¥ Modificazioni
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• Modificazioni reversibilireversibili: dilatazione degli organuli, disgregazione dei ribosomi,
formazione di vescicole, ingresso di acqua.
•• PuntoPunto didi nonnon ritornoritorno: i mitocondri sono fortemente aumentati di volume, con
presenza di corpi densi nella loro matrice. Grandi vescicole nel citoplasma.
NELL’AMBITO DEI FENOMENI CHE PORTANO AL DANNO CELLULAREIRREVERSIBILE E ALLA MORTE CELLULARE UN RUOLO CENTRALE E’ SVOLTODALL’ AUMENTO DEI LIVELLI DEL Ca++ NEL CITOSOL
. attivazioneattivazione didi enzimienzimi calciocalcio dipendentidipendenti quali proteasi ed endonucleasi
• Modificazioni irreversibiliirreversibili:
rottura delle membrane,
dispersione degli organuli,
liberazione del contenuto dei
lisosomi.
L’evento finale del danno cellulare è la MORTE CELLULARE
La morte cellulare può avvenire secondo due diverse modalità:
- morte accidentale ! NECROSI (con rigonfiamento cellulare)
- morte programmata ! APOPTOSI (contrazione volume cellulare)
Danno cellulareCause di danno cellulare
• Ipossia e danno da radicali liberi
• Agenti fisici (caldo, freddo, radiazioni, traumi)
• Agenti chimici e farmaci
• Agenti infettivi
• Reazioni immunitarie
• Alterazioni genetiche
• Squilibri nutrizionali
• ….
L’ipossia è la forma più comune di danno cellulare in medicina
clinica.
IPOSSIA ! la produzione di energia mediante glicolisi anaerobia
può proseguire
ISCHEMIA ! compromette anche l’apporto di substrati per la
glicolisi ! la produzione di energia per via
anaerobia cessa dopo che i substrati sono esauriti
o perché viene inibita dall’accumulo di metaboliti.
IL DANNO TESSUTALE INDOTTO DALL’ISCHEMIA E’ PIU’
RAPIDO DI QUELLO CONSEGUENTE AD IPOSSIA
DANNO DA IPOSSIA
IPOSSIAIPOSSIA = carenza di ossigeno a livello dei tessuti. = carenza di ossigeno a livello dei tessuti.
- Ipossia IPOSSICA ! dovuta ad una bassa pO2 nel sangue arterioso, che
contiene però una quantità normale di emoglobina.
- Ipossia ANEMICA ! dovuta a mancanza di una quantità di emoglobina
sufficiente per il trasporto dell’O2 necessario ai tessuti.
- Ipossia STAGNANTE o CIRCOLATORIA ! ristagno di sangue nei tessuti
per rallentamento del circolo, per cui i tessuti non possono ricevere l’O2
presente in quantità normale nel sangue arterioso.
- Ipossia ISTOTOSSICA ! la pO2 nel sangue arterioso, la quantità di
emoglobina e le condizioni dei vasi sono normali, ma le cellule sono
danneggiate e non sono capaci di utilizzare l’ossigeno che ad esse arriva
normalmente (inibizione dei processi respiratori ad opera di agenti tossici).
Necrosi:
La necrosi è il correlato istologico e
macroscopico della morte cellulare
quando essa si verifica come
conseguenza del danno cellulare
irreversibile da agenti esogeni
A livello ultrastrutturale possiamo avere:
• alterazioni della membrana plasmatica
• modificazioni dei mitocondri
• dilatazione del R. E.
• alterazioni del nucleo:
CARIOLISI (scomparsa della basofilia
della cromatina)
PICNOSI (contrazione, rimpicciolimento)
CARIORESSI (frammentazione)
Il danno necrotico determina
• Alterazione della membrana plasmatica e
l’influsso di sodio e calcio.
• Contemporaneamente escono costituenti cellulari
che, se dotati di emivita sufficiente, possono
essere determinati analiticamente nel siero e nelle
urine.
Dopo che è avvenuta la morte cellulare, il tessuto necrotico può andareincontro a due tipi diversi di alterazione:
-il tessuto morto diventa duro e biancastro !necrosi coagulativa ESEMPIO TIPICO DI NECROSI COAGULATIVA: L’INFARTO DEL MIOCARDIO
-il tessuto morto si disintegra e si liquefa !
necrosi colliquativa
Questi due modelli opposti di evoluzione del tessuto necrotico sonodeterminati principalmente dal destino cui vanno incontro le proteinecellulari:
- le proteine possono denaturarsi ! necrosi coagulativa
- le proteine possono andare incontro a digestione enzimatica(autolisi o eterolisi) ! necrosi colliquativa
Diversi tipi di necrosi
• Necrosi coagulativa: la denaturazione delle proteine
procede così velocemente (ad es. per l’acidosi o per l’azione
diretta dell’agente lesivo) che gli enzimi autolitici non
possono agire.
• Necrosi colliquativa: tipica delle infezioni, il tessuto
mantiene acqua ed enzimi attivi. La veloce idrolisi dei
costituenti determina la formazione di una massa fluida e
viscosa.
• Necrosi caseosa: tipica della tubercolosi, necrosi
coagulativa con totale perdita della struttura del tessuto, che
diviene una massa amorfa e friabile. E’ circondata da tessuto
infiammatorio granulomatoso
Un tipo particolare di necrosi coagulativanecrosi coagulativa è la necrosinecrosi
caseosacaseosa. Deve il suo nome all’aspetto macroscopico del
tessuto (bianco e simile al formaggio). Si distingue dalla
normale necrosi coagulativa perché in essa la normalenormale
architettura del tessuto appare completamentearchitettura del tessuto appare completamente
scomparsa.scomparsa.
Normalmente compare in associazione con infezioni da micobatteri,
probabilmente causata da costituenti della membrana cellulare dei M.
(acidi micolici).
NECROSI CASEOSA
DEL FEGATO
Gangrena:
• Secca
• Umida
• Gassosa
LL’’APOPTOSI EAPOPTOSI E’’ UNA FORMA DI MORTE CELLULARE CHE HA LO UNA FORMA DI MORTE CELLULARE CHE HA LO
SCOPO DI ELIMINARE CELLULE NON DESIDERATESCOPO DI ELIMINARE CELLULE NON DESIDERATE
ATTRAVERSO LATTRAVERSO L’’ATTIVAZIONE DI UNA SERIE DI EVENTIATTIVAZIONE DI UNA SERIE DI EVENTI
COORDINATI E INTERNAMENTE PROGRAMMATI PORTATICOORDINATI E INTERNAMENTE PROGRAMMATI PORTATI
AVANTI DA UN INSIEME SPECIFICO DI PRODOTTI GENICI.AVANTI DA UN INSIEME SPECIFICO DI PRODOTTI GENICI.
L’apoptosi è responsabile di numerosi eventi fisiologici, adattativi e patologici, fra i quali:
- La distruzione programmata di cellule durante l’embriogenesi.
- L’involuzione ormono-dipendente nell’adulto (es. distruzione dell’endometrio nel ciclo
mestruale / atrofia dei follicoli ovarici in menopausa / regressione della ghiandola
mammaria dopo lo svezzamento / atrofia della prostata dopo castrazione).
- La deplezione di cellule in popolazioni cellulari proliferanti (es. epitelio delle cripte
intestinali).
- La morte di cellule nei tumori.
- La morte dei neutrofili in corso di infiammazione acuta.
- La morte di cellule immunitarie (es. linfociti T e B dopo deplezione di linfochine /
deplezione di cellule T autoreattive durante lo sviluppo del timo).
- La morte cellulare indotta da cellule citotossiche (es. rigetto dei trapianti).
- Atrofia da ostruzione duttale.
- Danno cellulare in alcune malattie virali (es. epatite virale).
- La morte cellulare indotta da diversi stimoli lesivi se somministrati a basse dosi (calore/
radiazioni / farmaci antineoplastici / ipossia).
ApoptosiApoptosi
Responsabile di numerosi eventi fisiologici, adattativi e patologici
quali:
- La distruzione programmata di cellule durante l’embriogenesi.
- L’involuzione ormono-dipendente nell’adulto (es. distruzione
dell’endometrio nel ciclo mestruale / atrofia dei follicoli ovarici in
menopausa / regressione della ghiandola mammaria dopo lo
svezzamento / atrofia della prostata dopo castrazione).
- La morte dei neutrofili in corso di infiammazione acuta.
- Danno cellulare in alcune malattie virali (es. epatite virale).
- La morte cellulare indotta da diversi stimoli lesivi
Durante l’apoptosi si possono distinguere quattro fasiquattro fasi,
distinte ma parzialmente sovrapposte:
- FASE DI INNESCOFASE DI INNESCO: durante la quale la cellula riceve i segnali che
scatenano l’apoptosi.
- CONTROLLO E INTEGRAZIONECONTROLLO E INTEGRAZIONE: i segnali di morte applicati nella
fase precedente vengono connessi da una serie di proteine specifiche
(con ruolo sia positivo che negativo) al programma esecutivo comune.
- FASE COMUNE DI ESECUZIONEFASE COMUNE DI ESECUZIONE: consiste nell’attivazione di una
cascata di proteasi specifiche, le caspasi, a loro volta distinte in
iniziatriciiniziatrici ed esecutriciesecutrici in base all’ordine con il quale vengono
attivate.
- RIMOZIONE DELLE CELLULE MORTERIMOZIONE DELLE CELLULE MORTE: le cellule apoptotiche e i
loro frammenti esprimono dei marcatori di membrana che facilitano il
loro precoce riconoscimento da parte di cellule adiacenti o di fagociti.
Le cellule morte vengono così completamente distrutte senza indurresenza indurre
una reazione infiammatoriauna reazione infiammatoria.
Vie di innesco dell’apoptosi
• Via estrinseca: innescata da
recettori di morte
• Via intrinseca: dipendente
dal bilancio tra segnali pro-
ed antiapoptotici che
convergono sul mitocondrio.
Attraverso questa via agiscono
numerosi agenti ambientali,
come agenti chimici e
radiazioni.
Via intrinsecaVia
estrinseca
Ruolo della membrana mitocondriale
-
+
Le caspasi, oltre a degradare direttamente le proteine del citoscheletro,
attivano una DNasi citoplasmatica che produce una caratteristica
frammentazione del DNA:
PROFILO A SCALETTA