Химические вещества, нарушающие работу эндокринной системы (endocrine disrupting

chemicals), гормональные нарушения и мужская фертильность: актуальна ли проблема?

Ярославль, 6 сентября 2014

ОЛЕГ СЕРГЕЕВ,

ВЛАДЛЕН ПЕТРИЩЕВ

olegsergeyev1@yandex.ru

1

Фертильность – роль мужчины – идиопатический фактор

2

• Анализ 25 популяционных исследований

• Обширная география

• Частота бесплодного брака 3,5% - 16,7%, медиана - 9%

• Cреди бесплодных пар (A multi-centre study of the World Health Organization

(WHO), de Kretser DM. Male infertility. Lancet 1997): – мужской фактор - 20%,

– женский – 38%,

– оба пола - 27%

– Кто?? - 15%

• Роль идиопатических факторов среди причин мужского бесплодия достигает 30%

• гормональных нарушений – до 10%

Актуальность EDCs: бурное обсуждение

3

• Тема активно поднята с 80-х годов 20 века

• Сейчас пик обсуждаемости

Терминология

• Endocrine disrupting chemicals (EDCs), endocrine disruptors –

химические вещества, нарушающие работу эндокринной

системы.

• Корректного и устойчивого термина на русском языке не

существует

• эндокринные дисрегуляторы

• гормоноподобные ксенобиотики (Никитин А.И., 2009)

• EDCs – это химические, в основном вещества, обладающие

потенциальными свойствами вмешиваться в функционирование

эндокринной системы (определение Агенства по охране

окружающей среды США)

• К EDCs могут относиться как техногенные химические вещества, так и

природные химические вещества, содержащиеся в растительном мире

(фитоэстрогены), лекарственные препараты, а также гормоны, которые

выделяются в окружающую среду животными или в качестве отходов

жизнедеятельности человека.

4

Механизмы действий EDCs

• EDCs способны вмешиваться в процессы:

• образования

• секреции

• транспорта

• метаболизма

• связывания

• действия

• или элиминации

эндогенных гормонов в организме человека, ответственных за

поддержание гомеостаза и регуляцию процессов развития

• нередко похожи по строению или имеют сродство к

рецепторам гормонов (мембранными и ядерными)

• действуют на низких концентрациях, нмоль/л и даже пмоль/л

• большинство – антиандрогенный, эстрогеноподобный

эффект 5

• Около 800 распространенных

химических веществ обладают

свойствами EDCs

• Стойкие

– органические загрязнители

– металлы

• Нестойкие

– фталаты, парабены, бисфенол А

• Бытовое распространение (пластик,

мебель, офисные принадлежности,

оргтехника, одежда, средства

личной гигиены и т.д.)

EDCs: классы, распространение

6

EDCs: бытовая экспозиция

7

Спрей для волос

Химикаты: 11 (2 EDCs)

Blumberg B, 2014 https://www.youtube.com/watch?v=unTOLE9yn-k

Сергеев О., Сперанская О., 2014 http://pops-edc.ru/wordpress/wp-content/uploads/2014/06/Brochure_EDCs_site.pdf

www.aliexpress.com

Лосьон для тела

Химикаты: 32 (3 EDCs)

Шампунь

Химикаты: 15 (? EDCs)

Дезодорант

Химикаты: 15 (? EDCs)

Духи

Химикаты: 250 (? EDCs)

Крем для загара

Химикаты: 22 (3 EDCs)

• Частое (ежедневное) применение – условия для экспозиции

Критические окна воздействия

8

• Репродуктивная система: пренатальный период и пубертат

State of the Science of Endocrine Disrupting Chemicals – 2012, UNEP and WHO

http://www.who.int/iris/bitstream/10665/78101/1/9789241505031_eng.pdf

• Доказательства – больше на моделях

животных

• Эпидемиологические подтверждения

– крипторхизм и гипоспадия

– рак яичек

9 State of the Science of Endocrine Disrupting Chemicals – 2012, UNEP and WHO

Влияние на репродуктивную функцию мужского организма

Датское исследование семени

• Исследования в Копенгагене, Дания

(Department of Growth and Reproduction at

Rigshospitalet)

• 15 лет мониторинга, 1996-2010, n=4867

мужчин-призывников, медиана = 19 лет

• Смешанное поперечное-

лонгитудинальное исследование

• Небольшое увеличение концентрации

и общего количества

• Из общей популяции - только 23%

мужчин с оптимальной концентрацией

(>40 млн в мл) и морфологией (>9%)

по сравнению с 42% среди фертильных

• 15% - ниже 15 млн в мл

Jørgensen N, Joensen UN, Jensen TK, et al. BMJ Open 2012;2 10

EDCs, стероидогенез и сперматогенез

• Связь с экспозицией перфтороктановой кислотой

(производство тефлона, влагоустойчивых мат)

– Снижение количества морфологически

нормальных сперматозоидов (n=105, Joensen, 2009)

– Снижение уровня тестостерона (n=247, Joensen, 2014))

• Связь с экспозицией фталатами (пластифика

торы, повсеместно распространены)

– Снижение уровня тестостерона для некоторых метаболитов • Подростки Копенгагена, Дания, 13 лет (Mouritsen, 2013)

• Подростки США, 6-12 лет (Meeker, 2014)

• Мужчины США, 40-60 лет (Meeker, 2014)

– Семя - Не найдена убедительная связь (Joensen, 2012)

• Связь с экспозицией бисфенола А (пластик)

– Снижение подвижности сперматозоидов (Lassen, 2014)

11

ЭКО как модель изучения воздействия EDCs

• Наблюдательный тип исследования

• Оценка исходов:

• Овариальный ответ на стимуляцию;

• Частота оплодотворения;

• Качество эмбрионов;

• Имплантация;

• Перинатальные исходы

• Постнатальные исходы

12

Hauser R, 2014

• Грантовые конкурсы РНФ в 2014г – 1105 поддержанных проектов, 160 – по медицине

• Поиск по терминам «репрод..», «полов..», «ЭКО», «андрол..», «гинекол..», «жен..», «муж..»:

– Коллоидные квантовые точки - биомаркеры в поисковых научных исследованиях патологических процессов женской репродуктивной системы, Мошников В.А. #14-15-00324

– Роль и значение возрастного гипогонадизма в формировании эндотелиальной дисфункции у больных СД 2 типа и КВ риском, М.И.Коган, #14-25-00052

– Разработка мультимедийной экспертной системы гистологической диагностики рака предстательной железы, Д.Ю.Пушкарь, #14-15-01120

Актуальность в России

13

•Работы Ш.Н.Галимова (Уфа)

• Грантовые конкурсы РНФ в 2014г

• «Поиск молекулярных биологических маркеров воздействия

промышленных химических веществ на геном репродуктивных клеток и фертильность у мужчин», ИОГен, #14-45-00065

• Цель - изучение эпигенетических изменений в полном геноме сперматозоидов, связанных с пренатальной и препубертатной экспозицией СОЗ и EDCs и качеством семени (количество, подвижность сперматозоидов) в выборке 108 молодых мужчин из 516 участников лонгитудинальной когорты, ежегодно отслеживаемой с 8-летнего возраста в течение 11 лет

• создание токсикологической модели для изучения подобных изменений у лабораторных животных

• из всего спектра генов особый прицел будет сделан на ген, регулирующий андрогеновый рецептор и гены, несущие регуляторные элементы андрогенового рецептора

Актуальность в России

14

• Проспективное, основанное на популяции малого города,

когортное исследование «Диоксины, рост, физическое и

половое развитие, репродуктивное здоровье»

• Начато в 2003 году, рассчитано до 2015 года, когорта 516

препубертатных мальчиков 8-9 лет до 18-20 летнего

возраста под ежегодным наблюдением

• Международный проект, основной зарубежный партнер –

Гарвардская Школа Общественного Здоровья (HSPH)

• Постоянный персонал из 15 человек – 11 лет

Исследование влияния EDC на репродуктивное здоровье мужчин в Чапаевске

15

• Стадия развития гениталий и оволосения по Таннеру

• Измерение длины, ширины полового члена

• Измерение объема яичек орхидометром

• Сбор образцов и исследование семени в 18 лет, n=115

Показатели пубертата и качества семени

16

516 481 457 447 433 411 401 387 367

334

115

•516 участников (из 572

проживавших в

Чапаевске, 90%)

•4374 визитов

•20 тыс аликвот образцов

•1000 факторов

• Половые гормоны

– тестостерон, эстрадиол,

дегидротестостерон,

ингибин Б, AMH

• Гормоны надпочечников

– ДГЭА-С, кортизол, андростерон

• Гормоны гипофиза

– ТТГ, пролактин, ФСГ, ЛГ

• Тиреоидные гормоны

• Метаболические гормоны

– IGF-1, инсулин, лептин

Гормональные показатели

17

Увеличение концентрации ТХДД (диоксин) в 8-9 лет приводит к задержке начала увеличения объема яичек в 11-12 лет

~на 5½ мес

Korrick S et al, 2011

Начал

о у

вел

ичен

ия я

ичек

(объ

ем

> 3

мл

)

Влияние диоксинов на время начала увеличения яичек

18

-10

-5

0

5

10

15

20 M

ean

Sh

ift

(mon

ths)

ГХБ Квартили

Q1 Q1 Q1 Q2 Q2 Q2 Q3 Q3 Q3 Q4 Q4 Q4

Увеличение концентрации ГХБ в 8-9 лет приводит к более позднему половому созреванию (16-17 лет): - на 5 месяцев – по объему яичек и по G5 - на 10 месяцев – по P5

Lam T et al, 2014

Сд

ви

г в

озр

ас

та

, м

ес

яц

ы

Влияние пестицидов на время полного полового созревания

19

Tanner G5 Яички ≥ 20 мл Tanner P5

• Межгосударственные

– конвенции (Стокгольмская, по СОЗам)

• Государственные

– В России разрабатывается национальный план

действий по Стокгольмской конвенции

• Популяционные

– пример Чапаевска, региональных

реабилитационных программ

• Индивидуальные

– роль врача

• диагностика

• лечебные мероприятия ограничены

Меры снижения отрицательного воздействия

20

• До 30% идиопатических причин бесплодия

• «Химия вокруг нас» - растет экспозиция многими

новыми химическими веществами

• Сложные и многосторонние механизмы действия

EDCs

• Связь EDCs с мужским репродуктивным здоровьем

• Влияние на качество семени, фертильность

• Необходимы доказательства на проспективных

когортах

• ART модели для изучения влияния

• Должен учитываться принцип предосторожности

Ключевые “messages”

21

• Ключевые слова в Medline:

– endocrine disruptors; endocrine

disrupting chemicals; semen quality;

environmental and male fertility;

vulnerable period

• русскоязычные материалы:

– www.pops-edc.ru

• «Стойкие органические загрязнители,

эндокринные дисрегуляторы – методы

их идентификации, влияние на

здоровье человека, пути уменьшения

воздействия»

– брошюра

Дополнительная информация

22

http://pops-edc.ru/wordpress/wp-content/uploads/2014/06/Brochure_EDCs_site.pdf

Russ Hauser, PI Olivier Humblet Oleg Sergeyev Julie DelPrato

Mary Lee

Jane Burns

Kathy Sergeyev

Russ Hauser, PI

Mary Lee

Thuy Lam

Paige Williams Jane Burns

Oleg Sergeyev

Larisa Altshul

Boris Revich

Susan Korrick

Благодарности

Спасибо за внимание! Будьте здоровы!

24