Злокачественная гипертермияMalignant hyperthermia

Henry Rosenberg, Mark Davis, Danielle James, Neil Pollock and Kathryn Stowell

Department of Medical Education and Clinical Research, Saint Barnabas Medical Center, Livingston, NJ 07039, USAauthor email corresponding author email Orphanet Journal of Rare Diseases 2007, 2:21doi:10.1186/1750-1172-2-21

The electronic version of this article is the complete one and can be found online at: http://www.OJRD.com/content/2/1/21

Received: 20 March 2007

Accepted: 24 April 2007

Published: 24 April 2007

© 2007 Rosenberg et al; licensee BioMed Central Ltd.This is an Open Access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution License (http://creativecommons.org/licenses/by/2.0), which permits unrestricted use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original work is properly cited.

Russian translation Adopted by: Eduard Moustafin, not MD, not PhD, anesthesiologist

Russian Server of Anesthesists

Abstract

Злокачественная гипертермия (ЗГ) – фармакогенетический дефект скелетных мышц, представлящий собой гиперметаболический ответ на летучие анестетики (галотан, севофлюран, десфлюран), деполяризущие миорелаксанты (сукцинилхолин), и, редко, на интенсивную нагрузку и высокую температуру. Частота ЗГ колеблется от 1:5,000 до 1:50,000-100,000 анестезий. Однако, распространенность генетических отклонений может встречаться с частотой 1 на 3 000 человек. ЗГ встречается у людей, определенных пород свиней, собак, лошадей, и, вероятно, других животных. Классические признаки ЗГ включают гипертермию высокой степени, тахикардию, тахипноэ, повышенную продукцию углекислого газа, увеличенное потребление кислорода, ацидоз, мышечную ригидность и рабдомиолиз, все проявления связаны с гиперметаболическим ответом. Синдром будет фатальным если его не лечить. Ранний признак ЗГ - повышение концентрации углекислого газа в конце выдоха, обеспечивает клинический диагностический ключ. У людей синдром наследуется по аутосомальному доминантному типу, в то время как у свиней по аутосомальному рецессивному. Патофизиологические изменения при ЗГ происходят из-за безудержного повышения кальция в митоплазме, который активизирует биохимические процессы, связанные с активацией мышц. Из-за истощения ATФ, целостность мембраны миоцита нарушается, приводя к гиперкалиемии и рабдомиолизу. В большинстве случаев, синдром вызван дефектом в рианодиновом рецепторе. Более 90 мутаций были идентифицированы в гене RYR-1, расположенном на хромосоме 19q13.1, и, по крайней мере, 25, являются причинной ЗГ. Диагностическое исследование заключается в оценке in vitro ответа биопсированного фрагмента мышцы на галотан, кофеин, и другие препараты. Понимание генетических изменений, привело к введению, пока ограниченно, генетического исследования на

восприимчивость к ЗГ. Как и чувствительность, молекулярно-генетические исследования будут использоваться для идентификации больных с высокой опасностью развития ЗГ. Дантролен натрия – единственный антагонист патофизиологических изменений ЗГ и должен быть доступным везде, где проводят общую анестезию. Благодаря пониманию клинических проявлений и патофизиологии синдрома, смертность от ЗГ снизилась с 80 % тридцать лет назад до менее 5 %.

Название и синонимы

Злокачественная гипертермия

Злокачественная гиперпирексия

Болезнь Multiminicore

Определение

Злокачественная гипертермия (ЗГ) - гиперметаболический ответ на ингаляционные агенты (типа галотана, севофлюрана, десфлюрана), деполяризущие миорелаксанты (сукцинилхолин), и (у людей встречается редко) нагрузки, типа физической работы и высокой температуры. Большинство пациентов с Central Core Disease1, наследственной миопатией, характеризующейся мышечной слабостью, являются восприимчивыми к ЗГ. Multi-Minicore Disease2, также предрасполагает к эпизодам ЗГ. Поскольку почти все пациенты, которые являются восприимчивыми к ЗГ, не имеют никаких фенотипических изменений, без ингаляционной анестезии, без использования "более аккуратных" анестезирующих средств или определенных диагностических исследований невозможно диагностировать восприимчивость. Ключевые диагностические методы включают необъяснимое повышение углекислого газа в конце выдоха, мышечную ригидность и рабдомиолиз, гипертермию, ацидоз и гиперкалиемию.

Диагностические критерии

Диагноз ЗГ основан на клинических проявлениях или лабораторных исследованиях. Основные диагностические особенности ЗГ – необъяснимое повышение концентрации углекислого газа в конце выдоха (ETCO2), мышечная ригидность, тахикардия, ацидоз, гипертермия и гиперкалиемия. Изменчивость в порядке и времени появления признаков часто делают клинический диагноз довольно трудным.

Клиническая градация признаков была создана Larach и коллегами [1], чтобы помочь в клиническом диагнозе. Признаки даются в Табл 1. Отличительное значение дается каждому из проявлений синдрома. Однако, градация испытывает недостаток в чувствительности и не все тесты могут быть выполнены в каждом индивидуальном случае.

Tаблица 1Критерии, используемые в клинической шкале для ЗГ

Клинические признаки

Проявления

Респираторный ацидоз End-tidal CO2>55 mmHg; PaCO2>60 mm HgCердечная симптоматика

Необъяснимая синусовая тахикардия, желудочковая тахикардия или желудочковые фибрилляции

Meтаболический ацидоз

Дефицит оснований >8 m/EqlpH<7.25

Mышечная ригидность Общая ригидность; тризм жевательной мускулатуры

1 CCD-врождённая миопатия с поражением сердцевины мышечных волокон – прим. перев2 MmCD – заболевание скелетной мускулатуры, при микроскопии в мышечных волокон изменения меньшего размера, но более распространённые - "мини-малти" - – прим. перев

Анализ мышечных расстройств

Концентрация креатинкиназы плазмы >20,000/L units; моча цвета колы; обнаружение миоглобина в моче или плазме; K+ плазмы >6 mEq/L

Подъем температуры Быстрый подъем температуры; T >38.8°C

Другое Быстрая реверсия симптоматики ЗГ поле применения дантролена. Подъем концентрация креатинкиназы сыворотки.

Семейный анамнез Совместимость с аутосомным доминирующим наследованием

Rosenberg et al. Orphanet Journal of Rare Diseases 2007 2:21 doi:10.1186/1750-1172-2-21

Ценность шкалы градации признаков состоит в идентификации признаков, характеризующих ЗГ, для последующей оценки чувствительности и специфичности диагностических тестов. Клинически, шкала градации полезна при оценке клинических эпизодов в тех случаях, где набирается число баллов более 6 (6 почти наверняка ЗГ), но меньшее число баллов нельзя использовать для постановки диагноза3.

Эпидемиология

Частота встречаемости эпизодов ЗГ в течение анестезии - между 1:5.000 и 1:50.000-100.000 анестезий. Даже при том, что ЗГ может развиться при первой анестезии с агентами, могущими ее вызвать, в среднем, ЗГ развивается после трех анестезий. Реакция встречается чаще у мужчин чем у женщин (2:1). Подвержены все этнические группы, во всех частях света. Самая высокая частота встречается у молодых людей, средний возраст всех реакций - 18.3 лет. Описывалось, что на детей младше 15 лет приходилось 52.1 % всех реакций. Хотя ЗГ описана у новорожденного, возраст самой ранней реакции, подтвержденной исследованием - шесть месяцев [2]. Самый старый - 78 лет. Генетически, ЗГ - аутосомное доминантное заболевание; предполагаемая распространенность генетических отклонений может быть больше чем 1 на 3 000 человек (диапазон от 1:3,000 до 1:8,500).

Многочисленные факторы способствуют развитию ЗГ - возраст, тип анестезии, температура окружающей среды, одновременное введение нескольких препаратов и степень стресса [3]. Mauritz и др. [4] считают частоту встречаемости 1:37,500 у пациентов, которые диагностированы по шкале частоты Robinson et al (1:30,000) [5], хотя сообщалось о широкой изменчивости. Недавнее сообщение предложило, что ЗГ восприимчивость (MHS) может присутствовать у 1:2,000-3,000 французского населения [6]. Bachand и коллеги исследовали частоту ЗГ в Квебеке, Канада, где были биопсированы много семей [7]. Они прослеживали родословные пациентов- иммигрантов из Франции и нашли частоту встречаемости ЗГ 0.2 % в этой провинции. Однако, исследование представляло только пять расширенных семей. Кризисы ЗГ развиваются не только у людей, но и у других животных, особенно свиней, которые были ценным источником для исследования. Реакции были также описаны у лошадей, собак и других животных [8].

3 (дополнение перев. Если такие умные, то чего не добавили?)

Ассоциированные скелетно-мышечные расстройства у пациентов, восприимчивых к злокачественной гипертермией 1. Невысокий рост, коренастость. 2. Большие мускулы при округленном животе 3. Мышечная гипертрофия 4. Атрофия групп мышц5. Мышечные спазмы6. Kифосколиоз 7. Страбизм 8. Объединение гиперподвижности со спонтанной дислокацией9. Грыжи 10. Косолапость11. Врождённая миотония, болезнь [миотония] Томсена etc. YAO&ARTUSIO'S «Anesthesiology: problem-oriented patient management». Page 1035

Клиническое описание

ЗГ может произойти в любое время в течении анестезии и в раннем постоперационном периоде. Самые ранние признаки - тахикардия, повышение концентрации углекислого газа в конце выдоха, несмотря на увеличение минутной вентиляции, сопровождаемые мышечной ригидностью, особенно после введения сукцинилхолина. Повышение температуры тела – драматический, но часто последний признак ЗГ. Однако, температура тела должна быть измерена у всех пациентов, подвергающихся общей анестезии длящейся более 20 минут, поскольку повышение температуры может быть важным подтверждающим признаком. Другие симптомы включают ацидоз, тахипноэ и гиперкалиемию. Прогресс синдрома может быть быстрым и драматичным, особенно после введения сукцинилхолина, или более медленным и не столь декларативным по окончании нескольких часов анестезии. Все ингаляционные анестетики, кроме закиси азота - пусковые механизмы для ЗГ. Релаксант сукцинилхолин - также пусковой механизм для ЗГ. Другие анестетики, включая пропофол и кетамин, кажется, не являются пусковыми механизмами. Ни один катехоламин, недеполяризующий релаксант, наперстянка или подобные препараты также не являются ими [9].

Хотя ETCO2 - чувствительный ранний признак ЗГ, в последние годы, со снижением в использовании сукцинилхолина часто отмечается не резкое, а более постепенное повышение C02. Действительно, увеличивая минутную вентиляцию можно маскировать это повышение [10].

Гипертермия, когда она случается, отмечается увеличением температуры тела на 1-2°C каждые пять минут. Может произойти серьезная гипертермия (внутренняя температура более 44°C), и привести к заметному увеличению потребления кислорода, производства углекислого газа, выраженной жизненной дисфункции органов и распространению диссеминированного внутрисосудистого свертывания (ДВС) [11]. Безудержный гиперметаболизм приводит к клеточной гипоксии, которая проявляется прогрессирующим метаболическим ацидозом. Если продолжается отсутствие терапии, гибель миоцитов и рабдомиолиз приводят к опасной для жизни гиперкалиемии; миоглобинурия может привести к острой почечной недостаточности. Дополнительные опасные для жизни осложнения включают ДВС, застойную сердечную недостаточность, ишемию кишечника, синдром вторичного сдавливания глубоких мышц и почечную недостаточность вследствие рабдомиолиза. Действительно, когда температура тела превышает приблизительно 41°C, ДВС - обычная причина смерти.

Сукцинилхолин-индуцированный тризм жевательной мускулатуры

Сукцинилхолин-индуцированный тризм жевательной мускулатуры (Succinylcholine induced masseter muscle rigidity - MMR) встречается у 1 из 100 детей при анестезии галотаном и сукцинилхолином [12]. После индукции севофлюраном частота, вероятно, та же самая, после индукции тиопенталом - намного меньше [13]. Клинически, частота развития ЗГ, подтвержденная изменениями газов артериальной крови - приблизительно 15 % после MMR. Однако, биопсия мышц показывает, что 50 % пациентов, испытывающих MMR - ЗГ восприимчивы [14]. Пациенты с общей мышечной ригидностью наряду с MMR имеют намного больший риск развития ЗГ. Kaplan (personal communication, 1995) выдвинул гипотезу, что дети со "стальными челюстями " после введения сукцинилхолина, в противоположность умеренной мышечной ригидности, имеют больший риск ЗГ. Он выдвинул гипотезу, что детям с тризмом жевательной мускулатуры чаще назначается биопсия и, следовательно, высока частота положительных биопсий. Так как MMR может предвещать ЗГ, желательно прекратить подачу анестетика средство после развития MMR. В критическом случае, анестезия может продолжиться "наиболее аккуратными" препаратами. После MMR, пациентов нужно перевести в отделение интенсивной терапии и проверять на признаки ЗГ. Рабдомиолиз происходит фактически у всех пациентов, испытывающих MMR и повышение креатинкиназы (CK), анализы должны проверяться регулярно. Дантролен нужно вводить, если отмечены другие признаки ЗГ наряду с MMR. Необходимо предусмотреть возможность мышечной биопсии для категорического исключения диагноза.

Central Core Disease и другие миопатии Central Core Disease4 (CCD) – редкая не прогрессирующая миопатия с аутосомным доминантным наследованием, проявляющаяся в младенчестве и характеризующаяся мышечной гипотонией и слабостью. В нескольких семьях отмечается аутосомальное рецессивное наследование. Гистологический анализ затронутых мышц демонстрирует господство волокон типа I, содержащих ясно определяемые области (ядра), испытывающие недостаток в окислительной ферментативной активности [15].

Важная особенность CCD - ее ассоциация с восприимчивостью ЗГ. Пациенты с CCD часто восприимчивы к ЗГ по контрактурному тесту in vitro (IVCT), но ЗГ и фенотипы CCD не всегда cо-выделяются в пределах семей. У пациентов с ЗГ могут находить ядра несмотря на то, что CCD может протекать клинически бессимптомно и определяются некоторые мутации RYR1 (определенно, некоторые из расположенных в 3 трансмембранных областях гена). Недавнее исследование показало, что мутации RYR1 найдены у более чем 93 % (25 из 27) японских пациентов с CCD [16]. В то же время, это, возможно, не отражает частоту мутаций RYR1 в других популяциях. Более свежее исследование указало, что распределение и частота мутаций RYR1 заметно отличались у ЗГ - восприимчивых японцев по сравнению с ЗГ - восприимчивыми североамериканцами и европейцами [17]. Хотя мутации RYR1 - самая главная идентифицированная причина CCD, они показывают генетическую разнородность с несколькими изученными редкими местами восприимчивости (ген ACTA1 в симбиозе с немалиновой миопатией и ген MYH7 в симбиозе с гипертрофической кардиомиопатией), чтобы в дальнейшем быть идентифицированными [18].

Сообщалось, по крайней мере, о 44 мутациях в гене RYR1 в симбиозе с CCD (рассмотрено в [18]). В общем, мутации в одной точке могут вызвать RYR1 (a), только CCD (b), только ЗГ (c), ЗГ в сочетании с CCD. В этом последнем случае, вероятность мутации RYR1, приводящей к ЗГ и CCD зависит от множества факторов, включая чувствительность белка-мутанта к конкурентным участникам, уровень внутриклеточного Ca2 +, объединение и уровень патологии в кальциевом канале (рассмотрено в [19]). Все люди с мутацией должны быть восприимчивыми к ЗГ, в то время как они могут иметь или, возможно, не иметь CCD. Если мутация, специфическая для CCD идентифицирована в семье, ЗГ автоматически не исключается, поскольку может присутствовать вторая мутация, и восприимчивость к ЗГ должна быть оценена IVCT [20]. Если по поводу мутации не проводилось никаких функциональных исследований -это клинически бесполезно. ЗГ -отрицательный родитель устраняет восприимчивость к ЗГ у детей.

Другие миопатии, связанные с восприимчивостью к ЗГ, включают некоторые формы миотонии из-за натриевых каналов (myotonia fluctuans), MmCD, гипокалиемический периодический паралич и мультиминиядерную миопатию [21, 22]. Guis и др. (2004) нашли мультиминиядра у 16 из 17 пациентов с ЗГ [23]. Мультиминиядра, коррелирующие с двумя RYR1 мутациями на той же самой аллели, приводящими к синтезу аминокислоты, изменяющей R2656W и T2787S [23], Позже, удаляющиеся мутации в RYR1 были связаны с MmCD, некоторые из которых приводят к измененному выбросу Ca2+ из от внутриклеточных депо и другие, при которых этого не происходит [24]. Вместе взятые, эти наблюдения преподлагают, что существует подмножество мутаций RYR1, которые приводят и к ЗГ, и к MmCD и к подмножеству других, где ЗГ связана только с MmCD; та же ситуация с ЗГ и CCD. Следовательно, будет важно различить мутации RYR1, которые приводят к MmCD, и которые к ним не приводят. Синдром King (или King Denborough) - редкая миопатия, характеризующаяся дисморфией фасций, птозом, наклонеными вниз глазными щелями, гипертелоризмом, эпикантными сгибами, низко расположенными ушами, скуловой гипоплазией, микрогнатией, высоко-арочным небом, клинодактилией, ладонной обезьяноподобной линией, pectus excavatum, крыловидными лопатками, поясничным лордозом и

4 CCD - это виды миопатии, при CCD при микроскопии мышечных волокон видны какие-то характерные ядра (cores), точная нозология по-русски – а хрен его знает. Прим. перев.

умеренным грудным сколиозом. Патенты с синдромом King Denborough также имеют врожденную гипотонию, небольшую задержку моторного развития, диффузное уплотнение и умеренную слабость. Такие пациенты – восприимчивы к ЗГ.

Этиология

Экспериментальные свидетельства по различным методикам: in vitro, in vivo, изолированные клетки, клеточные культуры и мыши, указывают, что изменения ДНК – мутация склонности к ЗГ, и утверждают, что признаки ЗГ связаны с безудержным выбросом внутриклеточного кальция из саркоплазматического ретикулума (SR) миоцитов. У восприимчивой к ЗГ свиньи ускоренный выброс кальция могли вызвать сильная мышечная нагрузка, разнообразие экологических факторов, типа высокой температуры окружающей среды и стресс. Однако у людей, ЗГ случается чаще всего от применения ингаляционных анестетиков средств +/- сукцинилхолина. Повышенное внутриклеточное содержание кальция приводит к активации сокращения мышц, потреблению кислорода, производству углекислого газа, расстройствам ATФ и высокой температуре. Нормальная секвестрация выброшенного кальция неадекватна и энергия расходуется бесполезно в попытке понизить содержание внутриклеточного кальция. По-видимому, уменьшающиеся уровни ATф приводят к нарушению целостности мембраны и выбросу калия и креатинакиназы, хотя точный патогенез окончательно не выяснен.

Почти во всех случаях ЗГ-восприимчивые пациенты имеют дефект кальциевых каналов, расположенныхв мембране саркоплазматического ретикулума (SR). Этот канал называют рианодиновым рецептором (RYR). Канал близко связан с другими белками и структурами, типа дигидропиридинового кальциевого канала, который является посредником; передача импульса переводится на рецептор RYR-1. Другие белки, связанные с рианодиновым рецептором включают триадин и обязательный белок FK 506. Однако, мутации, связанные с восприимчивостью к ЗГ обнаружены, главным образом, в гене рианодинового рецептора. Целых 70 % семей, восприимчивых к ЗГ имеют в первопричине одну из приблизительно 30 мутаций и сочетаются приблизительно с 40 другими мутациями, которые все же должны быть характерными [25]. Пересаженные культуры мышечных клеток или миотубы с одной из известных мутаций - причин ЗГ, отвечают усиленным внутриклеточным выбросом кальция при обработке их агентами типа галотана, кофеина и хлорокрезола. Недавно, была выведена мышь с измененным геномом, содержащим одну из причинных мутаций. Потомки и ткани, полученные от мыши, показали типичные изменения ЗГ и поднимали температуру [26].

Кроме того, дантролен натрия (способный полностью реверсировать признаки ЗГ), как описано, связывался с определенным рианодиновым участком белка [27].

Хотя мутации в рианодиновом рецепторе несомненно важны в патофизиологии ЗГ, также ясно, что не у всех семей проявляется связь с этим геном. По крайней мере шесть других генетических локаций были вовлечены в ЗГ, включая ответственную за натриевый канал [21,28], хотя только один другой ген, CACNL1A3, кодирующий главную подединицу дигидропиродинового рецептора (DHPR), демонстрировал изменения, связанные с ЗГ [29].

Клиническое выражение ЗГ также мало изучено. Корреляции фенотипа недостаточны и для клинических проявлений ЗГ и реакций изолированной мышцы с кофеином или галотаном. Поэтому ясно, что разнообразие модуляторов влияет на проявления синдрома. Жирные кислоты представляют набор тех модуляторов, которые были изучены в этом отношении [30,31]. Определенные ненасыщенные жирные кислоты демонстрировали увеличение чувствительности вызванного галотаном выброса кальция in vitro. Такое увеличение жирных кислот может следовать из триглицеридных расстройств в результате ферментативных отклонений. Кроме того, в культурах миоцитов восприимчивых к ЗГ пациентов, отмечено изменение подтипов натриевых каналов, приводящих к более длительной деполяризации мембраны и увеличению выброса кальция из терминалов вакуолей [32]. Изменения в функции или через мутации натриевых

каналов или через эффекты жирных кислот могут влиять на фенотипичное проявление ЗГ, особенно мышечная ригидность.

Методы лабораторной диагностики

"Золотым стандартом" для диагностики ЗГ является в настоящее время in vitro тест контрактуры (IVCT), который является основанным на контрактуре мышечных волокон в присутствии галотана или кофеина. Были изучены две широко используемых формы этого теста: один европейской группой ЗГ (EMHG) и другой североамериканской группой ЗГ(NAMHG) галотан-кофеиновый контрактурный тест - CHCT [33,34]. В то время, как существует сходство в выполнении и интерпретации результатов этих тестов, существуют и существенные различия. Используя протокол EMHG, человека считают восприимчивым к ЗГ (MHS), когда результаты и кофеинового, и галотанового теста положительны. Нормальный диагноз ЗГ (MHN) подтвержден, когда оба теста отрицательны. Третий диагноз, ЗГ сомнительна (MHE), подтверждается, когда только один из галотанового или кофеинового тестов положителен. Используя протокол NAMHG, человек диагностируется как MHS, когда или галотановый или кофеиновый тесты положительны, и MNH, когда оба теста отрицательны. Протокол EMHG может уменьшить возможность ложноположительных и отрицательных результатов, по сравнению с протоколом NAMHG, но всюду получены сходные результаты [35]. Чувствительность 99 % и специфичность 94 % получена с протоколом EMHG [36], в то время как о значениях 97%-ой чувствительности и 78%-ой специфичности сообщают NAMHG. Специфика любого протокола может быть затронута нейромышечными расстройствами, несвязанными с ЗГ, которые имеют миоплазменное увеличение концентрации связанного кальция. Однако, исследования, основанные на изучении монозиготных близнецов, указывают, что IVCT имеет приемлемую воспроизводимость [37]. Третье изменение IVCT, кофеиновый тест на очищенных миофибриллах, не использовался для диагностики вне Японии, и имеет более низкую специфику и чувствительность чем протоколы EMGH или NAMHG.

IVCT дорог, ограничен применением в специализированных исследовательских центрах, требует хирургической операции и может привести к сомнительным, а так же ложноположительным и ложноотрицательным результатам. Модификации протокола EMHG включают использование рианодина [38] (который выборочно связывается с каналом выброса кальция), или 4-хлоро-м-крезолом [39], но, до настоящего времени, эти агенты не включены в стандартный протокол. В будущем, работа галотаном может быть ограничена. Возможный альтернативный агент исследования - фторированный эфир севофлюран. Скоро должны быть начаты испытания этого анестетика. В прошлом использовались другие биохимические, гематологические и физические тесты, но, все без исключения, они испытывают существенный недостаток чувствительности и специфичности. Анализ ДНК предлагается как альтернатива IVCT и требует только забора крови, который можно послать в аккредитованную диагностическую лабораторию. Исследование ДНК на ЗГ предлагалось сначала в 1990, когда была идентифицирована мутация в пределах рианодинового гена рецептора (RYR1), кодирующего канал выброса кальция скелетных мышц [40]. С тех пор, приблизительно 50 % ЗГ были связаны с более чем 100 мутациями RYR1, вызывающими ЗГ, идентифицированную в пределах этого гена [41].

ЗГ, однако, гетерогенное генетическое нарушение, по крайней мере, с пятью другими идентифицируемыми местами восприимчивости. Среди этих мест, мутации с ясной ассоциацией с ЗГ были идентифицированы только в одном гене, CACNA1S, кодирующего алфавитную подединицу дигидропиридинового рецептора, триггер выброса кальциевого канала скелетной мускулатуры [29,42,43]. Ранние исследования предположили, что группа мутаций в значительной степени происходит в пределах трех областей RYR1 (рассмотренных в [19]), т.к. много лабораторий демонстрируют только эти области для мутаций у ЗГ восприимчивых пациентов. Полное экранирование всех кодирующих областей RYR1, однако, показало, что мутации происходят в почти всех областях гена [17,41].

В то время как большинство мутаций приводит к изменению единственной аминокислоты в рецепторе [44], об удалениях или усечениях также сообщили [45-47]. Множество удаляющих мутаций также приводили или к ЗГ или к CCD [48].

Идентификация причинных мутаций предлагает широко распространенное использование испытания ДНК на ЗГ, однако, этому мешают метаболическая сложность и генетическая разнородность нарушений. Кроме того, в пределах индивидуальных семей показано разногласие между ЗГ диагностированным IVCT и присутствием причинных мутаций [49-55]. В большинстве случаев, разногласие фенотипа, где ЗГ была диагностирована IVCT, вероятно, произойдет из-за присутствия отдельной мутации или в RYR1 или в ином месте [6,56]. Ложноположительные результаты IVCT не могут быть исключены, однако, их вероятность невелика. Могут ожидаться ложноположительные результаты, поскольку IVCT не является на 100 % специфической, они могут произойти из-за не связанных с миопатией условий. Пока нет большего понимания патофизиологии этих условий и их отношение к фенотипу ЗГ, эти пациенты должны оцениваться, как больные с ЗГ. О разногласиях у пациентов с диагностированной IVCT ЗГ и с причинной мутацией, также сообщили некоторые лабораторные исследования [55]. Поскольку причинные мутации ясно показывают изменения в выбросе кальция из внутриклеточных депо, эти редкие случаи разногласия, вероятно, произойдут из-за ложного отрицательного диагноза при выполнении IVCT. Взятые вместе, эти наблюдения предлагают, чтобы исследование ДНК всегда проводилось в отобранных генетически характерных семьях, так же как в протоколе по исследованию ДНК, идентифицированной EMHG [57] или NAMHG [58]. Используя IVCT и генетический диагноз, вероятно, будет идентифицирована более высокая пропорция истинных положительных результатов, чем при изолированном выполнении одного или другого теста.

Протоколы EMHG требуют исследования контрактуры до генетического исследования в семье. Как только у члена семьи будет найдена причинная мутация, другие родственники могут быть проверены на восприимчивость с поиском той же мутации в ДНК. Прогнозирующая ценность генетического теста может быть ~50 %, основываясь на корреляции между диагнозом ЗГ IVCT и наличием причинной мутации [58]. Используя те же самые критерии, у 62 % пациентов ЗГ в одной семье (36/58) была диагностирована ЗГ генетическим испытанием [56]. Другое исследование сообщило, что прогнозирующая ценность генетического испытания была ~80 % в общей сложности в 10 семьях [55]. Чувствительность теста ДНК четко изменяется в пределах популяций, но, вероятно, увеличится, поскольку больше мутаций специально идентифицировано в тех семьях, где был обнаружен существенный уровень разногласий. В резюме, из-за разнородности нарушений, так же как разногласия в пределах семей, отрицательный результат ДНК не может использоваться, чтобы исключить восприимчивость к ЗГ. Кроме того, только биохимически охарактеризованные мутации, затрагивающие выброс кальция из саркоплазматического ретикулума, могут использоваться, для проверки на восприимчивость к ЗГ. Приблизительно 28 мутаций в пределах RYR1 показали возможность вызова изменений в выбросе кальция из внутриклеточных депо. Множество функциональных тестов успешно использовалось, чтобы оценить роль мутаций RYR1 в выбросе кальция. Они включают использование лимфобластоидных линий клетки людей, больных ЗГ [59-61]. COS-7 или клетки HEK293, видоизмененые с cDNA у кролика с мутацией RYR1, вызванной направленным мутагенезом [19,62,63], миотубы биопсированной мышечной ткани больного ЗГ [44,64-66] и 1B5 диспедическая миотуба преобразованная и видоизмененная RYR1 cDNA [67]. Выброс кальция может быть проверен и его количество определено при использовании определенных индикаторов кальция, таких как fluo-4 и fura-2 [68], [3H] обязателен рианодиновый тест [67,69], и, косвенно, выброс белка [70].

Использование систем 1B5 диспедических миотуб является более физиологическим, поскольку они выражают все компоненты скелетных мышц за исключением RYR1 [67]. Они также более информативны в отношении эффективности заполнения депо кальция, чем COS-7 или клетки HEK293, таким образом обеспечивая большую чувствительность к выбросу кальция и реполяризации. До настоящего времени, все функционально характеризованные мутации,

показали, что они вызывают изменения в потоке кальция через рианодиновый канал выброса кальциевых рецепторов. Утверждалось, что лимфобластоидные клетки и миотубы, полученные от пациентов с ЗГ не могут использоваться, чтобы однозначно демонстрировать измененную физиологическую функцию, поскольку фенотип может быть должным не только при мутации в RYR1, но также и в других генах, кодирующих компоненты белка канала выброса кальция. Однако, эти системы оказались полезными в демонстрации неправильного выброса кальция, связанного с мутациями RYR1, и могли утверждать, что эти системы являются представительными для индивидуального генетического фона пациентов и поэтому обеспечивают ценную информацию исключая in vivo. Так как линии лимфобластоидной клетки не выражают дигидропиридоновые рецепторы, они могли также эффективно использоваться, чтобы функционально проверить мутации RYR1 так же как устранить RYR1 как причинный фактор у людей с ЗГ, которые не показывают редактирование RYR1. Разнообразие минимально агрессивных диагностических тестов находится в настоящее время в развитии. Каждый использует спектроскопию ядерного магнитнго резонанса, чтобы оценить истощение ATф в течение измеряемого периода в естественных условиях. Пациенты с ЗГ имеют более выраженное расстройство ATФ и креатина фосфата, а так же большую кислотность по сравнению с крнтрольной группой [38]. Тест требует дорогого и сложного оборудования и хорошо сведущей в интерпретации проистекающих пиков ATФ и неорганического фосфата персонала. Введение микродиализного катетера в мышцу и инъекция небольшого количества кофеина выявит усиленный выброс углекислого газа из мышечной ткани, который может быть измерен капнографией [71].

Дифференциальный диагноз

Разнообразие необычных состояний может напомнить о ЗГ в течение анестезии. Они включают сепсис, тиреоидный криз, феохромоцитому и ятрогенное перегревание. Следовательно, существенна высокая степень подозрения этих нарушений, так же, как и способность измерять ETCO2 и получать анализ артериальных и венозных газов крови, чтобы дифференцировать их от ЗГ. Особенно проблематична необъяснимая гипертермия после анестезии. Так как анестезирующие газы вообще угнетают лихорадочный ответ, появлением гипертермии во время анестезии могут быть отмечены первые признаки сепсиса. Нормализация температуры в ответ на жаропонижающие также часто полезен в дифференциации этого ответа от ЗГ.

Дифференциальный диагноз необъяснимого увеличения ETCO2 включает гипертермию при вторичном сепсисе, ятрогенном нагревании, нарушение клапана аппарата ИВЛ, истощение поглотителя СО2 и дефектное оборудование.

Вне операционной, подобный ЗГ синдром может произойти после инъекции ионных контрастных агентов в цереброспинальную жидкость, передозировку кокаина, и злокачественный нейролептический синдром (NMS).

NMS - потенциально фатальный гипертермический синдром, который происходит в результате приема препаратов, используемых в лечении умственных расстройств и возбуждения типа шизофрении. Частота - приблизительно 0.01-0.02 % среди тех, кого лечат этими препаратами, как давно получавших так и только что начавших применение, сюда относятся антипсихотические препараты и галоперидол, часто используемый в ICU, чтобы предотвратить возбуждение. Другие антагонисты дофамина также, вызывали NMS. Признаки NMS включают мышечную ригилность, ацидоз, высокую лихорадку, рабдомиолиз. Патофизиология, как думают, следует из блокады дофаминовых рецепторов. Лечение включает бензодиазепины, бромокриптин и даже дантролен. Кажется, ничто не исключает развития ЗГ или наоборот. Нет никаких лабораторного- диагностических тестов на любой синдром [72].

Если высокоионный растворимый в воде радиологический контрастный агент введен интратекально, обычно в результате путаницы препарата, происходит характерная прогрессия

признаков. После инъекции, состояние пациента, обычно нормализуется, но в течение тридцати минут в нижних конечностях начинаются непроизвольные судорожные движения, поднимаясь к верхней части тела, и, наконец, приводят к параличу и гипертермии. Это - результат действия контрастного агента, попадающего в мозговые желудочки и требующий быстрой симптоматической терапии мышечной активности, гипертермии и ацидоза (охлаждение, недеполяризующие миорелаксанты, вентиляция и седация) [73]. Ответ гипертермии, тахикардии и тахипноэ на дантролен в таких синдромах является неопределенным. Другими словами, ответ на дантролен по существу не доказывает восприимчивость к ЗГ. Во многих странах была установлена "экстренная связь", чтобы обеспечить чрезвычайную помощь в лечении ЗГ. Многие перечислены на вебсайте Ассоциации ЗГ США [74].

Гиперкалиемическая остановка сердца у пациентов с мышечной дистрофией Синдром, часто принимаемый за ЗГ - внезапная гиперкалиемическая остановка сердца во время или вскоре после анестезии у молодых мужчин. После спорадических сообщений о таких остановках, Larach и коллеги пришли к выводу, что пациенты со скрытой миопатией, особенно дистрофинопатией5, входят в группу риска развития драматической, опасной для жизни гиперкалиемии в ответ на введение сукцинилхолина [75]. Позже доказано, что применение летучих анестетиков у таких пациентов может вызвать подобный синдром [76].

Так как мышечная дистрофия Дюшенна встречается с частотой 1 на 3500 мужских рождений, и начало признаков мышечной слабости может проявиться уже к 6-8 годам, некоторые очевидно здоровые дети могут действительно подвергаться риску вызванной сукцинилхолином гиперкалиемии. Следовательно, когда у маленького ребенка или молодого мужчины происходит внезапная и неожиданная остановка сердца, думают о гиперкалиемии, и лечат это стандартно (кальций, бикарбонат натрия, глюкоза + инсулин и гипервентиляция). Мышечная ткань должна быть получена и сохранена для того, чтобы проверить на миопатию, а, более определенно, дистрофинопатию.

Вообще, пациент с дистрофинопатией, у которого происходят эти связанные с анестетиками осложнения, также не демонстрирует классические признаки ЗГ, типа гипертермии или мышечной ригидности. У них действительно развивается рабдомиолиз. Поэтому, эта реакция не может вызвать ЗГ по существу, так как дистрофинопатии вызваны мутациями на хромосоме X. В ответ на представление более чем 30 таких случаев в FDA в 1992, было выпущено предупреждение, чтобы избежать использования препарата у детей и молодых мужчин в плановых случаях. Сукцинилхолин должен быть сохранен для случаев полного желудка и, возможно, связанного с трудной интубацией критического состояния.

Рабдомиолиз Рабдомиолиз относится к патологии скелетной мускулатуры, которая связана с выделением миоглобина мочой. Классически, ЗГ вызывает гиперкарбию, тахикардию, сердечные аритмии, пирексию, ригидность, метаболический ацидоз и рабдомиолиз как последний признак. Несколько отчетов о случаях изолированного рабдомиолиза, случившегося сразу после анестезии или по истечении до 24 часов после нее, были опубликованы [77,78]. Увеличенная креатинкиназа (CK) и положительный IVCT были получены у этих пациентов, указывая на восприимчивость к ЗГ. Однако, ЗГ-подобные мышечные ответы, могут представить ложноположительные диагнозы, а основной миопатический процесс может произвести к положительному IVCT [79], таким образом должны оставаться некоторые сомнения на специфичность рабдомиолиза как симптома ЗГ. Burns с соавторами однако, заявили, что ЗГ нужно рассматривать у всех пациентов с рабдомиолизом, где степень некроза мышц превышает ожидаемый при имеющейся патологии [80]. Поэтому самый благоразумный диагностический курс - испытание контрактуры на восприимчивость к ЗГ.

Генетическое исследование

5 dystrophinopathy, типа мышечной дистрофии Дюшенна (Duchenne's muscular dystrophy) – прим. перев.

Генетическое исследование может быть определено как анализ или тест, который подтверждает присутствие или отсутствие генетического условия; это не обязательно вовлекает анализ ДНК, поскольку есть все еще много ясных генетических условий, не требующих идентифицикаци гена. В контексте ЗГ, IVCT можно считать генетическим тестом, как анализ гена RYR1.

Генетическое исследование отлично от традиционных медицинских тестов в том, что результат не только будет иметь потенциальные последствия для текущего здоровья человека, но это может также иметь последствия для будущего здоровья того человека и будущего здоровья их непосредственных родственников [81,82]. В зависимости от выполняемого теста, результаты могут влиять на способность людей получить доступ к страхованию от болезней или страхованию жизни, возможность занятости и, в некоторых случаях, могут даже затронуть брачные возможности [83,84]. По этой причине рекомендуется, чтобы каждому человеку, подвергающемуся генетическому испытанию в любой форме и, в том числе, IVCT или анализу RYR1 нужно полностью сообщать все значения каждого результата и должно быть получено согласие на основе полной информации [85,86]. Процесс передачи этой информации и обсуждения любых вопросов, которые пациент может иметь, известен как генетическая рекомендация. Это обсуждение с клиницистом или генетическим адвокатом должно включать следующие пункты информации (Am. Soc. Hum. Gen. 1975):

- Потенциальные значения результата могут влиять на способность получить страхование жизни/здоровья [87,88].

- Потенциальные психологические эффекты результата. Некоторые родители чувствуют себя виновными, что возможно они, передали чувствительность к ЗГ детям, другие могут чувствовать беспокойство о значениях чувствительности к ЗГ, испытывают увеличенное опасение относительно операции, другие могут даже чувствовать себя виновными, если они не унаследовали ЗГ, когда их брат или сестра ее имеют [89-91].

- образец наследования нарушений и значения результата испытаний могут иметь значение для их детей и остальной семьи. Если есть также семейная история CCD, важно, что потенциальный диагноз этого условия не исключает ЗГ. CCD - чрезвычайно изменчивое заболевание в пределах семей и в то время как некоторые люди могут только быть очень мягко затронуты, другие члены семьи могут иметь более серьезный фенотип[15].

Интерпретация риска ЗГ для других членов семьи Интерпретация риска ЗГ для других членов семьи - аутосомальное доминантное наследование. Начиная генетический анализ в ветви известной семьи, важно сначала проверить человека с самым высоким риском.

Родители пробанда На протяжении значительного времени, затронутая генеалогическая линия наследует чувствительность к ЗГ от одного из родителей. Разъяснение, что один из родителей может также быть чувствителен к ЗГ, полезно для того, чтобы выяснить, какая генеалогическая линия семьи (то есть тети и дяди) может быть опасной.

Родные братья/сестры Риск заболевания родных братьев/сестер зависит от генетического статуса родителей. Если один из родителей идентифицирован как MHS, то каждый из родных братьев/сестер имеет 50%-ый шанс на то, что также является MHS. Если оба родителя получают результат MHN на IVCT и анализе RYR1 - предположение впервые возникшей мутации - тогда родные братья/сестры имеют не больше риска, чем все остальное население.

Потомки одной линии Потомство одной линии несет риск для потомства каждого человека с доказаным MHS, иметь 50%-ые шансы возможность наследования MHS. Внуки одной линии имеют 25% риск, пока не

исследован генетический статус их родителей. Отметьте: человек, который является MHN, не может передать ЗГ следующему поколению, однако, если один из родителей скомпрометирован, для их родных братьев может существовать опасность.

Интерпретация риска для других членов семьи в контексте анализа RYR1 Как обсуждено в более ранних секциях, идентификация причинной мутации RYR1 достаточна, чтобы диагностировать чувствительность к ЗГ. Однако, из-за текущих проблем относительно разногласия между IVCT и анализом мутации в некоторых семьях, текущие протоколы заявляют, что отрицательный результат мутации не достаточен, чтобы идентифицировать человека, как являющегося MHN. В случае нормального (отрицательного) результата мутации, IVCT все еще рекомендуют подтвердить статус MHN, и человек и его/ее потомство, как все еще полагают, являются потенциально MHS, если IVCT не доказывает иное [54]. Однако, важно помнить, что в случае нормального (отрицательного) результата мутации, потомство человека больше не подвергается риску наследовать характеризованную семейную мутацию. Поскольку проверенный человек не несет мутации, он не может передать ее потомству. Поэтому, если у человека мутации нет, но IVCT положительный, единственный полезный тест, доступный для потомства - IVCT.

Заключительное примечание относительно автономии в клиническом испытании на ЗГ Некоторые люди могут не хотеть делать IVCT или анализ RYR1, в то время как они обдумывают полученную информацию и/или готовятся к операции. Другие могут решить, что они не хотят этого риска, доказанного клиническим исследованием. Эти решения должны уважаться, и эти люди рассматриваться как MHS пока не доказано иначе. Тогда должна быть проведена проверка потомства этих людей, поскольку положительный результат в следующем поколении покажет результат для человека, который не хотел знать (человек, должно быть, нес генную мутацию, чтобы передать ее).

Ведение и лечение

Острый ЗГ криз Важные пункты в лечении острого ЗГ криза: прекращение подачи летучих анестетиков, гипервентиляция, введение дантролена в дозе 2.5 мг/кг, повторять prn (pro re nata); чтобы ограничить ЗГ, охлаждение всеми доступными путями (особенно назогастральное промывание), и стандартное лечение гиперкалиемии. Блокаторы кальция не должны использоваться вместе с дантроленом, так как при такой комбинации препаратов может произойти гиперкалиемия. Шаги в лечении острого ЗГ криза следующие:

1. Остановка подачи ингаляционных агентов и сукцинилхолина.

2. Увеличение минутной вентиляции, чтобы понизить ETCO2.

3. Позвать помощь.

4. Подготовить и вводить дантролен:

- 2.5 мг/кг стартовая доза;

- Титруют дантролен по тахикардии и гиперкарбии ;

- предложен верхний предел дозировки 10 мг/кг, но при необходимости можно ввести больше.

5. Примите меры к охлаждению:

- При гипертермим используйте массивы льда, прикладывая к паху, подмышечной впадине, и шее;

- Назогастральный лаваж ледяной водой;

- При необходимости принять более агрессивные меры;

- Прекратить охлаждение при 38.5°C..

6. Аритмии лечить как обычно. Не использовать блокаторы кальциевых каналов.

7. Определять газы крови, электролиты, креатинкиназу, кровь и мочу на миоглобин;

- Коагуляционный профиль оценивать каждые 6-12 часов;

- Лечить гиперкалиемию гипервентиляцией, глюкозой с инсулином.

Как только кризис находится под контролем, нужно экстренно связаться с центром ЗГ для дальнейшего руководства.

8. Продолжить введение дантролена по 1 мг/кг каждые 4-8 часов в течение 24-48 часов.

9. Поддержать продукцию мочи 2 мл/кг/час маннитом, фуросемидом и жидкостью как обычно.

10. Оценить потребность в агрессивном контроле и продолжать механическую вентиляцию..

11. Наблюдать пациента в отделении интенсивной терапии в течении, по крайней мере, 36 часов.

12. Отправить пациента и его семью в Центр Исследования ЗГ для изучения ДНК или контрактуры.

Пациенты, испытывающие ЗГ должны получать дантролен и наблюдаться в течение 48-72 часов, т.к. даже несмотря на лечение дантроленом, 25 % пациентов испытают возобновление синдрома. Тесты на диссеминированное внутрисосудистое свертывание (DIC) должны быть включены так же, как исследование мочи на миоглобин для исключения почечной недостаточности. ДВС наиболее часто происходит, когда температура тела превышает 41°C.

Профилактические меры Профилактические меры включают сбор полного анестезиологического анамнеза, чтобы определить риск для пациента, испытавшего эпизод ЗГ, или члена его семьи. Когда существует подозрение на ЗГ, у членов его семьи нельзя использовать летучие анестетики типа галотана, севофлюрана, десфлюрана, энфлюрана, изофлюрана, а также сукцинилхолин. Пациенты с любой формой миотонии не должны их получать. Пациенты с периодическим гипокалиемическим параличом, CCD, мышечной дистрофией Дюшенна или Беккера, парамиотонией, или myotonia fluctuans не должны получать летучие анестетики. У всех пациентов, получающих длительную общую анестезию необходимо контролировать температуру. Молодые пациенты (приблизительно младше 12 лет) не должны получить сукцинилхолин, чтобы избежать возможности гиперкалиемического ответа при с недиагностированной мышечной дистрофии. Пациентов, которые являются восприимчивым к ЗГ, нужно предостеречь об отдаленной, но теоретической возможности перегрева в окружающей среде, особенно в условиях высокой температуры и влажности.

Проведение анестезии у ЗГ восприимчивых пациентов Пациенты известно восприимчивые к ЗГ могут быть без проблем обезболены регионарной или местной анестезией. Если требуются общая анестезия или седация, летучих анестетиков, а также

сукцинилхолина нужно избежать. Аппарат ИВЛ должна быть готов к вентиляции 100%-ым кислородом 10 L/min в течении, по крайней мере, 20 минут. Испарители должны быть отключенными, сухими или удаленными, если возможно. Все внутривенные агенты и недеполяризующие релаксанты безопасны при использовании. Как только пациент подвергся такой анестезии без инцидента, его или ее можно лечить подобно любым другим пациентам. Их, обычно, необходимо контролировать в ПИТе в течение четырех часов. Превентивное введение дантролена не является необходимым.

Нерешенные проблемы

Разногласия Данная, обеспеченная функциональным анализом мутаций RYR1, проблема разногласия между мутациями RYR1 и MHS и ЗГ, сомнительный диагноз (MHE) все еще остается наибольшей проблемой, связанной с генетическим диагнозом восприимчивости к ЗГ. Диагноз MHE, является самым проблематичным и показывает более высокий уровень разногласий чем, MHS. Корреляция между мутациями RYR1 и IVCT больше для кофеина (c) чем галотана (h) отвечает [92] на предположение, что MHE (c) имеет больший диагностический потенциал. Протокол NAMHG не допускает диагноз MHE; поэтому потенциал для разногласия между фенотипом IVCT и генотипом RYR1 намного больше. В большом британском исследовании, исследующем отношения между генотипом RYR1 и фенотипом IVCT, разногласие было идентифицировано в семи семьях (девять человек), с пятью ложноположительными сторонами и четырьмя ложными негативами [20]. Отрицательные человеческие мутации MHS также наблюдались [20,55] (Недавние неопубликованные данные дают приблизительную норму разногласия на 2.5 % этого типа в большом ряду британских пациентов). Ясное свидетельство причастности генов так же, как RYR, показался в Новозеландской родословной Маори, где MHS коррелирует с мутацией T4826I [56]; но три ветви семьи обладают несвязанной хромосомой 19 гаплотипа, без мутации T4826I у одинаковых людей с MHS, охватывающих три или четыре поколения. В то время как некоторое разногласие можно объяснить существованием других, все же неопознанных, мутаций, также были вовлечены ложноположительные тесты IVCT [93] и слабые мутации контрактуры [20]. Ясно, в то время как генетический диагноз может использоваться выборочно, большее знание молекулярных механизмов, приводящих к восприимчивости к ЗГ, требуется прежде, чем можно будет обойтись без IVCT.

Активная ЗГ В 1966 Синдром Напряжения Свиней был идентифицирован как эпизод "активной" злокачественной гипертермии. В 1974 Wingard описал ЗГ восприимчивую семью с эмоционально вызванной пирексией и внезапными смертельными случаями, не связанными с операцией. Он полагал, что ЗГ был частью человеческого стресс-синдрома. Впоследствии, появилось множество сообщений о ЗГ реакциях у пациентов, получавших анестетики средства без пускового механизма. Ни одна из этих реакций не была полностью убедительна. Однако, Gronert и Denborough, два пациента о которых сообщают с "активным" эпизодом ЗГ, последний, является пациентом с высокой температурой, ответившим на дантролен [94-96]. Возможно, о самом убедительном эпизоде осуществления ЗГ, сообщал Tobin и др. - фатальный эпизод у 13-летнего мальчика, который испытал клинический эпизод ЗГ и развил признаки ЗГ несколько месяцев спустя. Он и другие члены семьи, как находили, имели причинную RYR 1 мутацию [97]. Brown с соавторами сообщил о возможном вирусном пусковом механизме [56].

Далее физиологическое свидетельство обусловленой стрессом ЗГ демонстрировалось изменениями pH фактора в мышцах MHS после от сильного напряжения [98]. Вегетативная нервная система, кажется, вовлечена только во вторую очередь [99], но серотонин (5HT), может вызвать конкурентный ЗГ-ПОДОБНЫЙ синдром у восприимчивых свиней [99].

Ресурсы

Ресурсы Много учебников анестезии, вебсайты и статьи содержат очень полные описания ЗГ и ЗГ связанных синдромов. Однако, эти источники часто не в состоянии обеспечить информацию для пациентов. Различные добровольческие организации во всем мире помогают пациентам и врачам в лечении MHS и усовершенствуют знания последней информацией относительно ЗГ. В Соединенных Штатах, Ассоциация Злокачественной Гипертермии Соединенных Штатов (MHAUS) обеспечивает информационные бюллетени, печатную информацию, информативный вебсайт [75], чтобы ответить на потребности различных групп, заинтересованных в ЗГ. Кроме того, экстренная связь обеспечивает прямую консультацию для врачей в режиме реального времени лечения эпизодов ЗГ или вопросов, связанных с определенным пациентом относительно вероятности развития ЗГ и оптимального лечения эпизода. MHAUS, подобно другим организациям защиты пациента ЗГ поддерживается добровольными вкладами. Североамериканский Регистр ЗГ поддерживает определенную для пациента базу данных с подробной информацией относительно фенотипичных представлений так же как диагностических испытательных результатов. Регистрация - филиал MHAUS и расположена в Детской Больнице Питсбурга [109].

Европейская группа ЗГ [110] координирует случаи ЗГ всюду по Европе и составлена из профессионалов, исследующих ЗГ. Ассоциации ЗГ пациентов существуют во Франции, Германии, Швейцарии, Японии, Великобритании и нескольких других странах. В Южной Африке, проблемы, связанные с ЗГ включены в категорию Ассоциации содействия мышечной дистрофии.

References

1. Larach MG, Localio AR, Allen GC, Denborough MA, Ellis FR, Gronert GA, Kaplan RF, Muldoon SM, Nelson TE, Ording H, et al.: A clinical grading scale to predict malignant hyperthermia susceptibility.Anesthesiology 1994, 80(4):771-779. PubMed Abstract | Publisher Full Text |

Return to text2. Chamley D, Pollock AN, K.M. S, Brown RL: Malignant Hyperthermia in Infancy and

Identification of a novel RYR1 mutation.British journal of Anaesthesia 2000, 84:500-504. PubMed Abstract |

Return to text3. Ording H: Incidence of malignant hyperthermia in Denmark.

Anesth Analg 1985, 64(7):700-704. PubMed Abstract | Return to text

4. Mauritz W, Hackl W, Winkler M, Sporn P, Steinbereithner K: Anesthesia in malignant hyperthermia susceptible patients.Acta Anaesthesiol Belg 1990, 41(2):87-94. PubMed Abstract |

Return to text5. Robinson RL, Curran JL, Ellis FR, Halsall PJ, Hall WJ, Hopkins PM, Iles DE, West SP, Shaw MA:

Multiple interacting gene products may influence susceptibility to malignant hyperthermia.Ann Hum Genet 2000, 64(Pt 4):307-320. PubMed Abstract | Publisher Full Text |

Return to text6. Monnier N, Krivosic-Horber R, Payen JF, Kozak-Ribbens G, Nivoche Y, Adnet P, Reyford H,

Lunardi J: Presence of two different genetic traits in malignant hyperthermia families: implication for genetic analysis, diagnosis, and incidence of malignant hyperthermia susceptibility.Anesthesiology 2002, 97(5):1067-1074. PubMed Abstract | Publisher Full Text |

Return to text7. Bachand M, Vachon N, Boisvert M, Mayer FM, Chartrand D: Clinical reassessment of

malignant hyperthermia in Abitibi-Temiscamingue.Can J Anaesth 1997, 44(7):696-701. PubMed Abstract |

Return to text8. Britt BA: Malignant hyperthermia.

Can Anaesth Soc J 1985, 32(6):666-678. PubMed Abstract | Return to text

9. Hopkins PM: Malignant hyperthermia: advances in clinical management and diagnosis.Br J Anaesth 2000, 85(1):118-128. PubMed Abstract | Publisher Full Text |

Return to text10. Karan SM, Crowl F, Muldoon SM: Malignant hyperthermia masked by capnographic

monitoring.Anesth Analg 1994, 78(3):590-592. PubMed Abstract | Publisher Full Text |

Return to text11. Nelson TE: Porcine malignant hyperthermia: critical temperatures for in vivo and in

vitro responses.Anesthesiology 1990, 73(3):449-454. PubMed Abstract | Publisher Full Text |

Return to text12. Schwartz L, Rockoff MA, Koka BV: Masseter spasm with anesthesia: incidence and

implications.Anesthesiology 1984, 61(6):772-775. PubMed Abstract | Publisher Full Text |

Return to text13. Lazzell VA, Carr AS, Lerman J, Burrows FA, Creighton RE: The incidence of masseter

muscle rigidity after succinylcholine in infants and children.Can J Anaesth 1994, 41(6):475-479. PubMed Abstract |

Return to text14. O'Flynn RP, Shutack JG, Rosenberg H, Fletcher JE: Masseter muscle rigidity and

malignant hyperthermia susceptibility in pediatric patients. An update on management and diagnosis.Anesthesiology 1994, 80(6):1228-1233. PubMed Abstract | Publisher Full Text |

Return to text15. Quinlivan RM, Muller CR, Davis M, Laing NG, Evans GA, Dwyer J, Dove J, Roberts AP, Sewry

CA: Central core disease: clinical, pathological, and genetic features.Arch Dis Child 2003, 88(12):1051-1055. PubMed Abstract | Publisher Full Text |

Return to text16. Wu S, Ibarra MC, Malicdan MC, Murayama K, Ichihara Y, Kikuchi H, Nonaka I, Noguchi S,

Hayashi YK, Nishino I: Central core disease is due to RYR1 mutations in more than 90% of patients.Brain 2006, 129(Pt 6):1470-80 Epub 2006 Apr 18. PubMed Abstract | Publisher Full Text |

Return to text17. Ibarra MC, Wu S, Murayama K, Minami N, Ichihara Y, Kikuchi H, Noguchi S, Hayashi YK,

Ochiai R, Nishino I: Malignant hyperthermia in Japan: mutation screening of the entire ryanodine receptor type 1 gene coding region by direct sequencing.Anesthesiology 2006, 104(6):1146-1154. PubMed Abstract | Publisher Full Text |

Return to text18. Shepherd S, Ellis F, Halsall J, Hopkins P, Robinson R: RYR1 mutations in UK central core

disease patients: more than just the C-terminal transmembrane region of the RYR1 gene.J Med Genet 2004, 41(3):e33. PubMed Abstract | Publisher Full Text |

Return to text19. McCarthy TV, Quane KA, Lynch PJ: Ryanodine receptor mutations in malignant

hyperthermia and central core disease.Hum Mutat 2000, 15(5):410-417. PubMed Abstract | Publisher Full Text |

Return to text20. Robinson RL, Brooks C, Brown SL, Ellis FR, Halsall PJ, Quinnell RJ, Shaw MA, Hopkins PM:

RYR1 mutations causing central core disease are associated with more severe malignant hyperthermia in vitro contracture test phenotypes.Hum Mutat 2002, 20(2):88-97. PubMed Abstract | Publisher Full Text |

Return to text21. Marchant CL, Ellis FR, Halsall PJ, Hopkins PM, Robinson RL: Mutation analysis of two

patients with hypokalemic periodic paralysis and suspected malignant hyperthermia.Muscle Nerve 2004, 30(1):114-117. PubMed Abstract | Publisher Full Text |

Return to text22. Mathews KD, Moore SA: Multiminicore myopathy, central core disease, malignant

hyperthermia susceptibility, and RYR1 mutations: one disease with many faces?Arch Neurol 2004, 61(1):27-29. PubMed Abstract | Publisher Full Text |

Return to text23. Guis S, Figarella-Branger D, Monnier N, Bendahan D, Kozak-Ribbens G, Mattei JP, Lunardi J,

Cozzone PJ, Pellissier JF: Multiminicore disease in a family susceptible to malignant hyperthermia: histology, in vitro contracture tests, and genetic characterization.Arch Neurol 2004, 61(1):106-113. PubMed Abstract | Publisher Full Text |

Return to text24. Ducreux S, Zorzato F, Ferreiro A, Jungbluth H, Muntoni F, Monnier N, Muller CR, Treves S:

Functional properties of ryanodine receptors carrying three amino acid substitutions identified in patients affected by multi-minicore disease and central core disease, expressed in immortalized lymphocytes.Biochem J 2006, 395(2):259-266. PubMed Abstract | Publisher Full Text | PubMed Central Full Text |

Return to text25. Sambuughin N, Holley H, Muldoon S, Brandom BW, de Bantel AM, Tobin JR, Nelson TE,

Goldfarb LG: Screening of the entire ryanodine receptor type 1 coding region for sequence variants associated with malignant hyperthermia susceptibility in the north american population.Anesthesiology 2005, 102(3):515-521. PubMed Abstract | Publisher Full Text |

Return to text26. Chelu MG, Goonasekera SA, Durham WJ, Tang W, Lueck JD, Riehl J, Pessah IN, Zhang P,

Bhattacharjee MB, Dirksen RT, Hamilton SL: Heat- and anesthesia-induced malignant hyperthermia in an RyR1 knock-in mouse.Faseb J 2006, 20(2):329-330. PubMed Abstract |

Return to text27. Paul-Pletzer K, Yamamoto T, Bhat MB, Ma J, Ikemoto N, Jimenez LS, Morimoto H, Williams

PG, Parness J: Identification of a dantrolene-binding sequence on the skeletal muscle ryanodine receptor.J Biol Chem 2002, 277(38):34918-34923. PubMed Abstract | Publisher Full Text |

Return to text28. Vita GM, Olckers A, Jedlicka AE, George AL, Heiman-Patterson T, Rosenberg H, Fletcher JE,

Levitt RC: Masseter muscle rigidity associated with glycine1306-to-alanine mutation in the adult muscle sodium channel alpha-subunit gene.Anesthesiology 1995, 82(5):1097-1103. PubMed Abstract | Publisher Full Text |

Return to text29. Monnier N Procaccio, V., Stieglitz, P. and Lunardi, J.: Malignant-Hyperthermia

Susceptibility is Associated with a Mutation of the a1-Subunit of the Human Dihydropyridine-Sensitive L-Type Voltage-Dependent Calcium-Channel Receptor in Skeletal Muscle.American Journal of Human Genetics 1997, 60:1316 -11325. PubMed Abstract | PubMed Central Full Text |

Return to text30. Fletcher JE, Tripolitis L, Rosenberg H, Beech J: Malignant hyperthermia: halothane- and

calcium-induced calcium release in skeletal muscle.Biochem Mol Biol Int 1993, 29(4):763-772. PubMed Abstract |

Return to text31. Fletcher JE, Mayerberger S, Tripolitis L, Yudkowsky M, Rosenberg H: Fatty acids markedly

lower the threshold for halothane-induced calcium release from the terminal cisternae in human and porcine normal and malignant hyperthermia susceptible skeletal muscle.Life Sci 1991, 49(22):1651-1657. PubMed Abstract | Publisher Full Text |

Return to text32. Wieland SJ, Fletcher JE, Rosenberg H, Gong QH: Malignant hyperthermia: slow sodium

current in cultured human muscle cells.Am J Physiol 1989, 257(4 Pt 1):C759-65. PubMed Abstract |

Return to text33. Larach MG: Standardization of the caffeine halothane muscle contracture test. North

American Malignant Hyperthermia Group.Anesth Analg 1989, 69(4):511-515. PubMed Abstract | Publisher Full Text |

Return to text34. Larach MG, Landis JR, Bunn JS, Diaz M: Prediction of malignant hyperthermia

susceptibility in low-risk subjects. An epidemiologic investigation of caffeine halothane contracture responses. The North American Malignant Hyperthermia Registry.Anesthesiology 1992, 76(1):16-27. PubMed Abstract | Publisher Full Text |

Return to text35. Ording H, Bendixen D: Sources of variability in halothane and caffeine contracture

tests for susceptibility to malignant hyperthermia.Eur J Anaesthesiol 1992, 9(5):367-376. PubMed Abstract |

Return to text36. Ording H, Brancadoro V, Cozzolino S, Ellis FR, Glauber V, Gonano EF, Halsall PJ, Hartung E,

Heffron JJ, Heytens L, Kozak-Ribbens G, Kress H, Krivosic-Horber R, Lehmann-Horn F, Mortier W, Nivoche Y, Ranklev-Twetman E, Sigurdsson S, Snoeck M, Stieglitz P, Tegazzin V, Urwyler A, Wappler F: In vitro contracture test for diagnosis of malignant hyperthermia following the protocol of the European MH Group: results of testing patients surviving fulminant MH and unrelated low-risk subjects. The European Malignant Hyperthermia Group.Acta Anaesthesiol Scand 1997, 41(8):955-966. PubMed Abstract |

Return to text37. Islander G, Ranklev Twetman E: Results of in vitro contracture tests for the diagnosis

of malignant hyperthermia susceptibility in monozygote twins.Acta Anaesthesiol Scand 1997, 41(6):731-735. PubMed Abstract |

Return to text38. Bendahan D, Guis S, Monnier N, Kozak-Ribbens G, Lunardi J, Ghattas B, Mattei JP, Cozzone

PJ: Comparative analysis of in vitro contracture tests with ryanodine and a combination of ryanodine with either halothane or caffeine: a comparative investigation in malignant hyperthermia.Acta Anaesthesiol Scand 2004, 48(8):1019-1027. PubMed Abstract | Publisher Full Text |

Return to text39. Rueffert H, Olthoff D, Deutrich C, Meinecke CD, Froster UG: Mutation screening in the

ryanodine receptor 1 gene (RYR1) in patients susceptible to malignant hyperthermia who show definite IVCT results: identification of three novel mutations.Acta Anaesthesiol Scand 2002, 46(6):692-698. PubMed Abstract | Publisher Full Text |

Return to text40. McCarthy TV, Healy JM, Heffron JJ, Lehane M, Deufel T, Lehmann-Horn F, Farrall M, Johnson

K: Localization of the malignant hyperthermia susceptibility locus to human chromosome 19q12-13.2.

Nature 1990, 343(6258):562-564. PubMed Abstract | Publisher Full Text | Return to text

41. Robinson R, Carpenter D, Shaw MA, Halsall J, Hopkins P: Mutations in RYR1 in malignant hyperthermia and central core disease.Hum Mutat 2006, 27(10):977-989. PubMed Abstract | Publisher Full Text |

Return to text42. Melzer W, Dietze B: Malignant hyperthermia and excitation-contraction coupling.

Acta Physiol Scand 2001, 171(3):367-378. PubMed Abstract | Publisher Full Text | Return to text

43. Vainzof M, Muniz VP, Tsanaclis AM, Silva HC, Rusticci MS: Does the A3333G mutation in the CACNL1A3 gene, detected in malignant hyperthermia, also occur in central core disease?Genet Test 2000, 4(4):383-386. PubMed Abstract | Publisher Full Text |

Return to text44. Wehner M, Rueffert H, Koenig F, Olthoff D: Functional characterization of malignant

hyperthermia-associated RyR1 mutations in exon 44, using the human myotube model.Neuromuscul Disord 2004, 14(7):429-437. PubMed Abstract | Publisher Full Text |

Return to text45. Lyfenko AD, Ducreux S, Wang Y, Xu L, Zorzato F, Ferreiro A, Meissner G, Treves S, Dirksen

RT: Two central core disease (CCD) deletions in the C-terminal region of RYR1 alter muscle excitation-contraction (EC) coupling by distinct mechanisms.Hum Mutat 2007, 28(1):61-68. PubMed Abstract | Publisher Full Text |

Return to text46. Sambuughin N, McWilliams S, de Bantel A, Sivakumar K, Nelson TE: Single-amino-acid

deletion in the RYR1 gene, associated with malignant hyperthermia susceptibility and unusual contraction phenotype.Am J Hum Genet 2001, 69(1):204-208. PubMed Abstract | Publisher Full Text | PubMed Central Full Text |

Return to text47. Rossi D, De Smet P, Lyfenko A, Galli L, Lorenzini S, Franci D, Petrioli F, Orrico A, Angelini C,

Tegazzin V, Dirksen R, Sorrentino V: A truncation in the RYR1 gene associated with central core lesions in skeletal muscle fibres.J Med Genet 2007, 44(2):e67. PubMed Abstract | Publisher Full Text |

Return to text48. Kossugue PM, Paim JF, Navarro MM, Silva HC, Pavanello RC, Gurgel-Giannetti J, Zatz M,

Vainzof M: Central core disease due to recessive mutations in RYR1 gene: Is it more common than described?Muscle Nerve 2007.PubMed Abstract |

Return to text49. Deufel T, Sudbrak R, Feist Y, Rubsam B, Du Chesne I, Schafer KL, Roewer N, Grimm T,

Lehmann-Horn F, Hartung EJ, et al.: Discordance, in a malignant hyperthermia pedigree, between in vitro contracture-test phenotypes and haplotypes for the MHS1 region on chromosome 19q12-13.2, comprising the C1840T transition in the RYR1 gene.Am J Hum Genet 1995, 56(6):1334-1342. PubMed Abstract | PubMed Central Full Text |

Return to text50. Fagerlund TH, Ording H, Bendixen D, Islander G, Ranklev Twetman E, Berg K: Discordance

between malignant hyperthermia susceptibility and RYR1 mutation C1840T in two Scandinavian MH families exhibiting this mutation.Clin Genet 1997, 52(6):416-421. PubMed Abstract |

Return to text

51. Fortunato G, Carsana A, Tinto N, Brancadoro V, Canfora G, Salvatore F: A case of discordance between genotype and phenotype in a malignant hyperthermia family.Eur J Hum Genet 1999, 7(4):415-420. PubMed Abstract | Publisher Full Text |

Return to text52. MacLennan DH: Discordance between phenotype and genotype in malignant

hyperthermia.Curr Opin Neurol 1995, 8(5):397-401. PubMed Abstract | Publisher Full Text |

Return to text53. Pollock AN, Langton EE, Couchman K, Stowell KM, Waddington M: Suspected malignant

hyperthermia reactions in New Zealand.Anaesth Intensive Care 2002, 30(4):453-461. PubMed Abstract |

Return to text54. Robinson R, Hopkins P, Carsana A, Gilly H, Halsall J, Heytens L, Islander G, Jurkat-Rott K,

Muller C, Shaw MA: Several interacting genes influence the malignant hyperthermia phenotype.Hum Genet 2003, 112(2):217-218. PubMed Abstract |

Return to text55. Robinson RL, Anetseder MJ, Brancadoro V, van Broekhoven C, Carsana A, Censier K,

Fortunato G, Girard T, Heytens L, Hopkins PM, Jurkat-Rott K, Klinger W, Kozak-Ribbens G, Krivosic R, Monnier N, Nivoche Y, Olthoff D, Rueffert H, Sorrentino V, Tegazzin V, Mueller CR: Recent advances in the diagnosis of malignant hyperthermia susceptibility: how confident can we be of genetic testing?Eur J Hum Genet 2003, 11(4):342-348. PubMed Abstract | Publisher Full Text |

Return to text56. Brown RL, Pollock AN, Couchman KG, Hodges M, Waaka R, Lynch P, McCarthy TV, Stowell

KM: A novel ryanodine receptor mutation and genotype-phenotype correlation in a large malignant hyperthermia New Zealand Maori pedigree.Human Molecular Genetics 2000, 9(10):1515-1524. PubMed Abstract | Publisher Full Text |

Return to text57. Urwyler A, Deufel T, McCarthy T, West S: Guidelines for molecular genetic detection of

susceptibility to malignant hyperthermia.Br J Anaesth 2001, 86(2):283-287. PubMed Abstract | Publisher Full Text |

Return to text58. Girard T, Treves S, Voronkov E, Siegemund M, Urwyler A: Molecular genetic testing for

malignant hyperthermia susceptibility.Anesthesiology 2004, 100(5):1076-1080. PubMed Abstract | Publisher Full Text |

Return to text59. Girard T, Cavagna D, Padovan E, Spagnoli G, Urwyler A, Zorzato F, Treves S: B-

lymphocytes from malignant hyperthermia-susceptible patients have an increased sensitivity to skeletal muscle ryanodine receptor activators.J Biol Chem 2001, 276(51):48077-48082. PubMed Abstract |

Return to text60. Sei Y, Brandom BW, Bina S, Hosoi E, Gallagher KL, Wyre HW, Pudimat PA, Holman SJ,

Venzon DJ, Daly JW, Muldoon S: Patients with malignant hyperthermia demonstrate an altered calcium control mechanism in B lymphocytes.Anesthesiology 2002, 97(5):1052-1058. PubMed Abstract | Publisher Full Text |

Return to text61. Tilgen N, Zorzato F, Halliger-Keller B, Muntoni F, Sewry C, Palmucci LM, Schneider C, Hauser

E, Lehmann-Horn F, Muller CR, Treves S: Identification of four novel mutations in the C-terminal membrane spanning domain of the ryanodine receptor 1: association with central core disease and alteration of calcium homeostasis.Hum Mol Genet 2001, 10(25):2879-2887. PubMed Abstract | Publisher Full Text |

Return to text

62. Treves S, Larini F, Menegazzi P, Steinberg TH, Koval M, Vilsen B, Andersen JP, Zorzato F: Alteration of intracellular Ca2+ transients in COS-7 cells transfected with the cDNA encoding skeletal-muscle ryanodine receptor carrying a mutation associated with malignant hyperthermia.Biochem J 1994, 301 ( Pt 3):661-665. PubMed Abstract | PubMed Central Full Text |

Return to text63. Querfurth HW, Haughey NJ, Greenway SC, Yacono PW, Golan DE, Geiger JD: Expression of

ryanodine receptors in human embryonic kidney (HEK293) cells.Biochem J 1998, 334 ( Pt 1):79-86. PubMed Abstract | PubMed Central Full Text |

Return to text64. Wehner M, Rueffert H, Koenig F, Neuhaus J, Olthoff D: Increased sensitivity to 4-chloro-

m-cresol and caffeine in primary myotubes from malignant hyperthermia susceptible individuals carrying the ryanodine receptor 1 Thr2206Met (C6617T) mutation.Clin Genet 2002, 62(2):135-146. PubMed Abstract | Publisher Full Text |

Return to text65. Wehner M, Rueffert H, Koenig F, Olthoff D: Calcium release from sarcoplasmic reticulum

is facilitated in human myotubes derived from carriers of the ryanodine receptor type 1 mutations Ile2182Phe and Gly2375Ala.Genet Test 2003, 7(3):203-211. PubMed Abstract | Publisher Full Text |

Return to text66. Wehner M, Rueffert H, Koenig F, Meinecke CD, Olthoff D: The Ile2453Thr mutation in the

ryanodine receptor gene 1 is associated with facilitated calcium release from sarcoplasmic reticulum by 4-chloro-m-cresol in human myotubes.Cell Calcium 2003, 34(2):163-168. PubMed Abstract | Publisher Full Text |

Return to text67. Yang T, Ta TA, Pessah IN, Allen PD: Functional defects in six ryanodine receptor

isoform-1 (RyR1) mutations associated with malignant hyperthermia and their impact on skeletal excitation-contraction coupling.J Biol Chem 2003, 278(28):25722-25730. PubMed Abstract | Publisher Full Text |

Return to text68. Grynkiewicz G, Poenie M, Tsien RY: A new generation of Ca2+ indicators with greatly

improved fluorescence properties.J Biol Chem 1985, 260(6):3440-3450. PubMed Abstract |

Return to text69. Richter M, Schleithoff L, Deufel T, Lehmann-Horn F, Herrmann-Frank A: Functional

characterization of a distinct ryanodine receptor mutation in human malignant hyperthermia-susceptible muscle.J Biol Chem 1997, 272(8):5256-5260. PubMed Abstract | Publisher Full Text |

Return to text70. Klingler W, Baur C, Georgieff M, Lehmann-Horn F, Melzer W: Detection of proton release

from cultured human myotubes to identify malignant hyperthermia susceptibility.Anesthesiology 2002, 97(5):1059-1066. PubMed Abstract | Publisher Full Text |

Return to text71. Anetseder M, Hager M, Muller CR, Roewer N: Diagnosis of susceptibility to malignant

hyperthermia by use of a metabolic test.Lancet 2002, 359(9317):1579-1580. PubMed Abstract | Publisher Full Text |

Return to text72. Strawn JR, Keck PEJ, Caroff SN: Neuroleptic malignant syndrome.

Am J Psychiatry 2007., (in press): Return to text

73. Rosenberg H, Grant M: Ascending tonic-clonic syndrome secondary to intrathecal Omnipaque.

J Clin Anesth 2004, 16(4):299-300. PubMed Abstract | Publisher Full Text | Return to text

74. mhaus: www.mhaus.org.75. Larach MG, Rosenberg H, Gronert GA, Allen GC: Hyperkalemic cardiac arrest during

anesthesia in infants and children with occult myopathies.Clinical Pediatrics 1997, 36:9-16. PubMed Abstract |

Return to text76. Nathan A, Ganesh A, Godinez RI, Nicolson SC, Greeley WJ: Hyperkalemic cardiac arrest

after cardiopulmonary bypass in a child with unsuspected duchenne muscular dystrophy.Anesth Analg 2005, 100(3):672-4, table of contents. PubMed Abstract | Publisher Full Text |

Return to text77. McKenney KA, Holman SJ: Delayed postoperative rhabdomyolysis in a patient

subsequently diagnosed as malignant hyperthermia susceptible.Anesthesiology 2002, 96(3):764-765. PubMed Abstract | Publisher Full Text |

Return to text78. Fierobe L, Nivoche Y, Mantz J, Elalaoui Y, Veber B, Desmonts JM: Perioperative severe

rhabdomyolysis revealing susceptibility to malignant hyperthermia.Anesthesiology 1998, 88(1):263-265. PubMed Abstract | Publisher Full Text |

Return to text79. Lehmann-Horn F, Iaizzo PA: Are myotonias and periodic paralyses associated with

susceptibility to malignant hyperthermia?Br J Anaesth 1990, 65(5):692-697. PubMed Abstract | Publisher Full Text |

Return to text80. Burns AP, Hopkins PM, Hall G, Pusey CD: Rhabdomyolysis and acute renal failure in

unsuspected malignant hyperpyrexia.Q J Med 1993, 86(7):431-434. PubMed Abstract |

Return to text81. Halsted CH: Pitfalls of genetic testing.

New England Journal of Medicine 1996, 334(18):1192-1194. PubMed Abstract | Publisher Full Text |

Return to text82. Juengst ET: Genetic testing and the moral dynamics of family life. Public

Understanding of Science .Public Understanding of Science 1999, 8(9):193-207. Publisher Full Text |

Return to text83. Burke W, Pinsky LE, Press NA: Categorizing genetic tests to identify their ethical, legal,

and social implications.Am J Med Genet 2001, 106(3):233-240. PubMed Abstract | Publisher Full Text |

Return to text84. Fisher NL: Cultural and Ethnic Diversity - A guide for Genetics Professionals.

1996. Return to text

85. Grover S: The psychological dimension of informed consent: dissonance processes in genetic testing.J Genet Couns 2003, 12(5):389-403. PubMed Abstract | Publisher Full Text |

Return to text86. Skene L, Smallwood R: Informed consent: lessons from Australia.

Bmj 2002, 324(7328):39-41. PubMed Abstract | Publisher Full Text | PubMed Central Full Text |

Return to text87. Harper PS: Insurance and genetic testing.

Lancet 1993, 341(8839):224-227. PubMed Abstract | Publisher Full Text |

Return to text88. Light DW: The practice and ethics of risk-rated health insurance.

Jama 1992, 267(18):2503-2508. PubMed Abstract | Publisher Full Text | Return to text

89. Jacobs LA, Deatrick JA: The individual, the family, and genetic testing.J Prof Nurs 1999, 15(5):313-324. PubMed Abstract | Publisher Full Text |

Return to text90. Kessler S, Kessler H, Ward P: Psychological aspects of genetic counseling. III.

Management of guilt and shame.Am J Med Genet 1984, 17(3):673-697. PubMed Abstract | Publisher Full Text |

Return to text91. Marteau TM, Croyle RT: The new genetics. Psychological responses to genetic testing.

Bmj 1998, 316(7132):693-696. PubMed Abstract | PubMed Central Full Text | Return to text

92. Manning BM, Quane KA, Ording H, Urwyler A, Tegazzin V, Lehane M, O'Halloran J, Hartung E, Giblin LM, Lynch PJ, Vaughan P, Censier K, Bendixen D, Comi G, Heytens L, Monsieurs K, Fagerlund T, Wolz W, Heffron JJ, Muller CR, McCarthy TV: Identification of novel mutations in the ryanodine-receptor gene (RYR1) in malignant hyperthermia: genotype-phenotype correlation.Am J Hum Genet 1998, 62(3):599-609. PubMed Abstract | Publisher Full Text | PubMed Central Full Text |

Return to text93. Serfas KD, Bose D, Patel L, Wrogemann K, Phillips MS, MacLennan DH, Greenberg CR:

Comparison of the segregation of the RYR1 C1840T mutation with segregation of the caffeine/halothane contracture test results for malignant hyperthermia susceptibility in a large Manitoba Mennonite family.Anesthesiology 1996, 84(2):322-329. PubMed Abstract | Publisher Full Text |

Return to text94. Denborough MA: Heat stroke and malignant hyperpyrexia.

Med J Aust 1982, 1(5):204-205. PubMed Abstract | Return to text

95. Gronert GA: Dantrolene in malignant hyperthermia (MH)-susceptible patients with exaggerated exercise stress.Anesthesiology 2000, 93(3):905. PubMed Abstract | Publisher Full Text |

Return to text96. Gronert GA, Thompson RL, Onofrio BM: Human malignant hyperthermia: awake

episodes and correction by dantrolene.Anesth Analg 1980, 59(5):377-378. PubMed Abstract | Publisher Full Text |

Return to text97. Tobin JR, Jason DR, Challa VR, Nelson TE, Sambuughin N: Malignant hyperthermia and

apparent heat stroke.Jama 2001, 286(2):168-169. PubMed Abstract | Publisher Full Text |

Return to text98. Ellis FR, Green JH, Campbell IT: Muscle activity, pH and malignant hyperthermia.

Br J Anaesth 1991, 66(5):535-537. PubMed Abstract | Publisher Full Text | Return to text

99. Haggendal J, Jonsson L, Carlsten J: The role of sympathetic activity in initiating malignant hyperthermia.Acta Anaesthesiol Scand 1990, 34(8):677-682. PubMed Abstract |

Return to text100. Loscher W, Witte U, Fredow G, Ganter M, Bickhardt K: Pharmacodynamic effects of

serotonin (5-HT) receptor ligands in pigs: stimulation of 5-HT2 receptors induces malignant hyperthermia.

Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol 1990, 341(6):483-493. PubMed Abstract | Publisher Full Text |

Return to text101. Wappler F, Roewer N, Kochling A, Scholz J, Loscher W, Steinfath M: Effects of the

serotonin2 receptor agonist DOI on skeletal muscle specimens from malignant hyperthermia-susceptible patients.Anesthesiology 1996, 84(6):1280-1287. PubMed Abstract | Publisher Full Text |

Return to text102. Isbister GK, Whyte IM: Serotonin toxicity and malignant hyperthermia: role of

5-HT2 receptors.Br J Anaesth 2002, 88(4):603; author reply 603-4.

Return to text103. Wappler F, Fiege M, Schulte am Esch J: Pathophysiological role of the serotonin

system in malignant hyperthermia.Br J Anaesth 2001, 87(5):794-798. PubMed Abstract | Publisher Full Text |

Return to text104. Yang T, Riehl J, Esteve E, Matthaei KI, Goth S, Allen PD, Pessah IN, Lopez JR:

Pharmacologic and functional characterization of malignant hyperthermia in the R163C RyR1 knock-in mouse.Anesthesiology 2006, 105(6):1164-1175. PubMed Abstract | Publisher Full Text |

Return to text105. Wappler F, Fiege M, Antz M, Schulte am Esch J: Hemodynamic and metabolic

alterations in response to graded exercise in a patient susceptible to malignant hyperthermia.Anesthesiology 2000, 92(1):268-272. PubMed Abstract | Publisher Full Text |

Return to text106. Davis M, Brown R, Dickson A, Horton H, James D, Laing N, Marston R, Norgate M,

Perlman D, Pollock N, Stowell K: Malignant hyperthermia associated with exercise-induced rhabdomyolysis or congenital abnormalities and a novel RYR1 mutation in New Zealand and Australian pedigrees.Br J Anaesth 2002, 88(4):508-515. PubMed Abstract | Publisher Full Text |

Return to text107. Wappler F, Fiege M, Steinfath M, Agarwal K, Scholz J, Singh S, Matschke J, Schulte Am

Esch J: Evidence for susceptibility to malignant hyperthermia in patients with exercise-induced rhabdomyolysis.Anesthesiology 2001, 94(1):95-100. PubMed Abstract | Publisher Full Text |

Return to text108. Grogan H, Hopkins PM: Heat stroke: implications for critical care and

anaesthesia.Br J Anaesth 2002, 88(5):700-707. PubMed Abstract | Publisher Full Text |

Return to text109. mhreg: www.mhreg.org.110. emhg: http://www.emhg.org/.