戦・　

向眼

pEttDAMi‐ 2角 207ε

l&o*..,*.t', ,,,,t''

Penanganan Kelainan Soket......... ................579Dannaymti Siswoyo, MD

.Grard Eil!Eaar8iloEl・対置ご

…罐篠

Au9u試 3『■―Sept lま

2018

ミnlEvisceration with Dermatofat GraftHalirnah Pagarra, MD

Technique Enucleation with Dermatofat Graft ..............585Riani Erna" MD

Repair of Canalicular Laceration -.-* -..... ..-591Shanti F Boesoirie, MD

Blow Out F'racture .....................593

M. Rinaldi Dahlan, MD

Mechanism of Grave's Ophthatmopathy .-...*-..*595Hendrian Dwi Soebagio, MD

Neni Anggraeni, MD

CurrentUpdates on Surgicat ManagcmentofGraves Orbitopathy *--.........609Agus Soepartoto, MD

Ftap dan Gr4ft......... ................... .....,........,......,.,,..,,...,..,..611

Ira Sudarrradji, MD

The Issues of Controling Myopia Progression and Its Risk Facton ...................619

Christina Aritonang MD

Should Glasses Wilt Be Prescribed in Allllyperopia Childrcn?-*--.* ........625

Ani Ismail, MD

Options in Treating HighAstigmatism......... ..............'...631

Rinda Wati, MD

The Current Concept in TreatingRefractive Amblyopia -----633Ariesanti Trihandayani, MD

23

Mechanism of Grave's Ophthaknopathy

Dr.dr., Hendrian D. Soeba$o, Sp.M(K)RStID Dr. Sctetomo-FK (lniversitas Airlangga, Surabaya

ABSTRACT I

(irave's ophthalmopt$ ((P also known as Thyraid Associated Orbitapothy k an exta-thyroitlalmaniJbst*tittn cf fiutoitr$rune inflammatary disorder of the orbit arul periorbiwl tiasaes. Thtroccurrence of orbitopalhy is the mosl dfficalt disorder to deal with, afihough the thyroid hormoncabnormalilies thal often accompany this disease have been treated optimally. Grwe's disea.se is verypatential to threaten the eye that causes impaired visual function and reduce the qualiry of tife ol'patients.ontve'r ophthalmoJnthy (GO) is an auloirrmune di,rease charocterized hy{olliailm enlargemenlof the.follicle of the tlryroid gland because of dysregulation of thyroicl horrnone syntharis. Increasedcirculation of tlryroid hormones causes clinical swptoms and signs of tryperthyroidism. TSH bindsto the follicular cell receptor together wilh the tlryroid gland stimulates the synthesis and secretianof the thyrotul hormone. T-lymphocytes experience stimulation of antigens in the ttryroid gland andslimulate B-lymphocyles ta synthesize antibodies ogrinst these antigens. The syfihesized anlibodiesx'ill react v'ith TSH receptors in the thyroid cell membrane, thereby stinuldting rhe growth and

.function of thyroid cells (known as I'SH-Rantihody).T'here are 3 predisposing factors that result in the emergence of GO namely genetic factors,environmental, and hormonal factors. IndeeQ GO oppearc qs on auloimmune pnocess in the body.Hypersensitivity reactions that act as Type II (AntibadyMediated Toxicity/ Cynbxic Reaction) arulType V (S ti mul atory Hype rs ens i tiv i ty).The reaction lo the autoimmune proces$ resuhs in the organ specific target reacting (organ specilicautoimmune reaction). This process causes some specific changes, namely lhe emergence of'inJlammation and adipogenesis process runc, lhen leads to histopathologrc changes that increase thet'olunrc of extraaculor muscles (hyperffoptry) and. subsequent librosis resulring in tissue retractionoJ'orbinl fissue.

In the inflammatory process, T-cells secrete various inflommatory qilokines such as TNF-1" II-1frand leukoregulin which will activate the inflammatory pathway through transcription of the NF-Kfrinflammatory Jbctor in the nucleus. The orhital process of adipogenesis is infiuenced by the roleof anlibody anti thyrotropin receptors in the orbital tissues and also inducetl by lhe peraxisomeprcli/brator activated receptor gdtnma (PPAR-y) by T-celts to activate the fotmation of/ibroblaxs,producing GA(] including hyaluronic acid and proliferation, dffirentiation ond accurmtlation offatin orbilol tissues.

T'he histopathological changu that occur in GO that cause increased volumes of extraocularnruscle ftypenraphy) are asrociated wtth increasetl producfion af lryalurantc acid which ts a classaJ'glycosaminoglycons (GAq and has a hydrcphrtic ploperty whtch ha,s the abittty to birul large

`-4齢‐

…

|ld・■がご n.m剛

"電Cet

Ausu試 30th‐ Sept l彙

2018

.Crxdlrn ?$b'tgr{oet

. itri.d Bs$mimng hotei

August SSt'- Sept l"e0rB

amounts of water k) its hydroxyl gyoup secreted byJibrobtasts orbital networkllhe noture of these hyoluronic acids couses interstitial edema ond the influence of infiommatorycell cell't la cau'se swelling af varimts /ic,cae.,r in the orbir and wlmaevlar ruxcla dysfinction inGO' The increased volume of connective lissue arul the occuwence of impaired mwemenl of theextraocular muscle (retraction) muscle results from the stimulation oJ'/ibroblasts to indace clinicalmani/bstations of orbitopathy. Increased volumes covering a wide range of orbital frssue,s, causingsecondory elevalions of intraarbital pressure, can lead to morg retenlion than orbilal tissue. At a.filrther slage, the muscle cells becomes hypertrophy accompanied by lymphocyte infihration andmay evenhtally become atraphy or jibrotic. ,

Keywords.' Grave's ophthalmopathy, mechanism, thyroid, orbitopathy

PENDAHULUAN()roves' Ophthalmopthyi Orbrtopathy

(GO) (Thyroid Associated Orbitopathy GAO)(Thyro i d- as s oc ia ted Op htha lrnopa t lty, Thyro i dEye Dis ease GED) ; Tlryroid Ophthalmopathy/Orbitopathy) merrpakm manifestasiekstratiroidal dui suatu penyakit inflarnatoriautoimun pada orbita dan jaringan periorbita.Terjadinya orbitopati merupakan gangguanyang paling sulit untuk ditangani meskipunkelairmn hormon tiroid yang sering menyertaipenyakit ini telah diterapi deirgan baik. Graw,rI)isease ini sangat potensial mengancambagian mata sehingga terjadi ophthaknopathyyang menyebebkan gangguan fi:ngsi danmenunrnkan kualitas hidup penderita

t-iraues' O phthai moparhy (GO I merupakansuatu penyakit autoimun yang ditandai denganpembesaran folikel-folikel kelenj ar tiroid yangdisebabkan karena disregulasi dari sintesishormon tiroid. Peningkatan sirkulasi hormoniiruid iri-io&)tirufiirt (ffi) dat iirotain (74,1menyebabkan gejala-gejala ktinis dan adanyatanda-tanda dmi hipertiroid,

Salah satu penyakit yang mendasarimekanisme GO adatah adanya sirkulasi dariantihodi y^ng lang,sung melawan reseptortirotropin. TSH berik*an pada ,o*upennukaan reseptor sel folikuler bersama-samadengan kelenjar tiroid menstimulasi sintesisdan sekresi dari hormon tiroid.

Petofrsiologi

Kelenjar tiroid berfrrngsi sebagai regulatormetabolisme dan pertumbuhan melalui duabuah homron penting yaitu horrnon tiroksin(t4, prohonnon) dar triiodotironin (T3, honnonaktif). Kedua hormon apabila mengalanigangguan atau perubahan dryat memberikanmanifestasi klinis melalui perubahan energitubuh, berat badan" diare, tremor, atrial fibrilasi,dar halitas rarnbut serta kulit.

T3 mernpenganrhi pertumbuhan,differensiasi, dan metabolisme. T3 selaindisekresi oleh kelenjm tiroid juga menrpakanhasil deiodinasi dari T4 di jmingan perifer. T3dan T4 yang disimpan terikd pada 3 proteinyang berbeda, yaitu: glikoprotein tiroglobulindi dalarn koloid dari folikel, prealbuminpengikat tiroksin, dan albumin serum. Hanyasedikit T3 dan T4 yang tidak terikat terdap*dalam sirkulasi darah.

Pengattrnirr sekrcsi iiormon firoiddilakukan oleh TSH (thyroid-stimulatinghormone) dari adenohipofisisipituitary.Sintesis dan pelepasannya dirangsang olehTRH (thyrotropin-releasing hormone.; darihipntalarnu.s. TSH diqekresi dalarr sir.kulnsidan terikat pada reseptornya pada kelurjartiroid. TSHrnengonnol produksi dan petepasanT3 dan T4. Efek TRH dimodifikasi olehT3, peningkatan konsentrasi hormon tiroi4

596

・Gndllm… 饉,■い

“

3●赫 電Hcel

Au9ust 30th‐ Sept l・

2018

misalny■ mengurangi respon adenohipoflsis

t∝hadap mH Kl.enguFangi reseptor l限 聡 .

Selli■88a pcl(■薫鵜蹴■ 畷 H menl】 rlln 輛sebagai akibatnya kadar T3 danT4 menunln

(ulmpan balik negatiぅ .Sekresi TRHjugadapat

dimodiflkasi oleh T3 secara negatif(mpan

balik)tetapijugamelaluipenganhpersyarafan・

Pada GO, adanya mttodi terhadapreseptor TSH di membrall sel folikel tFOiこ

menyebabkan perangsangan prOduksi homon

tiroid secara terus l■ eneruも schingga kadar

ho.1.lon tiroid menJadi tillggl.Kadar honnon

droid yangtinggiini mcnekanprOdukJ TSH di

kelenJarhipoflsis,sehinggakadarTsHmenJadi

rendah dan bahkan kadang_kadang tidak

terdcteksi.Akibatnya7 pattngkatan sirkulasi

homon tiroid T3 dan T4menyebabkan ge」 ala‐

悠旬ala klinis bmpa menu― ya berat b血力θα′ノ″/rprettηθι,,mor,insolnnia takikardi,

llipercfleksia dall kuLt yang hangat,tangan

lelnbab)danjuga muncul gttala_gaala klinis

pada mata(GO).

Faktor PH姐おposbi

Ada 3 faktor predisposisi yang

mengJkibatkan inuncuinya GO, diantarawa

adalall f漁 or galetit 師 lingkungan,dan faktOT hol.noll. FaktoF genettk yang

meFnpengami munc画nya GO addahperubahan dan mlulculnya kromOsOm dan

sel serta sitokin‐ sitOkin pelllllCuny■ seperti:IILA,CTLA-4,Sd NK GDl(Chr.14q31)GD2(Chr.20qll.2),GD3(Ch.Xq21.33‐ 22ゝ

NF‐kB,w,研 Nv,TSH‐ヽ 如 vЩ te由御chr.18q12‐ q22.

Faktor lingkungan pelnicu GO diantaranya

kondisi stres,suplai yOdiuln yang kurang di

dJaln tubuhっ kebiasaan merokok,ada■ yainfeksi,軸 Obal‐ obatan_

Selain inへ faktOr hOrn10n tirOid jugamenyebabkanrnuncuinyaGOyangdipengaruhi

mediator―mediator autoantigen.Sampai saat

ini ini dikena1 3 autoantigen utma terhadap

kelttartiroid,yaimtirOglobulin(Tg),′

“

Fdb′

″“

お′励 6θ opO),danFeSeptorTSHcTSH‐3).Scl‐scl ttrond_plltyai L銘瞬再りv孝臓転順爛勝i

dengan antigen di燃 .Apabilaterangsang Oleh

pengaruh dtOkin(Seperti interferOn galnmめ,

akan mengekspredkan mo10kul‐ molekuI

P― ukaan sel kelas Ⅱ (MHC kelas II)untukmempresentasikan田餞8m padalimfosit■

Mchnisme Patogellesis

GO ini sqatinya muncul sebagapFOSeS alltOlmun di dalarn tubuh. Rcaksi

bipersensltlvltas beFperall penting dalalll

proses mediasi alltoantlgen. Proses

hipersendtivitas yang 扶町〕eran mmpakalltipe‐II“″′めοの―″θグノα′θグ

`ッ′οttticiク)壷m

電p←V(晩 CrscnS/″ ,1恥。 SiStm antagonisallm antibOdi F鳳8 dihasilkan tahad響resoptor homoll tiroid lnerupttan wuJud

rcakJ hipersensiti宙 tas tipe II dan bentukreaksi hiperscnsi■ 宙tas upe V mtmcul saatantibodi terscbut diprodttsi dJam Jlmlah

Fng berlebihan.

Reaksi atas prOses autoimm tersebut

mengakibatkan Organ‐ organ mlget speぶ J丑

bereよd(οrga4-ψθθ′εα“わ加″″9`raaα′θぅ.

Proses ini terkant dengan adanya pembahm

histopatologis yang menyebabkan t四 adinyap(海球 atan vOIume otOt_Otot ekstraokulcr

dan jaringan■ arlngan pada orbita hadiposa.Tejadinya GO Inelibatkan limfOsit

sitotoksik(CTLA‐ 4)dan antibodi dtOtOksik

lain yang mngsang alcibat adanya antigell

脚 3 bettubungran d製 證 載rog10btllin油 腱TSH‐R pada flbrobh鴫 OtOt‐OtOt bola mataぬ,jaringan tirold.Sitokin yang terbenmkdari limfOdt akan menyebabkan in■ alnasi

ibroblast dan miOdis Orbita Sehingga

menyebab■an「離

“

咤 k畿田 OtOteotot bola

matt eksOftahott dan dip10pia

llipettOpi C)tot karena Asam Hialluronat

Edema yangt可臼醸berkaitan dengan

597

|■ぬ耐 m●●o電 H●は

・燎 趨 3-almn3“腱t

AuOust 30'h‐ Sept iSt

2018

peningkatan produksi dari Asam Hialuronat(lryuluranic acid) yarrg merupakan golongangliknsaminnglikan (GAG) dsr merniliki sifathidrofilik yang disekresi oloh fibroblas padajaringan orbita. Sifat Asam Hialuronat yangmemiliki kemampuan mengikat air dalamjumlah besar pada gugus hidroksilnya inimenyebabkan ederna intersisial dan pengaruhsel-sel inflarnatori diduga menjadi penyebabterjadinya pembengkakan berbagai jaringanpada orbita dan disfungsi orot-otot eksfaokulerpada GO. Pembengkakan jaringan orbitamenghasilkan edema kolopak mata, kemosis,eksoftalmos, penebalan otot ekstraokuler dantanda lain dad GO.

Sirkulasi sel T pada pasien-pasien denganGo secara langsung melawan antigen padasel-sel folikulr tiroid. Proses autoreaksianfigen ini te{adi pada tiroid drr orbita sertaterjadi infiltrasi pada jaringan orbital dan ototpedmisium ekstraokuler. Infiltrasi tersebutdidorninasi oleh lirnfosit T dan makrofag sertasedikit limfosit B. Infiltrasi dari sel limfosit Tyang pahng sering adatah CD4+. proses inidimediasi secara lokal rnaupun sistemik olehmolekul adhesi dan diinduksi oleh sitokin-sitokin yang mengaktivasi terjadinya GO.

Reseptor Thyrohopin yatrg dihasilkanoleh kelenlar thyroid sebagar responatas sekresi hormon TSH oleh kelenjaradenohipofisis rnenginduksi sel MHC(Ma.jor Histocompatibility Complex\ type IImempresentasikan adanya peptida rcseptortlryr otiopintersebut- SelTft elpr yangmeresponsirryal tersebut kemudian melakukan couplingyang dimana sel T berikatan dengan MHC typeII serta CD4+79p23+dengan CD8Q/BTdari selMHC type II. Interaksi tersebut mengaktivasiCIX+ sel T dan mensekresi sitokin kejaringansekitamya, khususnya interfcron-intsrleukin2 (lL-2) dan interferon-{. Sitokin-sitokintersebut kemudian merangsang sel B untuk

menginduksi sel plasma agar mensekresikanantibodi Anti Thyrotropin Reseptor. Sekresiutibodi A"rrti Thyrotropiu Resepfor inimenyebabkan peningkatan selsresi hormontiroid tri-iodotironin (T3) dan tirolain (f4)di kelenjar tiroid dan berpengaruh terhadaprespon autoimun di fibroblas orbita.

Pada jaringan orbih respor autoimundipengaruhi oleh ekspresi protein-proteinirmmomodulator di dalarn fib,roblas orbita.Antibodi Anti Thyrotropin Reseptor padafikoblas menginduksi pembentukan adipositdan selresi Asarn Hialurond di jaringanorbita. Sitokin-sitokin seperti IL t rnerangsangproduksi Asarn Hialuronat oleh fib,roblassehingga menyebabkan terjadinya akumulasicairan dan ederna (nvelling)pada jaringan ikatorbita. Peningkatan uhrrm jaringan ikm orbitajuga dipenganrhi oleh IL-l yang diinduksi olehsel makrofag.

Proses Adipogene*is

Proses orbital adipogenesis jugadipengaruhi oleh peran Afiibodi AntiThyroropin Reseptor di jaringan ortita- Selainitu, proses adipogenesis juga diinduksi olehPeroxisome Prolilbmtor-Activated ReceptorGamma (PPARY) oleh sel T. Sel T Iimfositmenselcresikan berbagai sitokin seperti fFI.Iy,TNFq GDl, dan GD2 untuk mengaktifkanPPARY guna mengaktivasi pembentukanfibroblag memproduksi GAG termasukdidalannya Asam Hiaturonat, dan proliferasi,di{brensiasi, serta aftumulasi lEnr,ak cll jarirrgarrorbita

598

.Giltdlilfifr{.ngFel. t(F*.d li,u|ltiminxnt lio(et

flugust 3ffh - $ept ls20I8

伽ィなl協鵬場C Pat°genesk ttb

TerJadinyaPrOseslnnamasidanRetraksi

Pada proses inflamasi,sel T■lensekresikan

berbagai sitOkin in]anlasi yaitu TNFtt IL‐

lβ,dan leukoreglllill.saatproses in■ alllasi

tttadi,Se1 0め ital ibroblas menginduksi sd

T untuk mensekresikan sitokin TNFα dan IL‐

lβ.Meningka"lya vaskularisasi sel endOtel

dall sel‐ sel Fadang mengindl太 ぶ sitOkinWFapada mmbm sel■ broblas a磁if danmenglnduksi sinyaljalur轟綺

^ec P13K‐ Akt‐

mTOR.sedangkan IL‐ lβ lnerlgaktifkanjalur proliferasi kinase MEK‐ ERK.Kedua

ね鳳躙辱朧 IンtraSk・ pd faktor

b∬常脚t♂躍拠l棚

職胤nl淵覇Ъ置l鳳儡 Ⅷ嶽 じ概間

｀

鶏辮 蹴鵬 胤 慧器 篤瞥

己亀鍛

Hduronat tt hi枷ぶ

が。ふぎL∬筑亀鮒L鮮盤∫:IFLma鳳∫enl胤

bly?b棚merlyebab血 rcaksi ilnllll ini bttalan

tcrus dengan jdan melindlngi sd T yang

ma略ュiltrasi orbita daFi tttα lhva apoptosis.Dalaln輛尋詢獅 laSi dari ttmЫぉ α面機menllnJ■はan adημ sIIatu kemをmttmutuk tqjadinya diferensiast adipOsit,sel‐

sel preadipOsit yang mmpakan bagian dari

fbFOblaS OFbita ini di bawah pellgal■ lh hoFmOllakarl mengalatni difFend面

咽 adi sel_seladipO∬ tdanmenyebabkanpemngkatan v01ulne

臨 覇蹴 揚 11揚bemnggungjawab terhadapヵ

ク ゎ

“

″υりyang t句adipadabebeapen続t tenamapada pelldeFita dengan uda CO tahun.

Peningkatan vOIulllle Janngan ikat dan

tetadinya gangguan pergerakan OtOt‐OtOtekstl・aokuler dihasilkan dari stimulasifbroblas

und mmimbulkan mallifmasi klinis

棚 柵 趙terJadinya devaJ sekunder dal・ i tekananintraO■it yang dapat menyebabkan FetenSi

lebih l輌ut darij8Fingan Orbita.pada awal■yasel‐sel otot mぉih noュ

“hal,tetapl pada tahap

I棚麗h肥

∵胤F蹴∬翻慨:

limfOJt dan akhimyadapttmttadi nOpiatall

flbrotik.Te■ adi imbibisi OsmOuk dari cai“ 阻ttlbuhpadadaerahOrbita.OtOt‐ OtotekmaOklllerjadi mmb団 ,bahkan daptt mellcapai 8回 i

留眺絆“dめ

"L哩a

Proses penin山面 vOlume jaFingan鷺江atall dan ttadinya脚 3guan pergemm 00トotot ekttra,mer ini atau yang biasa disebut

辮 鷲:盤器 智 刷蹴闘淑腑ぶ謝選胤躍TttnyaKESIMPuLAN

(,畑ィな の ヵ`腸

′閣(ッの (∞)崎 adiakibat kdainan tiFOid yang mOyebabkanprOses

599

・ Gm● 腕 ●●QIlm・Krd3mi輛 朧 6機 ｀

Au9usi 30111-Sept l・

2018

innmasi,hipetofl otOt proses adipOgenesis,

山m■brosis/retraksi pada otot ekstraobl艶

DA「rAR PUSTAKAl Bahn,Rcb∝ ca S Mechanism Of DIsease Graves'

躍 明 震ぽ的 Re宙ewA面 da N En」 JM“ .20Ю .

絣・驚締輔輔鷲鵠:需雷観tttT樹∫鶴 .器総Jotmla1 20()552(6):735-741

4. Trbojevid, BoZo. Notes &mr The Histsrv ofAutoimmme Orbitopothy- Medicinski Glasnik /M€dical Gazeee. 201l.16 (a2) pt&29.

5. Valyasevi, Rosarcc 1l., Debra A. Harteneck, CharylM. Dufrm, ud Rebecca S. Bale Stirnulation ofAdipogenesis, peroxisome prolifsator-Activatednelpt{:Y ePARI), and Thyroropin Rece,prorh, PPARY Agonisr in Hunan Orbital preadipocyteFibroblasts. The Journal of Clinical Endocrinologr &Merabolism. 2ffi 2. 8{5):2352-2358

6 W*q, Lifeng., S. Xrl J. Lee, A. Baldrklge, S.GnrlloqW. Peng and K. Ge. Histonc tBKg methyltransferaseG9a represses PPARY expression and adipogenesis.The EMBO Journal. 2013. 32, 43-59

7. Woetmm AP. Gravss' disease. N Engl Jmed.2000:343: I23648.

ti. Weetmao AP.Itlgrscnsiriviry: Stirnulcruy (Type Vi.Encyclopedia of Life Scienoes.2001. Jo[,n Wifey ASons, Ltdpp.l-6

600