广东药科大学图书馆

药学快讯 主 编：郭 姣（广东药科大学校长）

副主编：张幼铎（广东药科大学副校长）

编 委：刘 颖（广东药科大学图书馆馆长）

苏政权（广东药科大学科技处处长）

安 东（广东药科大学图书馆副馆长）

本期责任编辑：李燕萍 邵嘉亮

编 审：温玉琴

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季刊（内部刊物）

1999 年创刊

2016 年 12 月第 4 期（总第 64 期）

编辑出版：广东药科大学图书馆医药科技情报服务中心

合办单位：广东药科大学科技处

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目录

【医药进展】 ............................................................................................ 4

Lancet 子刊：光疗法可有效治疗低风险前列腺癌 .............................................................. 4 炎症关键受体被破解 将带来研发新思路 ............................................................................. 4 通过分子结构来预防和治疗老年痴呆症 ............................................................................... 5 Nature：重大突破！30 年来首次提出治疗肾结石的新方法 ............................................... 6 科学家发现治疗神经胶质瘤的新方法 ................................................................................... 8 3D 打印模型可以修补心脏 ..................................................................................................... 8 艾滋病新复方药 3 期临床试验达主要终点 ........................................................................... 9 危重病患者 CAP 与 HAP 宿主反应的比较分析.................................................................... 10 Nature 子刊：人造心脏起搏细胞试验成功 ......................................................................... 11 科学家找到研究肠道菌群好路子 ......................................................................................... 12 一种蛋白事关新生儿呼吸调控 ............................................................................................. 12 PET 代谢显像在肿瘤与炎性病变鉴别诊断中的价值 .......................................................... 13 纳米探针让肿瘤组织现形 ..................................................................................................... 16 癌症的扩散需要脂肪做燃料 ................................................................................................. 17

【政策法规】 .......................................................................................... 18

卫生应急规范化建设指导意见发布 ..................................................................................... 18 国家食品药品监管总局关于修订非普拉宗片说明书的公告 ............................................. 18 国家卫生计生委等部门关于 2016 年临床必需、用量小、市场供应短缺药品定点生产试

点有关事项的通知 ................................................................................................................. 19

【业界新闻】 .......................................................................................... 20

4 万亿创新药市场：国内药企重金砸单品如何破局？ ...................................................... 20 辉瑞牵手 IBM 华生开发新药 ............................................................................................... 21 减肥市场的下一个十年：全球在研减肥药一览 ................................................................. 22 药情咨文：2016 年最新药物、药靶统计 ............................................................................ 24 2017 全球药市前瞻：7 大畅销药受竞争威胁；梯瓦挺进药企 Top 10，谁掉队了？ ..... 25 我国仿制药正步入国际主流市场 一致性评价成闯关关键 ............................................... 27 政策愈发利好创新药 外资药企尝试进行本土化研发 ....................................................... 29 原料药价格上涨有望持续 ..................................................................................................... 31 强生向美国 FDA 提交抗炎药 Simponi Aria 2 个新适应症申请 ......................................... 34 吉利德乙肝新药 TAF 在日本获批........................................................................................ 34 MeiraGTx 公司 A004 基因治疗视网膜色素变性被授予孤儿药认定资格 ........................ 35 40 年重大突破！FDA 批准礼来抗癌药 Lartruvo 联合阿霉素用于软组织肉瘤（STS）一

线治疗..................................................................................................................................... 36

【专题】2016 年医药界专题总结及盘点 ............................................. 37

【医学】 ................................................................................................................................. 37 2016 年度神经病学领域研究进展 Top5 ............................................................................... 37

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2016 年终盘点：幽门螺杆菌根除治疗 TOP7 ..................................................................... 38 2016 年终盘点：最热消化科文章 TOP10 ........................................................................... 39 2016 年乙肝相关研究亮点汇总（TOP 10） ........................................................................ 41 【药学】 ................................................................................................................................. 45 【盘点 2016】国内新药市场大事件分类汇总与透视 ........................................................ 45 年终盘点：2016 年国外生物医药产业重磅新闻 ................................................................ 48 年终盘点：2016 国内医药产业重磅大事件 ........................................................................ 50 2016 年 7 大让人意料之外的停研/失败药物 ....................................................................... 52

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【医药进展】

Lancet 子刊：光疗法可有效

治疗低风险前列腺癌

一种新的非手术治疗低风险前列腺癌

的方法能够杀死癌细胞但不对健康组织造

成损伤，伦敦大学学院的研究人员在国际学

术期刊 Lancet Oncology 上报告了他们的 III期临床试验结果，该研究共有 413 名患者。

这 种 叫 做 VTP （ vasclular-targeted photodynamic therapy）的新治疗方法需要将

一种光敏药物注射到血液中，然后再用激光

将其激活摧毁前列腺的肿瘤组织。该研究发

现49%接受VTP治疗的病人得到了疾病的完

全缓解，而对照组这一比例只有 13.5%。

目前，患有低风险前列腺癌的男性在疾

病进一步发展之前一般不会得到治疗，只需

要进行疾病的监控。放射治疗由于具有显著

的长期副作用，因此只用于治疗高风险癌症。

放射治疗会导致病人出现终生勃起困

难，大约五分之一的病人还会出现尿失禁。

相比之下，VTP 方法只会引起短期的泌尿问

题和勃起问题，这种短期副作用会在三个月

内消失，治疗之后的两年时间内都不会出现

明显的副作用。

在这项临床试验中，接受了 VTP 治疗的

病人中只有 6%需要进行放射治疗，而进行

疾病监控的对照组病人有 30%需要进行放

射治疗。接受 VTP 治疗的病人疾病发展到更

危险阶段的风险明显更低，并且这种治疗方

法还将疾病进展所需的平均时间由 14 个月

延长到了 28 个月。

这种 VTP 治疗方法由以色列魏茨曼科

学研究所的科学家们与 STEBA 生物技术公

司合作开发，伦敦大学学院（UCL）领导进

行了欧洲的 I 期，II 期和 III 期临床试验。治

疗所使用的药物 WST11 来源于深海细菌，

为了在暗光下生存，这些细菌进化出将光高

效转化成能量的机制。科学家们借助这种特

性开发出 WST11，这种化合物能够被激光激

活，随后释放自由基杀死周围细胞。

这种 VTP 治疗方法正在得到欧洲药品

管理局的审查，在广泛应用于病人之前可能

还需要几年时间。

原始出处

Prof Abdel-Rahmène Azzouzi, MD, Prof Sébastien Vincendeau, MD.et.al.Padeliporfin vascular-targeted photodynamic therapy versus active surveillance in men with low-risk prostate cancer (CLIN1001 PCM301): an open-label, phase 3, randomised controlled trial.Lancet Oncology.2016

http://www.medsci.cn/article/show_article.do?id=fc0c8498913

炎症关键受体被破解 将带

来研发新思路

日前，Sosei Group 旗下的 Heptares Therapeutics 公司宣布该公司的研究人员成

功解析出 CCR9 受体的高分辨率 X 光晶体结

构。CCR9 受体是趋化因子(Chemokine)受体

家族的一员。它在募集白细胞进入肠道的过

程中起到重要作用，是炎症性肠病的一个重

要靶点。趋向因子受体家族是一组 G 蛋白偶

联受体(G Protein Coupled Receptor, GPCR)，它们通过调控免疫细胞的迁移、激活和存活

在免疫防御中起到多种作用。对 CCR9 受体

晶体结构的成功解析将有助于基于结构特

征设计出靶向趋向因子受体家族的药物。

迄今为止，虽然有 50 多例靶向趋向因

子受体的药物进入临床开发阶段，但是只有

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两例成功上市，它们是靶向 CCR5，治疗艾

滋病毒的 maraviroc 和靶向 CXCR4, 动员干

细胞的 plerixafor。成功率不高的原因之一是

对趋向因子受体的作用机制了解有限，而且

由于对受体的结构缺乏了解，导致无法优化

候选化合物。

在这项发表在《自然》期刊的研究中，

Heptares 的科学家们解析出 CCR9 受体与选

择性拮抗剂 vercirnon 结合时的 X 光晶体结

构。Vercirnon 曾被用于在临床 3 期试验中治

疗克罗恩氏病 (Crohn’s Disease), 但是疗效

不佳。令人意外的是，vercirnon 与 CCR9 受

体结合的位点在 GPCR 的细胞内侧，而不在

细胞外侧 GPCR 配体通常结合的位点。通过

与 CCR9 受体上这一变构位点(Allosteric Site)相结合，vercirnon 防止 CCR9 与细胞内信号

分子相互作用，从而达到拮抗效果。这一突

破性发现为研究趋向因子家族开辟了一条

新的道路。

Heptares 和 Sosei 公司的首席科学官 Fiona Marshall 博士说：“解析出 CCR9 受体

在这一构像的高分辨率 X 光晶体结构给予

我们一个特殊的机会来通过基于结构的药

物设计发现和优化不但能够靶向 CCR9 受体，

而且可能靶向趋向因子受体家族其它成员

的变构调节药物。”

参考资料：

[1] Heptares Scientists Solve Structure of CCR9 Chemokine Receptor offering Unique Opportunity to Apply Structure-Based Design across Chemokine Receptor Family

(http://www.heptares.com/news/294/74/Heptares-Scientists-Solve-Structure-of-CCR9-Chemokine-Receptor-offering-Unique-Opportunity-to-Apply-Structure-Based-Design-across-Chemokine-Receptor-Family.html)

[2] Intracellular allosteric antagonism of the CCR9 receptor

(http://www.nature.com/nature/journal/vaop/ncurrent/full/nature20606.html)

http://infect.cmt.com.cn/detail/1276652.html

通过分子结构来预防和治疗

老年痴呆症

华盛顿大学医学院的科学家们已经详

细分析了阿兹海默症的分子结构。了解其分

子结构(以及基因突变对分子结构的影响)可以帮助了解老年痴呆症和其他神经退行性

疾病发展，以及如何进行预防和治疗。

认为分子 TREM2 与认知减退有关已经

得到了多方认可和支持，它是神经退行性疾

病，包括老年痴呆症的标志。在以往的研究

中，某些突变改变会改变 TERM2 的结构，

从而增加疾病风险，或者发展成为阿兹海默

症，痴呆症，帕金森综合征，肌萎缩性脊髓

侧索硬化症(ALS)等，其他 TREM2 突变与一

种罕见的遗传性疾病 Nasu-Hakola 结合，会

导致痴呆症，大部分病患活不过 50 岁。

研究小组负责人称：“我们现在无法准

确了解不正常的 TERM2 对神经退化的作用，

但是我们知道炎症在任何情况下都是一大

威胁。如果我们可以掌握它本身的蛋白质结

构，以及如何影响它的功能，我们就有望寻

找方法拨乱反正。”

TREM2 是坐落在免疫系统表面的小神

经胶质，它被称为重要的“管家”细胞。通

过吞噬作用，包括形成阿兹海默症的β淀粉

样蛋白。如果小神经胶质缺少了 TREM2，或

者 TREM2 功能不正常，那么细胞管家就不

能执行清理任务。

研究小组负责人称：“TREM2 究竟做了

什么仍然悬而未决，但是我们知道在老鼠体

内，如果小神经胶质缺少了 TREM2，就无法

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保持大脑的健康。现在我们了解了 TREM2的分子结构，我们就可以进一步研究其对于

神经退行性疾病的作用。”

除此之外，她还补充说，TREM2 还与其

他一些炎症性疾病有关，包括，慢性阻塞性

肺疾病和中风。因此，了解 TREM2 的结构

可以对全身退化性疾病的理解至关重要。

http://news.cmt.com.cn/detail/1276748.html

Nature：重大突破！30 年来

首次提出治疗肾结石的新方

法

在一项新的研究中，研究人员发现证据

证实一种天然的水果提取物能够溶解草酸

钙晶体，即人肾结石中最为常见的组分。这

一发现可能导致人们 30 年来首次在治疗草

酸钙结石中取得进展。相关研究结果于 2016年 8 月 8 日在线发表在 Nature 期刊上，论

文标题为“Molecular modifiers reveal a mechanism of pathological crystal growth inhibition”。论文通信作者为美国休斯敦大

学化学工程副教授 Jeffrey Rimer 和 Litholink公司肾病学家 John Asplin。

这项研究提供首个证据证实化合物羟

基柠檬酸(hydroxycitrate, HCA)是一种有效地

抑制草酸钙晶体生长的物质，而且在某些条

件下，实际上能够溶解这些晶体。研究人员

也解释了它是如何发挥作用的。

Rimer 说，这些发现是实验研究、计算

研究和人体研究结合在一起的结果。

肾结石是在肾脏内形成的小的坚硬的

矿物质沉积物，影响着高达12%的男性和7%的女性。高血压、糖尿病和肥胖能够增加这

种风险，而且报道的发病率也在上升。

在过去三十年来，对肾结石的预防治疗

并没有发生太多变化。医生们告诉有风险患

上结石的病人喝大量的水，并且避免吃富含

草酸盐的食物，如大黄、秋葵、菠菜和杏仁。

他们经常推荐服用柠檬酸盐(citrate, CA)，以

柠檬酸钾的形式，即一种能够延缓草酸钙晶

体生长的补充剂，但是一些人不能够忍受它

产生的副作用。

Asplin 指出 HCA 是一种可能的治疗选

择。HCA 在化学结构上类似于 CA，而且也

能够作为一种膳食补充剂加以使用。

研究人员写道，“HCA 有望作为一种阻

止肾结石的潜在疗法。在治疗上，HCA 可能

比 CA(以柠檬酸钾的形式)更好。”

同时对 CA 和 HCA 的研究发现尽管这两

种化合物抑制草酸钙晶体的生长，但是 HCA更加强效，而且表现出有利于开发新疗法的

独特性质。

研究人员随后利用原子力显微镜(AFM)研究了草酸钙晶体在真实的生长条件下与

CA 和 HCA 之间的相互作用。根据 Rimer 的说法，这种技术允许他们实时地在近分子分

辨率下记录晶体生长。

论文第一作者、在 Rimer 实验室从事研

究的休斯顿大学研究生 Jihae Chung 注意到

当草酸钙晶体接触到特定浓度的 HCA 时，这

些 AFM 显微图片记录到这种晶体确实在缩

小。Rimer 怀疑这个初步的发现是异常的，

这是因为在高度过饱和的溶液中观察到这

种晶体在溶解是非常罕见的。在文献中报道

的最为有效的抑制剂仅仅是阻止这种晶体

生长。

结果表明 Chung 的初步发现是正确的。

一旦研究人员证实在过饱和溶液中溶解草

酸钙晶体是可能的，他们就研究了解释这种

情形为何发生的原因。

来自美国匹兹堡大学的 Giannis Mpour

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mpakis 和他的研究生 Michael G. Taylor 利

用密度泛函理论(density functional theory, DFT)---一种高度准确的计算方法，被用来研

究材料的结构和性质---解决 HCA 和 CA 如何

结合到钙和草酸钙晶体上。他们发现 HCA与草酸钙晶体表面更强地结合在一起，产生

一种张力，而且这种张力似乎通过钙离子和

草酸根离子的释放得到缓解，从而导致晶体

溶解。

HCA 也在人受试者体内进行测试。7 个

人在三天内服用这种补充剂，这就允许研究

人员确定 HCA 通过尿液排泄出来，这也是这

种补充剂作为一种疗法发挥作用所必需的。

Rimer 说，尽管这项研究为设计一种有

效的药物奠定基础，但是问题仍然存在。他

说，长期安全性、剂量和进一步的人体临床

试验还是需要的。

他说，“但是我们初步的发现是非常大

有希望的。如果它在体内发挥作用，就像我

们在实验室中开展的临床试验那样，那么

HCA 有潜力降低慢性肾结石病患者的发病

率。”

Jihae Chung, Ignacio Granja, Michael G. Taylor, Giannis Mpourmpakis, John R. Asplin & Jeffrey D. Rimer

doi:10.1038/nature19062

PMC:

PMID:

Crystalline materials are crucial to the function of living organisms, in the shells of molluscs1, 2, 3, the matrix of bone4, the teeth of sea urchins5, and the exoskeletons of coccoliths6. However, pathological biomineralization can be an undesirable crystallization process associated with human diseases7, 8, 9. The crystal growth of biog

enic, natural and synthetic materials may be regulated by the action of modifiers, most commonly inhibitors, which range from small ions and molecules10, 11 to large macromolecules12. Inhibitors adsorb on crystal surfaces and impede the addition of solute, thereby reducing the rate of growth13, 14. Complex inhibitor–crystal interactions in biomineralization are often not well elucidated15. Here we show that two molecular inhibitors of calcium oxalate monohydrate crystallization—citrate and hydroxycitrate—exhibit a mechanism that differs from classical theory in that inhibitor adsorption on crystal surfaces induces dissolution of the crystal under specific conditions rather than a reduced rate of crystal growth. This phenomenon occurs even in supersaturated solutions where inhibitor concentration is three orders of magnitude less than that of the solute. The results of bulk crystallization, in situ atomic force microscopy, and density functional theory studies are qualitatively consistent with a hypothesis that inhibitor–crystal interactions impart localized strain to the crystal lattice and that oxalate and calcium ions are released into solution to alleviate this strain. Calcium oxalate monohydrate is the principal component of human kidney stones16, 17, 18, 19 and citrate is an often-used therapy20, but hydroxycitrate is not. For hydroxycitrate to function as a kidney stone treatment, it must be excreted in urine. We report that hydroxycitrate ingested by non-stone-forming humans at an often-recommended dose leads to substantial urinary excretion. In vitro assays using human urine reveal that the molecular modifier hydroxycitrate is as effective an inhibitor of nucleation of calcium oxalate monohydrate nucleation as is citrate. Our findings support exploration of the clinical potential of hydroxycitrate as an alternative treatment to citrate for kidney stones.

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http://kidney.cmt.com.cn/detail/1251993.html

科学家发现治疗神经胶质瘤

的新方法

一篇发表在《癌症研究》杂志上的论文

列举了关于神经胶质瘤的研究成果：1)识别

了与脑胶质瘤相关的生物酶;2)揭示了这类

酶的调节机制;3)通过采用神经胶质瘤的小

鼠模型，显示他们开发的小分子抑制剂对胶

质瘤有效。

这类 GA11 抑制剂，保留了类似于天然

抑制剂生物酶的核心结构;但这类抑制剂已

进行修饰，以使其能通过血脑屏障。

“原则上，这些特征使得 GA11 成为治

疗神经胶质瘤的候选药物”，Ichiro Nakano博士说。

Nakano 是阿拉巴马大学伯明翰分校神

经外科学教授，他和其他研究人员正在进一

步对 GA11 及其类似物进行临床前评价。

多形性胶质母细胞瘤(GBM)是一类致死

率极高的肿瘤。在过去的 30 年中，进展甚

微，仅仅使患者的平均生存期从五个月增加

到 15 至 16 个月，Nakano 说。

GBM 肿瘤是一类混合细胞瘤。少量的

胶质瘤干细胞，诱导 GBM 的致瘤性，因此

这类干细胞成为治疗的首要目标。Nakano和同事们推断，确定骨髓间充质干细胞活性

分子调节机制，可能开发出新的和有效的治

疗方法。

http://news.cmt.com.cn/detail/1276647.html

3D 打印模型可以修补心脏

佐治亚理工制造研究所的一组研究人

员正在开发患者心脏瓣膜的 3D 打印复制品，

可以救助患有心脏病的患者。

基于 CT 扫描成像，工程师现在可以 3D打印单个患者的心脏瓣膜的精确复制品。这

些定制的模型与患者的心脏瓣膜的尺寸和

比例匹配，更重要的是，它们还具有生理质

感。它的出现将会把很多人从鬼门关带回来。

3D 打印心脏瓣膜精心再现病人的生物瓣膜

3D 打印被应用在很多领域，佐治亚理

工学院倡议首先将其运用于此类情况：主动

脉狭窄导致左心室收缩，迫使心脏过度工作。

主动脉瓣狭窄通常出现在老年患者身上，并

且随着人口老龄化而变得越来越普遍。如果

不治疗，可能导致严重的并发症，甚至心力

衰竭。

而治疗的条件很难达到，除了开心手术，

医生可以进行导管主动脉瓣置换术（TAVR），使用导管来用假体置换患者的受损的瓣膜。

假体瓣膜很容易得到，但是想让假体与患者

的心脏瓣膜匹配非常困难。一个完美的假体

至关重要，以防止血液泄漏到植入物周围。

“问题就在于，每个人的生理结构都不

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一样，”Stewart 工业和系统工程学院教授

Chuck Zhang 解释道。 “首先男女就不同。

这是一个极大的挑战。”

这时候 3D 打印模型就有了用处。通过

患者自身瓣膜的 CT 扫描数据，可以做出与

患者自身契合的假体。

乔治亚理工学院研究员 Kan Wang（左）和

Piedmont 心脏研究所的 Zhen Qian 研究了一

个 3D 打印的心脏瓣膜

多材料 3D 打印机建模让研究人员能够

根据个别患者的需要调整设计参数，做出于

原始心脏瓣膜几乎无异的复制品。

“研究结果令人震惊，”项目合作伙伴

Piedmont 心脏研究所的 Zhen Qian 说，“我

们可以预知手术之前有多少瓣周漏将会发

生，以及在哪里发生。”

目前为止，Georgia Tech 团队已经 3D 打

印了二十多个心脏瓣膜模型，都来源于实际

的患者成像。

Chuck Zhang 正在实验将传感器嵌在 3D模型瓣膜的壁上，这样就能监测手术。“这

些模型有很大的用处，”他说，“未来，这可

能是手术前规划和培训新外科医生的工具。”

http://www.medsci.cn/article/show_article.do?id=4b618522e4b

艾滋病新复方药 3 期临床试

验达主要终点

英国制药公司 ViiV Healthcare 宣布其针

对艾滋病的由两种药物组成的新复方药在 3期临床试验中达到了主要终点，在接受了抗

病毒疗法后病毒数量得到控制的患者中达

到了与目前常用的三药或四药鸡尾酒疗法

同样的疗效。

艾滋病，全称获得性免疫缺乏综合征，

是一种由人免疫缺陷病毒（HIV）感染后，

破坏患者免疫系统，导致多种疾病出现的综

合征。自上世纪 80 年代出现以来，艾滋病

已经成为了一种全球性的流行病，并已造成

了约 4000 万人死亡。据估计，目前全球有

约 3600 万名 HIV 病毒携带者。目前，并没

有可以治愈艾滋病的药物，但通过多种药物

组合的鸡尾酒疗法，可以有效控制 HIV 病毒

携带者体内的病毒数量，极大地推迟发病时

间，改善携带者的健康状况。

目前常用的鸡尾酒疗法由包括整合酶

抑制剂、逆转录酶抑制剂、蛋白酶抑制剂在

内的三到四种药物组成。由于这些药物只能

控制 HIV 病毒的复制，不能完全杀灭病毒，

因此携带者通常需要终身服药。不过，长期

服药会带来许多副作用，并造成很大的经济

负担。

ViiV Healthcare 是一家由葛兰素史克

（GSK）控股的、辉瑞（Pfizer）和塩野义制

药（Shionogi & Co.）参股的合资公司，致力

于开发艾滋病药物。此次新开发的双药组合

由整合酶抑制剂 dolutegravir 和非核苷逆转

录酶抑制剂 rilpivirine 组成。

ViiV对于该组合开展了两项完全一样的

3 期临床试验，每项试验均包括约 500 名患

者，在通过三药或四药鸡尾酒疗法成功抑制

体内病毒数量后，改用 dolutegravir 和

rilpivirine 双药组合。试验发现，在改用双药

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组合 48 周之后，大部分患者体内的 HIV 数

量被控制在每毫升血清 50 份病毒 RNA 以下，

与现有鸡尾酒疗法效果相仿。这种组合的副

作用与两种药物单独使用的副作用相似。这

些结果说明了这两种药物的组合足以用作

HIV 携带者的维持疗法。

ViiV Healthcare 的 首 席 执 行 官

Dominique Limet 博士表示：“这些数据对于

HIV 科研领域很重要，它代表了我们对于治

疗艾滋病的认识的进步。此次试验的结果将

支持我们的双药复方用作HIV携带者的新型

治疗手段，我们计划在 2017 年递交新药申

请。”

尽管在此次试验中这两种药物是分别

服用的，GSK 计划尽快生产包含这两种药物

的复方药片，计划在明年递交新药申请。我

们希望该药能早日上市，为艾滋病患者带来

新疗法。

http://news.medlive.cn/infect/info-progress/show-122408_171.html

危重病患者 CAP 与 HAP 宿

主反应的比较分析

这是一篇发表于《Blue Journal》杂志上

的研究。

背景

临床前研究提示，住院患者易感染医院

获得性呼吸道致病菌，其中至少部分原因在

于入院时原发疾病导致的免疫功能抑制状

态。

目的

旨比较医院获得性肺炎(HAP)与社区获

得性肺炎(CAP)时宿主全身反应的特征。

方法

在 2 个 ICU 进行了一项前瞻性研究，纳

入 453 例患者，包括 222 例 HAP 患者，231例 CAP 患者。在收治 ICU 时，通过测定感染

发病过程中反映器官系统的 19 种血浆生物

标志物（192 例 HAP 患者及 183 例 CAP 患者），

并使用全基因组血液基因表达谱分析，确定

宿主的免疫反应。

测量和主要结果

HAP 和 CAP 患者疾病严重程度相似，出

院后 1 年病死率也无差异。血浆蛋白质组分

析显示反应大致相似，包括全身性炎症及细

胞因子反应，以及凝血和血管内皮激活。

HAP和CAP患者血白细胞基因组反应超

过 75%，包括促炎症，抗炎症，T 细胞信号

传导，以及代谢通路基因组。

HAP 患者的细胞间连接重塑、粘附及游

出基因过度表达，且血浆中基质金属蛋白酶

8 和可溶性 E 选择素水平较低。另外，HAP患者 I 型干扰素信号传导基因表达特征呈低

表达。

结论

收治 HAP 和 CAP 的患者宿主反应大致

相似。

文献原文》》》Comparative Analysis of the Host Response to Community-acquired and Hospital-acquired Pneumonia in Critically Ill Patients

http://news.medlive.cn/pul/info-progress/show-122279_145.html

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11

Nature 子刊：人造心脏起搏

细胞试验成功

近日，来自加拿大多伦多 McEwen 再生

医学中心（McEwen Centre for Regenerative Medicine）的科学家们做出了一项突破性的

发现——通过诱导人多能干细胞，他们在体

外用细胞组成了“心脏起搏器”，并在大鼠

实验中成功激起了心脏跳动。这项突破性的

研究也发表在了《自然》子刊《Nature Biotechnology》上。

▲McEwen 科学家们诱导的心脏起搏细胞

（图片来源：statnews）

心脏可谓是人体中最“劳碌”的器官，

在人的一生中从不停歇地跳动。心跳产生自

心脏中一个叫做窦房结的部位的起搏细胞，

这些细胞能够自发产生动作电位并传导至

整个心脏，引起心肌细胞有规律的收缩，从

而产生心跳。当这些细胞发生病变时，就会

出现心律失常等心脏病。

目前治疗这类心脏病最有效的手段是

植入起搏器，通过人工产生的电脉冲来控制

心脏的跳动。在中国，大约有 50 万名人工

起搏器使用者，并且这个数字在迅速增加。

但是人工起搏器也有许多的问题，最大的问

题是它需要通过电池来产生电脉冲，电池的

平均寿命大约是 7 年，也就是说，患者每隔

7 年需要再接受一次手术来更换电池。此外，

对于儿童患者来说，人工起搏器并不能跟着

心脏的生长而做出相应的改变，因此可能需

要更频繁地更换起搏器。

以干细胞为基础的再生医学疗法有望

能解决这一困境。多能干细胞具有分化成

200 多种不同类型细胞的潜力，这些细胞是

人体许多组织和脏器的组成部分。加拿大科

学家们通过发育生物学的手段，寻找并测试

了从干细胞发育为心脏起搏细胞过程中的

信号通路，并成功地建立了在 21 天内将干

细胞转化成心脏起搏细胞的方法。当他们在

培养皿中长出了起搏细胞后，更进一步地展

示了这些细胞可以在大鼠体内产生并调控

心跳。

这项研究的通讯作者、McEwen 再生医

学中心主管 Gordon Keller 博士说：“我们所

做的是培养皿中的人类生物学，我们复制了

产生心脏起搏细胞的自然过程。”

▲文章通讯作者 Gordon Keller 博士（图片来

源：uhnresearch）

这个加拿大团队的长期目标是用这些

体外培养的起搏细胞制造出生物起搏器，用

来代替目前的人工起搏器以植入患者体内。

这种生物起搏器将终身有效。不过，他们承

认这离真正应用到患者身上还需要大约

5-10 年。下一步，他们计划展开临床前的稳

定性和安全性测试。我们希望他们的研发计

划顺利进行，早日为心脏病患者带来“全天

然”生物起搏器。

参考资料：

[1] These newly created pacemaker cells can trigger a rat’s heart to beat

[2] Scientists produce functional heart

广东药科大学图书馆

12

pacemaker cells

[3] Sinoatrial node cardiomyocytes derived from human pluripotent cells function as a biological pacemaker

http://www.bio360.net/news/show/34650.html

科学家找到研究肠道菌群好

路子

首个双胞胎群体的肠道微生物宏基因

组鸟枪法测序研究项目成果表明，人体自身

遗传背景及外部环境对肠道菌群的组成、功

能和代谢有重要影响。12 月 21 日，由华大

基因研究院、深圳国家基因库、澳门科技大

学和伦敦国王学院等机构组成的研究团队

取得的最新成果发表于《细胞系统》。

肠道菌群在人体健康和疾病中扮演着

极其重要的角色。研究发现，遗传和外部环

境两方面因素相结合才能对肠道菌群进行

“塑造”。双胞胎之间有完全相同或者一半

相同的遗传背景，并生活在类似的环境里，

这些特点使其成为该项研究的“完美群体”。

研究人员采用宏基因组鸟枪法对 250 个英

国成年双胞胎粪便样本进行了测序分析，其

中包含 35 对同卵双胞胎和 92对异卵双胞胎。

成功鉴定出 11446577 个基因，构建了迄今

为止最为完整的肠道微生物参考基因集，又

按受试人员居住地的经度和纬度，将双胞胎

人群分为四个地理聚类。在此基础上发现，

处在相同地理聚类的双胞胎的肠道菌群比

分开在不同地理聚类的双胞胎的肠道菌群

更为相似。

此外，为了衡量人体自身遗传因素对肠

道菌群的影响，研究人员发现肠道菌群中大

量的物种以及代谢功能可以跟随人类一同

遗传。研究人员还进一步证实了部分与二型

糖尿病关联的肠道菌种和代谢通路具备遗

传特性。

华大基因研究院贾慧珏博士表示，此项

研究的思路能够为以后同类研究带来良好

的开端。同时，该研究的发现为复杂疾病中

肠道菌群的预测、早期诊断、有效干预提供

了重要的参考数据。

http://www.bio360.net/news/show/34644.html

一种蛋白事关新生儿呼吸调

控

英国《自然》杂志 21 日在线发表的一

篇论文报告称，科学家发现 Piezo2 蛋白在小

鼠中阻止了肺部过度扩张的发生。这一发现

将为一些呼吸道障碍，比如睡眠呼吸暂停和

慢性阻塞性肺病提供全新见解。

大多数哺乳动物通过一种被称为“赫—

鲍二氏反射”的反应来防止肺部过度扩张，

这种反射会使吸气立刻停止。然而，人们并

不清楚它的具体工作机制。此前，并没有

Piezo2 蛋白与呼吸系统相关的发现。

此次，美国斯克里普斯研究所科学家阿

戴姆·帕塔帕提安及其同事，探索了 Piezo2蛋白在调节小鼠肺部扩张中的作用。他们发

现，在成年小鼠特定神经元中删除 Piezo2蛋白，会损害“赫—鲍二氏反射”，导致潮

气容积增加（也就是比平时更加大口地吸

气），而缺少 Piezo2 蛋白的新生小鼠会在出

生时死亡。

这些结果表明，Piezo2 蛋白能感知气道

扩张，在新生小鼠中建立呼吸作用，并调控

成年小鼠的正常呼吸。这在婴儿出生时的初

始肺部扩张中是不可或缺的。

论文作者提出，如果人体出现这种扩张

感受器的缺陷，则会引起一些呼吸道障碍有

广东药科大学图书馆

13

关疾病，比如慢性阻塞性肺病、婴儿猝死症

等。不过，对 Piezo2 蛋白的更详细作用及机

制仍需进一步研究。

http://www.bio360.net/news/show/34643.html

PET 代谢显像在肿瘤与炎性

病变鉴别诊断中的价值

本文经《中华医学杂志》社有限责任公

司授权，仅限于非商业应用。

作者：张雪珍 张祥松 中山大学附属第

一医院核医学科

肿瘤与炎性病变鉴别诊断是医学的热

点和难点，二者在临床表现、实验室检查及

影像学征象上往往存在一定交叉和重叠，但

治疗方案及预后却截然不同，因此早期鉴别

诊断至关重要。X 线片、CT、MRI 和超声等

常规影像学检查能提供病变解剖定位和形

态学信息，部分病变能根据形态和血液供应

的差异进行鉴别。PET 显像是一种无创性分

子影像技术，能根据功能及生物学特征来定

性分析病变。PET 代谢显像是将放射性核素

标记各种代谢物质和代谢前体引入机体内，

模拟体内各种营养物质代谢过程，从而反映

机体组织器官的功能状态及分子水平的代

谢变化。笔者试从葡萄糖代谢、氨基酸代谢、

磷脂代谢和核苷酸代谢等方面，就 PET 代谢

显像在肿瘤与炎性病变鉴别诊断中的价值

作一综述。

一、葡萄糖代谢显像

18F-FDG 是目前应用最广泛的 PET 代谢

显像剂。18F-FDG 经膜上葡萄糖转运蛋白转

运进入细胞内，随后被线粒体己糖激酶磷酸

化为 18F-FDG-6-PO4，后者不能被进一步代

谢，从而滞留在细胞内。由于绝大多数恶性

肿瘤（如肺癌、胃肠道肿瘤、宫颈癌、卵巢

癌、乳腺癌、黑色素瘤及淋巴瘤等）存在异

常细胞增殖和旺盛的糖酵解，其 18F-FDG PET 显像常表现为阳性。目前，18F-FDG 已

成功应用于肿瘤诊断、临床分期、疗效及预

后评估等方面。然而，受周围高代谢本底以

及肿瘤本身低代谢水平的影响，部分肿瘤

（如脑、肝、肾、胰腺、前列腺等部位的恶

性肿瘤）可出现 18F-FDG PET 显像阴性。

18F-FDG 为非肿瘤特异性显像剂，部分

急慢性炎性病变也可出现显像阳性，导致假

阳性。有文献探讨了 18F-FDG PET 显像在某

些炎性病变中的诊断价值，指出炎性病灶

18F-FDG 摄取程度与炎性病变反应强度相关，

18F-FDG PET 显像能有效区分和评估非活动

性和活动性炎性病变。远处器官慢性炎性病

变与转移瘤之间鉴别尤其困难，Onal 等在对

228 例宫颈癌患者进行的 18F-FDG PET 显像

中，发现 10 个孤立性纵隔或肺门淋巴结浓

聚灶，病理证实其中 6 个为慢性肉芽肿

（SUVmax 为 5.1～9.9），2 个为转移瘤

（SUVmax 分别为 7.3 和 8.3），并据此指出

18F-FDG PET 显像基本无法区分远处淋巴结

转移与慢性炎性病变。

尽管 18F-FDG PET 显像对肿瘤和炎性病

变的鉴别特异性较低，但灵敏度较高。

18F-FDG 联合其他显像剂可能有助于良恶性

病变的鉴别。有学者提出了双时相显像（dual time point imaging，DTPI）技术，报道中

80%～90%的恶性肿瘤在延迟显像时表现出

18F-FDG 摄取增加，而大多数良性肿瘤和慢

性病变摄取减低或不变，因此 DTPI 可减少

这部分假阳性；但肉芽肿和活动性炎性病变

也可出现类似恶性肿瘤的动态代谢改变，因

此DTPI未必能提高 18F-FDG PET的诊断准确

性，其应用价值尚需进一步探讨。另外，有

报道将其他糖替代物（如半乳糖）用于肝脏

及胰腺肿瘤与炎性病变的鉴别，但目前仍处

于临床前研究阶段。临床研究表明，抗炎治

疗后动态观察病灶葡萄糖代谢的变化，对于

肿瘤与炎性病变的鉴别具有重要价值，提示

对比治疗前后影像资料的差异对病灶定性

同样具有指导意义。

广东药科大学图书馆

14

二、氨基酸代谢显像

氨基酸代谢显像主要反映氨基酸在体

内转运、代谢和参与蛋白质合成的情况。常

用显像剂包括 11C-蛋氨酸（11C-methionine，11C-MET ）、 18F- 氟 乙 基 -L- 酪 氨 酸 [O-（2-18F-fluoroethyl）-L-Tyrosine，18F-FET]、18F- 氟 - α - 甲基酪氨酸（ 18F- α -methyl tyrosine, 18F-FMT ）、 18F- 氟 代 多 巴

（18F-fluorodopa, 18F-FDOPA）等。氨基酸

代谢显像现已应用于脑胶质瘤、淋巴瘤、脑

转移瘤、肺癌、乳腺癌、前列腺癌等恶性肿

瘤诊断。

氨基酸类代谢显像在中枢神经系统肿

瘤诊断中具有明显优势，脑组织本底明显低

于 18F-FDG，诊断灵敏度较高（76%～100%），

能评估脑肿瘤类型、分级及其增殖活跃程度。

Kato 等对比研究了 95 例胶质瘤患者

11C-MET、11C-胆碱（ choline，CHO）和

18F-FDG 的 PET 显像结果，发现 3 种显像剂

的肿瘤高摄取率（T/NT 比值>2 为高摄取）

分别为 87.4%、71.6%、13.7%，且 11C-MET在脑组织中的分布较 11C-CHO 均匀，对于胶

质瘤的定位及轮廓勾画效果优于 11C-CHO；但Ⅱ级少突胶质细胞瘤 11C-MET 的摄取

（T/NT 比值为 3.39）高于Ⅱ级星形细胞瘤

（T/NT 比值为 2.24），同时少突胶质细胞瘤

摄取 11C-MET 的多少与肿瘤分级、增殖活性

无相关性，提示少突胶质细胞瘤的 11C-MET摄取机制可能不同于星形细胞瘤。Pauleit 等发现 18F-FET PET 诊断颅外肿瘤的灵敏度

（34.2%，13/38）明显低于 18F-FDG（97.4%，

37/38），对淋巴瘤和腺癌的诊断灵敏度（0/4和 3/19）也较 18F-FDG（4/14 和 18/19）低，

但 18F-FET 对鳞状细胞癌（简称鳞癌）的诊

断阳性率却高达 100%。此外，对 9 例鳞癌

中的 15 个非肿瘤病灶，18F-FET PET 诊断的

假阳性率（2/15）比 18F-FDG（15/15）明显

减低，SUV（1.5±0.4）亦明显低于 18F-FDG（3.7±0.9），提示 18F-FET 对鳞癌中的肿瘤

病灶与非肿瘤病灶的鉴别效能优于 18F-FDG。

与葡萄糖代谢相比，氨基酸代谢受炎性

病变干扰较少，其显像更适用于肿瘤和炎性

病变的鉴别诊断。Takenaka 等脑肿瘤放化疗

后复发与坏死性炎性病变的鉴别诊断研究

结果显示，11C-MET、18F-FDG 和 11C-CHO的 ROC AUC 分别为 0.925、0.774 和 0.814，提示 11C-MET 的诊断效能优于 18F-FDG 和

11C-CHO。另外，动物研究显示，11C-MET对肿瘤与慢性肉芽肿的鉴别诊断具有潜在

价值，肿瘤的平均病灶/肌肉、病灶/血池比

值分别为 5.7 和 3.5，显著高于慢性肉芽肿

的 3.0 和 1.8，而 18F-FDG 和 18F-FLT 却无法

区分肉芽肿和肿瘤。反式-18F-氟环丁羧酸

（ trans-1-amino-3-18F-fluorocyclobutanecarboxylic acid, anti-18F-FACBC）相关研究指出，

急性炎性病变主要存在粒细胞、巨噬细胞浸

润和活化，活化的粒细胞和巨噬细胞 18F-FACBC 显像呈低摄取，粒细胞、巨噬细

胞与肿瘤的摄取比值（0.02～ 0.60）比

18F-FDG（0.70～1.90）低得多，故推测

18F-FACBC PET 鉴别诊断肿瘤与急性炎性病

变优于 18F-FDG PET，可降低假阳性率；而

慢性炎性病变主要由 T、B 淋巴细胞参与，

活化的 T、B 淋巴细胞 18F-FACBC PET 显像呈

高摄取，易出现假阳性。Kawai 等的报道显

示，27 例颅内非肿瘤病变（包括脑出血、

脑梗死、多发性硬化、视神经炎等）患者的

11C-MET PET 显像呈轻～中度摄取，其机制

可能是炎性病变细胞浸润和血脑屏障破坏；

其中1例肥厚性硬脑膜炎患者经激素治疗后

11C-MET 摄取显著降低，提示 11C-MET 摄取

与淋巴细胞、浆细胞浸润相关。由此可见，

炎性病变和肿瘤在氨基酸显像中也有一定

程度重叠。

有学者提出双重或多重显像剂联合显

像可能是脑肿瘤的最佳显像方法，特别是

11C-MET 或 18F-FET 联合 18F-FDG，能更好

地显示肿瘤大小和轮廓、评价肿瘤细胞增殖

程度，但其应用价值及可行性尚须进一步研

究。Nettelbladt 等联合应用 18F-FDG 和

11C-MET 诊断肺癌纵隔淋巴结转移的准确

性高达 100%，但 CT 的灵敏度和特异性均仅

为 50%，可见双显像剂 PET 显像对肺癌临床

分期明显优于 CT。

广东药科大学图书馆

15

三、磷脂代谢显像

CHO 在体内有 3 种代谢途径：参与氧化

反应、乙酰化参与神经递质合成、磷酸化参

与磷脂 CHO 合成。磷脂 CHO 是细胞膜的重

要组成物质，由 CHO 被 CHO 激酶磷酸化并

进一步合成，从而滞留在细胞膜内。由于增

殖旺盛细胞的细胞膜合成加快，CHO 转运体

活性增高及 CHO 激酶上调，CHO 摄取明显

增加，故磷脂代谢显像可反映高代谢细胞的

细胞膜合成速率、评价细胞增殖活性，常用

于肿瘤显像。磷脂代谢显像中较常用的显像

剂包括 11C-CHO、18F-CHO、18F-乙基 CHO（fluoroethyl choline, FECH）等。

放射性核素标记 CHO 在脑组织及盆腔

中的本底较低，尤其是 11C-CHO 不经肾脏排

泄，弥补了 18F-FDG 的不足，在脑肿瘤、前

列腺癌诊断中有较好的应用价值。对于星形

细胞类肿瘤，11C-CHO 的 SUV 与肿瘤分级、

增殖活性显著相关，但病灶高摄取率低于

11C-MET，且脉络丛、静脉丛和下垂体的生

理性分布过高，可见 11C-CHO 在病灶显示上

不如 11C-MET。但间变性少突胶质细胞瘤摄

取 11C-CHO 的 T/NT 比值（12.71）较少突胶

质细胞瘤（3.46）显著增高，提示 11C-CHO有助于评价少突胶质细胞瘤的潜在恶性倾

向。放射性核素标记 CHO 和乙酸盐可用于

前列腺癌的诊断、临床分期及疗效评估，尤

其对于复发后的疗效评估以及骨转移灶检

查具有明显优势，其不足之处在于：（1）空

间分辨率有限，这是由仪器自身因素、部分

容积效应及核素自身因素等所致。（2）检测

转移淋巴结的特异性较高（82%～96%），但

灵敏度不高（10%～67%）。（3）检测复发病

灶的灵敏度取决于血清 PSA 水平，要求

PSA>2 μg/L。

CHO 类显像剂可在炎性病灶中明显浓

聚，可用于炎性病变诊断，其可能机制与炎

性细胞浸润及活性相关。Wyss 等在实验中

发现 18F-CHO 可在软组织炎性病灶中明显

浓聚，这可能与粒细胞、巨噬细胞等的渗出

和增殖有关。而 Roivainen 等发现，11C-甲

基 CHO 可作为定量评价关节增生性炎性病

变的理想显像剂。Matter 等关于动脉粥样斑

块的体外研究结果显示，18F-CHO 能在有活

化巨噬细胞存在的炎性病变区域浓聚，其可

能机制是 CHO 转运增加，并非是 CHO 激酶

活性或数量改变所致，但肿瘤摄取 CHO 机

制可能与之相反。Ito 等发现 11C-CHO 和

18F-FDG 对头颈部非鳞癌放化疗后复发的诊

断符合率相当，二者 SUVmax 存在高度相关

性；另外，11C-CHO 比 18F-FDG 更清晰地显

示了 1 例颅底复发病灶和 1 例严重糖尿病患

者复发病灶，提示在颅底或颅内肿瘤放化疗

后坏死与复发的鉴别诊断中，11C-CHO 优于

18F-FDG。吴湖炳等应用 11C-CHO 联合

18F-FDG 显像诊断肝细胞癌，其诊断灵敏度

（89.5%）比单独 18F-FDG显像（50%～60%）

显著提高，表明 11C-CHO 可部分弥补

18F-FDG 显像在肝细胞癌小病灶和高分化肝

细胞癌诊断中的不足。

四、核苷酸代谢显像

较常用的核酸类代谢显像剂包括 11C-胸腺嘧啶核苷 、18F-FLT、4 甲基-11C-硫代

胸腺嘧啶核苷等。胸腺嘧啶类似物参与合成

DNA 而非 RNA，因此可直接反映细胞增殖速

度。18F-FLT 进入细胞内并被胸腺激酶 1（thymidine kinase 1，TK1）磷酸化，其代谢

产物不能进一步参与 DNA 合成亦不可返回

到细胞外，从而在细胞内滞留得以显像。处

于 S 期的细胞 DNA 合成增加，通过上调胸

腺嘧啶转运及 TK1 来加快核苷类底物的合

成利用，因此胸腺嘧啶类似物显像可间接反

映细胞的增殖状况，有助于对肿瘤进行良恶

性鉴别、疗效评估和预后判断。

目前，核苷酸代谢显像主要用于化疗、

放疗及靶向治疗后肿瘤活性及增殖情况的

评估。Yue 等通过与病理结果对比，分析了

18F-FDG 和 18F-FLT 评估食管鳞癌在放射治

疗前后的增殖活性变化，发现治疗后肿瘤组

织 18F-FLT 摄取明显减低，18F-FDG 摄取仍

显著增高，同时病理证实治疗后仅显示为炎

性浸润而无肿瘤残余，可见 18F-FLT 显像能

广东药科大学图书馆

16

动态反映治疗前后肿瘤组织增殖活性的改

变。尽管氨基酸代谢显像在脑肿瘤诊断中具

有很大优势，尤其是高级别胶质瘤 11C-MET摄取程度明显高于 18F-FLT，但 Hatakeyama等指出，在评估非侵袭性脑肿瘤分级以及各

级别胶质瘤的增殖程度方面，18F-FLT 优于

11C-MET。Belohlavek 等认为 18F-FLT 对脑肿

瘤患者生存预测有一定帮助。但是，18F-FLT分解导致的肝、骨髓的高摄取、在增殖活跃

骨髓细胞摄取显著增加、对 TK1 低表达肿瘤

显示不敏感等问题，都限制了其临床应用。

此外，18F-FLT 显像要求本底摄取较低，非

增殖性肿瘤可能仅在 18F-FDG PET 显像中表

现为高摄取，18F-FLT 对原发肿瘤及转移灶

的检测灵敏度及疗效评估的可靠性尚不明

确，需大量临床试验进一步验证。

动物及临床研究证实，18F-FLT 诊断肿

瘤的特异性较高，在肿瘤与炎性病变鉴别诊

断中具有一定价值。Lee 等比较了 18F-FET、18F-FLT 和 18F-FDG 在小鼠 9L 胶质瘤与大肠

杆菌炎性病变模型中的 PET 显像结果，发现

18F-FDG 对肿瘤和炎性病变鉴别诊断能力差，

而 18F-FET 和 18F-FLT 在肿瘤模型中呈中等

摄取，在炎性病变组织中呈低摄取，具有良

好的肿瘤和炎性病变鉴别诊断效能。多中心

临床研究显示，18F-FDG 和 18F-FLT 联合显

像可有效提高肿瘤和炎性病变的鉴别诊断

效能，为后续临床治疗提供准确信息。

五、总结和展望

PET 代谢显像是拥有良好应用前景的功

能分子影像技术，能对肿瘤和炎性病变从分

子水平上进行无创、快速、定量和重复性的

体内代谢评估，为疾病的临床诊断、分期及

治疗提供重要信息。 18F-FDG 对肿瘤和炎性

病变的高灵敏度诊断效能是其他代谢显像

剂不可替代的。而 11C-MET、11C-CHO 和

18F-FLT 等能提供除葡萄糖代谢以外的氨基

酸、磷脂和核苷酸代谢信息，将其与 18F-FDG 联合使用可在一定程度提高 PET 代

谢显像鉴别诊断肿瘤和炎性病变的能力。当

然，联合显像中各种代谢组合方式有待进一

步研究，显像方法也需标准化，唯有如此才

能真正提高 PET 代谢显像的诊断价值。

来源：中华核医学与分子影像杂志 2016 年

第 36 卷第 1 期

http://news.medlive.cn/xctmr/info-progress/show-122375_241.html

纳米探针让肿瘤组织现形

英国《自然·生物医学工程》杂志近日

在线发表的一篇论文，描述了一种进入肿瘤

后发出荧光的纳米探针，可在癌症手术时作

为通用显像剂。研究团队在小鼠实验中成功

使用了这种类似晶体管的探针，并发现其能

标记出直径小于 1 毫米的肿瘤结。

目前对许多癌症，尤其是早期或较早期

的实体肿瘤来说，手术切除仍是主要的治疗

方案。因为在理论上，若是以手术完全移除

肿瘤细胞，癌症是可以被治愈的。在切除肿

瘤时，医生需要确保没有遗漏癌细胞，尤其

是在肿瘤边缘位置的。图像引导手术能帮助

医生探测到遗留的肿瘤组织，找到大小可见

的肿瘤结节。然而，现有的癌症手术显像技

术敏感度和特异性尚不足，因此可能会将非

癌变组织，比如棕色脂肪组织等代谢活动较

快的组织，误认为肿瘤组织。

此次，美国得克萨斯大学西南医学中心

研究人员布兰·萨摩儿、高金明及其同事，

合成了一种携带已被临床批准的荧光染料

的纳米粒子探针。纳米探针是一种能探测单

个活细胞的新型超微生物传感器，而采用的

染料与手术室使用的标准相机是兼容的。使

用这种静脉注射的纳米探针，只会在进入肿

瘤时显著发亮。与只在电压超过一定阈值时

开启的晶体管类似，纳米探针只在酸性的

PH 值下“开启”，这是几乎所有实体肿瘤的

标志。

在将这种探针用于图像引导手术，切除

广东药科大学图书馆

17

小鼠的头部和颈部肿瘤的过程中，研究团队

发现，该纳米探针提供了前所未有的特异性

和敏感度，能标记出直径小于 1 毫米的肿瘤

结节，且能避免假阳性结果。

http://www.bio360.net/news/show/34640.html

癌症的扩散需要脂肪做燃料

科学家发现在患癌小鼠体内负责传播

癌症的细胞有一个弱点——它们需要脂肪

做燃料才能生长。

一支研究小组已经发现，阻断这些这些

细胞吸收脂肪就可以阻止老鼠体内癌症的

转移，他们希望同样的事情也能发生在人类

身上。

癌症转移至造成死亡的主要原因，直到

现在科学家们还一直努力弄明白癌细胞是

如何获得能量来源进行分裂，经过血液在体

内其他地方扎根的。

过去，人们一直认为糖是癌细胞扩散的

主要能量来源，但今年早些时候的一项研究

表明，我们在癌细胞转移上的研究一直是错

误的，可能是脂肪推动的癌细胞的扩散。

现在这项新研究给这个假设增加了有

力的证据。

研究人员发现，小鼠体内负责口腔癌扩

散的细胞实际上的能量来源是脂肪酸，包括

棕榈酸——一种常见的食品添加剂，是棕榈

油的主要组成成分。

他们是在注意到许多转移细胞中一种

叫做 CD36 的受体蛋白表达水平较高，这种

蛋白帮助细胞吸收油脂。

CD36 的高表达也与癌症患者较差的治

疗效果有关，所以研究团队决定看看受体被

阻止时会发生什么。

难以置信的是，当癌细胞中 CD36 的表

达受阻时，能够完全阻止人类的癌症在小鼠

体内扩散，但它却没有阻止肿瘤的形成。

研究的领导者 Salvador Aznar Benitah 对

Research Gate 说道：“我们假设负责扩散的

细胞依赖某种特定的脂肪酸，没有这些脂肪

酸它们无法工作。但我们还不知道为什么阻

止了 CD36 就会产生此后果其中的机制。”

研究团队还有许多工作要做，目前的结

果表明当癌症扩散后这种方法也能起到一

定的作用。

阻止小鼠体内 CD36 的表达使肿瘤的扩

散减少了 15%，剩下的肿瘤也减小了 80%。

研究还发现，相比于正常饮食的小鼠高

脂肪的饮食让它们淋巴结和肺部的肿瘤变

得更大，这是一个肿瘤扩散的信号。

需要澄清的是，此研究只针对小鼠体内

的人类癌症细胞，并不保证同样的方法对人

类也有效。

目前这个阶段，没有人会建议减少食物

中的脂肪摄入以避免癌症的扩散，特别是对

于癌症病人来说需要高能量的饮食来保持

健康。

研究团队目前正在努力开发适用于人

广东药科大学图书馆

18

类的对抗 CD36 的抗体，希望未来 5 年内能

够进行临床试验。

Benitah 说：“这是令人兴奋的并且十分

重要的第一步。我们已经识别出负责转移癌

症的细胞，接下来将对它们的行为进行更加

详细的研究。”

他补充到：“它打开了一种抗转移的新

疗法。”

我们期待这项研究的最终结果，因为对

于治疗癌症我们已经有了许多革命性的新

疗法，但阻止它的扩散还是史无前例的第一

次。

http://www.sciencealert.com/scientists-have-found-a-way-to-stop-cancer-spreading-in-mice

【政策法规】

卫生应急规范化建设指导意

见发布

12 月 19 日，国家卫生计生委网站发布

的《关于加强卫生应急工作规范化建设的指

导意见》提出，到 2020 年年末，我国卫生

应急体制机制、能力建设、应急处置、运行

保障等相关制度更加完备，基本实现卫生应

急平时准备和突发事件应急处置的制度化、

程序化、标准化、信息化，逐步形成科学规

范、运转高效、保障有力的卫生应急体系。

《意见》重点部署了七方面工作：夯实

组织管理基础、发挥联防联控工作机制作用、

增强预案针对性和可操作性、强化突发公共

卫生事件监测预警管理、提升突发公共卫生

事件处置效能、推进紧急医学救援建设有序

发展、加强队伍建设和物资技术储备。《意

见》要求，各地抓紧安排部署，制订实施方

案，明确任务分工、时间表、路线图，强化

责任，大力推进各项要求落地;要强化督导

考核，加大指导力度，确保规范化建设取得

实实在在的成效。

http://news.cmt.com.cn/detail/1276628.html

国家食品药品监管总局关于

修订非普拉宗片说明书的公

告

（2016 年第 190 号）

根据药品不良反应评估结果，为进一步

保障公众用药安全，国家食品药品监督管理

总局决定对非普拉宗片说明书【适应症】、

【用法用量】、【不良反应】、【禁忌】、【注意

事项】和【儿童用药】项进行修订。现将有

关事项公告如下：

一、所有非普拉宗片生产企业均应依据

《药品注册管理办法》等有关规定，按照非

普拉宗片说明书修订要求（见附件），提出

修订说明书的补充申请，于 2017 年 1 月 30日前报省级食品药品监管部门备案。

修订内容涉及药品标签的，应当一并进

行修订；说明书及标签其他内容应当与原批

准内容一致。在补充申请备案后 6 个月内对

已出厂的药品说明书及标签予以更换。

各非普拉宗片生产企业应当对新增不

良反应发生机制开展深入研究，采取有效措

施做好使用和安全性问题的宣传培训，指导

医师合理用药。

二、临床医师应当仔细阅读非普拉宗片

说明书的修订内容，在选择用药时，应当根

据新修订说明书进行充分的效益/风险分析。

三、非普拉宗片为处方药，患者应严格

广东药科大学图书馆

19

遵医嘱用药，用药前应当仔细阅读说明书。

特此公告。

国家食品药品监管总局

2016 年 12 月 13 日

http://law.pharmnet.com.cn/laws/detail_3851.html

国家卫生计生委等部门关于

2016 年临床必需、用量小、

市场供应短缺药品定点生产

试点有关事项的通知

各

省、自治区、直辖市、新疆生产建设兵团卫

生计生委（卫生局）、工业和信息化主管部

门、发展改革委、食品药品监管局：

为贯彻落实《国务院办公厅关于完善公

立医院药品集中采购工作的指导意见》（国

办发〔2015〕7 号）有关精神，做好临床必

需、用量小、市场供应短缺药品的供应保障

工作，工业和信息化部、国家卫生计生委、

国家发展改革委、食品药品监管总局组织开

展了 2016 年临床必需、用量小、市场供应

短缺药品定点生产试点，目前已完成地高辛

口服溶液、复方磺胺甲噁唑注射液、注射用

对氨基水杨酸钠3个品种的定点生产企业招

标工作。现就有关事项通知如下：

一、定点生产品种和中标企业

2016 年临床必需、用量小、市场供应

短缺药品定点生产试点的3个品种及中标企

业如下（各中标企业指定供货区域见附件 1）：

（一）地高辛口服溶液（30ml：1.5mg/瓶），中标企业为北京华润高科天然药物有

限公司；

（二）复方磺胺甲噁唑注射液（2ml：磺胺甲噁唑 0.4g，甲氧苄啶 80mg×10 支/盒），中标企业为山东方明药业集团股份有

限公司、山东新华制药股份有限公司；

（三）注射用对氨基水杨酸钠（2.0g/支），中标企业为哈药集团制药总厂、山西

振东泰盛制药有限公司。

二、医疗卫生机构采购要求

政府办基层医疗卫生机构和公立医院

应当全部配备使用定点生产品种。自本通知

下发之日起 1 年内，定点生产企业按照所划

分的区域，直接在省级集中采购平台上挂网

销售相应品种。政府办基层医疗卫生机构使

用的定点生产品种，应当委托省级药品采购

机构按照统一价格（见附件 2），从定点生产

企业集中采购、集中支付货款；公立医院也

应当按照统一价格从定点生产企业采购相

应品种；鼓励其他医疗卫生机构采购使用定

点生产品种。

三、加强质量监管和供应采购监测

各地卫生计生部门应当对医疗卫生机

构采购和使用情况进行监督，督导各级医疗

卫生机构按政策要求采购和使用定点生产

品种，按照合同约定及时付款；对定点生产

品种临床使用情况进行监测，为完善政策提

供依据。

相关地区工业和信息化主管部门应当

对定点生产企业的生产供应情况进行监测，

协调解决存在的问题，保障稳定生产和有效

供应。

各地价格主管部门应当对定点生产品

种的医疗卫生机构统一采购价格进行监管

和开展价格监测。

广东药科大学图书馆

20

定点生产企业所在地的省级食品药品

监管部门应当加强对其日常监管，重点监督

定点生产药品质量保证体系和原辅料供应

商审计。

国家卫生计生委 工业和信息化部

国家发展改革委 食品药品监管总局

2016 年 12 月 6 日

http://law.pharmnet.com.cn/laws/detail_3847.html

【业界新闻】

4 万亿创新药市场：国内药企

重金砸单品如何破局？

据业内人士透露，大部分的医药巨头最

核心的利润来源是创新药，甚至一个单品就

可以做到 100 亿美元的销售收入，强生的市

值就相当于 A 股医药企业的总和，而它的核

心收入和利润都来自创新药。从大的发展和

创新模式来看，中国要想真正在医药行业前

进一步，就必须在创新药方面有所突破。

反观国内的创新药数量太少，单品销量

百强榜多是葡萄糖等简单品种。据了解，目

前仅单抗品种就有六七个在研发，跟进厂商

有 50 家以上，而且这一数据并不包括一些

小型独立研发团队。相信未来几年，国内创

新药格局将有极大改观。

创新药市场空间巨大

近年来，随着国家政策对医疗医药行业

的支持，生物医药领域迎来了新的发展。并

且随着人们生活水平的提高，健康意识和医

疗保健需求也越来越高，加之人口老龄化的

影响，诸多因素下市场对药品的消费需求与

日俱增。目前，我国已成为全球第二大医药

市场，强劲的市场潜力使得创新药的研发备

受看好。

据了解，抗癌第一股贝达药业就是一家

以新药研发为特色的制药企业。旗下的一款

产品——埃克替尼，在 2013-2015 年给贝达

药业带来的收入分别为 4.75 亿元、7.03 亿元

和 9.13 亿元，占主营业务的比例均超过了

98%，2015 年更是高达 99.81%。

虽然贝达药业存在产品单一的问题，但

无法否认新药研发为其带来丰厚的利润。况

且从市场需求分析，中国具有人口优势，创

新药市场存在巨大体量。从人才技术领域分

析，中国在医疗制药层面不弱于西方国家，

拥有大量的科研机构，同时培养了一大批的

生物技术人才。市场上有日渐增加的医药需

求，技术上有不次于欧美的研发实力，创新

药市场逐渐引起资本的注意。

2016 年，大量的资本涌入创新药市场，

一批以创新研发为主的生物医药企业先后

获得融资：合全药业、华领医药、天演药业、

亚盛医药。11 月 7 日，拥有自主产权的小分

子靶向抗癌药企业——贝达药业宣布正式

登陆深交所创业板。而这些创新研发为主的

药企的出现，也昭示了创新药市场的竞争也

将揭开帷幕。

此外，除了广阔的市场前景之外，政府

对医药创新的大力支持，也是资本蜂拥的诱

因。据悉，为支持新药研发，2015 年 8 月以

来，国务院已针对药品临床数据自查、注册

审评制度改革、药品上市许可持有人制度试

点等出台三道“金牌”，力图为新药研发扫清

审评审批路上的障碍。从国家不断出台的政

策来看，对于新药研发的重视程度不言而喻，

这意味着中国创新药领域将迎来新的发展。

中国的医药创新刚刚开始

据《构建可持续发展的中国医药创新生

广东药科大学图书馆

21

态系统》显示，2015 年全世界创新药市场近

6000 亿美元，换算成人民币大约 4 万亿。但

我国占据的市场却不足 100 亿美元，其中在

我国首次获批上市的 19 个创新产品贡献不

到 5 亿美元。我国对全球医药创新的贡献小

于 5%。创新药市场大部分被国外药企占据，

中国的医药创新还只是开始，医药研发水平

与国外还存在差距。

虽然目前创新药市场专注新药研发的

企业并不少，但无法否认的是中国的创新药

起步确实比较晚。我国的新药研发长期以来

以仿制药为主，在临床试验、药品研发、人

才技术方面，与国际药企存在较大差异。

据业内人士透露，中国老百姓为什么看

病贵，原因就在于我国 95％的专利药、95％的医疗设备被国外公司垄断，这也是国家不

断加大对创新药领域支持的内因。同时，由

于医药行业竞争激烈，要想占领市场，打破

发展瓶颈，就得不断推陈出新，增强企业的

产品竞争力。尝试从仿制药到创新药的转变

也是国内制药企业努力的方向。

而近期随着专利悬崖的到来，以及新药

研发进展缓慢，投资回报不均衡等原因，众

多国际制药企业纷纷大幅裁员，剥离部分产

品产业线，这也导致许多医药人才的流动。

而此次外企的业务调整，对国内药企来说也

正是壮大自身发展的契机，可趁此机会吸纳

外企人才、品种，提升医药创新水平，增强

国际竞争力。

进入市场仍面临重重困难

虽然创新药市场前景广阔，但相对于仿

制药，创新药研发金额巨大，时间周期长，

医药圈内常用“10 年 10 亿美元”来形容创新

药研发耗时之长和研发费用之高。可见创新

药虽然拥有高收益，也承担着高风险。

据了解，在我国研发一种创新药物，从

临床前研究到新药最终获批理论上需要 8～13 年，并需要投入大量研发费用。在临床前

研究、临床试验等阶段，均可能由于化合物

不符合要求、疗效不确定、安全性问题等多

种原因导致研发失败。

据业内人士表示，创新药在进入市场的

过程中，面临重重障碍，其中进医保难可谓

首当其冲。当前药品的国家医保报销目录是

在 2009年制定颁布的，至今已有 7年时间，

在这期间研发上市的新药都没有机会进入

报销目录。药品进入医保可提高药企的营业

收入 2-3 倍，不能进医保目录，这对药企的

新药研发积极性影响很大。

此外，招标机制也是一个问题。据悉，

所有药品未经招标不得进入医院销售，除了

省级招标，地市及医院联合体在招标基础上

还要二次议价，为此，企业就要耗费不小的

人力、物力。并且，中国的审批效率太低、

审批时间太长，对创新药影响也比较大。

目前，政府也已经加快对创新药市场的

放开，以及审批政策的调整。总体而言，国

内的创新环境越来越完善，对专利的保护也

越来也严格，未来会有更多创新药研发企业

出现，这将提升中国的国际地位，对我国医

疗环境也会有较大的改善。

http://news.bioon.com/article/6696078.html

辉瑞牵手 IBM华生开发新药

【新闻事件】：最近辉瑞和 IBM 开始一

个合作项目，将使用其智能软件“华生新药

发现”帮助辉瑞寻找更好的免疫疗法。华生

是一个智能搜索加工软件，不仅可以快速搜

索海量文献（2500 万摘要，100 多万文章），

更重要的是可以从这些文献中提取智能信

息。华生已经有多个不同专业化版本，用于

不同的领域如肿瘤基因测序。今天 JAMA 就

有一篇文章介绍人工智能在诊断方面的应

用。但与辉瑞这个合作是人工智能第一次进

入新药发现。

【药源解析】：新药研发高度复杂，所

广东药科大学图书馆

22

以不断有新技术号称能显著提高研发效率。

也正因为这个过程高度复杂，所以极少有任

何单一技术能显著提高总体效率。很多人听

到这个合作的第一反应是“not again”，认为

这是和 CADD、组合化学、各种组学一样雷

声大雨点小。当然这个看法有情可原，连设

计合成路线这样相对简单的任务现在计算

机都难以战胜优秀的化学家，找新药可能确

实还有差距。但另一方面 IBM 深蓝已经是

世界象棋第一高手，谷歌阿法狗去年也 4：1击败围棋顶级高手李世石。现在的人工智能

已经达到相当水准。

寻找新药相关信息类似寻找民间高手。

华生可能比人能更高效找到所有自封的民

间高手，但却不一定有能力从大量江湖术士

中挑出少数真正高手。这是新药研发和百科

知识的关键不同。新药相关研究鱼目混杂，

大部分无法重复。很多都是垃圾，而鉴别真

伪不是计算机长项。另外也很难培训华生，

因为新药研发个体化严重。每个公司都有不

同套路，同一公司不同科学家对同一问题也

看法不同。另外真正知识（所谓 tacit knowledge）很少发表，多数公开发表的东

西都是经过包装过的，只能误导华生。最后

真正有可能有突破潜力研究的一般发表在

比较高端杂志，也会被高频率引用。需要华

生这样超级软件才能找到的研究极少会是

很重要的。

但是华生也可能为新药研发做出一定

贡献，因为华生可以高效提供很多有帮助的

线索。比如你的化合物出现 PK/PD 失联，

华生可以告诉你有人在 1982 年报道一系列

化合物和你的化合物有 70%类似，但调控另

一个靶点。这样你可以更快找到可能的脱靶

蛋白。或 60 年代有人在寻找免疫抑制剂时

意外发现免疫激活作用，但当时不知如何使

用这些另类化合物。这些功能类似写文章的

同义词提示，即使最优秀的作家也可以从同

义词提示得到一些帮助。

今天最新统计大药厂的内部投入回报

已经降到 3.7%这个几乎不可持续的水平，

所以任何能够帮助提高研发效率的工具都

是有益的。华生是根据 IBM 首任 CEO Tom Watson 命名，但是恰巧大侦探福尔摩斯的助

手也叫华生（John Watson）。我们首先要把

华生当作助手而不是对手，华生短时间内还

不能取代 Vagelos，做决定的还是科学家。

https://www.yypharm.com/?p=9200

减肥市场的下一个十年：全

球在研减肥药一览

根据 Datamonitor Healthcare 的预测，未

来十年，美国减肥市场规模将从现在的 5.33亿美元增长为 12 亿美元。然而，如果有更

有效的治疗方案问世，该市场可能产生戏剧

性的增长。据了解，目前仅有不到 1%的肥

胖患者接受药物治疗，如果这个比例在 2026年上升到 5%，该市场规模将会高达 112 亿

美元。

图 1 不同治疗比例（1%、5%、10%）下减

肥市场规模预测（百万美元）

来源：Datamonitor Healthcare

主要减肥药物前景预测

目前减肥市场的主要药物有卫材

Belviq（氯卡色林）、Orexigen 和武田的

Contrave (纳曲酮 /安非他酮 )、Vivus 的

Qsymia（苯丁胺/托吡酯）、诺和诺德 Saxenda（利拉鲁肽）和罗氏 Xenical（奥利司他）。

这些药物未来十年销售走势如下图所示：

图 2 美国减肥市场各药物销售额未来十年

广东药科大学图书馆

23

走势（2016-2026）

来源：Datamonitor Healthcare

预测显示，未来十年减肥药物市场的增

长 主 要 归 功 于 诺 和 诺 德 的 利 拉 鲁 肽

（Saxenda）。关于利拉鲁肽的一项 LEADER研究显示，在 2 型糖尿病患者中，该药物能

降低 13%的不良心血管事件风险，而心血管

疾病是肥胖病人的主要并发症。

基于该数据，42%的受访医生表示会将

会增加 Saxenda 的使用。这将会极大促进

Saxenda 在有心血管事件高危风险的 2 级和

3 级肥胖病人中的市场份额。至 2026 年，该

药物销售额将从现在的 2.61 亿美元增长至

7.78 亿美元。

不过，Saxenda 价格较高，决定了其在

减肥市场的支配地位将主要靠销售额而非

销量。Saxenda 的治疗费用高达 1000 美元/月，罗氏 Xenical（奥利司他）以 558 美元/月的治疗费用屈居第二。Vivus的Qsymia（苯

丁胺/托吡酯）仍将会是减肥市场最大处方

量的药品。

Xenical（奥利司他） 和 Belviq（氯卡

色林）在疗效上要劣于 Qysmia（苯丁胺/托吡酯）、Saxenda（利拉鲁肽）和 Contrave (纳曲酮/安非他酮)，未来市场份额和销售额将

有所下降。Datamonitor 预测，至 2026 年，

奥利司他销售收入将从 2016 年的 1.16 亿美

元下降至 7800 万美元。氯卡色林将从 2016年的 4100 万美元下降至 1800 万。

而 Qysmia（苯丁胺/托吡酯）和 Contrave (纳曲酮/安非他酮)未来市场将会增长，由此

抵消了奥利司他、氯卡色林销售额下降对整

体减肥市场的影响。

Contrave (纳曲酮/安非他酮)由于合作

伙伴武田的退出，市场前景将受到影响。毕

竟 Orexigen 公司规模较小，资源有限，使得

Contrave 的市场推广可能会面临挑战。不过，

随着医生对于减肥药物认知增加和肥胖带

来的经济成本的上升，医生越来越倾向于采

用药物干预来治疗肥胖，该药物销售额未来

仍会上升。

武田抛弃 Contrave (纳曲酮/安非他酮)给 Vivus 公司 Qysmia（苯丁胺/托吡酯）带

来了新的增长机会，Qysmia 目前在减肥药

市场拥有最大市场份额（销量），未来仍将

会是最常用的处方减肥药。其优秀的临床数

据使该药物在其竞争对手面前占尽先机。

在研减肥药物

随着医生越来越习惯于用药物治疗肥

胖，未来将有更多的候选药物进入该市场。

目前有16个减肥药物正处于 II期临床研究。

其中以 tesofensine（特索芬辛）开发速度最

快，Medix 计划在 2016 年底启动该药物的

III 期临床。

图 3 处于临床后期的减肥药物

广东药科大学图书馆

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来 源 ： BioMedTracker and Citeline Pharmaprojects

atamonitor Healthcare 分析师 Kevin Shannon 认为，在研药物中，强生 SGLT2抑制剂坎格列净、诺和诺德长效 GLP-1 降糖

药索马鲁肽最具前景。

BI 和礼来合作开发的 SGTL2 抑制剂恩

格列净，在临床研究中显示可以降低 2 型糖

尿病患者心血管事件发生风险，作为相同作

用机制药物，坎格列净或将有同样的效果。

Shannon 认为，心血管获益可能是该类药物

共同的特点，不过需要在坎格列净 CVOT临床结果宣布（2017 年）后才能得到确认。

索马鲁肽在一项名为 SUSTAIN 6 的研

究中同样表现出了对2型糖尿病患者心血管

获益。诺和诺德目前在开发该药物的口服剂

型，Shannon 认为该市场前景相当广阔。

此外，SGLT-2 抑制剂和 GLP-1 激动剂

的组合在一些临床研究中显示出了令人激

动地减肥效果，或将成为未来肥胖治疗的新

的选择。

阿斯利康的一项名为 DURATION-8 的

研究显示，SGLT 抑制剂达格列净和 GLP-1

受体激动剂艾塞那肽对于二甲双胍单药治

疗 2 型糖尿病控制不佳的患者，联合用药相

较于各单药治疗，可有效改善患者血糖指标，

同时可显著降低患者体重。

Saniona的特索芬辛和 7TM制药公司的

奥尼匹肽为中枢神经系统作用药物，

Shannon 认为此类药物前景堪忧，一些作用

于中枢神经系统的减肥药，如利莫那班、西

布曲明、氟苯丙胺/苯丁胺均已退市。

小结

在 2014 年，美国因肥胖带来的费用预

计为 3000 亿美元，肥胖人群占总人口比例

为 36%。到 2030 年，这一比例将达约 50%，

有此而产生的费用同样会突飞猛涨。

目前仅有约 1%的肥胖患者接受药物治

疗，该市场有着巨大的增长空间，尤其是当

更有效的治疗药物上市。开发强效的直接作

用于肥胖的药品，而不是其他代谢性研究中

的“捎带”效果，是药物研究者面临的挑战。

诺和诺德作为一家专注于糖尿病的公

司，近期宣布要进军其他代谢疾病领域以扩

大市场份额，这也将成为其他专注于糖尿病

市场的大型医药公司的未来路线。

日益激烈的竞争、艰难的药品竞价、现

有2型糖尿病的有效治疗手段的极大改进将

促使更多的公司转向其他治疗领域。而减肥

市场将为这些公司提供温暖的“避风港”，为

其带来下一个十年的市场增长。

http://www.elseviermed.cn/news/detail/E363220

药情咨文：2016 年最新药物、

药靶统计

【新闻事件】：《自然药物发现》杂志发

表了一个由欧洲生物信息研究所、新墨西哥

广东药科大学图书馆

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大学、和英国癌症研究院合作研究结果，统

计到目前为止 FDA 批准药物数量和这些药

物的作用靶点。至 2015 年现在共有 1578 个

FDA 批准药物，作用于 893 个靶点，其中有

667 个人体靶点（其余为细菌、病毒靶点）。

如果包括美国以外上市的抗疟疾药物，那么

药物总数为 1669 个，其中 1419 个小分子、

250 个生物大分子药物。

【药源解析】：本文部分作者 2006 年曾

发表过类似文章，当时统计有1357个药物、

324 个靶点。过去 10 年药物增加了 221 个，

靶点却增加了 343 个。这一方面是因为蛋白

激酶是过去 10 年的一个主要方向，而很多

激酶抑制剂有多个靶点。但更重要的是作者

计算靶点的方法有了变化，比如把功能复合

物细化到每个单元、不仅考虑基因还考虑表

达后蛋白修饰、蛋白亚型等。

和 10 年前类似，GPCR、离子通道、核

受体依然是主要药靶，但激酶抑制剂现在成

为另一个主要药物。这四类蛋白成为当今药

物靶标的四大家族，占整个药靶的 44%。蛋

白酶抑制剂也增长很快，占到 4%。过去 10年新药增长最快的领域为抗癌、免疫抑制、

抗病毒、降糖、抗凝，而心血管、中枢神经

等传统领域则相对安静。比较针对某类靶点

的合成化合物数量和上市药物数量，GPCR、核受体药物发现效率较高，而激酶、蛋白酶

抑制剂则效率较低。

制药界年复一年拼死拼活地干到底发

现多少新药、这些新药到底创新程度怎样是

个重要统计数字。FDA 批准新药数目很容易

统计，但是要找出这些药物对应的靶点却不

是一件容易的事情。因为要找出这些靶点你

得首先假设药物是通过一个或多个靶点起

作用，然后得在每个药物能结合的蛋白中找

到产生疗效的蛋白。另外如何知道是抑制还

是激活起的作用也并非易事。所以三个单位

跨洲合作并非是牛刀杀鸡。

药物是通过单个靶点还是多个靶点起

效难以准确定义。实践中如果类似药物活性

类似、选择性很好但不同，如果这些药物临

床疗效类似则基本认为是单靶点起效，如果

有人体基因变异和动物基因敲除数据支持

则更为确凿。如果药物同时和多个蛋白结合，

如 GPCR 和激酶抑制剂则难以判断靶点是

一个还是多个蛋白。如果是一个是哪一个也

难以判断，尤其考虑到很多药物活性可以很

差（2006 年那篇文章统计有 10%药物 IC50大于 1 mM）。加上靶点组织分布、游离药物

浓度、活化代谢产物等可测不可测因素，找

到真正靶点更加困难。

这一切还是建立在蛋白活性与临床疗

效相关这个逻辑框架之上，而生物体可能比

这个模型复杂得多。很多基因敲除、彻底失

去功能在正常条件下并没有显著表型变化，

只有特定环境压力才能产生变化。而人的鼻

子能闻到亿万分之一的戊硫醇，这样低的浓

度能改变多少靶点功能？安慰剂也经常有

很强的治疗效果，安慰剂的靶点是什么？为

什么富马酸二甲酯、碳酸锂这些化工原料都

能成为药物，而我们辛辛苦苦高度优化的化

合物却什么疗效都没有？这是我们找新药

还是新药找我们？

https://www.yypharm.com/?p=9111

2017 全球药市前瞻：7 大畅

销药受竞争威胁；梯瓦挺进

药企 Top 10，谁掉队了？

EvaluatePharma 最新发布了 2017 年全

球制药业前瞻报告，以下几点值得关注：

● 辉瑞(Pfizer)依旧牢牢占据制药行业

老大地位，2017 年其全球处方药与 OTC 的

销售额预计接近 500 亿美元;

● 阿达木单抗(Humira)还是全球最畅

销药物;

● 罗氏(Roche)与赛诺菲(Sanofi)急切等

广东药科大学图书馆

26

待各自重点产品获批，其中罗氏是多发性硬

化症治疗药物 Ocrevus，赛诺菲是皮肤病治

疗药物 dupilumab;

● 礼来(Eli Lilly)他达拉非(Cialis)与辉

瑞(Pfizer)万艾可(Viagra)的美国专利都将面

临最大威胁;

● 可能出现的税收改革及相应而来的

资金回流潮或为巨型并购搭台;

● 前沿科技如 CAR-T 疗法、Crispr 基

因编辑技术与基因疗法的进展。

下面来重点看一下 2017 年全球十大畅

销药与十强药企的情况。

生物类似药威胁 7 大畅销药

根据预测，2017 年全球畅销药 Top 10榜单并无“黑马”出现。阿达木单抗以 176 亿

美元的年销售额依旧稳居榜首，对许多制药

企业而言，得依靠其整体产品线才能达到这

一巨额数值。不过，艾伯维(AbbVie)的“好日

子”也不长了：阿达木单抗的生物类似药威

胁正步步逼近，预计最快会在2018年上市。

生物类似药的威力还不止于此，2017 年全球

十大畅销药中还有其它6个产品也将受到竞

争威胁。

不过，位于榜单第 2 位的来那度胺

(Revlimid) 依旧坚挺，该药是新基医药

(Celgene)近年来的增长支柱，并将继续保持。

据预测，2017 年该药的年销售额为 81 亿美

元，在另一份报告中，EvaluatePharma 预测

其 2022 年的销售额将达 130 亿美元。辉瑞

的肺炎疫苗沛儿(Prevnar 13)也仍享受着长

时间的专利保护期，其 2017 年的年销售额

预计将为 60 亿美元。这个成绩似乎平淡无

奇，而一个很重要的原因是其败给了自己：

沛儿无比迅速地覆盖了市场，以致于没留下

多少空白待填补。

吉利德不愁“上头条”

当然，畅销药也不见得一定是在专利到

期后才会遭遇销售额大幅下跌。身处在降温

的丙肝药市场中，吉利德(Gilead Sciences)的 Harvoni 就不幸成为其中一员。据预测，

2017 年该药的年销售额将从今年的近百亿

美元降至 70 亿美元。吉利德整个丙肝药产

品组合，包括针对全部基因型丙肝的新药

Epclusa 在内，预计只能带来 117 亿美元的

销售额。

EvaluatePharma 将此描述为“王朝的崩

塌”。今年，吉利德整个丙肝药产品组合预

计会贡献 149 亿美元，比新基医药年度收入

目标的 112 亿美元还多。当前，吉利德正处

于填补销售额损失的巨大压力下，投资者对

目前现状并不满意。或许，吉利德拯救自己

收入的种种举措会让其成为 2017 年的头条

常客。

外界对吉利德进行大并购的呼声格外

高。事实上，其手头现金充裕，海外资产有

160 亿美元之多，若特朗普政府实施税务新

政，这笔钱就有望回流美国。不过，一旦所

有美国制药企业都能在代价极小的情况下

将离岸现金带回家，或许又将推动收购价格

的大幅上涨。

再把目光转回生物类似药的威胁上来。

拜 礼 来 与 勃 林 格 殷 格 翰 (Boehringer Ingelheim)的生物类似药(计划本月在美国上

市)所赐，赛诺菲的来得时(Lantus)直接跌落

至 2017 年全球畅销药 Top 10 的榜尾，预测

的年销售额从2016年的69亿美元降至2017年的 52 亿美元。此外，辉瑞获批的英夫利

广东药科大学图书馆

27

昔单抗(Remicade)的生物类似药，也将强生

(Johnson & Johnson)有望在该药上获得的 59亿美元销售额置于风险中。

与此同时，诺华旗下山德士(Sandoz)的依那西普(Enbrel)生物类似药已经获得 FDA批准，但安进(Amgen)仍在通过专利法庭延

阻其上市。此外，罗氏的三大畅销产品利妥

昔单抗(Rituxan)、贝伐单抗(Avastin)与曲妥

珠单抗(Herceptin)将分列 2017 年全球畅销

药 Top 10 榜的第 3、4、6 位，其均将在接

下来几年内面临生物类似药的竞争。

梯瓦挤掉 AZ 成十强榜单新面孔

不过，尽管美国制药行业在政策层面上

将面临巨变(如更换 FDA 局长，刚刚通过的

《21 世纪治愈法案》加速药物开发，新政府

可能对药价采取管控措施)，全球药企的排

名格局并不会在短时间内发生较大变化，除

非有超级并购出现。

辉瑞的老大地位仍然无可撼动，预计其

2017 年处方药与 OTC 的销售额将达到 499亿美元，这有一部分得归功于其对赫升瑞

(Hospira)的并购。诺华与罗氏将齐头并进，

分列 2、3 位，2017 年处方药与 OTC 的销售

额预计均为 425 亿美元。

赛诺菲、默沙东、强生与葛兰素史克

(GlaxoSmithKline)依次占据全球药企 Top 10的中游位置， 2017年预测的收入范围为312亿美元(GSK)~399 亿美元(赛诺菲)。艾伯维

(AbbVie)、吉利德与仿制药巨头梯瓦(Teva)瓜分了榜单中剩余的席位，其 2017 年的收

入预计均为 200 多亿美元。值得一提的是，

梯瓦是该榜单的新面孔，在去年的报告中，

在其位置上的企业是阿斯利康(AstraZeneca)。

http://www.menet.com.cn/info/201612/20161223105508558_133351.shtml

我国仿制药正步入国际主流

市场 一致性评价成闯关关

键

近日，由国家食品药品监督管理总局和

广西壮族自治区人民政府共同主办的第四

届中国—东盟药品合作发展高峰论坛暨西

太平洋地区草药协调论坛在南宁举办。本届

论坛以“提升仿制药质量”为主题，共同探讨

药品监管的国际发展之路，谋求打造中国药

品监管部门与东盟以及一带一路国家的监

管合作平台。

作为全球重要的医药市场，中国是最大

的仿制药生产国，仿制药成为拉动全球药品

销售增长的主要力量。但是，目前我国仿制

药发展面临着“一致性评价”、质量参差不齐

等多重难题。与会代表认为，应不断提高药

品科研能力，全面提高仿制药质量，为我国

药品进军国际市场打下更加坚实的基础。

中国仿制药逐渐得到国际认可

国家食品药品监督管理总局副局长吴

浈称，经过长期努力，中国仿制药产业逐渐

得到国际认可，目前已有超过 300 个原料药

和 40 个制剂获准在美国上市销售，25 个原

料药和17个制剂获得世界卫生组织预认证，

中国制造的仿制药正在逐渐步入国际主流

医药市场。

“仿制药不是原研药的山寨产品，而是

原研药的复制品，与原研药在规格、剂型、

用法、用量、质量可控性和疗效方面一模一

样，可以完全替代原研药。”吴浈说，世界

广东药科大学图书馆

28

各国都鼓励和发展仿制药，通过有效、安全、

廉价的仿制药，降低药品价格，提高药物可

及性。

与会代表一致认为，与原研药相比，仿

制药的研发时间大大缩短，经济投入大大降

低，因此价格也低于原研药。仿制药具有降

低医疗支出、提升医疗服务水平、提高药品

可及性和可负担性等重要的经济和社会效

益，为解决患者因经济困难而无法用药治疗

的窘迫局面提供了新的途径。

中国制药产业基本处于“仿制为主、仿

创结合”的阶段。早在 2007 年，在修订《药

品注册管理办法》时，我国药品监管部门就

要求，凡是国内市场有原研药的，仿制药必

须与原研药进行对比，否则不予批准。目前，

我国可生产全球 2000 多种化学原料药中的

1600 多种，化学药品制剂 4500 多个品种，

疫苗年产量超过 10 亿个剂量单位。

国家食品药品监督管理总局数据统计

显示，在制药工业领域，我国至 2015 年共

有制药企业 5065 家，流通销售企业 46.6 万

家，医药工业总产值 2.8 万亿元。吴浈说，

中国拥有强大而齐全的生产能力，在保证本

国人民用药需求的同时，也可以为东盟等国

家人民的健康提供支持。

一致性评价成仿制药发展瓶颈

与会代表分析认为，目前仿制药与原研

药等效性相比还有一定差距，面临的最大难

题是“一致性评价”。我国仿制药不仅与原研

药存在差距，甚至与其他国家的仿制药都存

在一定的差距。

RDPAC(研制开发制药企业协会)代表、

阿斯利康中国总裁王磊表示，我国仿制药存

在的主要问题是数量众多但质量参差不齐，

与原研药相比疗效差异显著。同时，还存在

产能过剩、无序及恶性竞争、劣币驱逐良币

等问题，让患者和医生对仿制药的疗效失去

信心。

王磊说，由于不同厂家的原料药存在诸

多差异，仿制药在溶出、分布、吸收、代谢、

稳定与安全性等方面与原研药可能存在差

异，进而影响仿制药的疗效。

“由于原研药制剂工艺处于保密状态，

仿制药只能根据其处方组成和给药途径，自

行进行制剂工艺研究和验证。”一位药企负

责人向记者说，我国仿制药制剂工艺相对还

不成熟。

此外，在市场准入方面，仿制药需要达

到与原研药具有相同的生物等效性后才可

上市。目前，我国许多仿制药研发的过程中

存在参比制剂不统一、生物利用度考察不完

全等问题，导致仿制药的质量、安全、生物

等效性受到质疑。

在面临多重难题的情况下，开展一致性

评价成为仿制药实现突破的关键。与会代表

认为，随着一致性评价在我国的开展，仿制

药的质量研究正在从“仿标准”向“仿产品(原研药)”转变，只有这样才能确保仿制药的质

量和疗效与原研药一致。

对于一致性评价中生物等效性的临床

试验，药物临床试验机构将是更重要的一环。

与会药企代表反映，目前来说，找临床实验

医疗机构最为急迫，“困难很大”。

北京世桥生物制药有限公司副总裁刘

亚利说，现在临床实验项目多、时间紧、任

务重，临床资源紧缺。实施备案制以后，新

的机构开展生物等效性试验可能存在经验

不足、多学科联系不够、医学人员参与时间

太晚等问题，而一致性评价过程是系统工程，

即使在国外的临床试验成功率也不到 80%，

所以临床试验的监察和质量控制更为重要。

一致性评价未来前景可期

“在从严把握上市许可的同时，国家食

品药品监督管理总局正在开展已上市仿制

药的一致性评价，把已上市药品与原研药和

广东药科大学图书馆

29

国际公认的药品进行对比，使其在质量和疗

效上可以实现与原研药的相互替代。”吴浈

说，这项工作并不是中国独有，美国在 20世纪 60 年代、日本在 20 世纪 90 年代都相

继开展了类似工作。

早 在 1984 年 ， 美 国 就 发 布 了

《Hatch-Waxman 修正案》，即《药品价格竞

争与专利期补偿法》修正案。美国 FDA(食品药品监督管理局)驻华办公室副主任珍妮

弗·梅珍博士在会上说，药物只有在治疗等

效时才是可替代的，治疗等效包括药物等效

性和生物等效性，这套修正案不仅给了美国

仿制药的发展路径，也给了其他国家以启示。

2007 年，日本也启动了《仿制药放心使

用推广行动计划》。日本独立行政法人药品

医疗器械综合机构副执行总监佐藤岳幸在

会上说，政府需要压缩医疗保险财政支出，

患者需要减少自己的付费金额，保险承担方

需要减少支出金额，更多地使用仿制药应该

可以实现降低药物支出并提高效率。

吴浈说，开展一致性评价可以推进医药

产业供给侧结构性改革，对于促进结构调整、

产业升级和民生改善，加快建设医药产业强

国有着重要意义。为扎实推进仿制药质量与

疗效一致性评价，国务院办公厅今年 3 月印

发了《关于开展仿制药质量和疗效一致性评

价的意见》。

意见指出，通过一致性评价的药品品种，

在医保支付方面予以适当支持，医疗机构应

优先采购并在临床中优先选用;同品种药品

通过一致性评价的生产企业达到3家以上的，

在药品集中采购等方面不再选用未通过一

致性评价的品种;通过一致性评价药品生产

企业的技术改造，在符合有关条件的情况下，

可申请中央基建投资、产业基金等资金支持。

此外，为鼓励企业推进此项工作，国家

食品药品监督管理总局专门成立了一致性

评价办公室，目前已经发布了《关于落实国

办意见有关事项的公告》等 10 份工作文件

和《普通口服固体制剂参比制剂选择和确定

指导原则》等 5 个指导原则，还有 4 个指导

原则正在公开征求意见。同时，围绕着业界

关心的参比制剂、品种申报、评价方法等问

题，在全国范围内开展免费培训，并在门户

网站上专门设专栏并及时更新，做到信息的

公开和透明。

国家食品药品监督管理总局药化注册

司杨胜在会上说，2018 年底前需完成一致性

评价的 289 个品种，包括 17636 个国产批准

文号和 104 个进口药品注册证，共涉及 1817家国内药品生产企业和42家境外药品企业。

http://www.menet.com.cn/info/201612/201612230926302630_133345.shtml

政策愈发利好创新药 外资

药企尝试进行本土化研发

创新药正扮演越来越重要的角色，外资

药企也瞄准了这一市场。

12 月 13 日，辉瑞官方微信宣布，探索

创新产品引进中国的新思路：作为尝试，辉

瑞将从其研发产品线中选择一些适合中国

患者疾病谱而且有着较高治疗需求的早期

研发项目，通过知识产权和市场授权等形式，

将项目及其所附带的专有技术等资源，授权

给在相关领域具有研发实力及创新潜力的

本土企业，进一步开展本地化开发。

据《每日经济新闻》记者了解，这是辉

瑞在过去 30 年未曾采取过的举措。业内人

士认为，从行业角度来看，这亦反应了这样

一种情况：中国的政策环境愈发利好创新药

发展。

12 月 14 日，在接受记者采访时，辉瑞

全球创新制药中国总经理单国洪坦言，目前

在新药上，包括其在内的诸多药企还难以做

到全球同步研发和生产，但乐意进行尝试。

广东药科大学图书馆

30

诸多外资药企有了底气

对于辉瑞来说，同中国制药企业的深度

合作早已进行。2012 年，其和海正药业合资

成立了海正辉瑞，不过，这一合资公司主要

针对仿制药。在创新药物的研发上，辉瑞略

显谨慎。

眼下，政策环境不断释放出的积极信号，

让包括辉瑞在内的诸多外资药企有了“底气”。据《每日经济新闻》记者了解，在公

布前述创新产品引进中国的新思路方面，辉

瑞已经在糖尿病领域实行。最新信息指出，

辉瑞公司已和派格生物医药(苏州)有限公司

签署协议，辉瑞将授权派格开发适合中国患

者的糖尿病领域前沿的葡萄糖激酶激活剂

(GKA)类药物。

辉瑞称，此次是把研发管线上较早的产

品直接“拿过来”和中国的本土企业联合开

发。为何会选择这一领域？数据显示：中国

成年人患糖尿病比率为 11.6%，患者数量超

过 1.14 亿，但目前只有 26%的患者接受了

降糖治疗，其中不到 40%的患者血糖得到了

有效控制。

市场无疑是巨大的，但不确定性以及竞

争一样存在。《医药经济报》早前有报道称，

阿斯利康、默沙东等公司都尝试开发类似药

物，最后以失败告终。另一方面，华领医药

也在推进 GKA 创新药物的研发。

就在今年初，药明康德宣布同来自美国

的礼来制药启动合作，共同在中国开发、生

产及商业化一款全球首创的小分子口服降

血脂新药。

单国洪表示，已看到积极信号和措施，

“尤其从去年的下半年开始，我们看到大量

的新政在出台，这些对于整个中国成为全球

医药创新的核心力量之一是意义深远

的……这个事情我们是非常愿意做尝试

的。”

合作让本土药企减少成本

在过去很长一段时间，我国新药研发均

停留在仿制药的水平，与国际创新药公司有

较大差异。据《构建可持续发展的中国医药

创新生态系统》这一报告显示，2015 年全世

界创新药市场近 6000 亿美元，换算成人民

币大约 4 万亿元。但我国对全球医药创新的

贡献较小，占据的市场不足 100 亿美元。

北京大学终身教授朱学骏告诉《每日经

济新闻》记者，开发新药就是一场“豪赌”，最后可以成功的企业并不多。“我们现在有

5000 多家药企，都是小打小闹和仿制，这是

低成本的。一些企业没有实力、人力，也没

有资金支持。”

药明康德董事长兼首席执行官李革表

示，长期以来，全球生物制药产业界“欧美

为先”的新药开发模式，使得在欧美上市多

年的“重磅新药”进入中国市场的比例大致

只有 30%，而且平均也要滞后 6~8 年左右，

有些甚至长达 12 年。

去年来，中国政府公布了一系列药品审

评审批制度的重大改革措施，积极鼓励和支

持旨在解决民众重大医疗需求的创新药物

研发。食药监总局(CFDA)更是在今年 2 月

公布的相关意见明确规定，未在中国境内外

上市销售或转移到中国境内生产的创新药

注册申请将优先获得审评审批。

一名药企内部人士向记者透露，从全球

医药行业来讲，平均一个产品的研发要达到

20 亿美元，并非一个小数目。在此背景下，

业界人士认为，本土企业联手外资药企进行

的研发则一定程度上能减轻自身的诸多压

力。

“中国以前大多是仿制药，几百万元就

可以开发一种药物，这几年中国的新药发展

突飞猛进，我们的研发费用也有巨大提升。”派格生物总裁兼首席执行官徐敏即表示，相

比从头开始研发药物，更希望通过前述和辉

广东药科大学图书馆

31

瑞这样的合作，来减少整个研发的成本。

http://news.bioon.com/article/6695910.html

原料药价格上涨有望持续

● 预计 2016 年全球原料药市值比去年同期

增长 6.4%，规模达到 1430 亿美元

● 环保趋严供给收缩，行业集中度提升，推

动大宗原料药涨价

● 原料出口维持 2015 年以来的量增价减态

势，出口量增长 14.25%，出口均价下跌

13.73%

PMR 公司研究报告显示，2015 年全球

原料药市值为 1350 亿美元。预计 2016 年将

比去年同期增长 6.4%，达到 1430 亿美元。

咸达数据指出，与生活方式有关的疾病

全球发病率的增加和高效原料药的开发将

继续正面影响 2016年全球API市场，此外，

全球性老龄化加剧的趋势，也将带动 API需求的增长。这些因素均有望支撑 2016 年

及以后市场的增长。

化学原料药在 2015 年占据了较高的份

额，而生物原料药预计将在 2016 年比 2015年同期有较高的增长。此外，大多数制药公

司更喜欢追逐生物原料药市场。

价格方面，今年以来，原料药行业面临

的环保压力将有增无减。高昂的环保成本将

导致原料药行业的供给收缩，供给侧改革与

长期低迷的价格也会促使部分小企业的退

出，从而导致供应紧张，价格上涨。行业供

给收缩时，集中度较高的品种具有更强的议

价能力。

长江证券研报指出，自 2015 年以来，

VB 族、泛酸钙、VA 与 VE 相继上涨。高昂

的环保成本下，已停产的中小产能复产的可

能性很小，原料药供给紧张的局面将持续相

当长的时间，价格上涨有望持续。

中国医药保健品进出口商会的数据显

示，在出口方面，前 3 季度西药原料出口维

持去年以来的量增价减的态势，出口量同比

增长 14.25%，达 620.57 万吨;出口均价却同

比下跌了 13.73%，拖累出口额同比微跌

1.44%，为 191.73 亿美元。

在细分品类上，大环内酯类、氨基酸类、

维生素类、呼吸系统用药等几种大宗原料药

出口保持了较快的增长。其中，仅有大环内

酯类、维生素类两个品种出口均价保持稳定，

其余的大宗品类出口价格不断下滑。在主要

出口品种中，VE 及其衍生物、泛酸及其衍

生物、红霉素及其衍生物及盐、VB1 及其衍

生物出口额均有显著的增长，且量价齐升;而四环素衍生物及其盐、阿莫西林三水酸、

6-APA、对乙酰氨基酚等品种出口额则同比

下跌超过 10%。

总体来看，我国目前一些原料药产品在

国际市场上具有优势。药素网指出，如大宗

产品，抗生素/抗菌素类，我国生产的品种

类别齐全;青霉素、四环素、氯霉素等产品

具有比较优势;我国是全球最大的维生素类

产品的生产与出口国，其中优势最大的是

VC;仅次于 VC 的第二大原料药为解热镇痛

类;因价格比国际平均价低 30%～40%，柠檬

酸、地塞米松类在国际市场上能够占有一定

的市场份额。

就长期来看，在 2015-2020 年的预测期

内，全球原料药市场有望以 6.6%的复合年

增长率增长，于 2020 年年底达到 1860 亿美

元的收益。而北美仍将是最大的市场，在预

测期内的收益同样以 6.6%的复合年增长率

增长。

谁是旗舰产品中的王中王?

● 2016 年原料药领域最火爆的品种要属维

生素系列产品

广东药科大学图书馆

32

● 受环保影响，抗生素/抗菌素类短期内表

现出少有的好势头

● 肝素原料药价格上涨，但未来价格是否将

长期持续上涨难以预判

维生素：持续高位

以维生素为主营业务的上市公司今年

前三季度的利润均有大幅提升

今年维生素行情火爆亮眼，大部分维生

素品种价格维持在高位。

受环保影响，石药集团宣布停产导致短

期内 VC 供给减少，价格迅速提升，由 30元/kg 上涨至 50 元/kg。涨价主要是由于成

本上涨以及环保整治，但涨价的长期可持续

性仍待观察。健康网数据显示，VC 出口价

格在 4 美元/kg，小厂饲料级价格稍低。

VA、VE 等维生素品种自今年年初开始

就不断走强，其中VA价格由不到 100元/kg，8 月已涨至 360 元/kg，已突破 350 元/kg 的

历史峰值。据天风医药数据， VA 价格经过

短期震荡目前稳定在 290 元/kg，VE 价格略

有下跌目前为 79 元/kg。考虑到经销商年底

备货等因素，预计 VA、VE 价格的下行的可

能性不大，VE 仍有一定的上行空间。

维生素类大部分产品维持价格高位，有

专业人士分析认为主要有以下原因：一方面，

VB2、泛酸钙等品种过去经历过产能过剩，

低价竞争，部分企业选择退出，形成全行业

产能缩减，价格开始回升;另一方面，去年

以来，饲料添加剂市场需求和价格均有上涨。

从维生素类主营业务上市公司今年前三季

度的业绩情况来看，公司利润均大幅提升，

说明维生素产品涨价带来的利润非常可观，

如广济药业今年实现了扭亏为盈。

另记者注意到，中国产业调研网发布的

《2016 年中国维生素行业发展调研与市场

前景分析报告》认为，2014 年以来，中国维

生素产业外部环境的剧烈变化对市场的影

响不仅仅是供应量和价格的大幅波动，且更

重要的是影响到企业的生存与未来发展。环

保要求越来越严格，对维生素及上游原料的

生产影响不容忽视;资本市场整合的力量、

营销网络的重新组织包括技术创新也在推

动维生素产业向着新的方向发展。

目前，我国维生素企业已在多个维生素

细分市场上取得了生产技术优势和国际竞

争优势，基本上几家企业的单项维生素品种

就占据全球的大部分市场份额，产业集中度

非常高。而随着生活水平的提高，公民自身

的保健意识不断增强，我国维生素保健品市

场正快速形成，市场潜力十分广阔。预计

2016-2022 年，我国维生素行业总体将保持

快速增长态势。

不过亦有专家提醒维生素生产企业，叶

酸、VE、生物素等高价行情可能即将成为

过去，维生素行业整体产能过剩的潜在风险

或已出现。相关企业在产业布局前应注意市

场调研，谋定而后动。

抗菌素：环保承压

厂家利润空间小，短期将导致供给收缩，

长期看产品价格有望走出低谷

天风医药数据显示，目前三类重要的抗

生素中间体——6-APA、7-ACA 和 7-ADCA价格分别为 145 元/kg、345 元/kg 和 290 元

/kg，处于历史价格的底部区间。厂家的利

润空间小，短期会导致供给收缩。综合各方

面因素，长期来看抗生素有望逐步走出价格

的底部区间。

据健康网此前的统计结果，今年年初，

青霉素原料药产品低位运行，市场需求无起

色，青霉素工业盐主要厂家报价在 55 元

/BOU 左右;6-APA 价格 155～160 元左右。

头孢类 7-ACA 系列产品价格平稳，7-ACA厂家报价420元左右，7-ADCA价格在305～310 元;红霉素厂家报价平稳，硫氰酸红霉素

广东药科大学图书馆

33

价稳在 330～340 元左右。

2016 年 11 月 18 日，石家庄市大气和水

污染防治指挥办公室下发《石家庄市大气污

染防治调度令》。按照要求，相关制药企业

全部停产，未经市政府批准不得复工生产。

受此影响，抗生素中间体和原料药主要是

7-ACA、阿莫西林原料药、6-APA、青霉素

工业盐的价格短期内略微上涨。

据健康网消息，11 月 1 日起，哈药集团

制药总厂上调青霉素工业盐价格至 50 元

/BOU。今年以来，各发酵企业由于环保各

项指标越来越严格，环保投入持续加大，直

接带动成本不断上升。

而受硫氰酸红霉素近期涨价影响，下游

红霉素厂家上调价格，阿奇霉素最新报价

690 元/kg;克拉霉素报价 1150 元/kg;罗红霉

素报价 550 元/kg。此次红霉素产品涨价能

否得到市场认可还待观察。硫氰酸红霉素前

期价格最低达到 270～280 元/kg;受中央环

保第二批督查组已经进驻湖北省事件影响，

使国内厂家上调至最新价格 310～315 元/kg。

记者注意到，英国 Visiongain 商业信息

研究所发布的名为《抗菌药物：全球市场预

测 2012-2022》报告称：2010-2022 年，全球

抗菌药物市场复合年均增长率仅为 2.2%。

数据显示，全球 2016 年抗菌药物市场规模

约为 438 亿美元。其中，头孢菌素仍是人类

使用的重要抗生素药物，全球七大药品市场

头孢菌素药物销售额将达 116.71 亿美元。分

析表明，由于近年来全球抗生素研发管线乏

力，以及部分国家的合理规范使用。总体来

看，全球抗感染药物市场增长将步入慢节奏

状态。

肝素：价格回升

此轮涨价主要来自上游端成本的压力，

而非下游需求端的爆发性增长

国海证券近期研报显示，肝素粗品涨价

将传导至原料药涨价,原料药价格有望涨至

25000 元/亿单位。具体看，粗品商运行成本

增高，除环保成本以外，人力成本也在攀升，

加上赛诺菲等巨头在山德士仿制药上市前

后大量收购的肝素原料药库存已逐步消化，

进入正常采购阶段，这些因素都将助推肝素

原料药价格上涨。

从产品角度而言，肝素钠是偏上游的原

料药，毛利率较低，短期价格弹性也不大，

而中下游的肝素制剂则具备更大的盈利空

间。

关于肝素原料药涨价对企业的影响，前

述机构日前发布研究报告以常山药业为例

指出，该企业囤积了 6 亿～7 亿的低成本存

货，为公司 2～3 年的使用量，粗品成本锚

定，将充分受益于肝素原料药价格的上涨。

国海证券预计，随着原料药价格不断的上涨，

和涨价新订单执行，涨价带来的相关企业业

绩提升有望在第四季度体现。

中国产业调研网发布的《2016 年中国肝

素钠市场调研与发展趋势预测报告》显示，

近年来，我国经营肝素类产品的出口企业一

直保持在 50 家左右。其中前 10 大企业的出

口额占比高达 90%，最主要 6 家肝素原料药

生产企业累计出口额占比达 75%。

而从最新的行业动态看，相关药企在肝

素领域的布局积极。红日药业近期增资收购

湖北亿诺瑞生物，期待通过并购完善肝素产

业链;甘肃省金羚集团药业生产的原料药肝

素钠近日已取得由国家食品药品监督管理

总局颁发的国药准字批准文号;千红制药则

表示，依诺肝素钠原料药已获得 GMP 证书，

可进行生产。

对肝素未来趋势的研判，有企业人士指

出，此轮涨价主要来自于上游端成本的压力，

从供求关系来说，随着国家对生猪养殖的政

策调整，现在出栏率和肉价已经得到了一定

的遏制。目前行情不是来自于下游需求端的

爆发性增长，所以对未来价格长期持续的上

广东药科大学图书馆

34

涨难以预判，但总体逃不出供求关系规律。

http://www.menet.com.cn/info/201612/201612220933563356_133335.shtml

强生向美国 FDA 提交抗炎

药 Simponi Aria 2 个新适应

症申请

美国医药巨头强生（JNJ）近日宣布已

向美国食品和药物管理局（FDA）提交了重

磅抗炎药 Simponi Aria（golimumab，戈利木

单抗）2 个补充生物制品许可（sBLA），寻

求批准 Simponi Aria：（1）用于活动性银屑

病关节炎（psoriatic arthritis，PsA）成人患

者的治疗；（2）用于活动性强直性脊柱炎

（ankylosing spondylitis，AS）成人患者的

治疗。这 2 种疾病均为慢性系统性炎症性疾

病，据估计，在美国有超过 200 万人受这 2种病困扰。

Simponi Aria（golimumab）是一种静脉

输注剂型的全人源化抗肿瘤坏死因子

α(TNF-α)单克隆抗体药物，靶向并中和可溶

性和跨膜活性形式的 TNF-α，阻止其与 TNF受体的结合，从而抑制 TNF 的生物活性，

该药能够显著改善患者症状和体征、身体机

能、并抑制结构性损伤的进一步发展。该药

的剂量方案为 2mg/kg 体重，在第 0 周、4周进行静脉输注给药，此后每 8 周静脉输注

给药一次，整个输液过程耗时 30 分钟。

目前，Simponi Aria 已获批联合甲氨蝶

呤（MTX），用于中度至重度活动性类风湿

性关节炎（RA）成人患者的治疗。

此次 sBLA 的提交，是基于 2 个 III 期临床研究的数据。其中 GO-VIBRANT 研究

在活动性银屑病关节炎（PsA）成人患者中

开展，GO-ALIVE 研究在活动性强直性脊柱

炎（AS）成人患者中开展，评估了 Simponi

Aria（2mg/kg）在最初 2 剂（在第 0 周和第

4 周给药，静脉输注）给药之后接着每 8 周

给药一次的疗效和安全性。来自 GO-ALIVE研究的数据已于今年 11 月在美国华盛顿举

行的美国风湿病学会（ACR）和美国风湿病

卫生专业人员协会（ARHP）年会上公布。

GO-VIBRANT 研究的数据将在未来召开的

医学会议上公布。

银屑病关节炎（PsA）是一种与银屑病

相关的炎性关节病，有银屑病皮疹并伴有关

节和周围软组织疼痛、肿胀、压痛、僵硬和

运动障碍。部分患者可有骶髂关节炎和（或）

脊柱炎，病程迁延，易复发，晚期可有关节

强直。

强直性脊柱炎（AS）是一种常见的炎

症性关节疾病，导致脊柱及身体其他部位发

炎。如果不能得到有效治疗，长年累月的炎

症将会导致不可逆的脊柱损伤，导致患者终

身疼痛和残疾，并且对患者的日常生活带来

严重的负面影响。发展为重度 AS 的患者，

若不治疗，多达 70%会在 10 至 15 年内发生

可怕的脊柱-关节融合，致残率极高。

http://news.bioon.com/article/6696007.html

吉利德乙肝新药TAF在日本

获批

吉利德 12 月 19 日宣布，日本厚生劳动

省批准 Vemlidy（替诺福韦艾拉酚胺，TAF）25mg 每日 1 次用于抑制乙肝病毒复制。

TAF 是另一款常用乙肝药物 Viread（替

诺福韦二吡呋酯，TDF）的前药，因为 TAF具有较高的血液稳定性，可以有效递达至肝

细胞，因此 TAF 在剂量低于 Viread 十分之

一（25mg/300mg）的情况下就能发挥与后

者相似的疗效，还可避免血液中替诺福韦浓

度过高，提高了安全性。

广东药科大学图书馆

35

TAF 在日本获批主要基于两项为期 48周的 III 期、非劣效研究（Study 108 和 Study 110）的数据。

Study 108 研究入组了 425 例乙肝 e 抗

原（HBeAg）阴性患者，按 2：1 分组随机

给予 Vemlidy 或 Viread，治疗 48 周，其中

27 例患者来日日本的 11 家中心。Study 110研究入组了 873 例 HBeAg 阳性患者，按 2：1 分组随机给予 Vemlidy 或 Viread，治疗

48周。其中46例患者来自日本的16家中心。

研究的主要终点是 48 周时 HBV DNA 水平

低于 29IU/mL 的患者比例。

结果显示，Study 108 研究中，TAF 治

疗组HBV DNA水平低于29IU/mL的患者比

例为 94%（268/285），TDF 组为 92.9%（130/140），到达了非劣效终点。

Study 110 研究中，TAF 治疗组 HBV DNA 水平低于 29IU/mL 的患者比例为 63.9% (371/581)，TDF 组为 66.8%（195/292），达

到了非劣效终点。

Gilead 首席科学官及执行副总裁

Norbert Bischofberger 表示：“日本目前有超

过 100 万例乙肝患者，我们相信 Vemlidy 可

以为这类患者群体提供一种新的治疗选

择。”

11 月 10 日，FDA 批准 了 Vemlidy （替

诺福韦艾拉酚胺，TAF）25mg 每日 1 次用

于治疗伴有代偿性肝病的慢性乙肝病毒

（HBV）感染患者。

11 月 11 日，欧盟人用药品委员会

（CHMP）对 Vemlidy 的上市申请做出肯定

推荐，也建议批准 TAF 25mg 每日 1 次用于

初治或接受过治疗的成人及青少年（年龄≥ 12 岁，体重≥ 35 kg）慢性乙肝感染，意味

着欧盟不久后也将正式批准 Vemlidy。

http://www.biodiscover.com/news/company/651760.html

MeiraGTx公司A004基因治

疗视网膜色素变性被授予孤

儿药认定资格

MeiraGTx 是一家位于纽约和英国的基

因治疗公司，今天宣布，美国食品和药物管

理局（FDA）已授予其专有的 AAV 介导基

因治疗产品候选药物的孤儿药认定资格

（ODD），其中包含色素性视网膜炎 GTP 酶

调节剂基因治疗 X 连锁色素性视网膜炎

（XLRP）。

视网膜色素变性（RP）是遗传性失明的

最常见形式之一，具有三种一般遗传模式：

常染色体显性遗传，常染色体隐性遗传和 X连锁。超过 70％的 XLRP 和高达 20％的所

有 RP 病例由 RPGR 基因中的突变引起。由

RPGR（RPGR-XLRP）突变引起的 XLRP的男性通常在其生命的第一个十年中具有

夜盲症，随后其视野逐渐减少和视力丧失。

到他们的第四个十年结束时，大多数患者是

法定盲。

MeiraGTx 已经开发了一种基因治疗产

品，旨在将 RPGR 基因靶向感光细胞，以恢

复 RPGR-XLRP 患 者 的 视 觉 功 能 。 MeiraGTx 将在 2017 年上半年在伦敦的

Moorfields 眼科医院启动这些患者的临床

1/2 期研究。

MeiraGTx 公司总裁兼首席执行官

Alexandria Forbes 博士说：“我们很高兴获得

我们的 XLRP 基因治疗产品的孤儿药认定

资格，它进一步验证了我们的眼部基因治疗

管道的重要性。”

这标志着 MeiraGTx 管道中针对罕见遗

传性视网膜病变的第三种基因治疗产品，获

得来自FDA的孤儿药指定和欧洲***管理局

（EMA）委员会孤儿医药产品（COMP）的

孤儿药指定。 MeiraGTx 先前已经从 FDA

广东药科大学图书馆

36

和COMP获得治疗具有RPE65突变的Leber先天性黑蒙症以及由于 CNGB3 基因突变而

导致的全色盲基因治疗产品候选药物的

ODD。

http://www.pharmadl.com/read/news/126810/info.html

40 年重大突破！FDA 批准礼

来抗癌药Lartruvo联合阿霉

素用于软组织肉瘤（STS）

一线治疗

美国医药巨头礼来（Eli Lilly）抗癌管

线近日在美国监管方面传来喜讯，美国食品

和药物管理局（FDA）已加速批准抗癌新药

Lartruvo（olaratumab 注射液，10mg/mL）联

合阿霉素（doxorubicin）用于组织学亚型为

适合含蒽环类方案并且不适合采用放疗或

手术根治的软组织肉瘤（STS）成人患者。

此次批准，使 Lartruvo+阿霉素方案成

为过去 40 年以来 FDA 批准用于软组织肉瘤

（STS）的首个一线疗法，标志着晚期 STS在临床治疗迈出的重要一步。在临床试验中，

与阿霉素单药治疗相比，Lartruvo 联合阿霉

素使 STS 总生存期提高 11.8 个月之多。

软组织肉瘤（STS）是对发生于全身软

组织（脂肪、肌肉、神经、纤维组织、血管）

的一大类恶性肿瘤的统称，非常复杂并具有

多种亚型，使得难以诊断和治疗。近几十年

来，能够延长晚期 STS 总生存期（OS）的

一线治疗方面始终无进展。根据美国癌症研

究协会，在 2015 年，仅在美国确诊 1.2 万

STS 新病例，约 5000 例死亡病例。因此，

该领域存在着远未满足的巨大医疗需求。

Lartruvo 是一种人血小板衍生生长因子

受 体 α （ platelet-derived growth factor

recepter α，PDGFRα）拮抗剂，该药是 FDA批准治疗 STS 的首个单克隆抗体药物。之前，

FDA 已授予该药快车道地位、孤儿药地位、

突破性药物资格、优先审查资格。在欧盟方

面，上月中旬 olaratumab 获得了欧洲药品管

理局（EMA）人用医药产品委员会（CHMP）支 持 批 准 的 积 极 意 见 ， 这 也 意 味 着

olaratumab 极有可能在今年年底获批在欧洲

上市。

Lartruvo 的获批，是基于一项关键性 II期 JGDG 研究的数据。该研究是一项开放标

签、随机研究，在 133 例组织学亚型为适合

含蒽环类方案并且不适合采用放疗或手术

根治的软组织肉瘤（STS）成人患者中开展，

将 Lartruvo+阿霉素化疗联合疗法与阿霉素

化疗单药疗法进行了对比。数据显示，与阿

霉素单药治疗组相比，Lartruvo+阿霉素联合

治疗组中位总生存期提高 11.8 个月，数据具

有统计学显著差异（中位 OS：26.5 个月 vs 14.7 个月，p＜0.05）。此外，Lartruvo+阿霉

素联合治疗组中位无进展生存期也显著提

高 4.4 个月（中位 PFS：8.2 个月 vs 4.4 个

月）。在数据分析时，Lartruvo+阿霉素联合

治疗组总缓解率（ORR）为 18.2%、死亡 39例（59%），阿霉素单药治疗组 ORR 为 7.5%、

死亡 52 例（78%）。

olaratumab 是一种人 IgG1 单克隆抗体，

旨在扰乱肿瘤细胞和肿瘤微环境中的细胞

上的 PDGFRα信号通路。该药通过直接靶

向肿瘤细胞以及围绕在肿瘤周围支持肿瘤

生长的细胞，发挥抗肿瘤活性。目前，

olaratumab 联合阿霉素化疗治疗晚期软组织

肉瘤的一项 III 期临床已完成患者招募。礼

来将根据该项 III 期研究的数据，将加速批

准转变为完全批准。

值得一提的是，今年 1 月，FDA 批准日

本药企卫材（Eisai）内部研发的新型抗癌药

Halaven（甲磺酸艾瑞布林）治疗晚期或转

移性脂肪肉瘤。今年 5 月，Halaven 再获欧

盟批准治疗不可切除性脂肪肉瘤，这是软组

织肉瘤的一种亚型。

广东药科大学图书馆

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http://news.bioon.com/article/6691469.html

【专题】2016 年医药

界专题总结及盘点

【医学】

2016 年度神经病学领域研究

进展 Top5

导语：最近，MedPage Today 网站对神

经病学家就 2016 年最重要的临床研究进展

进行调查。本文整理了众多研究中五个神经

病学家最常提到的进展。

一、进展型 MS 的潜在疗法位列榜首

多发性硬专家们希望既能治疗复发型

MS 又 可 以 治 疗 进 展 型 MS 的 药 物

（ocrelizumab）能够在今年年底获得批准。

但这可能不会发生了，因为 Genentech 宣布

FDA 已经推迟了 PDUFA 日期。

但人们对于 B 细胞靶向药物将是治疗

进展型MS的首个获批药物抱有很大的希望。

虽然有很多治疗复发型疾病的药物，但没有

其他药物获得批准以治疗进展型 MS。

今年 OPERA 和 ORATORIO 研究的更

新结果呈现在各种会议上，且 Genentech 公

司继续吹捧该药物可以使原发进展型MS患

者残疾进展的相对风险下降 24%，但有些专

家仍表示其治疗PPMS的效果并不如RRMS好。

Robert Fox（克利夫兰诊所）表示，这

项试验表明伴有活动性炎症的进展型MS患

者可能会从抗炎治疗中获益，但其治疗大多

数进展型 MS 患者所存在的逐渐的、潜在的

进展的疗效仍不明确。

Jerry Wolinsky（休斯顿赫尔曼纪念医院）

指出，即使 ocrelizumab 未被批准治疗 PPMS，但其治疗复发型 MS 的疗效非常好，而且促

使该领域专家重新考虑 B 细胞在该疾病免

疫发病机制中的影响比我们以往认为的更

多。

二、Solanezumab：关注度下降但未被

淘汰

在 EXPEDITION3 III 期试验中，抗淀粉

样蛋白药物 solanezumab 未能缓解阿尔茨海

默病进展。但主要作者 Paul Aisen（洛杉矶

南加州大学）并不赞同这一观点，认为迄今

为止这项研究是对淀粉样蛋白理论最强有

力的证明，因为这种药物看似能够缓解疾病

进展，只是与安慰剂相比效果不是很显著。

其他专家认为，这项试验对淀粉样蛋白

理论确实有影响。“礼来公司淀粉样蛋白靶

向药物（solanezumab）治疗轻度 AD 试验的

失败给基于淀粉样蛋白疗法治疗AD带来另

一次‘致命一击’。” George Grossberg（密苏

里州圣路易斯大学）说道。

“虽然 solanezumab 试验结果在大多数

临床评估都有良好结果，但未能显示出显著

的临床效果以寻求广泛应用的批准。” Pierre Tariot（凤凰城班纳阿尔茨海默病研究所）

说道。不过，有关另一种抗淀粉样蛋白药物

（aducanumab）的早期研究显示出阳性结果，

为这一假说带来希望。

三、大麻二酚治疗难治性癫痫

目前大麻二酚（Epidiolex）已被证明在

三个随机对照试验中显示阳性结果：一项与

Dravet 综合征有关、两项与 Lennox-Gastaut疾病有关。其中两项试验的更新结果在 2016年美国癫痫协会会议上报告。

广东药科大学图书馆

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Orrin Devinsky（纽约大学医学中心）在

会议中表示，“最主要的是大麻二酚有效。

它也有副作用，但整体安全性和耐受性很好，

尤其是与其他抗癫痫药物相比。” Orrin Devinsky 也是 Dravet 研究的合著者。

GW 制药公司预期在 2017 年年中向

FDA 申请新药的批准，并希望在下一年上市

售卖。

四、淀粉样蛋白是一种抗菌素？

《科学转化医学期刊》上发表的一篇文

章显示，阿尔茨海默病患者大脑上粘附的淀

粉样蛋白可能是免疫反应的重要组成部分。

研究人员发现，在小鼠、线虫动物和人类大

脑细胞中，β 淀粉样蛋白的表达能够预防潜

在的致命感染。

他们还发现轻度感染——细菌、真菌或

病毒性感染——会引发β淀粉样蛋白的表达。

研究合著者 Rudolph Tanzi（马萨诸塞州阿尔

茨海默病研究中心）指出，本文已经成为今

年阿尔茨海默病论文中引用最多的文章。

五、痴呆发生率下降

今年有两项研究表明美国的痴呆率在

不断下降：一篇发表于 JAMA Internal Medicine 杂志，通过观察来自健康和注册研

究的数据显示 2000－2012 年间痴呆发生率

下降 25%（从 12%下降至 9%）；另一篇发表

于 NEJM 杂志，报告自 1999 年以来痴呆发

生率每十年下降 20%，主要是血管性痴呆的

下降。

这一下降的可能原因包括更好地控制

心血管危险因素，更高的教育水平，以及较

好的大脑健康。但大多数专家警告人们不要

太自满，因为心血管危险因素，如高血压、

糖尿病和肥胖（所有这些都与大脑健康相关）

仍很普遍。

http://medline.org.cn/news/detail.do?newsId=

4874

2016 年终盘点：幽门螺杆菌

根除治疗 TOP7

2016 年即将结束，幽门螺杆菌根除治

疗一直备受关注。关于各种疗法效果的研究

也不断进行。

TOP1、幽门螺杆菌小知识

消化性溃疡是胃或小肠上部的开放性

溃疡。多年来，医学专家认为，消化性溃疡

是由压力或某些食物引起的，直到幽门螺旋

杆菌的发现。对消化道和肝脏疾病的研究表

明，60%至将近 100%的消化性溃疡与幽门

螺杆菌感染有关。消化性溃疡也可能是由长

期使用某些药物引起的。这些药物可能包括

止痛药如布洛芬、阿司匹林、萘普生等非甾

体抗炎药。《The Lancet》杂志上的一项研究

发现，不服用非甾体类抗炎药的人以及胃中

无幽门螺杆菌的人群中溃疡是罕见的。溃疡

并不是幽门螺旋杆菌感染的唯一问题。研究

人员还发现幽门螺杆菌导致胃炎。幽门螺杆

菌感染与胃癌也有关系。然而，美国癌症协

会说，大多数胃中有幽门螺杆菌的人从来没

有发生过胃癌。

TOP2、关于幽门螺杆菌—我们应该了

解的常识

在“中国幽门螺杆菌信息中心”网页的

首页上有三句话：感染了全球半数以上的人

口;感染人数最多的国家是中国;引起一系列

相关疾病。这三句话足以说明 Hp 感染是关

系到公众健康的大问题，它是引起某些临床

疾病的重要原因。幽门螺杆菌的感染与经济

情况、文化水平、居住条件、职业、水源等

有关。发展中国家感染率多于发达国家，农

村多于城市，文化程度低的人群多于文化程

度高的，以池塘水、井水为水源的地区多于

自来水地区，医护人员也是感染的高危人群。

广东药科大学图书馆

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TOP3、多伦多共识：成人幽门螺杆菌

感染治疗

一些幽门螺杆菌根除的较常见方案包

括：含铋四联治疗(PPI+含铋化合物+甲硝唑

+四环素，PBMT)，不含铋四联治疗(伴随：

PPI+阿莫西林+甲硝唑+克拉霉素，PAMC;或者序贯：PPI+阿莫西林[PA]序贯 PPI+甲硝

唑+克拉霉素[PMC])，PPI 三联方案(PPI+阿莫西林+克拉霉素，PAC;PPI+甲硝唑+克拉

霉素，PMC;或者 PPI+阿莫西林+甲硝唑，

PAM)，以及含喹诺酮类药物方案(PPI+阿莫

西林+左氧氟沙星，PAL)。

TOP4、Gut：根除幽门螺杆菌，此药优

于兰索拉唑

根据发表在《Gut》上的最新数据，沃

诺拉赞(Vonoprazan)，一种新型钾离子竞争

性酸阻滞剂，作为根除胃或十二指肠溃疡史

的患者幽门螺旋杆菌三联疗法一线方案和

二线方案的组成部分，其有效性和耐受性良

好。

TOP5、幽门螺杆菌治疗：序贯疗法比

四联疗法更有效？

近 期 一 项 发 表 在 《 BMC Gastroenterology》杂志上的研究表明，与改

良的 14 天铋剂四联疗法相比，10 天序贯疗

法治疗幽门螺杆菌可能更有效。此外，由于

两种疗法都不能达到 90%的消除率，关于这

两种疗法的进一步研究是必要的。

TOP6、Lancet：铋剂四联疗法为幽门螺

杆菌一线疗法

台湾研究人员报告说，10 天的铋疗法可

能是幽门螺杆菌感染最好的一线治疗方法。

相关内容在线发表于《Lancet》杂志上。

TOP7、幽门螺杆菌：甲硝唑三联疗法

效果好？

根据一项新的报告，联合质子泵抑制剂

(PPI)、阿莫西林、高剂量甲硝唑(PAM)的三

联疗法在给予 14 天后，与含克拉霉素的三

联疗法(PAC)有相同的幽门螺杆菌根除率。

相关内容在线发表于《 The Journal of antimicrobial chemotherapy》杂志上。

http://gi.cmt.com.cn/detail/1276747.html

2016 年终盘点：最热消化科

文章 TOP10

2016 年即将接近尾声，那么在这一年医

脉通消化科最热的文章是哪些呢。现在就跟

随小编一起进行年终盘点吧!

TOP1、消化三宝，大家掌握了多少？

消化科常用药物上百种，十余大类。其

中质子泵抑制剂(PPIs)、生长抑素及其拟似

物、微生态制剂广泛应用于消化科各种疾病，

可谓“消化三宝”。关于这些药物，大家掌握

了多少?

TOP2、10 个导致老年人腹痛的原因

急性非创伤性腹痛是老年患者急诊科

(ED)救治的常见症状。在美国，随着人口的

老龄化，相关报告的数量有望继续上涨。腹

部疼痛的老年患者更可能需要住院和(或)手术或其他侵入性程序治疗，他们也更容易出

现并发症，包括死亡。

TOP3、IBD 肠外并发症，看这一张图

就够了

(炎症性肠病)是一种自身免疫紊乱导致

的肠道慢性非特异性炎症性疾病，包括

UC(溃疡性结肠炎)和 CD(克罗恩病)。IBD在西方国家属常见病，近年来我国的发病率

也呈上升趋势，其临床表现有腹痛、腹泻、

黏液脓血便及 CD 较特异的肛周病变，瘘管

等，文献报道 IBD 的肠外表现的发生率为

广东药科大学图书馆

40

21%-43%。主要包括以下3种类型：第一类：

IBD 免疫相关的肠外并发症，与肠道疾病的

发病机制一致，与肠道的炎症活动相关。第

二类：与 IBD 相关的自身免疫性疾病，与

IBD 相独立。第三类：代谢或解剖异常所致。

IBD 肠外并发症涉及了全身多个器官、系统。

TOP4、小测试 | 溃疡性结肠炎知多

少？

溃疡性结肠炎是炎症性肠病(IBD)两种

主要类型的其中一种，另一种是克罗恩病。

与能影响胃肠道任何部位的克罗恩病不同，

溃疡性结肠炎特征上会累及大肠。溃疡性结

肠炎是一种终身疾病，对给患者带来极深的

影响。

TOP5、幽门螺杆菌治疗，“规则”变了

幽门螺杆菌的治疗改变了世界各地的

消化性疾病的自然史。此外，这种治疗也影

响了幽门螺旋杆菌的其它后果，特别是一些

粘膜相关的淋巴组织(MALT)淋巴瘤和其他

特定的受益于其根除的疾病类型。但是现在，

东弗吉尼亚医学院医学教授和胃肠病学主

任说，治疗改变了。根据他发表的视频，医

脉通整理了相关内容。

TOP6、顽固性呃逆的治疗

顽固性呃逆多发于有器质性疾患的患

者，常因严重影响进食、讲话、正常呼吸和

睡眠，加之精神和躯体的沉重负担，给患者

带来了很大的痛苦。顽固性呃逆的发病机制

目前仍不十分清楚，治疗方法较多，但疗效

不一。呃逆俗称打嗝，是横膈不由自主地间

歇性收缩所致。顽固性呃逆的病因有很多，

可分为功能性和器质性;器质性呃逆又可分

为中枢性和周围性。 中枢性呃逆多见于神

经性脑部病变，如脑炎、脑肿瘤、脑积水、

脑膜炎及脑血管意外。这些病变波及延髓，

出现频繁呃逆，预示病情有恶化征兆。周围

性呃逆主要由迷走神经与膈神经受刺激所

致。胃肠道、腹膜、胸膜、膈等病变是引起

呃逆的主要原因。呃逆的治疗无特效方法。

产生呃逆后，首先要确定是器质性还是功能

性的。器质性呃逆主要侧重原发病的治疗;功能性呃逆治疗效果相对较好。

TOP7、赵斌教授：急诊腹痛的临床思

维

第九届首都急危重症医学高峰论坛上。

首都医科大学急诊医学系学术委员、北京积

水潭医院急诊科主任、主任医师、北京大学

医学部教授、硕士研究生导师赵斌教授，在

会上做了题为《急诊腹痛的临床思维》的精

彩报告。医脉通将内容进行整理，以飨读者。

TOP8、贲门失弛缓症：老病新视角

贲门失弛缓症的描述可以追溯到用鲸

须作为一种缓解症状的原始扩张术的中世

纪。过去的一个世纪，食管下端括约肌(LES)异常松弛已经被认为是贲门失弛缓症的一

个关键病理生理元素。此外，食管体部丧失

蠕动，扩张，以及保留摄取内容物;这些特

征最初对失弛缓症的诊断必不可少。随着测

压技术进步，食管体部收缩可以确定异常

LES 松弛，带来了“活力”贲门失弛缓症的描

述。而高分辨率测压法(HRM)的出现，贲门

失弛缓症的测压描述有了进一步发展，正如

Sodikoff 等人描述的，管理子类型影响已根

据临床贲门失弛缓症表型的组织病理学变

化而界定。新出现的文献汇总提示贲门失弛

缓症代表一系列疾病而非具有特定病理生

理属性的单一疾病。

TOP9、5 月 19 日世界炎症性肠病日：

了解 IBD

5 月 19 日是世界炎症性肠病日，是全球

范围内最具影响力的炎症性肠病群体的节

日，迄今已有来自四大洲 36 个国家的专业

组织与患者组织在每年 5 月 19 日加入到这

一天的全球活动中。随着生活水平的提高，

炎症性肠病已经成为一个全球性疾病。尤其

是在经济快速发展的中国，患者的患病率迅

广东药科大学图书馆

41

速增加。医脉通整理炎症性肠病的类型，症

状，诊断，并发症以及管理等内容，以飨读

者。

TOP10、吞咽困难：鉴别诊断与病例讨

论

吞咽困难的发生很普遍：2012 年，超过

900 万的美国成年人有这种症状。引起吞咽

困难的原因众多，包括(但不限于)神经系统

疾病，内分泌紊乱，药物制剂，手术，心理

状况，运动障碍，食管炎，结构异常。解决

吞咽困难最重要的是评估癌症或癌前疾病

可能性。上图中显示的头部和颈部的解剖图

包括喉和食道，这是患者最有可能出现不适

的部位。

http://news.medlive.cn/gi/info-progress/show-122259_137.html

2016 年乙肝相关研究亮点

汇总（TOP 10）

乙肝治愈方法也将很快到来。全世界 2亿 4000 万人饱受乙型肝炎的折磨，乙型肝

炎造成 100 万人死于肝衰竭和肝癌，乙肝治

愈的需求达到了前所未有的水平。人们曾一

度认为丙型肝炎是无法治愈的，而今天，新

的治疗方法已经为丙型治愈带来了巨变。那

么，乙肝治愈方法离我们有多远？本文梅斯

医学编辑就 2016 年乙肝相关研究亮点进行

汇总。

【1】清华施一公院士 PNAS 发表乙肝

新成果

来自清华大学的研究人员对抗凋亡蛋

白Bcl-2与乙肝病毒蛋白HBx之间的互作进

行了结构与生物化学分析，研究结果发布在

2 月 8 日的《美国国家科学院院刊》（PNAS）上。由伦敦大学学院（UCL）领导的一项研

究揭示了乙肝难愈的原因，发现乙肝通过刺

激一些过程夺去了机体免疫细胞发挥功能

必需的关键营养物质。

在最新的 PNAS 文章中，施一公课题组

报告了 HBx 的生物化学与结构特征。他们

揭示出重组HBx蛋白包含有一些金属离子，

特别是铁离子和锌离子。HBx 的 BH3 样模

体（110–135 位残基）以大大低于 Bim 或

Bad 典型 BH3 模体的解离常数：大约 93 μM的解离常数结合 Bcl-2。结构分析揭示，与

其他的 BH3 模体相似，HBx 的 BH3 样模体

采用了一种两亲性 α-螺旋，结合了 Bcl-2 上

保守的 BH3 结合小沟。不同于螺旋形的 Bim或 Bad BH3 模体，结合 HBx BH3 样模体的

C 端部分采用了伸展的构象，使得与 Bcl-2的互作大为减少。

这些结果表明，HBx 有可能以一种不同

于经典BH3-only蛋白方式调节了Bcl-2的功

能。

【2】一款乙肝神药有望面世，血清病

毒水平可降低 99.99%

近日，乙肝药物领域风云再起，美国生

物技术公司 Arrowhead (NASDAQ:ARWR) 发布旗下乙肝候选药物 ARC-520 临床 IIb期积极数据，通过与百时美施贵宝（BMS）乙肝药 Baraclude (entecavir)联合，用于治疗

难治性 HBeAg 阴性慢性乙型肝炎患者。结

果显示，ARC-520+Baraclude 治疗组，患者

血清 HBV DNA 水平可显著降低 99.99%，

以奇效惊艳了业界。

ARC-520，是一款基于 RNA 干扰(RNAi)技术设计的药物，通过作用于信使 RNA（mRNA）靶点，干扰乙肝病毒逆转录过程，

用于治疗慢性乙型肝炎。ACR-520 采用了

Arrowhead 公 司 独 有 的 Dynamic Polyconjugates 输送系统，其原理是通过

RNA 干扰作用来封闭乙肝病毒某些蛋白的

表达，导致病毒无法增殖，然后再利用人体

免疫系统对剩余病毒进行清除，实现免疫清

除状态（immune clearant state），特征为乙

肝表面抗原（HBsAg）血清学转阴以及有或

广东药科大学图书馆

42

无血清学转换。

【3】PLOS ONE：NAPs 用于 HBeAg阳性慢乙肝患者效果良好

来自班加班谢赫穆吉布医科大学

（ Bangabandhu Sheikh Mujib Medical University）和 Replicor 公司的研究人员共

同发布了一项有关核酸聚合物 (NAPs)用于 HBeAg 阳性慢乙肝患者的安全性和临床有

效性临床试验，该临床试验结果发表于近日

的 PLOS ONE 杂志上。

研究结果显示，两项研究中 NAP 单药

治疗都达到了血清 HBsAg 水平下降 2–7 log ，血清 HBV DNA 水平下降了 3–9 log，并出现了 anti-HBsAg 抗体 (抗体水平在

10–1712 mIU / ml 之间)。

在 REP 102 研究中，9 名进行短期联合

聚乙二醇干扰素 a-2a 或胸腺素 α1 治疗的患

者中有 8 名的血清 anti-HBsAg 滴度在停药

前获得了大量增加。

在停用药物 REP 2055 后 52 周，8 名

患者中有 3 名没有出现病毒血症（HBV DNA > 1000 copies / ml, HBsAg > 1IU / ml ）的反弹，而这 3 名患者中的 2 名患者在停药

290 周和 231 周后仍是处于病毒被抑制状态。

在 REP 102 研究中，转向联合治疗的

9 名患者都停用所有药物后，8 名患者达到

了 HBV DNA < 116 copies / ml 在停药后。

其中有 7 名患者出现病毒，时间在停药后第

12 至 123 周期间，但有 2 名患者在 135 周和

137 周的随访中仍然保持病毒抑制状态。

【4】ALIMENT PHARM THERAP：乙

肝病毒感染清除后，患肝癌风险仍较大！

研究者招募了 1346名患有慢性HBV感

染的阿拉斯加土著居民，并于 1982-2013 年

间对他们进行随访。他们选取了在随访期间

纠正感染的 238 名慢性 HBV 感染者（实验

组）和未纠正感染的 435 名（对照组)，并

调整了患者的年龄、性别和 HBV 毒株。

他们尚不清楚为何 HBV 的清除不影响

民众患癌风险，但是他们认为这与许多因素

有关。例如,原因之一可能是 HBV DNA 整合

进入肝细胞的基因组发生在病毒感染早期,即便从从血液中清除病毒后 DNA 整合依旧

存在。这说明乙肝病毒 DNA 的复制和存在

对宿主肝细胞具有破坏作用，并增加民众患

肝癌的风险。Prabhu Gounder 博士指出，这

就说明慢性乙肝感染者不能疏忽大意，要进

行持续的随访和复查。这项研究发表在

Alimentary Pharmacology & Therapeutics。

研究发现，乙肝病毒抗原与核酸在单细

胞水平呈现惊人的“马赛克状”分布。研究证

实，经过一年以上抗病毒治疗的患者肝细胞

内仍存在乙肝病毒的 cccDNA。研究组提出

在单细胞水平乙肝病毒存在 “抗原富集

期”“DNA 富集期”和“潜伏期”的“三阶段”假说，推测患者体内肝细胞生理水平和病毒复

制活跃度的变化可以导致这三个阶段的相

互转换。专家认为，该方法可以用来监测慢

乙肝患者抗病毒治疗后cccDNA的清除情况，

从而为评价抗病毒药物清除病毒的潜力提

供了重要的技术平台。

【5】快速一览：慢乙肝纤维化的 3 种

无创诊断方法

HBV 感染者的抗病毒治疗是根据炎症

程度、纤维化程度而决定的。肝纤维化是个

动态过程，研究表明，如果肝纤维化得到合

理治疗，其病程有可能逆转。世界卫生组织

（WHO）乙型肝炎防治指南仍将肝穿刺活

组织检查作为诊断肝纤维化的金标准，但也

明确指出，由于肝穿刺活组织检查所需要的

高成本及其他不利因素，很难广泛开展。

目前，各种无创肝纤维化诊断方法得到

推广，包括血清生化指标、影像学诊断方面

的肝脏硬度值等。这些无创诊断方法既有助

于肝纤维化病情的分级和预后的判断，又有

广东药科大学图书馆

43

利于患者的诊疗，也会促进抗纤维化治疗手

段的发展。临床上最常见的慢性乙型肝炎

（CHB）肝纤维化无创诊断方法：FIB-4 指

数(Fibrosis 4 Score)、APRI 评分（AST 与血

小板（PLT）比率指数）和瞬时弹性成像技

术（transient elastography,TE）。

【6】ILC 2016：NVR 3-778 可安全地

降低慢性乙型肝炎患者的HBV DNA的水平

据国际肝脏会议上一项新的报道显示，

乙型肝炎病毒核心的抑制剂——NVR 3-778，可安全地减少慢性乙型肝炎病毒感染患者

的 HBV DNA 的水平。

Yuen 及其同事对 64 名 HBV 患者使用

了 NVR 3-778，治疗 28 天。共分了六个剂

量组，包括每日 100 毫克治疗；每日 200 毫

克治疗；每日 400 毫克治疗；600 毫克治疗，

每日两次；600 毫克，每日两次，并联合聚

乙二醇干扰素治疗；聚乙二醇干扰素联合安

慰剂。治疗过程中，患者对 NVR 3-778 的耐

受性良好，没有患者停止治疗。

结果发现，治疗后患者体内的 HBV DNA 水平降低，NVR 3-778 联合聚乙二醇

化干扰素治疗组患者体内的HBV DNA水平

降低的最大（1.97 log IU/mL）。仅使用 NVR 3-778 治疗的患者中，600 毫克治疗组患者

体内 HBV DNA 的水平减少 1.72 log10 IU/ml 在，仅使用聚乙二醇干扰素治疗组患

者体内 HBV DNA 的水平减少 1.06 log10 IU/ml。

大部分患者并未出现严重不良事件，且

大部分不良反应事件的程度较轻，并不能归

因于 NVR 3-778 的使用。正如研究人员预期

的结果一样，聚乙二醇干扰素治疗的患者并

没有出现因聚乙二醇干扰素的使用而出现

的不良反应。

此外，研究者还观察到 NVR 3-778 联合

聚乙二醇干扰素治疗的患者血清乙型肝炎 e抗原水平的早期减少 0.21 log10 IU/ml，仅使

用聚乙二醇干扰素治疗的患者则减少了

0.27 log10 IU/ml，仅使用 NVR 3-778 治疗的

患者减少了 0.33 log10 IU/ml。先前的 1 期试

验研究结果也表明 NVR 3-778 可降低四组

患者血清 HBV DNA 的水平。

EASL 理事会成员 Frank Tacke 博士说，

“这项研究的结果在乙型肝炎患者的治疗上

是非常有前景的。医学界一直在寻求可以治

愈乙型肝炎的治疗方法，而不是简单地抑制

病毒的复制。”但是，需要更多的研究来确

认该药物是否真的能够改变目前的治疗策

略。

【7】NEJM：替诺福韦能有效阻断乙肝

母婴间垂直感染

北京佑安医院妇幼中心名誉主任潘启

安及副院长段钟平带领科研团队，日前揭示

出阻断乙肝的关键一步，为众多乙肝妈妈孕

育健康宝宝，阻断母婴传播途径找到最终答

案。该研究的论文《替诺福韦预防高病毒载

量的乙肝孕妇传播乙肝》，于 6 月 16 日刊登

在国际顶级医学杂志《新英格兰医学杂志》

上，影响因子高达 56。

“乙肝目前还不能治愈，而且，抗病毒

治疗后仍会存在肝癌风险。”潘启安指出，

儿童感染乙肝最常见于母婴传播，如果不做

预防，乙肝母亲生出的婴儿，80%～90%会

最终变为慢性感染。因此，阻断母婴传播，

是减少慢性乙肝感染及肝癌的最有效方法。

通过对 200 名高病毒载量孕妇进行研究，揭

示出孕晚期妊娠妇女运用替诺福韦抗病毒

治疗，能够将乙肝母婴传播的概率降至 5%甚至更低，且对小孩儿生长发育方面无明显

影响。

据了解，目前降低乙肝感染率的标准治

疗方法，是注射乙肝疫苗和免疫球蛋白。而

此次的研究成果，为减少母婴传播提供了重

要依据，使乙肝母亲接受更科学的治疗。研

究人员建议：乙肝妈妈在怀孕 28 周时应接

受病毒量检测，病毒量高的妇女应在孕 30

广东药科大学图书馆

44

周，开始接受替诺福韦治疗直到生产。同时，

婴儿需注射乙肝疫苗及免疫球蛋白。潘启安

表示，今后还将通过长期追踪，进一步确定

使用该治疗的安全性。

【8】EBioMedicine：意外发现对乙肝

病毒有效的新疫苗

一种新型的抗草花粉变态反应的疫苗

（BM32）还能够对抗乙肝病毒感染有效。

这次研究由维也纳医科大学病理生理学研

究 所 专 家 进 行 ， 发 表 在 重 要 期 刊

EBioMedicine 上。

BM32 疫苗是基于创新的重组肽-载体

技术研发的。相对于其他免疫疗法，该技术

对过敏患者的副作用较少。该技术在维也纳

医科大学的 Rudolf Valenta 的主导下进行。

在该研究机构主导的一项 IIb 期试验中，

Carolin Cornelius 发现，BM32 在预防草花粉

变态反应的同时，还能够抵抗乙肝病毒的感

染。Cornelius 说道，“我们能够证明，在那

些之前没有接种过乙肝疫苗的人来说，接种

BM32 疫苗后对乙肝病毒的有效抵抗率达到

了 80%。”相关研究人员称，这表明，肽-载体融合蛋白的概念或许在今后开发出改善

乙肝的免疫疗法提供新的思路。

Cornelius 继续说道，“目前正在对该疫

苗是否能够特异抵抗乙肝病毒进行研究。乙

肝病毒感染在当今来说十分普遍。全世界有

约 3.5 亿人的血液中携带乙肝病毒。对于已

经接种乙肝疫苗的人来说，也有 5-10%者不

能对该病毒响应。”

【9】Am J Gastroenterol：他汀类药物

可降低乙肝患者肝硬化风险

研究者进行了一项研究，探究他汀类药

物对慢性乙型肝炎发展为肝硬化和失代偿

的保护作用。

台湾国泰综合医院医学中心肝病中心

的 Yi-Wen Huang 博士和同事对 1997 年至

2009 年台湾健康保险研究数据库的 298,761名慢性 HBV 患者的数据进行了分析。其中

有 6,543 名患者使用他汀类药物，按 1:1 匹

配未使用他汀类药物的对照组。研究者对参

与者进行随访，随访时间从开始使用他汀类

药物，直到发展为肝硬化失代偿或退出或到

研究截止时间。

校正竞争死亡率后，研究者发现，与对

照组相比，使用他汀类药物的 HBV 患者，

其肝硬化累积发生率更低(RR = 0.43; 95% CI, 0.34–0.51)，肝硬化失代偿累积发生率也

更低(RR = 0.46; 95% CI, 0.34–0.63)。

使用 Cox 比例风险模型进一步分析表

明，校正包括年龄、性别、合并症指数和肥

胖在内的多种变量后，他汀类药物仍可降低

肝硬化(aHR = 0.51; 95% CI, 0.41–0.63)和失

代偿(aHR = 0.53; 95% CI, 0.43–0.65)发生风

险。

此外使用降甘油三酯药物的患者，其肝

硬化风险也降低；累积剂量在 91-365 时，

aHR=0.46；累积剂量超过 365 时，aHR=0.2；对于失代偿，两种情况下的 aHR 值分别为

0.61 和 0.23。

研究者总结说：“他汀类药物可以单独

减少慢性乙型肝炎发展为肝硬化和失代偿，

并且长时间高剂量的暴露对其的保护作用

会更强。”

【10】复旦大学揭示乙肝病毒“生活方

式”

2 月 23 日今天从复旦大学获悉，该校基

础医学与临床医学科研人员合作揭示了乙

肝病毒在患者体内不为人知的“生活方式”。相关研究成果 2 月 22 日在线发表于《临床

研究杂志》。

在该校袁正宏研究员指导下，公卫中心

科学研究部博士张小楠在 bDNA 信号扩增

广东药科大学图书馆

45

技术基础上进行二次开发，成功建立了一种

能够在组织水平显示 cccDNA分布的原位杂

交技术。研究人员将该原位杂交与乙肝病毒

主要抗原的免疫组织化学染色结合，获得了

病毒核酸与蛋白质的综合图像。令人意外的

是，乙肝病毒抗原与核酸在单细胞水平呈现

惊人的“马赛克状”分布。研究证实，经过一

年以上抗病毒治疗的患者肝细胞内仍存在

乙肝病毒的 cccDNA。综合前人研究发现和

本课题观察结果，研究组提出在单细胞水平

乙肝病毒存在“抗原富集期”“DNA 富集期”和“潜伏期”的“三阶段”假说，推测患者体内

肝细胞生理水平和病毒复制活跃度的变化

可以导致这三个阶段的相互转换。

专家认为，该方法可以用来监测慢乙肝

患者抗病毒治疗后 cccDNA 的清除情况，从

而为评价抗病毒药物清除病毒的潜力提供

了重要的技术平台。

http://www.medsci.cn/article/show_article.do?id=b08d8435264

【药学】

【盘点 2016】国内新药市场

大事件分类汇总与透视

自2015年药品审评审批政策实施以来，

创新药发展迎来了良好的政策环境，几乎所

有药企都提出了“创新”目标，积极布局新药

领域。另一方面，得益于行业和企业的日积

月累，大批创新药领域的成果开始集中显现。

可以说，这是创新药最好的时代。

本文梳理了 2016 年国内新药市场的六

大主题并对相应领域呈现的趋势进行了述

评。

主题 1 生物药产能

标志性事件

◎5 月，喜康生物

全球首个符合国际标准的模块化生物

药物工程落成，将规模化生产生物类似药及

单克隆抗体。

◎9 月，药明生物

投产目前已知的亚洲最大使用一次性

反应器的生物制药灌流生产车间。

◎10 月，三生制药

宣布旗下3万升生产线建成后将成为中

国规模最大的单抗生产线，涵盖从细胞系、

培养基、原液到制剂(多种剂型和规格)。

述评

据《医药经济报》记者不完全统计，目

前至少有 7 家企业(未名集团、华兰生物、

尚华医药、喜康生物、药明生物、三生制药、

东曜药业)宣布在国内正在建设或已经投产

生物制药大规模生产基地，总规模几乎均达

到了上万升，另外还有相当多数量的生物药

企业在自建生产基地。记者了解到，这些企

业投资建设大规模生产基地的主要原因是

看好国内生物类似药以及单抗市场发展前

景，其中有部分企业还将计划提供生物药

CMO 服务。

随着生物药研发热在全球范围内蔓延，

近年来国内生物制药生产能力急剧增加。初

步数据测算，目前国内有约 150 家生物药生

产工厂可以生产用于临床开发的生物制品，

中国生物药总产能将超过 160 万升，其中绝

大部分增长的产能由本土企业贡献。

不过，GEN 网站在一篇分析中国生物

药生产的文章对上述现象表示出了担忧。该

文指出，目前生物药在中国才刚刚起步，企

业绝大部分生产的仍然为生物类似药，但由

于缺乏相似性检测、严格的欧美 GMP 标准

以及临床对照性试验，严格意义上甚至不能

广东药科大学图书馆

46

称之为类似药，未来中国生物药企业的发展

任重而道远。

主题 2 国际化路线

标志性事件

◎7 月，绿叶制药

2.45亿欧元收购瑞士Acino 透皮释药业

务。

◎7 月，复星医药

12.6 亿美元收购印度仿制药企 Gland Pharma，创下中国药企最大海外并购记录。

◎11 月，康宁杰瑞

KN035 重组人源化 PD-L1 单域抗体 Fc融合蛋白注射液通过 FDA 审评，获准在美

开展临床研究。

述评

据不完全统计，2016 年国内药企海外并

购超过 1 亿美元的交易近 10 起，数量与规

模都较前几年大大提高，到海外市场并购标

的成为国内部分有实力的大药企寻求利润

增长点的新选择。有分析机构指出，生物医

药已经成为中国对外投资并购最为活跃的

三大行业之一，未来还将有更多的医药企业

在有实力的 PE/VC 帮助下进入海外并购布

局中，以获得国际化发展。

另一方面，不少以创新见长的国内研发

型药企提出“立足中国，放眼全球”，在以国

内市场为主要阵地的同时，兼顾开拓欧美市

场，中美同步申报新药。以百济神州、亚盛

医药为代表的一批创新药企业已在中美/澳同时开展临床试验，并获得了良好的初步数

据。

欧美国家新药审批制度与支付体系都

较为成熟，打入这些市场也意味着更广阔的

市场空间。对于国内创新药企业而言，走出

国门有望使产品加速上市，使资本方尽早获

得投资回报。另一方面，获得其他人种的临

床数据也更有可能使企业得到一些潜在的

海外合作机会，有助于其在国际市场上为新

药进一步开发找到投资或合作伙伴。11 月发

布的《医药工业发展规划指南》中也明确提

出，“支持企业建立跨境研发合作平台，充

分利用国际资源，发掘全球创新成果。鼓励

开展新药国际临床研究，实现创新药走向国

际市场和参与国际竞争。”

主题 3 License-In/Out

标志性事件

◎1 月，正大天晴

与强生达成独家许可协议，将一款抗乙

肝病毒临床前创新药物中国大陆之外的国

际开发权许可给强生。

◎9 月&10 月，再鼎医药

引进 TESARO 口服 RARP 抑制剂中国

区权益，以及葛兰素史克两个抗炎类新药项

目全球权益。

◎12 月，恒瑞医药

1.02 亿美元引进 Oncolys 研发的溶瘤腺

病毒产品 OBP-301 中国区权益。

◎12 月，派格生物

辉瑞将在研产品葡萄糖激酶激活剂

(GKA)类药物中国区权益授权本土创新药

企派格。

述评

过去，本土药企和海外药企往往通过成

立合资公司的形式进行合作；最近几年，两

广东药科大学图书馆

47

者之间的合作模式变得更加灵活，以项目转

让和买进为主要形式的交易越来越活跃。

《医药经济报》记者在梳理时发现，2016年，传统药企与创新药研发型企业都不同程

度地参与了“许可类”交易，已公开的数据显

示交易总额为2000万美元至1.2亿美元不等。

其中，中国药企引进的海外在研产品多集中

在肿瘤治疗领域，其他疾病领域还包括糖尿

病、炎症等。

据来自汤森路透的专家介绍，全球医药

行业的交易和并购在最近的 5 年间，主要以

“许可类”交易为主，肿瘤领域依旧是跨国企

业(Multinational Corporation，MNC)关注的

焦点。相比临床阶段的标的，MNC 更青睐

处于 Discovery 阶段的项目，体现了大型公

司对新靶点及新技术的渴求以及未来投资

的新趋势。不过，国内趋势略有所不同，国

内引进的产品大部分处于临床Ⅱ期，仅有少

数处于临床前阶段，可以看出国内药企在选

择项目时还是比较谨慎。

主题 4 活跃的资本

标志性事件

◎8 月，基石药业

完成 1.5 亿美元 A 轮融资。

◎11 月，贝达药业

正式亮相深交所创业板，成为国内首家

登陆 A 股资本市场的创新药企业。

◎11 月，信达生物

完成 2.6 亿美元 D 轮融资。

述评

在医疗服务投资整体遇冷的背景下，

2016 年资本市场对于新药的热情依旧不减，

从年初到年末，创新药企业融资记录被一路

高涨的数字不断刷新。已具有一段发展历史

的创新药企陆续将产品推进临床试验阶段，

开启新一轮融资步伐，与此同时又有不少新

成立的企业获得资本垂青加入创新药研发

大军。而作为最早从事新药研发的企业之一，

贝达药业则在各方的期许中顺利上市，这也

为中国创新药企的发展模式提供了参考意

义。

与往年有所不同的是，今年以基石药业

为代表的主动型新药研发投资开始在国内

亮相。建信资本董事总经理王进曾撰文指出，

“美国很多顶级生物科技创投公司偏好主动

型投资，比如三岩投资公司更多地通过组织

科学委员会，预测未来发展方向，然后再寻

找顶级科学家，一起创办公司，并且在公司

发展的过程中不断给予资金，管理上的支

持。”

随着新药企业估值越来越高，以及研发

产品趋于同质化，未来投资机构可能会更倾

向于主动型新药研发投资，以“种庄稼”取代

“打兔子”。

主题 5 扎根中国

标志性事件

◎3 月，礼来

礼来和药明康德宣布，在中国共同开发、

生产及商业化一款全球首创的小分子口服

降血脂新药。该药物将在中国与全球同步进

行开发和生产。

◎6 月，辉瑞

在华投资 3.5 亿美元建设其亚洲首个生

物技术中心。

◎11 月，默克

总投资 1.7 亿欧元的南通制药基地正式

落成，同时将在该基地附近投资 8000 万欧

广东药科大学图书馆

48

元建立生命科学中心。

◎12 月，吉立亚

投资杭州医药研发及生产基地项目，这

也是吉立亚(Gilead)在中国内地唯一的本土

化研发和生产基地。

述评

裁员、换帅、出售非核心在华业务，2016年对于外资药企中国市场而言无疑是动荡

的一年。在国内产品线面临青黄不接的危机，

以及新药定义“全球新”政策的大背景下，将

创新产品尽快引入中国市场，既是形势所迫

也是大势所趋。据 CDE 官网数据显示，截

至 12 月 2 日，已有 60 个来自外资药企的产

品拟纳入药品注册优先审评程序。

从今年在华布局来看，外资药企对于中

国市场关注的焦点，有从“销售端”前移至

“研发端”的趋势。比如中国研发中心开始着

眼于中国地区特有疾病，以及同步在中国市

场与全球市场研发等。外资药企尝试通过各

种创新合作模式推进本土化，也是今年的一

大亮点。

主题 6 产学研转化

标志性事件

◎3 月，复旦大学

复旦大学杨青教授将具有自主知识产

权的 IDO 抑制剂海外权益有偿许可给美国

HUYA 公司。

◎11 月，华西医院

华西医院将开展全球首例CRISPR人体

试验。

◎12 月，北京大学药学院

北京大学药学院课题组发明病毒直接

转化疫苗新技术。

述评

随着业界对新药源头创新期待的提升，

科研人员正扮演着越来越重要的角色。2016年，中国科研工作者取得了令人振奋的成绩，

产学研转化的势头愈发强劲。国内企业与高

校科研机构之间的联系也越来越紧密，共同

探索通过不同形式的合作打造产学研成果

转化平台。

不久前“重大新药创制”科技重大专项

“十三五”总体组名单出炉，桑国卫继续担任

该专项“十三五”技术总师。据他透露，“十三五”“重大新药创制”科技重大专项，将围

绕一条主线(产品技术)、两个维度(战略需求、

民生现实需求)、三种能力(自主创新、转化

应用、国际竞争)的发展思路实施。“我们的

愿景是，到 2020 年‘十三五’收官之年，我国

医药产业创新能力显着提升，产品质量全面

提高，供应保障体系更加完善，国际化步伐

明显加快，医药工业整体素质大幅提升。”

http://news.bioon.com/article/6695955.html

年终盘点：2016 年国外生物

医药产业重磅新闻

转眼间，2016 走到了尾声，冬天的雪花

已飘飘洒洒，医药行业又即将度过匆忙而又

充实的一个年头。在即将过去的2016年中，

总有一些事件影响着医药产业的发展和格

局，特此小编总结了“2016 年国外生物医药

产业重磅新闻 top15”，在此寒冬之日，小憩

一下，喝一杯咖啡，让我们共同回顾下这即

将过去的 2016，都发生了什么！

1. 美国启动抗癌“登月”计划？与副总

统之子有关

美国总统奥巴马在国情咨文演讲中宣

广东药科大学图书馆

49

布，发起一项旨在攻克癌症的“登月计划”，引起了医学界的广泛关注。奥巴马于 1 月 28日签署总统备忘录，设立以副总统拜登为首

的“白宫抗癌登月计划特别小组”，迈出该计

划的第一步。

2. 药明康德与礼来合作？开启创新药

中外同步开发时代

药明康德与礼来制药宣布，正式启动战

略合作，共同在中国开发、生产及商业化一

款全球首创的小分子口服降血脂新药。此次

合作，在全球生物制药产业界第一次打破了

“欧美为先”的惯例，通过中国与全球同步开

发和生产的崭新模式，大大缩短全球创新药

物在中国的开发和上市滞后，使中国病人未

来有望与全球患者同步使用最新的药物。

3. 梯瓦成功收购艾尔建全球仿制药业

务

梯瓦公司对外发布，其与艾尔建全球仿

制药业务的收购交易终获欧盟监管批准。根

据该监管约定，梯瓦将在除英国、爱尔兰和

冰岛三国外的另外 24 个欧盟国家中对某些

共有药品品种进行投资和运营，包括药品的

生产和销售。

4. FDA批准的第一个 3D打印处方药面

市

全球唯一开发出 3D 打印药物的宾夕法

尼亚制药公司 Aprecia 宣布，第一个利用 3D打印技术被 FDA 批准的处方药产品

SPRITAM 速溶片（左乙拉西坦）正式上市，

用于治疗癫痫病发作。该药在去年 8 月即得

到了 FDA 的上市批准。

5. 吉利德 12 亿美元收购 Nimbus？Therapeutics 子公司 Nimbus？Apollo，拓展

肝病研发管线

丙肝药霸主吉利德宣布，将收购

Nimbus Therapeutics 全资子公司 Nimbus

Apollo 及其旗下一个在研乙酰辅酶 A 羧化

酶（ACC）抑制剂项目，其中包括一个即将

进入 II 期临床试验的候选药，总交易金额或

达 12 亿美元。该交易若成功，将拓展吉利

德包括非酒精性脂肪肝炎(NASH)、肝细胞

肝癌（HCC）在内的肝脏疾病研发管线。

6. FDA 批准首个治疗帕金森相关幻觉

和妄想的药物 Nuplazid

美 国 生 物 制 药 公 司 Acadia Pharmaceuticals 开发的帕金森药物 Nuplazid（pimavanserin）获得 FDA 批准，成为首个

获批治疗帕金森（PD）患者所经历幻觉和

妄想等精神症状的药物。Nuplazid 的获批，

标志着帕金森病性精神病临床治疗的重大

里程碑。之前，FDA 已于 2014 年授予

Nuplazid 突破性药物资格。

7. 欧盟批准制药巨头 GSK 的基因疗法

上市

全 球 制 药 巨 头 葛 兰 素 史 克 公 司

（GlaxoSmithKline ，GSK）的基因疗法

Strimvelis 被欧盟批准上市，此基因治疗是

世界上第一个被批准上市用于儿童缺陷基

因修复的疗法，是基因治疗走向市场的又一

里程碑事件。

8. 赛诺菲与阿里健康签订战略合作框

架协议

赛诺菲和阿里健康签订战略合作框架

协议，双方将共享各自领域的优质资源，在

医疗领域多方面进行战略合作、形成合力，

为中国患者提供更好的医药健康服务，并将

探索线上线下结合的 O2O 形式，整合双方

医药健康及技术资源，搭建安全、专业、便

捷的医药健康服务网络。

9. 吉利德全球首个泛基因型丙肝鸡尾

酒 Epclusa 获美国和欧盟批准！

吉利德开发的泛基因型丙肝鸡尾酒疗

广东药科大学图书馆

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法 Epclusa 在美国和欧盟监管方面均实现重

大里程碑。美国方面，FDA 批准 Epclusa 用于治疗全部 6 种基因型丙肝，与此同时，

Epclusa 也毫无悬念地获得欧盟委员会（EC）批准用于治疗全部 6 种基因型丙肝。

10. FDA 正式宣布：一般健康设备可豁

免 FDA 的法规监管

美国食品药品监督管理局（FDA）发布

了一份最终指南（《低风险的一般健康设备

的政策》），明确表示 FDA 不对低风险的一

般健康产品（general wellness products）（如：

可穿戴的健康监测设备、睡眠跟踪设备）进

行监管，FDA 将不会要求这类产品满足上市

前及上市后的法规要求。

11. 拜耳？660？亿美元收购孟山都？

创德国史上规模最大海外并购

拜耳以总价660亿美元完成对美国孟山

都 ( Monsanto ) 的收购，该交易创下德国企

业史上规模最大的海外并购记录。拜耳以每

股 128 美元收购孟山都，以债券加股权的方

式为交易融资。而该交易如若被反垄断机构

驳回，拜耳同意为交易失败支付 20 亿美元

的分手费。同时，美银美林、瑞信、高盛、

汇丰、摩根大通等五家银行同意提供 570 亿

美元过桥贷款。

12. “女版乔布斯”旗下 Theranos 宣布退

出血液检测业务，裁员超 40%

据外媒报道，血液诊断公司 Theranos Inc 创始人兼 CEO 伊丽莎白 - 霍姆斯

（Elizabeth Holmes）在写给股东的一封公开

信中表示，Theranos 将关闭旗下血液检测设

施和医学实验室，并将员工人数缩减超过

40%，此举标志着伊丽莎白-霍姆斯大举退出

直接为消费者提供众多低价验血服务的核

心战略。

13. 美国癌症研究会发布 2016 年癌症

进展报告

美国癌症研究会（AACR）2016 年癌症

进展报告中显示：美国联邦政府主办的研究，

一直以来都在持续推进癌症相关研究的进

展。但加速进展的步伐需要稳健、持续且可

预期的年度资金，以支持国立卫生研究院

（NIH）、国家癌症研究所（NCI）以及食品

药物管理局（FDA）的正常运转。

14.百时美 Opdivo 获欧盟批准治疗经典

霍奇金淋巴瘤（cHL），系全球首个获批治

疗血液肿瘤的 PD-1 免疫疗法

欧盟委员会批准百时美施贵宝 Opdivo用于既往已接受自体造血干细胞移植

（ASCT）及移植后 Adcetris（brentuximab vedotin）治疗但病情复发或难治的经典型霍

奇金淋巴瘤（cHL）成人患者。此次批准，

标志着 Opdivo 成为欧洲首个获批用于治疗

血液肿瘤的 PD-1 免疫疗法。

15. 里程碑式研究显示辉瑞塞来昔布与

处方剂量布洛芬和萘普生具有相似的心血

管风险

PRECISION 研究（对塞来昔布与布洛

芬或萘普生安全性进行的前瞻性随机评估）

结果显示，对于临床诊断为骨关节炎（OA）

或类风湿性关节炎（RA），合并心血管疾病

高风险且需要每日服用非甾体抗炎药

（NSAID）控制关节炎症状的患者，给处方

剂量的塞来昔布、布洛芬和萘普生进行治疗，

其心血管风险近似。这项研究有力地驳斥了

长久以来“长期服用塞来昔布可导致心血管

风险增加”这一观念。

http://news.bioon.com/article/6696027.html

年终盘点：2016 国内医药产

业重磅大事件

2016 年是"十三五医改规划"开篇之年，

也是医药行业深化改革全面推进的年份，从

临床核查到一致性评价再到工艺核查，医药

广东药科大学图书馆

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行业面对一波又一波严查整顿。随着国际竞

争的日益加剧，国家把新药研发及科技医疗

项目作为重点扶持发展对象，建立优先审评

绿色通道以加速新药新技术的问世。在政策

的支持下发展创新合作模式，国内医药产业

迎来新投资新融合新技术浪潮，使我国医药

产业与创新发展步入了国际梯队。

1.世界首个长效注射抗艾药，有望在中

国诞生

由中国自主研制在感染初期阻遏病毒

复制的 HIV 融合抑制剂艾博卫泰，于 11 月

23 日正面临床试验数据核查，该药 2014 年

2 月陆续在全国 12 个临床中心启动Ⅲ期临

床试验，有望成为世界首个长效注射抗艾滋

病药物。

2.绿叶制药注射用艾塞那肽缓释微球获

批进入临床试验

绿叶制药紧随国际市场，CFDA 于今年

批准其在研产品注射用艾塞那肽缓释微球

进入临床试验，相较于欧美已上市近 5 年的

注射用艾塞那肽缓释微球制剂，预计该产品

能够较快的达到稳态治疗的血药浓度，利于

快速降糖平稳控制血糖。

3.国内首个 PD-1 单抗药物进入临床 II期

恒瑞医药抢占先机，PD-1 单抗产品

SHR-1210 成为首个获 CFDA 批准进入 II、III 期临床试验药物。国外已上市近 2 年的同

源产品分别是来自施贵宝的 Opdivo 注射液

和默沙东的 Keytruda 注射液，分别在我国获

批了进口药品临床申请。国内企业中，恒瑞

医药、君实生物和百济神州三家企业作为第

一梯队获得了 Anti-PD-1 单抗的临床批件，

有望在未来与外企原研品种 Opdivo 和Keytruda 进行市场竞争。

4.上海引入全球首个 EV71 手足口病疫

苗

10 月 25 日，上海正式引入 EV71 手足

口病疫苗。该疫苗已于 2016 年 3 月在北京

完成首次接种，目前也在云南、湖南、广东

等多省市推广。据流行病学统计我国有四成

手足口病是由 EV71 引发的，此次引入的全

球首个 EV71 手足口病疫苗是由中国自主研

发，其预防肠道病毒 71 型（EV71）感染所

致的手足口病保护率为 97.3%，重症手足口

病保护率为 100.0%。

5.中国规模最大的单克隆抗体生产线即

将投产

以科技创新与国际化双引擎为驱动，致

力于成为国际领先的中国生物制药公司三

生制药，紧随生物制药产业发展大势，于

2016 年 10 月宣布中国最大规模的单克隆抗

体生产线即将建成。这条生产线的设计、建

造、调试、确认验证、试生产、大生产整个

过程均严格按照美（国）欧（盟）中（国）

GMP 规范执行，这条 3 万升的生产线将成

为从细胞系、培养基、原液到制剂（多种剂

型和规格）全球最完整生产线之一。

6.复星医药生物医药创新突破：复宏汉

霖生物改良型单抗两岸三地均获批临床

复星医药控股子公司上海复宏汉霖生

物技术有限公司在研两个注射型新药均获

CFDA 批准进行临床试验，同时另一子公司

大连雅立峰生物制药有限公司人用狂犬病

疫苗也在中国获准上市。 其中 HLX07 是复

宏汉霖第一个创新型生物改良型单抗药物，

目前已获三地临床批准，分别是中国大陆、

台湾和美国。

7.三生6.7亿接盘糖尿病 阿斯利康又双

叒叕卖产品

10 月 11 日，三生制药发布公告称，阿

斯利康与其全资子公司香港三生签订独家

许可协议，以 1 亿美元（约 6.7 亿人民币）

获得其糖尿病领域的 4 款产品（Byetta 艾塞

那肽注射液、Bydureon 艾塞那肽缓释剂、

广东药科大学图书馆

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Bydureon dual chamber pen 注 射 笔 、

Bydureon autoinjector 自动注射器），独家许

可期限为 20 年。Byetta 和 Bydureon 两个糖

尿病产品四易其主后，三生制药成为其在中

国区市场操作者。

8.勃林格殷格翰合作伙伴百济神州

PD-1 抑制剂单抗获得中国临床试验批件

9 月 20 日，百济神州公司宣布，其在研

产品 PD-1 单抗 BGB-A317 获得了 CFDA 临

床试验批件，用于治疗晚期实体瘤。该药物

是一种针对免疫抑制性受体 PD-1 的全人源

单克隆抗体。中国大陆成为继澳大利亚、新

西兰、美国和台湾地区之后 BGB-A317 项目

获得临床试验许可的第五个地区。

9.绿叶制药注射用前列腺癌新药获

CFDA 临床试验批准

绿叶制药自主研发产品注射用醋酸戈

舍瑞林缓释微球（LY01005）与已上市产品

具有相似的生物利用度，但有更好的患者顺

应性和更平稳的药效，有望为临床提供更多

选择。目前该药已在中国和美国获准进行治

疗前列腺癌的临床试验，是中国首个在美国

进行注册临床研究治疗肿瘤的长效制剂。此

外，为近军国际市场，绿叶制药有多个产品

在中美处于不同临床试验阶段。

10.海外收购再现大手笔，人福医药 5.5亿美金购两家美国药企

人福医药集团股份有限公司全资子公

司 Humanwell Healthcare USA 分别以 5.29亿和 0.21 亿美元收购 Epic Pharma 公司和

Epic RE Holdco 公司的全部股权，兼并 Epic Pharma 涉猎麻醉镇痛、神经、高血压等细

分领域 30 多个处于不同研发阶段的产品。

11.恒瑞宣布撤回重磅品种，CFDA 核查

力度再升级

5 月 4 日，CFDA 审核查验中心公布了

《对重组聚乙二醇重组人粒细胞刺激因子

注射液药品等 20 个药物临床试验数据自查

核查品种开展现场核查的的公示名单（第 2号）》。恒瑞位列其中，主动撤回其 2001 年

获准临床试验并投资 4350 万元人民币研发

的产品欲深度自查，进行补偿完成临床试验

研究。

12.复旦大学抗肿瘤药物专利 6500 万美

元"天价"卖给美国公司

3 月 15 日，复旦大学与美国 HUYA 公

司在上海达成协议，以 6500 万美元转让已

获国内专利和 PCT 国际专利的新型 IDO 抑

制剂。该药物是由复旦大学生命科学学院教

授杨青团队研发，有望成为国际研发竞争产

品中第三个进入临床实验研究的。IDO 抑制

剂可应用于治疗肿瘤、阿尔茨海默病、抑郁

症、白内障等多种重大疾病，国外医药行业

普遍认为其市场前景广阔。

http://news.bioon.com/article/6693300.html

2016 年 7 大让人意料之外的

停研/失败药物

2016 年对于文艺行业无疑是灾难性的

一年，著名的艺术家们相继离世：音乐传奇

Prince 死于药物滥用，英国著名摇滚音乐家

David Bowie在与癌症抗争了18个月后逝世，

英国演员 Alan Rickman 因癌症在伦敦去世，

小说家 Harper Lee 在睡梦中离世。

而对于生物医药领域，2016 年同样也是

运营较为艰难的一年：好几个备受关注的药

物相继研发失败或被迫停止，令投资者们不

禁寒颤乍起。多媒体金融服务提供商 Motley Fool着重挑选了7个对公司投资者影响深远

的失败案例。

1.Alnylam Pharmaceuticals

2006 年的诺贝尔生理或医学奖授予了

广东药科大学图书馆

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美国科学家安得鲁·菲尔和克雷格·梅洛，以

表彰他们因发现了 RNA 干扰现象而对人类

生命科学的重大贡献。而 Alnylam 作为

RNAi（RNA 干扰）的先驱，在 2016 年 10月叫停了用于治疗转甲状腺素蛋白淀粉样

变性心肌损伤（hATTR-CM）药物 Revusiran的一个叫做 ENDEAVOUR 的三期临床试验，

该临床试验中用药组死亡人数比安慰剂组

要多，总共是有 18 位病人死亡，但公司并

没有公布用药组和安慰剂组分别有多少人

死亡。同时，Motley Fool 分析师 Brian Feroldi担心公司的整个RNAi技术平台可能都有问

题。

法国制药商赛诺菲公司去年以 7 亿美

元的价格购买了 Alnylam 制药公司 12% 的股份，由于此次临床叫停事件，Alnylam公司的股价也在盘前下跌 45.1%，近乎腰斩，

不知赛诺菲对此做何感想。

其实 Alnylam 公司除专注于罕见病的

RNAi 药物研发外，该平台同时在进行心血

管、抗病毒领域的深耕，详细信息可参考公

司主页产品线。

2.Clovis Oncology

2016 年春天，位于科罗拉多的 Clovis公司第三代 EGFR 药物 Rociletinib 没有得到

批准给公司带来了非常大的压力，公司已经

计划在年底前裁员 35%。此前，公司收到了

FDA 针对 Rociletinib （CO-1686）的完全回

复信（CRL），并因此终止了 Rociletinib 所

有临床研究的患者招募工作。

Rociletinib 虽然已经完败于阿斯利康的

Osimertinib（AZD9291），但 Clovis 下一步

重点已经放在了卵巢癌药物 Rucaparib 上了。

Rucaparib 作为一种 PARP1/2/3 抑制剂，用

于治疗铂敏感复发高级别浆液性或子宫内

膜样卵巢癌以及原发性腹膜癌或输卵管癌

患者，该药物已经在 2015 年 4 月被 FDA 授

予了突破性疗法药物指定，同时 FDA 在

2016 年 8 月份接受了该药物的优先审评的

申请，PDUFA 日期定在 2017 年 2 月 23 日。

Rociletinib 已经失败，再提及同类第三

代 EGFR 抑制剂竞品对 Clovis 来讲已经没

有意义。目前 PARP 抑制剂的主要竞争情况

为：阿斯利康上市药物 Olaparib，Clovis 注册阶段的 Rucaparib，艾伯维 3 期临床的

Veliparib，Tesaro 临床 3 期药物 Niraparib ，Medivation 的 3 期药物 Talazoparib 等，未来

PARP 抑制剂市场竞争将同样激烈。

3.Celldex Therapeutics

今年 Celldex 公司的癌症治疗用疫苗

Rintega 的 3 期临床失败导致公司的股票下

跌了近 80%，公司随后终止了该药物的研发

工作，而该药物曾被 FDA 授予治疗恶性胶

质瘤的突破性疗法认定。

公司产品线中其它较有潜力的药物要

属 glembatumumab vedotin，属于抗体偶联药

物（ADC），该药由全人源化的 IgG2 单克隆

抗体(靶向肿瘤表面糖蛋白 NMB)偶联一种

MMAE 构成，用于三阴性乳腺癌的治疗。

4.Eli Lilly

前段时间微信中热传的“向新药研发致

敬”就是描述的礼来对于阿尔茨海默病的治

疗不惜成本的付出。礼来被寄予厚望的阿尔

茨海默病治疗药物 solanezumab, 在最近的

备爱期待的 Expedition 3 研究中的失败，导

致这家美国制药公司的股价应声大跌 10.5%。本次试验是针对的轻度的阿尔兹海

默症患者，并将其设计成用于消除脑内 β 淀

粉样蛋白沉积试验，但是试验结果显示：该

药物相比安慰剂组，并没有在统计学上延缓

认知能力。据悉，这已经是 Solanezumab 在

大型临床试验中的第二次失败了，在 2012 年完成的临床试验未能延缓轻中度阿尔茨

海默病患者的认知下降或身体功能的丧失。

而这次 EXPEDITION3 的失败，也让百万患

者对于改善阿尔茨海默症的希望再次破灭。

广东药科大学图书馆

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阿尔茨海默病药物研发难度大，失败率

高，已经被各个大公司的折戟所证明，先前

辉 瑞 / 强 生 的 bapineuzumab 、 罗 氏 的

gantenerumab 等已经在 3期临床试验中付出

了惨痛的代价，而这次礼来也未能幸免。目

前，百健也正在开发自己的淀粉样斑块靶向

药物 Aducanumab，而艾尔建公司也未在这

一系列挫折之前止步，将通过对 Chase 公司

的收购进行阿尔茨海默病治疗领域的押注。

5.Novavax

今年 9 月，Novavax 在公布了公司呼吸

和胞病毒（RSV）疫苗用于老年成人患者的

3 期临床试验未达到试验终点的消息后，公

司股票也是下跌了 82%之多。该 3期Resolve临床试验未能达到设定的主要终点及次要

终点，其中主要终点为达到预防中重度 RSV引起的下呼吸道感染疾病的有效性目的，次

要终点为该呼吸和胞病毒 F 蛋白疫苗达到

减少 RSV 相关的有症状的呼吸道疾病发病

率的有效性目的。

6.Arrowhead

Arrowhead 公司在 11 月份已经公开了

将要裁员 30%雇员的信息，并决定终止 3 个

临 床 期 药 物 ARC-520, ARC-521 和

ARC-ATT 的研发工作。其中，ARC-520 是

一种基于 RNA 干扰（RNAi）用于治疗慢性

乙肝的药物，具有功能性治愈乙肝的潜力，

ARC-521 是 ARC520 的备选药物，作用于

HBV cccDNA和整合病毒DNA的信使RNA转录过程，适用于较低 HBV cccDNA 水平

的慢性乙肝患者，ARC-ATT 用于罕见遗传

性疾病 α-1 抗胰蛋白酶缺乏的治疗。

Arrowhead 之前接到了 FDA 要求暂停

ARC-520 正在进行的 IIb 期 Heparc-2004 临

床研究，同时公司可以对自己的肝靶向、静

脉内给药运载装置 EX1 在非人类灵长类动

物中进行的非临床毒理学研究产生的问题

给予答复。公司称 FDA 试验暂停的决定是

基于高剂量 EX1 在非人类灵长类动物中进

行的毒理学研究出现了死亡事件而做出的。 Arrowhead 公司目前已经将重心放在了公

司专有的 subQ 平台和其它产品上了，其中

包括 HBV, AAT, Factor 12, HIF-2α 及其他未

公开项目。

7.BioMarin Pharmaceuticals

在 2016 年初，FDA 拒绝了公司杜氏肌

营养不良（DMD）药物 Drisapersen（Kyndrisa）的上市申请。2015 年年底，FDA 审评员对

该 药 物 的 临 床 有 效 性 进 行 了 解 读 ：

Drisapersen 虽然具有一些有效性数据，但

数据是不一致的，并且在某些情况下是矛盾

的，没有达到实质性证据的水平。同时 FDA审评员表示即使提供长期数据，也不能保证

到时就会批准该药物。

http://www.biodiscover.com/news/industry/651493.html