамика показателей SF-36 и MusiQoL до и после лечения у больных РС,

принимавшими 12 месяцев натализумаб или финголимод в Московских клиниках *- отличие от показателя группы финголимод по U-критерию Манна-Уитни с p<0,05

SF-36: ФФ - физическое функционирование; РФФ - ролевое физическое функционирование; ТБ - телесная боль; ОБ - общее благополучие; ЖС – жизнеспособность; СФ - социальное функционирование; РЭФ - ролевое эмоциональное функционирование; ПЗ - психическое здоровье; MusiQoL: ДА - дневная активность; ПС - психологическое самочувствие; КС - клинические симптомы; ОСД - отношения с друзьями; ОСС - отношения с семьей; ЛСЖ -

личная и сексуальная жизнь; Коп – копинг; ОС - отношения с социумом; ОСЗ - отношение к системе здравоохранения; ОИ - общий индекс.

0

2

4

6

8

10

12

ФФ РФФ ТБ ОБ ЖС СФ РЭФ ПЗ ДА ПС КС ОСД ОСС ЛСЖ Коп ОС ОСЗ ОИ

Натализумаб Финголимод

*

*

131

3.3. Результаты медико-экономического исследования

Всего была получена информация от 208 больных РС. В таблице 52 представлены

данные по событиям, включенным в медико-экономическую оценку.

Таблица 52. События, включенные в оценку ресурсов, в рамках Российской части Европейского проекта по медико-экономическому исследованию при РС

Показатель Кол-

во % Кол-во раз

(SD) Кол-во дней

(SD) Госпитализации

Госпитализации в неврологические отделения

17 70.8% 2.1 (1.7) 6.6 (4.8)

Госпитализации в другие отделения 6 25% 1.8 (1.6) 22.76 (38.8) Реабилитационные центры 3 1.4% - 15.8 (30.3) Консультации Все вместе, в том числе: 390 72.9% Невролог 322 60.2% 1.5 (1.5) - Терапевт 6 1.1% 2.8 (1.9) - Уролог 51 9.5% 1.2 (0.5) - Офтальмолог 50 9.3% 1.4 (0.9) - Психиатр 33 6.2% 1.5 (0.9) - Общей практики 95 17.8% 1.9 (2.0) - Медицинская сестра 103 19.3% 2.3 (2.6) - Физиотерапевт 120 22.4% 19.8 (13.0) - Логопед 2 0.4% 3.0 (1.4) - Специалист по акупунктуре 27 5.0% 8.6 (9.5) - Гомеопат 10 1.9% 3.3 (3.4) - Массажист 28 5.2% 8.6 (8.5) - Обследования Все вместе, в том числе 259 48.4% МРТ (головной мозг) 12 23.2% - - МРТ (спинной мозг) 75 14% - - Ультразвуковое 35 6.5% - - Анализы крови 209 39.1% - Лечение Все вместе, в том числе 491 91.8% - - ПИТРС 422 78.9% - - Кортикостероиды 50 31.3% - - Для уменьшения боли и снижения тонуса

175 32.7% - -

Лечение урологических нарушений 49 9.2% - - Лечение хронической усталости 55 10.3% - - Антидепрессанты 124 23.2% - -

132

Затраты рассчитывали за последние 3 месяца (кроме лечения). Госпитализации были

относительно частыми. Длительность стационарного лечения в среднем составила 16,2 дня.

Помощь в дневных стационарах оказывалась для 31 пациента. Только 3% больных получали

курс реабилитации. 60,6% были консультированы врачами, из них в 91,3% - неврологами,

48,4% - проходили различные обследования. Симптоматическое лечение РС получали 82%

больных, в большинстве случаев это были препараты, снижающие мышечный тонус,

обезболивающие и антидепрессанты (таблица 52). Социальные услуги оказывались только

19,7% за последний месяц, чаще всего связанные с транспортировкой. Помощь членов семьи

была в 34,1% случаев (в среднем 15,3 дня в месяц и 4,8 часа в день).

Тяжесть РС прямо и сильно влияла на КЖ больных. На рисунке 15 представлено

распределение общего показателя КЖ в зависимости от тяжести РС в этой выборке пациентов,

что подтверждает ранее полученные данные.

Рисунок 15. Изменения общего показателя КЖ в зависимости от тяжести РС по данным

Московских пациентов, участвовавших в Европейском медико-экономическом исследовании

По данным расчетов стоимость РС в Москве в среднем составила более 600 тыс рублей в

год (603584,5 руб), при этом нарастая с 578065 руб у легких пациентов, получающих в

основном ПИТРС, до 1012717 руб у тяжелых пациентов. Неформальные расходы ожидаемо

возрастали при нарастании тяжести РС (рисунок 16). Дополнительные расходы на улучшение

передвижение за последний год отмечены только у 30 больных (14%), чаще всего это касалось

улучшения передвижения, изменений в машине и по месту жительства (создание безбарьерной

зоны для инвалида).

0,913 0,825

0,727 0,634 0,633

0,386 0,438 0,476

0,324

-0,483 -0,594

-0,7

-0,5

-0,3

-0,1

0,2

0,4

0,6

0,8

1,0

1,2

0 1 2 3 4 5 6 6,5 7 8 9

сре

дн

ий

по

каза

тел

ь К

Ж

EDSS

133

Рисунок 16. Объем оказания дополнительной неформальной помощи в зависимости от тяжести

РС в Московской популяции (в днях за месяц и в часах за день)

Среднегодовые расходы в зависимости от тяжести РС по шкале EDSS представлены на

рисунке 17 и в таблице 53. Стоимость РС существенно увеличивалась при нарастании тяжести

РС. Средняя стоимость обострения РС для этой популяции за 3-х месячный период была

рассчитана в 13,282 рубля, что основывалось на частом госпитальном лечении (73%) и

необходимости в дополнительных неформальных расходах (27%).

Рисунок 17. Все, прямые и непрямые расходы на оказание помощи больных РС в Московской

популяции в зависимости тяжести РС

0

5

10

15

20

25

30в днях в часах

All patients (34%)

EDSS 0-3 (23%)

EDSS 4-6.5 (59%)

EDSS 7-9 (82%)

0

200 000

400 000

600 000

800 000

1 000 000

1 200 000

EDSS 0-3 EDSS 4-6.5 EDSS 7-9

Все расходы

Всего прямые расходы

Всего непрямые расходы

Все (34%)

134 Таблица 53. Среднегодовые расходы на 2015 у больных РС в популяции Москвы в зависимости от тяжести РС по шкале EDSS

Показатели

Тяжесть РС EDSS 0-3 EDSS 4-6.5 EDSS 7-9

Среднее (SD) в руб Среднее (SD) в руб Среднее (SD) в руб Все расходы 578 065 (489 523) 826 423 (544 003) 1 012 717 (724 639) Из них: Прямые расходы на здравоохранение

215 747 (236 726) 474 389 (398 570) 464 227 (402 339)

Госпитализации 15 091 (38 025) 24 249 (59 442) 28 286 (62 896) Неполного дня 3 144 (14 060) 9 591 (22 905) 2 374 (9 706) Консультации 16 650 (38 038) 19 936 (30 602) 22 596 (33 045) Обследования 4 011 (5 721) 5 698 (7 352) 3 195 (4 592) Лекарства 20 174 (35 992) 11 240 (19 909) 25 357 (31 636) ПИТРС* 156 676 (236 318) 403 675 (401 096) 382 419 (403 102) Дополнительные расходы

53169 (156 573) 23 980 (66 730) 100 473 (147 692)

Коммунальные расходы 10 681 (38 398) 3 573 (20594) 21 513 (55 045) Дополнительные вложения

1 048 (4 484) 793 (5273) 1 274 (7 074)

Неформальная помощь 41 441 (120 726) 19 614 (56743) 77 685 (129 142) Всего прямые расходы

268 916 (266 307) 498 370 (413681) 564 700 (448 093)

Кратковременное неучастие в труде (лист нетрудоспособности)

14 853 (66 425) 5 176 (30849) 0 (0)

Инвалидность 47 191 (145 251) 74 518 (185332) 261 723 (275 110) Всего непрямые расходы

62 044 (155 031) 79 695 (185 801) 261 723 (275 110)

*- в перерасчете на стоимость оригинальных препаратов

Рисунок 18. Стоимость РС в зависимости от наличия обострений (А) или без обострений (Б)

для больных РС с EDSS до 6 баллов в Московской популяции (составляющие расходов по мере движения вверх – ранний выход на пенсию, инвалидизация, длительная нетрудоспособность, временная нетрудоспособность, дополнительная помощь, коммунальные расходы, ПИТРС,

другие препараты, обследования, консультации, дневные стационары, стационары полного дня)

0

20 000

40 000

60 000

80 000

100 000

120 000

140 000

160 000

180 000

стои

мост

ь в

рубл

ях н

а 20

15 го

д А

Б

135

При сохранении обострений у пациентов с EDSS до 6 баллов общая стоимость РС

вырастала на 11%, что указывает на важность раннего эффективного лечения РС (рисунок 18).

Хотя расходы на ПИТРС в таких случаях были выше. Повышение стоимости происходило не

только за счет увеличения стоимости госпитального лечения, но и за счет более высоких потерь

из-за временной и стойкой нетрудоспособности, выхода на инвалидность. Это указывает на

важность максимального предупреждения обострений.

136

ГЛАВА 4. Обсуждение

Рассеянный склероз (РС) – распространенное заболевание ЦНС лиц молодого возраста,

ведущих активную трудовую деятельность и социальную жизнь. Особое внимание к этой

патологии связано с тем, что в последнее время регистрируется неуклонное увеличение числа

пациентов с данной патологией, особенно за счет молодых женщин (Maghzi A.H., et al., 2010;

Гусев Е.И. и соавт. 2011; Multiple Sclerosis International Federation. Atlas of MS. 2013; Bohlega S.

et al., 2013; Howard J. et al., 2016). Клинические проявления РС характеризуются чрезвычайным

многообразием и полиморфизмом, что обусловлено особенностью патологического процесса,

распространенностью поражения во времени и пространстве, большой индивидуальной

вариабельности клинических проявления и типа течения (Хондкариан О.А. и соавт., 1987;

Завалишин А.И. и Головкин В.И., 2000; Гусев Е.И. и соавт., 2004 и 2011; Шмидт Т.Е. и Яхно

Н.Н., 2010 и 2011; Rivas-Rodríguez E. & Amezcua L., 2018). Течение РС чаще начинается как

ремитирующее, когда обострения сменяются ремиссиями, которое в дальнейшем

трансформируется во вторично-прогрессирующее (ВПРС). У 5-10% пациентов заболевание

исходно имеет прогрессирующий характер (первично-прогрессирующий РС – ППРС), когда с

самого начала тяжесть состояния пациентов неуклонно нарастает без ремиссий. Прогноз РС

обусловлен рядом факторов, определяющих, прежде всего, продолжительность жизни больных,

а также сроки инвалидизации и, соответственно, качество жизни. В настоящее время прогноз

для жизни этих больных стал значительно благоприятнее (Малкова Н.А. и Иерусалимский А.П.,

2006; Vidal-Jordana A. & Montalban X., 2017).

Улучшение понимания патогенеза РС, его ранней диагностики привело к разработке

целой группы эффективных методов патогенетического лечения РС. В то же время следует

отметить, что пока нет возможности остановить патологический процесс, а все усилия

направлены на максимальное снижение его активности при хорошей безопасности и

переносимости такого курса. Важно максимально точно оценить, какие нарушения здоровья

вызывает заболевание, как его можно восстановить, избегая нежелательных побочных

изменений. При РС для динамической оценки состояния больных используются в первую

очередь клинические показатели - частота обострений, индексы тяжести состояния (шкала

EDSS и другие), скорость прогрессирования инвалидности, выраженность отдельных

симптомов (шкалы FS и другие), данные МРТ. Эти показатели не всегда отражают симптомы,

резко снижающие здоровье больных, их адаптацию к стойким нарушениям, связанным с РС.

Среди недостатков практически всех клинических шкал при РС:

а) субъективность с точки зрения невролога;

137

б) не линейность, т.е. переход на один или 0,5 балла у легких и тяжелых больных

занимает разное время;

в) при РС имеется множество клинических проявлений которые мало (нарушения зрения

и тазовых функций) или совсем не влияют на оценку по шкале EDSS (хроническая усталость,

депрессия и другие нейропсихологические изменения, преходящие нарушения

чувствительности, пароксизмальные и сексуальные нарушения, и т.д.).

Самое главное – эти шкалы не учитывают степень адаптации пациента к болезни,

изменения его жизни в связи с заболеванием.

Поэтому все активнее в оценку состояния пациентов с РС и анализа результатов его

лечения внедряются методы оценки качества жизни (КЖ) пациентов. Интегративный

показатель – качество жизни, связанное со здоровьем - является с одной стороны

субъективным, поскольку отражает состояние больного человека путем самооценки изменения

своего физического, эмоционального и социального благополучия под влиянием заболевания, а

также в процессе его лечения. С другой стороны, именно оценка КЖ позволяет максимально

точно оценить состояние пациента, его изменения во время лечения. Сформировалось понятие

о КЖ как мультидициплинарной концепции, определяющей четыре направления, связанного со

здоровьем человека – физическое состояние, социальная активность,

психологические/эмоциональные функции и финансовое состояние (NICE Citizens Council.,

2008). РС отражается на всех сторонах жизнедеятельности больного, а длительное

медикаментозное лечение, так или иначе, оказывает влияние на КЖ пациента (Benedict R.H.B.

et al., 2017; Fasczewski K.S. et al., 2017). Важно отметить, что психологическое и социальное

состояние пациентов, наряду с физическим состоянием, составляют основу оценки КЖ

человека, связанного со здоровьем. КЖ характеризует, каким образом физическое,

эмоциональное и социальное благополучие больного изменяется под влиянием заболевания или

его лечения. В некоторых случаях это понятие включает также экономические и духовные

аспекты функционирования больного РС. В связи с этим при наблюдении за пациентами, в том

числе проведении всех клинических исследований, сейчас обязательно учитываются изменения

показателей КЖ, связанного со здоровьем (Costelloe L. et al., 2007; Whitehurst D.G. et al., 2014;

Fiest K.M. et al., 2017).

Особенности изменений КЖ при РС связано с тем, что это хроническое прогрессирующее

заболевание поражает лиц молодого возраста на самом пике жизненной активности. Большое

влияние оказывает длительное и непредсказуемое течение заболевания, в ряде случаев

приводящее к тяжелой инвалидности. Чтобы предупредить такой вариант развития РС

необходимо длительное лечение, связанное с существенными изменениями в стиле жизни. Все

это обуславливает комплекс проблем, который влияет на КЖ. РС влияет и на работу, и на

138 социальную активность пациентов, и на членов их семей (Pittock S.J. et al., 2004). Изменения

эмоциональной и когнитивных сфер также существенно влияет на восприятие пациентами РС

тяжести своей болезни (Benito-Leon J. et al., 2002; Costa S.L. et al., 2017).

Для оценки КЖ при РС используют общие и специальные опросники. Преимущество

общих опросников в том, что используются при различных патологиях, что позволяет

проводить сравнительную оценку за длительный период. Общие опросники чаще применяют

для оценки тактики здравоохранения в целом и пpи проведении эпидемиологических

исследований. Специальные опросники направлены на конкретную нозологию и ее лечение.

Они позволяют уловить изменения в КЖ пациентов с определенным заболеванием, выявить

специфику изменений, происшедших за относительно короткий промежуток времени. Наиболее

перспективным считается сейчас сочетанное использование общего и специфического

опросников для комплексной оценки изменений КЖ пациентов (Fasczewski K.S. et al., 2017;

Fiest K.M. et al., 2017), хотя такие исследования практически отсутствуют, как правило

используют один опросник.

Показатели КЖ очень зависят от популяционно-основанных факторов, связанных с

разным социальным уровнем и развитием системы здравоохранения в разных регионах нашей

страны. Особую ценность имеют результаты многоцентровых исследований, в которых данные

собираются по единому протоколу, а затем анализируются централизовано и одновременно.

Предшествующие исследования КЖ при РС как правило включали небольшое количество

пациентов, как правило до 100, из одной популяции.

В нашем исследовании КЖ больных оценивали с помощью двух распространенных

опросников – общего (неспецифического) опросника SF-36 и специфического опросника

MusiQoL. Первое исследование было проведено в 2000-2003 годах в городе Новосибирске

(Областной центр рассеянного склероза на базе Областной клинической больницы), где было

обследовано 338 больных с помощью неспецифического опросника SF-36. Эти данные были

уточнены при мультицентровом обследовании 298 больных РС в 2012-2013 годах. Затем

большая группа пациентов (1252 больных РС) была обследована с использованием

специфического опросника MusiQoL в двух мультицентровых исследованиях в 2009-2014. В

завершении исследования было обследовано 85 пациентов, наблюдавшихся в неврологических

клиниках Москвы в 2013-2016 годах.

В результате этой работе суммированы результаты 4 исследований, данные которых

анализировались автором лично. Всего показатели КЖ собраны от большой группы пациентов

(2675 больных), что позволяет верифицировать выявленные закономерности. При таком

большом числе наблюдений стираются противоречивые изменения из-за разброса

индивидуальных показателей и статистически достоверными становятся даже слабые

139 ассоциации. Дополнительно 208 больных РС были включены в работу, обследованные в рамках

реализации обще-Европейского проекта Европейской платформы обществ РС (the European

Platform of MS Societies) с оценкой КЖ больных.

Важно отметить, что во всех группах этого исследования пациенты существенно не

различались по полу, возрасту, тяжести и длительности РС (рисунок 1). В Новосибирской

группе больные были несколько старше, что связано с включением пациентов с

прогрессирующими формами РС (ВПРС и ППРС), которые, как правило, старше больных с

РРС. В исследовании ГИМН больные были более тяжелыми, но отличие с остальными

группами не достигло статистически значимого уровня.

На первом этапе были проанализированы изменения КЖ больных РС, оцененные с

помощью неспецифического опросника SF-36, в группе больных из Новосибирска и в

мультицентровом исследовании ГИМН в зависимости от клинико-демографических

характеристик пациентов. У больных РС отмечено снижение многих показателей КЖ,

оцененных с помощью этого опросника. В первую очередь это касалось физического

функционирования, ролевого физического функционирования, жизнеспособности, а также

ролевого эмоционального функционирования, что связывали в первую очередь с выпаженными

неврологическими нарушениями (Татаринова М.Ю. и соавт. 2000 и 2003; Patti F. et al., 2007a и

2007b; Попова Е.В., 2008 и 2009; Балязин В.А и соавт. 2012). Больше всего при РС страдают

физическое функционирование (больной оценивает объѐм своей повседневной физической

нагрузки, который не ограничен состоянием здоровья, сравнивая период болезни, когда он был

трудоспособен), ролевое физическое функционирование (насколько проблемы со здоровьем

ограничивают повседневную деятельность), ролевое эмоциональное функционирование

(эмоциональные проблемы также существенно ограничивает повседневную жизнедеятельность)

и общее здоровье. В то же время характерное снижение и физического, и эмоционального

ролевого функционирования указывают на резкое снижение адаптационных возможностей и

социальных связей при этом заболевании. Пациенты с РС не могут в полной мере осуществлять

свою привычную жизнь, что проявляется снижением ролевых функций. По нашим данным,

снижение показателя по шкалам физического функционирования и ролевого физического

функционирования при РС не зависело от темпов нарастания инвалидизации (таблица 27).

Эта «особая роль» ролевого функционирования в определении и физического, и

психического компонента КЖ пациентов было отмечено в нескольких исследованиях.

Так в исследовании М.Ю.Татариновой, проведенном в то же время, что и наше

исследование в Новосибирске (2000-2003), также отмечено существенное снижение именно

этих показателей опросника SF-36. У 81 пациента, получавшего затем инъекционные препараты

ПИТРС первой линии (средний возраст 35 лет, длительность РС – 9,9 лет, тяжесть по EDSS –

140 3,33, т.е. как в Новосибирске), эти показатели равнялись в среднем 36,3 для физического и 48,0

для эмоционального ролевого функционирования (в Новосибирске 39,7 и .50,3 соответственно).

То есть эти изменения были практически одинаковы в популяциях больных РС из Москвы и

Новосибирска. Для чистоты сравнения из Новосибирской группы взяты только результаты

обследования пациентов с РРС, которые составили основу пациентов, включенных в более

поздние исследования. Через 7-10 лет именно эти показатели существенно повысились, в

мультицентровом исследовании ГИМН в двух группах обследованных больных РС эти

показатели стали 55,7 и 66,0. В последнем Московском исследовании с применением того же

опросника SF-36, но у пациентов с более активным течением РС, в связи с чем они были

переведены на вторую линию ПИТРС, эти показатели все равно были достоверно выше, чем 10

-15 лет назад (таблица 41, рисунок 6).

Рисунок 19. Изменение показателей физического функционирования физического

функционирования, физического и эмоционального ролевого функционирования при оценке КЖ больных с ремиттирующим РС по данным опросника SF-36 на протяжении периода с 2000

по 2016 год. Отмечено существенное увеличение последних двух показателей

Остальные параметры КЖ по данным этой неспецифической шкалы существенно не

изменились. На рисунке 19 отражены изменения показателей КЖ по данным опросника SF-36

на протяжении 16 лет на фоне уровня показателя физического функционирования. При этом

показатель физического функционирования, т.е. прямое отражения оценки своего физического

дефекта, влияющего на КЖ, остался без улучшений. Возможно, такая динамика - один из

результатов улучшения терапии, появления лучших перспектив в связи с внедрением ПИТРС за

30

35

40

45

50

55

60

65

70

75

Новосибирск 2000-2003

Москва 2000-2003 (Татаринова М.Ю.

2003)

Мультицентровое исследование

ГИМН (2012-2013)

Москва 2013-2016

70,25

61,8 61,4 60,65

39,72 36,3

55,7

49,72 50,29 48

66 67,89

физическое функционирование

ролевое физическое функционирование

ролевое эмоциональное функционирование

141 последние 10-15-лет привело к улучшению КЖ за счет повышение ролевых функций пациентов

с РС.

Исследования с помощью специфического опросника MusiQoL проводились с небольшим

интервалом времени. Существенных различий в данных показателей нет, что может быть

связано с одинаковым возрастом пациентов, одинаковой тяжестью и длительностью РС.

Пациенты в группе исследования DISCLER-1 оказались старше, более тяжелые и с большей

длительность РС (что вероятно взаимосвязано), чем в исследовании EMR200077-510 (таблица

16). В группе больных РС из Московских клиник, которые были также обследованы с

использованием опросника MusiQoL, оказалась существенно выше длительность РС. Это

объясняется тем, что эти пациенты уже имели в анамнезе опыт неэффективного использования

ПИТРС первой линии, что и привело к переводу на ПИТРС второй линии. Некоторое снижение

показателей дневной активности и отношение к системе здравоохранения в Московской группе

также может быть обусловлено тем, что эти пациенты до начала ПИТРС второй линии имели

активное течение РС с частыми обострениями, при недостаточной эффективности ранее

использованных препаратов, что и привело к снижению дневной активности и приводит

отношению с системе здравоохранения. Хотя показатель клинические симптомы и общий

индекс КЖ, оцененный по данной шкале, во всех группах был одинаковый, за исключением

некоторого снижения в группе из исследования EMR200077-510. Таким образом, можно сделать

вывод, что опыт недостаточно эффективного лечения РС в анамнезе, по данным анализа КЖ с

использованием специфического для РС опросника, связан с ухудшением показателей дневной

активности и отношением к системе здравоохранения, что, впрочем, не отражается на

снижении общего индекса КЖ. (таблица 54 и рисунок 20). Поэтому существенного влияния

разных исторических периодов при таком сравнении получить не удалось.

Рисунок 20. Изменение показателей КЖ по данным специального опросника MusiQoL в трех

исследованиях в 2009-2016 годах

50

55

60

65

70

75

80

ДА КС ОСЗ ОИ

До начала лечения проект DISCLER-1

До начала лечения проект EMR200077-510

До начала лечения Москва

142 Таблица 54. Сравнение результатов первичного обследования больных РС с использованием специфической шкалы MusiQoL в трех исследованиях Годы 2009-2014 2013-2016

Исследования Показатели

До начала лечения проект

DISCLER-1

До начала лечения проект EMR200077-510

До начала лечения Москва

Средний возраст (лет) 38,0 36,1 38,4 Средняя длительность РС (лет) 6,03 4,17 12,36 Средний уровень EDSS (баллы) 3,19 2,71 2,83 ДА - дневная активность 58,1 56,1 55,07 ПС - психологическое самочувствие

61,7 60,8 61,78

КС - клинические симптомы 67,0 65,4 65,82

ОСД - отношения с друзьями 57,4 54,6 61,62 ОСС - отношения с семьей 72,7 66,0 68,44 ЛСЖ - личная и сексуальная жизнь

56,4 55,4 56,12

Коп – копинг 59,8 60,0 60,06 ОС - отношения с социумом 72,0 65,5 67,39 ОСЗ - отношение к системе здравоохранения

73,9 76,7 70,13

ОИ - общий индекс 64,8 57,8 61,79

Среди демографических показателей наиболее часто с ухудшением показателей КЖ

связывают увеличение возраста и потерю работы, даже при наличии минимального уровня

инвалидизации (Benito-León J и соавт. 2002, Patti F и соавт. 2007а). В нашем исследовании при

использовании неспецифического опросника SF-36 физическое функционирование снижалось

независимо от возраста. А вот показатель ролевого физического функционирования наиболее

низким оказался в периоды 31-40 лет и старше 50 лет. В возрасте 41-50 лет важное значение

имеет общее и социальное благополучие. Четкого влияния пола на показатели опросника SF-36

выявлено не было.

По данным больших мультицентровых исследований с использованием специфического для

РС опросника MusiQoL демографические показатели в большей степени влияли на результаты

оценки КЖ, чем было получено при использовании неспецифического опросника SF-36.

Возраст пациентов был негативно связан с показателями дневная активность (ДА) и общим

индексом (ОИ), но позитивно – с показателем копинг стратегия (таблицы 33 и 34). Общий

индекс КЖ (ОИ) был выше у более молодых пациентов и у мужчин, хотя в более молодом

возрасте был ниже показатель психологического самочувствия (ПС), вероятно из-за более

слабой копинг-стратегии (КОП), отсутствия привыкания к заболеванию. Таким образом, у

более молодых пациентов отмечалось меньше снижение КЖ из-за дневной активности, а у

более возрастных - была лучше копинг-стратегия, т.е. приспособляемость к болезни, адаптация

143 к имеющимся нарушениям. У мужчин с РС был достоверно выше показатель психологического

самочувствия.

Наиболее выраженные изменения отмечали при прогрессировании РС, как при ВПРС, так

и при ППРС, особенно это касается снова показателей физического и ролевого

функционирования (Freeman J.A. et al., 1996; Барабаш И.А., 2007; Patti F. et al., 2007a; Балязин

В.А. и соавт., 2012). Это подтверждено и в нашем исследовании в Новосибирской группе

(таблица 24), хотя пациентов с ВПРС и ППРС было небольшое количество. При ВПРС

больные более чувствительны к изменениям своего состояния здоровья после благоприятного

периода течения болезни, они труднее адаптируются к этому состоянию, чем больные с ППРС,

для которых неврологический дефицит стал привычным и не вызывает определѐнного

дискомфорта. Больные с быстро нарастающим неврологическим дефицитом психологически не

готовы к восприятию болезни. Поэтому при прогрессирующих формах РС особенно страдает

ролевое эмоциональное функционирование. В мультицентровые проекты включались

преимущественно пациенты с РРС, поэтому не было столь существенного влияние

прогрессирования и нарастания тяжести РС на показатели КЖ. Планируется новое

исследования прицельно пациентов с ППРС с использование специфической шкалы MusiQoL.

При РРС, во время ремиссий, больные РС могут адаптироваться к остаточным

проявлениям обострений. Для них нарушения функций являются временными и не являются

таким психологическим стрессом, как для больных с неуклонным прогрессированием. Больные

с РРС долгое время работают, порой не задумываясь о том, что в один момент может наступить

перелом в течение болезни, который не только заставит их отказаться от работы, но и прикуѐт

к инвалидному креслу. Это подтверждается тем, что в Новосибирской группе из 219 больных с

РРС снижение КЖ наблюдалось в большей степени во время обострения заболевания и

касалось практически всех показателей (таблица 25). В это время больные РРС в 2-3 раза хуже

оценивают свое КЖ по шкалам физического функционирования, ролевого физического и

ролевого эмоционального функционирования. Интересно отметить, что незначительные

изменения по шкала боли при обострении и ремиссии РРС были практически одинаковы.

Существенно ухудшаются показатели КЖ при нарастании тяжести и длительности

заболевания, что показано во многих предшествующих исследованиях и неспецифично для РС,

т.е. наблюдается при многих хронических заболеваниях (Татаринова М.Ю. и соавт. 2002;

Visschedijk M.A.J. et al., 2004; Guarnaccia J.B. et al., 2006; Pfaffenberger N. et al., 2006; Casetta I. et

al., 2009; Попова Е.В., 2009; Балязин В.А. и соавт., 2012). По данным неспецифического

опросника, при РС наибольшее снижение при повышении тяжести и длительности РС значимо

в отношении физической функции, ролевой физической и эмоциональной деятельности, т.е. и

физического, и психического компонентов КЖ (таблицы 26, 32, 37 и 39). По данным

144 специфического опросника MusiQoL нарастание степени инвалидизации приводит к снижению

показателей клинических симптомов, общего индекса КЖ и, особенно, дневной активности, т.е.

в большей степени физической активности пациентов (таблицы 33, 34, 37 и 39). В то же время

социальная активность и психологические составляющие КЖ были в этом плане независимы,

только в одном из исследований отмечена связь снижения показателя отношения с друзьями и

нарастания уровня EDSS (таблица 34). При использовании этой специфической шкалы не

выявлено достоверного влияния выраженности клинических симптомов (КС), отношений в

семье и с друзьями (ОСЛ и ОСС), личной и сексуальной жизни (ЛСЖ) и отношения с социумом

и к системе здравоохранения (ОС и ОСЗ) на показатели КЖ. Это указывает, что изменения КЖ,

оцененные по специальной шкале MusiQoL, могут более точно отражать изменения во всех

составляющих КЖ пациента, связанные с изменением активности и тяжести самого

заболевания, эффективностью и переносимостью проводимого лечения.

Важно повторить, что, по нашим данным, полученным при анализе результатов

нескольких исследований с применением неспецифической шкалы SF-36, достоверное

снижение показателей физического и ролевого физического функционирования наблюдали у

пациентов независимо от тяжести РС, т.е. это характерно для РС независимо от тяжести

заболевания. Четкой связи между длительностью РС и снижением КЖ в предшествующих

исследованиях с использованием неспецифических шкал отмечено не было (Nortvedt M.W. et

al., 2000; Guarnaccia J.B. et al., 2006; Baumstarck K. et al., 2013a), хотя имеются сообщения о

нарастании уровня снижения КЖ при длительности РС больше 3-х лет (Балязин В.А. и соавт.,

2012). По нашим данным, с увеличением длительности болезни также снижается КЖ, особенно

это касается эмоционального ролевого, ролевого физического и социального

функционирования (таблица 28). Это, скорее всего, связано с потерей больным надежды на

выздоровление или на положительную динамику в течение болезни. Физическое

функционирование у длительно болеющих на 50% хуже, чем у здоровых людей и на 30% в

отличие от пациентов, наблюдающихся с диагнозом РС менее 5 лет. По данным

специфического опросника MusiQoL увеличение длительности болезни также приводит к

снижению показателей дневной активности и общего индекса КЖ, т.е. снижению физического

компонента КЖ, что может быть и вторично к нарастанию тяжести РС, а может и отражать

уменьшение возможности адаптации к заболеванию при увеличении его длительности

(таблицы 33, 34 и 38). В то же время, не выявлено существенной ассоциации показателя

копинг стратегий, т.е. совладания с болезнью, с длительностью РС. Мультицентровые

исследования с использованием специфической шкалы MusiQoL показали, что нарастание

инвалидизации по шкале EDDS связан в большей степени со снижением дневной активности, с

145 чем также связаны увеличение длительности РС и возраста пациентов, т.е. эти изменения

связаны между собой.

С прогрессией инвалидности, оцененной по шкале EDSS, связано дальнейшее ухудшение

всех показателей КЖ. Отсутствие дальнейших изменений в ментальных шкалах SF-36 может

отражать процесс адаптации больного к заболеванию или наличие эффективной поддержки.

Больные с когнитивными нарушениями, что может влиять на процесс самооценки, были

исключены из всех проектов. Но оценка инвалидности неврологом по EDDS также

субъективна. Больной может не пройти 500м или начать пользоваться коляской не только из-за

слабости в ногах, но из-за снижения общего восприятия своего состояния, благополучия,

психических функций. Поэтому при нарастании EDDS имеется снижение и физического

функционировании, и психического функционирования (эмоционального функционирования,

психического здоровья, социального функционирования), что не наблюдает у более легких

пациентов, даже при таком же снижении физических показателей КЖ. Поэтому оценка КЖ

обязательно должна дополнять оценку неврологического статусе, так как отражает более

глубокие причины изменений в состоянии пациента, в том числе связанные с нарастанием

психических изменений, возможности или невозможности адаптации к заболеванию.

В Новосибирской группе у самых тяжелых пациентов, в том числе с прогрессирующим

типом течения РС, были снижены почти все показатели КЖ, включая психическое здоровье.

Отличия отмечены даже при сравнении КЖ больных лѐгкой степенью тяжести и контрольной

группы (показатели физического, ролевого физического и эмоционального функционирования).

У этих больных на первый план после физического дефицита выходят эмоциональные и

социальные проблемы, страдает и психическое здоровье, чего нет при нарастании длительного

РС (таблица 26 и 28). Наибольшее влияние на психическое здоровье оказывает скорость

прогрессирования (СП) РС (таблица 27), что указывает на необходимость раннего и

эффективного лечения для предупреждения этих изменений при активном течении РС. По

шкалам физического функционирования и ролевого физического функционирования

показатели были снижены не зависимо от темпов нарастания инвалидизации. Хотя показатели

общего здоровья, социального функционирования и психического здоровья КЖ у больных с

медленным темпом прогрессирования (СП<0,25) показатели были лучше, чем у больных с

умеренным и быстром темпом. Интересно отметить, что при медленном нарастании симптомов

в большей степени снижено ролевое эмоциональное функционирование, что может быть

связано с увеличением длительности РС, а при высокой СП достоверно снижены показатели

социального благополучия (таблица 25). Это еще раз подтверждает, что оценка КЖ включает

оценку механизмов адаптации к заболеванию, что не всегда прямо зависит от нарушения

функций, но и связано с психологическими особенностями.

146

Большое влияние на показатели КЖ имеют двигательные и координаторные нарушения.

Чувствительные нарушения также влияли на показатели КЖ, связанные с физическим

функционированием, а при снижении зрения снижаются показатели психического здоровья.

При нарастание показателя поражения пирамидной системы по соответствующей шкале FS

(таблице 29) ухудшались показатели ролевого физического и ролевого эмоционального

функционирования, характерные для РС, достигая достоверного отличия от контроля при

выраженных нарушениях (4-5 баллах по соответствующей шкале FS). При этих уровнях

поражения пирамидной системы снижены также показатели социального и ролевого

эмоционального функционирования и общего благополучия, т.е. страдают и психические

составляющие КЖ. Такое же негативное влияние на КЖ пациентов имеют координаторные

нарушения (таблица 30). При нарастании таких нарушений в большей степени страдают

показатели физическое и ролевое физическое функционирование. Достоверное снижение

наблюдается даже при умеренных нарушениях координации (2 балла по шкале FS). При

тяжелых нарушениях также снижено общее благополучие и ролевое эмоциональное

функционирование. Снижение показателя физическое функционирование также страдает с

нарастанием степени тазовых нарушений, но и более всего, и это закономерно, страдает

ролевое эмоциональное, и ролевое физическое функционирование. Имеются значительные

различия и в шкале жизнеспособности.

Снижение показателя физическое функционирование существенно страдает с

нарастанием степени тазовых нарушений, но и более всего, и это закономерно, страдает

психические составляющие КЖ (таблица 31). Важно отметить, что даже умеренные нарушения

тазовых функций приводят не только к достоверному снижению физического и ролевого

физического функционирования, но и на показатели ролевого эмоционального

функционирования, жизнеспособности, общего благополучия, социального функционирования

и психического здоровья, т.е. существенно влияют и на физическую, и на психическую

составляющую КЖ. При отсутствии тазовых нарушений показатели социального

функционирования и психического здоровья оказались в среднем даже чуть выше, чем в

контроле. Важность тазовых нарушений, включая сексуальные нарушения, в формировании

показателей КЖ, оцененных с помощью этого опросника, даже на начальных стадиях РС, была

отмечена и в других исследованиях (Nortvedt M.W. et al., 2007; Quarto G. et al., 2007; Попова

Е.В., 2009).

В целом при сравнении степени влияния неврологических симптомов на различные

составляющие КЖ по неспецифическому опроснику SF-36 можно сделать следующее

заключение. Наибольшее отрицательное влияние на показатели ролевого функционирования

имеют тазовые нарушения (задержки, императивные позывы, запоры или даже редкие эпизоды

147 недержания). При рассмотрении влияния неврологических проявлений на жизнеспособность,

социальное и ролевое эмоциональное функционирование тазовые нарушения выходят на

первый план. Психическое здоровье, и это закономерно, оценивают ниже люди с психическими

нарушениями. Следовательно, на составляющие КЖ (по опроснику SF-36) влияют в большей

степени двигательные нарушения и расстройства функции тазовых органов, хотя определенное

значению имеют и другие нарушения (таблица 55). Адекватное симптоматическое лечение

двигательных нарушений, и, особенно, тазовых нарушений может привести к существенному

улучшению показателей КЖ. Определенное влияние имеют и чувствительные нарушения, в том

числе на показатели физического функционирования. В предшествующих публикациях

показано, что болевые синдромы, особенно хроническая боль, негативно влияют на показатели

КЖ, в первую очередь на психические составляющие КЖ (Svendson K.B. et al., 2003; Khan F. &

Pallant J., 2007).

Таблица 55. Степень влияния неврологических нарушений, оцененных по соответствующим шкалам функциональных систем (FS) на составляющие КЖ на примере показателей опросника SF-36 в популяции Новосибирска

Показатели КЖ Функцио- нальные системы

ФФ РФФ ТБ ОБ ЖС СФ РЭФ ПЗ

Пирамидные симптомы 64,88 32,81 69,38 54,88 55,00 68,75 43,69 56,25 Координаторные нарушения 42,97 23,44 60,55 46,33 51,67 55,60 48,17 51,33 Симптомы поражение ствола мозга 43,33 25,00 66,61 40,63 45,00 52,82 36,48 51,70 Чувствительные нарушения 38,00 23,50 59,65 39,00 42,06 55,15 33,30 49,41

Тазовые нарушения 33,81 14,06 60,38 36,29 39,73 45,00 24,27 48,81

Зрительные нарушения 50,85 28,54 64,33 43,33 49,23 59,84 39,42 57,15 Психические нарушения 33,27 20,45 57,00 36,67 40,83 50,00 27,27 45,00 Группа сравнения (контроли) 85,41 61,95 71,51 54,65 57,29 70,83 63,31 58,03 ФФ - физическое функционирование, РФФ - ролевое физическое функционирование; ТБ - телесная боль, ОБ - общее благополучие, ЖС – жизнеспособность; СФ - социальное функционирование; РЭФ - ролевое эмоциональное функционирование; ПЗ - психическое здоровье

Показано, что наличие хронической усталости (утомляемости) и депрессии негативно

влияло на показатели КЖ (Nortvedt M.W. et al., 2000; Pittion-Vouyovitch S. et al., 2006;

Guarnaccia J.B. et al., 2006; Попова Е.В., 2008 и 2009; Балязин В.А. и соавт., 2012;

Lysandropoulos A.P. et al., 2015). В нашем исследовании как в мультицентровых проектах, так и

148 в Московской группе, показана обратная связь между показателями КЖ и выраженностью

депрессии и хронической усталостью, хотя пациенты с выраженными психическими и

когнитивными изменениями не включались в этих проекты, так как это могло повлиять на

качество заполнения опросников (кофаунд-эффект в психометрических методиках). На

рисунке 21 представлено схематически влияние клинико-демографических показателей на

основные показатели КЖ при РС, оцененные по неспецифическим и специфическим шкалам.

Рисунок 21. Схема влияние клинико-демографических показателей на основные показатели

КЖ при РС, оцененные по неспецифическим и специфическим шкалам

Динамическое наблюдение с исследованием КЖ больных РС на фоне различных методов

лечения проведено с участием 2354 пациентов, которые были обследованы 2 или 3 раза на

протяжении 6-12 месяцев наблюдения. Патогенетическое лечение РС остается одной из

наиболее важных проблем современной неврологии. В последние годы достигнут

существенный прогресс в патогенетическом лечении РС с использованием ПИТРС (препаратов,

изменяющих течение РС) преимущественно иммуномодулирующего действия, хотя для многих

из них показан и нейропротективный эффект (Noseworthy J.H. et al., 2000; Гусев Е.И. и Бойко

А.Н., 2009; Бойко А.Н. и соавт. 2014; Matute-Blanch C. et al., 2017). Основная цель

патогенетической иммуномодулирующей терапии РС это предотвращение обострений РС и

стабилизации патологического процесса в ЦНС. В зависимости от эффективности и

безопасности их делят на ПИТРС первой и второй линии (Vidal-Jordana A. & Montalban X.,

2017). В нашем исследовании в рамках моно- и мультицентровых исследований проведена

оценка влияния двух инъекционных ПИТРС первой линии (высокодозные -ИФН и

глатирамера ацетат - ГА) и двух препаратов второй линии (финолимод в таблетках и

натализумаб в виде внутривенных введений).

149

Первые исследования в Новосибирске не выявили существенного влияния ГА, препарата

ПИТРС первой линии, на показатели КЖ, оцененные по неспецифическому опроснику SF-36,

что может быть связано с малым числом включенных пациентов. Отмечено некоторое

повышение показателей ролевого физического и социального функционирования, общего

благополучия, которое не достигало статистически достоверного уровня. Увеличение

показателя боли можно объяснить побочными реакциями лечения – локальными болями в

области регулярных инъекций препарата.

Влияние ГА и -ИФН изучали в больших мультицентровых исследованиях, в которых

анализ показателей КЖ проводил автор данной работы. При этом оценка КЖ проводилась в

сравнительном исследовании ГИМН с применением неспецифического опросника SF-36, а

больших проектах EMR200077-510 и DISCLER-1 - с использование специфического опросника

MusiQoL.

В мультицентровом проекте ГИМН наблюдали 68 пациентов, получавших инъекционные

ПИТРС первой линии на протяжении 6 месяцев (28 пациентов получали б-ИФН-1а подкожно и

40 пациентов - ГА). За время наблюдения отмечен позитивный клинический эффект в виде

снижения частоты обострений - за 6 месяцев было зарегистрировано по 1 обострению у 3-х

пациентов. Тяжесть РС не изменилась, средний показатели EDSS до и через 6 месяцев курса

достоверно не отличались. При динамическом сравнении показателей КЖ до и после лечения

также не было выявлено статистически достоверных изменений по данным неспецифического

опросника SF-36 (таблица 43). В то же время была отмечена отчетливая тенденция к

повышению показателей ролевого физического и эмоционального функционирования, а также

общего благополучия, что отражает несколько лучшую адаптацию пациентов, их уверенность в

состоянии здоровья и способности выполнять основные функции на фоне проводимого

лечения. Все эти тенденции не достигли статистически значимого уровня также из-за

относительного небольшого числе включенных пациентов и короткого срока наблюдения (6

месяцев).

Более информативны в плане анализа влияния курса инъекционных ПИТРС первой линии

были мультицентровые исследования с использованием специфической шкалы MusiQoL. В

обоих исследованиях отмечен позитивный клинический эффект лечения в виде снижения

частоты обострений, хотя даже при таком большом числе наблюдений (1954 пациентов) ни

через 6, ни через 12 месяцев показатель тяжести РС (инвалидности) по шкале EDSS достоверно

не изменился, что может быть связано с относительно небольшим сроком наблюдения для

регистрации изменений в степени инвалидности.

На фоне проводимого курса лечения -ИФН отмечались повышения нескольких

показателей, особенно показателей психологическое самочувствие и отношение к системе

150 здравоохранения, уже через 6 месяцев лечения и сохранялись к 12 месяцам лечения (таблица

44 и рисунок 8). Таким образом, более заметно улучшались психические составляющие в связи

со снижением частоты обострений, тогда как характеристики физического состояния, дневная

активность пациентов и других показатели КЖ достоверно не изменились. Общий индекс КЖ

также достоверно не изменился к 12-му месяцу, его устойчивый уровень может быть расценен

как позитивный факт (рисунок 8).

Большой объем данного исследования позволил оценить, как клинико-демографические

показатели влияют на изменение показателей КЖ на фоне лечения препаратом высокодозного

-ИФН. В рамках общей линейной модели с повторными измерениями отмечено достоверное

улучшение показателя ОИ в большей степени у женщин с РС. Это позволило предположить

более позитивное влияние курса лечения у женщин, вероятно из-за более высокой

приверженности к длительному курсу лечения и особенностями психологического

реагирования на изменения физического состояния (рисунок 9).

На фоне курса ГА также отмечено снижение частоты обострений через 12 месяцев, а

средний показатель тяжести РС по шкале EDSS до и после лечения также не отличался. В этом

исследовании также отмечено достоверное повышение многих показателей КЖ, но только

после 12 месяцев лечения (таблица 45). В то же время через 6 месяцев отмечено только

достоверно повышение одного показателя ( отношение с социумом), что, вероятно, связано с

сохраняющими обострениями у части больных. Таким образом, курс ГА на визите в 6 месяцев

практически не приводил к улучшению показателей КЖ, а на визите в 12 месяцев отмечалась

достоверная позитивная динамика (рисунок 11). Отличие в динамике наступления позитивных

изменений в шкалах КЖ на фоне -ИФН и ГА наиболее отчетливо проявляется на примере

динамики шкалы КС («клинические симптомы»), когда на фоне терапии -ИФН-1а п/к

динамика наступает быстрее (на 6-месяцяц), а на фоне ГА – замедленно, но более значимо к 12-

му месяцу (рисунок 12).

Более позитивная динамика КЖ на фоне курса ГА по сравнению с курсом -ИФН-1а п/к

связано с не более сильным клиническим действием препарата (эффекты этих препаратов

первой линии при длительном наблюдении сопоставимы (Mikol D.D. et al., 2008; La Mantia L. et

al., 2014)), а с более выраженными базовыми изменениями у пациентов, которые затем

получали ГА. Лучшие базовые показатели у этих пациентов, которые затем получали -ИФН-

1а п/к, вероятнее всего связаны с меньшей тяжестью и длительность РС. Так как пациенты,

получавшие ГА, имели показатели КЖ в начале исследования существенно хуже, поэтому в

этой группе и оказалась более значима динамика средних цифр на фоне лечения, что и

отразилось в более заметном улучшении показателей КЖ (таблица 46). В то же время

отсутствие динамики по многим шкалам социального компонента КЖ, особенно на фоне -

151 ИФН, может быть связано с необходимость делать регулярные болезненные подкожные

инъекции, развитием локальных побочных реакций. Важно также отметить, что курс лечения

ПИТРС первой линии ни в одном случае не приводил к улучшению копинг-стратегии, т.е.

возможности совладания с проявлениями заболевания.

Была отмечена более сильная связь старшего возраста и женского пола с позитивной

динамикой ряда шкал MusiQoL на фоне курса ПИТРС первой линии. Только в группе,

получавшей ГА отмечена прямая связь возраста с более высоким показателем ПС, т.е. пациенты

более старшего возраста в данной группе были лучше адаптированы к имеющимся

неврологическим нарушениям.

Наибольший опыт исследований КЖ накоплен именно в отношении препаратов первой

линии ПИТРС. Длительность использования ПИТРС первой линии у десятков тысяч больных

РС уже превышает 20 лет, что позволяет говорить об устойчивости позитивных изменений и

хорошей переносимости. Влияние курса лечения ГА и, особенно, -ИФН на КЖ больных РС

активно анализировались с использованием преимущественно неспецифических шкал и в

небольших исследованиях, включающих до 100 больных. Оценка КЖ должна была оценить,

насколько ожидания врачей о клинической эффективности совпадали с мнением пациентов с

учетом локальных побочных эффектов терапии ПИТРС первой линии, изменением стиля жизни

пациентов из-за необходимости делать регулярные инъекции. Несмотря на многочисленные

исследования, результаты не давали однозначного мнения о влиянии инъекционных ПИТРС

первой линии на показатели КЖ при РС. В первых исследованиях было отмечено некоторое

улучшение показателей КЖ без какого-либо достоверного улучшения EDSS с наибольшим

эффектом при низком уровне показателей КЖ в исходном состоянии (Rice G.P. et al., 1999; Lily

O. et al., 2006), хотя в других исследованиях этот эффект не подтверждался (Schwartz C.E. et al.,

1997; Johnson K.P. et al., 2000; Neuhaus N. et al., 2001; Fillipi M. et al., 2001; Comi G.C. и соавт.

2001; Guarnaccia J.B. et al., 2006). В отечественных исследованиях чаще отмечали некоторое

улучшение показателей КЖ, оцениваемых по шкале SF-36 (Татаринова М.Ю., и соавт. 2002;

Татаринова М.Ю., 2003; Попова Е.В., 2009).

Все инъекционные ПИТРС первой линии требует постоянного нередко болезненного

введения, связаны с локальными побочными реакциями в местах введения, что также

отражается на показателях КЖ. Получены даже данные, что при 2-летнем сроке терапии курс -

ИФН негативно влиял на показатели КЖ, что авторы связывали с постоянными местными

побочными реакциями (Simone I.L. et al., 2006), а улучшение показателей КЖ отмечено только

при хорошей местной переносимости препаратов (Jongen P.J. et al., 2010). Эти противоречивые

результаты многие связывали с использованием только неспецифических опросников (Fiest

K.M. et al., 2017), которые не учитывают социальные факторы и не позволяют исключить

152 влияние параллельных заболеваний (коморбидности) на КЖ больных РС. В первых небольших

исследования с использованием специфических опросников (MSQoL 54) повышение

физических параметров КЖ были отмечены только у пациентов молодого возраста и с

изначально низким баллом EDSS, меньшими двигательными нарушениями. Пациенты, которые

прекратили терапию β-ИФН имели более низкие показатели физического или психического КЖ

на базовом уровне (Zivadinov R. et al., 2003). В исследовании показателей КЖ при оценке

неспецифическими или специфическими опросниками с участием 383 пациентами с РС на

протяжении годичного курса высокодозного β-ИФН-1а не выявлено существенного улучшения,

а снижение КЖ совпадало с нарастанием инвалидности по шкале EDSS (Pakdaman H. et al.,

2017).

В нашей работе, на основе анализа результатов мультицентровых исследований с

участием большого количества пациентов и использованием специфического опросника КЖ

показаны позитивные изменения при использовании препаратов ПИТРС первой линии (на фоне

курса ИФН уже на 6 месяц лечения, на фоне курса ГА – только на 12 месяц), несмотря на

отсутствии достоверных изменений в степени инвалидизации больных РС. Отсутствие

динамики по многим шкалам социального компонента КЖ, особенно на фоне -ИФН, может

быть связано с необходимость делать регулярные болезненные подкожные инъекции,

развитием локальных побочных реакций.

Препараты второй линии ПИТРС назначаются по схеме эскалации терапии при

неэффективности или непереносимости препаратов первой линии ПИТРС, а также или при

злокачественном течении РС (схема индукции) (Karussis D. И. et al., 2006; Soerensen P.S., 2014;

Гусев Е.И. и соавт., 2015). В нашем исследовании не было ни одного случая злокачественного

агрессивного течения РС, поэтому все пациенты получали вторую линию ПИТРС в рамках

схемы эскалации. Среди препаратов второй линии, наибольший опыт повседневного

использования сейчас накоплен в отношении натализумаба и финголимода (Kita M., 2011;

Гусев Е.И. и соавт., 2011, 2015; Doshi A. & Chataway J., 2017; Matute-Blanch C. et al., 2017;

Dendrou C.A. & Fugger L., 2017). В первом исследовании (ГИМН) изменение показателей КЖ,

оцененные с помощью неспецифического опросника, на фоне курса финголимода сравнивали с

данными, полученным у пациентов, получающих инъекционные ПИТРС первой линии. На

фоне позитивной клинической динамики, в том числе снижения выраженности депрессии, по

большинству показателей SF-36 достоверного повышения показателей КЖ по сравнению с

базовыми показателями получено не было, кроме показателя жизнеспособности (жизненной

активности) (таблица 47), что может быть связано с небольшой длительностью наблюдения – 6

месяцев. При сравнении динамики показателей КЖ на фоне финголимода и ПИТРС первой

линии выявлено достоверное преимущество финголимода. Более значимой была динамика

153 показателей физическое и социальное функционирование, жизнеспособность, психическое

здоровье, а также суммированных показателей физического и психического компонента КЖ

(таблица 48, рисунок 13).

Анализ динамики показателей КЖ в Московской группе пациентов, получавших

финголимод, с использованием двух опросников показал повышение ряда показателей КЖ. В

это исследование включены пациенты с негативным предшествующим опытом использования

ПИТРС, сохранением активности заболевания на фоне курса ПИТРС первой линии. Годичный

курс финголимода на фоне позитивного клинического эффекта в виде уменьшения частоты

обострений достоверно повысил показатели общего благополучия (что совпадает в данными

исследования ГИМН - см. таблицу 47) и психического здоровья. Показатели физического

компонента КЖ имели тенденцию к повышению, но не достигали статистически достоверного

уровня, что совпадает с динамикой показателя инвалидности. Средний показатель EDSS

снизился (с 2,74 до 2,65), но отличие от базового показателя не достигло статистически

достоверного уровня в этой небольшой выборке пациентов. По данным специфического

опросника MusiQoL на фоне курса финголимода достоверно повысились показатели

психологического самочувствия и клинические симптомы. Повышение общего индекса КЖ не

достигло достоверного уровня (таблица 50)

До данным литературы пока нет однозначного мнения о влиянии курса финголимода на

качество жизни больных РС. В клиническом исследовании 2 фазы проводилась оценка КЖ с

использованием неспецифического опросника за 6 месяцев лечения. По данным исследования

общая оценка по шкале КЖ улучшилась на фоне терапии финголимодом, в то время как у

пациентов, получающих плацебо этот показатель ухудшался. Возможно, позитивное влияние на

КЖ было связано с существенным уменьшением выраженности депрессии (Montalban X. et al.,

2011). Первые наблюдательные исследования с использованием специфических опросников

пока также не дали однозначных результатов. В недавнем исследовании принимали участие 247

пациентов из стран Ближнего Востока. Как и в проекте ГИМН, сравнивали изменения КЖ

больных РС на фоне финголимода (172 больных) и препаратов первой линии ПИТРС (72

пациента). В обоих группах это улучшение показателей КЖ не достигло статистически

достоверного уровня, несмотря на позитивные клинические результаты в виде снижение

частоты обострений. Также, как и в ГИМН, более позитивная динамика отмечена у пациентов,

получавших финголимод (Achiron А. et al., 2017). Наше комплексное исследование показало,

что курс лечения финголимодом (6-12 месяцев) приводит к умеренному повышению

показателей КЖ пациентов, в большей степени, чем на фоне курса инъекционных ПИТРС

первой линии. Для оценки влияния препарата на КЖ больных более информативным оказался

специфический опросник КЖ.

154

В Московском исследовании часть пациентов получала курс натализумаба на протяжении

12 месяцев. Эти пациенты были с более активным течением РС, по сравнению с получавшими

финголимод. На фоне курса натализумаба отмечено не только снижение частоты обострений и

даже некоторое снижение показателя инвалидизации. Средний уровень EDSS даже несколько

снизился (с 2,91 до 2,71), но отличие от базового показателя не достигло статистически

достоверного уровня в этой выборке. При этом выявлено достоверное повышение показателей

КЖ и по показателям SF-36 (физическое функционирование, ролевое физическое

функционирование, общее благополучие, жизнеспособность), и при оценке динамики

показателей MusiQoL (дневная активность, психологическое самочувствие, клинические

симптомы, отношения с социумом и общий индекс КЖ). Это указывает на существенное

улучшение и физического состояния пациентов, и психического, и социального компонентов

КЖ (таблица 49).

При сравнении динамики показателей КЖ на фоне двух препаратов второй линии,

можно отметить, что на фоне натализумаба существенно повышаются в первую очередь

показатели, связанные с физическим состоянием, что вероятно связано с отсутствием

обострений у пациентов, ранее имевших активный РС. Статистически достоверно стал выше

показатель физическое функционирование по опроснику SF-36 и общий индекс по шкале

MusiQoL (таблица 51 и рисунок 14). Такая динамика может быть обусловлена как с

позитивной клинической динамикой, так и с удобной для пациентов формой введения

препарата – внутривенным введением раз в месяц. В то же время, прием таблетированного

препарата наиболее отчетливо влияет на психическую составляющую КЖ, является

комфортным, а при хорошем клиническом эффекте - приводит к более равномерному

повышению всех показателей КЖ. Возможно определенное значение имеет и неуверенность

некоторых пациентов, получающих натализумаб, в дальнейшей перспективе, что связано с

высоким титром антител к JC-вирусу и необходимостью заменять эффективный препарат из-за

повышения риска развития тяжелого побочного нежелательного явления - ПМЛ. К тому же

пациенты, которые получали натализумаб, исходно были с более сниженными показателями

почти по всем шкала КЖ, поэтому у них улучшение более заметно и достигло статистически

достоверного отличия по многим показателям КЖ (таблица 50).

Эти результаты в целом совпадают с данными по изучению изменений показателей КЖ на

фоне курса натализумаба. В одном из первых исследовании (333 пациента, 12 месяцев лечения)

с использованием неспецифического опросника сообщается о позитивной динамике

показателей КЖ (улучшение либо отсутствие ухудшения) по всем исследуемым параметрам.

Шкалы физического функционирования показали наиболее заметное улучшение (Riduck R.A. et

al., 2007).

155

Недавно в России закончено мультицентровое исследование RUSTIS, посвященное

изучению безопасности курса натализумаба (100 пациентов, 12 месяцев лечения). Одной из

вторичных конечных точек которого была динамическая оценка КЖ (до лечения, через 4, 8, 12,

24 и 48 недель) с использование неспецифического опросника SF-36 и короткого

специфического опросника MSIS-29 (29-item Multiple Sclerosis Impact Scale). При этом по

данным неспецифического опросника SF-36 после курса лечения на 48 неделе достоверных

изменений объединенных показателей КЖ не получено, хотя средние показатели физического

функционирования, ролевого физического функционирования и жизнеспособности на 48

неделе были достоверно выше базового уровня, что согласуется с нашими данными (Бойко А.Н.

и соавт., 2015). По данным специфического опросника MSIS-29 отмечено достоверное

повышение почти всех показателей на 24 и 48 неделе курса натализумаба.

В 2017 году опубликованы результаты 3-х летнего мультицентрового исследования

влияния натализумаба на КЖ 48 больных РС и использованием того же специфического

опросника MusiQoL, как и в нашем исследовании в Московских клиниках в 2013-2016 годах,

отмечено достоверное увеличение общего индекса КЖ по сравнению с базовым уровнем уже

через 6 месяцев терапии (58,6 против 69,8, p<0.001, Cohen's d=0.63). Это улучшение не зависело

от возраста, длительности РС и тяжести по EDSS в начале курса. Позитивная динамика

сохранялась на протяжении всех 3 лет наблюдения, и касалась дневной активности,

психологического самочувствия и копинг-стратегии. Хроническая усталость имела негативное

влияние на показатели КЖ. Мультивариантный анализ показал существенное значение

базового уровня инвалидности для повышения показателей КЖ (Planche V. et al., 2017). В

другом 3-х летнем исследовании, также опубликованном в 2017 году, с использованием

короткого опросника MSIS-29 отмечено достоверное повышение показателей КЖ,

характеризующих физический и ментальный компоненты КЖ, особенно при невысоком

базовом уровне инвалидности. Больные отмечали высокую удовлетворенность лечением (Foley

J.F. et al., 2017).

Оценка КЖ при РС в настоящее время является важным компонентом клинических

исследований. Она позволяет определить, являются ли лечебные воздействия эффективными с

точки зрения пациента, что позволяет определиться в выборе наиболее адекватных методов

терапии (Mitchell A.J. et al., 2005; Lobentanz I.S. et al., 2004; Fernández O. et al., 2011). Именно

изменения в КЖ отражают отношение самого пациента к своему состоянию. Данные

клинических исследований могут существенно отличаться от результатов открытых

пострегистрационных исследований, которые ближе к повседневной практике неврологов и

учитывают весь комплекс влияний на КЖ, что исключается при проведении клинического

исследования. Оценку эффективности лечебных и профилактических мероприятий не следует

156 ограничивать традиционными биомедицинскими показателями. Эта оценка должна включать

характеристику социо-медицинского статуса как дополнительной информации о пациенте:

активность в повседневной жизни, работоспособность, способность выполнять социальную

роль, интеллектуальную способность, эмоциональную удовлетворѐнность, удовлетворение

жизнью, т.е. изменения КЖ пациента, оцененную специфическими опросниками (Lee Mortensen

G. & Rasmussen P.V., 2017). Исследование КЖ больных РС, связанного со здоровьем, сейчас

стало важным компонентом комплексной оценки эффективности и переносимости курса

длительного лечения РС.

Оценка КЖ является неотъемлемой составляющей медико-экономического оценки

стоимости РС. Стоимость прямых медицинских затрат на диагностику, лечение и

реабилитацию больных очень высока и неуклонно нарастает. Предшествующими

исследованиями показано, что большое значение имеют непрямые и косвенные расходы,

связанные с инвалидизацией, необходимостью привлечения родственников, выпадением

пациентов и членов их семей из общественно полезного труда, т.е. упущенную выгоду в

производстве внутреннего валового продукта (ВВП).

Сейчас основные расходы на РС связаны в первую очередь с амбулаторной помощью,

стоимостью препаратов патогенетического лечения (ПИТРС), составляющей до 80% стоимости

РС (Kobelt G., 2006б, 2013; Ernstsson O. et al., 2016). На фоне этого организаторы

здравоохранения во всех странах просят предоставить убедительные данные, что увеличение

расходов на ранних стадиях развития РС будет способствовать снижению общей цены РС в

последующем (National Institute for Health and Care Excellence 2013; Radick L. & Mehr S.R.,

2015). Расчеты показывают, что разработка и внедрение новых ПИТРС, безусловно, повышают

прямые расходы на РС, но при этом снижают непрямые и косвенные. Улучшается диагностика

и дифференциальная диагностика РС, возрастает количество пациентов, получающих ПИТРС

уже на ранних стадиях патологического процесса, что приводит во многих случаях к

существенному снижению активности заболевания (Giovannoni G. et al., 2016). Направление

расходов в первую очередь на предотвращение инвалидности, эффективному лечению на

ранних стадиях, позволит снизить стоимость РС в долгосрочной перспективе (Kobelt G., 2006а,

2013; Ernstsson O. et al., 2016). Поэтому особую важность имеют динамические и

сравнительные медико-экономические исследования с оценкой КЖ в разных популяциях и

странах, независимо от социально-экономического развития.

Наш анализ стоимости РС в России проводился в рамках обще-Европейского проекта

Европейской платформы обществ РС (the European Platform of MS Societies). В нем приняло

участие 16 стран Европы, включая Россию (Kobelt G. et al., 2017). В исследовании приняли

участие 208 пациентов из Москвы с разной тяжестью РС (таблица 20). 201 больной был в

157 трудоспособном возрасте (до 60 лет), из них 49% сохраняли работу. Среди тех, кто не работал,

56% отметили РС как основную причину нетрудоспособности. Это показатели были

существенно ниже, чем средние по городу Москве на 2015 год. По данным Департамента труда

и занятости Правительства Москвы среди населения города в возрасте от 15 до 72 лет работало

более 73% (Еремеева Е.М., 2015).

Рисунок 22. Расходы на оказание помощи при РС в 16 Европейских странах по данным обще-Европейского проекта Европейской платформы обществ РС (the European Platform of MS Societies) в зависимости от тяжести РС (Kobelt G и соавт. 2017). Результаты представлены по основным источниками затрат (расходов). При небольшой длительности и тяжести РС преобладают расходы на ПИТРС (DMT – Disease modifying Treatment), при нарастании инвалидности большее значение имеют непрямые и косвенные расходы. Все расходы конвертированы в условный выравненный показатель 2015€ PPP, учтены данных всех 16,808 пациентов)

Предшествующие исследования, проведенные в Москве в 2000-2003 годах, показали, что

только прямые расходы на РС без учета стоимости ПИТРС составляли более 4000$ в год

(Татaринова М.Ю. 2003а и 2003б). По данным нашего исследования в рамках и при помощи

данного Европейского проекта, стоимость РС в Москве в среднем составила более 600 тыс

рублей в год (603584,5 руб), при этом нарастая с 578065 руб у легких пациентов (EDSS 0-3),

получающих в основном ПИТРС, до 1012717 руб у тяжелых пациентов (EDSS 7-9), которым

ПИТРС уже не показаны. Это происходит из-за существенного увеличения непрямых и

158 косвенных расходов. В среднем стоимость ПИТРС превышала 57% от общей среднегодовой

стоимости РС. Средняя стоимость обострения РС для этой популяции за 3-х месячный период

была рассчитана в 13,282 рубля, что основывалось на частом госпитальном лечении (73%) и

необходимости в дополнительных неформальных расходах (27%).

Среднегодовые показатели в России (Москва) после конвертации в евро по курсу 2015

года оказались ниже, чем у большинства стран Европы (Kobelt G. et al., 2017, рисунок 22). Во

всех странах наибольшее влияние на уровень КЖ больных, оцененной по упрощенному

опроснику, имели двигательная активность, усталость и болевые синдромы. Везде стоимость

РС возрастает по мере нарастания тяжести РС (степени инвалидизации), до 3-х кратного

превышения в Австрии, Испании и Швеции при сравнении легких и тяжелых больных (EDSS 0-

3 и EDSS 7-9). При этом надо отметить, что если в России расходы на пациентов с EDSS до 3,5

баллов включительно были ненамного ниже, чем в странах Европейского союза, практически

на уровне расходов на РС в Польше и Швейцарии и выше, чем в Великобритании и Чехии, то

расходы на тяжелых пациентов оказались самыми низкими в Европе, чуть ниже чем в Чехии.

Т.е. потенциально этот показатель мог быть существенно выше. Низкий уровень расходов на

молодых пациентов в России указывает на широкое применение дорогостоящих ПИТРС у

молодых нетяжелых пациентов. Это является безусловной заслугой отечественного

здравоохранения. Усиление помощи на ранних стадиях РС позволит снизить расходы на более

поздних стадиях заболевания.

159

ВЫВОДЫ

1. Оценка КЖ больных РС обязательно должна дополнять оценку неврологического

статуса, так как отражает глубокие причины изменений в состоянии пациента, в том числе

связанные с нарастанием психических и социальных изменений, возможности адаптации к

заболеванию. Изменения КЖ, оцененные по специальной шкале, более точно отражают

изменения во всех составляющих КЖ пациента, связанные с изменением активности и тяжести

самого заболевания, эффективностью и переносимости проводимого лечения.

2. Ключевое значение в снижении КЖ при РС имеет снижение ролевых функций

пациентов, и физического, и эмоционального ролевого функционирования. При

ремиттирующем РС эти изменения были наиболее выражены при обострении. Ранее, 15 лет

назад, эти изменения КЖ были более значительны, тогда как в последнее время, на фоне

внедрения методов патогенетического лечения с использованием ПИТРС, снижение этих

показателей КЖ стало менее заметно, что указывает на понимание пациентами лучших

перспектив для жизни, на восстановление ролевых функций пациентов с РС, даже несмотря на

имеющиеся физические проблемы, одинаковую степень инвалидизации.

3. Среди клинических показателей прогрессирующее течение, тяжесть и длительность

заболевания оказывают наиболее сильное влияние на КЖ пациентов с РС без выраженных

когнитивных нарушений, причем тяжесть РС (степень инвалидизации) имеет основное

значение. Наибольшие вклад в снижение КЖ у больных РС имеют двигательные,

координаторные и тазовые нарушения, причем даже минимальные нарушения функции тазовых

органов приводит к существенному снижению КЖ, в первую очередь характерного для РС

снижение уровней ролевого эмоционального и ролевого физического функционирования,

существенно снижают физическую и психическую составляющую КЖ.

4. Наибольшее влияние на показатели психического компонента КЖ больных РС, даже

большее, чем на физические компоненты, имеет скорость прогрессирования инвалидности, т.е.

активность заболевания, что подчеркивает важность раннего эффективного патогенетического

лечения для предупреждения нарастания роли психологического компонента в снижении КЖ

пациентов, помимо снижения показателей физической активности.

5. Специфический опросник, разработанный специально для оценки КЖ у больных РС,

дает более точную информацию о влиянии демографических показателей (возраст и пол) на

показатели КЖ, что подтверждено данными больших мультицентровых исследований. У более

молодых пациентов отмечалось меньшее снижение КЖ из-за дневной активности, а у более

возрастных - была лучше копинг-стратегия, т.е. приспособляемость к болезни, адаптация к

160 имеющимся нарушениям. У мужчин с РС был достоверно выше показатель психологического

самочувствия, что также свидетельствует о лучшей адаптации к заболеванию.

6. Опыт неэффективного лечения РС в анамнезе препаратами первой линии ПИТРС, по

данным анализа КЖ с использованием специфического для РС опросника у больных с

одинаковой тяжестью и длительностью РС связан с ухудшением показателей дневной

активности и отношением к системе здравоохранения, что, впрочем, не отражается на

снижении общего индекса КЖ.

7. Анализ мультицентровых исследований с участием большого количества пациентов с РС

и с применением специфического опросника КЖ выявил достоверно позитивные изменения на

фоне курс лечения с использованием препаратов первой линии ПИТРС (на фоне курса ИФН

уже на 6 месяц лечения, на фоне курса ГА – только на 12 месяц), несмотря на отсутствии

достоверных изменений в степени инвалидизации больных РС. Отсутствие динамики по

многим шкалам социального компонента КЖ, особенно на фоне -ИФН, может быть связано с

необходимость делать регулярные болезненные подкожные инъекции, развитием локальных

побочных реакций. Отмечена более сильная связь старшего возраста и женского пола с

позитивной динамикой ряда шкал КЖ на фоне курса ПИТРС первой линии.

8. Курс лечения финголимодом (6-12 месяцев) приводит к умеренному повышению

показателей КЖ пациентов, но в большей степени, чем на фоне курса инъекционных ПИТРС

первой линии. Для оценки влияния препарата на КЖ больных более информативным оказался

специфический опросник КЖ.

9. Курс натализумаба (12 месяцев) приводит к достоверному повышение показателей КЖ

по показателям неспецифического и специфического опросника, что указывает на

существенное улучшение в большей степени физического состояния пациентов, в меньшей -

психического, и социального компонентов КЖ, особенно при невысоком начальном (базовом)

уровне инвалидизации.

10. По данным нашего исследования (в рамках обще-Европейского проекта Европейской

платформы обществ РС) стоимость РС в среднем составила 603584,5 руб, при этом нарастая в

1,75 раз при сравнении стоимости РС у легких пациентов (EDSS 0-3), получающих в основном

ПИТРС, и тяжелых пациентов (EDSS 7-9), которым ПИТРС уже не показаны, хотя стоимость

ПИТРС превышала 57% от общей среднегодовой стоимости РС. Стоимость РС у легких

пациентов была не намного ниже, чем в странах Европейского союза, расходы на тяжелых

пациентов оказались самыми низкими в Европе. Это указывает на широкое применение

дорогостоящих ПИТРС у молодых нетяжелых пациентов и является безусловной заслугой

отечественного здравоохранения. Усиление помощи на ранних стадиях РС позволит снизить

стоимость РС на более поздних стадиях заболевания.

161

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

1. У молодых пациентов с РС , особенно у женщин, следует особое внимание уделять

стратегиям совладания с заболеванием (копинг-стратегия), что позволит существенно

повысить показатели КЖ.

2. Ранний подбор эффективного патогенетического лечения РС приводит к улучшению и

физической, и психической составляющих КЖ при РС.

3. Снижение по ряду показателей КЖ у больных с одинаковой тяжестью с длительностью РС

может быть связано с негативным опытом предшествующего использования ПИТРС, что

является дополнительным фактором в пользу максимально раннего индивидуального

подбора оптимальной схемы патогенетического лечения.

4. Правильная симптоматическая коррекция двигательных, и, особенно, тазовых нарушений

приводит к существенному улучшению КЖ пациентов с РС.

5. Своевременное назначение препаратов ПИТРС второй линии позволяет существенно

улучшить КЖ пациентов.

6. Ранее эффективное лечение РС и помощью ПИТРС, замедляющее прогрессирование

инвалидности и улучшающее качество жизни пациентов, позволяет снизить стоимость

этого заболевания в последующем.

162

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВПРС – вторично-прогрессирующий рассеянный склероз

ГА – глатирамера ацетат

ГИМН – мультицентровое Российское исследование финголимода для лечения рассеянного

склероза в сравнении с ПИТРС первой линии

ГКБ – городская клиническая больница

ГЭБ – гематоэнцефалический барьер

ДА - дневная активность

ЖС - жизнеспособность

КЖ – качество жизни

КИС – клинически изолированный синдром

КОП – копинг

КС - клинические симптомы

ЛСЖ - личная и сексуальная жизнь

мАТ – моноклональные антитела

МРТ – магнитно-резонансная томография

ОБ - общее благополучие

ОИ - общий индекс

ОС - отношения с социумом

ОСД - отношения с друзьями

ОСЗ - отношение к системе здравоохранения

ОСС - отношения с семьей

ПИТРС – препараты изменяющие течение рассеянного склероза

ПМЛ – прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия

ППРС – первично-прогрессирующий рассеянный склероз

ПЗ - психическое здоровье

ПС - психологическое самочувствие

РРС - ремитирующий рассеянный склероз

РС – рассеянный склероз

РФФ - ролевое физическое функционирование

РЭФ - ролевое эмоциональное функционирование

СМЖ – спинномозговая жидкость

СП – скорость прогрессирования (инвалидности)

СФ - социальное функционирование

163 ТБ - телесная боль

ФС – функциональная система

ФФ - физическое функционирование

ЦНС – центральная нервная система

ШДБ – шкала депрессии Бека

ЭАЭ - экспериментальный аллергический энцефаломиелит

-ИФН – бета-интерферон

EMR200077-510 – мультицентровое Российское исследование бета-интерферона для лечения

рассеянного склероза

EDSS - Expanded Disability Status Scale (Расширенная Шкала Инвалидизации)

DISCLER-1 - мультицентровое Российское исследование глатирамер ацетата для лечения

рассеянного склероза

DMT – Disease modifying Treatment (препараты, изменяющие течение РС – ПИТРС)

FAMS - Functional Assessment Multiple Sclerosis, специфический опросник для исследования

качества жизни при рассеянном склерозе

FS – Functional Systems (шкала функциональных систем)

HRQoL- Health-related quality of life, качество жизни, связанное со здоровьем

JC-вирус – вирус Джона Куннингема

MFIS - Modified Fatigue Impact Scale, шкала оценки хронической усталости

MSIS-29 - 29-item Multiple Sclerosis Impact Scale, специфический опросник для исследования

качества жизни при рассеянном склерозе

MSQoL-54 – Multiple sclerosis Quality of Life 54 item, специфический опросник для

исследования качества жизни при рассеянном склерозе

MusiQoL – Multiple sclerosis Quality of Life, специфический опросник для исследования

качества жизни при рассеянном склерозе

RUSTIS - мультицентровое Российское исследование натализумаба для лечения рассеянного

склероза

SF-36 - 36-item Short-Form Health Survey, неспецифический опросник для исследования

качества жизни

164

СПИСОК АВТОРА ПО ТЕМЕ ИССЛЕДОВАНИЯ (О.В.Рябухина/О.В.Бойко)

1. Rjabukhina (Boyko)O.V. The Relatioship Between Quality of Life Scales of SF-36 and EDSS for

Multiple Sclerosis Patients. /Novik A.A., Ionova T.L., Mylnikov S.V., Kishtovich A.V.,

Rjabukhina (Boyko) O.V.// Quality of Life Research. – 2002. - 7: P. 27.

2. Рябухина (Бойко) О.В. Использование методов корреляционных плеяд в оценке качества

жизни больных рассеянным склерозом. /Рябухина (Бойко) О.В., Малкова Н.А., Креймер

М.А.// Материалы конференции «Актуальные вопросы современной медицины».

Новосибирск/ - 2003/ - C. 310-311.

3. Рябухина (Бойко) О.В. Изменение показателей качества жизни в зависимости от типа

течения рассеянного склероза. /Рябухина (Бойко) О.В., Креймер М.А.// Материалы

конференции «Актуальные вопросы современной медицины». Новосибирск. - 2003. - C 309-

310.

4. Рябухина (Бойко) О.В. Метод исследования качества жизни в клинической медицине.

Материалы конференции «Новые методы диагностики, лечения заболеваний и управления в

медицине».- Новосибирск. – 2003. - C 97-98.

5. Рябухина (Бойко) О.В. Исследование качества жизни в патогенетической терапии

рассеянного склероза. /Новик А.А., Малкова Н.А., Рябухина (Бойко) О.В., Ионова Т.И.,

Киштович А.В.// Материалы конференции «Новые методы диагностики, лечения

заболеваний и управления в медицине». – Новосибирск. – 2003. C. 98-99.

6. Рябухина (Бойко) О.В. Опыт применения препарата копаксон в патогенетической терапии

рассеянного склероза. /Малкова Н.А., Рябухина (Бойко) О.В., Новикова И.Н.// Материалы

конференции «Новые методы диагностики, лечения заболеваний и управления в медицине».

- Новосибирск. – 2003. - C 107-108.

7. Рябухина (Бойко) О.В. Школа больных рассеянным склерозом - этап социально-

медицинской интеграции в общество. /Рябухина (Бойко) О.В., Ефремов А.В., Малкова Н.А.,

Креймер М.А.// Ж. Социология Медицины/ - 2003. – 1/ - C: 55-59.

8. Рябухина (Бойко) О.В. Влияние рассеянного склероза на качество жизни больных на

примере города Новосибирска. Автореферат канд. дисс. ... мед. наук: 14.00.13. Новосибирск,

2003; 30с.

9. Рябухина (Бойко) О.В. Качество жизни, как критерий эффективности терапии рассеянного

склероза копаксоном. /Малкова Н.А., Рябухина (Бойко) О.В.// Материалы Сибирской

межрегиональной научно-практической конференции. – Новосибирск. – 2004. -C. 64.

165 10. Рябухина (Бойко) О.В. Качество жизни больных рассеянным склерозом на фоне

превентивной терапии (глатирамера ацетат). /Малкова Н.А., Бабенко Л.А., Рябухина (Бойко)

О.В.// Нейроиммунология. – 2004. - том 1. – №2. С 10.

11. Рябухина (Бойко) О.В. Качество жизни и рассеянный склероз. /Малкова Н.А., Рябухина

(Бойко) О.В., Бабенко Л.А., Шишигин А.А.// Нейроиммунология. – 2005. - том 3.- №2.- С.

102-103.

12. Рябухина (Бойко) О.В. Исследование качества жизни больных рассеянным склерозом в г.

Новосибирске. /Малкова Н.А., Рябухина (Бойко) О.В., Ионова Т.И., Киштович А.В.//

Неврологический журнал. – 2005. - том 10. - №4. - С. 17-20.

13. Рябухина (Бойко) О. В. Связанное со здоровьем качество жизни у больных рассеянным

склерозом. /Малкова Н. А., Рябухина (Бойко) О. В., Бабенко JI. А.// Журнал Неврология и

психиатрия им. С. С. Корсакова. – 2005. - №12. – С. 31-37.

14. Rjabuhina (Boyko) O. Research of the Quality of MS Patients' Life in Russia, Novosibirsk.

/Shperling L., Malkova N., Rjabuhina (Boyko) O.// Consorcium of MS Centers, Navigating The

World of MS. – 2005. - С. 151.

15. Рябухина (Бойко) О.В. Опыт применения фенотропила в комплексном лечении рассеянного

склероза. /Сазонов Д.В., Рябухина (Бойко) О.В., Булатова Е.В., Малкова Н.А., Бабенко А.В.//

Нервные болезни. – 2006. - №4. – С. 18-21.

16. Рябухина (Бойко) О.В. Терапия глатирамера ацетатом и качество жизни больных

рассеянным склерозом. /Рябухина (Бойко) О.В, Булатова Е.В, Малкова Н.А, Бабенко А.В.//

Сборник научных публикаций «Копаксон в лечении рассеянного склероз». – 2007. – С. 301 -

310.

17. Рябухина (Бойко) О.В. Динамика качества жизни больных ремиттирующим рассеянным

склерозом при проведении специфического лечения препаратами, изменяющими течение

заболевания: сравнительное исследование в популяциях Москвы и Новосибирска. /Попова

Е.В., Рябухина (Бойко) О.В., Воробьева О.В., Малкова НА., Бойко А.Н., Гусев Е.И.//

Журнал неврологии и психиатрии им. С.С.Корсакова. – 2010. - №5. – С. 67-70.

18. Рябухина (Бойко) О.В. Современные методы лечения спастического мышечного тонуса с

применением ботулинотерапии. /Костенко Е.В., Батышева Т.Т., Рябухина (Бойко) О.В.,

Петрова Л.В., Бойко А.Н. // М, Реал-Тайм. – 2011. - 110с. (ISBN 978-5-903025-42-8).

19. Рябухина (Бойко) О.В. Ассоциация данных МРТ и нейропсихологического тестирования и

прогноз течения типичного ремитирующего рассеянного склероза на протяжении 5 лет.

/Мугутдинова Б.Т., Бойко А.Н., Серков С.В., Фадеева Л.М., Ениколопова Е.В., Боголепова

А.Н., Лащ Н.Ю., Давыдовская М.В., Хачанова Н.В., Попова Н.Ф., Щур С.Г., Рябухина

166

(Бойко) О.В., Ромашкин А.В., СидоренкоТ.В., Гусев Е.И.// Журнал неврологии и

психиатрии им. С.С.Корсакова. – 2011. - 2 (2). – С. 29-37.

20. Рябухина (Бойко) О.В Аппаратные методы реабилитации двигательных нарушений у

больных рассеянным склерозом. /Климов Ю.А., Бойко А.Н., Попова Н.Ф., Лащ Н.Ю.,

Петров А.В., Овчаров В.В., Шаранова С.Н., Рябухина (Бойко) О.В., Крынкина Е.Ф.,

Батышева Т.Т., Ромашкин А.В.// Журнал неврологии и психиатрии им. С.С.Корсакова. –

2011. - №2 (2). – С. 82-87.

21. Рябухина (Бойко) О.В. Дифференциальный диагноз между рассеянным склерозом и

неврологическими проявлениями ВИЧ-инфекции: обзор литературы и клинический пример.

/Бойко А.Н., Овчаров В.В., Рябухина (Бойко) О.В., Серков С.В., Цурина Н.А., Гусев Е.И.//

Журнал неврологии и психиатрии им. С.С.Корсакова. – 2012. - №2(2). – С. 75-85.

22. Рябухина (Бойко) О.В. Эффективность и переносимость глатирамера ацетата

(копаксона) при длительном использовании: 10-летний опыт Московского городского

центра рассеянного склероза. /Бойко А.Н., Давыдовская М.Ф., Демина Т.Л., Лащ Н.Ю.,

Овчаров В.В., Попова Е.В., Попова Н.Ф., Ромашкин А.В., Рябухина (Бойко) О.В., Хачанова

Н.В., Шаранова С.Н., Щур С.Г., Гусев Е.И.// Журнал неврологии и психиатрии им.

С.С.Корсакова. – 2012. - №2(2). – С. 86-92.

23. Рябухина (Бойко) О.В. Сравнение эффективности и переносимости бета-интерферона-1а для

внутримышечного использования у взрослых и подростков с ремиттирующим рассеянным

склерозом. /Бойко А.Н., Батышева Т.Т., Быкова О.В., Давыдовская М.Ф., Демина Т.Л., Лащ

Н.Ю., Нанкина И.А., Овчаров В.В., Попова Е.В., Попова Н.Ф., Рябухина (Бойко) О.В.,

Хачанова Н.В., Щур С.Г., Гусев Е.И.// Журнал неврологии и психиатрии им.

С.С.Корсакова. – 2012. - №2(2). – С. 98-103.

24. Бойко О.В. Неврологические проявления ВИЧ-инфекции (обзор литературы). /Бойко А.Н,

Мазус А.И., Цыганова Е.В., Овчаров В.В., Бойко О.В., Серков С.В., Гусев Е.И.// Журнал

неврологии и психиатрии им. С.С.Корсакова. – 2012. - №9(2). С. 23-28.

25. Бойко О.В., Острый рассеянный энцефаломиелит (ОРЭМ) и рассеянный склероз (РС):

открытые вопросы дифференциальной диагностики на примере клинического случая.

/Мельников М.В., Бойко О.В., Лащ Н.Ю., Попова Е.В., Мартынов М.Ю., Бойко А.Н.//

Журнал неврологии и психиатрии им. С.С.Корсакова. – 2012. №9(2).- С. 52-58.

26. Бойко О.В. Оценка качества жизни больных рассеянным склерозом с использованием

опросника MusiQol: результаты общероссийского мультицетрового исследования. /Бойко

А.Н., Бойко О.В., Хитрый А.В.// Материалы X Всероссийского съезда неврологов, «Дарст

групп». - Нижний Новгород. – 2012. - С. 204.

167 27. Бойко О.В. Эффективность и переносимость глатирамер ацетата при 10-летнем

использовании. /Бойко А.Н., Бойко О.В., Давыдовская М.В., Демина Т.Л., Лащ Н.Ю.,

Овчаров В.В., Попова Е.В., Попова Н.Ф., Хачанова Н.В., Шаранова С.Н., Щур С.Г., Гусев

Е.И.// Материалы X Всероссийского съезда неврологов. - «Дарст групп». - Нижний

Новгород. – 2012. – С. 204-205.

28. Бойко О.В. Эффективность и переносимость курса бета-интерферона-1а для

внутримышечного использования у взрослых и подростков с ремиттирующим рассеянным

склерозом. /Бойко АН, Бойко О.В., Батышева ТТ, Быкова ОВ, Давыдовская МВ, Демина ТЛ,

Лащ НЮ, Нанкина ИА, Овчаров ВВ, Попова ЕВ, Попова НФ, Хачанова НВ, Щур СГ, Гусев

ЕИ.// Материалы X Всероссийского съезда неврологов. - «Дарст групп». - Нижний

Новгород. – 2012. – С. 205.

29. Бойко О.В. Опыт применения препарата Натализумаб в МГЦРС. /Попова Е.В., Давыдовская

М.В., Овчаров В.В., Бойко А.Н.// Материалы X Всероссийского съезда неврологов. - «Дарст

групп». - Нижний Новгород. – 2012. - С. 237-238.

30. Boyko O. The quality of life assessment in patients with multiple sclerosis using MusiQoL

questionnaire: results of the nationwide multicentre study in Russia. /Boyko A., Boyko O., Khitry

A., Rozenson O.// Multiple sclerosis. – 2012. - 18 (Suppl. 4, Materials of 28th ECTRIMS

Congress, (Lyon, France, 10-13 October 2012). – P. 528.

31. Бойко О.В. Изучение размеров таламуса как метод оценки активности

нейродегенеративного процесса у молодых пациентов с рассеянным склерозом после курса

церебролизина. /Бойко А.Н., Батышева Т.Т., Мельников М.В., Мугутдинова Б.Т., Горина

Т.П., Овчаров В.В., Бойко О.В., Быкова О.В., Попова Н.Ф., Гусев Е.И.// Журнал

неврологии и психиатрии им. С.С.Корсакова. – 2013. - №2(2). – С. 104-110.

32. Бойко О.В. Наблюдательная программа DISCLER-1: оценка показателей качества жизни

больных рассеянным склерозом с использованием опросника MusiQol (результаты

общероссийского мультицентрового исследования). /Бойко А.Н., Бойко О.В.// Практическая

медицина. – 2013. - (68). - спец выпуск 1-1. – С. 175-177.

33. Бойко О.В. Терифлуномид – новый пероральный препарат, изменяющий течение

рассеянного склероза (обзор). /Бойко О.В., Столяров И.Д., Петров А.М., Бойко А.Н.//

Журнал неврологии и психиатрии им. С.С.Корсакова. – 2013. - №10(2). - -С. 78-81.

34. Boyko O. Multiple sclerosis coping strategies: a new look in the disease modifying therapy

(DMT) era. /Boyko A., Dibribnaya K., Boyko O., Enikolopova E., Zubkova Y., Popova E.//

Mult.Scler. - 2013. – 19(74). – Р. 201-202.

35. Бойко О.В. Исследование качества жизни пациентов, получающих длительную терапию

ПИТРС первой линии: результаты общероссийского мультицентрового исследования с

168

использованием опросника MusiQoL. /Бойко О.В., Попова Е.В., Бойко А.Н., от имени

исследователей проекта DISCLER-1// Журнал неврологии и психиатрии им.

С.С.Корсакова. – 2013. №10(2). – С. 86-92.

36. Бойко О.В. Исследование качества жизни больных рассеянным склерозом.// Журнал

неврологии и психиатрии им С.С.Корсакова. – 2014. - №10. – С. 105-113.

37. Бойко О.В. Побочные эффекты терапии глюкокортикостероидами при рассеянном склерозе:

описание клинического случая с глобальной амнезией. /Дибривная К.А., Мельников М.В.,

Бойко О.В., Хачанова Н.В., Бойко А.Н.// Журнал неврологии и психиатрии им.

С.С.Корсакова. – 2014. - №2(2). – С. 83-86.

38. Бойко О.В. Выбор оптимального препарата патогенетического лечения рассеянного

склероза: современное состояние проблемы. /Бойко А.Н., Бойко О.В., Гусев Е.И.// Журнал

неврологии и психиатрии им. С.С.Корсакова. – 2014. - №10(2). – С . 77-91.

39. Бойко О.В. Астения, хроническая усталость, эмоциональные расстройства и качество

жизни у пациентов с рассеянным склерозом. /Лебедева А.В., Щукин И.А., Солдатов М.А.,

Бойко О.В., Петров С.В., Хозова А.А., Исмаилов А.М., Шихкеримов Р.К., Бойко А.Н.//

Журнал неврологии и психиатрии им. С.С.Корсакова. – 2014. - №10(2). – С. 99-104.

40. Бойко О.В. Натализумаб в терапии рассеянного склероза. Опыт применения в Московском

городском центре рассеянного склероза. /Попова Е.В., Бойко А.Н., Давыдовская М.В., Бойко

О.В., Хачанова Н.В.// Медицинский совет. – 2014. - №10. – С. 52-54.

41. Бойко О.В. Результаты рандомизированного, открытого, многоцентрового, сравнительного

исследования по изучению переносимости и безопасности препарата Гилениа (финголимод)

у пациентов с ремиттирующим рассеянным склерозом (ГИМН). /Попова Е.В., Бойко А.Н.,

Бойко О.В. (от группы исследователей)//. Журнал неврологии и психиатрии им.

С.С.Корсакова. – 2015. - №2(2). - С. 45-50.

42. Бойко О.В. Опыт 15-летнего наблюдения за пациентами, длительно получающими ПИТРС.

/Бойко А.Н., Бойко О.В., Давыдовская М.В., Демина Т.Л., Золотова С.В., Лащ Н.Ю.,

Овчаров В.В., Попова Е.В., Попова Н.Ф., Хасаева М.В., Хачанова Н.В., Шаранова С.Н., Щур

С.Г., Гусев Е.И.// Журнал неврологии и психиатрии им. С.С.Корсакова. – 2015. –№115. –

№8(2). С. 52.

43. Бойко О.В. Аппаратные методы реабилитации больных рассеянным склерозом в условиях

стационара. /Петров С.В., Бойко О.В., Куликова С.А., Бойко А.Н.// Журнал неврологии и

психиатрии им. С.С.Корсакова. – 2015. - №8. – С. 72.

44. Бойко О.В. Клинические рекомендации по применению препарата терифлуномид.

/Алифирова В.М., Бахтиярова К.З., Белова А.Н., Бисага Г.Н., Бойко А.Н., Бойко О.В., Власов

Я.В., Волкова Л.И., Гончарова З.А., Давыдовская М.В., Захарова М.Н., Котов С.В., Лащ

169

Н.Ю., Малкова Н.А., Петров А.М., Попова Е.В., Сиверцева С.А., Соколова И.А., Спирин

Н.Н., Столяров И.Д., Стрекнев А.Г., Тотолян Н.А., Хачанова Н.В., Шерман М.И., Шмидт

Т.Е., Хабиров Ф.А., Ямпольская-Гостева И.А.// Журнал неврологии и психиатрии им.

С.С.Корсакова. – 2016. – №10(2). – С. 98-104.

45. Boyko O The European Multiple Sclerosis Platform. New insights into the burden and costs of

multiple sclerosis in Europe: Results for Russia. /Boyko A., Kobelt G., Berg J., Boyko O., Popova

E., Capsa D., Eriksson J.// Mult Sler. – 2017. - №23(2S). – Р. 155-165.

46. Бойко О.В. Изменения качества жизни больных рассеянным склерозом, получающих

натализумаб. /Бойко О.В., Бойко А.Н., Гусева М.Р.// Неврологический журнал. – 2018. –

№1. - (в печати).

47. Бойко О.В. Улучшение показателей качества жизни больных рассеянным склерозом за 15-летний период. /Бойко О.В., Татаринова М.Ю., Попова Е.В., Гусева М.Р., Бойко А.Н., Гусев Е.И.// Журнал неврологии и психиатрии им. С.С.Корсакова. – 2018. - №8(2). - (в печати).

170

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Aксеньева М.В., Воробьѐв П.А. Герасимов В.Б. и соавт. Экономическая оценка

эффективности лекарственной терапии (фармакоэкономический анализ). // - М. – 2000/ -

121с.

2. Алифирова В.М., Бахтиярова К.З., Белова А.Н., и соавт. // Рекомендации по

использованию новых препаратов (тизабри, гилениа, мовектро) для патогенетического

лечения рассеянного склероза. – Москва/ - РООИ «Здоровье человека»/ - 2011. - 105с.

3. Алифирова В.М., Бахтиярова К.З., Белова А.Н., и соавт. Клинические рекомендации по

применению препарата терифлуномид. // Журнал неврологии и психиатрии им.

С.С.Корсакова. – 2016. - №10(2). - С. 98-104.

4. Багирь Л.В., Батышева Т.Т., Бойко А.Н., Гусев Е.И. Патология щитовидной железы при

рассеянном склерозе: возможное влияние на эффективность и переносимость лечения. //

Журнал неврологии и психиатрии им. С.С.Корсакова. – 2009. - №1. – С. 10-15.

5. Балязин В.А., Гончарова З.А., Руденко О.Ю. Факторы, влияющие на качество жизни

больных рассеянным склерозом. // Современные проблемы науки и образования. – 2012.

№5: https://science-education.ru/ru/article/view?id=7160.

6. Барабаш И.А. Варианты течения и качество жизни больных рассеянным склерозом в

Амурской области: автореф. дис. … канд. мед. наук: 14.00.13 / Барабаш Ирина

Александровна. // Новосибирск. - 2007 - 162 с.

7. Бащинская В.В., Бойко А.Н., Кулакова О.Г. и соавт. Полногеномный поиск ассоциаций

как метод анализа генетической архитектуры полигенных заболеваний (на примере

рассеянного склероза). // Молекулярная биология. – 2014. - том 48. - № 4. - С. 573-586.

8. Белоусов Ю.Б., Белоусов Д.Ю. Основы фармакоэкономических исследований. //

Национальный фонд содействия научным и клиническим исследованиям при РГМУ. - М.

– 2000. – С. 44с.

9. Белоусов Ю.Б., Леонова М.В. Основы клинической фармакологии и рациональной

фармакотерапии. // М.. – Бионика. – 2002. – 368с.

10. Белоусов Ю.Б., Быков А.В. Фармакоэкономика: выбор оптимальных методов лечения. //

Медицинские новости. – 2003. - №12. – С. 27-29.

11. Бойко А.Н. Внешние и наследственные факторы риска и их роль в этиологии,

иммунопатогенезе и клинике рассеянного склероза. Автореф. док. дис. … мед. наук:

14.00.13 / Бойко Алексей Николаевич. // Москва. – 1997.- 54с.

12. Бойко А.Н., Давыдовская М.Ф., Демина Т.Л., и др. Эффективность и переносимость

глатирамера ацетата (копаксона) при длительном использовании: 10-летний опыт

171

Московского городского центра рассеянного склероза. // Журнал неврологии и

психиатрии им. С.С.Корсакова. – 2012. №2(2). – С. 86-92.

13. Бойко А.Н. Рекомендации по использованию препарата финголимод. // Медицинский

совет. – 2012. -№4. – С. 3-10.

14. Бойко А.Н., Завалишин И.А., Гусев Е.И. Рассеянный склероз. В кн. «Неврология.

Национальное руководство, краткое издание» под ред. Е.И.Гусева, А.Н.Коновалова,

А.Б.Гехт. // Москва. - «Гэотар-Медиа». – 2014. – С. 575-588

15. Бойко А.Н. Выбор оптимального препарата для лечения рассеянного склероза. //

Медицинский совет. – 2015. - №5. – С. 78-86.

16. Бойко А.Н., Евдошенко Е.П, Воробьева О.В, и соавт. Проспективное, открытое,

нерандомизированное клиническое исследование безопасности и эффективности терапии

натализумабом (тизабри) в течение одного года у российской популяции пациентов с

рецидивирующе-ремиттирующим рассеянным склерозом. // Журнал неврологии и

психиатрии им. С.С.Корсакова. – 2015. - том 115. - № 8. – выпуск 2. - С. 25-35.

17. Бойко А.Н., Гусев Е.И. Современные алгоритмы диагностики и лечения рассеянного

склероза, основанные на индивидуальной оценке состояния пациента. // Журнал

неврологии и психиатрии им. С.С.Корсакова. – 2017. - №2. – выпуск 2. – С. 92-106.

18. Булдакова Н.В., Бойко А.Н. Депрессия у неврологических больных: использование

селективных ингибиторов обратного захвата серотонина. // Справочник поликлинического

врача. – 2006. - №4. – С. 61-65.

19. Быкова О.В., Платонова А.Н., Гольцова Н.В., и соавт. Фармакоэкономическая

целесообразность ранней иммуномодулирующей терапии детей и подростков с

рассеянным склерозом. // Качество жизни. - Медицина. – 2008. - №1 – С. 43-48.

20. Быкова О.В., Сидоренко Т.В., Платонова А.Н. и соавт. Применение интерферона-бета-1а

для внутримышечного введения у детей и подростков с рассеянны м склерозом –

эффективность, безопасность и приверженность терапии. // Педиатрическая

фармакология. – 2009. - №6 (5). С. 14-19.

21. Власов В.В. Медицина в условиях дефицита ресурсов. // М. - 1999. - 189 с.

22. Габибов А.А., Фаворова О.О., Кулакова О.Г., и др. Рассеянный склероз. // В кн.

«Нейродегенеративные заболевания: фундаментальные и прикладные аспекты». - Часть

III. Под ред. М.В.Угрюмова. - М. – Наука. – 2010. – С. 382-442.

23. Гусев Е.И., Демина Т.Л., Бойко А.Н. Рассеянный склероз. // Москва. - Издательство

―Нефть-газ‖. – 1997. - 464с.

172 24. Гусев Е.И., Бойко А.Н., Судомоина М.А., Фаворова О.О. Клиническая генетика

рассеянного склероза. // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С.Корсакова. – 2001.-

№9. - 61-68.

25. Гусев Е.И., Завалишин И.А., Бойко А.Н., Хорошилова Н.Л., Яковлев А.П.

Эпидемиологические характеристики рассеянного склероза в России. // Журнал

неврологии и психиатрии им. С.С.Корсакова. – 2002. - Спец. выпуск «Рассеянный

склероз». – С. 3-6.

26. Гусев Е.И., Белоусов Ю.Б., Бойко А.Н. и соавт. Общие принципы проведения

фармакоэкономических исследований в неврологии. // Методические рекомендации

№32/33. - ДЗМ, Москва. – 2003. - 56с.

27. Гусев Е.И., Бойко А.Н., Завалишин И.А. и др. Эпидемиологические исследования

рассеянного склероза. // Метод. Рекомендации МЗ РФ №2003/82. М. - 2003.

28. Гусев Е.И., Бойко А.Н. Рассеянный склероз в эпоху широкого использования препаратов,

изменяющих его течение (ПИТРС). // Журнал неврологии и психиатрии им.

С.С.Корсакова. – 2009. - №7. – выпуск 2. – С. 4-9.

29. Гусев Е.И., Завалишин И.А., Бойко А.Н. Рассеянный склероз (руководство) // М Здоровье

человека. – 2011. - 420с.

30. Гусев Е.И., Бойко А.Н., Столяров И.Д. Рассеянный склероз (справочник терминов). // М.

РООИ «Здоровье человека». – 2015. - 437с.

31. Давыдовская М.В. План управления рисками при терапии натализумабом. // Журнал

неврологии и психиатрии им. С.С.Корсакова. – 2011. – №2. -С. 105-109.

32. Давыдовская М.В., Хачанова Н.В., Евдошенко Е.П. и соавт. Рекомендации по алгоритму

выбора препарата и плану управления рисками терапии натализумабом у пациентов с

ремиттирующим рассеянным склерозом. // Журнал неврологии и психиатрии им.

С.С.Корсакова. – 2016. - №10. - выпуск 2. – С. 79-97.

33. Емелин Е.В., Ениколопов С.Н., Бойко А.Н. Возможности адаптации при рассеянном

склерозе результаты сравнительного клинико-психологического исследования. // Журнал

неврологии и психиатрии им. С.С.Корсакова. – 2006. №3(2). - С. 64-72.

34. Еремеева Е.М. (редактор). Данные о трудовой занятости в 2015. // Департамент труда и

занятости Правительства Москвы, Москва. – 2015. – С: 20-21.

35. Завалишин И.А., Головкин В.И. Рассеянный склероз. // Избранные вопросы теории и

практики. - М.: ООО «Эльф ИПР». – 2000. - 640 с.

36. Завалишин И.А., Переседова А.В. Рассеянный склероз: современная концепция патогенеза

и патогенетического лечения. // Анналы клинической и экспериментальной неврологии. -

2007. -№2. -С. 12-18.

173 37. Завалишин И.А., Елисеева Д.Д. Патогенетическая терапия рассеянного склероза. //

Лечащий врач. – 2009. -№4. – С. 43-46.

38. Завалишин И.А., Переседова А.В., Стойда Н.И. и соавт. Вопросы диагностики и лечения

рассеянного склероза. // Русский медицинский журнал. – 2011. - №19 (7). – С. 468-475.

39. Завалишин И.А., Переседова А.В., Стойда Н.И. и соавт. Диагностика и лечение

рассеянного склероза // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С.Корсакова. - 2011а. -

том 111. - №6. – С. 89-96.

40. Захарова М.Н., Завалишин И.А., Гусев Е.И. и соавт. Принципы стандартизации в

диагностике и лечении больных рассеянным склерозом. // Сборник материалов Сибирской

межрегиональной научно-практической конференции, Новосибирск 13-15 января 2004. –

Новосибирск. – 2004. – С. 103.

41. Ионова Т.И., Новик А.А., Сухонос И.А. Качество жизни онкологических больных. //

Вопросы онкологии. - 1998. - №44(6). – С. 749-752.

42. Каппос Л., Бойко А.Н. Сравнительный анализ таблетированных препаратов для

патогенетического лечения рассеянного склероза. // Журнал неврологии и психиатрии им.

С.С.Корсакова. – 2014. -№2.- выпуск 2. – С. 63-71.

43. Касаткин Д.С., Спирин Н.Н., Бойко А.Н. и соавт. Результаты открытого проспективного

исследования биоаналогов бета-интерферонов. // Журнал неврологии и психиатрии им.

С.С.Корсакова. – 2016. - №2. – выпуск 2. -С. 68-73.

44. Коробко Д.С., Малкова Н.А. Достижения и перспективы исследований роли

полиморфизма генов цитокинов в патогенезе рассеянного склероза (обзор). // Бюллетень

СО РАМН. – 2013. - №33, 2. – С. 99-108.

45. Критерии неэффективности терапии и отмены ПИТРС первой линии и замены на

препараты второй линии. // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С.Корсакова. – 2015. –

том 115. - №8 выпуск 2. – С. 44.

46. Макарова Е.И., Куликов А.Ю. Фармакоэкономический анализ Копаксон 40 при лечении

рассеянного склероза. // Фармакоэкономика. – 2016. - № 4 (3). – С. 30-34.

47. Малкова Н.А., Иерусалимский А.П. Рассеянный склероз. Наука, Новосибирск 2006, 197с.

48. Меликян Э.Г. Качество жизни больных эпилепсией. Автореф. докт. дис. … мед. наук:

14.00.13 / Меликян Элина Герасимовна. // Москва. – 2012. - 102с.

49. Новик А.А., Ионова Т.И., Кайнд П. Концепция исследования качества жизни в медицине.

// Санкт–Петербург.ЭЛБИ. – 1999. - 139 с.

50. Новик А.А., Ионова Т.И., Шевченко Ю.Л.(ред.) Руководство по исследованию качества

жизни в медицине. // М.: ОЛМА Медиа Групп. – 2007. - 320 с.

174 51. Овчаров В.В., Булдакова Н.Ю., Ениколопова Е.В., Бойко А.Н. Сравнительная оценка

препаратов из группы СИОЗС (опра, флуоксетин) при лечении депрессии у больных

рассеянным склерозом. // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С.Корсакова. – 2007. -

Спец. выпуск «Рассеянный склероз» №4. – С. 133-136.

52. Попова Е.В. Факторы, определяющие качество жизни больных ремиттирующей формой

рассеянного склероза. // Журнал неврологии и психиатрии имени С.С. Корсакова. – 2008.

– том 106.- №4. – С. 77-81.

53. Попова Е.В. Клинико-психосоциальные факторы, определяющие качество жизни больных

с ремитирующей формой рассеянного склероза, сохраняющих функциональную

активность. Автореф. канд. дис. … мед. наук: 14.00.13/ Попова Екатерина Валерьевна. //

Москва. - 2009 - 28с.

54. Попова Е.В., Брылев Л.В., Давыдовская М.В. и соавт. Предварительные результаты

наблюдательной программы «Совет» по применению препарата натализумаб для лечения

больных ремиттирующим рассеянным склерозом. // Журнал неврологии и психиатрии им.

С.С.Корсакова. – 2013. - №2. – С. 79-82.

55. Попова Е.В., Ялымов А.А., Бойко А.Н. и соавт. Финголимод в лечении ремиттирующего

рассеянного склероза: опыт применения в Московском городском центре рассеянного

склероза. // Медицинский совет. – 2014. - № 3.С. 50-52.

56. Попова Е.В., Хачанова Н.В., Лащ Н.Ю., и соавт. Диметилфумарат: новый

таблетированный препарат для лечения рассеянного склероза. // Медицинский Совет. –

2015. - №18. -С. 74-79.

57. Попова Е.В., Бойко А.Н., Орлова Е.В. Диметилфумарат в лечении рассеянного склероза. //

Журнал неврологии и психиатрии им. С.С.Корсакова. – 2016. - №10 выпуск 2. – С. 68-72.

58. Рекомендации Всероссийского общества неврологов для проведения курса лечения

препаратами, изменяющими течение рассеянного склероза. // Журнал неврологии и

психиатрии им. С.С.Корсакова. – 2009. - №7 выпуск 2. – С. 129-134.

59. Сиверцева С.А., Левитина Е.В., Трайхиль А.М. и соавт. Первый российский опыт

применения натализумаба для лечения рецидивирующе-ремиттирующей формы течения

рассеянного склероза у детей. // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С.Корсакова. –

2014. -№10 выпуск 2. – С. 92-98.

60. Сидоренко Т.В., Бойко А.Н., Гусев Е.И. Приверженность к длительному лечению

препаратами, изменяющими течение рассеянного склероза (ПИТРС). // Журнал

неврологии и психиатрии им. С.С.Корсакова. – 2009. -№7 выпуск 2. - С: 107-113.

175 61. Сидоренко Т.В., Бойко А.Н. Приверженность к длительной терапии глатирамера ацетатом

при рассеянном склерозе. // Неврологический вестник. – 2010. - Т. XLII. - вып.1. – С. 102-

109.

62. Спирин Н.Н., Бойко А.Н., Степанов И.О., Шмитд Т.Е. Ведение больных рассеянным

склерозом. // Методические рекомендации. – М. - РООИ «Здоровье человека». – 2015. -

68с.

63. Татаринова М. Ю., Смирнова Н. Ф., Бойко А. Н. Взаимосвязь между показателями КЖ,

особенностями питания и клиническими проявлениями заболевания у больных

рассеянным склерозом. // Неврологический вестник. – 2000. №3-4. – С. 17-22.

64. Татаринова М.Ю., Смирнова Н.Ф., Бойко А.Н., Гусев Е.И. Изменения показателей

качества жизни и клинико-эпидемиологические характеристики у больных рассеянным

склерозом. // Материалы X конференции «Нейроиммунология». - С-Пб, 28-31 мая, 2001. -

С . 259-261.

65. Татаринова М.Ю., Фокин И.В., Бойко А.Н. Качество жизни больных рассеянным склерозе

и некоторые подходы к фармакоэкономическим исследованиям. // Журнал неврологии и

психиатрии им. С.С.Корсакова. – 2002. - №2(2).- С. 76-80.

66. Татаринова М.Ю. Исследование показателей качества жизни и фармакоэкономический

анализ у больных рассеянным склерозом. Автореф. докт. дис. ... мед. наук: 14.00.13/

Татаринова Марина Юрьевна. Москва. - 2003а. - 242с.

67. Татаринова М.Ю. Исследование стоимости заболевания при рассеянном склерозе. // Кач

Клин Практика. - 2003б. - №2. – С. 44–47.

68. Толкушин А.Г. Сравнительный фармакоэкономический анализ ПИТРС при рассеянном

склерозе (Авонекс, Бетаферон, Ребиф, Копаксон). // Фармакоэкономика. – 2008. - №1: - С.

18-21.

69. Фаворова О.О., Кулакова О.Г., Бойко А.Н. Рассеянный склероз как полигенное

заболевание, современное состояние проблемы. // Генетика. – 2010. - №46. – 3. – С. 302-

313.

70. Фаворова O.O., Башинская В.В., Кулакова О.Г. и соавт. Полногеномный поиск

ассоциаций как метод анализа генетической архитектуры полигенных заболеваний (на

примере рассеянного склероза). // Молекулярная биология. – 2014. – 48. - №4. – С.573–

586.

71. Хасаева М.А., Горохова Т.В., Бойко А.Н., Гусев Е.И. Алемтузумаб – новый препарат для

лечения рассеянного склероза на основе моноклональных антител: терапевтические

возможности и риски. // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С.Корсакова. – 2013. -

№2(2). – С. 87-92.

176 72. Хусаинова А.Н., Насибуллин Т.Р., Туктарова H.A. и соавт. Роль аллельных вариантов

генов цитокинов в формировании наследственной предрасположенности к рассеянному

склерозу. //Цитокины и воспаление. – 2010. - №4. – С. 95-104.

73. Хондкариан О.А., Завалишин И.А., Невская О.М. Рассеянный склероз. // М. – Медицина. -

1987. - 254с.

74. Шмидт Т.Е., Яхно Н.Н. Рассеянный склероз. // М. – Медпресс. – 2010. - 267с.

75. Шмидт Т.Е. Глатирамера ацетат - препарат первого ряда с двойным действием для

лечения ремиттирующего рассеянного склероза. // Неврология, нейропсихиатрия,

психосоматика. – 2016. – С. 10-12

76. Aaronson N.K, Acquardo С. at el., International quality of life assessement (IQOLA) project. //

Qual. Life Res. -1992 - №1. – Р. 349-351.

77. Abbasi M., Nabavi S.M., Fereshtehnejad S.M. et al. Multiple sclerosis and environmental risk

factors: a case-control study in Iran. // Neurol Sci. – 2017. - 38(11). - Р. 1941-1951.

78. Achiron А., Aref H., Inshasi J. et al. Effectiveness, safety and health-related quality of life of

multiple sclerosis patients treated with fingolimod: results from a 12-month, real-world,

observational PERFORMS study in the Middle East. // BMC Neurol. – 2017. – 17. - Р.150.

79. Agashivala N., Kim E. Cost-effectiveness of early initiation of fingolimod versus delayed

initiation after 1 year of intramuscular interferon beta-1a in patients with multiple sclerosis. //

Clin Ther. – 2012. – 34. - Р.1583–1590.

80. Akhtar S., Al-Abkal J., Al-Hashel J.Y., Alroughani R. Age-Period-Cohort Modeling of Multiple

Sclerosis Incidence Rates in Kuwait: 1980-2014. // Neuroepidemiology. – 2017. - 49(3-4). -

Р.152-159.

81. Akkad D.A., Bellenberg B., Esser S. et al. Multiple sclerosis risk loci correlate with cervical cord

atrophy and may explain the course of disability. // Neurogenetics. – 2015. - 16(3). - Р.161-168.

82. Alonso A., Hernan M.A.. Temporal trends in the incidence of multiple sclerosis: a systematic

review. // Neurology. – 2008. – 71. - Р.129–135.

83. Amato M. P., Portaccio E. Fertility, pregnancy and childbirth in patients with multiple sclerosis:

impact of disease-modifying drugs. // CNS Drugs. – 2015. - 9(3). - Р. 207–220.

84. Apolone G., De Carli G., Brunetti M., Garattini S.. Health-related quality of life (HR-QOL) and

regulatory issues: an assessment of the European Agency for the Evaluation of Medicinal

Products (EMEA) recommendations on the use of HR-QOL measures in drug approval. //

Pharmaco Economics. – 2001. – 19. - Р.187–195.

85. Arnon R., Aharoni R. Neurogenesis and neuroprotection in the CNS - fundamental elements in

the effect of Glatiramer acetate on treatment of autoimmune neurological disorders. // Mol

Neurobiol. – 2007. – 36. - Р. 245-253.

177 86. Ascherio A., Munger K.L. Environmental risk factors for multiple sclerosis. Part I: the role of

infection. // Ann Neurol. - 2007a. - 61: Р. 288–299.

87. Ascherio A., Munger K.L. Environmental risk factors for multiple sclerosis. Part II:

noninfectious factors. //Ann Neurol. - 2007b. – 61. - Р. 504–513.

88. Auricchio F., Scavone C., Cimmaruta D. et al. Drugs approved for the treatment of multiple

sclerosis: review of their safety profile. // Expert Opin Drug Saf. – 2017. - 16(12). - Р. 1359-

1371.

89. Baranzini S.E., Wang J., Gibson R.A. et al. Genome-wide association analysis of susceptibility

and clinical phenotype in multiple sclerosis. // Human Molecular Genetics. – 2009. – 18. - Р.

767-778.

90. Baranzini S.E., Oksenberg J.R. The Genetics of Multiple Sclerosis: From 0 to 200 in 50 Years. //

Trends Genet. – 2017. - 33(12). - Р. 960-970.

91. Baranzini S.E. Revealing the genetic basis of multiple sclerosis: are we there yet? // Curr Opin

Genet Dev. – 2011. - 21(3). - Р. 317-324.

92. Bashinskaya V.V., Kulakova O.G., Boyko A.N. et al. A review of genome-wide association

studies for multiple sclerosis: classical and hypothesis-driven approaches. // Hum Genet. -

2015b. - 134(11-12). - Р. 1143-1162.

93. Bashinskaya V.V., Kulakova O.G., Kiselev I.S. et al. GWAS-identified multiple sclerosis risk

loci involved in immune response: validation in Russians. // J Neuroimmunol. - 2015a. – 282. -

Р. 85-91.

94. Baumstarck K., Boyer L., Boucekine M. et al. Measuring the Quality of Life in patients with

multiple sclerosis in clinical practice: A necessary challenge. Mult Scler Int. – 2013. - 13:

524894.

95. Baumstarck K., Boyer L., Boucekine M. et al. Measuring the quality of life in patients with

multiple sclerosis in clinical practice: a necessary challenge. // Mult Scler Int. - 2013a. – 2013. -

524894.

96. Baumstarck K., Pelletier J., Butzkueven H. et al. Health-related quality of life as an independent

predictor of long-term disability for patients with relapsing-remitting multiple sclerosis. // Eur J

Neurol. - 2013b. - 20(6). - Р. 907-914.

97. Baumstarck-Barrau K., Pelletier J., Simeoni M.C., Auquier P. French validation of the multiple

sclerosis international quality of life questionnaire. // Revue Neurologique. – 2011. - 167(6-7). -

Р. 511–521.

98. Beiske A.G., Baumstarck K., Nilsen R.M., Simeoni M.C. Validation of the multiple sclerosis

international quality of life (MusiQoL) questionnaire in Norwegian patients. //

ActaNeurologicaScandinavica. – 2011. - 125(3). - Р. 171–179.

178 99. Benedict R.H.B., DeLuca J., Enzinger C. et al. Neuropsychology of multiple sclerosis: looking

back and moving forward. // J Int Neuropsychol Soc. – 2017. - 23(9-10). - Р. 832-842

100. Benito-Leon J., Mitchell A.J., Rivera-Navarro .J, Morales-Gonzalez J.M. Impaired health-related

quality of life predicts progression of disability in multiple sclerosis. // Europ J Neurol. – 2012. -

20(1). - Р. 79–86.

101. Benito-León J.., Morales JM., Rivera-Navarro J.. Health-related quality of life and its

relationship to cognitive and emotional functioning in multiple sclerosis patients. // Europ J

Neur. – 2002. - 9(5). - Р. 497–502.

102. Berge T.., Leikfoss I.S., Brorson I.S. et al. The multiple sclerosis susceptibility genes TAGAP

and IL2RA are regulated by vitamin D in CD4+ T cells. // Genes Immun. – 2016. - 17(2). - Р.

118-127.

103. Berger J.R. Classifying PML risk with disease modifying therapies. // Mult Scler Relat Disord. –

2017. – 12. - Р. 59-63.

104. Bittner S., Ruck T., Wiendl H. et al. Targeting B cells in relapsing-remitting multiple sclerosis:

from pathophysiology to optimal clinical management. // Ther Adv Neurol Disord. – 2017. -

10(1). - Р. 51-66.

105. Bloomgren G., Richman S., Hotermans C. et al. Risk of natalizumab-associated progressive

multifocal leukoencephalopathy. // N Engl J Med. – 2012. – 366. - Р. 1870–1880.

106. Blozik E., Rapold R., Eichler K., Reich O. Epidemiology and costs of multiple sclerosis in

Switzerland: an analysis of health-care claims data, 2011-2015. // Neuropsychiatr Dis Treat. -

2017. - 13. - Р. 2737-2745.

107. Bohlega S., Inshasi J., Al Tahan A.R, Madani A.B., Qahtani H., Rieckmann P. Multiple sclerosis

in the Arabian Gulf countries: a consensus statement. // J Neurology. – 2013. - 260(12). - Р.

2959-2963.

108. Booth D.R., Arthur A.T., Teutsch S.M. et al.; The Southern MS Genetics Consortium. Gene

expression and genotyping studies implicate the interleukin 7 receptor in the pathogenesis of

primary progressive multiple sclerosis. // J. Mol. Med. – 2005. – 83. - Р. 822-830.

109. Boyko A. Long-term results of the first line DMT depend on the presence of minimal MS

activity during first years of therapy: data of 15 years observation. // Multiple Sclerosis &

Demyelinating Diseases. – 2016. - 1:14 DOI 10.1186/s40893-016-0015-x

110. Boyko A.N., Arnold D., Cohen J., et al. Alemtuzumab-associated infusion reactions in CARE-

MS II. // European Journal of Neurology. – 2012. - 19 (Suppl. 1). – Р. 715.

111. Boyko A.N., Gusev E.I., Sudomoina M.A. et al. Association and linkage of juvenile MS with

HLA-DR2(15) in Russians. // Neurology. – 2002. – 58. - Р. 658-660.

179 112. Boyko A.N., Tatarinova M.Y., Alekseeva T.G. et al. Quality of life indexes in dependence of the

disease severity in multiple sclerosis patients from the Russian population. // Multiple Sclerosis.

– 1999. – 5. – Р. 142.

113. Boyko A.N. Clinical effects and tolerability of high-dose, high-frequency recombinant interferon

β-1a in patients with multiple sclerosis: maximizing therapy through long-term adherence. //

Expert Opin. Biol. Ther. – 2010. – 10. - Р. 653-666.

114. Brown R.F., Tennant C.C., Dunn S.M., Pollard J.D. A review of stress-relapse interactions in

multiple sclerosis: important features and stress-mediating and -moderating variables. // Mult

Scler. – 2005. - Aug; ll(4). - Р. 477-84.

115. Browne P., Chandraratna D., Angood C. et al. Atlas of Multiple Sclerosis 2013: A growing

global problem with widespread inequity. // Neurology. – 2014. - 83(11). - Р. 1022-1024.

116. Burwick R.M., Ramsay, P.P., Haines, J.L. et al. APOE epsilon variation in multiple sclerosis

susceptibility and disease severity : some answers. Neurology. – 2006. – 66. - Р. 1373–1383.

117. Caillier S.J., Briggs F., Cree B.A. et al. Uncoupling the roles of HLA-DRB1 and HLA-DRB5

genes in multiple sclerosis. // J Immunol. – 2008. – 181. - Р. 5473-5480.

118. Calabresi P.A., Kieseier B.C., Arnold D.L. et al. Pegylated interferon beta-1a in relapsing-

remitting multiple sclerosis (ADVANCE): a randomized, phase 3, double-blind study. // Lancet

Neurol. – 2014.- 13(7). - Р. 657-665.

119. Casetta I., Riise T., Nortvedt M. et al. Gender differences in health-related quality of life in

multiple sclerosis. // Mult Scler. – 2009. - 15(11). - Р. 1339–1346.

120. Cella D.F., Dineen K., Arnason B. et al. Validation of the Functional Assessment of Multiple

Sclerosis quality of life instrument. // Neurol. – 1996.- 47. - Р. 129-139.

121. Chun J., Hartung H. Mechanism of action of oral fingolimod (FTY720) in multiple sclerosis. //

Clin Neuropharacol. – 2010. – 33. - Р. 91–101.

122. Cohen B.A., Rivera V.M. PRISMS: the story of a pivotal clinical trial series in multiple

sclerosis. // Curr Med Res Opin. – 2010. - 26(4). - Р. 827-838.

123. Cohen J., Barkhof F., Comi G. et al. Oral fingolimod or intramuscular interferon for relapsing

multiple sclerosis. // N Eng J Med – 2010. – 362. - Р. 402–415.

124. Cohen J.A., Coles A.J., Arnold D.L. et al. Alemtuzumab versus interferon beta 1a as first-line

treatment for patients with relapsing-remitting multiple sclerosis: a randomised controlled phase

3 trial. // Lancet. – 2012. – 380. - Р. 1819-1828.

125. Coles A.J., Twyman C.L., Arnold D.L. et al. Alemtuzumab for patients with relapsing multiple

sclerosis after disease-modifying therapy: a randomised controlled phase 3 trial. // Lancet. –

2012. – 380. - Р. 1829-1839.

180 126. Confavreux C., Li D.K., Freedman M.S. et al. Long-term follow-up of a phase 2 study of oral

teriflunomide in relapsing multiple sclerosis: safety and efficacy results up to 8.5 years. // Mult

Scler. – 2012. – 18. - Р. 1278-1289.

127. Costa S.L., Genova H.M., De Luca J., Chiaravalloti N.D. Information processing speed in

multiple sclerosis: Past, present, and future // Mult Scler. – 2017. - 23(6). - Р. 772-789.

128. Costelloe L., O'Rourke K., Kearney H. et al. The patient knows best: significant change in the

physical component of the Multiple Sclerosis Impact Scale (MSIS‐29 physical). // J Neurol

Neurosurg Psychiatry. – 2007. - 78(8). - Р. 841–844.

129. Cournu-Rebeix I., Génin E., Leray E. HLA-DRB1*15 allele influences the later course of

relapsing remitting multiple sclerosis. // Genes Immun – 2008. – 9. - Р. 570-574.

130. Cox E.R., Kozma C.M., Reeder C.E. Multivariate analysis of health status scores: chronic airway

disorders and the MOS SF-36. // Pharmacoeconomics. – 1994. - 6(1). - Р. 49-56.

131. Cristiano E., Patrucco L., Miguez J. et al. Increasing incidence of multiple sclerosis among

women in Buenos Aires: a 22 year health maintenance organization based study. // Neurol Sci. –

2016. - 37(10). - Р. 1621-1626.

132. D'Amico E., Ziemssen T., Cottone S. Induction therapy for the management of early relapsing

forms of multiple sclerosis. A critical opinion. // Expert Opin Pharmacother. – 2017. - 18(15). -

Р. 1553-1556.

133. DeLuca G.C., Ramagopalan S.V., Herrera B.M. et al. An extremes of outcome strategy provides

evidence that multiple sclerosis severity is determined by alleles at the HLA-DRB1 locus. //

Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. – 2007. – 104. – Р. 20896–20901.

134. Dendrou C.A., Fugger L. Immunomodulation in multiple sclerosis: promises and pitfalls. // Curr

Opin Immunol. – 2017. – 49. - Р. 37-43.

135. Derfuss T., Kappos L. PML risk and natalizumab: the elephant in the room. // Lancet Neurol. –

2017. - 16(11). - Р. 864-865.

136. Doshi A., Chataway J. Multiple sclerosis, a treatable disease. // Clin Med. – 2017. - 17(6). - Р.

530-536.

137. Drummond M.F., Sculpher M.J., Claxton K. et al. Methods for the economic evaluation of health

care programmes. // 4th ed. Oxford: Oxford University Press. - 2015.

138. Dyment D.A., Yee I.M., Ebers G.C. Multiple sclerosis in stepsiblings: recurrence risk and

ascertainment. // J Neurol Neurosurg Psychiatry. – 2006. -77. - Р. 258-259.

139. Ernstsson O., Gyllensten H., Alexanderson K. et al. Cost of illness of multiple sclerosis – A

systematic review. // PLoS ONE. – 2016. – 11. - e0159129.

181 140. European Medical Agency. Questions and answers on the review of Gilenya.

http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Medicine_QA/2012/04/WC50012568

9.pdf .

141. Fasczewski K.S., Rothberger S.M., Gill D.L. Why do they do it? Assessing self-report physical

activity behavior and quality of life in individuals with multiple sclerosis. // J Health Psychol. –

2017. – 1. - 1359105317739965.

142. Favorova O.O., Favorov A.V., Boyko A.N. et al. Three allele combinations associated with

multiple sclerosis. // BMC Med. Genet. – 2006. – 7. - Р. 63-70.

143. Favorova O.O., Andreewski T.V., Boyko A.N. et al. The chemokine receptors CCR5 deletion

mutation is associated with MS in HLA-DR4-positive Russians. // Neurology. – 2002. – 59. - Р.

1652-1655.

144. Fernández O., Baumstarck-Barrau K., Simeoni M.C. et al. MusiQoL study group. Patient

characteristics and determinants of quality of life in an international population with multiple

sclerosis: assessment using the MusiQoL and SF-36 questionnaires. // Mult Scler. - 2011а. -

17(10). - Р. 1238-1249.

145. Fernández O., Fernández V., Baumstarck-Barrau K. et al. Validation of the spanish version of

the Multiple Sclerosis International Quality of Life (Musiqol) questionnaire. // BMC Neurol. -

2011b. – 11. - Р. 127.

146. Fiest K.M., Greenfield J., Metz L.M. et al. Discriminative ability of quality of life measures in

multiple sclerosis. // Health Qual Life Outcomes. – 2017. - 15(1). - Р. 246.

147. Filippi M., Rocca M.A., Ciccarelli O. et al. MRI criteria for the diagnosis of multiple sclerosis:

MAGNIMS consensus guidelines. // Lancet Neurol. – 2016. - 15(3). - Р. 292–303.

148. Flachenecker P., Vogel U., Simeoni M.C. et al. MusiQol: international questionnaire

investigating quality of life in multiple sclerosis: validation results for the German subpopulation

in an international comparison. // Der Nervenarzt. – 2011. - 82(10). - Р. 1281–1289.

149. Foley J.F., Nair K.V., Vollmer T. et al Long-term natalizumab treatment is associated with

sustained improvements in quality of life in patients with multiple sclerosis. // Patient Prefer

Adherence. – 2017. – 11. - Р. 1035-1048.

150. Ford C.C. Long-term experience with current disease-modifying drugs in multiple sclerosis. // J

Neurol. – 2006. - 253 (Suppl 6). - vi37-vi44.

151. Fox R., Rudick R. Risk stratificationand patient counseling for natalizumab in multiple sclerosis.

// Neurology. – 2012. – 78. - Р. 436–437.

152. Fox R.J., Miller D.H., Phillips J.T. et al. Placebo-controlled phase 3 study of oral BG-12 or

glatiramer in multiple sclerosis. // N Engl J Med. – 2012. – 367. - Р. 1087-1097.

182 153. Freeman J.A., Hobart J.C., Thompson A.J. Does adding MS-specific items to a generic measure

(the SF-36) improve measurement? // Neurology. – 2001. - 57(1). - Р. 68-74.

154. Freeman J.A., Langdon D.W., Hobart J.C. et al. Health-related quality of life in people with

multiple sclerosis undergoing inpatients rehabilitation. // J Neuro Rehab – 1996. – 10. - Р. 185-

194.

155. Füvesi J., Bencsik K., Benedek K. et al. Cross-cultural adaptation and validation of the ‘Multiple

Sclerosis Quality of Life Instrument‘ in Hungarian. // Multiple Sclerosis. – 2008. -14(3). - Р.

391–398.

156. Giovannoni G., Butzkueven H., Dhib-Jalbut S. et al. Brain health: Time matters in multiple

sclerosis. // Mult Scler Relat Disord – 2016. - 9(Suppl. 1). – Р. 5–48.

157. Gold R., Kappos L., Arnold D.L. et al. Placebo-controlled phase 3 study of oral BG-12 for

relapsing multiple sclerosis. // N Engl J Med. – 2012. – 367. - Р. 1098-1107.

158. Gold R., Rieckmann P., Chang P. et al. The long-term safety and tolerability of high-dose

interferon beta-1a in relapsing-remitting multiple sclerosis: 4-year data from the PRISMS study.

// Eur J Neurol. – 2005. - 12(8). - Р. 649-656.

159. Gold S.M., Schulz H., Monch A. et al. Cognitive impairment in multiple sclerosis does not affect

reliability and validity of self-report health measures. // Mult Scler. – 2003. – 11. - Р. 404–410.

160. Gold S.M., Schulz H., Mönch A., Schulz K.H., Heesen C. Cognitive impairment in multiple

sclerosis does not affect reliability and validity of self-report health measures. // Mult Scler. –

2003. - 9(4). - Р. 404-410.

161. Goodin D.S., Frohman E.M., Hurwitz B. et al. Neutralizing antibodies to interferon beta:

assessment of their clinical and radiographic impact: an evidence report: report of the

Therapeutics and Technology Assessment Subcommittee of the American Academy of

Neurology. // Neurology. – 2007. – 68. - Р. 977-984.

162. Gregory S.G., Schmidt S., Seth P. et al. Multiple Sclerosis Genetics Group. Interleukin 7 receptor

alpha chain (IL7R) shows allelic and functional association with multiple sclerosis. // Nat. Genet.

– 2007. – 39. - Р. 1083-1091.

163. Grytten N., Aarseth J.H., Lunde H.M., Myhr K.M. A 60-year follow-up of the incidence and

prevalence of multiple sclerosis in Hordaland County, Western Norway. // J Neurol Neurosurg

Psychiatry. – 2016. - 87(1). - Р. 100-105.

164. Guarnaccia J.B., Aslan M., O‘Connor T.Z. et al. Quality of life for veterans with multiple

sclerosis on disease-modifying agents: relationship to disability. J Rehab Res Devel – 2006. -

43(1). – Р. 35–44.

165. Guerini F.R., Ferrante P., Losciale L. et al. Myelin basic protein gene is associated with MS in

DR4- and DR5-positive Italians and Russians. // Neurology. – 2003. – 61. - Р. 520-526.

183 166. Gusev E.., Boyko A, Bikova O. et al. The natural history of early onset multiple sclerosis:

comparison of data from Moscow and Vancouver. // Clin Neurol Neurosurg – 2002. – 104. – Р.

203-207.

167. Gusev E., Boyko A., Lauer K. et al. Environmental risk factors in MS: a case-control study in

Moscow. // Acta Neurol Scand – 1996. – 94. - Р. 386-394.

168. Gyang T.V., Hamel J., Goodman A.D. et al. Fingolimod-associated PML in a patient with prior

immunosuppression. // Neurology – 2016. - 86(19). - Р. 1843-1845.

169. Hafler D.A., Compston A., Sawcer S., Lander E.S., Daly M.J. et al. Risk alleles for multiple

sclerosis identified by a genomewide study. // N Engl J Med – 2007. – 357. - Р. 851–862.

170. Handunnetthi L., Handel A.E., Ramagopalan S.V. Contribution of genetic, epigenetic and

transcriptomic differences to twin discordance in multiple sclerosis. // Expert Rev Neurother. –

2010. – 10. - Р. 1379-1381.

171. Hauser S.L., Bar-Or A., Comi G. et al. Ocrelizumab versus Interferon Beta-1a in Relapsing

Multiple Sclerosis. // N Engl J Med. – 2017. - 376(3). - Р. 221-234.

172. Hedström A.K., Katsoulis M., Hössjer O. et al. The interaction between smoking and HLA genes

in multiple sclerosis: replication and refinement. // Eur J Epidemiol. – 2017. - 32(10). - Р. 909-

919.

173. Heiskanen S., Meriläinen P., Pietilä A.M. Health-related quality of life-testing the reliability of

the MSQOL-54 instrument among MS patients. // Scand J Caring Sci. – 2007. - 21(2). - Р. 199-

206.

174. Henriksson F. & Jonsson B. The economic cost of multiple sclerosis in Sweden in 1994. //

Pharmacoeconomics – 1998. – 13. - Р. 597–606.

175. Henriksson F., Fredricson S., Masterman T., Jonsson B. Costs, quality of life and disease

severity in multiple sclerosis: a cross-sectional study in Sweden. // Eur J Neurol – 2001. - 8. - Р.

27 –35.

176. Herbstritt S., Langer-Gould A., Rockhoff M. et al. Glatiramer acetate during early pregnancy: A

prospective cohort study. // Mult Scler. – 2016. - 22(6). - Р. 810-816.

177. Hobart J.C., Riazi A., Lamping D.L. et al. Improving the evaluation of therapeutic interventions

in multiple sclerosis: development of a patient-based measure of outcome. // Health Technol

Assess – 2004. - 8(9). - iii, 1-48.

178. Hojati Z. Molecular Genetic and Epigenetic Basis of Multiple Sclerosis. // Adv Exp Med Biol. –

2017. – 958. - Р. 65-90.

179. Hollenbach J.A., Oksenberg J.R. The Immunogenetics of Multiple Sclerosis: A Comprehensive

Review. // J Autoimmun. – 2015. – 64. - Р. 13–25.

184 180. Howard J, Trevick S., Younger D.S. Epidemiology of Multiple Sclerosis. // Neurol Clin. – 2016.

- 34(4). - Р. 919-939.

181. Hu X., Miller L, Richman S. et al. A novel PEGylated interferon beta-1a for multiple sclerosis:

safety, pharmacology, and biology. // J Clin Pharmacol. – 2012. – 52. - Р. 798-808.

182. Hutchinson M., Kappos L., Calabresi P. et al. The efficacy of natalizumab in patients with

relapsing multiple sclerosis: subgroup analyses of AFFIRM and SENTINEL. // J Neurol – 2009.

– 256. - Р. 405–415.

183. Ingwersen J., Aktas O., Kuery P. et al. Fingolimod in multiple sclerosis: Mechanisms of action

and clinical efficacy. // Clin Immunol. – 2012. – 142. - Р. 15-24.

184. Jacobs L.D., Cookfair D.L., Rudick R.A. et al. The Multiple Sclerosis Collaborative Research

Group. Intramuscular interferon beta-1a for disease progression in relapsing multiple sclerosis. //

Ann Neurol. – 1996. - 39(3). - Р. 285-294.

185. Janssens A.C., van Doorn P.A., de Boer J.B. et al. Impact of recently diagnosed multiple

sclerosis on quality of life, anxiety, depression and distress of patients and partners. // Acta

Neurol Scand. – 2003. - 108(6). - Р. 389-395.

186. Johnson K.P., Brooks B.R., Cohen J.A. et al. Copolymer 1 reduces relapse rate and improves

disability in relapsing-remitting multiple sclerosis: results of a Phase III multicenter, double-

blind placebo-controlled trial. // Neurology. – 1995. – 45. - Р. 1268-1276.

187. Johnson K.P., Brooks B.R., Cohen J.A. et al. Extended use of glatiramer acetate (Copaxone) is

well tolerated and maintains its clinical effect on multiple sclerosis relapse rate and degree of

disability. Copolymer 1 Multiple Sclerosis Study Group. // Neurology. – 1998. – 50. - Р. 701-

708.

188. Johnson K.P., Ford C.C., Lisak R.P., Wolinsky J.S. Neurologic consequence of delaying

glatiramer acetate therapy for multiple sclerosis: 8-year data. // Acta Neurol Scand. – 2005. –

111. - Р. 42-47.

189. Jongen P.J., Lehnick D., Sanders E. et al. Health-related quality of life in relapsing remitting

multiple sclerosis patients during treatment with glatiramer acetate: a prospective, observational,

international, multi-centre study. // Health Qual Life Outcomes. – 2010. – 8. - Р. 133.

190. Jongen P.J., Sindic C., Carton H. et al. Functional composite and quality of Life in Avonex-

treated Relapsing multiple sclerosis patients study group. // J Neurol.- 2010. - 257(4). - Р. 584-

589.

191. Julian L.J, Vella L., Frankel D. et al. ApoE alleles, depression and positive affect in multiple

sclerosis. // Mult Scler - 2009. – 15. - Р. 311-315.

185 192. Kappos L., Bates D, Hartung H.P. et al. Natalizumab treatment for multiple sclerosis:

recommendations for patient selection and monitoring. // Lancet Neurol – 2007. – 6. - Р. 431-

441.

193. Kappos L., Kuhle J., Multanen J. et al. Factors influencing long-term outcomes in relapsing-

remitting multiple sclerosis: PRISMS-15. // J Neurol Neurosurg Psychiatry. – 2015. - 86(11). - Р.

1202-1207.

194. Kappos L., Gold R., Miller D. et al. Efficacy and safety of oral fumarate in patients with

relapsing–remitting multiple sclerosis: a multicenter, randomized, double-blind, placebo

controlled phase IIb study. // Lancet. – 2008. – 372. - Р. 1463–1472.

195. Kappos L., Radue E., O‘Connor P. et al. A placebo-controlled trial of oral fingolimod in

relapsing multiple sclerosis. // N Engl J Med – 2010. – 362. - Р. 387–401.

196. Karussis D., Biermann L. D., Bohlega S. et al A recommended treatment algorithm in relapsing

multiple sclerosis: report of аn international consensus meeting. // Europ J Neurology. – 2006. –

13. - Р. 61–71.

197. Kempen G.I. The MOS Short-Form General Health Survey: single item vs multiple measures of

health-related quality of life: some nuances. // Psychol Rep. – 1992. - 70(2). - Р. 608-610.

198. Khan F., Pallant J. Chronic pain in multiple sclerosis: prevalence, characteristics, and impact on

quality of life in an Australian community cohort. // J Pain. – 2007. - 8(8). - Р. 614-623.

199. Khan U.T, Tanasescu R., Constantinescu C.S. PEGylated IFNβ-1a in the treatment of multiple

sclerosis. // Expert Opin Biol Ther. – 2015. - 15(7). - Р. 1077-1084.

200. Kieseier B.C., Calabresi P.A. PEGylation of interferon-β-1a: a promising strategy in multiple

sclerosis. // CNS Drugs. – 2012. – 26. - Р. 205-214.

201. Kingwell E., Marriott J.J., Jetté N. et al. Incidence and prevalence of multiple sclerosis in

Europe: a systematic review. // BMC Neurol. – 2013. – 13. - Р. 128.

202. Kiselev I., Bashinskaya V., Kulakova O. et al. Variants of MicroRNA Genes: Gender-Specific

Associations with Multiple Sclerosis Risk and Severity. // Int J Mol Sci.- 2015. - 16(8). - Р.

20067-20081.

203. Kita M., Fox R.J., Phillips J.T. et al. Effects of BG-12 (dimethyl fumarate) on health-related

quality of life in patients with relapsing-remitting multiple sclerosis: findings from the

CONFIRM study. // Mult Scler. – 2014. - 20(2). - Р. 253-257.

204. Kita M. FDA-approved preventative therapies for MS: first-line agents. // Neurol Clin. – 2011. -

29(2). - Р. 401-409.

205. Kleinschmidt-Demasters B.K., Tyler K.L. Progressive multifocal leukoencephalopathy

complicating treatment with natalizumab and interferon beta-1a for multiple sclerosis. // N Engl

J Med – 2005. – 353. - Р. 369-374.

186 206. Kobelt G., Lindgren P., Smala A. et al. Costs and quality of life in multiple sclerosis. An

observational study in Germany. // HEPAC – 2001. – 2. - Р. 60- 68.

207. Kobelt G. Health economic issues in MS. // Int MS J - 2006а. – 13. - 17–26.16.

208. Kobelt G., Berg J., Lindgren P. et al. Costs and quality of life of patients with multiple sclerosis

in Europe. // J Neurol Neurosurg Psychiatry. - 2006б. – 77. - Р. 918–926.

209. Kobelt G. Health economics: An introduction to economic evaluation. // 3rd ed. London: Office

of Health Economics. - 2013.

210. Kobelt G., Thompson A., Gannedahl M. et al. New insights into the burden and costs of multiple

sclerosis in Europe. // Mult Scler – 2017. - 23(8). - Р. 1123–1136.

211. Kos D., Kerckhofs E., Carrea I. et al. Evaluation of the Modified Fatigue Impact Scale in four

different European countries. // Mult Scler. – 2005. – 11. - Р. 76–80.

212. Kovarik P., Sauer I., Schaljo B. Molecular mechanisms of the anti-inflammatory functions of

interferons. // Immunobiology. – 2007. – 212. - Р. 895-901.

213. Kulakova O.G., Tsareva E.Y., Lvovs D., Favorov A.V., Boyko A.N., Favorova O.O.

Comparative pharmacogenetics of multiple sclerosis: IFN-β versus glatiramer acetate. //

Pharmacogenomics. – 2014. - 15(5). - Р. 679-685.

214. Kurne A., Oguz K.K., Oz Aksu A. et al. Magnetic resonance imaging at first episode in pediatric

multiple sclerosis retrospective evaluation according to KIDMUS and lesion dissemination in

space criteria. // Brain Dev. – 2010. - 32(6). - Р. 487-494.

215. Kurtzke J.F. Rating neurological impairment in multiple sclerosis: an expanded disability status

scale (EDSS). // Neurology - 1983. – 33. - Р. 1444-1452.

216. La Mantia L., Di Pietrantonj C., Rovaris M. et al. Interferons-beta versus glatiramer acetate for

relapsing-remitting multiple sclerosis. Cochrane Database Syst Rev. - 2014 Jul 26. - (7). -

CD009333.

217. Langer-Gould A., Steinman L. Progressive multifocal leukoencephalopathy and multiple

sclerosis: lessons from natalizumab. // Curr Neurol Neurosci Rep. – 2006. – 6. - Р. 253-258.

218. Langer-Gould A., Wu J., Lucas R. et al. Epstein-Barr virus, cytomegalovirus, and multiple

sclerosis susceptibility: A multiethnic study. // Neurology. – 2017. - 89(13). - Р. 1330-1337.

219. Lantéri-Minet M., Duru G., Mudge M. et al Quality of life impairment, disability and economic

burden associated with chronic daily headache, focusing on chronic migraine with or without

medication overuse: a systematic review. // Cephalalgia - 2011. – 31. - Р. 837–850.

220. Lauer K. Environmental risk factors in multiple sclerosis. // Expert Rev Neurother. – 2010. – 10.

- Р. 421-440.

221. Lee Mortensen G., Rasmussen P.V. The impact of quality of life on treatment preferences in

multiple sclerosis patients. // Patient Prefer Adherence. – 2017. – 11. - Р. 1789-1796.

187 222. Lehmann-Horn K., Penkert H., Grein P. et al. PML during dimethyl fumarate treatment of

multiple sclerosis: How does lymphopenia matter? // Neurology. – 2016. - 87(4). - Р. 440-441.

223. Lily O., McFadden E., Hensor E. et al. Disease-specific quality of life in multiple sclerosis: the

effect of disease modifying treatment. // Mult Scler. – 2006. - 12(6). - Р. 808–813.

224. Linker R.A., Haghikia A. Dimethyl fumarate in multiple sclerosis: latest developments, evidence

and place in therapy. // Ther Adv Chronic Dis – 2016. - 7(4). - Р. 198-207.

225. Lobentanz I.S., Asenbaum S., Vass K. et al. Factors influencing quality of life in multiple

sclerosis patients: disability, depressive mood, fatigue and sleep quality. // Acta Neur Scand –

2004. - 110(1). - Р. 6–13.

226. Lundmark F., Duvefelt K., Iacobaeus E. et al. Variation in interleukin 7 receptor alpha chain

(IL7R) influences risk of multiple sclerosis. // Nat. Genet. – 2007. – 39. - Р. 1108-1113.

227. Lysandropoulos A.P., Havrdova E. ParadigMS Group. 'Hidden' factors influencing quality of life

in patients with multiple sclerosis. Eur J Neurol. – 2015. - 22 Suppl 2. - Р. 28-33.

228. Maghzi A.H., Ghazavi H., Ahsan M. et al. Increasing female preponderance of multiple sclerosis

in Isfahan, Iran: a population-based study. // Multiple Sclerosis. – 2010. -16(3). - Р. 359–361.

229. Major E. Progressive multifocal luekoencephalopathy in patients on immunomodulatory

therapies. // Annu Rev Med – 2010. – 61. - Р. 35–47.

230. Mamutse G., Woolmore J., Pye E. et al. Vitamin D receptor gene polymorphism is associated

with reduced disability in multiple sclerosis. // Mult Scler. – 2008. – 14. - Р. 1280-1283.

231. Mansiaux Y., Carrat F. Contribution of Genome-Wide Association Studies to Scientific

Research: A bibliometric survey of the citation impacts of GWAS and candidate gene studies

published during the same period and in the same journals. // PLoS One – 2012. – 7. - e51408.

232. Martinez-Martin P. What is quality of life and how do we measure it? Relevance to Parkinson's

disease and movement disorders. // Mov Disord. – 2017. - 32(3). - Р. 382-392.

233. Maruszczak M.J., Montgomery S.M., Griffiths M.J. et al. Cost–utility of fingolimod compared

with dimethyl fumarate in highly active relapsing–remitting multiple sclerosis (RRMS) in

England. // J Med Econ – 2015. – 18. - Р. 874–885.

234. Matute-Blanch C., Montalban X., Comabella M. Multiple sclerosis, and other demyelinating and

autoimmune inflammatory diseases of the central nervous system. // Handb Clin Neurol. – 2017.

– 146. - Р. 67-84.

235. McCullagh R., Fitzgerald A.P., Murphy R.P., Cooke G. Long-term benefits of exercising on

quality of life and fatigue in multiple sclerosis patients with mild disability: a pilot study. // Clin

Rehabil. – 2008. - 22(3). - Р. 206-214.

188 236. McDonald W.I., Compston A., Edan G. et al. Recommended diagnostic criteria for multiple

sclerosis: guidelines from the International Panel on the diagnosis of multiple sclerosis. // Ann

Neurol. – 2001. – 50. - Р. 121–127.

237. McGuigan C., Dunne C., Crowley J. et al. Population frequency of HLA haplotypes contributes

to the prevalence difference of multiple sclerosis in Ireland. // J Neurol. – 2005. – 252. - Р. 1245–

1248.

238. McHorney C.A., Ware J.E. Jr., Raczek A.E. The MOS 36-Item Short-Form Health Survey (SF-

36): II. Psychometric and clinical tests of validity in measuring physical and mental health

constructs. // Med Care. – 1993. - 31(3). - Р. 247-263.

239. Mechelli R., Annibali V., Ristori G. et al. Multiple sclerosis etiology: beyond genes and

environment. // Expert Rev Clin Immunol. – 2010. – 6. - Р. 481-490.

240. Mehling M., Kappos L., Derfuss T. Fingolimod for multiple sclerosis: mechanism of action,

clinical outcomes, and future directions. // Curr Neurol Neurosci Rep. – 2011. - 11(5). - Р. 492-

497.

241. Melendez-Torres G.J., Auguste P., Armoiry X. et al. Clinical effectiveness and cost-

effectiveness of beta-interferon and glatiramer acetate for treating multiple sclerosis: systematic

review and economic evaluation. // Health Technol Assess. – 2017. - 21(52). - Р. 1-352.

242. Meletiche D.M., Lofland J.H., Young W.B. Quality-of-life differences between patients with

episodic and transformed migraine. Headache. – 2001. – 41. - Р. 573–8.

243. Melis M., Biagi C., Småbrekke L. et al. Drug-Induced Progressive Multifocal

Leukoencephalopathy: A Comprehensive Analysis of the WHO Adverse Drug Reaction

Database. // CNS Drugs. – 2015. - 29(10). - Р. 879-891.

244. Merrill J., Hanak S., Pu S., et al. Teriflunimide reduces behavioral, electrophysiological and

histopathological deficits in the dark agouti rat model of experimental autoimmune

encephalomyelitis. // J Neurol – 2009. – 256. - Р. 89–103.

245. Mikol D.D., Barkhof F., Chang P. et al. Comparison of subcutaneous interferon beta-1a with

glatiramer acetate in patients with relapsing multiple sclerosis (the REbif vs Glatiramer Acetate

in Relapsing MS Disease (REGARD) study): a multicentre, randomised, parallel, open-label

trial. // Lancet Neurol. – 2008. - 7(10). - Р. 903-914.

246. Miller A.E., O'Connor P., Wolinsky J.S. et al. Pre-specified subgroup analyses of a placebo-

controlled phase III trial (TEMSO) of oral teriflunomide in relapsing multiple sclerosis. // Mult

Scler. – 2012. – 18. - Р. 1625-1632.

247. Mitchell A.J., Benito-León J., González J.M.M., Rivera-Navarro J. Quality of life and it

sassessment in multiple sclerosis: integrating physical and psychological components of

wellbeing. // Lancet Neurology. – 2005. - 4(9). - Р. 556–566.

189 248. Montalban X., Comi G., O'Connor P. et al. Oral fingolimod (FTY720) in relapsing multiple

sclerosis: impact on health-related quality of life in a phase II study. // Mult Scler. – 2011. -

17(11). - Р. 1341-1350.

249. Montalban X., Hauser S.L., Kappos L. et al. Ocrelizumab versus placebo in primary progressive

multiple sclerosis. // N Engl J Med. – 2017. - 376(3). - Р. 209-220.

250. Mosca L., Mantero V., Penco S. et al. HLA-DRB1*15 association with multiple sclerosis is

confirmed in a multigenerational Italian family. // Funct Neurol. – 2017. - 32(2). - Р. 83-88.

251. Motl R.W., Gosney J.L. Effect of exercise training on quality of life in multiple sclerosis: a

meta-analysis. // Mult Scler. – 2008. - 14(1). - Р. 129-135.

252. Motsinger A.A., Brassat D., Caillier S.J. et al. Complex gene–gene interactions in multiple

sclerosis: a multifactorial approach reveals associations with inflammatory genes. //

Neurogenetics. – 2007. – 8. - Р. 11–20.

253. Moutsianas L., Jostins L., Beecham A.H. et al. Class II HLA interactions modulate genetic risk

for multiple sclerosis. // Nat Genet. – 2015. - 47(10). - Р. 1107-1113.

254. Multiple Sclerosis International Federation. // Atlas of MS. - 2013.

255. Myers J.A., McPherson K.M., Taylor W.J.. et al. Duration of condition is unrelated to health-

state valuation on the EuroQoL. // Clin Rehabil. – 2003. - 17(2). - Р. 209-215.

256. National Clinical Guideline Centre (UK). Multiple Sclerosis: Management of Multiple Sclerosis

in Primary and Secondary Care. // London: National Institute for Health and Care Excellence

(UK). - 2014 Oct. – Р. 120.

257. National Institute for Health and Care Excellence. Guide to the methods of technology appraisal

2013. National institute for Health and Care Excellence, 2013,

https://www.nice.org.uk/process/pmg9/resources/guide-to-the-methods-of-technologyappraisal-

2013-pdf-2007975843781

258. NICE Citizens Council. Quality Adjusted Life Years (QALYs) and the Severity of Illness. //

London: National Institute for Health and Care Excellence (NICE). – 2008. - (2). - Р. 1-50.

259. Nicoletti A., Messina S., Bruno E. et al. Risk factors in multiple sclerosis: a population-based

case-control study in Sicily. Background and methods. // Neurol Sci. – 2016. - 37(12). - Р. 1931-

1937.

260. Nielsen N.M., Harpsøe M., Simonsen J. et al. Age at Menarche and Risk of Multiple Sclerosis: A

Prospective Cohort Study Based on the Danish National Birth Cohort. // Am J Epidemiol. –

2017. - 185(8). - Р. 712-719.

261. Noble J.G., Osborne L.A., Jones K.H. et al. Commentary on ‗disability outcome measures in

multiple sclerosis clinical trials‘ // Multiple Sclerosis. – 2012. - 18(12). - Р. 1718–1720.

190 262. Nortvedt M.W., Riise T., Frugård J., et al. Prevalence of bladder, bowel and sexual problems

among multiple sclerosis patients two to five years after diagnosis. // Mult Scler. – 2007. - 13(1).

- Р. 106-112.

263. Nortvedt M.W., Riise T., Myhr K.M., Nyland H.I. Quality of life as a predictor for change in

disability in MS. // Neurology. – 2000. - 55(1). - Р. 51–54.

264. Noserworthy J., Miller D., Compston A. Disease-modifying treatments in multiple sclerosis. //

In: McAlpine‘s Multiple sclerosis. 4th edition. Ed. By A.Compaston et al. Churchill Livingstone,

Elsevier. – 2006. - Р. 729-802.

265. O‘Brien B. Multiple sclerosis: Series on health. // London: Office of Health Economics, 1987.

266. O‘Connor P., Li D, Freedman M.S. et al.: A Phase II study of the safety and efficacy of

teriflunomide in multiple sclerosis with relapses. // Neurology. – 2006. – 66. - Р. 894-900.

267. O‘Connor P., Wolinsky J., Confavreux C., et al. Randomized trial of oral teriflunomide for

relapsing multiple sclerosis. // N Engl J Med. – 2011. – 365. - Р. 1293–1303.

268. O‘Gorman C., Lucas R., Taylor B. Environmental Risk Factors for Multiple Sclerosis: A Review

with a Focus on Molecular Mechanisms. // Int J Mol Sci. – 2012. - 13(9). - Р. 11718–11752.

269. Okuda D.T., Srinivasan R., Oksenberg J.R., et al. Genotype-Phenotype correlations in multiple

sclerosis: HLA genes influence disease severity inferred by 1HMR spectroscopy and MRI

measures. // Brain. – 2009. – 132. - Р. 250-259.

270. Ostojic S., Stevanovic D., Jancic J. Quality of life and its correlates in adolescent multiple

sclerosis patients. // Mult Scler Relat Disord. – 2016. – 10. - Р. 57-62.

271. Pakdaman H., Amini Harandi A., Gharagozli K., Health-related quality of life in patients with

relapsing-remitting multiple sclerosis treated with subcutaneous interferon β-1a in Iran. // Int J

Neurosci. – 2017. - 127(6). - Р. 501-507.

272. Pan G., Simpson S.Jr., van der Mei I., et al. Role of genetic susceptibility variants in predicting

clinical course in multiple sclerosis: a cohort study. // J Neurol Neurosurg Psychiatry. – 2016. -

87(11). - Р. 1204-1211.

273. Parkin D., Jacoby A., McNamee P. Treatment of multiple sclerosis with interferon beta –1b: An

appraisal of cost-effectiveness and quality of life. // J Neurol Neurosurg Psych. – 2000. – 68. - Р.

144 –149.

274. Patti F., Amato M.P., Battaglia M.A. et al. Caregiver quality of life in multiple sclerosis: a

multicentre Italian study. // Mult Scler. – 2007. – 13. - Р. 412–419.

275. Patti F., Pozzilli C., Montanari E. et al. Effects of education level and employment status on

HRQoL in early relapsing-remitting multiple sclerosis. // Mult Scler. - 2007a. - 13(6). - Р. 783-

791.

191 276. Patti F., Russo P, Pappalardo A., et al. Predictors of quality of life among patients with multiple

sclerosis: an Italian cross-sectional study. // J Neurol Sci. - 2007b. - 252(2). - Р. 121-129.

277. Paty D.W., Li D.K., UBC MS/MRI Study Group and the IFNB Multiple Sclerosis Study Group.

MRI analysis results of a multicenter, randomized, doubleblind, placebo- Interferon beta-1b is

effective in relapsing-remitting multiple sclerosis: II: controlled trial. // Neurology. – 1993. -

43(4). - Р. 662-667.

278. Pekmezovic T., KisicTepavcevic D., Kostic J., Drulovic J. Validation and cross-cultural

adaptation of the disease-specific questionnaire MSQOL-54 in Serbian multiple sclerosis

patients sample. // Quality of Life Research. – 2007. - 16(8). - Р. 1383–1387.

279. Penner I.K., Bechtel N, Raselli C, et al. Fatigue in multiple sclerosis: relation to depression,

physical impairment, personality and action control. // Mult Scler. – 2007. - 13(9). - Р. 1161-

1167.

280. Perneger T.V., Leplеge A., Etter J.F., Rougemont A. Validation of a French-language version of

the MOS 36-Item Short Form Health Survey (SF-36) in young healthy adults. // J Clin

Epidemiol. – 1995. - 48(8). - Р. 1051-1060.

281. Pfaffenberger N., Pfeiffer K.P., Deibl M., et al. Association of factors influencing health-related

quality of life in MS. // Acta Neur Scand. – 2006. - 114(2). - Р. 102–108

282. Pittion-Vouyovitch S., Debouverie M., Guillemin F. et al. Fatigue in multiple sclerosis is related

to disability, depression and quality of life. // J Neurol Sci - 2006. - 243(1-2). - Р. 39–45.

283. Pittock S.J., Mayr W.T., McClelland R.L. at el. Quality of life is favorable for most patients with

multiple sclerosis: a population-based cohort study. // Arch Neurol. – 2004. - 61(5). - Р. 679-686.

284. Planche V., Moisset X., Morello R. et al. Improvement of quality of life and its relationship with

neuropsychiatric outcomes in patients with multiple sclerosis starting treatment with

natalizumab: A 3-year follow-up multicentric study. // J Neurol Sci. – 2017. – 382. - Р. 148-154.

285. Plavina T., Subramanyam M., Bloomgren G. et al. Anti-JC virus antibody levels in serum or

plasma further define risk of natalizumab-associated progressive multifocal

leukoencephalopathy. // Ann Neurol. – 2014. – 76. - Р. 802–812.

286. Polman C., O‘Connor P., Havrdova E., et al. A randomized, placebo-controlled trial of

natalizumab for relapsing multiple sclerosis. // N Engl J Med. – 2006. – 354. - Р. 899–910.

287. Polman C.H., Reingold S.C., Edan G. et al. Diagnostic Criteria for Multiple Sclerosis: 2005

Revisions to the ―McDonald Criteria‖. // Ann Neurol. – 2005. -58. - Р. 840-846.

288. Polman C.H., Reingold S.C., Banwell B, et al. Diagnostic criteria for multiple sclerosis: 2010

revisions to the McDonald criteria. // Ann Neurol. – 2011. - 69(2). - Р. 292-302.

192 289. Portaccio E., Zipoli V., Goretti B. et al. ApolipoproteinE epsilon 4 allele is not associated with

disease course and severity in multiple sclerosis. // Acta Neurol Scand. – 2009. – 120. - Р. 439-

441.

290. Poser C.M.., Paty D.W., Scheinberg L. et al. New diagnostic criteria for multiple sclerosis:

guidellines for research protocols. //Ann Neurol. – 1983. – 13. - Р. 227-231.

291. Poser S., Poser W., Schlaf G. et al. Prognostic indicators in multiple sclerosis. // Acta Neurol

Scand. – 1986. -74. - Р. 387-392.

292. Pravatà E., Rocca M.A., Valsasina P., Riccitell G.C. Gray matter trophism, cognitive

impairment, and depression in patients with multiple sclerosis. // Mult Scler. – 2017. - 23(14). -

Р. 1864–1874.

293. PRISMS (Prevention of Relapses and Disability by Interferon beta-1a Subcutaneously in

Multiple Sclerosis) Study Group. Randomised doubleblind placebo-controlled study of

interferon beta-1a in relapsing/remitting multiple sclerosis. // Lancet. – 1998. - 352(9139). - Р.

1498-1504.

294. Quarto G., Autorino R., Gallo A. et al. Quality of life in women with multiple sclerosis and

overactive bladder syndrome. // Int Urogynecol J Pelvic Floor Dysfunct. – 2007. - 18(2). - 189-

194.

295. Radick L. & Mehr S.R. The latest innovations in the drug pipeline for multiple sclerosis. // Am

Health Drug Benefits. – 2015. – 8. - Р. 448–453.

296. Riaz I.A., Hobart J., Lamping D. et al. Multiple Sclerosis Impact Scale (MSIS-29): reliability

and validity in hospital-based samples. // J Neurol Neurosurg Psychiatry. – 2002. - 73(6). - Р.

701–704.

297. Rice D.P. Cost of illness studies: What is good aboutthem? // Inj Prev. – 2000. – 6. - Р. 177–179.

298. Rice G.P., Oger J., Duquette P. et al. Treatment with interferon beta-1b improves quality of life

in multiple sclerosis. // Neurol Sci. – 1999. - 26 (4). - Р. 276–282.

299. Riduck R.A., Miller D., Hass S. et al. Health-related quality of life in multiple sclerosis: effects

of natalizumab. // Ann Neurol. – 2007. – 62. - Р. 335–346.

300. Rivas-Rodríguez E., Amezcua L. Ethnic Considerations and Multiple Sclerosis Disease

Variability in the United States. // Neurol Clin. – 2018. - 36(1). - Р. 151-162.

301. Rudick R.A., Stuart W.H., Calabresi P.A. et al; SENTINEL Investigators. Natalizumab plus

interferon beta-1a for relapsing multiple sclerosis. // N Engl J Med. – 2006. – 354. - Р. 911-923.

302. Sadovnick A. D., Yee., I. M, Guimond C. et al. Age of onset in concordant twins and other

relative pairs with multiple sclerosis. // Am. J. Epidemiol. -2009. – 170.- Р. 289–296.

303. Sahraian M.A., Sahebkar M., Dehghani R. et al. Multiple sclerosis-A disease on a dramatically

rising trend in Iran: Review of possible reasons. // Iran J Neurol. – 2017. - 16(1).- Р. 34-40.

193 304. Saul A., Ponsonby A.L., Lucas R.M. et al. Stressful life events and the risk of initial central

nervous system demyelination. // Mult Scler. – 2017. - 23(7). - Р. 1000-1007.

305. Scannevin R., Chollate S., Jung M. et al. Fumarates promote cytoprotection of the central

nervous system against oxidative stress via the nuclear factor (erythroid-derived 2)-like pathway.

// J Pharmacol Exp Ther. – 2012. – 341. - Р. 274–284.

306. Schumacher G.A., Beebe G., Kibler R.f. et al. Problems of experimental trials of therapy in

multiple sclerosis - report by the Panel on the Evaluation of Experimental Trials of Therapy in

Multiple Sclerosis. // Ann NY Acad Sci. -1965. – 122. - Р. 552-568.

307. Schwartz C.E., Coulthard-Morris L., Cole B., Vollmer T. The quality-of-life effects of interferon

beta-1b in multiple sclerosis. // Arch Neurol. – 1997. – 54. - Р. 1475–1480.

308. Shi J., Zhao C.B., Vollmer T.L. et al. APOE epsilon 4 allele is associated with cognitive

impairment in patients with multiple sclerosis. // Neurology. – 2008. – 70. - Р. 185-190.

309. Simeoni M.C., Auquier P., Fernandez O. et al. Validation of the multiple sclerosis international

quality of life questionnaire. // Multiple Sсlerosis. – 2008. – 14. - Р. 219-230.

310. Simon K.C., van der Mei I.A., Munger K.L. et al. Combined effects of smoking, anti-EBNA

antibodies, and HLA-DRB1*1501 on multiple sclerosis risk. // Neurology. – 2010. – 74. - Р. 1365-71.

311. Simone I.L., Ceccarelli A., Tortorella C. et al. Influence of Interferon beta treatment on quality

of life in multiple sclerosis patients. // Health Qual Life Outcomes. – 2006. - 4:- Р. 96.

312. Singer B.A. The role of natalizumab in the treatment of multiple sclerosis: benefits and risks. //

Ther Adv Neurol Disord. – 2017. - 10(9). - Р. 327-336.

313. Sitthipornvorakul E., Klinsophon T., Sihawong R., Janwantanakul P. The effects of walking

intervention in patients with chronic low back pain: A meta-analysis of randomized controlled

trials. // Musculoskelet Sci Pract. – 2017. – 34. - Р. 38-46.

314. Soerensen P.S. New management algorithms in multiple sclerosis. // Curr Opin Neurol. – 2014. -

27(3). - Р. 246–259.

315. Sombekke M.H., Lukas C., Crusius J.B. et al. HLA-DRB1*1501 and spinal cord magnetic

resonance imaging lesions in multiple sclerosis. // Arch. Neurol. – 2009. – 66. - Р. 1531-1536.

316. Strautins K., Tschochner M., James I. et al. Combining HLA-DR risk alleles and anti-Epstein-

Barr virus antibody profiles to stratify multiple sclerosis risk. // Mult Scler. – 2014. - 20(3). - Р.

286-294.

317. Stys P.K., Zamponi G.W., Van M.J. et al. Will the real multiple sclerosis please stand up? // Nat

Rev Neurosci. – 2012. – 13. - Р. 507–514.

318. Sullivan M.J., Weinshenker B. et al. Screening for major depression in the early stages of

multiple sclerosis. // Can J Neurol Sci. – 1995. – 22. - Р. 228-231.

194 319. Sundqvist E., Sundström P., Lindén M., et al. Epstein-Barr virus and multiple sclerosis:

interaction with HLA. // Genes Immun. – 2012. - 13(1).- Р. 14-20.

320. Svendson K.B., Jensen T.S., Overvad K. et al. Pain in patients with multiple sclerosis: a

population-based study. // Arch Neurol. – 2003. – 60. - Р. 1089–1094.

321. Sоrensen P.S., Bertolotto A., Edan G. et al. Risk stratification for progressive multifocal

leukoencephalopathy in patients treated with natalizumab. // Mult Scler. – 2012. - 18(2). - Р.

143-152.

322. Tan S.B., Williams A.F., Kelly D. Effectiveness of multidisciplinary interventions to improve

the quality of life for people with Parkinson‘s disease: a systematic review. // Int J Nurs Stud. –

2014. - 51(1). - Р. 166–174.

323. Thompson A.J., Banwell B.L., Barkhof F. et al. Diagnosis of multiple sclerosis: 2017 revisions

of the McDonald criteria. // Lancet Neurol. – 2017. - S1474-4422(17). - Р. 30470-30472.

324. Traboulsee A., Li D., Tam R., Zhao G. et al. Subcutaneous interferon β-1a three times weekly

and the natural evolution of gadolinium-enhancing lesions into chronic black holes in relapsing

and progressive multiple sclerosis: Analysis of PRISMS and SPECTRIMS trials. // Mult Scler J

Exp Transl Clin. 2017 Dec 8;3(4):2055217317745340.

325. Traboulsee A.L., Sadovnick A.D., Encarnacion M. et al. Common genetic etiology between

"multiple sclerosis-like" single-gene disorders and familial multiple sclerosis. // Hum Genet. –

2017. - 136(6). - Р. 705-714.

326. Tsareva E., Kulakova O., Boyko A., Favorova O. Pharmacogenetics of multiple sclerosis:

personalized therapy with immunomodulatory drugs. // Pharmacogenet Genomics. – 2016. – 26.

- Р. 103-115.

327. van der Mei I.A., Ponsonby A.L., Taylor B.V. et al. Human leukocyte antigen-DR15, low infant

sibling exposure and multiple sclerosis: gene-environment interaction. //Ann Neurol. – 2010. –

67. - Р. 261-265.

328. Vasconcelos C.C., Fernandez O., Leyva L. et al. Does the DRB1*1501 allele confer more severe

and faster progression in primary progressive multiple sclerosis patients? HLA in primary

progressive multiple sclerosis. // J. Neuroimmunol. – 2009. - 214:- Р. 101-103.

329. Vickrey B.G., Hays R.D., Harooni R. et al. A health-related quality of life measure for multiple

sclerosis. // Qual Life Res . – 1995. - 4: - Р. 187-206.

330. Vidal-Jordana A., Montalban X. Multiple Sclerosis: Epidemiologic, Clinical, and Therapeutic

Aspects. //Neuroimaging Clin N Am. – 2017. - 27(2). - Р. 195-204.

331. Visschedijk M..AJ., Uitdehaag B.M.J., Klein M. et al. Value of health-related quality of life to

predict disability course in multiple sclerosis. // Neurology. – 2004/ - vol. 63. - №11.- Р. 2046–

2050.

195 332. Visscher P.M., Brown M.A., McCarthy M.I., Yang J. Five years of GWAS discovery. // Am J

Hum Genet. – 2012. -vol. 90/ - Р. 7–24.

333. Wakkee M., Thio H.B. Drug evaluation: BG-12, an immunomodulatory dimethylfumarate. //

Curr Opin Investig Drugs. – 2007. -№8. - Р. 955-962.

334. Ware J.E., Sherbourne C.D. The MOS 36-item short-form health survey (SF-36). I. Conceptual

framework and item selection. // Med Care. – 1992. - vol.30. - Р. 473-483.

335. Weber F., Fontaine B., Cournu-Rebeix I. et al. IL2RA and IL7RA genes confer susceptibility for

multiple sclerosis in two independent European populations. Genes Immun. – 2008. -vol. 9. -

№3. – Р. 259-263.

336. Whetten-Goldstein K., Sloan F.A., Goldstein L.B., Kulas E.D. A comprehensive assessment of

the cost of multiple sclerosis in the United States. // Multiple sclerosis. – 1998. -№4. - Р. 419-

425.

337. Whitehurst D.G., Noonan V.K., Dvorak M.F., Bryan S. A review of preference-based health-

related quality of life questionnaires in spinal cord injury research. // Spinal Cord. – 2012. -

vol.50. -№9: - Р. 646-654.

338. Whitehurst D.G., Suryaprakash N., Engel L. et al. Perceptions of individuals living with spinal

cord injury toward preference-based quality of life instruments: a qualitative exploration. //

Health Qual Life Outcomes. – 2014. –№12. - Р. 50.

339. Wolinsky J.S., Narayana P.A., Johnson K.P. et al. United States open-label glatiramer acetate

extension trial for relapsing multiple sclerosis: MRI and clinical correlates. // Multiple Sclerosis

2001. – №7. - Р. 33-41.

340. World Health Organisation. Neurological disorders: public health challenges. // Switzerland:

World Health Organisation. - 2006.

341. Wu J.S., James I., Qiu W., et al. HLA-DRB1 allele heterogeneity influences multiple sclerosis

severity as well as risk in Western Australia. // J. Neuroimmunol. 2010. – vol. 219. - Р. 109-113.

342. Xiao D., Ye X., Zhang N. et al. A meta-analysis of interaction between Epstein-Barr virus and

HLA-DRB1*1501 on risk of multiple sclerosis. // Sci Rep. – 2015. – 5. - Р. 18083.

343. Yamout B.I., Khoury S.J., Ayyoubi N. et al. Alternative diagnoses in patients referred to

specialized centers for suspected MS. // Mult Scler Relat Disord. – 2017. -18. - Р. 85-89.

344. Yu Y., Schürpf T., Springer T.A. How natalizumab binds and antagonizes α4 integrins. // J Biol

Chem.- 2013. - 288(45). - Р. 32314-32325.

345. Zhang T, Kingwell E, Zhu F, et al. Effect of adherence to the first-generation injectable

immunomodulatory drugs on disability accumulation in multiple sclerosis: a longitudinal cohort

study. // BMJ Open. – 2017. - 7(9). - e018612.

196 346. Ziemssen T., Kumpfel T., Klinkert W.E. et al. Glatiramer acetate-specific T-helper 1- and 2-type

cell lines produce BDNF: implications for multiple sclerosis therapy. // Brain. – 2002. – 125. - Р.

2381-2391.

347. Zivadinov R., Zorzon M., Tommasi M.A. et al. A longitudinal study of quality of life and side

effects in patients with multiple sclerosis treated with interferon beta-1a. // J Neurol Sci. – 2003.

- 216(1): - Р. 113-118.

197

ПРИЛОЖЕНИЯ

Приложение 1 Список Главных исследователей и мультицентровом проекте ГИМН (оценка эффективности и

переносимости финголимода в сравнении с ПИТРС первой линии) в неврологических клиниках

23 городов России:

Алифирова В.М.,

Анишенко Л.И.,

Белова А.Н.,

Грешнова И.В.,

Дорогов Н.В.,

Короткевич Н.А.,

Ласков В.Б.,

Магжанов Р. В.,

Малкова Н.А.,

Маслова Н.Н.,

Паршина Е.В.,

Патрушева О.П.,

Сиверцева С.А.,

Спирин Н.Н.,

Столяров И.Д.,

Стрекнев А.Г.,

Трушникова Т.Н.,

Цукурова Л.А.,

Федянин А.С.,

Хабиров Ф.А.,

Чефранова З.Ю.,

Чичановская Л.В.,

Шерман М.А.,

Шмидт Т.Е.

198

Приложение 2

Список 74 городов России, неврологические клиники которых принимали участие в

исследовании КЖ с использованием специфического опросника MusiQoL на фоне ПИТРС

первой линии - бета-интеферона-1а 44мкг подкожно три раза в неделю (проект EMR200077-510)

или глатирамер ацетата по 20мг подкожно каждый день (проект DISCLER-1): Абакан Красноярск Самара

Архангельск Курган Санкт-Петербург

Астрахань Курск Саранск

Барнаул Кызыл Саратов

Белгород Липецк Смоленск

Благовещенск Магадан Ставрополь

Брянск Майкоп Тамбов

Владивосток Махачкала Тверь

Владикавказ Москва Томск

Владимир Московская область Тула

Волгоград Мурманск Тюмень

Вологда Назрань Улан-Удэ

Воронеж Нальчик Ульяновск

Горно-Алтайск Нижний Новгород Уфа Екатеринбург Новосибирск Хабаровск

Иваново Омск Ханты-Мансийск

Ижевск Орел Чебоксары

Йошкар-Ола Оренбург Челябинск

Иркутск Пермь Черкесск

Казань Пенза Чита

Калининград Петрозаводск Элиста

Калуга Петропавловск-Камчатский Южно-Сахалинск

Кемерово Псков Якутск

Киров Ростов-на-Дону Ярославль

Краснодар Рязань

199

Приложение 3 Русская версия неспецифического опросника КЖ SF-36 Инструкция: Этот опросник содержит вопросы, касающиеся Ваших взглядов на здоровье. Представленная информация поможет следить за тем, как Вы себя чувствуете и насколько хорошо справляетесь со своими обычными нагрузками. Ответьте на каждый вопрос, помечая выбранный Вами ответ так, как это указано. Если Вы не уверены в том, как ответить на вопрос, пожалуйста, выберите такой ответ, который точнее всего отражает Ваше мнение. 1. В целом Вы оценили бы состояние Вашего здоровья как: (обведите, пожалуйста, одну цифру) Отличное………………….1 Очень хорошее…………2 Хорошее………………...3 Посредственное………...4 Плохое…………………..5 2. Как бы Вы в целом оценили свое здоровье сейчас по сравнению с тем, что было год

назад? Значительно лучше, чем год назад... 1 Несколько лучше, чем год назад....... 2 Примерно такое же, как год назад.... 3 (обведите одну цифру) Несколько хуже, чем год назад.......... 4 Гораздо хуже, чем год назад.............. 5

Следующие вопросы касаются физических и эмоциональных нагрузок, с которыми Вы, возможно, сталкиваетесь в течение своего обычного дня.

3. Ограничивает ли Вас в настоящее время состояние Вашего здоровья при выполнении перечисленных физических нагрузок? Если да, то в какой степени?

(обведите одну цифру в каждой строке)

Да, значительно ограничивает

Да,немного ограничивает

Нет, совсем не ограничивает 1. Тяжелые физические нагрузки, такие как бег,

поднятие тяжестей, занятие силовыми видами спорта

1

2

3

2. Умеренные физические нагрузки, такие как передвинуть стол, поработать с пылесосом, собирать грибы или ягоды

1

2

3

3. Поднять или нести сумку с продуктами 1

2

3 4. Подняться пешком по лестнице на несколько

пролетов 1

2

3

5. Подняться пешком по лестнице на один пролет

1

2

3 6. Наклониться, встать на колени, присесть на

корточки 1

2

3

7. Пройти расстояние более одного километра 1

2

3 8. Пройти расстояние в несколько кварталов 1

2

3 9. Пройти расстояние в один квартал 1

2

3 10. Самостоятельно вымыться, одеться 1

2

3 4. Бывало ли за последние 4 недели, что Ваше физическое состояние вызывало

затруднения в Вашей работе или другой обычной повседневной деятельности, вследствие чего: (обведите одну цифру в каждой строке)

200

Да

Нет 1. Пришлось сократить количество времени, затрачиваемого на работу или

другие дела 1 2

2. Выполнили меньше, чем хотели 1 2

3. Вы были ограничены в выполнении какого-либо определенного вида работы или другой деятельности

1 2

4. Были трудности при выполнении своей работы или других дел (например, они потребовали дополнительных усилий)

1 2

5. Бывало ли за последние 4 недели, что Ваше эмоциональное состояние вызывало затруднения в Вашей работе или другой обычной повседневной деятельности, вследствие чего: (обведите одну цифру в каждой строке)

Да

Нет 1. Пришлось сократить количество времени, затрачиваемого на работу или

другие дела 1

2

2. Выполнили меньше, чем хотели 1

2 3. Выполняли свою работу или другие дела не так аккуратно, как обычно 1

2 6. Насколько Ваше физическое или эмоциональное состояние в течение последних 4

недель мешало Вам проводить время с семьей, друзьями, соседями или в коллективе? Совсем не мешало................ 1 Немного.................................2 Умеренно...............................3 (обведите одну цифру) Сильно...................................4 Очень сильно........................5 7. Насколько сильную физическую боль Вы испытывали за последние 4 недели? Совсем не испытывал(а)..1 Очень слабую...................2 Слабую..............................3 (обведите одну цифру) Умеренную.......................4 Сильную............................5 Очень сильную.................6 8. В какой степени боль в течение последних 4 недель мешала Вам5 заниматься Вашей

нормальной работой (включая работу вне дома и по дому)? Совсем не мешала.............. 1 Немного............................... 2 Умеренно............................. 3 (обведите одну цифру) Сильно................................ 4 Очень сильно...................... 5 Следующие вопросы касаются того, как Вы себя чувствовали и каким было Ваше настроение в течение последних 4 недель. Пожалуйста, на каждый вопрос дайте один ответ, который наиболее соответствует Вашим ощущениям.

9. Как часто в течение последних 4 недель... (обведите одну цифру в каждой строке)

Все время

Большую часть времени

Часто

Иногда

Редко

Ни разу

а. Вы чувствовали себя бодрым(ой)?

1

2

3

4

5

6

б. Вы сильно нервничали? 1 2 3 4 5 6

201 в. Вы чувствовали себя таким(ой) подавленным(ой), что ничто не могло Вас взбодрить?

1

2

3

4

5

6

г. Вы чувствовали себя спокойным(ой) и умиротворенным(ой)?

1

2

3

4

5

6

д. Вы чувствовали себя полным(ой) сил и энергии?

1

2

3

4

5

6

е. Вы чувствовали себя упавшим(ой) духом и печальным(ой)?

1

2

3

4

5

6

ж. Вы чувствовали себя измученным(ой)?

1

2

3

4

5

6

з. Вы чувствовали себя счастливым(ой)?

1

2

3

4

5

6

и. Вы чувствовали себя уставшим(ой)?

1

2

3

4

5

6

10. Как часто за последние 4 недели Ваше физическое или эмоциональное состояние мешало Вам активно общаться с людьми (навещать друзей, родственников и т. п.)? Все время........................... 1 Большую часть времени........ 2 Иногда.................................... 3 (обведите одну цифру) Редко....................................... 4 Ни разу.................................... 5 11. Насколько ВЕРНЫМ или НЕВЕРНЫМ представляется по отношению к Вам каждое

из ниже перечисленных утверждений? (обведите одну цифру в каждой строке)

Опреде- лѐно верно

В основном верно

Не знаю

В основном неверно

Определѐнно неверно

а. Мне кажется, что я более склонен к болезням, чем другие

1

2

3

4

5

б. Мое здоровье не хуже, чем у большинства моих знакомых

1

2

3

4

5

в. Я ожидаю, что мое здоровье ухудшится

1

2

3

4

5

г. У меня отличное здоровье

1

2

3

4

5

202

Приложение 4 Русская версия специфического опросника КЖ MusiQoL

Спасибо, что Вы согласились принять участие в нашем исследовании и заполнить опросник, касающийся качества жизни больных с Рассеянным склерозом. Это поможет нам лучше понять, как данное заболевание влияет на Ваш повседневный образ жизни, что в свою очередь позволит наиболее правильным образом сосредоточиться на нуждах пациентов, с таким же, как у Вас, заболеванием. Эта анкета анонимна и конфиденциальна. К собранной информации будут иметь доступ только специалисты, непосредственно занимающиеся этим исследованием. После каждого вопроса отметьте (0 или 0) свой ответ, который наиболее точно описывает Ваши ощущения за последние 4 недели.

Некоторые вопросы касаются Вашей личной жизни, но они необходимы для того, чтобы адекватно оценить все аспекты Вашего здоровья и качества Вашей жизни. Тем не менее, если Вы затрудняетесь дать ответ на какой либо вопрос или не хотите на него отвечать, пожалуйста, пропустите его и перейдите к следующему. Отметьте здесь точное время, когда Вы начнете заполнять анкету:

____ / _____ (в 24 часовом формате)

В связи с Вашим заболеванием за последние 4 недели Вы...

Для каждого вопроса выберите тот вариант ответа, который кажется Вам наиболее подходящим

никогда, совсем нет

редко, немного

иногда, В некотором роде

часто, Много

всегда, очень много

1 Испытывали трудности в передвижении вне дома? □ □ □ □ □

2 Испытывали трудности вне дома (в магазине, кинотеатре...)? □ □ □ □ □

3 Испытывали трудности в передвижении по дому? □ □ □ □ □

4 Вас беспокоили нарушения равновесия или походки? □ □ □ □ □

5 Испытывали трудности с досугом дома (рукоделие, садоводство...)? □ □ □ □ □

6

Испытывали трудности в профессиональной деятельности (трудно было сосредоточиться, переключить внимание, допускали оговорки)

□ □ □ □ □

7 Быстро уставали? □ □ □ □ □ 8 Чувствовали недостаток энергии? □ □ □ □ □ 9 Чувствовали тревогу? □ □ □ □ □

10 Чувствовали себя подавленно и тоскливо? □ □ □ □ □

11 Вам хотелось плакать? □ □ □ □ □

203

12 Чувствовали нервозность и раздражение? □ □ □ □ □

13 Беспокоило ли Вас нарушение памяти? □ □ □ □ □

14

Испытывали Вы трудности с концентрацией внимания: при чтении, просмотре фильма, поддержании беседы?

□ □ □ □ □

15. Вас беспокоило зрение: ухудшение зрение или другие неприятные ощущения?

□ □ □ □ □

16 Испытывали неприятные ощущения (холод, жар)? □ □ □ □ □

17 Беседовали с друзьями? □ □ □ □ □

18 Чувствовали понимание со стороны друзей? □ □ □ □ □

19 Чувствовали ободрение от друзей? □ □ □ □ □

20 Беседовали с супругом(ой) или членами семьи? □ □ □ □ □

21 Чувствовали понимание со стороны супруга(и) или членов семьи? □ □ □ □ □

22 Чувствовали ободрение от супруга(и) или членов семьи? □ □ □ □ □

23 Были довольны своей личной жизнью? □ □ □ □ □

24 Были довольны своей сексуальной жизнью? □ □ □ □ □

25 Чувствовали несправедливость? □ □ □ □ □ 26 Чувствовали досаду? □ □ □ □ □

27 Расстраивались, чувствуя на себе взгляды других людей? □ □ □ □ □

28 Чувствовали себя неуютно в присутствии других людей? □ □ □ □ □

29

Были удовлетворены объемом информации о Вашем заболевании и лечении, полученной от врачей, медсестер, психологов, занимающихся Вами?

□ □ □ □ □

30 Чувствовали понимание со стороны врачей, медсестер, психологов, занимающихся Вами?

□ □ □ □ □

31 Были удовлетворены лечением? □ □ □ □ □ Отметьте точное время, когда Вы закончили отвечать на вопросы анкеты:

____ / _____ (в 24 часовом формате)

Благодарим Вас за время, которое Вы уделили для заполнения этой анкеты

204

Приложение 5 и 6

Шкалы Functional Systems (FS) и Expanded Disability Status Scale (EDSS)

Эти шкалы используются для оценки неврологического статуса, завершаются бальной оценкой по Расширенной Шкале Инвалидности (Expanded Disability Status Scale, EDSS). При оценке неврологического статуса «только знаки» указывается в том случае, если при осмотре выявлены неврологические знаки, о которых пациент не знает. Оценка 1 при исследовании Функциональной Системы подразумевает, что пациент не знает о дефиците и что дефицит или знак не мешает нормальному повседневному функционированию пациента. Тем не менее, это общее правило не применимо к следующим группам нарушений: Зрительная, Функции Тазовых Органов и Высшие Корковые Функции.

Балл по шкале EDSS не должен быть ниже, чем балл по каждой отдельной ФС, за исключением Зрительной ФС и Функций Тазовых Органов. Знаки или симптомы, которые не связаны с рассеянным склерозом, не будут учитываться при подсчете общей оценки, но должны быть отмечены в соответствующих FS.

Шкалы FS ВК = верхние конечности НК = нижние конечности * = не обязательно 1 ЗРИТЕЛЬНЫЕ ФУНКЦИИ ОСТРОТА ЗРЕНИЯ Оценка остроты зрения основана на строке таблицы Снеллена, в которой пациент делает не более одной ошибки с расстояния 5 метров при использовании наилучшей доступной коррекции. Как альтернатива, может быть исследовано наилучшее с коррекцией ближнее зрение, но это должно отмечаться и проводиться постоянно при осмотрах в динамике ПОЛЯ ЗРЕНИЯ 0 Норма 1 Только знаки: нарушения выявляются только при формальном (конфронтационном)

исследовании 2 Умеренный дефицит: пациент знает о нарушении, но при исследовании неполная

гемианопсия 3 Значительный дефицит: полная гомонимная гемианопсия или ее эквивалент СКОТОМА 0 Нет 1 Небольшая: выявляется только при формальном (конфронтационном) исследовании 2 Большая: пациент активно предъявляет жалобы * ПОБЛЕДНЕНИЕ ДИСКА ЗРИТЕЛЬНОГО НЕРВА 0 Отсутствует 1 Присутствует ПРИМЕЧАНИЕ При определении общего балла EDSS балл по Зрительной ФС конвертируется в более низкий балл следующим образом: Балл по Зрительной ФС 6 5 4 3 2 1 Конвертированный балл по Зрительной ФС 4 3 3 2 2 1 ОЦЕНКА ФУНКЦИОНАЛЬНОЙ СИСТЕМЫ 0 Норма 1 побледнение ДЗН и/или маленькая скотома и/или острота зрения (с коррекцией)

на худший глаз менее 1,0, но более 0,67 2 худший глаз с большой скотомой и/или максимальная острота зрения (с

205

коррекцией) от 0,67 до 0,34 3 худший глаз с большой скотомой или умеренное сужение полей зрения и/или

максимальная острота зрения (с коррекцией) от 0,33 до 0,2 4 худший глаз со значительным сужением полей зрения и/или максимальной

остротой зрения (с коррекцией) от 0,2 до 0,1; степень 3 плюс максимальная острота зрения на лучший глаз 0,3 или менее

5 худший глаз с максимаотной остротой зрения (с коррекцией) менее 0,1; степень 4 плюс максимальная острота зрения на лучший глаз 0,3 или менее

6 степень 5 плюс максимальная острота зрения на лучший глаз 0,3 или менее 2 ФУНКЦИИ СТВОЛА ГОЛОВНОГО МОЗГА НАРУШЕНИЯ ДВИЖЕНИЙ ГЛАЗНЫХ ЯБЛОК 0 Нет 1 только знаки: легкая и с трудом клинически выявляемая слабость

глазодвигательных мышц, пациент не предъявляет жалоб на нечеткость зрения, двоение или дискомфорт

2 легкие: легкая и с трудом клинически выявляемая слабость глазодвигательных мышц, о которой знает пациент; или неполный парез взора, о котором не знает пациент

3 умеренные: очевидное неполное ограничение любого движения глазных яблок, о котором знает пациент; или полное отсутствие движения в любом направлении

4 выраженные: полное ограничение движения в более чем одном направлении НИСТАГМ 0 Нет 1 только знаки или легкий: нистагм при перемене направления взора меньшей

выраженности, чем «умеренный» (эквивалент 1 балла по Стволовой ФС) 2 умеренный: стойкий нистагм при горизонтальном или вертикальном направлении

взора с углом 30 градусов, но не при взгляде прямо, пациент может знать или не знать о нарушении

3 выраженный: стойкий нистагм при взгляде прямо или грубый стойкий нистагм в любом направлении, который снижает остроту зрения; полная межъядерная офтальмоплегия со стойким нистагмом отводящего глаза; осциллопсия

НАРУШЕНИЕ ФУНКЦИИ ТРОЙНИЧНОГО НЕРВА 0 Нет 1 только знаки 2 легкое: клинически выявляемое онемение, о котором знает пациент 3 умеренное: нарушение различения тупого/острого в зоне иннервации одной, двух

или трех ветвей тройничного нерва; тригеминальная невралгия (минимум одна атака в течение последних 24 часов)

4 выраженное: неспособность различить острое/тупое или полная потеря чувствительности в хоне иннервации одного или обоих тройничных нервов

СЛАБОСТЬ ЛИЦЕВОЙ МУСКУЛАТУРЫ 0 Нет 1 только знаки 2 легкая: клинически выявляемая слабость лицевой мускулатуры, о которой знает

пациент 3 умеренная: неполный парез лицевой мускулатуры, которая приводит к неполному

смыканию глазной щели, требующему заклеивания на ночь или слабость мышц рта, которая приводит к вытеканию слюны

4 выраженная: полный односторонний или двусторонний парез мышц лица, сопровождаемый лагофтальмом или нарушением питья

НАРУШЕНИЕ СЛУХА

206 0 Нет 1 только знаки: хуже слышит трение пальцев с одной или двух сторон,

латерализованный тест Вебера, но жалоб нет 2 легкое: как в предыдущем случае, но есть жалобы на снижение слуха 3 умеренное: не слышит трения пальцев с одной или двух сторон, пропускает

несколько цифр, произнесенных шепотом 4 выраженное: пропускает все или почти все цифры шепотом ДИЗАРТРИЯ 0 нет 1 только знаки 2 легкая: клинически выявляемая дизартрия, заметная для больного 3 умеренная: очевидная дизартрия, снижающая разборчивость речи, при обычном

разговоре 4 выраженная: неразборчивая речь 5 невозможность разговора ДИСФАГИЯ 0 нет 1 только знаки 2 легкая: трудности с проглатыванием жидкостей 3 умеренная: трудности с проглатыванием жидкостей и твердой пищи 4 выраженная: стойкое затруднение глотания; нуждается в измельчении пищи 5 невозможность глотания НАРУШЕНИЕ ФУНКЦИИ ДРУГИХ ЧЕРЕПНЫХ НЕРВОВ 0 нет 1 только знаки 2 легкое нарушение: клинически выявляемое нарушение, заметное для пациента 3 умеренное нарушение 4 выраженное нарушение ОЦЕНКА ФУНКЦИОНАЛЬНОЙ СИСТЕМЫ 0 норма 1 только знаки 2а умеренный нистагм 2b другие легкие нарушения 3а выраженный нистагм 3b выраженные глазодвигательные нарушения 3с умеренные нарушения функций других черепных нервов 4а выраженная дизартрия 4b другие выраженные нарушения 5 неспособность глотать или говорить 3 ПИРАМИДНЫЕ ФУНКЦИИ РЕФЛЕКСЫ Кожные рефлексы 0 отсутствуют 0 средней живости 1 снижены 1 слабые 2 средней живости 2 отсутствуют 3 оживлены 4 нестойкий клонус

(несколько клонических ударов)

* Ладонно-подбородочный рефлекс 0 отсутствует

5 стойкий клонус 1 присутствует Подошвенный рефлекс

207 0 сгибательный 1 нейтральный или непостоянный 2 разгибательный СИЛА В КОНЕЧНОСТЯХ Самая слабая мышца в каждой группе определяет оценку для всей группы мышц. Использование функциональных проб, таких как прыжки на одной ноге и ходьба на пятках/носках, рекомендуется для оценки силы мышц 3-5 баллов. ШКАЛА ДЛЯ ОЦЕНКИ МЫШЕЧНОЙ СИЛЫ (BMRC) 0 сокращение мышц не определяется 1 видимое сокращение без видимого движения в суставах 2 видимое движение только при удалении силы тяжести 3 активное движение против силы тяжести, но не против сопротивления 4 активное движение против сопротивления, но сила снижена 5 нормальная мышечная сила ФУНКЦИОНАЛЬНЫЕ ПРОБЫ * Отклонение пронаторов (верхние конечности) Пронация и отклонение вниз: 0 отсутствует 1 легкое 2 очевидное * Позиционная проба (нижние конечности – попросить пациента поднять две ноги вместе при полностью разогнутых коленях) – опущение: 0 отсутствует 1 легкое 2 очевидное 3 способен поднять только одну ногу за раз (угол сгибания в тазобедренном суставе от

горизонтального уровня, в градусах) 4 не способен поднять одну ногу за раз * Ходьба на пятках/носках * Прыжки на одной ноге 0 норма 0 норма 1 нарушена 1 6-10 раз 2 невозможна 2 1-5 раз 3 невозможны СПАСТИЧНОСТЬ В КОНЕЧНОСТЯХ (ПОСЛЕ БЫСТРОГО СГИБАНИЯ КОНЕЧНОСТИ) 0 отсутствует 1 легкая: едва повышенный мышечный тонус 2 умеренная: умеренно повышенный преодолеваемый тонус мышц, амплитуда

движений полная 3 тяжелая: выраженное повышение мышечного тонуса, который практически

невозможно преодолеть, амплитуда движений ограничена 4 контрактура конечности СПАСТИЧНОСТЬ ПОХОДКИ 0 отсутствует 1 едва заметная 2 значительная: минимальная помеха при ходьбе 3 постоянное шарканье при ходьбе ОЦЕНКА ФУНКЦИОНАЛЬНОЙ СИСТЕМЫ 0 нормальная двигательная способность 1 только знаки без инвалидизации

208 2 минимальная инвалидизация: пациент жалуется на утомляемость или

снижение толерантности к повышенной физической нагрузке и/или снижение силы в одной или двух мышечных группах до 4 баллов

3а легкий или умеренный парапарез или гемипарез: обычно 4 балла в более чем двух группах мышц; движения против силы тяжести сохранены

3b тяжелый монопарез: сила снижена до 2 и менее баллов в одной мышечной группе

4а глубокий парапарез или гемипарез: обычно сила снижена до 2 баллов в двух конечностях

4b умеренный тетрапарез: снижение силы мышц до 3 баллов в трех и более конечностях

4с моноплегия: снижение силы мышц до 0 или 1 балла в одной конечности 5а параплегия: снижение силы мышц до 0 или 1 балла во всех мышечных группах

нижних конечностей 5b гемиплегия 5с глубокий тетрапарез: снижение силы до 2 или менее баллов в трех и более

конечностях 6 тетраплегия: снижение силы мышц до 0 или 1 балла во всех мышечных группах

верхних и нижних конечностей 4 ФУНКЦИИ МОЗЖЕЧКА (КООРДИНАТОРНАЯ СФЕРА) ТРЕМОР ГОЛОВЫ 0 отсутствует 1 легкий 2 умеренный 3 выраженный ТУЛОВИЩНАЯ АТАКСИЯ 0 отсутствует 1 только знаки 2 легкая: покачивание при закрытых глазах 3 умеренная: покачивание при открытых глазах 4 тяжелая: неспособен сидеть без поддержки АТАКСИЯ В КОНЕЧНОСТЯХ (ТРЕМОР/ДИСМЕТРИЯ И БЫСТРЫЕ ЧЕРЕДУЮЩИЕСЯ ДВИЖЕНИЯ) 0 отсутствует 1 только знаки 2 легкая: тремор или неловкость движений заметны, нет помехи движениям 3 умеренная: тремор или неловкость мешают выполнению любого действия 4 тяжелая: большинство функций крайне затруднены ХОДЬБА ПО ПРЯМОЙ ЛИНИИ 0 не нарушена 1 нарушена 2 невозможна АТАКСИЯ ПОХОДКИ 0 отсутствует 1 только знаки 2 легкая: нарушение равновесия только при ходьбе по прямой линии 3 умеренная: нарушение равновесия при обычной ходьбе 4 тяжелая: неспособен пройти более чем несколько шагов без поддержки или

нуждается во вспомогательном приспособлении или помощи другого человека из-за атаксии

ПРОБА РОМБЕРГА

209 0 устойчив 1 легкая неустойчивость при закрытых глазах 2 умеренная неустойчивость при закрытых глазах 3 тяжелое нарушение: не может стоять с открытыми глазами ДРУГИЕ МОЗЖЕЧКОВЫЕ ПРОБЫ 0 не нарушены 1 легкие нарушения 2 умеренные нарушения 3 тяжелые нарушения ПРИМЕЧАНИЕ Наличие только тяжелой атаксии походки (без тяжелой туловищной атаксии и тяжелой атаксии в трех или четырех конечностях) оценивается как 3 балла по мозжечковой функциональной системе. В случае если чувствительные нарушения мешают оценке атаксии, следует оценивать фактическое выполнение проб. Чтобы обозначить возможную роль мышечной слабости, следует поставить «Х» после оценки функциональной системы. ОЦЕНКА ФУНКЦИОНАЛЬНОЙ СИСТЕМЫ 0 норма 1 только патологические знаки без инвалидизации 2 легкая атаксия 3а умеренная туловищная атаксия 3b умеренная атаксия в конечностях 3с умеренная или тяжелая атаксия походки 4 тяжелая туловищная атаксия и тяжелая атаксия в трех или четырех

конечностях 5 неспособность выполнять координированные движения из-за атаксии Х пирамидная слабость (снижение мышечной силы в конечностях до 3 и менее

баллов) мешает выполнению координаторных проб 5 ЧУВСТВИТЕЛЬНАЯ СФЕРА ПОВЕРХНОСТНАЯ ЧУВСТВИТЕЛЬНОСТЬ (ТАКТИЛЬНАЯ И БОЛЕВАЯ) 0 не нарушена 1 только знаки: слегка сниженная чувствительность (температурная, двумерно-

пространственная) при формальном исследовании, которая не беспокоит пациента 2 легкое нарушение: пациента беспокоит снижение чувствительности к легкому

прикосновению или боли, но он способен различать острое/тупое 3 умеренное нарушение: нарушено различение острого/тупого 4 выраженное нарушение: не способен различать острое/тупое и/или ощущать легкое

прикосновение 5 полная потеря чувствительности: анестезия ВИБРАЦИОННАЯ ЧУВСТВИТЕЛЬНОСТЬ (НА НАИБОЛЕЕ ДИСТАЛЬНОМ СУСТАВЕ) 0 не нарушена 1 легкое нарушение: чувствует 5-7 из 8 пунктов по градуированному камертону; или

чувствует вибрацию дольше 10 секунд, но меньше, чем человек, проводящий оценку 2 умеренное нарушение: 1-4 из 8 по градуированному камертону; или чувствует

вибрацию от 2 до 10 секунд 3 полная потеря вибрационной чувствительности МЫШЕЧНО-СУСТАВНОЕ ЧУВСТВО 0 не нарушено 1 легкое нарушение: 1-2 ошибки, поражены только дистальные суставы

210 2 умеренное нарушение: пропускает много движений пальцев на руках или ногах;

поражены проксимальные суставы 3 нет ощущения движения, астазия * СИМПТОМ ЛЕРМИТТА не влияет на оценку чувствительной функциональной системы 0 отрицательный 1 положительный * ПАРЕСТЕЗИИ (ПОКАЛЫВАНИЕ) не влияет на оценку чувствительной функциональной системы 0 отсутствуют 1 присутствуют ОЦЕНКА ФУНКЦИОНАЛЬНОЙ СИСТЕМЫ 0 норма 1 только легкое снижение двумерно-пространственной или температурной

чувствительности в одной или двух конечностях 2а легкое снижение тактильной или болевой или мышечно-суставной

чувствительности и/или умеренное снижение вибрационной чувствительности в одной или двух конечностях

2b только легкое снижение вибрационной или двумерно-пространственной или температурной чувствительности в трех или четырех конечностях

3а умеренное снижение тактильной или болевой или мышечно-суставной чувствительности и/или в основном утраченная вибрационная чувствительность в одной или двух конечностях

3b легкое снижение тактильной или болевой и/или умеренное снижение всех видов проприоцепции в трех или четырех конечностях

4а выраженное снижение тактильной или болевой или утрата проприоцепции, изолированно или в комбинации, в одной или двух конечностях

4b умеренное снижение тактильной или болевой и/или выраженное нарушение проприоцепции в более чем двух конечностях

5а утрата (в основном) чувствительности в одной или двух конечностях 5b умеренное снижение болевой или тактильной и/или утрата проприоцепции в

большей части тела ниже уровня шеи 6 чувствительность ниже уровня шеи практически утрачена 6 ФУНКЦИИ ТАЗОВЫХ ОРГАНОВ ЗАМЕДЛЕНИЕ И ЗАДЕРЖКИ МОЧЕИСПУСКАНИЯ 0 отсутствуют 1 легкие: не оказывают влияния на образ жизни 2 умеренные: задержка мочи; частые инфекции мочевыводящих путей 3 тяжелые: требуют катетеризации 4 утрата функции: неудержание мочи вследствие переполнения мочевого пузыря ИМПЕРАТИВНЫЕ ПОЗЫВЫ И НЕДЕРЖАНИЕ МОЧИ 0 отсутствуют 1 легкие: не оказывают влияние на образ жизни 2 умеренные: редкое неудержание мочи не чаще чем раз в неделю; необходимость

носить прокладки 3 тяжелые: частое неудержание мочи несколько раз в неделю или день;

необходимость носить мочеприемник или прокладки 4 утрата функции: потеря контроля за функцией мочевого пузыря КАТЕТЕРИЗАЦИЯ МОЧЕВОГО ПУЗЫРЯ 0 не проводится

211 1 периодическая самостоятельная катетеризация 2 постоянная катетеризация НАРУШЕНИЕ ФУНКЦИИ КИШЕЧНИКА 0 отсутствует 1 легкое: нет неудержания, не оказывает влияния на стиль жизни, легкий запор 2 умеренное: необходимость носить прокладки или изменить образ жизни, чтобы быть

рядом с туалетом 3 тяжелое: требует проведения клизм или ручных манипуляций для опорожнения

кишечника 4 полная утрата функции * НАРУШЕНИЕ СЕКСУАЛЬНОЙ ФУНКЦИИ Мужчины: 0 отсутствует 1 легкое: трудность сохранять эрекцию на протяжении полового акта, но достигает

эрекции и совершает половой акт 2 умеренное: трудность в достижении эрекции, снижение либидо, но совершает

половой акт и достигает оргазма 3 тяжелое: выраженное снижение либидо, неспособность к полноценной эрекции,

трудности в ходе полового акта и гипооргазмия 4 утрата функции Женщины: 0 нарушений нет 1 легкое: легкая сухость во влагалище, но сексуально активна и достигает оргазма 2 умеренное: диспареуния, гипооргазмия, снижение сексуальной активности 3 тяжелое: выраженное снижение сексуальной активности, аноргазмия 4 утрата функции ПРИМЕЧАНИЕ При вычислении общего балла по шкале EDSS, оценка по шкале функций тазовых органов преобразовывается в более низкую следующим образом: Оценка ФС тазовых органов в баллах: 6 5 4 3 2 1 Конвертированный балл по ФС тазовых органов:

5 4 3 3 2 1

ОЦЕНКА ФУНКЦИОНАЛЬНОЙ СИСТЕМЫ 0 норма 1 легкая задержка мочеиспускания, императивные позывы и/или запоры 2 умеренная задержка мочеиспускания и/или императивные позывы и/или редкое

неудержание мочи и/или тяжелые запоры 3 частое неудержание мочи или периодическая самостоятельная катетеризация;

необходимость клизмы или ручных манипуляций для опорожнения кишечника 4 необходимоость практически постоянной катетеризации 5 утрата контроля за функцией мочевого пузыря или кишечника: наружный или

постоянный катетер 6 утрата контроля за функцией мочевого пузыря и кишечника 7 ВЫСШИЕ ПСИХИЧЕСКИЕ ФУНКЦИИ (ВПФ) ДЕПРЕССИЯ И ЭЙФОРИЯ 0 отсутствуют 1 присутствуют: пациент жалуется на депрессию или находится в состоянии

депрессии или эйфории по мнению исследователя или близкого человека СНИЖЕНИЕ ИНТЕЛЛЕКТА

212 0 отсутствует 1 только знаки: не очевидно для пациента и/или его близких 2 легкое: пациент и/или близкий человек говорит о легком снижении умственных

способностей. Например: снижение способности следить за быстрым развитием событий и за сложными процессами; трудность в принятии решений в определенных напряженных ситуациях; способен выполнять повседневные дела, но толерантность к дополнительным раздражителям снижена; периодически не выдерживает даже обычный уровень стресса; сниженная продуктивность; склонность к невнимательности из-за забывчивости или утомляемости

3 умеренное: отчетливые нарушения при кратком интеллектуальном тестировании, но ориентирован в месте, времени и собственной личности

4 выраженное: дезориентирован в одной или двух сферах (место, время или собственная личность), значительное влияние на образ жизни

5 деменция: спутанность и/или полная дезориентация † УТОМЛЯЕМОСТЬ 0 отсутствует 1 легкая: не оказывает влияния на повседневную жизнь 2 умеренная: влияет на повседневную активность, но ограничивает ее не более чем на

50% 3 тяжелая: значительное ограничение повседневной активности (снижение на >50%) † Так как объективная оценка утомляемости затруднена, в некоторых исследованиях она не учитывается при определении балла по ФС ВПФ или общего балла по шкале EDSS. Пожалуйста, придерживайтесь инструкций по исследованию. ПРИМЕЧАНИЕ Наличие только депрессии и/или эйфории соответствует оценке 1а по ФС ВПФ, но не влияет на общий балл EDSS. Тем не менее, оценка 1b по ФС ВПФ из-за легкой утомляемости и/или признаки снижения интеллекта влияет на общий балл EDSS. ОЦЕНКА ФУНКЦИОНАЛЬНОЙ СИСТЕМЫ 0 норма 1а только изменение настроения (депрессия и/или эйфория), не влияет на общий

балл EDSS 1b легкая утомляемость; только признаки снижения интеллекта 2 легкое снижение интеллекта; умеренная или тяжелая утомляемость 3 умеренное снижение интеллекта 4 выраженное снижение интеллекта 5 деменция 8 ОЦЕНКА ХОДЬБЫ ОПРЕДЕЛЕНИЯ Наблюдайте за тем, как пациент ходит без поддержки минимум 500 метров. Если пациент использует поддержку, наблюдайте за тем, как он ходит со вспомогательным приспособлением минимум 130 метров. Если пациент ходит без поддержки и расстояние ходьбы определяет балл EDSS, учтите, что в определениях обозначены нижние границы для каждого балла. Например, если пациент может пройти 280 метров без опоры и отдыха, оценка EDSS составляет 5,0 баллов. 4,5 балла по шкале EDSS означает, что пациент может пройти без поддержки ≥300 метров (но <500 метров). Описания 6,0 и 6,5 баллов EDSS включают и тип поддержки при ходьбе, и расстояние ходьбы. В общем, при вычислении итогового балла EDSS тип необходимой поддержки (односторонняя или двусторонняя) более значим, чем расстояние ходьбы. ОДНАКО ИМЕЮТСЯ СЛЕДУЮЩИЕ ИСКЛЮЧЕНИЯ: 1. Если пациент может пройти значительно больше, чем 100 метров (>120 метров) с

213

двумя тростями или костылями, он относится к категории 6,0 баллов. 2. Если пациенту необходимо две трости или костыли, чтобы пройти от 10 до 120

метров, он относится к категории 6,5 баллов. 3. Если пациент может пройти более 50 метров с одной тростью или костылем, он

относится к категории 6,0 баллов. 4. Если пациент может пройти не более 50 метров с одной тростью или костылем, он

относится к категории 6,5 баллов. ПРИМЕЧАНИЕ 1. Помощь другого человека (в отличие от одной трости или одного костыля)

приравнивается к двусторонней поддержке). 2. Использование голеностопного ортеза без применения какого-либо другого типа

вспомогательных приспособлений не считается односторонней поддержкой. При определении итогового балла EDSS, оценки по системам Зрения и Функций Тазовых Органов конвертируются в более низкие следующим образом: Балл по Зрительной ФС 6 5 4 3 2 1 Конвертированный балл по Зрительной ФС 4 3 3 2 2 1 Оценка ФС тазовых органов в баллах: 6 5 4 3 2 1 Конвертированный балл по ФС тазовых органов: 5 4 3 3 2 1 Необходимо указывать и фактический, и конвертированный баллы. Расширенная Шкала Инвалидности (Expanded Disability Status Scale, EDSS) 0.0 Нормальный неврологический осмотр

1.0 Нарушений функций нет, минимальные изменения в одной функциональной системе

1.5 Нарушений функций нет, минимальные изменения в более чем одной функциональной системе

2.0 Минимальные нарушения функций в одной функциональной системе

2.5 Легкие нарушения функций в одной функциональной системе или минимальные нарушения в двух функциональных системах

3.0 Умеренные нарушения функций в одной функциональной системе или легкие нарушения в трех или четырех функциональных системах

3.5 Умеренные нарушения функций в одной функциональной системе и более чем минимальные нарушения в нескольких других системах

4.0 Больной ходит без поддержки, несмотря на довольно выраженные нарушения функций

4.5 Больной ходит без поддержки, некоторое ограничение активности, несмотря на довольно выраженные нарушения функций

5.0 Больной ходит без поддержки, достаточно выраженные нарушения функций ограничивают повседневную активность

5.5 Больной может пройти без поддержки около 100 м, нарушения функций мешают вести полноценный образ жизни

6.0 Периодическая или постоянная односторонняя поддержка при ходьбе (трость, костыль, ходунок)

6.5 Постоянная двусторонняя поддержка (трости, костыли, ходунки)

7.0 Больной передвигается в основном в инвалидной коляске, может сам передвигаться в ней, сам пересаживается в коляску и из нее

7.5 Больной передвигается только в инвалидной коляске, может потребоваться помощь

214

при пересаживании, сам передвигается, но не может весь день провести в стандартной коляске

8.0 Большую часть времени проводит в кровати или кресле или требует перевозки в кресле, но может провести большую часть дня вне постели

8.5 Большую часть дня проводит в постели, может довольно эффективно пользоваться руками, сохранены некоторые функции самообслуживания

9.0 Прикован к постели, может общаться и есть

9.5 Абсолютно беспомощный лежачий больной, неспособный к эффективному общению и питанию/глотанию

10.0 Смерть из-за РС -- EDSS ниже 4 баллов относится к самостоятельно передвигающимся пациентам

(способным пройти ≥500 метров). Точный балл определяется оценками по Функциональным Системам (ФС).

-- EDSS от 4,0 до 5,0 баллов учитывает и оценки по ФС, и расстояние ходьбы. В общем, более тяжелый параметр определяет EDSS.

-- EDSS от 5,5 до 8,0 определяется исключительно способностью к передвижению и необходимой для этого поддержкой, или способностью к передвижению в коляске.

-- Балл от 0 до 4,0 может изменяться на 1,0 балл только если есть аналогичное изменение оценки по ФС на 1 балл.

-- Оценка EDSS не должна быть ниже, чем оценка по каждой отдельной ФС, за исключением ФС Зрительной и Тазовых Органов.

ПРИМЕЧАНИЕ: оценка по ВПФ 1а из-за наличия только депрессии и/или эйфории не влияет на общий балл EDSS. Тем не менее, оценка 1b по ФС ВПФ из-за легкой утомляемости и/или признаки снижения интеллекта влияет на общий балл EDSS.

215

Приложение 7

Шкалы, используемые при нейропсихологическом обследовании пациентов с РС.

Бека (Beck) шкала депрессии (больному выдается без названий подшкал). А. Настроение 0 - у меня нет плохого настроения 1 - я испытываю подавленность или тоску 2а - я постоянно испытываю подавленность или тоску и не могу от них избавиться 2б - я настолько несчастен, а настроение такое плохое, что доставляет мне мучение 3 - я настолько несчастен, а настроение такое плохое, что я не могу этого вынести Б. Пессимизм 0 - я не испытываю особого пессимизма или растерянности по поводу будущего 1 - я испытываю растерянность по поводу будущего 2а - я чувствую, что у меня впереди ничего нет 2б - я чувствую, что никогда не смогу преодолеть свои трудности 3- я чувствую, что будущее безнадежно, и что ничего уже нельзя исправить В. Чувство несостоятельности 0 - я не испытываю ничего похожего на несостоятельность 1 - я считаю, что у меня больше неудач, чем у обычного человека 2а - я чувствую, что слишком мало сделал чего-либо стоящего или заслуживающего внимания 2б - оглядываясь на свою жизнь, я вижу лишь череду неудач 3 - я чувствую, что я полностью несостоятелен как личность (отец, мать, муж, жена) Г. Неудовлетворенность 0 - я вполне удовлетворен собой 1 - я скучаю большую часть времени 1б - я не получаю такого удовлетворения, как раньше 2а - я вообще не получаю удовлетворения 3 - любое событие вызывает во мне недовольство Д. Чувство вины 0 - я не чувствую за собой никакой вины 1 - я кажусь себе плохим, недостойным, значительную часть дня 2а - я испытываю чувство вины 2б - я кажусь себе плохим, недостойным, практически все время 3 - мне постоянно кажется, что я очень плохой и никчемный человек Е. Ощущение, что буду наказан 0 - мне неоткуда ждать наказания 1 - я чувствую, что со мной может что-нибудь случиться 2 - я чувствую, что меня наказывают, или что вот-вот буду наказан 3а - я чувствую, что заслуживаю наказания 3б - я хочу, чтобы меня наказали Ж Отвращение к самому себе 0 - я в себе не разочарован 1а - я разочарован в себе 1б - я себе не нравлюсь 2 - я испытываю отвращение к самому себе 3 - я самого себя ненавижу З. Идеи самообвинения 0 - я не считаю, что я чем-то хуже других 1 - я слишком критично воспринимаю свои слабости и ошибки 2а - я виню себя за то, что все идет не так 2б - я знаю за собой очень много серьезнейших недостатков

216

И. Суицидальные мысли 0 - у меня нет даже мысли нанести себе вред 1 - у меня возникают мысли о самоубийстве, я не буду этого делать 2а - мне было бы лучше умереть 2б - у меня есть план, как покончить с собой 2с - я чувствую, что моей семье было бы легче, если бы я умер 3 - я бы убил себя сам, если бы смог К. Слезливость 0 - я плачу не чаще обычного 1 - я сейчас плачу чаще, чем обычно 2 - я все время плачу и не могу остановиться 3 - раньше я мог заплакать, но теперь этого не получается даже, когда я хочу Л. Раздражительность 0 - сейчас я не более раздражителен, чем обычно 1 - я раздражаюсь и досадую больше чем обычно 2 - я все время испытываю раздражительность 3 - меня уже не раздражают вещи, которые должны были бы раздражать М. Нарушение социальных связей 0 - я не утратил интереса к людям 1 - теперь я меньше интересуюсь людьми 2 - я утратил почти весь интерес к людям и они почти не вызывают у меня каких-либо чувств 3 - я утратил интерес к людям, их существование меня больше не заботит Н. Нерешительность 0 - я столь же решителен как и раньше 1 - я не так, как раньше, уверен в себе и стараюсь отложить принятие решения на потом 2 - я не решаюсь на что-либо без посторонней помощи 3 - я вообще больше не могу принимать решения О. Образ тела 0 - я выгляжу не хуже чем раньше 1 - я обеспокоен тем, что выгляжу постаревшим и непривлекательным 2 - я замечаю в своей внешности устойчивые изменения, которые делают меня

непривлекательным 3 - я чувствую, что моя внешность стала безобразной, отталкивающей П. Утрата работоспособности 0 - я могу работать также хорошо, как раньше 1а - мне требуются дополнительные усилия, чтобы начать что-либо делать 1б - я не работаю так же хорошо, как раньше 2 - мне нужно приложить значительные усилия, чтобы заставить себя что-нибудь сделать 3 - я совсем не могу работать Р. Нарушение сна 0 - я сплю как обычно 1 - утром я просыпаюсь непривычно усталым 2 - я просыпаюсь на 2-3 часа раньше обычного и мне тяжело засыпать 3 - я просыпаюсь раньше обычного и сплю не более 5 часов С. Утомляемость 0 - я утомляюсь не больше чем обычно 1 - я утомляюсь легче чем раньше 2 - я утомляюсь от любого дела 3 - я утомлен настолько, что не могу ничего делать Т. Утрата аппетита 0 - мой аппетит не хуже чем раньше 1 - мой аппетит не так хорош как раньше

217

2 - мой аппетит сильно ухудшился 3 - у меня вообще больше нет аппетита У. Потеря веса 0 - если я и потерял в весе за последнее время, то немного 1 - я потерял больше 2 кг веса 2 - я потерял больше 4 кг веса 3 - я потерял больше 6 кг веса Ф. Охваченность телесными ощущениями 0 - я думаю о своем здоровье не чаще чем обычно 1 - я обеспокоен из-за болей или других ощущений в теле, или из-за расстройства желудка, или

из-за запоров 2 - я настолько сконцентрирован на том, что я чувствую и как я чувствую, что думать о чем-то

другом трудно 3 - я полностью погружен в свои ощущения Х. Утрата либидо 0 - я не заметил никаких изменений в моей половой жизни 1 - моя половая активность меньше, чем раньше 2 - моя половая активность значительно снизилась 3 - я утратил половую активность

218

Приложение 8

Шкала Усталости (утомляемости) (Modified Fatigue Impact Scale или MFIS)

Усталость - ощущение физической утомляемости, слабости, отсутствия энергии, которое ощущают все люди время от времени. Люди, имеющие хронические заболевания, например РС, могут ощущать усталость чаще и сильнее, чем другие.

Ниже приведен список утверждений, описывающий усталость. Пожалуйста, тщательно прочтите ниже приведенные утверждения, затем, обведите тот номер, который наиболее соответствует Вашим ощущениям усталости за последние 4 недели. (Если Вы не сможете выбрать точный ответ, наиболее соответствующий Вашим ощущениям, то посоветуйтесь с врачом-исследователем). Пожалуйста, ответьте на каждый вопрос. Если какое-то слово, определение или фраза Вам не понятны - посоветуйтесь с врачом.

Из-за усталости моей утомляемости (усталости) за последние 4 недели.

Утверждения Никогда Редко Иногда Часто Почти всегда

1. Я имел состояния снижения жизненной активности.

2. У меня были трудности в концентрации внимания на длительное время.

3. Я не мог ясно думать. 4. Я чувствовал неуклюжесть и неловкость. 5. Я был забывчивый. 6. Мне приходилось ограничивать себя в выполнении физических действий.

7. У меня было меньше желания делать что-либо, требующее двигательной силы.

8. У меня было меньше желания участвовать в социальной жизни.

9. У меня были затруднения в выполнении каких-либо дел вне дома.

10. У меня проблемы с тем, чтобы сохранять физическую активность в течение долгого времени.

11. У меня были трудности при принятии решений.

12. У меня было меньше желания делать что-либо, требующее размышлений.

13. Я ощущал слабость мышц. 14. Я чувствовал физический дискомфорт. 15. У меня были сложности с завершением дел, требующих размышлений.

16. У меня были затруднения в систематизации (организации) моих мыслей при выполнении каких-либо дел дома или на работе.

17. У меня было меньше возможности совершать действия, которые требуют физических усилий

18. Мое мышление было замедленным.

219 19. У меня были затруднения в концентрации внимания.

20. Я ограничивал мою физическую активность.

21. Мне приходилось отдыхать чаще или дольше.

220

Приложение 9

Информационный лист пациента

Клиническое научное исследование: «Качество жизни больных рассеянным склерозом». Пациент № ____________ Инициалы пациента:__________________

Уважаемый участник, Мы хотели бы пригласить Вас принять участие в клиническом научном исследовании, потому что Вы получаете лечение рассеянного склероза одним из препаратов, изменяющих течение рассеянного склероза. Цель этого исследования состоит в разработке системы оценки эффективности терапии и реабилитации больных РС при различных типах течения заболевания с использованием неврологических и нейропсихологических (психометрических) методов оценки, включая оценку качества жизни и приверженности к терапии, что возможно позволит прогнозировать подбор адекватной медикаментозной и немедикаментозной терапии. Прежде чем принять решение об участии в этом исследовании, очень важно, чтобы Вы поняли, как оно будет проходить. Найдите, пожалуйста, время для того, чтобы внимательно прочитать и обсудить данную информацию. Если что-либо останется непонятным, не стесняйтесь задавать вопросы для выяснения всех деталей. Должны ли Вы принять предложение об участии? Ваше участие в данном исследовании является добровольным. Если Вы примете решение принять предложение об участии, Вам предоставят этот информационный лист и попросят подписать Форму информированного согласия. Вы можете отказаться от участия или изменить свое решение в процессе исследования, что не скажется на настоящем или будущем уровне Вашего медицинского обследования и лечения. Процедуры исследования. В клинике: Вам проведут неврологический осмотр. Вас также попросят заполнить анкеты, включающие в себя некоторые Ваше Демографические данные и особенности течения заболевания. Возможные риски: В рамках проводимого исследования клинические риски исключены. Какую пользу принесѐт Вам участие в исследовании? Возможно, что лично Вы не получите выгоды от участия в научном исследовании, но результаты данного исследования возможно дадут ценную информацию, которая поможет будущим' пациентам. Конфиденциальность.

Вся информация о состоянии Вашего здоровья, которая будет получена во время исследования, является конфиденциальной. Информация о Вас как о личности не будет раскрыта, и никто, кроме участвующего в исследовании персонала клиники, не будет иметь к ней доступ. Подписывая Форму информированного согласия, Вы тем самым разрешаете представителям Этического комитета и представителям официальных инстанций, с учетом конфиденциальности, доступ к оригиналам Ваших медицинских документов с целью проверки правильности выполнения процедур научного исследования. Результаты научного исследования могут быть представлены на научной конференции или опубликованы, но Ваше имя и любые данные, которые могут Вас идентифицировать, не будут раскрыты.

Оплата за участие в исследовании:

221

Оплата за Ваше участие в научном исследовании не предусмотрена.

Продолжительность исследования: Планируемая продолжительность исследования - 3 года. Планируется набрать в исследование не

менее 500 больных рассеянным склерозом

Куда обратиться для получения дополнительной информации? Если у Вас возникнут какие-либо вопросы по исследованию, Вы можете обратиться к врачу-

неврологу Бойко Ольге Владимировне, тел.: +79037241394.

Если у Вас есть какие-либо вопросы относительно Ваших прав, как пациента, участвующего в исследовании. Вы можете обратиться или написать в Этический комитет ГОУ ВПО РНИМУ по адресу: г. Москва, ул. Островитянова, 1, тел.: 8(495) 434-30-83.

Не подписывайте Форму информированного согласия, пока Вы не получили удовлетворяющие Вас ответы на все вопросы.

Мы благодарим Вас за интерес к данному исследованию, даже если Вы решили не принимать в нѐм: участия.

Пациент___________________________________

222

Приложение 10

Европейский опросник для оценки медикоэкономического значения РС с анализом качества жизни пациентов (проект Европейской платформы обществ РС - the European

Platform of MS Societies).

Дата: |__|__| |__|__| 201… Опросник для пациента

Благодарим Вас за то, что нашли время для участия в данном исследовании! Отвечая на вопросы, обратите внимание, что период времени, для которого устанавливаются расходы, зависит от конкретного вопроса. Большинство вопросов относятся к информации, касающейся последних трех месяцев, но некоторые вопросы, например вопросы о применении лекарственных средств, относятся к прошедшему месяцу, в то время как другие, например о крупных инвестициях, относятся к прошедшему году. Кроме того, просим Вас указывать только те расходы и ситуации, которые имеют отношение к рассеянному склерозу. Например, если Вы обращались к врачу или принимали лекарства по поводу другого заболевания (например, простуды), не включайте этот визит/пункт. Это очень важно! Пожалуйста, обратите внимание на то, что Вы не можете участвовать в данном опросе, если Вы принимаете участие в слепом клиническом исследовании. Вся информация в опроснике является строго конфиденциальной и анонимной. Предоставляемая Вами информация будет объединена с информацией, полученной от большого количества других респондентов (в результате чего Вашу личность будет невозможно установить) и использована для создания научного отчета.

Благодарим Вас за участие в опросе! Пожалуйста, укажите Ваш год рождения 19 |__|__| В каком возрасте Вам поставили диагноз РС? В возрасте……………. Вспомните, в каком возрасте Вы впервые испытали симптомы, которые были, по Вашему мнению, связаны с РС?

В возрасте…………….

Укажите свой пол Мужской Женский Вы живете Один/одна

С семьей, другом/подругой В доме престарелых/в общежитии

Какое образование Вы получили? Начальная школа

Средне-специальное образование Средняя школа Институт или университет

Я подтверждаю, что прочел (прочла) и понял (поняла) информацию от …….о вышеупомянутом исследовании

Я понимаю, что мое участие является полностью добровольным. Я понимаю, что результаты исследования могут использоваться в презентациях или в научных публикациях без указания личности.

Я подтверждаю, что не принимаю участие в слепом клиническом исследовании.IЯ даю согласие на участие в вышеуказанном исследовании.

223 Из какого Вы региона/области? Условия Вашего проживания: городские______ сельские_______ В настоящее время Вы работаете по найму или являетесь индивидуальным предпринимателем? Да Нет

По найму/являюсь частным предпринимателем Если «Да»: Сколько часов в неделю Вы обычно работаете,

например, согласно контракту? |__|__| часов

Если Вы не работаете полный рабочий день, то связано ли это с РС? Да Нет

Вам приходилось брать отпуск по болезни в течение последних 3-х месяцев из-за РС? Да Нет

Если «Да»: Сколько дней в общей сложности в течение этих 3-х месяцев? |__|__| дней

Если у Вас был отпуск по болезни более 3-х месяцев, то уточните сколько именно?

Повлиял ли РС на Вас, когда Вы работали, за последние семь дней?

Вспомните дни, когда у Вас были ограничения в плане количества или вида работы, которую Вы могли выполнить, или дни, когда Вы не могли работать так же тщательно, как обычно. Если проблемы со здоровьем, связанные с РС, повлияли на Вашу работу в незначительной степени, выберите малое число. Если проблемы со здоровьем, связанные с РС, оказывали большое влияние на Вашу работу, выберите большее число. Учитывайте только то, насколько проблемы со здоровьем, связанные с РС, влияли на Вас, когда Вы работали.

Если проблемы со здоровьем повлияли на Вашу работу, что именно было главной причиной или причинами?

Подавленное настроение Затруднения мышления Усталость Физическая боль Проблемы с физической подвижностью Прочее

Если «нет»: если Вы не работаете и не являетесь индивидуальным предпринимателем Вы не работаете и не являетесь индивидуальным предпринимателем, связано ли это с РС?

Если «да»: с чем именно?

инвалидности

С какого года? |__|__|__|__|

Если «нет»: Ваш социальный статус в настоящее время :

-ка)

-ка) -ная)

224 Госпитализация (в круглосуточный стационар) Вы поступали в больницу в течение прошедших 3-х месяцев из-за РС? Да Нет

Если «Да»:

Сколько раз, и в какие по профилю отделения?

Неврология |__|__| раз Прочие |__|__| раз

Сколько дней в общей сложности Вы провели в каждом отделении?

Неврология |__|__| дней Прочие |__|__| дней

Дневная госпитализация (менее 24 часов): Были ли Вы госпитализированы из-за РС в дневной стационар в течение последних 3-х месяцев?

Да Нет

Если «Да»:

Сколько раз? |__|__| раз

Укажите отделения больницы

Неврологическое |__|__| дней Прочие |__|__| дней

Реабилитация и отдых Реабилитация Находились ли Вы в реабилитационном центре из-за РС за последние 3 месяца? Да Нет

Если «Да»:

Сколько дней в круглосуточном центре (более 24 часов)? |__|__| дней

Сколько дневных пребываний в центре (менее 24 часов)? |__|__| пребываний

Дом престарелых, хостел: Вы находились в центре сестринского ухода или аналогичном учреждении из-за РС в течение последних 3-х месяцев?

Да Нет

Если Да»: Сколько дней? |__|__| дней Врачи, специалисты Вы обращались к врачу или медсестре или получали консультацию по телефону в течение последних 3-х месяцев из-за РС?

Да Нет

Если «Да»: Пожалуйста, укажите, к каким врачам Вы обращались и сколько раз:

В больнице или в медицинском центре

В рамках частной практики

Невролог |__|__| раз |__|__| раз Терапевт |__|__| раз |__|__| раз Уролог |__|__| раз |__|__| раз

225

Офтальмолог |__|__| раз |__|__| раз Психиатр |__|__| раз |__|__| раз Врач общей практики |__|__| раз |__|__| раз Медсестра по РС |__|__| раз |__|__| раз

Консультация по телефону

Медсестра по РС |__|__| раз Невролог |__|__| раз

Другие врачи-специалисты Вы использовали какие-либо другие услуги специалистов в области здравоохранения за последние 3 месяца из-за РС? Да Нет

Если «Да»:

Пожалуйста, укажите какие медицинские услуги Вы получили, за последние 3 месяца (количество сеансов лечения, консультаций) и денежные суммы, которые Вы потратили.

Должны ли Вы были само-стоятельно

оплатить меди-цинские услуги полностью или

частично?

Какую денежную сумму Вы

заплатили за один сеанс лечения?

Консультант (медсестра) по контролированию функции мочевого пузыря или кишечника

|__|__| сеансов

Полностью Частично Нет

………..руб

Физиотерапевт |__|__| сеансов

Полностью Частично Нет

………..руб

Специалист по гигиене труда |__|__| сеансов

Полностью Частично Нет

………..руб

Логопед |__|__| сеансов

Полностью Частично Нет

………..руб

Иглорефлексотерапевт |__|__| сеансов

Полностью Частично Нет

………..руб

Хиропрактик |__|__| сеансов

Полностью Частично Нет

………..руб

Психолог/консультант |__|__| сеансов

Полностью Частично Нет

………..руб

Врач-гомеопат |__|__| сеансов

Полностью Частично Нет

………..руб

Массажист |__|__| сеансов

Полностью Частично Нет

………..руб

Проходили ли Вы обследование (инструментальное, лабораторное) за последние 3 месяца в связи с РС?

Да Нет

Если «Да»: Пожалуйста, укажите, какие именно: МРТ (головного мозга) МРТ (спинного мозга) КТ (компьютерная томография)

226 Люмбальная пункция (спинномозговая пункция, анализ

спинномозговой жидкости (СМЖ) Вызванные потенциал (например, зрительные) Ультразвук (просьба указать конкретно)

Сердце (эхокардиография, ультразвуковая кардиограмма, ультразвуковая кардиография)

Мочевой пузырь Прочее ______

Электрокардиограмма (ЭКГ) Препараты для лечения РС Вы проходили специфичное лечение РС в течение прошедшего месяца? Да Нет

Если «Да»: Пожалуйста, укажите, какое именно Интерферон бета-1b (Бетаферон®; Экставия®),

другие биоаналоги |__| Да

Интерферон бета-1a (Авонекс®), другие биоаналоги |__| Да Интерферон бета-1a (Ребиф® 22), другие

биоаналоги |__| Да

Интерферон бета-1a (Ребиф® 44), другие биоаналоги

|__| Да

Пегинтерферон бета-1а (пока не разрешен в России)*

|__| Да

Глатирамера ацетат (Копаксон®-Тева) |__| Да Натализумаб (Тисабри®) |__| Да Алемтузумаб (Лемтрада®; Кампат®) (пока не

разрешен в России)* |__| Да

Финголимод (Гиления®) |__| Да Терифлуномид (Абаджио®) |__| Да Диметила фумарат (Текфидера®) (пока не

разрешен в России)* |__| Да

Азатиоприн (Иммурель®) |__| Да Митоксантрон (Новантрон®) |__| Да

*- не были разрешены в 2015 году. Вы проходили другое лечение РС до Вашего настоящего лечения? Да Нет

Если «Да»: Пожалуйста, укажите, какое именно лечение Вы получали до Вашего настоящего лечения:

Лечение обострений У Вас были обострения за последние 3 месяца?

Да Нет Не могу сказать точно

227 Обострение, или обострение РС, определяется как появление новых симптомов или ухудшение старых, которые длятся более 48 часов. При обострениее/обострении симптомы РС обычно ухудшаются в течение периода от нескольких дней до нескольких недель. Затем симптомы исчезают частично или полностью и не проявляются в течение нескольких недель или месяцев. Во время обострениеа/обострения несколько различных симптомов могут обостряться одновременно. (Для целей настоящего исследования, изменение симптомов не может быть связано с жарой или заболеванием (таким как грипп, простуда, инфекция мочевыводящих путей и т. п.), чтобы квалифицироваться как обострение/обострение). Если «Да»:

Сколько обострений за последние 3 месяца?

|__|__|

Сколько из них в течение прошедшего месяца?

Да Нет

Необходимо ли было Вам принимать специальные лекарственные средства (кортикостероиды) по поводу этого обострения (преднизон, метилпреднизолон, дексаметазон и преднизолон)?

Да Нет

Если «Да»:

Пожалуйста, укажите лекарственную форму

Таблетки (для приѐма внутрь)

|__| Да |__|__| дней

Инфузия |__| Да

Другие рецептурные препараты Ваш врач прописывал Вам какие-либо другие препараты в течение прошедшего месяца в связи с возникшими в результате РС симптомами?

Да Нет

Если «Да»:

Пожалуйста, укажите, какие из них и в течение скольких дней Вы принимали в течение прошедшего месяца.

Препараты Количество дней в

течение 1 месяца

Ходьба, лечение мышечной спастичности, боли

Фампридин (Фампира®) |__|__| дней Лиорезал (Баклофен®, Баклосан ®) |__|__| дней Клоназепам (Клонотрил®; Антелепсин®) |__|__| дней Тизанидин (Занафлекс®, Сирдалуд®) |__|__| дней Диазепам (Апаурин®; Валиум Рош®;

Диазепабене®; Диазепекс®; Диапам®; Реланиум®; Релиум®; Седуксен®; Сибазон®)

|__|__| дней

228 Дантролен (Дантриум®) |__|__| дней Габапентин (Габагамма®; Катэна®;

Тебантин®; Эплиронтин®; Конвалис®; Гапентек®; Лепситин®; Эгипентин®)

|__|__| дней

Карбамазепин (Актинервал®; Апо-Карбамазепин®; Загретол®; Финлепсин®; Эпиал®; Карбатрол®; Епитол®)

|__|__| дней

Амитриптилин (Амизол®, Амирол®) |__|__| дней Ботулинический токсин (Диспорт®,

Ботокс®, Ксеомин®) |__|__| дней

Толперизон (Мидокалм ®) |__|__| дней Экстракт конопли (Сативекс®) (пока не

разрешен в России) |__|__| дней

Препараты для лечения урологических нарушений

Оксибутинин (Дриптан®) |__|__| дней Толтеродин (Детрузитол®; Детрол®;

Дентриол®) |__|__| дней

Десмопрессин (Адиуретин®; Минирин®; Натива®; Пресайнекс®; Эмосинт®) |__|__| дней

Ботулинический токсин (Диспорт®, Ботокс®, Ксеомин®) |__|__| дней

Мочевые катетеры |__|__| дней Препараты для

лечения состояния усталости

Амантадин (Симметрел®) |__|__| дней Модафинил (Алертек®, Модалерт®) |__|__| дней

Препараты для лечения депрессии

Сертралин (Стимулотон®; Алевал Асентра®; Серлифт®; Сералин®; Серената®; Торин®)

|__|__| дней

Пароксетин (Адепресс®; Паксил®; Плизил®; Рексетин®; Сирестилл®) |__|__| дней

Венлафаксин (Алвента®; Велаксин®; Велафакс®; Ньювелонг®; Эфевелон®) |__|__| дней

Миансерин (Леривон®; Миансан®) |__|__| дней Миртазапин (Миртазонал®; Мирзатен®) |__|__| дней Клопирамин (Кломинал®; Клофранил®) |__|__| дней Флуоксетин (Депрекс®; Депренон®;

Портал®; Продеп®; Профлузак®; Флоксэт®; Флувал®; Флуксонил®)

|__|__| дней

Циталопрам (Сиозам®; Циталифт®; Ципрамил®; Цитол®; Седопрам®; Опра ®, Циталон®; Прам®; Уморап®)

|__|__| дней

Амитриптилин (Амизол®; Амирол®) |__|__| дней Лекарственные средства, отпускаемые без рецепта Вы покупали какие-либо безрецептурные препараты (например, витамины, обезболивающие или лекарственные средства альтернативной медицины и т. п.) в течение прошедшего месяца для лечения РС?

Да Нет

Если «Да»:

Пожалуйста, укажите приблизительно, какое количество денежных средств Вы потратили на эти препараты за прошедший месяц?

……………… руб

229 Проводили ли Вы изменения в своем доме, квартире или машине, а также требовалось ли Вам какое-либо специальное оборудование или средства в течение прошедшего года (12 месяцев) в связи с РС?

Да Нет

Если «Да»:

Укажите, пожалуйста, примерную стоимость по каждому из пунктов, и сколько Вам пришлось заплатить самим:

Должны ли Вы были самостоятельно оплатить

услуги полностью или частично?

Какую денежную сумму Вы

заплатили сами?

Лестничный подъемник, лифт

Полностью Частично Нет

……..……руб

Кроватный подъемник, пандус, перила

Полностью Частично Нет

……..……руб

Вспомогательные приспособления для ходьбы (трости, ходунки и т. п.)

Полностью Частично Нет

……..……руб

Кресло-коляска Полностью Частично Нет

……..……руб

Электрическое кресло-коляска, скутер

Полностью Частично Нет

……..……руб

Специальное оборудование и приборы (для письма, приготовления пищи, личной гигиены, одевания, или очки и т. п.)

Полностью Частично Нет

……..……руб

Модификация Вашего автомобиля ……..……руб Другие изменения в доме/квартире (кухня, ванная

комната, спальня, сигнализация и т. п.)

……..……руб Социальное обеспечение и социальные услуги, включая помощь общества РС. Требовалась ли Вам посторонняя помощь в течение прошедшего месяца (1 месяца) из-за РС?

Да Нет

Если «Да»: Пожалуйста, укажите вид помощи, и приходилось ли Вам ее оплачивать, если да, то в какой степени, в течение прошедшего месяца. Количество

дней за

прошедший месяц

Количество часов в день в

среднем

Должны ли Вы были само-стоятельно оплатить

услуги полностью или

Какую денежную сумму Вы потратили суммарно за месяц?

230

частично?

Медсестра (визиты на дому)

|__|__| дней |__|__| Полностью Частично Нет

………руб

Помощь на дому |__|__| дней |__|__| Полностью Частично Нет

………руб

Транспортные услуги |__|__| количество поездок в течение

прошедшего месяца

|__|__| среднее

расстояние пути(км)

Полностью Частично Нет

………руб

Прочая помощь Были ли дни, когда Вам требовалась помощь от членов семьи или друзей (за исключением профессионального помощника) для выполнения Ваших обычных видов деятельности в течение прошедшего месяца (1 месяца) в связи с РС?

Да Нет

Если «Да»:

В течение скольких дней в течение прошедшего месяца? |__|__| дней

В течение скольких часов в день в среднем? |__|__| часов/день Опросник качества жизни. Данные вопросы касаются общего состояния Вашего здоровья и могут быть не связаны с РС Пожалуйста, ознакомьтесь с утверждениями ниже и выберите из них то (1 вариант в каждой группе), которое наиболее соответствует Вашему текущему состоянию здоровья Ходьба У меня нет ограничений при ходьбе У меня есть некоторые ограничения при ходьбе Я прикован к кровати Самообслуживание У меня нет проблем с самообслуживанием У меня есть некоторые проблемы при мытье и одевании Я не способен(-бна) самостоятельно мыться и одеваться Повседневная деятельность (например, работа, учеба, домашние дела, семейные дела, досуг) У меня нет проблем с выполнением моей повседневной деятельности У меня есть некоторые проблемы с выполнением моей повседневной деятельности Я не способен(-бна) выполнять мою повседневную деятельность Боль/Дискомфорт У меня нет боли или дискомфорта У меня умеренная боль или дискомфорт У меня выраженная боль и дискомфорт Тревога/Депрессия У меня нет тревоги или депрессии У меня умеренная тревога или депрессия У меня выраженная тревога или депрессия Усталость

231 Насколько Вы оцениваете степень Вашей усталости (по десятибалльной шкале) за прошедшие 48 часов? Пожалуйста, обведите наиболее соответствующее число

,__________________________________________________________, 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 Совсем не устал(-а) Очень устал(-а) Когнитивные способности Испытываете ли Вы в настоящее время проблемы с когнитивной способностью в связи с РС? Эти проблемы могут выражаться как сложности, связанные с:

- памятью или запоминанием; - способностью сосредоточиться, в частности, в

течение длительного периода времени; - способность изъясняться; - понимать и обрабатывать устную или письменную

информацию (улавливать нить беседы или следовать сюжету книги);

- думать так же быстро, как ранее - и т. д.

Да Нет

Если «Да»: Укажите, пожалуйста, степень тяжести этих нарушений, пользуясь шкалой ниже.

,__________________________________________________________, 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 Абсолютно никаких сложностей Большие сложности Какой тип течения РС у Вас в настоящее время? Пожалуйста, ознакомьтесь с утверждениями ниже и выберите из них то, которое ближе всего соответствует Вашему текущему состоянию здоровья

(Просьба отметить только

один пункт)

Обострениеирующе-ремиттирующий РС Имеют место обострениеы с новыми симптомами или с обострением существующих. Возвращение к нормальному состоянию после обострениеа, как правило, полное. Между обострениеами состояние стабильное.

Да

Вторично-прогрессирующий РС После первоначальной обострениеирующе-ремиттирующей фазы происходит постепенное усиление ограничений и физической недееспособности независимо от обострений (которые до сих пор имеют место у некоторых, но не всех пациентов).

Да

Первично-прогрессирующий РС Постепенное усиление физической недееспособности без четких обострений.

Да

Как бы Вы описали степень тяжести своего заболевания в данный момент? Пожалуйста, прочитайте перечисленные ниже варианты и выберите тот, который наилучшим образом описывает Ваше собственное состояние. Эти варианты сосредоточены главным образом, насколько хорошо Вы ходите в настоящее время. Не всегда возможно найти описание, которое в точности отражает Ваше состояние, поэтому отметьте одну категорию, которая лучше всего характеризует Ваше состояние. (Выберите, пожалуйста, только один ответ.)

232 У меня нет никаких ограничений. 0 У меня нет никаких функциональных ограничений, но, возможно, присутствуют некоторые умеренные симптомы нарушения чувствительности. В случае обострениеа я возвращаюсь к нормальному состоянию, когда обострение прошел.

1

У меня есть заметные симптомы (некоторая слабость мышц, незначительные нарушения зрения), но я могу нормально ходить и даже бегать.

2

У меня присутствуют значительные функциональные ограничения в связи с мышечной слабостью и нарушением зрения, но у меня нет никаких ограничений в ходьбе. Тем не менее, я не могу бегать.

3

У меня присутствуют значительные функциональные ограничения, но я в состоянии пройти по крайней мере 500 метров без посторонней помощи или отдыха. Мне, возможно, потребуется трость или другое вспомогательное средство для хождения во время обострениеа.

4

Я могу пройти 100-200 метров без посторонней помощи или отдыха. Что касается более дальних расстояний, я часто пользуюсь тростью или другими видами поддержки (например, опираюсь на стену или на чью-либо руку), особенно при ходьбе на улице.

5

Мне всегда требуется трость или один костыль, и я не могу пройти более 100 метров без остановки. Мои действия ограничены.

6

Мне всегда требуются две трости или костыли, и я не могу пройти более 100 метров без остановки. Мои действия ограничены.

7

Я вынужден(-а) находиться исключительно в помещении; я могу сделать несколько шагов, опираясь на стены или мебель. Я не могу пройти 20 метров, не передохнув. Для более длинных расстояний я пользуюсь креслом-коляской, в котором я могу передвигаться без посторонней помощи.

8

Я не могу ходить вообще и прикован(-а) к креслу, но могу использовать руки.

9

Я прикован(-а) к постели и не могу находиться в кресле-коляске более одного часа.

10