主要监管者对实施质量源于设计 ( QbD) 的观点
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主要监管者对实施质量源于设计 (QbD) 的观点
Chi-wan Chen, Ph.D.Executive Director, PfizerMember, FDA Alumni Association
DIA China, Beijing, ChinaMay 15-18, 2011
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免责声明
目前我是辉瑞员工 , 我在公司的全球 CMC 任执行总监
在 1986 至 2008 年我曾在美国食品药物管理局(FDA), 药物评价研究中心 (CDER) 的新药质量审评办公室 (ONDQA) 做副主任
以下是我个人的意见 , 不一定是美国 FDA 校友会(FDAAA), 或 FDA, 或辉瑞 , 的意见
我的旅费是由辉瑞支付的 FDAAA 允许为教育目的重用这些幻灯片 , 只要恰当
地引用创作者和 FDAAA 这份报告是根据 2010 年 10 月我与美国 FDA, 欧盟
EMA, 日本 PMDA, 加拿大卫生部专家的个人通信。它并不代表各机构的官方立场。
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提纲
ICH Q8(R2) 的背景 质量源于设计 (QbD) 的实施
FDA 的观点 ( 美国 ) EMA 的观点 ( 欧盟 ) PMDA 的观点 ( 日本 ) HC 的观点 ( 加拿大 )
在中国实施 QbD 的建议 结束语
FDA: 美国食品药物管理局EMA: 欧盟医药管理局PMDA: 日本药品和医疗器械机构HC: 加拿大卫生部
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ICH Q8(R2) 的背景
2000 年 11 月 : ICH 通用技术文件 (CTD) – 质量部分建立 , 其中包括药物开发 , P.2 CTD-Q 主要是格式,及简短的有关内容的例子 FDA 在 CTD-Q 以前不要求药物开发的信息
2003 年 11 月 : ICH 想象到建立 Q8/9/10 三联指导
2005 年 11 月 : ICH Q8 药物开发建立 提及最低限度 / 传统 vs 加强 /QbD 的方法 提到风险管理 提到设计空间 描述灵活的监管方式
2008 年 11 月 : ICH Q8(R1) 药物开发建立 进一步解释最低限度 vs QbD 的方法,包括风险评估,设
计空间 建立了新术语 , 例如 , QTPP, CQA, 控制策略
2009 年 11 月 : ICH Q8 和 Q8(R1) 合并成 Q8(R2)
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药物研发的最低限度方法和需要在 P.2 中提交的信息 *
确定质量目标产品概况 (QTPP)
确定关键质量属性 (CQA)
选择最佳处方 选择合适的工艺 定义并实施控制策略
产品概况
CQAs
控制策略
选择工艺
优化处方
* ICH Q8(R2)
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药物研发的 QbD 方法和需要在 P.2 中提交的信息 *
确定质量目标产品概况 (QTPP) 确定关键质量属性 (CQA) 将物料属性和工艺参数与 CQA 相
关联 , 并进行风险评估 建立设计空间 设计并实施控制策略 管理产品的生命周期 , 包括持续的
改进 ( 不用于申报 )
产品概况
风险评估
“ 质量不能靠产品检测,也就是质量必须源于设计” – ICH Q8(R2)
设计空间
CQAs
持续的改进
控制策略
* ICH Q8(R2)
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美国 FDA 的观点
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FDA ONDQA* 最近的 QbD 经验
在 2005-08 年试点项目以外,包含 QbD 的申报数量不断增加 已经收到超过 30 份原始 NDA 或补充 NDA 申请 2008 年和 2009 年收到 12 份原始 NDA 和 6 份补充 NDA 申请 2010财政年度内(从 2009 年 10 月到 2010 年 6 月)收到 11
份原始 NDA 申请 上述 11 份中有 9 份是新分子实体( NME)申请 2010财政年度内递交的 NME NDA 中有 36%(到 9/25 为止)包含 QbD 要素
2010财政年度与申办者召开的 EOP2 (II 期临床试验结束 ) 或 NDA 前的会议中, 24% 包括对 QbD 信息的讨论*ONDQA: Office of New Drug Quality Assessment, 新药质量审评办公室
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ONDQA 总体的 QbD 经验 –审评程序和管理
审评程序与传统申报相比有何区别 ? 审评是由一个综合团队的格式进行,包括来自不同学科领域的 CMC 审评员,有 API*、配方科学、生产科学、近红外光谱学、化学计量学、生物医药学( vs. 传统申报通常是由 1 个 CMC 和 1 个生物医药学的审评员进行审评)
ONDQA直属办公室直接负责这些申请( vs. 传统申报是由分管部门负责)
由 CDER负责合规性的官员和 FDA 的实地调查员参与综合性的审评检查团队( vs. 传统申报没有这样的审查队)
由于 QbD 是可选的, ONDQA保证不会对批准性有影响,如果提交的申请即使没有 QbD仍能根据法规和传统指导原则被批准*API: Active pharmaceutical ingredient, 活性药物成分
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审评 QbD 申报的审评员需要具备哪些能力 ? 审评含有 QbD 要素的申请文件其根本要求是
对科学和法规的理解熟悉药物生产和制剂处方是很重要的 FDA 的审评员拥有多元知识背景,此有助于整
个组织的知识基础 有些 QbD 要素,如化学计量学、统计分析学,
需要专业学科知识 ONDQA从行业界招募了具有这类知识的科学家,并且对其他人员进行培训
ONDQA 也向生物统计学办公室征询
审评程序和管理(续)
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还需要什么其它的资源 ? 与申请人的会议 – ONDQA 鼓励申请人在提
交申请之前对其方法进行讨论 II 期临床试验结束时是讨论一般方法的好时机 NDA 前是讨论申请细节和组织的好时机
项目管理 QbD 申报的审批时间
审评和批准时间表与传统申报相同 每份申请的总共审评时间要比传统的多 , 由
于是团队审评加上还处于发展和学习过程中
审评程序和管理(续)
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QbD 申报的审评
审评中需要注重的关键元素 审评包含 QbD 的申请要考虑到一般审评的所
有标准此外,审评员需要评估申请中的任何灵活监
管方法,如设计空间, 实时放行测试 (RTRt)
在 P.2 及相关章节 ( 如 P.3.4, P.5.6) 内的主要问题基于相关风险,明确界定各参数的术语 对比较关键的步骤和操作要提供更详细的信
息(如完整的数据集,统计评估)
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所得的经验教训
QbD 方法不仅限于 ICH Q8(R2) 中讨论的增强的药物研发方法 为支持灵活监管方法的实施,必须要有良好的质量
风险管理和稳健的药品质量体系 , 正如在 Q9 和 Q10 中所述 ; 也就是说 Q8, Q9, 和 Q10 是联结的,应该同时使用
质量风险评估是一个比较新,但强有力 , 的工具来保证产品的质量 对申请人和审评员均有用 如批准时和产品整个生命周期内了解产品的潜在风
险, 则可以对控制策略(包括质量标准)的适用性做出评估
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欧盟 EMA 的观点
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QbD 申报 , 审评程序 , 和管理
QbD 的提交 * 初始上市许可申请 : 18 份 ; 授权后 II型变更 : 6 份 全部获得批准 ; 24 份中有 6 份包含 RTRt 科学咨询意见的请求 : 2 份
QbD 审评程序和管理 审评程序与所有其他申请的程序相同 欧盟 PAT**团队有可能会奉 EMA 报告员的要求而
参与 , 以提供专家咨询意见,并确保评价的一致性 QbD 申报的审批时间
最多二百一十天 – 根据欧盟法律,在集中程序下所有类型的申请都相同,无论其发展方法是什么
* 包含设计空间 , PAT, 或 RTRt 的申请提交** PAT: Process Analytical Technology, 过程分析技术
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QbD 申报 , 审评程序 , 和管理(续) 有关 QbD 的实施与教育
指导性文件和培训 ICH IWG ( 实施工作组 ) 的问答 起草评估报告指南 审评员和检查员培训 在质量和生物制品工作会 (QWP) 内的活动 QWP 和 GMP/GDP* 实施工作小组的联合会议 同行审评工作
与业界互动 EMA-EFPIA** 设计空间和质量源于设计研讨会 模拟视察 模拟申请
欧盟 PAT团队的活动 所需的其他资源
提交前与欧盟 PAT团队咨询(虽然不是强制性的)*GDP: Good Distribution Practices**EFPIA: European Federation of Pharmaceutical Industry Association
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QbD 申报的审评 审评中需要注重的关键元素
申请人有否提供足够的数据来支持设计空间? 设计空间的有效性是否已在全批量展示? 控制策略是否支持设计空间? 所使用的不同类型模型的开发,验证,和生命周期管理
是否有一个为产品生命周期提出的模型验证计划?有没有对触发该模型更新的标准做定义?它是否足够?
充足的工艺证实计划 恰当的 RTRt ,如适用
P.2 及相关章节的主要问题 很少或没有数据来辩解在 FMEA(失效模式与效应分析)中的变量评分
没有为进一步研究变量的选择做辩解
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QbD 申报的审评和所得的经验教训
( 续 ) 提出的结论往往没有解释 设计空间(什么参数和范围)没有明确说明 设计空间在大多数情况下是以实验室 / 试点规模发展
的,它在生产规模和产品生命周期中是否有效 用于上线或在线的光谱分析方法以及用于 mSPC(多元统计工艺控制)的多元模式的开发和验证 如何在产品生命周期中将模型的有效性进行证实? 什么样的变化会构成必须更新模型的更变( GMP )?
所得的经验教训 需要进一步培训 ICH Q8/Q9 概念的使用仍是有限的, 并且在企业之
间有差异
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日本 PMDA 的观点
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QbD 申报 , 审评程序 , 和管理 QbD 的提交
收到 8 份申请 ; 7 份已批准 1 份包括 RTRt
QbD 的审评程序和管理 审评程序与传统的申请大致相同 如有必要审评小组的结构会扩大到包括 NIHS* 的专长 申请者应尽量采用现有的 “申请前质量咨询格式” 提交
QbD
审批时间 每份申请的总共审评时间是传统申请的 1.5倍, 以便评估额
外的 QbD 信息 但是,批准时间表不变
* NIHS :卫生和科学国立研究所,日本
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QbD 申报 , 审评程序 , 和管理(续)
有关 QbD 的实施和培训 被任命为外部专家的 NIHS 科学家领导由
MHLW* 发起 关于 PAT 、 QbD 、 RTRt 的 “卫生科学研究” 一些科学家、 PMDA 审评员、和检查员参与了研究组 虽然研究中所做的推荐(如 Sakura 模拟研究)不具有约束力,但是它们通常会反映在监管部门的公告中,如 ICH Q8, Q10
研究和培训工作应结合行业的实例进行 PMDA 认为需要统计员 / 化学计量学以协助对实
验设计 (DoEs) 和数学模型的理解
* MHLW :卫生劳动和福利部,日本
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QbD 申报的审评和所得的经验教训
审评中需要注重的关键元素 对风险评估和控制策略有一致和逻辑的解释 定义 QTPP ,确定 CQAs ,及评估风险的过程
P.2 及相关章节的主要问题 P.2 有时不足以帮助了解发展过程 ; 申请人往往把重点放在自己的控制策略是如何的好
对非 ICH 监管机构的建议 从 ICH 成员 ( 包括监管者和行业 )获得经验 用实例进行人员培训 审评员和检查员一起协作
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加拿大卫生部 (HC)的观点
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QbD 申报 , 审评程序 , 和管理
QbD 申报(小分子) 该数字在稳步增长
与制药公司进行的提交前会议大约 15次 ~ 10 份新药申报 有一个公司与 HC 会晤讨论通过补充方式将 QbD 运用在一个传
统产品上 监管的灵活性
最初对监管灵活性没有特殊要求,仅是提供 QbD形式信息的机会
近来,较多的公司开始提议监管的灵活性 审评程序
系统化的同行审评,每一组都包括 至少 3 名高级审评员,其中至少 1 名接受过 QbD培训并且接触过 QbD形式的申报
1 个初级审评员 根据需要邀请当局的其它专家参加
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QbD 申报 , 审评程序 , 和管理(续)
挑战 QbD形式的申报大大增加了审评人员的工
作量。无论是行业还是审评员,不要低估了初始投资和学习曲线 对审评员进行风险评估和 QbD 相关主题(如多变
量分析,模型等)的培训 重要的是公司应该尽量减少审评的负担
在 QOS 中提供真实的总结概述 对提议的监管灵活性作出明确的概述 在审评期间,随时准备与审评人员电话会议,使审查效率大量提高
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QbD 申报的审评和所得的经验教训
对非 ICH 地区监管机构的建议 新的模式似乎已经成形 – 它主要是一个系统化、基于科学和风险的方法 ( 设计空间等要素是可选性的 )
这个方法应受行业及监管机构的欢迎 , 因为它对处理现有的挑战比 ( 传统的方法 ) 要高明
信息的水平 / 数量应符合产品的类型及政策和实际操作的地区性差异而定 每一个国家应根据其资源和预期目标确定自身可能面对的挑战 但是,适应新的模式似乎是确保进展的合理途径
只要所取得的进展是平稳且向前,缓慢的进展是可以接受的
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在中国实施 QbD 的建议
采用 ICH Q8 、 Q9 和 Q10 指导原则使实施 QbD 做为可选性的,而非强制的 信奉以科学和风险为基础的 QbD 方法鼓励国内和进口公司采用 QbD原则继续举办关于 Q8 、 Q9 和 Q10 的研讨
会 与学术专家合作协助 QbD 实施
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在中国实施 QbD 的建议 ( 续 )
边做边学 如果不是积极的鼓励QbD 申报,至少愿意接受QbD 申报 对申请人确保:
不会因为包含有 QbD 信息,而耽误审评和批准的时间表 不会对批准性有影响,如果提交的申请即使没有 QbD仍能根据法规和传统指导原则被批准
愿意举办面对面的信息交流会议 在提交申请前和 / 或审评期间,邀请申请人开以 QbD 为重
点的会议 公司会非常愿意分享其知识和经验 有些公司甚至会愿意讨论其它监管机构已经批准的申请在审评期间
提出的问题 如果可能的话,雇佣生产方面的科学家做审评员 如果可行的话,应向学术专家咨询
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结束语
FDA 和 ICH 在质量方面的倡议使制药生产发生了根本性的模式转变 质量控制策略以产品知识和工艺理解为基础更科学、基于风险的监管方式
QbD 的实施是一个“三赢”的局面 生产商 – 对产品 / 生产工艺的了解更透彻,
生产效率更高,减少了监管负担 监管机构 – 提供监管的灵活性而不牺牲质量患者 – 对产品质量增加了保证
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致谢
Moheb Nasr 和 Christine Moore, ONDQA, CDER, FDA, 美国 参考 : 2010 年 5 月,北京,药品信息协会中国年
度会议报告 在 ONDQA 中包含有 QbD 申请的网页链接 :
http://www.fda.gov/AboutFDA/Transparency/track/ucm207184.htm
Jean-Louis Robert 和 Evdokia Korakianiti, EMA, 欧盟
Yukio Hiyama, NIHS, 和 Tamiji Nakanishi, PMDA, 日本
Krishnan Tirunellai, 加拿大卫生部