Ганс Поппер (1903-1988) Немецкий морфолог, иммигрировавший из Германии в США перед началом Второй мировой войны, положил начало гепатологии. Пересекая океан, не страдал мор-ской болезнью в первые дни путешествия как остальные пассажиры. Но в середине поездки был сражен болез-нью, сопровождающейся тошнотой, рвотой, потемнени-ем мочи, обесцвечиванием стула. После чего начал ак-тивно изучать печень и обнаружил HBs антиген.

Печеночный маршрут

Болезни печени по праву считаются одной из сложных патологий в терапевтиче-ской практике, отчасти из-за скудной клинической картины и необходимости тщательной лабораторной диагностики. Однако в последние годы количество пациентов с патологией печени неуклонно возрастает, значимый вклад в рост заболеваемости вносит неалкоголь-ная жировая болезнь печени. Несмотря на многообразие этиологических факторов и при-чин, поражение печени при большинстве заболеваний протекает по однотипной последо-вательности сменяющих друг друга стадий, которую называют «печеночный континуум».

Многообразие повреждений печени и «печеночный континуум»

Международные исследования открыли множество новых патогенетических меха-низмов развития заболеваний печени. Тем не менее, одним из основополагающих процес-сов, протекающих в печени при развитии заболеваний различной этиологии, остается син-дром цитолиза. При обращении пациентов к врачу, проведении скрининговой диагности-ки или регулярных медицинских осмотров, обследования по поводу различных заболева-ний, часто сопутствующей находкой в анализах крови является повышение печеночных трансаминаз – аланинаминотрансферазы (АЛТ) и аспартатаминотрансферазы (АСТ) – по-казателей цитолиза.

1

Синдром цитолиза: объем обследования

Синдром цитолиза (неуточненный или неспецифический гепатит) представляет со-бой клинико-лабораторный синдром, характеризующийся повышением АСТ и АЛТ, как неспецифической реакцией клеток печени на действие повреждающих факторов, и прояв-ляется на клеточном уровне разрушением гепатоцитов. Шифруется данный синдром по МКБ-10 кодом К75.9, что соответствует воспалительной болезни печени неуточненной.

Диагностика степени фиброза

Количественное определение степени фиброза печени производится с использованием не-прямой эластография (ФиброСкан) или лабо-раторных индексов (ФиброТест, ФиброМакс, ФиброМетр). Уровень достоверности опреде-ления фиброза составляет 77-85%. Проведение данных обследований позволяет оценить сте-пень тяжести фиброза и сформулировать окончательный диагноз. На основании полу-ченных данных принимается решение об объ-еме проводимого лечения. Контрольное ис-следование позволяет оценить эффективность проведенного лечения и динамику процесса.

2

Жировая болезнь печени и метаболический синдром

В настоящее время большое внимание в патогенезе неалкогольной жировой болез-

ни печени уделяется связи с эпидемией избыточного веса и ожирения, сочетанием их с гиперлипидемией, инсулинорезистентностью, метаболическим синдромом, сахарным диабетом 2 типа. При этом печень является не только мишенью метаболических рас-стройств, но и их причиной. Избыточное отложение жира в гепатоцитах приводит к раз-рушению клеток печени, способствует развитию воспаления и фиброза печени.

До недавнего времени рас-пространенность жировой болезни печени оценивалась цифрой до 5% у практически здоровых людей и до 30% у лиц с ожирением и избы-точной массой тела. В соответствии с результатами эпидемиологиче-ских исследований последних лет частота встречаемости НАЖБП значительно выше, в особенности у женщин, и по различным оценкам составляет до 15% у лиц молодого возраста (до 20 лет) и до 27-35% в общей популяции. Следует отме-тить высокую, до 60-70% распро-страненность НАЖБП у пациентов с сахарным диабетом и метаболи-ческим синдромом.

Необходимо проведение скрининга жировой болезни печени в группах риска: кардиологические больные, пациенты с метаболическим синдромом, ожирением, сахарным диабетом, гиперлипидемией, получающие гормональную заместительную терапию или пероральные контрацептивы. У пациентов с соче-танной патологией, ввиду высокой лекарственной нагрузки целесообразно использовать с гепатопротек-тивной целью урсосан, обладающий гепатопротек-тивным действием как при жировой болезни печени, так и при лекарственных поражениях печени, а также усиливающий гиполипидемический эффект терапии статинами.

Дональд Джеймс Людвиг (1914-2009) В 1980 году изучая печень мышей обнаружил, что мы-ши не получавшие токсических доз алкоголя имеют по биопсии схожие изменения печени. Именно он сфор-мулировал первое определение жировой болезни пече-ни – заболевания, сопровождающегося цитолизом гепа-тоцитов и имеющее морфологическую картину алко-гольного поражения печени.

3

Зобиар Юнусси, гепатолог, США Наиболее важной является связь жировой болезни печени с за-болеваниями сердечнососудистой системы, которая на сего-дняшний день является абсолютно очевидной. Нарушение об-мена жиров оказывает первичное действие на печень и инсули-норезистентность, вторично приводит к сердечнососудистой па-тологии. Исследования по выживаемости пациентов с жировой болезнью печени показали, что за 12 лет 38% пациентов с жиро-вой печенью умирают от сердечнососудистых осложнений и 9% от осложнений непосредственно заболевания печени.

Арун Саньял, гепатолог, США Сегодня проводятся исследования новых препаратов для лечения жировой болезни печени и фиброза, в том числе изучается обетихолевая кислота, производное урсодезоксихолевой кислоты. Результаты исследований пока обсуждаются, а в клинической практике есть только один доступный цитопротектор - урсодезокси-холевая кислота.

Неалкогольная жировая болезнь печени и метаболический синдром представляют для врачей трудности в лечении, поскольку данная проблема является междисциплинар-ной и зачастую требует привлечения нескольких специалистов: кардиолога, гастроэнтеро-лога, эндокринолога, гинеколога.

В Американских рекомендациях по лечению жировой болезни печени первое место

занимает коррекция образа жизни и снижение избыточного веса. Среди средств для лече-ния были перечислены препараты для коррекции инсулинорезистентности (метформин и пиоглитазон), для коррекции дислипидемии (статины и фибраты). В стандартах и реко-мендациях для пациентов с жировой болезнью печени без сахарного диабета появились антиоксиданты и витамин Е и витамин С. Основное место в лечении занимают препараты урсодезоксихолевой кислоты (УДХК) и являются стандартом лечения. Применение УДХК приводит к цитопротекции клеток печени, снижению уровня холестерина, уменьшению прогрессирования фиброза печени. Действие урсодезоксихолевой кислоты сконцентриро-вано на стабилизации клеточных мембран, предотвращении токсического действия желч-ных кислот, уменьшении действия провоспалительных цитокинов и предотвращение про-грессирования стеатоза в гепатит и непосредственно предотвращение развития фиброза печени. Также подтверждено гиполипидемическое действие урсодезоксихолевой кислоты в комплексной терапии.

По новым рекомендациям Европейского общества по изучению печени актуальным

и наиболее эффективным средством лечения НАЖБП является изменение образа жизни, включающее гипокалорийную диету, аэробную активность, а также отказ от алкоголя. Среди средств медикаментозной терапии НАЖБП в рекомендации включены инсулинсен-ситайзеры (пиоглитазон, метформин), антиоксиданты (витамин Е), цитопротекторы (урсо-

4

Джулио Марчезини, гепатолог, Италия Лечение необходимо всем пациентам с жировой болез-нью печени, в особенности имеющим степень фиброза F2 и выше. Пациенты с меньшей степенью фиброза и факторам риска (периодический подъем трансаминаз, сахарный диабет и другие) также должны рассматри-ваться как кандидаты для лечения.

дезоксихолевая кислота). Статины могут применяться для снижения уровня ЛПНП и сер-дечнососудистого риска у пациентов с НАЖБП.

Обращаясь к данным российским стандартам, мы видим подобный алгоритм лече-

ния в рекомендациях профильных гастроэнтерологических и кардиологических обществ. Так, в обновленных в 2016 году рекомендациях Российской гастроэнтерологической ассо-циации (РГА) и Российского общества по изучению печени (РОПИП) при НАЖБП пред-полагается назначение Урсосана. Эти рекомендации ссылаются на исследование РАКУРС у пациентов с НАЖБП в сочетании с дислипидемией. Пациентам назначалась терапия Ур-сосаном и статинами одновременно. Комбинация статинов с Урсосаном в большей степе-ни уменьшает уровень холестерина и улучшает уровень трансаминаз.

5

Огюстен Николя Жильбер (1858-1927) Французский врач, занимался изучением различных во-просов медицины, в том числе портальной гипертензи-ей. Впервые в 1901 году описал часто встречающееся повышение билирубина, вызванное нарушением его конъюгации, изменением гена UGT1A1.

Подтверждение синдрома Жильбера Проба с голоданием 400 ккал/сутки 48 часов

• Повышение неконъюгированного билирубина в 2-3 раза через 48 часов Проба с фенобарбиталом 3 мг/кг/сут 5 дней

• После приема снижается содержание неконъюгированного билирубина Проба с в/в введением 50 мг никотиновой кислоты

• После введения повышается содержание билирубина в 2-3 раза через 3 часа Генетическое исследование промоторной области гена UGT1A1

• Обнаружение мутации гена при синдроме Жильбера

Синдром холестаза и желтуха

Синдром холестаза представляет собой клинико-лабораторный синдром, характе-ризующийся повышением билирубина и/или щелочной фосфатазы (ЩФ), как неспецифи-ческой реакцией связанной с обструкцией внтурипеченочных или внепеченочных желче-выводящих путей или необструктивным поражением тканей печени. Синдром холестаза может быть изолированным или сочетанным с синдромом цитолиза. Шифруется данный синдром по МКБ-10 кодом К76.9, что соответствует болезни печени неуточненной.

Повышение щелочной фосфатазы

Значимое (>4 норм) Умеренное (<4 норм) Внепеченочная

обструкция Внутрипеченочный

холестаз Печеночные

причины Непеченочные

причины ЖКБ Холедохолитиаз Опухолевая обструкция Стриктуры желчевы-водящих путей Инфекции, аскаридоз

Лекарственный и ток-сический холестаз ПБЦ / ПСХ Холестаз беременных Алкогольный гепатит Амилоидоз Саркоидоз

Неспецифические: - гепатиты (вирусные, алкогольные) - цирроз - сердечная недостаточность

Физиологические (дети, 3 триместр) Остеомаляция Переломы Гипертиреоз Гиперпаратиреоз Сахарный диабет

Синдром Жильбера

6

Лекарственный и токсический гепатит

Основой диагностики лекарственного и токсического поражения печения является тщательно собранный анамнез. Именно от пациента мы можем получить информацию о принимаемых им лекарственных средствах, в том числе обязательно уточнение базовой терапии, всех самостоятельно принятых лекарственных препаратов, биологических доба-вок, средств народной и нетрадиционной медицины. Необходимо учесть, что некоторые лекарственные препараты имеют «накопительный» эффект и гепатотоксиность возникает дозозависимо (аспирин, инбупрофен, НПВП). Другие медикаменты вызывают непредска-зуемую токсичность вне зависимости от дозы (антибиотики, сульфаниламиды, противо-грибковые, амиодарон). В лечебной тактике основное значение имеет определение типа гепатотоксичности на основании соотношения АЛТ и АСТ. В зависимости от типа токсичности назначается терапия. При поражении печени по типу гепатита препаратом выбора является урсодез-оксихолевая кислота. При холестатическом поражении терапия должна начинаться с назначения адеметионина. Длительность лечения определяется динамикой трансаминаз. По результатам исследований средняя длительность терапии составляет около 3 месяцев.

Тип гепатотоксичности Соотношение Гепатит АЛТ >3 норм АЛТ / ЩФ >5 Холестаз ЩФ > 2 норм АЛТ / ЩФ <2 Смешанная АЛТ >3 норм + ЩФ >2 норм АЛТ / ЩФ 2-5

Хронический токсический гепатит Острый токсический гепатит Стеатогепатит Холестаз Гепатит Холестаз

Амиодарон Аспарагиназа Азатиоприн Гидроксимочевина Диклофенак Лизиноприл Метатрексат Метилдопа Меркаптопурин Миноциклин Нитрофурантоин Папаверин Пироксикам Пропилтиоурацил Статины Тетрациклин Тамоксифен Фенофибрат Фенитоин Хлорохин Эстрогены Вальпроевая кислота

Амитриптилин Ампициллин Амоксициллин клавуланат Азитромицин Карбамазепин Клиндамицин Эритромицин Галоперидол Имипрамин Эстрогены Фенитоин Сульпирид Теноксикам Триметоприм-сульфаметоксазон Таибендазол Толбутамид Тетрациклин Трициклические антидепрессанты

Акарбоза Ацетаминофен Аллопуринол Аспирин Диклофенак НПВП Флуоксетин Железа сульфат Изониазид Кетоконазол Лизиноприл Лозартан Метилдопа Пароксетин Пиразинамид Сертралин Статины Тетрациклин Тразодон Валацикловир

Амиродарон Амоксициллин клавуланат Ингибиторы АПФ Азатиоприн Азитромицин Каптоприл Карбамазепин Клопидогрель Диклофенак Эритромицин Эстрогены Эзетимиб Ирбесартан Кетоконазол Напроксен Росиглитазон Сульфонилмочевина Сулиндак Триметоприм-сульфаметоксазон

7

Вирусный гепатит С

По причине длительного бес-симптомного течения заболевания обязательным является скрининговое определение антител к вирусу гепа-тита С (HCV) anti-HCV у всех паци-ентов с повышением АЛТ и АСТ для исключения вирусного гепатита С. При выявлении антител к гепатиту С необходимо определение РНК HCV с помощью ПЦР. Диагностический ми-нимум при подтверждении гепатита включает также определение геноти-па вируса и вирусной нагрузки. Сегодня вирусный гепатит С является полностью излечимым заболеванием!

Последние исследования сообщают о высокой эффективности безинтерфероновой терапии вирусного гепатита С. Результативность лечения у пациентов без цирроза состав-ляет 94-98% (при незначительных побочных реакциях). Результативность лечения паци-ентов с циррозом печени несколько ниже.

Противовирусная терапия показана ВСЕМ больным! С целью элиминации вируса используются препараты прямого противовирусного действия: софосбувир, ледипасвир, викейра пак, даклинза, сунвепра, симперевир. Стан-дартный курс лечения для пациентов без цирроза составляет 3 месяца, для пациентов с циррозом около 6 месяцев. Единственным препятствием для массового лечения на сего-дняшний день является высокая стоимость лечения. Существуют индийские дженерики, значительно снижающие стоимость лечения, однако в нашей стране они пока не зареги-стрированы. До начала противовирусной терапии возможно проведение сервис-терапии гепатопротектором урсосан.

Вирусный гепатит В

Заболеваемость вирусным гепатитом В за последние годы в значительной степени снизилась за счет успешных программ вакцинации. В связи с этим количество новых и впервые выявленных случаев с каждым годом становится все меньше. При этом сложно-сти в диагностике остаются. Основой скрининговой диагностики гепатита В является ру-тинное определение HBsAg у всех пациентов с повышением трансаминаз и билирубина. При обнаружении положительного результат необходим дальнейший анализ антител и антигенов вируса для выявления стадии заболевания, а также исключение гепатита D.

HBsAg HBeAg Anti- HBc IgM

Anti- HBc IgG

Anti- HBs

Anti- HBe

ДНК HBV

Интерпретация

+ +\- + - - - + Острая инфекция + + - + - - + Хроническая инфекция,

репликация + - - + - + + Хроническая инфекция,

без репликации + +\- + + - - + Обострение - - - + + + - Выздоровление - - - - + - - Вакцинация

8

Максимальные суточные дозы: Мужчины – 50 мл Женщины – 30 мл

Содержание этанола:

500 мл пива (6%) = 30 мл 300 мл вина (10%) = 30 мл 50 мл водки (40%) = 20 мл

Показанием для проведения терапии является повышение трансаминаз более чем в 2 раза и уровень вирусной нагрузки более 2.000 МЕ/мл. У пациентов с циррозом противо-вирусную терапию модно начинать независимо от значений трансаминаз. Назначается те-рапия интерферонами в течение 1 года или аналогами нуклеозидов в течение 2-3 лет, что обеспечивает устойчивый вирусологический ответ у 65-80% больных.

Аутоиммунные и холестатические болезни печени

Данная группа представляет собой спектр заболеваний аутоиммунной природы, в ряде случаев сочетающиеся или пересекающиеся между собой в патогенезе: - аутоиммунный гепатит (АИГ) - первичный билиарный цироз/холангит (ПБЦ/ПБХ) - первичный склерозирующий холангит (ПСХ) Диагностика АИ гепатита заключается в выявлении первичном выявлении повы-шения IgG и фракции γ-глобулинов. Окончательно диагноз подтверждается определением специфических антител: антинуклеарных (ANA), антител к гладким мышцам (ASMA) или антител к микросомам печени и почек (Anti-LKM). В группе риска находятся женщины молодого возраста и пациенты, имеющие другую аутоиммунную патологию.

Диагностика ПБЦ и ПСХ основывается на первичном определении повышения IgM и фракции γ-глобулинов, а также изменений внутрипеченочных протоков на УЗИ. Для дифференциального диагноза ПБЦ и ПСХ используют спектр антител и компьютерную томографию. Для ПБЦ специфично определение антимитохондриальных антител (AMA), при ПСХ идентифицируются антитела к цитоплазме нейтрофилов (ANCA), к кардиолипи-ну (Anti-CL) и антинуклеарные антитела (ANA).

У большой доли пациентов наблюдается так называемый синдром «перекреста», когда определяются различные типы антител, что затрудняет постановку диагноза. Тем не менее, наличие синдрома перекреста не меняет общую тактику лечени. Лечение АИГ, ПБЦ и ПСХ начинают с урсодезоксихолевой кислоты и глюкокортикоидов с последую-щим усилением терапии иммуносупрессоров и цитостатиков.

Алкогольная болезнь печени

В нашей стране по разным данным насчитывается более 10 млн. больных алкого-лизмом, что подтверждает и статистика потребления алкоголя на душу населения – 13,5 л чистого этанола в год. Алкогольная болезнь формируется при регулярном употреблении гепатотоксичных доз. Алкогольный стеатоз развивается у 100% пациентов. В дальнейшем заболевание прогрессирует до алкогольного гепатита, фиброза и цирроза печени. Клини-ческие проявления имеет только алкогольный гепатит, протекающий в желтушной (наиболее частой), холестатической и фуль-минантной формах.

Основой диагностики алкогольной бо-лезни печени является правильно собранный анамнез и «подозрение» на основании при-знаков токсического поражения печени, пре-имущественного повышения АСТ, холестаза, железодефицитной анемии. Приверженность к диагностике и лечению повышает совмест-ный расчет дозы суточного потребления чи-стого этанола.

Залогом успешного лечения служит полная абстиненция. При развитии алкоголь-ного гепатита применяют инфузионную терапию и детоксикацию. Курс интенсивного ле-чения обычно составляет около 5 дней. В качестве базисной терапии назначается урсосан.

9

Фиброз и цирроз печени

В амбулаторной и общетерапевтической практике основной задачей является вы-явление цирроза и определение этиологии цирроза. Для определения степени цирроза проводится оценка по классификации Чайлд-Пью. Для определения этиологии цирроза проводится дифдиагноз синдрома цитолиза. При выявлении этиологии назначается этио-тропная терапия. При невозможности этиотропного лечения используется базисная симп-томатическая или синдромальная терапия, а также проводится профилактика осложнений цирроза (кровотечения из варикозных вен пищевода, спонтанного бактериального пери-тонита, портальной и легочной гипертензии, тромбоза воротной вены, гепато-ренального синдрома)

Классификация степени тяжести цирроза печени по Чайлд-Пью Класс А Класс В Класс С

Выживаемость в течение 1-2 лет 100-85% 80-60% 45-35%

Асцит Отсутствует Легкий Умеренный Билирубин < 34 ммоль/л 34-51 ммоль/л > 51 ммоль/л Альбумин > 35 г/л 28-35 г/л < 28 г/л Протромбиновое время < 4 c 4-6 с > 6 c МНО < 1,7 1,7-2,3 > 2,3 Энцефалопатия Нет 1-2 степень 3-4 степень

Базисная терапия цирроза печени

Портальная гипертензия: - Бета-блокаторы: пропранолол, карведилол - ИПП: омепразол, пантопразол, рабепразол - Венотоники: диосмин

Печеночная энцефалопатия: - Ограничение белка - Слабительные: лактулоза - Орнитин аспартат - Антибиотики: метронидазол - Аминокислоты - Адеметионин

Асцит: - Ограничение соли - Ограничение жидкости - Диуретики: верошпирон, фуросемид, торасемид - Антибиотики: ципрофлоксацин, рифаксимин

10

Образования печени

Обычно бессимптомно протекаю-щие объемные процессы чаще всего вы-являются при проведении ультразвуково-го обследования. Нормальный уровень трансаминаз и альфафетопротеина (АФП) внушают спокойствие в отношении дол-госрочного прогноза. По статистике ауто-псий чаще всего встречаются каверноз-ные гемангиомы (1 случай на 50-100 че-ловек) и простые кисты (1 случай на 1000 человек), гораздо реже аденомы и карци-

номы (1-20 случаев на 100.000 человек). Тем не менее, любое впервые выяв-

ленное образование печени требует уточнения с помощью КТ или МРТ с контрастированием. Только распределение контраста по фазам и специфические признаки позволяют достоверно дифференцировать образования печени.

Гормонально-зависимыми образованиями являются аденомы и фоликулярно-нодулярные гиперплазии. Данные образования в 4 раза чаще встречаются у женщин, при-нимающих эстрогены. Их выявление требует прекращения приема эстрогенов, в том числе оральные и внутриматочных контрацептивов. Для пациентов с аденомами необходимо также прекращение приема андрогенов. При этом потенциал озлокачествления имеют только аденомы печени.

Патогенез Визуализа-ция

АФП Подтвержде-ние

Лечение

Гепатоцелю-лярная карци-нома (ГЦК)

Гепатит В Гепатит С Цирроз Гемохроматоз

УЗИ КТ

>300 Биопсия > 5 см Резекция Эмболизация

Метастазы в печень

Гематогенные Лимфогенные

УЗИ КТ

Норма Биопсия < 3 см Резекция > 3 см Наблюдение

Гепатоцелю-лярная аденома

Эстрогены УЗИ КТ

Норма Визуализация Биопсия

Прекращение эстрогенов Резекция при возможности Контроль ! Малигнизация

Фолликулярно-нодулярная гиперплазия (ФКН)

Застойная печень Эстрогены

УЗИ КТ МРТ

Норма Визуализация Биопсия

Прекращение эстрогенов Контроль

Гемангиома Застойная печень Эстрогены

КТ МРТ

Норма Визуализация > 10 см Резекция < 10 см Контроль

Простая киста Врожденные УЗИ КТ

Норма Визуализация Не требуют лечения

11

Для записей или рекламы