同大医短紀要,1:39-50,1990

Bull,Sch.HealthS°i.OkayamaUniv

サイコイ ド-シス患者の

肺マクロファージの免疫学的異常

中 田 安 成

ImmunologicalAbnormalitiesofAlveolarMacrophagesinPatientswithSarcoidosis

YasunariNAKATA

BronchoalveolarlavagelSanlnValuablemeansofaccuratelyevaluatlngtheinnammatoryandlmmune

processesinthehumanlung.SarcoidosisISamultisystemdisordercharacterizedbyheightenedImmune

processesatsitesofdiseaseactivity.Thelungismostcommonlyinvolved.Althoughgranulomasarechar-

actarlStlCpathologlCfeaturesofthlSdlSeaSe,anumberofstudiessuggestthatthelnltiallesioninthelung

isaT-cellalveolitis(anaccumulatlOnOfT-celllsinthelung).Therearealotoffindingsthatshowabnor-

malfunctionsofalveolarmacrophagesobtainedbybronchoalveolarlavagelnthereleaseofvariousmOnO-

klneSandarachidonicacidmetabollteSandmetabolizeoxygen.Inthisreview,theabnormalltleSOfalveolar

macrophagesimplicatedinpulmonaryT-cellalveolitisandfibrosisarereviewedandtheirpotentlalrolesln

thelungsarediscussed.

KeyWords:sarcoidosis,alveolarmacrophage,monokine,metabolizeoxygen,arachldonicacidmetabollte

緒 言

サイコイド-シス (サ症)の肺病変の検討は気

管支ファイバースコープを使用した経気管支肺生

檎,気管支肺胞洗浄法の開発により急速に発展 し

た｡一方では分子生物学の進歩は各種サイトカイ

ンの分離と分子構造の決定を可能にし,遺伝子工

学によりrecombinantサイ トカインが作成され,

作用機序が一段と明らかにされてきた｡その結果

サ症肺病変におけるマクロファージに多 くのサイ

トカイン産生を中心とした機能的な異常が明らか

にされてきた｡本論文ではサ症肺におけるマクロ

ファージの免疫学的な異常と病態との関与につい

て検討 した｡

1.サイコイド-シス肺病理

サ症は全身性肉芽腫症であり,肺病変において

も類上皮細胞肉芽腫が特徴的ではあるが,肉芽腫

の出現に先行 して alv｡｡litisを来たす1)｡発病初

期におけるalveolitisは肉芽腫形成に必要な炎症

岡山大学医療技術短期大学部衛生技術学科

細胞を局所に集積 し,肉芽腫形成に適 した環境を

提供 していると考えられる2)｡活動期サルコイド

肉芽腫はマクロファージ,類上皮細胞,多核巨細

胞が密に接する中心液胞部をリンパ球,単球,級

維芽細胞より成る辺縁部が取 り囲んでいる｡周辺

部の単球は末梢血由来であり,マクロファージ,

類上皮細胞,多核巨細胞の前駆細胞である3)｡類

上皮細胞肉芽腫の中心部 のマクロ77-ジtは

electrondenseなlysozymeを多量に有 しており,

活発な分泌を行っていることが窺われる4)｡肉芽

腫の中心部にはマクロファージや類上皮細胞に混

じってわずかなhelperT-cellが見られ,周辺部に

は helperT-cellと suppressorT-cellの両者が認

められる｡周辺部のリンパ球は活動期にはhelper

T-cellの集積が強 く,非活動期や線維化例ではリ

ンパ球は減少し,suppressorT-cellが出現 してく

る5)･6)｡肉芽腫の周辺,とくに分泌能の克進 して

いる上皮細胞周辺には線維芽細胞の集積がみられ

- 39-

る4)0

このような肺組織上に認められる病変が気管支

肺胞洗浄法にて得られる細胞に反映されているか

どうかが問題である｡気管支肺胞洗浄液 (BALF)

中の主な構成細胞はマクロファージとリンパ球

で,サ症では両細胞とも増加しているが,リンパ

球の増加がマクロファージに比してはるかに強い

ために,リンパ球の百分率の増加がみられる｡

BALF中リンパ球亜群の分画は生検標本にて観

察される肺組織中のリンパ球亜群の割合を良く反

映している7)｡同様にBALF中マクロファージの

分画,機能は生検材料より分離した細胞のそれと

一致した8)｡従って,BALF中の免疫担当細胞の

異常は肺病巣における病態を良く反映しており,

肺サ症の病態を検討するに有用な手段であると言

える｡

2.モノカイン (Monokine)

1)インターロイキン11(Interleukin-1;IL-1)

IL-1は1972年 Geryら9)によりヒト単球培養上

清中にマウス胸腺細胞に対する増殖促進因子,即

ちリンパ球活性化因子として兄いだされた｡その

稜 IL-1は単球 ･マクロファージのみならず他の

種々の細胞からも産生され,免疫,炎症,細胞の

増殖 ･分化の制御など幅広 く生体反応に重要な役

割 を果 た していることが明 らかにされて き

た10)･11)｡

健常者の肺マクロファージは無刺激ではIL-1

を放出しないが,サ症肺マクロファージは無刺激

にてもIL-1の産生,放出がみられ12),BALF中

にもIL-1の活性上昇が報告されている13)｡しか

し健常者 と差が無いが 4ト16),全 く検出できな

かったとの報告17)･18)もある｡Lipopolysaccharide

(LPS)にて刺激すると,肺マクロファージは

IL-1を産生 ･放出が誘導され,サ症では健常者

に比 して明らかを 14)･19)･20),あるいは軽度の克

進16)･17)が見 られた｡更に endotoxin21),prop-

ionebacteriumac｡es刺激16)においても同様な克

進が見られた｡しかし,一方には健常者と差の認

められなかったり22),むしろ低下 しているとの

報告15)もある.これら成績の不一致の理由とし

ては活性の測定方法あるいは対象症例の差異が考

えられる｡即ち,多 くの報告ではbioassay法に

て活性を測定しているが,その際,反応時間によっ

ては活性阻害因子が分泌され,この阻害因子をも

含めた状態で IL-1活性を測定している可能性が

ある｡また活動期サ症では明らかに克進を認める

ちのの,非活動期症例では正常値を示す21)｡サ

症肺マクロファージのIL-1geneの発現はLPS刺

激にて明らかに克進するものの,健常者のそれと

あまり差はない22),23)0

2)インターロイキンー6(Interleukin-6;IL-6)

IL-6は単核球より分泌されるB細胞分化因子

として分離報告された24)｡その後肺線維芽細胞

からもIL-1,TNFの刺激により産生され,活性化

B細胞に作用 して抗体産生細胞への分化を誘導

し25),T-cellに対 しても増産 ･分化を促進する

ことが明 らかにされた26)｡IL-6産生 は IL-1,

TNFの刺激により増強される27)｡

サ症肺マクロファージは無刺激にてIL-6の産

生 ･分泌が認められた｡更にPacnesにて刺激す

るとIL-6産生 ･分泌の克進がみられ,サ症肺マ

クロファージの産生は健常者のそれに比して著明

な克進を示した28)0

3)インターフェロン(Interferon-γ;IFN-γ)

ヒトIFNはウイルスの発育を阻止する物質と

して検出されたが,抗ウイルス作用以外にリンパ

球やマクロファージの機能克進に作用し免疫反応

の場において主要な働きを果たしている｡

健常者の肺マクロファージは無刺激ではIFN

を分泌 しないが,mitogenにて刺激するとIFN-α,

γを産生する29)｡しかしサ症肺胞内の単核球は

多 くのIFN-γを自然放出し,マクロファージも

T-リンパ球 も共に同じ程度の IFN-γ量を産生 ･

放出している30)0 IFN-γ放出の克進した症例ほど

病気の活動性は高く,副腎皮質ホルモン剤の投与

を必要とし,放出の見られなかった症例は-年以

内に自然寛解 している30)｡更に胸部異常影の存

在する部位から採取した単核球は異常の認められ

ない部位からの単核球に比 して,より多 くの

IFN-γの放出が見られた31)｡即ち,サ症肺胞単核

球によるIFN-γ産生の克進は肺病巣における活

動性を反映していることが窺われた｡末梢血単球

- 40-

からの自然放出は認められず30),サ症における

肺マクロファージの IFN-γの産生克進は肺局所

における特異的な異常状態であり,全身のマクロ

ファージの活性化を反映したものではない｡

4)腫蕩壊死因子

(TumorNecrosisFactor;TNF)

TNFは抗腫蕩活性を有するすイ トカインとし

て同定 され,TNF-αはマ クロファージか ら,

TNF-βはリンパ球より分泌 される｡TNF-αはそ

の腫疲壊死性作用に限らず,T-cellの IL-2受容

体発現を克進させ,IL-2依存性増殖を克進 し32),

マクロファージによるIL-1産生の誘導,好中球

の血管内皮細胞への付着33),線維芽細胞増殖活

性の促進34)などの,多様な生物活性を有するこ

とが明らかにされてきた35)-37).

サ症肺胞マクロファージは無刺激でもTNFの

放出が認められるが38),LPS刺激により増強さ

れ,健常者のそれに比 して大量の放出が見 られ

た14)･39)･40)｡特に活動期症例においては産生の

増加が見られたが,しかし活動性の指標とされる

galliumscintigraphy,BALF中リンパ球百分率,

胸部Ⅹ腺病期との相関は認められず,肺機能検査

の内vitalcapacityの低下と相関が認められた38)0

このサ症におけるTNFの産生克進は副腎皮質ホ

ルモン剤の投与により正常化され,invitroにて

もdexamethasoneを添加,培養することにより産

生抑制を来 した38)｡この克進はIFN-γと同様に

単球には認められず39),肺病巣における特異的

な所見である｡即ち,サ症肺マクロファージは肺

局所において何等かの病原体にて活性化を受け,

TNF産生増強の準備状態にあることが推察され

る｡

5)線維芽細胞増殖因子

(FibroblastGrowthFactor;FGF)

サ症の10-20%に肺間質の線維化が進行する｡

肺線維化は胞隔への線維芽細胞の増加と細胞間隙

へのcollagenの増加による胞隔の進行性の肥厚が

特徴的である｡マクロファージの産生する線維芽

細胞増殖因子 として,FGFをはじめ血小板由来

増 殖 因 子 (platelate-derived growth factor;

PDGF),インシュリン様増殖因子 (insulin-like

growth factor;IGF) が あ り41), そ の 外 に

IL-142)~44),IFN-γ44),TNF34)もそれ自身が増殖

活性を有している｡

健常者の肺胞マ クロファージは無刺激では

FGFを産生 しないが,silica粒子や免疫複合物の

刺激にて産生 ･放出が誘導される45)｡この肺マ

クロファージの産生するFGFはPDGF様ペブタ

イドであるが,単一なものではない31)･46)O

サ症の69%において肺マクロファージからの

FGF の 自然 放 出が認 め られ,highintensity

alveolitis症例 (BALF中リンパ球が28%以上)の

全てに放出が見られた｡この増殖因子は IGF,

IL-1,IL-2とは全 く異なる物質であり,BALF中

の好中球数や肺野-のGalliumの取 り込みの程度

との相関はなかった47)｡Moseley,P.L.31)も同様

にサ症の約半数,とくにhighlntenSityalveolitis

の殆どの症例にⅠレ1,IFN-γと異なるFGFの分

泌克進を報告 している｡そして胸部Ⅹ線にて異常

陰影の存在する部位からのマクロファージはより

多 くのFGFを分泌することから-,FGF分泌克進

は肺病巣の活動性を反映している｡

6)フィブロネクチン(Fibronectin;FN)

FNは肺マクロファージ,線維芽細胞 より産

生 ･分泌され,細胞とcollagen,fibrinogenなど器

質との接着克進,線維芽細胞に対する走化性48),

線維芽細胞増殖49)などの多様な生物学的活性を

有する｡

サ症における肺マクロファージのFN産生量は

健常者の約10倍に増加しており48),BALF中にも

FN量が増加 している50)｡FNはそれ自体では線

維芽細胞に対する増殖活性は強いものではない

が,インシュリンとか FGFとの相乗作用により

線維芽細胞の増殖を強く促進する49)0

7)そ の 他

TypeⅣ Collagenolytiemetalloproteinase(Ⅳ-C

ase) は血管壁の基底膜の主成分であるtypeⅣ

collagenを変性 ･退化させる作用を有 し,末梢血

単球の血管外への漏出を促進する｡本酵素は健常

者の肺マクロファージは産生しないが,活動期サ

症の肺マクロファージは産生 ･分泌が克進してい

る｡この克進はBALF中のT-cell数の増加,hel-

- 41-

perT-cell/suppressorT-cell比の上昇等の活動性

の指標 と相関 した｡即ち,Ⅳ-Caseの産生増強

はサ症の肺病変の活動性を反映すると共に病巣-

の血中からの単球の集積を増進し,肺内でのマク

ロファージの増加に寄与している51)0

IL-2はリンパ球 よ り産生 される T-cellの分

化 ･増殖因子として分離されたが,その受容体は

炎症局所のマクロファージにも発現されているこ

とが解ってきた52)｡ヒトの単球や肺マクロファー

ジは無刺激ではIL-2受容体 (IL-2R)を発現して

いないが, IFN-γや IL-2を添加,培養す ると

IL-2Rを発現 してくる｡活動期サ症のBALF中マ

クロファージは IL-2Rを発現 してお り52),また

肺肉芽腫中のマクロファージにもIL-2R発現が

認められた53)｡Ⅰレ2存在下におけるマクロファー

ジの抗腫癌活性の克進54),55),IFN-γ産生の誘

導56)は,これらIL-2Rを有するマクロファージ

を介して発現されるものと考えられる｡

3.抗原提示

1)MHC-classⅡ抗原

(MajorHistocompatibilityComplex,MHC)

HLA-D領域 (HumanLeukocyteAntigen;HLA)

遺伝子の産生産物であるMHC-classⅡ抗原は,

生体にとって異物である外来抗原が生体内に侵入

した際これを非自己と認識してこれを駆逐するた

めの免疫反応を作動させる｡マクロファージに貧

食され取 り込まれた外来抗原はエンドゾ-ムで部

分消化を受けて生まれるペプチ ドとエンドゾ-ム

でclassI抗原と結合し,細胞膜上-と移送され,

helperT-cellに対 し抗原提示を行う｡即ち,hel-

perT-cellは抗原だけでは活性化されず,マクロ

ファージの表面抗原とclassⅡ抗原のT-cell抗原

受容体により認識することにより活性化される｡

サ症肺胞マクロファージにおけるHLA抗原の

発現については先ずRazma,A.G.57)が BALF中の

マクロファージの HLA-DR抗原陽性細胞の増加

を報告 し,以後は同様の報告58)も見 られるもの

の,多 くの報告では陽性率において健常者との閏

に差が認められていない50)･59ト63)｡HLA-DR以

外にHLA-DP,DQ,Dsにおいても陽性率の上昇は

認められていない59),61),62)｡ しか し1個のマク

ロファージに発現されたHLA-DR抗原の密度に

おいてはサ症に増加がみられることに異論は無

い60)･61)･64)｡同様にHLA-DP,DQにおいても密

度の克進が認められている61),62)｡そして,これ

らclassⅡ抗原量の増加はBALF中のリンパ球,

特にhelperT-cellの増加,肺機能の低下とも相関

が見 られ62),肺病変の活動性,肺機能障害を反

映している｡

2)抗原提示能

健常者肺マクロファージはT-cell抗原刺激増殖

反応に対 して促進的に作用 し,これはHLA-DR

の発現とは関係 しない65)｡ しかしサ症肺マクロ

ファージはPHA刺激 リンパ球増殖反応において

促進的に作用 し,その程度はBALF中 helperT-

eell数の増加と相関を示 した66)｡venet,A.59)は抗

原 (tetanustoxoid,SKSD)にてマクロファージ

を刺激LT-cell増殖への影響を検討 し,サ症肺胞

マクロファージは健常者の約 2倍のT-cell増殖克

進作用を認めたが,単球にはこの作用は認められ

なかったoLen,V.M.67)らはtetanust｡Ⅹ｡idを抗

原とするサ症肺胞マクロファージによるT-cell増

殖克進作用にMHC-class‡抗原の一致が不可欠

であると報告 している｡即ち,サ症における肺マ

クロファージによるT-cell増殖克進作用はIL-2

等のサイトカインに依る非特異的反応ではなく,

マクロファージによるcell-mediatedresponseで

あり特異的反応であることを示唆している｡

4.アラキドン酸代謝

prostaglandin(PG)演, leukotrieme(LT)演,

hydroperoxyeicosatetraenoicacid(HETE)類,lipo-

Ⅹin(LP)類のアラキ ドン酸代謝産物は免疫,炎症

の場において種々の担当細胞に影響を与えてい

る68)｡マクロファージのPG合成能はリンパ球に

比 して強く,PGE2,TXA2など多量に産生する｡

肺肉芽腫の形成にcyclooxygenese産物は抑制的

に働 き,lipoxigenase産物は促進的に働 くことか

ら,cyclooxigenase阻害剤投与は肉芽腫形成を克

進 させ,lipoxigenase阻害剤は抑制する69)･70)0

特 に,PGEseries(PGEs)は T,B-cell増殖,lym-

phokine産 生, superoxide産 生, cell-mediated

cytotoxicity,naturalkillercell(NK-cell)活性のい

- 42-

ずれにも抑制的に働 く71)0

サ症肺胞マクロファージではPGF2α産生は克

進 し,PGE2産 生 は正 常 で あ る こ とか ら,

pGF2α/PGE2の比の上昇が見 られる72)｡肉芽腫

形成にPGE2は抑制的に,PGF2αは促進的に作

用する69)ことから,サ症におけるこの比の上昇

は肉芽腫形成の促進を示している.｡一方ではマク

ロファージの Ia抗原発現に対 してもPGEsは抑

制的に73),pGF2αは促進すること69)からサ症肺

マクロファージの MHC-classI抗原発現の克進

の一因となっている｡しかし,Fireman,E.ら19),74)

はサ症肺マクロファージはPHA刺激によるリン

パ球の増殖反応を抑制 したが,pGE2産生の完進

は見 られなかった事か ら,抑制因子 としては

pGE2以外の因子を考えなければならないとして

いる｡また,Bachwich,P.R.75)はサ症肺マクロ

ファージのアラキ ドン酸代謝は cyclooxigenase,

lipoxigenaseの両者ともに抑制されており,この

抑制因子としてIFN-γをあげている｡

pGEは細胞内cAMPの増加を介 してIL-1産生

を抑制するが,LeukotrieneB4(LTB4)は逆に促

進する76)｡単球 ･マクロファージからIL-1産生

を促す因子は多 くの場合 PGEの産生をも同時に

促す事から,pGEはIL-1産生のfeedbackとして

の作用をはたしている｡ところがサ症肺マクロ

ファージはPGE2の産生が低下 してお り75),こ

のfeedback機構が作動 しないことが,IL-1産生

の異常克進の原因の一つと考えられる｡

5.活性酸素

炎症の場で主に食細胞が産生する活性酸素は細

胞障害のメディエーターであるだけでなく,炎症

の増幅,抑制にも関与している｡マクロファージ

はendotoxin等の刺激でsuperoxideを産生すると

同時に,IL-1やTNFなどのサイ トカインを放出

する｡これらサイ トカインは直接的に,マクロ

ファージや好中球の superoxideの産生を誘導す

ると共に77),免疫複合体貧食によるsuperoxide

の産生を増幅する78)0

サ症肺マクロファージによるsuperoxideの産

生 ･放 出 は無刺激 にお いて も PMA(phorbol

myristateacetate)79),LPSによる刺激80)･81),ラ

テックス粒子の貧食82)のいずれにおいても克進

している｡そのほか過酸化水素の放出にも克進が

みられた83),84)｡そして,これらsuperoxideの産

生 ･放出克進は活動期症例では非活動期症例に比

して強 く85),この克進の程度 とBALF中のリン

パ球の増加79),helperT-cell/suppressorT-cell比

の上昇80)との間には相関が見 られた｡即ち,サ

症肺マクロファージの活性酸素の産生 ･放出の克

進は肺病変の活動性を反映している｡サ症におけ

る克進の原因として,Cassatella,M,A.85)はIFN-

γを非活動期サ症のマクロファージに添加すると

superoxide産生が活動期のそれと同程度に増幅さ

れることか ら,肺内での IFN-γによるマクロ

ファージの活性化を想定 している｡

6.病巣における免疫異常

1)T-cellalveolitis(図1)

体内に侵入 した病原体は異物抗原としてマクロ

ファージに取 り込まれて,消化を受け細胞膜上に

MHC-classⅡ抗原 と共 に発現 され る｡抗原 と

MHC-classI抗原受容体 を持つ T-cellに認識 さ

れ,情報が T-cellに伝達される｡サ症肺マクロ

ファージの MHC-classI抗原の発現はその細胞

数57)･58)ぁるいは密度 において増加がみ られ

る60)･64)0

マクロファージの classⅡ抗原の発現はIFN-

γ86)~88),TNF32),89)等のサイ トカイン,あるいは

pGF2αにより誘導及び増強され,PGE2により抑

制される69)･73)｡サ症の肺マクロファージのIFN-

γ30)･31)及 び TNF産生 ･分泌 は克進 されてお

り38)~40),アラキ ドン代謝は低下75)しており,本

症における肺胞マクロファージの classⅡ抗原発

現の克進に寄与 している｡

MHC-classⅡ抗原はわずかな発現の増加にても

抗原提示能は著明に克進する90)ことから考える

と,本症の肺においてマクロファージは病原体で

ある外来抗原を貧食 し,消化 ･産生したペプチ ド

と共にclassel抗原の膜表面への移動及び発現

を盛んにし抗原情報をT-cellへ積極的に提示して

い8 59)･67)ことが窺われる.抗原提示の過程でマ

クロファージの産生するIL-1,ないしは細胞膜

上に発現されるIL-1はT-cellからのIL-2の産生

- 43-

lL-1

IFL ノ線維芽軸椎増殖因子(F-GF)産生瓦進 46)31)

l活性酸素産生完進l79)80)81)84)85)

lァラキドン較代那 叫 7･5)

Ln.riqo,t,(M I,)書生九暮 E30)31)

TumorNecrosISFactor(TNF)産生元進 14)38)39)4D)

28)Inter[eukln･6(lL6)産生元進

Interleukln･1(lL-1)産生元進 12)14)17)28)2t)

2)5)

Jhelper,･ce･･の鯛 l

lnterlelJkln-2(LL-2)産生冗進

＼J T=別ヒ･q麓二 三 -

抗体jE生細胞

図1 サルコイドーシス肺胞マクロファージの異常

を誘導すると共に,T-cellのⅠレ2に対する受容

体の発現をも増強する10)Ill)｡活動期サ症の肺マ

クロファージは活性化され,IL-1の自然放出が

みられ12),13),かつ何等かの抗原刺激を受けると

大量に産生 ･分泌を行う12)~14)･19)･20)｡肺病巣で

のIL-1の増加はIL-2によるTICellの増殖を促進

し,肺病巣におけるクローンT-cellの増殖を招来

する10)｡以上の事よりサ症肺胞に増加 している

T-cellの最初の刺激は肺マクロファージの産生す

るIL-1であろうと考えられる｡

動物実験においても最近感染症の肺マクロ

ファージはIL-1の自然放出が完進し91),また免

疫的肺肉芽腫動物の肉芽腫からは多量のIL-1が

抽出されており,活動期サ症においても何等の病

原体により活性化を受けた肺マクロファージから

のIL-1産生の克進が肺肉芽腫の形成に深 く関与

していることが窺われる92)0

肺内に侵入した病原体がマクロファージにて貧

食 ･消化,T-cellへの抗原提示 ･分化 ･増殖を来

す一連の反応過程をより一層促進させる役割をサ

症肺マクロファージは果たしている｡即ちマクロ

ファージより分泌された IFN-γはマクロファー

ジのFc受容体の発現93)と貧食を克進させ94)･95),

classⅡ抗原発現の克進を誘導し86)~88)･96),リン

パ球への抗原提示能 を克進 し97),T-cellへの

fL-2受容体発現の克進32)を介 して,肺病巣にお

けるT-cellの増殖を克進する｡一方ではsuppresI

sorT-cell機能の阻害98)により比較的にhelperT-

cellの機能を高める｡IFN-γはTNF産生99)を,

TNFはIFN_γの産生を32)互いに促進しあって両

者の分泌を強める｡

サ症肺 リンパ球にて産生の克進が見 られる

IL-2100)は肺マクロファージに直接作用してTNF

産生を促すと共に101),mitogen刺激によるTNF

産生誘導をも増強する99)｡TNFはIF-2受容体発

現を増強 し,T-cellのIL-2依存性増殖を相乗的

に増強32),肺内のT-cellの増殖を促進する一方

で,マクロファージのIL-1産生をも誘導する102)0

更にIL-1はT-cellに対 し走化性活性を有 してお

り103)･104),肺病巣へのT-cellの移入を促進させ

ー 44-

る｡この肺での増殖と移入の克進により肺病巣に

おけるT-cellの増加が倍加される｡また,Ⅰし1,

TNFにより肺マクロファージよりの産生が増加

している28)IL-6はT-cellの増殖 ･分化を促進す

る26)｡

なお IFN-γ,TNFは肺マクロファージのアラ

キ ドン酸代謝を抑制する75)｡なかでもpGE2は

classⅡ抗原発現の抑制69)･73),IL-1産生抑制105)

等の免疫抑制作用を有 してお り,サ症肺マクロ

ファージの PGE2の産生の低下は,この抑制を解

除 し,IL-1を始め cytokine産生の増加,MHC-

classⅢ抗原の発現克進,抗原提示能の克進など

を来す｡

サ症ではしばしば認められる高γグロブリン血

症や抗体価の上昇の機序としてもこれらモノカイ

ンの産生の冗進が考えられる｡即ち,IL-1,IL-6

はともにB-cellへもT-cell同様に作用 して増殖,

抗体産生 を促 し25),106),TNFは Ⅰレ1あるいは

IFN-γとの共存により相乗的にB-cellの増殖を克

進 し,IL-2を介 しての B-cellの免疫グロブリン

産生を倍増させる96)･107)0

2)肺線維症 :

Ⅰレ1は血管内皮細胞-の好中球の付着を克進

し108),かつ好 中球 の活性酸素産生 を刺激す

る108),109)0 TNFもまた多核白血球の血管内皮細

胞表面への接着性を克進 し33)･108),集族した多核

白血球からの活性酸素の産生を誘導する77)と共

に,肺マクロファージによる活性酸素の産生を増

強させる78)事により血管内皮細胞を傷害する｡

更にTNFは血管内皮細胞を直接的に傷害すると

の報告もある110)･111)0

IFN-γは肺マクロファージからの過酸化水素の

放出克進を来すことにより112)ナ113),細胞傷害を

来 し,naturalkiller活性114),antibody-dependent

cell-mediatedcytotoxicity(ADCC) 活性94)の克進

にてより一層肺組織の破壊を促進する｡

サ症においては肺胞 リンパ球の分泌するⅠし2,

IFN-γ等により活性化を受けて,マクロファージ

からの FGFの分泌が克進 している31)･47)｡同様

に肺病巣に増加しているfibronectinは48)･50)線維

芽細胞に対 して走化性活性を有 してお り48),胞

隔への線維芽細胞の集積を促すとと共に増殖活性

をも有する49)｡FGFの他にも,IL-142)~44),IFN-

γ44),TNF34)等の有する増殖活性により線維芽細

胞は分裂 ･増殖を促進 される115)｡更にTNFは

granulocyte-macrophagecoloney-stimulatingfactor

(GM-CSF)産生を誘導 し35),肺病巣でのマクロ

ファージの増殖 を克進させ,また typeⅣ-Case

は血管壁基底膜を変性させ,血中の単球の肺への

移行を促進させる51)｡これら肺内への集族と増

殖により増加 した線維芽細胞の産生するcollagen

の胞隔-の沈着が肺線維化を進行させる｡

結 語

サ症肺マクロファージの機能異常を主にマクロ

ファージの産生 ･分泌する生物学的な活性化物質

を中心に,肺での病態形成-の関与を検討 した｡

引 用 文 献

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要 約

間質性肺疾患の肺病変の検討は気管支肺胞洗浄法の開発により病巣よりの免疫担当細胞を容易に得られ

るようになり近年急速に発展した｡一方では分子生物学の進歩はこれら細胞の産生する各種サイトカイン,

代謝産物の分離と,その作用機序を明らかにした｡そしてサルコイドーシスの肺病巣の免疫担当細胞にお

いても細胞表面抗原の発現異常,外来抗原の貧食 ･消化の異常,サイトカインの産生 ･放出の異常,活性

酸素の産生 ･放出の異常,アラキ ドン酸代謝の異常等,多岐にわたって多 くの成績が報告されている｡本

論文では免疫担当細胞のうち,特に肺マクロファージの機能異常とサ症の初期病変と考えられる肺胞への

リンパ球の異常集積,alveolitis形成および胞隔の線維化との関与について検討をおこない,本症の発症

機序について考察を加えた｡

(1990年10月31日受理)

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