Ε. Κασ...
Transcript of Ε. Κασ...
Εθνικό και Καποδιστριακό Θεραπευτική Πανεπιστήμιο Αθηνών Κλινική
Ε. Καστρίτης Μονάδα Πλασματοκυτταρικών Δυσκρασιών
Θεραπευτική Κλινική ΕΚΠΑ
ΗΜΕΡΙΔΑ ΑΜΥΛΟΕΙΔΩΣΗ: ΔΙΑΓΝΩΣΤΙΚΕΣ ΚΑΙ ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΕΣ ΠΡΟΚΛΗΣΕΙΣ
ΜΟΝΑΔΑ ΠΛΑΣΜΑΤΟΚΥΤΤΑΡΙΚΩΝ ΔΥΣΚΡΑΣΙΩΝ ΤΗΣ ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΗΣ ΚΛΙΝΙΚΗΣ
& ΠΜΣ “ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΜΕΛΕΤΕΣ: ΣΧΕΔΙΑΣΜΟΣ ΚΑΙΕΚΤΕΛΕΣΗ” ΙΑΤΡΙΚΗ ΣΧΟΛΗ ΤΟΥ ΕΘΝΙΚΟΥ ΚΑΙ ΚΑΠΟΔΙΣΤΡΙΑΚΟΥ
ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟΥ ΑΘΗΝΩΝ (ΕΚΠΑ)
Εθνικό και Καποδιστριακό Θεραπευτική Πανεπιστήμιο Αθηνών Κλινική
Sipe JD, Benson MD, Buxbaum JN, Ikeda S, Merlini G, Saraiva MJ, Westermark P. Nomenclature 2014: Amyloid fibril proteins and clinical classification of the amyloidosis Amyloid. 2014 Sep 29:1-4.
Εθνικό και Καποδιστριακό Θεραπευτική Πανεπιστήμιο Αθηνών Κλινική
1780 patients with AL amyloidosis
Incidence: 10 patients/million/year
AL77%
ATTR11%
AA6%
AApoAI5%
Other1%
Δεδομένα από Καθ. Κο G.Merlini
Εθνικό και Καποδιστριακό Θεραπευτική Πανεπιστήμιο Αθηνών Κλινική Wechalekar A et al Lancet 2015
AL 87%
ATTRmut 8%
ATTRwt 4%
AApoA1 1%
Amyloid types affecting the heart
National Amyloidosis Center in UK , 1987-2012 N=5100 patients with amyloidosis 4614/5100 (90.4%) had amyloidosis type that may affect the heart
10 fold increase in the referral of patients with ATTRwt-related cardiomyopathy (from <10 (0·2%) cases during 1988–99 to >100 (6·4%) cases in 2009–12)
Εθνικό και Καποδιστριακό Θεραπευτική Πανεπιστήμιο Αθηνών Κλινική
1. Υποψία της νόσου: πότε, σε ποιους αρρώστους ;
2. Διάγνωση: πως;
3. Διαστρωμάτωση κινδύνου / εκτίμηση της πρόγνωσης
4. Αιτιολογική θεραπεία
5. Υποστηρικτική αγωγή
Εθνικό και Καποδιστριακό Θεραπευτική Πανεπιστήμιο Αθηνών Κλινική
• ΗΠΑ: Olmsted County, MN, (1992): 3-5 cases per million population.1
• ΗΒ (Death certificates): ~10 per million population and cause of death in 0·58 per 1000 individuals.2
• Σουηδία (hospital discharge and outpatient registers): 8.29 per million person-years for non-hereditary amyloidosis and 3.2 per million person-years for AL amyloidosis.3
1Kyle RA, et al. Blood 1992; 79: 1817–22. 2Pinney JH, et al. Br J Haematol 2013;161: 525–32. 3Hemminki K, et al. BMC Public Health 2012; 12: 974.
Αναλογία AL : ΠΜ ~ 1-2:10
Εθνικό και Καποδιστριακό Θεραπευτική Πανεπιστήμιο Αθηνών Κλινική
• Σε ~6% αρρώστων με στένωση αορτής λογω ασβέστωσης (N=112) διαγνώστηκε TTR (λήψη βιοψίας διεγχειρητικά)1 HR~9.5 για θάνατο
• Η επίπτωση μάλλον έχει υποεκτιμηθεί στην μελέτη!
1Treibel et al Circ Cardiovasc Imaging. 2016
Εθνικό και Καποδιστριακό Θεραπευτική Πανεπιστήμιο Αθηνών Κλινική
0
20
40
60
80
100
120
140
160
1980–1989 1990–1999 2000–2009 2010–2013
Grogan M et al. JACC 2016
Εθνικό και Καποδιστριακό Θεραπευτική Πανεπιστήμιο Αθηνών Κλινική
0
5
10
15
20
25
30
35
40
45
2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012 2013 2014 2015 2016 2017
AL ATTRwt Other
Αρ
ιθμ
ός
περ
ιπτώ
σεω
ν
Εθνικό και Καποδιστριακό Θεραπευτική Πανεπιστήμιο Αθηνών Κλινική
Αμυλοείδωση
Εντοπισμένη (localized) Αμυλοείδωση
Συστηματική Αμυλοείδωση
Εθνικό και Καποδιστριακό Θεραπευτική Πανεπιστήμιο Αθηνών Κλινική
• Τοπική εναπόθεση αμυλοειδούς από μονοκλωνικές ανοσοσφαιρίνες (AL)
• Οφείλεται στην «τοπική» παραγωγή μονοκλωνικής ανοσοσφαιρίνη από μικρό, τοπικά περιορισμένο λεμφοκυτταρικό ή πλασματοκυτταρικό κλώνο
Εθνικό και Καποδιστριακό Θεραπευτική Πανεπιστήμιο Αθηνών Κλινική
• N= 606 περιπτώσεις μεταξύ 1980 και 2011
• Στην ανοσοϊστοχημεία: 15% (+) για κ ή λ • 52% (-) για κ, λ, transthyretin ή SAA • 3 ασθενείς ATTR(+) σε βιοψις ουρ. κύστης • 1 με ApoAΙ σε αμυλοείδωση λάρυγγα (έφερε ApoA1
Ala164Ser). • Προσβεβλημένες Περιοχές : Ουρ. Κύστη (15%), Πνεύμονας
(7.7%), τραχεία-βρόγχοι (5.7%), λάρυγγας/φων. Χορδές (11.6%), αμυγδαλή (0.7%), επιπεφυκότας (2%), οφθαλμικό κόγχος (1.7%), λεμφαδένες 31 (5.1%), ΓΕΣ (6%), δέρμα (13.8%)
Mahmood S et al Blood 2013
Εθνικό και Καποδιστριακό Θεραπευτική Πανεπιστήμιο Αθηνών Κλινική
• Μονοκλωνική πρωτεΐνη βρέθηκε σε 12.5%,
• Θεραπεία: χειρουργική (36%), laser (7%), στεροειδή (2%), ακτινοθεραπεία (2.8%) χημειοθεραπέια (2.3%, συνήθως για συνυπάρχον ΠΜ, MW ή MALT )
• Μόνο 1 (ένας) ασθενής (1/606: 0.016%) εμφάνισε συστηματική αμυλοείδωση μετά 5 έτη
• Κανείς άρρωστος δεν κατέληξε από συστηματική αμυλοείδωση
Mahmood S et al Blood 2013
Εθνικό και Καποδιστριακό Θεραπευτική Πανεπιστήμιο Αθηνών Κλινική
• Δεν υπάρχουν σαφείς οδηγίες
• Αποκλεισμός συστηματικής νόσου – Διερεύνηση για παρουσία μονοκλωνική
γαμμαπάθειας : ΗΦ+ΑΗΦ σε ορό και ούρα + FLCs στον ορό
– Δεν έχει διερευνηθεί ο ρόλος ευαίσθητων τεχνικών όπως Next Generation Flow για εντοπισμό ελάχιστων πλασματοκυτταρικών κλώνων
– Δεν έχουν νόημα τυφλές βιοψίες (π.χ. λίπους)
Εθνικό και Καποδιστριακό Θεραπευτική Πανεπιστήμιο Αθηνών Κλινική
• Η θεραπεία είναι τοπική !!
– Χειρουργική αντιμετώπιση (συνηθέστερα)
– Ακτινοβολία (π.χ σε εντοπισμένη αμυλοείδωση λόγω μικρού λεμφοκυτταρικού κλώνου χαμηλής κακοήθειας)
• ΟΧΙ συστηματική θεραπεία (π.χ. με χημειοθεραπεία)
• Τοπικές υποτροπές δεν είναι σπάνιες
Εθνικό και Καποδιστριακό Θεραπευτική Πανεπιστήμιο Αθηνών Κλινική
• 5% του πληθυσμού >70 έτη έχει MGUS
• «Ασθενείς» με γνωστή MGUS: 8.3 (4 – 16) φορές το κίνδυνο του «γενικού πληθυσμού» (δηλ. που δεν έχει γνωστή MGUS)1
• Άρρωστοι με ΠΜ μπορεί να αναπτύξουν συμπτωματική αμυλοείδωση κατά την πορεία της νόσου
• Η διάμεση ηλικία των αρρώστων με AL είναι ~63-66 έτη (παρόμοια με του ΠΜ)
• «Ασθενείς» με γνωστή MGUS θα πρέπει να παρακολουθούνται για εξέλιξη σε συμπτωματική AL
1Kyle R et al N Engl J Med 2003
Εθνικό και Καποδιστριακό Θεραπευτική Πανεπιστήμιο Αθηνών Κλινική
Kyle RA et al N Engl J Med 2018
93/107 (87%) ΠΜ HR: 27.5
11/107 (10%) AL HR: 8.3
IgM MGUS (N = 210) 34 (16%) Non-IgM MGUS (N = 1129) 107 (9.5%)
17/34 (50%) NHL HR: 10.6 3/34 AL HR : 13.1 11/ 34 WM HR: 287.7
Εθνικό και Καποδιστριακό Θεραπευτική Πανεπιστήμιο Αθηνών Κλινική
65% 71%
18% 22% 20%
10% 20%
0%
10%
20%
30%
40%
50%
60%
70%
80%
Καρδια Νεφροι Ηπαρ ΠΝΣ Πορφυρα ΣΚΠ Διήθηση μαλακων
ιστων
Θεραπευτική Κλινική Ν=267
Εθνικό και Καποδιστριακό Θεραπευτική Πανεπιστήμιο Αθηνών Κλινική
44% 52%
43%
75%
8% 19% 21%
12%
0%
20%
40%
60%
80%
Θεραπευτική Κλινική Ν=267
Εθνικό και Καποδιστριακό Θεραπευτική Πανεπιστήμιο Αθηνών Κλινική
• Συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια
• Υπόταση / ανάγκη ελάττωσης αντι-υπερτασικών φαρμάκων
• Νεφρωσικό σύνδρομο
• Περιφερική νευροπάθεια
• Μακρογλωσσία
• Πορφύρα
• Ανεξήγητη αιμορραγική διάθεση / έλλειψη παράγοντα Χ
• Διόγκωση αρθρώσεων
Εθνικό και Καποδιστριακό Θεραπευτική Πανεπιστήμιο Αθηνών Κλινική
Συμπτώματα: Απώλεια βάρους, Δύσπνοια στην Προσπάθεια, Ορθοστατική υπόταση, Επώδυνη Περιφερική νευροπάθεια, Διάρροια , Οιδήματα κάτω άκρων, Πορφύρα, Σύνδρομο Καρπιαίου Σωλήνα
8%
25% 21%
13% 14%
10% 6%
2% 1% 0%
5%
10%
15%
20%
25%
30%
1 2 3 4 5 6 7 8 9
>90% των αρρώστων με AL εμφάνιζαν συμπτώματα από τουλάχιστον 2 διαφορετικά συστήματα
Data: Θεραπευτική Κλινική
Αριθμός διαφορετικών συμπτωμάτων
Εθνικό και Καποδιστριακό Θεραπευτική Πανεπιστήμιο Αθηνών Κλινική
• Κύρια κλινικά σύνδρομα
1. Πολυνευροπάθεια σε νεαρή ηλικία ATTRh
2. Πολυνευροπάθεια + καρδιακή ανεπάρκεια σε νεαρή ηλικία (συνήθως <40) ATTRh
3. Καρδιακή ανεπάρκεια με διατηρημένο ΚΕ +/- σύνδρομο καρπιαίου σωλήνα σε ηλικιωμένους (συνήθως άνδρες) ATTRwt ή ATTRh
Εθνικό και Καποδιστριακό Θεραπευτική Πανεπιστήμιο Αθηνών Κλινική
Ν=110 νεκροτομές σε αρρώστους με αμυλοείδωση
AL (N=55) TTRwt (N=55)
AF 17% 40%
Intracardiac Thrombus
51% 17%
Feng DL et al Circulation 2007
Εθνικό και Καποδιστριακό Θεραπευτική Πανεπιστήμιο Αθηνών Κλινική
• Παρουσία γνωστής μονοκλωνικής γαμμαπάθειας :
– Πρόσφατη εγκατάσταση δύσπνοιας, υπότασης, οιδημάτων, λευκωματουρίας, πορφύρας, διόγκωσης γλώσσας, σιελογόνων, νευροπάθειας , ηπατομεγαλίας, αύξησης χολοστατικών ενζύμων
• Χωρίς γνωστή μονοκλωνική γαμμαπάθεια:
– Καρδιακή ανεπάρκεια με διατηρημένο ΚΕ και παχιά τοιχώματα , υπόταση, σύνδρομο καρπιαίου σωλήνα, ρήξη τένοντα δικεφάλου
Εθνικό και Καποδιστριακό Θεραπευτική Πανεπιστήμιο Αθηνών Κλινική
• Κλινική εκτίμηση – ερωτήσεις κλειδιά: δύσπνοια , αρρυθμίες, οιδήματα, νευροπάθεια, απώλεια ΣΒ
• Εκτίμηση λευκωματουρίας τουλάχιστον 1 φορά/ έτος
• ΗΚΓ/ υπερηχογράφημα: κάθε 1-2 έτη (?)
• Μέτρηση NTproBNP (???)
Εθνικό και Καποδιστριακό Θεραπευτική Πανεπιστήμιο Αθηνών Κλινική
Kourelis T et al Am J Hematol 2014
“In patients with “asymptomatic” PCD, symptoms and signs of AL amyloidosis should be solicited, since timely diagnosis is important in AL amyloidosis.”
Εθνικό και Καποδιστριακό Θεραπευτική Πανεπιστήμιο Αθηνών Κλινική
• Η υποψία αμυλοείδωσης αποτελεί το βασικότερο βήμα για την διάγνωση
• Tα ευρήματα σε Echo & ΗΚΓ αυξάνουν τον δείκτη υποψίας
• Η κλινική εικόνα συνήθως δεν βοηθά στην διάγνωση, αλλά μπορεί να συνηγορεί
• Για την διάγνωση απαιτείται ιστολογική τεκμηρίωση*
Εθνικό και Καποδιστριακό Θεραπευτική Πανεπιστήμιο Αθηνών Κλινική
1. Δεν έχουν όλοι οι άρρωστοι με καρδιακή AL αμυλοείδωση αυξημένο πάχος τοιχωμάτων
1. Στην ATTRwt (senile) το πάχος είναι σχεδόν πάντα πολύ αυξημένο
Εθνικό και Καποδιστριακό Θεραπευτική Πανεπιστήμιο Αθηνών Κλινική
Am J Cardiol 2005;95:535–537
AL (N=127) TTR-wt (N=177) TTR-mut (N=82)
Low voltage 45% 10% 4%
Pseudo-infract 47% 24% 14%
AF 10% 34% 10%
LVH 16% 3% 10%
Εθνικό και Καποδιστριακό Θεραπευτική Πανεπιστήμιο Αθηνών Κλινική
• N=113 consecutive patients with ATTRwt (Brigham and Women’s Hospital’s Cardiac Amyloidosis Program between February 21, 2006, and November 9, 2016).
• Mean age: 75 years, 3 of the 113 patients (3%) were female, and 110 (97%) white.
• Monoclonal gammopathy was present in 26 patients (23%), 24 of whom had monoclonal protein present and 2 others who met criteria for light chain MG.
• 60% clones were λ restricted. Geller HI et al Mayo C Proc 2017
Εθνικό και Καποδιστριακό Θεραπευτική Πανεπιστήμιο Αθηνών Κλινική
• N=1217 patients with suspected cardiac amyloidosis
• N= 857 patients with histologically proven amyloid (374 with endomyocardial biopsies), and 360 patients subsequently confirmed to have non amyloid cardiomyopathies
• Myocardial radiotracer uptake on bone scintigraphy was >99% sensitive and 86% specific for cardiac ATTR amyloid,
• 'false positives' almost exclusively in patients with cardiac AL amyloidosis.
Gillmore JD et al Circulation. 2016.
Εθνικό και Καποδιστριακό Θεραπευτική Πανεπιστήμιο Αθηνών Κλινική
Υποψία αμυλοείδωσης ?
MRI καρδιάς
Σπινθηρογράφημμα με Tc99m-PYP / DPD
Έλεγχος για παραπρωτεϊναιμία
Πιθανή AL ?
(+)
(+)
(-)
(-)
ATTR
(+)
Εθνικό και Καποδιστριακό Θεραπευτική Πανεπιστήμιο Αθηνών Κλινική
Βιοψία ιστού
Όργανο στόχος Περιφερικός ιστός (λίπος, σιελογόνοι)
OMB
Τυποποίηση?
• Κοιλιακό Λίπος: Ιστός εκλογής
• Εύκολη, γρήγορη, φτηνή εξέταση:
Ευαισθησία 69-88%,
Ειδικότητα 97%
ή
Νεφρός Καρδιά Ήπαρ
Εθνικό και Καποδιστριακό Θεραπευτική Πανεπιστήμιο Αθηνών Κλινική
• Σχετίζεται μια την παρουσία συστηματικής νόσου αλλά δεν αρκεί για να τεκμηριώσει συστηματική νόσο
• Απαιτείται προσβολή οργάνων για την τεκμηρίωση συστηματικής νόσου και έναρξη θεραπείας
• Ανεύρεση αμυλοειδούς σε περιοχές σε περιοχές χορήγησης ινσουλίνης δεν είναι σπάνια προσοχή σε αρρώστους με παραπρωτεϊναιμια (π.χ MGUS)
• Ανεύρεση αμυλοειδούς σε βιοψίες λίπους δεν είναι σπάνια σε αρρώστους με παραπρωτεϊναιμία ή με ρευματικά νοσήματα χρήζει θεραπείας ???
Εθνικό και Καποδιστριακό Θεραπευτική Πανεπιστήμιο Αθηνών Κλινική
• N=612 patients with systemic AL amyloidosis
• Median number of tissue samples was 3.
• 95% of BM biopsies were stained for CR, while 79% of patients had fat aspiration CR-stained.
• CR stain sensitivity was 69% in BM, 75% in fat aspiration and 89% for both sources combined.
• CR sensitivity was 97-100% for heart, renal and liver biopsies.
• About 42% of patients with renal involvement, 21% of patients with liver involvement and 13% of patients with heart involvement underwent organ biopsy, when a less invasive biopsy would have established the diagnosis.
• Predictors for the requirement for organ biopsy were male sex, limited organ involvement and lack of fat aspiration.
• A high rate of organ biopsies represents a failure to recognize the disease.
Εθνικό και Καποδιστριακό Θεραπευτική Πανεπιστήμιο Αθηνών Κλινική
• Ιστολογική τεκμηρίωση Βιοψία
– Χρώση Congo Red (+)
• Τυποποίηση
– Παρουσία παραπρωτεϊναιμίας
– Γενετικός έλεγχος
– Πρωτεωμική ανάλυση
– Απεικονιστικός έλεγχος
Εθνικό και Καποδιστριακό Θεραπευτική Πανεπιστήμιο Αθηνών Κλινική
1. Ανοσοϊστοχημεία
2. Γενετικός έλεγχος
3. Πρωτεωμική ανάλυση (LC-MS/MS)
Εθνικό και Καποδιστριακό Θεραπευτική Πανεπιστήμιο Αθηνών Κλινική
1. Ηλικιωμένοι άρρωστοι με παραπρωτεϊναιμία και προφανή αμυλοείδωση καρδιάς χωρίς προσβολή άλλων οργάνων
2. Άρρωστοι με προφανή αμυλοείδωση καρδιάς χωρίς προσβολή άλλων οργάνων και παραπρωτεϊναιμία και αμφίβολο PYP-scan
3. Άρρωστοι με αμυλοείδωση χωρίς εμφανές αίτιο (χωρίς παραπρωτεϊναιμία, αρνητικό γενετικό έλεγχο)
Pavia: ~ 15% Θεραπευτική Κλινική : 12%
Εθνικό και Καποδιστριακό Θεραπευτική Πανεπιστήμιο Αθηνών Κλινική
1. Υπάρχει υποψία αμυλοείδωσης; • ΗΚΓ/Echo
• MRI καρδιάς (T1 mapping?)
2. Υπάρχει παραπρωτεϊναιμία; • Ηλεκτροφόρηση/ανοσοκαθήλωση λευκωμάτων ορού και ούρων
• Free Light chains
3. Ιστολογική επιβεβαίωση; • Βιοψία περιφερικού ιστού (π.χ. λίπος, σιελογόνοι)
• Βιοψία οργάνου-στόχου (καρδιά?)
4. Σπινθηρογραφική απεικόνιση με Tc99m-PYP ;
Εθνικό και Καποδιστριακό Θεραπευτική Πανεπιστήμιο Αθηνών Κλινική
• Είναι AL αμυλοείδωση ; «χημειοθεραπεία»
• Είναι TTR αμυλοείδωση; ΌΧΙ χημειοθεραπεία, μόνο υποστηρικτική αγωγή
Εθνικό και Καποδιστριακό Θεραπευτική Πανεπιστήμιο Αθηνών Κλινική
Standard staging system NT-proBNP >332 ng/L, cTnI >0.1 ng/mL
0 12 24 36 48 60
Time (months)
0.1
0.2
0.3
0.4
0.5
0.6
0.7
0.8
0.9
1.0
Pro
port
ion s
urv
ivin
g
Stage I (82 patients)
Stage II (202 patients)
Stage III (180 patients)
p<0.001
p<0.001
0 12 24 36 48 60
Time (months)
0.0
0.1
0.2
0.3
0.4
0.5
0.6
0.7
0.8
0.9
1.0
Pro
port
ion s
urv
ivin
g Stage I (120 patients)
Stage II (113 patients)
Stage III (111 patients)
Stage IV (124 patients)
P<0.001
P<0.001
P=0.002
Revised staging system NT-proBNP >1800 ng/L, cTnI >0.07 ng/L, dFLC >180 mg/L
Εθνικό και Καποδιστριακό Θεραπευτική Πανεπιστήμιο Αθηνών Κλινική Merlini G, Blood 2012;119(19):4343-5
Courtesy of Prof Merlini
87%
7% 6%
Cause of death N=132
CHF/ Sudden death
Sepsis
Other
Data: Department of Clinical Therapeutics 2017
Εθνικό και Καποδιστριακό Θεραπευτική Πανεπιστήμιο Αθηνών Κλινική
Median follow up of 50 months, 30% developed ESRD requiring dialysis 31% died without requirement for dialysis 36% of the patients remain alive and have not progressed to dialysis.
Kastritis E , et al . Am J Hematol 2017
Εθνικό και Καποδιστριακό Θεραπευτική Πανεπιστήμιο Αθηνών Κλινική
Διάμεση Επιβίωση : 47 μήνες Θνητότητα στους 6 μήνες : 11%
vWFag> 230 U/dL
vWFag < 230 U/dL
p=0.001
Διάμεση Επιβίωση : 4 μήνες Θνητότητα στους 6 μήνες : 61%
Kastritis E et al Blood 2016
Εθνικό και Καποδιστριακό Θεραπευτική Πανεπιστήμιο Αθηνών Κλινική
Athens Cohort Pavia Cohort
P=0.02 P=0.002
Median follow up: 48 months Median follow up: 24 months
2-year OS: 75% vs 48% 2-year OS: 65% vs 35%
GDF-15< 7575 pg/ml
GDF-15 > 7575 pg/ml
GDF-15< 7575 pg/ml
GDF-15 > 7575 pg/ml
Kastritis E et al Blood 2018
Εθνικό και Καποδιστριακό Θεραπευτική Πανεπιστήμιο Αθηνών Κλινική
Athens Cohort Pavia Cohort
P=0.004
GDF-15>4000 pg/ml
GDF-15<4000 pg/ml
GDF-15>4000 pg/ml
GDF-15<4000 pg/ml
P=0.002
2-year dialysis rate: 47% vs 7% 2-year dialysis rate: 37% vs 10%
Kastritis E et al Blood 2018
Εθνικό και Καποδιστριακό Θεραπευτική Πανεπιστήμιο Αθηνών Κλινική
Kastritis E et al ISA 2018
dFLC < 50 mg/L
dFLC > 50 mg/L
Εθνικό και Καποδιστριακό Θεραπευτική Πανεπιστήμιο Αθηνών Κλινική
Dispenzieri A et al Bone Marrow Transplantation 2013
Εθνικό και Καποδιστριακό Θεραπευτική Πανεπιστήμιο Αθηνών Κλινική
CR VGPR
PR NR
Dispenzieri A et al Bone Marrow Transplantation 2013
Εθνικό και Καποδιστριακό Θεραπευτική Πανεπιστήμιο Αθηνών Κλινική
aCR Negative sIF & uIF, normal FLr
VGPR dFLC <40 mg/L
PR dFLC decrease 50%
NR other
Palladini et al, J Clin Oncol. 2012;30:4541-9
Cardiac response: reduction of NT-
proBNP >30% and >300 ng/L
NT-proBNP FLC
Renal insufficiency and IMiDs may alter
NT-proBNP metabolism
dFLC: Involved FLC – uninvolved FLC
Εθνικό και Καποδιστριακό Θεραπευτική Πανεπιστήμιο Αθηνών Κλινική
dFLC <40 στους 3 μήνες (VGPR / CR)
dFLC > 40 στους 3 μήνες
Μεταβολή του proBNP στους 3 μήνες
45% ελάττωσαν τα επίπεδα του ΝΤproBNP
5% ελάττωσαν τα επίπεδα του ΝΤproBNP
Data: Θεραπευτική Κλινική 2017
Εθνικό και Καποδιστριακό Θεραπευτική Πανεπιστήμιο Αθηνών Κλινική
• Συνήθως περιορισμένη διήθηση (7%-15% σε διάφορες σειρές) σημαντικά μικρότερο φορτίο νόσου σε σύγκριση με το ΠΜ
• Ασύνηθες να υπάρχουν κυτταρογενετικά υψηλού κινδύνου del17p, t(4;14), t(14;16) <8-10%
• Πιο συχνή κυτταρογεννετική βλάβη : t(11;14)
• Συνήθως δεν υπάρχει αναιμία, υπερασβεστιαιμία, οστικές βλάβες, ΟΝΑ λόγω cast nephropathy (CRAB)
Εθνικό και Καποδιστριακό Θεραπευτική Πανεπιστήμιο Αθηνών Κλινική
• 1η επιλογή: bortezomib+ dexamethasone + 3ος παράγοντας (cyclophosphamide, melphalan, IMiD?)
• Δόση δεξαμεθαζόνης , bortezomib αναλόγως σταδίου (risk adapted)
• Αν ο άρρωστος είναι υποψήφιος για ΑΜΑΑΚ προσεκτική εκτίμηση και υποστηρικτική αγωγή κατά την διάρκεια της ΑΜΑΑΚ
• Άρρωστοι σταδίου 3Β: χορήγηση θεραπείας υπό στενή παρακολούθηση (νοσηλεία?)
• Υποστηρικτική αγωγή!!!
Εθνικό και Καποδιστριακό Θεραπευτική Πανεπιστήμιο Αθηνών Κλινική
Εκτίμηση κινδύνου (NTproBNP, hsTnT , ηλικία, νεφρική
λειτουργία κτλ)
Πολύ υψηλού κινδύνου (Στάδιο ΙΙΙ με
↑↑NTprpBNP (10%-20%)
Ενδιάμεσου / χαμηλού κινδύνου (στάδιο Ι ή ΙΙ,
ίσως ΙΙΙΑ (με σχετικά ↓NTprpBNP)
Υποψήφιος για ΑΜΑΑΚ ?
Ναι (10%-20% )
Όχι (60%-70%)
Εισαγωγική ΧΜΘ + ΑΜΑΑΚ
Συμβατική ΧΜΘ (VCD/CyBorD, MDex)
ΧΜΘ με χαμηλές δόσεις
Bortezomib/Dex
Τακτική εκτίμηση της θεραπείας • τουλάχιστον PR στους 3 μήνες και VGPR στους 6-9μήνες • Εκτίμηση για πιθανή αλλαγή θεραπείας (+IMiD?)
+ δοξυκυκλίνη αν στάδιο ΙΙ-ΙΙΙ
Εθνικό και Καποδιστριακό Θεραπευτική Πανεπιστήμιο Αθηνών Κλινική
Study type N of patients
Ν prior lines
ORR VGPR CR Time to response
Reference
Retrospective 25 3 76% 24% 36% 1 month Kaufman GP
et al Blood
2017;130(7):9
00-902
Retrospective 15 4 82% 73% 9% 1 month Khouri J et al Abstract # 1819 ASH 2017
Retrospective 32 3 72% 44% 9% 1 month Kimmich C et al Abstract #1837
ASH 2017
Prospective 12 3 92% 22% 67% 1 month V Sanchorawala et al
Abstract #507 ASH 2017
Prospective 36 3 59% 44% 1 month M Roussel et al Abstract #508
ASH 2017
Εθνικό και Καποδιστριακό Θεραπευτική Πανεπιστήμιο Αθηνών Κλινική
0 3 6 9 12 15
0
0.2
0.4
0.6
0.8
1.0
Months
Pro
port
ion s
urv
ivin
g w
ithout
pro
gre
ssio
n
No. at risk
Vd
DVd 247
251
182
215
106
146
25
56
5
11
0
0
Median : 7.2 months
Median : not reached
DVd
Vd
HR: 0.39 (95% CI, 0.28-0.53); P<0.0001
1-year PFS*
26.9%
60.7%
61% reduction in the risk of disease progression or death for DVd vs Vd
Palumbo A et al N Engl J Med 2016
Εθνικό και Καποδιστριακό Θεραπευτική Πανεπιστήμιο Αθηνών Κλινική
• The monoclonal antibody 2A4 binds amyloid fibrils composed of
immunoglobulin light chains
• Wall et al, PLoS One. 2012;7(12):e52686
Εθνικό και Καποδιστριακό Θεραπευτική Πανεπιστήμιο Αθηνών Κλινική
Διαστρωμάτωση κινδύνου (NTproBNP, hsTnT , eGFR)
Very high risk (stage ΙΙΙ with ↑↑NTprpBNP
(10%-20%)
Intermediate / low risk (stage Ι or ΙΙ, perhaps ΙΙΙΑ (if relatively ↓NTprpBNP)
+ Doxycycline (?) if stage ΙΙ-ΙΙΙ
ΧΜΘ (bortezomib/ixazomib) +anti-CD38 +/- AMAAK
+ anti-fibril
anti-CD38 +/- Bortezomib + anti-fibril
VGPR at 1st month ~ >30-50%
Εθνικό και Καποδιστριακό Θεραπευτική Πανεπιστήμιο Αθηνών Κλινική
73%
17%
29%
14% 2% 2% 1% 2% 2% 1% 1%
0%
20%
40%
60%
80%
Θεραπευτική Κλινική Ν=267
Εθνικό και Καποδιστριακό Θεραπευτική Πανεπιστήμιο Αθηνών Κλινική
• Οι άρρωστοι με πρωτοπαθή (AL) αμυλοείδωση, εκτός από καρδιακή δυσλειτουργία μπορεί να εμφανίζουν
1. Νεφρωσικό σύνδρομο/υποαλβουμιναιμία
2. Νεφρική ανεπάρκεια
3. Νευροπάθεια του αυτονόμου ΝΑ
4. Ορθοστατική υπόταση
5. Αιμορραγική διάθεση
6. Ηπατική δυσλειτουργία
Εθνικό και Καποδιστριακό Θεραπευτική Πανεπιστήμιο Αθηνών Κλινική
• Οι άρρωστοι με πρωτοπαθή (AL) αμυλοείδωση, συχνά δεν ανέχονται φάρμακα όπως
1. ΑΜΕΑ / ΑΤ-ΙΙ
2. Αποκλειστές διαύλων Ca
3. Β-αποκλειστές
4. Αποκλειστές αλδοστερόνης
5. Διγοξίνη
Εθνικό και Καποδιστριακό Θεραπευτική Πανεπιστήμιο Αθηνών Κλινική
• Λίγα δεδομένα για
1. ICDs (Lin, G. et al Journal of Cardiovascular Electrophysiology, 2013, 24,
793-798. , Sayed, R.H. et al European Heart Journal, 2015, 36, 1098-1105.)
2. LVADs (Swiecicki PL et al J Heart Lung Transplant. 2013 May;32(5):563-
8)
• Μεταμόσχευση καρδιάς: πότε ? Σε ποιούς?
Εθνικό και Καποδιστριακό Θεραπευτική Πανεπιστήμιο Αθηνών Κλινική
1992-2011: N=3117 άρρωστοι με AL (Mayo Clinic)
N=668: Συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια
N=137 (20%) εκτιμήθηκαν για ΜΚ
N=77 (11.5%) ολοκλήρωσαν την
αρχική εκτίμηση για ΜΚ
N=33 κρίθηκαν ακατάλληλοι για ΜΚ
N=44 (7%) κρίθηκαν κατάλληλοι για ΜΚ και
μπήκαν στην λίστα
N=23 (3.4%) υποβλήθηκαν
σε ΜΚ
Μεταμόσχευση καρδιάς 3.4%
Grogan M et al World J Transplant 2016 June 24; 6(2): 380-388
Εθνικό και Καποδιστριακό Θεραπευτική Πανεπιστήμιο Αθηνών Κλινική Grogan M et al World J Transplant 2016 June 24; 6(2): 380-388
Διάμεση επιβίωση : 3.5 έτη Επιβίωση στο 1 ετος :77%,
στα 2 έτη: 65%, στα 5 έτη : 43%
Εθνικό και Καποδιστριακό Θεραπευτική Πανεπιστήμιο Αθηνών Κλινική Grogan M et al World J Transplant 2016 June 24; 6(2): 380-388
Εθνικό και Καποδιστριακό Θεραπευτική Πανεπιστήμιο Αθηνών Κλινική
• Η υποψία για την παρουσία της νόσου είναι το σημαντικότερο βήμα για την διάγνωση
• Δεν υπάρχουν ειδικοί δείκτες αλλά υπάρχουν νέες τεχνικές για την διάγνωση
• Η έγκαιρη διάγνωση είναι ο σημαντικότερος προγνωστικός παράγοντας
Εθνικό και Καποδιστριακό Θεραπευτική Πανεπιστήμιο Αθηνών Κλινική
• Η αιματολογική ύφεση είναι η προϋπόθεση για την βελτίωση της πρόγνωσης αλλά.. δεν υπάρχει πάντα ο χρόνος
• Πιθανόν αλλαγή στρατηγικής στα επόμενα λίγα χρόνια με θεραπείες πιο αποτελεσματικές για τον κλώνο και για το αμυλοειδές
• Άμεση ανάγκη βελτιστοποίησης της υποστηρικτικής αγωγής
Εθνικό και Καποδιστριακό Θεραπευτική Πανεπιστήμιο Αθηνών Κλινική
92%
6%
1% 1%
Amyloid types
AL
ATTRwt
ATTRmut
AA
Εθνικό και Καποδιστριακό Θεραπευτική Πανεπιστήμιο Αθηνών Κλινική
• Συχνότερες περιοχές
– Τραχεία και λάρυγγας
– Ουρ. Κύστη
– Μαστός
– Πνεύμονας (εντοπισμένη οζώδης μορφή ≠διάχυτη)
– Βλέφαρα
– Λεμφαδένες
– Έντερο
– Δέρμα
Εθνικό και Καποδιστριακό Θεραπευτική Πανεπιστήμιο Αθηνών Κλινική
• Standard of care: Bortezomib combos VGPR/CR~ 50% • Risk adapted therapy
Low risk (Mayo stage 1)
Intermediate risk (Mayo stage 2 & 3A)
High risk (Mayo stage 3B)
ASCT in eligible patients or CyBorD /VCD or BMDex
CyBorD/VCD or BMDex or ASCT in eligible patients
Low dose Bortezomib regimens
+ Doxycycline if stage ΙΙ-ΙΙΙ
Frequent assessment of response • At least VGPR at 3 months • if not, then consider change of therapy (or +IMiD?)
Kastritis E, et al Br J Haematol 2016
Εθνικό και Καποδιστριακό Θεραπευτική Πανεπιστήμιο Αθηνών Κλινική
• Πορφύρα
• Νεφρωσικό σύνδρομο
• Νευροπάθεια – σύνδρομο καρπιαίου σωλήνα
• Διαρροϊκό σύνδρομο
• Ηπατομεγαλία
• Μακρογλωσσία
• Διόγκωση αρθρώσεων (π.χ ώμου)
Εθνικό και Καποδιστριακό Θεραπευτική Πανεπιστήμιο Αθηνών Κλινική
Amyloid type Organ involvement
Heart Kidney Liver PNS ANS Soft tiss.
AL amyloidosis ++ ++ + + + +
Hereditary ATTR amyloidosis ++ - ++ + (+)
Hereditary AApoAI amyloidosis ++ + ++ - - -
AA (reactive) amyloidosis ++ + - + -
Senile systemic amyl. (wtTTR)
median age 78 ++ - - - - -
• 7.4% των ασθενών με κληρονομούμενες μορφής αμυλοείδωσης (π.χ.
TTR) έχουν μονοκλωνική γαμμαπάθεια
• 5%-31% των ασθενών με «γεροντική»(senile) αμυλοείδωση καρδιάς έχουν
μονοκλωνική γαμμαπάθεια
!