30

СМИСЪЛ НА БРОЯ InSpiro / брой №4 (24) / декември 2013

Белодробни усложнения след чернодробна трансплантацияСтанислав Иванов Станислав Иванов, д-р, специализант в Клиника по белодробни болести, Военномедицинска

академия - СофияКореспонденция: д-р Станислав Иванов, общопрактикуващ лекар, 25 ДКЦ – София, e-mail: staniiv@dir.bg; тел: 0888747690

Трансплантация на черен дроб е успешно лечение на пациенти с остра чернодробна недостатъчност и краен стадий на чернодробна цироза. Тази процедура обаче носи със себе си рискове за заболеваемост и висока смъртност. Съобщават се следоперативни белодробни усложнения при пациенти с чернодробна трансплантация (ЧТ), но разпрос-транението и клиничните характеристики на появата на пневмония все още не са достатъчно изяснени 1,2.

Белодробни усложнения от неинфекциозен произход

Белодробните усложнения от неинфекциозен про-изход превалират от 60 до 87% при пациенти с ЧТ. Непосредствени постоперативни неинфекзиозни усложне-ния са ателектаза, пневмоторакс, плеврален излив (ПИ) и белодро-бен оток, които отзвучават спонтанно. Други неинфекциоз-ни усложнения са ARDS, белодробна хеморагия и дисфункция на дясната диафрагма, белодробна калцификация, белодробна фиброза, bronchiolitis obliterans organising pneumonia - BOOP (cryptogenic organizing pneumonia – COP, според класификацията на ATS и ERS от 2001 г.) и неопластична болест.

Резултат от хронично чернодробно заболяване са хе-патоспленомегалия, асцит и хипоалбуминемия. При тези пациенти по време на оценката за ЧТ предоперативно се наблюдават: повдигане на диафрагмата, ПИ и ателектаза. ПИ и ателектаза са най-честите белодробни усложнения след ЧТ (61.94%), следвани от пневмония (43.36%) и пневмоторакс (11.5%). ПИ обикновено се намира в дясно и е самоогранича-ващ се, като изчезва постоперативно с течение на времето.

Хипоалбуминемията, хирургичната манипулация, продъл-жителното време за операция, високото ниво на вливания-та и постоперативната болка се счита, че водят до ранния следоперативен ПИ и ателектаза3,4,5,6. Golferi и сътр. съобща-ват, че ПИ и ателектаза са най-честите дихателни услож-нения след ортотопична чернодробна трансплантация (ОЧТ) 7.

В проучването на Bozbas и сътр. предоперативен ПИ се от-крива при 16.7% от пациентите, а ателектаза - при 15.8%, като тези проценти постоперативно са съответно – 32,5% и 21%. Авторите считат, че освен травмата от хирургична-та манипулация, нейната продължителност , както и хипоал-буминемията могат да допринесат за ПИ и ателектазата1.

Броят на случаите с ранна и късна смъртност, както и процентът на белодробните усложнения, е по-висок при па-циенти, които имат ПИ постоперативно, отколкото при пациенти, които не са имали излив1.

С увеличаването на тежестта на чернодробното забо-ляване (оценена по скалата на Child-Pugh) се увеличава също така и честотата на следоперативния ПИ. Според скала-та на Child-Pugh, ПИ е открит при 59.5%, 37.8%, и 2.7% съот-

ветно от пациентите с Child-Pugh клас C, B, A. Ранната пре-живяемост е по-кратка при пациенти с постоперативен ПИ и положителна торакоцентезна култура.

Преживяемостта се скъсява значително след тежка чер-нодробна недостатъчност, чернодробна кома и развитие-то на белодробни усложнения като ПИ и ателектаза 8.

Пациенти с хронична, напреднала чернодробна болест често показват аномалии в множество органи. Поради тази причина, за да се намалят смъртността и следоперативни-те усложнения, ЧТ трябва да се направи преди появата на тежки органни дисфункции.

Функционални отклонения

Тестването на белодробната функция (БФ) е неинвази-вен метод, който трябва да се използва преди операцията за ЧТ, за да се определи кои пациенти могат да развият след оперативни усложнения.

Рестриктивни или обструктивни характеристики, както и понижаване на дифузионния капацитет (ДК), мо-гат да бъдат видени при функционалното изследване на дишането при болни с хронично чернодробно заболяване с наличие на асцит, ПИ, интерстициален оток, както и при пациенти-пушачи.

Асцитът и /или ПИ, масивната хепатомегалия и базал-ната ателектаза са лесни за разпознаване и те могат да до-ведат до ограничаване на БФ и увреждане на оксидацията.

Предизвиканите от черния дроб промени в белодробното съдово легло, интерстициалният оток, като резултат от дис баланс на алвеоларна вентилация и на белодробния кръвен поток, се съобщават като причина за намаляване на ДК9.

Резултатите от тестовете за БФ показват най-често нарушение в ДК при пациенти с чернодробно заболяване в краен стадий10.

Hourani и сътр. изследват 116 пациенти с хронични черно-дробни болести. В повечето от случаите те установяват различни видове заболявания на дихателните пътища11. При функционалното изследване на дишането се наблюдава най-често намаляване на ДК, а най-рядко - обструктивна БФ.

Krowka и сътр. установат, че намаляването на ефектив-ността на белодробния обмен на газ, измерено чрез ДК на белите дробове за въглероден монооксид (DLCO), е най-чес-тата белодробна аномалия преди ЧТ. Средният DLCO за па-циенти с остро чернодробно заболяване се подобрява зна-чително в периода след ЧТ12.

В едно проучване на Bozbas се съобщава за намаляване на ДК с последващ най-често рестриктивен модел; средният ДК преди и след трансплантация е в нормални стойности, като промяната му постоперативно не е статистически значи-ма1. Авторите на друго проучване съобщават за връзка меж-

31

ду предоперативните стойности DLCO и белодробните ус-ложнения след ЧТ, като остър респираторен дистрес синд-ром, неспецифичен пневмонит, наличието на хемоторакс и ПИ, изискващи интубация10. Въпреки това Bozbas и сътр. не откриват никаква връзка между намаляването на ДК и раз-витието на белодробни усложнения или тежестта на забо-ляването на черния дроб1. Този извод може да бъде свързан с два фактора: първо, може да се дължи на недостатъчния брой включени в изследването пациенти с белодробни функцио-нални тестове постоперативно, и второ, персистирането на ниските стойности DLCO след ЧТ, което се отбелязва с базисно белодробно съдово разстройство (съобщава се, че 15 или повече месеца са необходими за напълно възстановяване на hepatopulmonary синдром след ЧТ)13. С увеличаване тежест-та на чернодробното заболяване (определено по скалата на Child-Pugh), нараства честотата на рестриктивния модел във функционално изследване на дишането, вероятно свър-зано с увеличаването на честотата на поява на ПИ и ате-лектаза. Bozbas и сътр. не установяват никаква връзка меж-ду резултатите от белодробните функционални тестове, смъртността и развитието на белодробни усложнения.

Белодробни нарушения в газообмена - чести при пациенти с напреднало чернодробно заболяване

Асцитът и / или плевралният излив, масивната хепато-мегалия и базалната ателектаза водят до нарушена окси-генация. Основните механизми, участващи в развитието на артериалната хипоксемия, са несъответствие в съот-ношението вентилация-перфузия, ограничаване на дифу-зията и развитието на интрапулмонален шънт14. Поради необичайния белодробен газообмен и интрапулмоналната съдова дилатация, пациенти с напреднало чернодробно за-боляване обикновено хипервентилират, което резултира в хипокапния и респираторна алкалоза. Респираторната алкалоза, свързана с тежко чернодробно заболяване, отзву-чава след успешна ЧТ. Освен това след успешна ЧТ се наблю-дават и подобрения в оксигенацията и хипокапнията, като се смята, че това е в резултат на регресия на асцита и хе-патомегалията и възстановяване на нормалния белодробен газообмен. Хипоксия, която се открива предоперативно, поради заболяване на черния дроб не трябва да се счита за отличителен фактор при определяне на белодробните усложнения и смъртността. При хронично чернодробно заболяване се развива orthodeoxiа (намаляване на парциал-ното налягане на кислорода и десатурация при изправено положение на тялото) в зависимост от интрапулмонални-те шънтове: големината на шънтовете се увеличава при изправено положение на тялото и хипоксемията става явна. Резултатите от рентгенографиите на пациенти с orthodeoxia са абнормни и функционалните изследвания на бе-лия дроб на тези пациенти показват рестриктивен модел. Не е установена връзка между orthodeoxia и следоперативни белодробни усложнения. Следователно, orthodeoxia не трябва да се приема като прогностичен параметър при пациенти, изследвани за ЧТ1.

Рискови моменти

Фактори, като тежестта на чернодробната цироза, оценена по скалата на Child-Pugh, продължителността на операцията, механичната вентилация, вливането на го-

лям обем течност по време на операцията и прилагането на имуносупресанти след операцията, са отговорни за ви-сокия процент на следоперативни дихателни усложнения. Съобщава се и за връзка между белодробните усложнения и тютюнопушенето по време на продължителния болни-чен престой, както и положителна бактериална култура от посявка на дълбок трахеален аспират. От изследването на Bozbas, 45,6% от пациентите имат анамнеза за тютю-нопушене. При тези пациенти се наблюдава нарушаване на лигавичната защитна бариера, което, в съчетание с дългия период на интубация след ЧТ, води до увеличаване на често-тата на белодробните усложнения. Продължителната им хоспитализация води до по-продължителната им експози-ция на нозокомиални микроорганизми, както и до намаля-ване на имунната им защита. Поради тези причини паци-ентите пушачи се съветват да се откажат от тютюно-пушенето поне 8 седмици преди операцията. Важно допъл-нение при пациенти, които подлежат на продължителна хоспитализация и интензивни грижи, е необходимостта да се направи посявка от дълбок трахеален аспират по време на ранния следоперативен период. В случай на положителна култура трябва да се започне антимикробна терапия.

Белодробните усложнения, особено ПИ и ателектазата, са от голямо значение за смъртността и заболеваемостта на пациентите след ОЧТ. Освен това, дългият болничен престой в интензивните отделения, както и продължител-ност та на интубацията, водят да големи болнични разходи.

По време на ранния следоперативен период се прилагат екстензивни хирургически процедури, продължителна ме-ханична вентилация по време на операцията, инвазивни процедури (например централна катетеризация) и високи дози на имуносупресивни лекарства.

Инвазивните и неинвазивни диагностични методи трябва да се използват рано, като резултатите от бело-дробните функционални тестове и изследванията на арте-риалните кръвни газове не трябва да бъдат единствените предоперативни критерии за определяне на риска на подло-жените на ЧТ.

При пациенти с висок риск от белодробни усложнения ранната диагностика и лечение е от съществено значение за удължаване продължителността на живот. ЧТ трябва да се планира преди появата на мултисистемни увреждания.

Злокачествени болести

Злокачествените болести, които могат да се развият след ЧТ, могат да бъдат de novo неоплазии, донор предава-ни неоплазии или индулентни злокачествени болести. De novo злокачествените болести са едни от водещите при-чини за късната смъртност след ЧТ. Рисковете от рак на кожата и лимфоми са 10 пъти по-големи от рисковете от тези заболявания, свързани с възраст или пол. Някои видове злокачествени болести, в т.ч. на белия дроб, в областта на главата и шията, както и рак на дебелото черво, са по-чес-ти при реципиенти с ЧТ, отколкото в общата популация. Рисковете от други често срещани неоплазии, като карци-ном на простатата и карцином на гърдата, не изглежда да са се увеличили при такива пациенти3, 15.

Други

Описан е случай на COP16 при пациент след транс-плантация на черен дроб, който е свързан с причинена

32

от Pneumocystis carinii пневмония (PCP) и използването на такролимус за имуносупресия. Рентгенологично се наблюда-ват двустранни дифузни интерстициални сенки и откъс-лечни алвеоларни инфилтрати, развиващи се след преми-наването от циклоспорин А към такролимус за потискане на отхвърлянето. Бронхоалвеоларната промивна течност показва възпалителни клетки, но не патогенни микроор-ганизми. Отворената белодробна биопсия разкрива COP с грануломатозна PCP. По този начин дори в случай на отри-цателен бронхоалвеоларен лаваж, възможността за атипич-на P. carinii инфекция трябва да се обсъжда в диференциално-диагностичен план при имунокомпрометирани пациенти след органна трансплантация. Комбинацията от COP с PCP след ЧТ и такролимус не е описана преди16.

Описва се и втори случай на развитие на COP, 15 месеца след ЧТ. Третият случай се съобщава във връзка с лечение с pegylated interferon alpha 2b, протича с неясна етиология само един месец след ОЧТ. Трябва да се подчертае, че COP може да остане недиагностицирана причина за неотговаряща на лечението пневмония16.

Белодробни усложнения от инфекциозен произход

След ЧТ преживяемостта се увеличава до 80% за 5 годи-ни15. Въпреки напредъка в хирургичната техника и съвремен-ната имуносупресия, инфекциозните усложнения са все още често срещани и представляват най-значимите причини за смърт. Най-често диагностицираните инфекции са коремни инфекции, бактериемия и пневмония17. Развитието на теж-ки пневмонии при възрастни пациенти с ЧТ са свързани с висока смъртност. Около 15,5 % от пациентите развиват пневмония в рамките на 6 дни след трансплантацията, като смъртността е до 25%. Смъртността при пациенти с късно появила се пневмония обаче е доста висока - 73.3 % 2.

Дългосрочната хоспитализация, имуносупресията, ин-тензивните грижи, масивната кръвозагуба по време на операция, както и наличието на диабет, са рискови факто-ри за инфекция. Голяма част от инфекциите възникват в рамките на 2 месеца след трансплантацията, като обик-новено се появяват в абдомена и най-често се проявяват като интрахепатални или екстрахепатални абсцеси, хо-лангити или перитонити, бактеремия6,7,14. При пациен-тите след ЧТ се наблюдават белодробни инфекции в 15% до 52%, а смъртността е от 36% до 60%. Пневмонията е причина за сепсис с висока смъртност5. По-голямата част от пневмониите след ОЧТ са причинени от бактерии (58-63%), въпреки че пневмоцистите, гъбичните, вирусните и микобактериалните инфекции също се срещат често. През първия месец от ЧТ най-честите причинители на пневмо-ния са бактериите и Aspergillus species, въпреки че е по-ве-роятно по това време да се появат инфекции, причинени от опортюнистични микроорганизми. ЧТ с едновременна спленектомия увеличава риска от опортюнистична пнев-мония. Етиологията на пневмонията не е известна при по-ловината от пациентите. Най-често изолирани причини-тели са Грам-отрицателните бактерии, като Pseudomonas aeruginosa, Enterobacter sp. и Serratia marcescens, както и ме-тицилин-чувствителни или метицилин-резистентни Staphylococcus aureus. Причинителят на пневмонията може трудно да се диагностицира, поради което е необходимо да се вземе материал за микробиологично изследване с теле-скопичен катетър, бронхоалвеоларен лаваж или биопсия10,18.

Видовете Legionella и особено L. рneumophila често колони-зират водните източници и могат да причинят придоби-ти в обществото и болниците пневмонии. Наблюдава се увеличаването на смъртността, причинена от Legionella, което е свързано с вътреболничните инфекции, интубаци-ята и белодробните усложнения като емпием, абсцес и др.18

S. aureus и особено метицилин резистентни S. аureus са основни причинители на бактериални инфекции при паци-енти с ЧТ.

Ентерококите, полирезистентните Грам-отри ца тел ни бактерии от родове Pseudomonas и Entero bacte ria ceae също са причинители на висок процент на инфек ции те при ЧТ17,18.

Сред бактериалните причинители на пневмонии пре-обладават също така и нозокомиалните микроорганизми, които се разпространяват чрез вентилационните систе-ми, като Stenotrophomonas maltophilia. Пациенти с по-продъл-жителна механична вентилация развиват значително по-често пневмония, причинена от S. мaltophilia, в сравнение с причинена от други видове бактерии.

Микобактериална инфекция

Туберкулозата след органна трансплантация не се сре-ща често, като варира от по-малко от 1% до 6% в развити-те страни и до 15% в развиващите се. Заболеваемостта и смъртността е до 40% . Тя може да се появи в рамките на 15 дни до няколко години след трансплантацията (средно до девет месеца). Повечето пациенти с туберкулоза (51-64%) имат белодробна локализация, въпреки че са налице една или повече извънбелодробни такива17. Чести симптоми са фе-брилитет, нощно изпотяване, загуба на теглото, кашлица, диспнея и плеврална болка. Находката от рентгенографи-ята варира и показва фокални, билатерални или нодуларни изменения.

Инфекция от пневмоцисти

Пневмоцистите, в частност P. jiroveci (доскоро наричана P. carinii), причиняват инфекции след трансплантация при 5 до 10% от пациентите. Повечето пациенти с пневмоцист-ни инфекции проявяват повишена температура, задух и не-продуктивна кашлица. При рентгенография на белия дроб се наблюдават двустранни интерстициални инфилтрати. Пневмоцистите могат да бъдат изолирани от бронхоалвео-ларен лаваж чрез директна имунофлуоресценция или оцветя-ване с ортотолуидиново синьо14,18.

Токсоплазмоза

Инфекцията с Toxoplasma gondii или токсоплазмоза не е често срещана след масивна органна трансплантация, но може да причини пневмония. Цитологичният препарат от бронхо-алвеоларна промивна течност с потвърждение от директен имуно-флуоресцентет анализ и PCR се прилагат като методи за диагностика на токсоплазмата.

Антибактериална терапия

Пациентите с клинично съмнение за бактериална пнев-мония след ЧТ емпирично се лекуват с широкоспектърни антибиотици в комбинация с аминогликозиди. При такива, за които се подозира, че имат находка на метицилин резис-тентни Staphylococcus aureus, се прилага лечение с Vancomycin. Най-често използваните емпирични антибиотични ком-

33

бинации са меропенем с или без гентамицин и с или без ванкомицин10,14,18.

В заключение, бактериалната пневмония (особено късно появила се), е най-сериозният вид инфекция след ЧТ.

Литература:1. Bozbas SS, Eyuboglu FO, Ergur FO, Arslan NG, Sevmis S, Karakayali

H, Haberal M. Pulmonary Complications and Mortality After Liver Transplant. Gastroenterol. 2007; 44 (2) :128-132.

2. Ikegami T, Shirabe K, Matono R, Yoshizumi T, Soejima Y, Uchiyama H, Kayashima H, Morita K, Maehara Y. Etiologies, risk factors, and outcomes of bacterial pneumonia after living donor liver transplantation. Liver Transplanation . 2012; 18:1060-1068.

3. Venyo A. Malignancies after Liver Transplantation: A Review of the Literature. WebmedCentral Transplanation. 2012;3(6):WMC003434.

4. Haberal M, Sevmis S, Karakayali H, et al. A novel technique for hepatic arterial reconstruction in living-donor liver transplant. Exp Clin Transplant. 2007;5(1): 585-589.

5. Levesque E, Hoti E, Azoulay D, Honore I, Guignard B, Vibert E, Ichai P, Antoun F, Saliba F, Samuel D. Pulmonary complications after elective liver transplantation-incidence, risk factors, and outcome. Transplanation. 2012 Sep 15;94(5):532-8.

6. Durbn FG, Piqueras B, Romero M, et al. Pulmonary complications following orthotopic liver transplant. Transpl Int. 1998;11(1):255-259.

7. Golfieri R, Giampalma E, Morselli Labate AM, et al. Pulmonary complications of liver transplantation: radiological appearance and statistical evaluation of risk factors in 300 cases. Eur Radiol. 2000;10(7):1169-1183.

8. Kim WR, Wiesner RH, Therneau TM, et al. Optimal timing of liver transplantation for primary biliary cirrhosis. Hepatology. 1998;28(1):33-38.

9. Martнnez-Palli G, Gуmez FP, Barberа JA, et al. Sustained low diffusing capacity in hepatopulmonary syndrome after liver transplantation. World J Gastroenterol. 2006;12(36):5878-5883.

10. Weiss, E., Dahmani, S., Bert, F., Janny, S., Sommacale, D., Dondero, F., Francoz, C., Belghiti, J., Mantz, J. and Paugam-Burtz, C. Early-onset pneumonia after liver transplantation: Microbiological findings and therapeutic consequences. 2010, Liver Transpl, 16: 1178–1185. doi: 10.1002(lt.22132

11. Hourani JM, Bellamy PE, Tashkin DP, Batra P, Simmons MS. Pulmonary dysfunction in advanced liver disease: frequent occurrence of an abnormal diffusing capacity. Am J Med. 1991;90(6):693-700.

12. Krowka MJ, Dickson ER, Wiesner RH, Krom RA, Atkinson B, Cortese DA. A prospective study of pulmonary function and gas exchange following liver transplantation. Chest. 1992;102(4):1161-1166.

13. Castro M, Krowka MJ. Hepatopulmonary syndrome. A pulmonary vascular complication of liver disease. Clin Chest Med. 1996;17(1):35-48.

14. Krowka MJ, Cortese DA. Hepatopulmonary syndrome. Current concepts in diagnostic and therapeutic considerations. Chest. 1994;105(5):1528-1537.

15. Gustafsson BI, Friman S, Mjornstedt L, Olausson M, Backman L. Liver transplantation for polycystic liver disease--indications and outcome. Transplant Proc. 2003;35(2):813-814.

16. Kohli-Seth, R., Killu, C., Amolat, M. J., Oropello, J., Manasia, A., Leibowitz, A., Bassily-Marcus,and Benjamin, E. 2004; Bronchiolitis obliterans organizing pneumonia after orthotopic liver transplantation. Liver Transpl, 10: 456–459. doi: 10.1002(lt.20100

17. Souza MV, Barth AL, Alvares-da-Silva MR, Machado AR. Infections after liver transplantation in adults: data from a university hospital in southern Brazil (1996-2000). Arq Gastroenterol. 2007; 44(2):128-132.

18. Blair JE, Kusne S. Bacterial, mycobacterial, and protozoal infections after liver transplantation. Part I. Liver Transplanation. 2005; 11(12):1452-1459.