Рекомендации EASL по лечению гепатита С.2015.Официальный...

Journal of Hepatology 2015 vol. 63 | 199–236

Клинические рекомендации

Рекомендации EASL по лечению гепатита С 2015

Европейская ассоциация по изучению печени (EASL)*

Введение

Вирус гепатита С (HCV) — одна из ведущих причин хрони-ческого поражения печени во всем мире [1]. Последствия хронического гепатита C (ХГС) весьма вариабельны — от минимальных гистологических изменений до обширно-го фиброза и цирроза с гепатоцеллюлярным раком (ГЦР) или без него. По имеющимся оценкам, в мире число боль-ных ХГС составляет около 160 млн, причем большинство даже не подозревают о наличии у них данной инфекции. Внедрение расширенных критериев скрининга на HCV породило большие споры в заинтересованных кругах. Клиническая помощь пациентам с HCV-ассоциированным поражением печени за последние 20 лет существенно улучшилась. Это связано с углублением наших знаний о патофизиологии данного заболевания, а также с совер-шенствованием методов диагностики, лечения и профи-лактики.

Рекомендации Европейской ассоциации по изучению печени (EASL) по лечению гепатита С включают описание современных оптимальных подходов к ведению и лече-нию пациентов с острой и хронической инфекцией и име-ют целью оказать содействие врачам, пациентам и другим заинтересованным лицам в принятии соответствующих клинических решений. Эти рекомендации предусматри-вают использование препаратов, разрешенных на момент публикации к применению в Европейском союзе.

Стандарт помощи по состоянию на 2014 г.

Основная цель лечения ХГС — полное излечение инфек-ции. Под устойчивым вирусологическим ответом (УВО) по-нимают неопределяемость РНК HCV через 12 нед. (УВО12) или через 24 нед. (УВО24) после окончания лечения. Полное излечение наблюдается более чем у 99 % пациентов с УВО. У пациентов без цирроза печени УВО обычно связан с изле-чением гепатита. У больных с циррозом сохраняется риск угрожающих жизни осложнений, однако возможны регрес-сия фиброза печени и снижение риска таких осложнений, как печеночная недостаточность и портальная гипертен-зия. Последние данные свидетельствуют о том, что после элиминации HCV у пациентов с циррозом риск развития ГЦР и смертности по любой причине значительно сни-жается, хотя и не устраняется полностью, по сравнению с нелеченными пациентами или с пациентами без УВО [2, 3]. HCV также может поражать клетки головного мозга. Эффективное подавление вируса приводит к обратному развитию МРТ-изменений в головном мозге [4].

До 2011 г. официально рекомендованным лечени-ем ХГС было применение комбинации пегилированно-го интерферона (PegIFN)-α и рибавирина в течение 24 или 48 нед. [5]. При этом режиме частота УВО у пациен-тов с HCV генотипа 1 составляет около 40 % в Северной Америке и 50 % в Западной Европе. Более высокая частота УВО достигалась у пациентов, инфицированных HCV гено-типов 2, 3, 5 и 6 (до 80 %, выше для генотипа 2 по сравне-нию с генотипами 3, 5 и 6). Промежуточное место занима-ет частота УВО у пациентов с HCV генотипа 4 [6].

В 2011 г. для лечения инфекции, вызванной HCV гено-типа 1, было разрешено применение телапревира и боце-превира. Эти два препарата относятся к противовирусным препаратам прямого действия (ПППД) первой волны пер-вого поколения. Мишенью для обоих препаратов служит сериновая протеаза HCV NS3–4A, поэтому их называют ин-гибиторами протеазы. И телапревир, и боцепревир следует применять в комбинации с PegIFN-α и рибавирином. В иссле-дованиях III фазы боцепревира и телапревира с участием па-циентов с HCV генотипа 1, еще не получавших лечения, уста-новлено, что трехкомпонентная схема лечения обеспечивала более высокие показатели УВО по сравнению с комбинацией PegIFN-α + рибавирин — примерно 65–75 % [7–10]. Однако побочные эффекты препаратов этой трехкомпонентной комбинации и затраты в пересчете на единицу УВО у паци-ентов с выраженным фиброзом печени таковы, что данные препараты лучше не применять у больных, инфицирован-ных HCV генотипа 1, поскольку существуют другие, более эффективные и лучше переносимые варианты.

Получено 25 марта 2015 г.; принято в печать 25 марта 2015 г.Координатор: Jean-Michel Pawlotsky; члены рабочей группы: Alessio Aghemo (правление EASL), David Back, Geoffrey Dusheiko, Xavier Forns, Massimo Puoti, Christoph Sarrazin.* Адрес: EASL Office, 7 rue Daubin, CH 1203 Geneva, Switzerland. Tel.: + 41 22 807 0360; fax: + 41 22 328 0724.E-mail: [email protected]Сокращения: AUC — площадь под фармакокинетической кри-вой; BCRP — белок устойчивости рака молочной железы; EASL — Европейская ассоциация по изучению печени; EMA — Европейское агентство по лекарственным средствам; HBV — ви-рус гепатита В; HCV — вирус гепатита С; FDA — Управление по контролю за качеством пищевых продуктов и лекарственных средств США; P-gp — Р-гликопротеид; PegIFN — пегилированный интерферон; АлАТ — аланинаминотрансфераза; ВИЧ — вирус иммунодефицита человека; ИФА — иммуноферментный ана-лиз; паритапревир/p — паритапревир, усиленный ритонави-ром; ПППД — противовирусные препараты прямого действия; рСКФ — расчетная скорость клубочковой фильтрации; УВО — устойчивый вирусологический ответ; ХГС — хронический гепа-тит C.



В 2014 г. в ЕС разрешено использовать три новых ПППД в рамках комбинированной терапии гепатита C. В январе 2014 г. получено разрешение на применение со-фосбувира, пангенотипного нуклеотидного аналога, ин-гибитора РНК HCV-зависимой РНК-полимеразы. В мае 2014 г. получено разрешение на применение симепреви-ра, ингибитора протеазы NS3–4A второй волны первого поколения, активного в отношении генотипов 1 и 4. В ав-густе 2014 г. получено разрешение на применение дакла-тасвира, пангенотипного ингибитора NS5A.

Каждый из этих трех ПППД может использоваться в составе трехкомпонентной терапии в комбинации с PegIFN-α и рибавирином, обеспечивая частоту УВО по-рядка 60–100 % в зависимости от применяемого ПППД, генотипа HCV, наличия определенных аминокислотных замен, обусловленных мутациями в геноме вируса и определяющих резистентность к этому ПППД, и тяжести поражения печени. Несмотря на то что данные схемы лечения характеризуются лучшей переносимостью, чем трехкомпонентная терапия с применением телапревира или боцепревира, характеристика их побочных эффектов и особенности применения до конца не изучены в связи с использованием PegIFN-α и рибавирина.

После одобрения в 2014 г. в Европе трех новых ПППД для терапии ХГС широкое применение получили безын-терфероновые схемы лечения (вначале в рамках программ раннего доступа). Эти схемы использовались преимуще-ственно для лечения пациентов с тяжелым поражением печени (фиброз 3–4-й стадии по шкале METAVIR [F3, F4]). Комбинация софосбувира и рибавирина показана пациен-там с HCV генотипа 2 (12 нед.) или 3 (24 нед.), у которых она обеспечивает частоту УВО порядка 80–95 %. Применение безынтерфероновой комбинации софосбувира и симепре-вира с рибавирином или без него основано на результатах небольшого исследования II фазы СOSMOS, в котором ее использовали для лечения пациентов, инфицированных HCV генотипа 1. Частота УВО составила 93–100 % [11]. Согласно недавно опубликованным предварительным результатам анализа реальной клинической практики в США, частота УВО у пациентов с HCV генотипа 1 ниже установленной в ходе исследования СOSMOS: в исследова-нии TRIO частота УВО12 составила 82 %, в исследовании TARGET частота УВО4 была 89 % [12, 13]. Комбинация со-фосбувир + даклатасвир с рибавирином или без него так-же широко применялась в Европе у пациентов с тяжелым поражением печени. Согласно результатам исследования II фазы, у пациентов с HVC генотипа 1 частота УВО соста-

вила 95–100 %. Эта комбинация характеризовалась хоро-шей переносимостью в течение всего периода исследова-ния. В настоящее время ожидаются результаты анализа ее применения в реальной практике.

Экспертная группа осознает все разнообразие систем медицинского страхования в странах Европы и в других ре-гионах, разные объемы доходов на душу населения в них и в связи с этим возможную необходимость продолжения ис-пользования интерферон-содержащих схем в сочетании с рибавирином с включением или невключением в схему те-рапии ингибиторов протеазы первой волны первого поко-ления (телапревира или боцепревира). Однако внедрение в практику новых ПППД означает, что в 2015 г. эти схемы терапии не рекомендуются. Мы надеемся, что публикация современных рекомендаций станет неким руководством к действию, позволяющим обосновать программы возмеще-ния затрат на лечение в рамках медицинского страхования (и снижения стоимости препаратов) и обеспечить единые возможности лечения во всех странах и регионах.

Методология

Настоящие рекомендации разработаны группой экспертов, избранной правлением EASL. Проект рекомендаций одобрен правлением EASL. Рекомендации в максимально возмож-ной степени основаны на доказательствах из имеющихся публикаций и презентаций на международных конферен-циях, а в случае недоступности доказательств — на опыте и мнении экспертов. По ходу изложения материала по воз-можности указаны уровень доказательности и сила реко-мендаций. Всем доказательствам и рекомендациям, послу-жившим основой для данных клинических рекомендаций, присваивалась оценка качества по системе GRADE (Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation). Таким образом, сила приводимых рекомендаций отражает качество лежащих в их основе доказательств. Принципы системы GRADE опубликованы [15]. Доказательствам, лежа-щим в основе данных рекомендаций, присваивали одну из трех степеней: высокую (А), умеренную (В) или низкую (С). Система GRADE предусматривает два возможных уровня ре-комендаций: сильный (1) и слабый (2) (табл. 1). Таким обра-зом, рекомендации соответствуют качеству доказательств: чем выше качество доказательств, тем выше вероятность, что рекомендация будет сильной. Чем больше разночтений и мнений или чем выше уровень неопределенности, тем выше вероятность, что рекомендация будет слабой.

Таблица 1. Система оценки качества доказательств, использованная в рекомендациях (с изменениями из классификации GRADE)

Качество доказательств Комментарий СтепеньВысокое Дальнейшие исследования вряд ли изменят наше мнение по оценке эффекта А

Умеренное Дальнейшие исследования могут оказать значимое влияние на наше мнение в отношении эффекта и даже изменить его

В

Низкое Дальнейшие исследования, скорее всего, существенно повлияют на наше мнение относительно эффекта и, возможно, его изменят. Возможно любое изменение оценки

С

Рекомендации Комментарий СтепеньСильные Факторы, определяющие силу рекомендаций, включают качество доказательств, предполагаемые

исходы, важные для пациента, а также стоимость1

Слабые Вариабельность предпочтений и значений, более выраженная неопределенность. Рекомендация дана с высокой степенью неопределенности. Обусловливает высокую стоимость или потребление ресурсов

2

JOURNAL OF HEPATOLOGY. Русское издание • ТОМ 1 • НОМЕР 6

Journal of Hepatology 2015 vol. 63 | 1015–1022 71

Данные рекомендации базируются на применении лекарственных средств, одобренных на текущий момент. Они будут регулярно обновляться по мере появления новых препаратов и схем лечения, одобренных Европей-ским агентством по лекарственным средствам (European Medi cines Agency, EMA).

Рекомендации

Диагностика острого и хронического гепатита С

Диагностика острого и хронического гепатита C основыва-ется на определении РНК HCV посредством чувствительных молекулярных методов (нижний порог определения менее 15 МЕ/мл). Антитела к HCV определяются у подавляющего большинства больных гепатитом С с помощью иммунофер-ментного анализа (ИФА), однако на ранней стадии острого гепатита С и у пациентов с выраженной иммуносупрессией результаты ИФА могут оказаться отрицательными. В по-следующем уровень анти-HCV может постепенно снизиться вплоть до их полного исчезновения [16, 17].

Диагноз острого гепатита С можно с уверенностью поставить только в случае подтвержденной сероконвер-сии с появлением анти-HCV, поскольку не существует серологического маркера, который бы достоверно свиде-тельствовал об острой фазе инфекции. Не все пациенты с острым гепатитом С на момент постановки диагноза являются анти-HCV-позитивными. На диагноз острого гепатита С указывает наличие симптомов и синдромов острого гепатита (активность аланинаминотрансферазы [АлАТ] более чем в 10 раз превышает верхнюю границу нормы, желтуха) при отсутствии хронических заболева-ний печени в анамнезе или в случае достоверной иден-тификации источника заражения гепатитом C. Следует учитывать, что возможны короткие периоды, во время которых РНК HCV не определяется.

Диагноз ХГС основывается и на определении антител к HCV и РНК HCV при наличии гистологических признаков хронического гепатита. Спонтанная элиминация вируса че-рез 4–6 мес. от начала инфекции происходит крайне редко, и в случае новоприобретенной HCV-инфекции диагноз ХГС может быть поставлен по истечении этого периода времени.


• Диагностическим тестом первой линии при гепати-те С служит определение антител к HCV (А1).

• В случае подозрения на острый гепатит С или у пациен-тов с ослабленным иммунитетом частью первоначально-го обследования должен быть анализ на РНК HCV (А1).

• Если обнаруживаются антитела к HCV, РНК HCV долж-на определяться чувствительным методом молеку-лярной диагностики (А1).

• В случае положительного результата определения анти-тел к HCV и отрицательного результата определения РНК HCV необходимо выполнить повторное исследование че-рез 3 мес. для подтверждения выздоровления (А1).

Скрининг хронического гепатита С

Ввиду одобрения новых высокоэффективных схем ле-чения гепатита С доступ к терапии должен быть расши-рен. Большинство пациентов с ХГС не знают о том, что они инфицированы. Кроме того, для анализа масштабов пандемии в различных регионах мира, чтобы планиро-вать мероприятия общественного здравоохранения, необходимо иметь точные данные о распространенно-сти и заболеваемости гепатитом С. Цель обследования на гепатит С — выявление и последующее лечение ин-фицированных лиц. Таким образом, должен быть реа-лизован целенаправленный скрининг на маркеры ХГС. Скрининг следует проводить в определенных группах лиц с высоким риском инфицирования HCV. Выявление групп риска, в которых следует проводить скрининг, определяется эпидемиологией гепатита C в регионе. В дополнение к ИФА могут быть использованы экспресс-тесты на анти-HCV. Для экспресс-диагностики исполь-зуют различные биологические субстраты, включая сыворотку, плазму крови и капиллярную кровь из паль-ца, а также жидкость из десневой борозды. Это облегча-ет скрининг и избавляет от необходимости брать кровь из вены, центрифугировать образцы, замораживать их, а также использовать квалифицированный труд. Экспресс-диагностику можно выполнять при комнат-ной температуре без специальных инструментов и осо-бой подготовки.


• Скрининг гепатита С обязателен в целевых популя-циях, определяемых соответственно региональной эпидемиологической ситуации, лучше всего в рамках государственных программ (А1).

• Скрининг HCV-инфекции доложен быть основан на обнаружении антител к HCV (А1).

• Вместо классического иммуноферментного анализа можно применять экспресс-методы, что позволяет упростить скрининг на антитела к HCV и повысить до-ступ к лечению (В1).

• Если антитела к HCV обнаружены, следует выполнить анализ на РНК HCV (чувствительным методом моле-кулярной диагностики), чтобы выявить пациентов с хронической инфекцией (A1).

Цели лечения вирусного гепатита С и контрольные показатели эффективности лечения

Цель лечения — элиминация инфекции и предупрежде-ние ее осложнений — заболеваний печени и внепеченоч-ных заболеваний, включая воспалительно-некротическое поражение, фиброз, цирроз, декомпенсацию цирроза, ГЦР, тяжелые внепеченочные проявления и смерть.

Контрольный показатель эффективности лече-ния — УВО, характеризующийся отсутствием опреде-



ляемой РНК HCV через 12 (УВО12) или 24 нед. (УВО24) после окончания лечения при оценке с помощью чув-ствительных методов молекулярной диагностики с нижним порогом определения 15 МЕ/мл и менее. УВО12 и УВО24 приняты в качестве контрольных показате-лей эффективности терапии регуляторными органа-ми США и Европы, т. к. их конкордантность составляет 99 % [18]. Результаты исследований с долгосрочным наблюдением показали, что УВО соответствует окон-чательному излечению от гепатита С более чем в 99 % случаев [19].


• Цель лечения — элиминация HCV-инфекции для пре-дотвращения цирроза печени, декомпенсации цирро-за, ГЦР, тяжелых внепеченочных проявлений и смерти (А1).

• Контрольный показатель эффективности лечения — отсутствие РНК HCV при определении чувствитель-ным методом (≤ 15 МЕ/мл) через 12 и 24 нед. после завершения лечения (А1).

• У пациентов с выраженным фиброзом и циррозом элиминация HCV снижает частоту декомпенсации и уменьшает риск ГЦР. У этих пациентов скрининг ГЦР должен продолжаться и после элиминации HCV (А1).

• У пациентов с декомпенсированным циррозом эли-минация HCV уменьшает необходимость трансплан-тации печени. Данных о влиянии элиминации HCV на средне- и долгосрочную выживаемость у таких паци-ентов нет (В2).

Обследование перед началом терапии

Необходимо установить причинно-следственную связь между HCV-инфекцией и заболеванием печени, оценить тяжесть поражения печени и определить исходные виру-сологические показатели. В дальнейшем эти данные бу-дут использованы для индивидуализации лечения.

Исключение других причин поражения печени

Необходимо методично исключить все факторы, которые могут повлиять на естественное течение или прогресси-рование заболевания печени. Все пациенты должны быть обследованы на наличие других гепатотропных вирусов, в частности вируса гепатита В (HBV) и вируса иммуноде-фицита человека (ВИЧ). Необходимо оценить потребле-ние алкоголя пациентом и обратить его внимание на не-обходимость прекратить употребление спиртного. Также следует исключить такие сопутствующие заболевания, как алкоголизм, аутоиммунные заболевания, поражение печени, обусловленное генетическими и метаболически-ми заболеваниями (например, гемохроматоз, сахарный диабет или ожирение), лекарственное токсическое пора-жение печени.

Оценка тяжести поражения печени

Прежде чем приступать к лечению, необходимо оценить тя-жесть поражения печени. Особое значение имеет выявление пациентов с циррозом или выраженным (мостовидным) фиброзом, поскольку от стадии фиброза зависит вероят-ность положительного ответа на лечение. Отсутствие вы-раженного фиброза может оказаться важным фактором для стратификации заболевания и, возможно, для определения сроков начала терапии. При клинически выраженном цир-розе оценивать стадию фиброза не обязательно. Пациенты с циррозом нуждаются в скрининге на ГЦР. Поскольку нор-мальная активность АлАТ не исключает наличия выражен-ного фиброза, тяжесть поражения печени необходимо оце-нивать независимо от активности АлАТ.

На протяжении многих лет эталонным методом определения активности и гистологической стадии за-болевания остается биопсия печени. В настоящее время накоплены достаточно убедительные данные, указыва-ющие на возможность применения неинвазивных мето-дов оценки тяжести поражения печени у пациентов с ХГС перед началом лечения. Для оценки фиброза печени у больных ХГС может быть использована эластография (не-обходимо учитывать факторы, способные повлиять на ка-чество исследования, например ожирение). Можно опре-делять общеизвестные комплексы биомаркеров фиброза. Эластография и биомаркеры позволяют сделать вывод о наличии цирроза или отсутствии фиброза, а вот при про-межуточной степени фиброза они неинформативны.

Определение комплекса биомаркеров в крови или ком-бинация эластографии с анализом крови повышает точ-ность диагностики фиброза и уменьшает необходимость биопсии печени [20, 21]. Эти методы диагностики особен-но ценны для пациентов с нарушением свертывания кро-ви, хотя трансъюгулярная биопсия печени относительно безопасна и дополнительно позволяет оценить давление в системе воротной вены. Биопсия печени может быть по-казана в случае противоречивых результатов, полученных неинвазивными методами. Гистологическое исследование показано также при известной или предполагаемой сме-шанной этиологии поражения печени (например, сочета-ние гепатитов C и B с метаболическим синдромом, алкого-лизмом или аутоиммунным заболеванием).

Определение и количественная оценка РНК HCV, установление генотипа HCV

Определение и количественная оценка РНК HCV, уста-новление генотипа РНК HCV показаны пациентам, у ко-торых возможно проведение противовирусной терапии. Количественное определение HCV РНК следует прово-дить достаточно чувствительными методами, а уровень этого показателя должен выражаться в МЕ/мл.

Генотип HCV, в т. ч. подтип генотипа 1, также следует определять до начала лечения. Генотипы и подтипы уста-навливают с помощью методов, которые позволяют до-стоверно отличить подтипы 1а и 1b [22].

Оценивать резистентность HCV до проведения тера-пии первой линии не надо. Наличие штаммов с мутациями резистентности, выявленных методом секвенирования



до начала лечения, не оказывает значимого воздействия на результаты терапии и не должно влиять на приня-тие решения о лечении (за исключением мутации Q80K у пациентов с подтипом 1а при лечении комбинацией PegIFN-α + рибавирин + симепревир; см. далее).

Определение генетических характеристик пациента

Определение генотипа интерлейкина-28В (IL28B) поте-ряло свое прогностическое значение с появлением новых эффективных безынтерефероновых схем терапии. Теперь генотипирование IL28B используется исключительно в тех случаях, когда доступен только PegIFN-α и рибавирин, или для того, чтобы выбрать экономически выгодные схемы лечения при ограниченных экономических ресурсах.


• Необходимо установить причинно-следственную связь между HCV-инфекцией и поражением печени (А1).

• Необходимо оценить влияние сопутствующих заболе-ваний на прогрессирование поражения печени и при-нять соответствующие корректирующие меры (А1).

• До начала терапии необходимо оценить тяжесть по-ражения печени. Выявление пациентов с циррозом имеет особое значение в связи с тем, что лечение мо-жет изменить прогноз заболевания, а с другой сторо-ны, режим лечения может быть адаптирован с учетом цирроза (А1).

• Вначале стадию фиброза печени можно оценить не-инвазивными методами. Биопсия печени показана при неопределенности диагноза либо если не исключено воздействие других этиологических факторов (А1).

• Для определения и количественной оценки РНК HCV следует использовать чувствительный метод (нижний порог обнаружения ≤ 15 МЕ/мл) (А1).

• Генотип HCV и подтипы генотипа 1 (1а/1b) следует определять до начала лечения, т. к. они определяют выбор терапии (А1).

• Генотипирование IL28B не является необходимым условием для лечения гепатита С новыми ПППД (A1).

• Оценивать присутствие мутаций резистентности HCV до начала терапии не обязательно, поскольку уровень УВО очень высок как при наличии ассоциированных с резистентностью вариантов, так и при их отсутствии, за исключением эффекта замены Q80K у пациентов с подтипом 1а, получающих комбинацию PegIFN-α + рибавирин + симепревир) (А1).

Противопоказания к терапии

IFN-α и рибавирин

Лечение ХГС PegIFN-α и рибавирин-содержащими схе-мами абсолютно противопоказано пациентам с некон-

тролируемой депрессией, психозом или эпилепсией; беременным или при нежелании использовать методы контрацепции; пациентам с тяжелыми сопутствующими заболеваниями, в т. ч. с заболеваниями сетчатки, аутоим-мунным заболеванием щитовидной железы и декомпен-сированным заболеванием печени.

PegIFN-α не рекомендуется пациентам с числом ней-трофилов менее 1500/мкл и/или числом тромбоцитов не более 90 000/мкл. Лечением пациентов с выраженным поражением печени, когда показатели выходят за преде-лы рекомендованных, должны заниматься специализиро-ванные центры, обеспечивающие тщательный контроль за состоянием больного, и с оформлением информиро-ванного согласия.

Одобренные ПППД

Абсолютных противопоказаний к применению ПППД, одобренных в 2015 г. в ЕС, не существует. При использо-вании софосбувира у пациентов с тяжелой почечной не-достаточностью следует соблюдать меры предосторож-ности, поскольку до сих пор нет точных данных о том, как почечная недостаточность влияет на клиренс метаболи-тов софосбувира. В настоящий момент продолжается из-учение эффективности и безопасности комбинации уси-ленный ритонавиром паритапревир (паритапревир/р) + омбитасвир + дасабувир у пациентов с декомпенсиро-ванным циррозом (класс В по шкале Чайлда—Пью). Пациентам с декомпенсированным циррозом класса С по шкале Чайлда—Пью эта комбинация противопоказана. Продолжаются исследования по оценке фармакокинети-ки и безопасности симепревира для лечения пациентов с декомпенсированным циррозом печени.

Показания к лечению: кого следует лечить?

Лечение показано всем больным гепатитом С с компен-сированным и декомпенсированным хроническим пора-жением печени, ранее получавшим или не получавшим терапии, готовым получать ее и не имеющим противопо-казаний. Поскольку не каждый пациент с ХГС может быть пролечен в течение года, необходимо выделить приори-тетные группы (табл. 2). Рабочая группа признает возмож-ность коррекции рекомендованных приоритетов в соот-ветствии локальными и/или социальными условиями.

Приоритет в лечении определяется стадией фиброза, риском прогрессирования заболевания с переходом в сле-дующую стадию, наличием внепеченочных проявлений ге-патита С и риском передачи инфекции. Безотлагательное лечение требуется пациентам с выраженным фиброзом (F3–F4 по шкале METAVIR), в т. ч. с декомпенсированным циррозом, которым противопоказан IFN-α, но возможно безопасное применение безынтерфероновых схем тера-пии. Результаты клинических исследований и когортных наблюдений в реальной практике показывают, что у этих пациентов более эффективной может оказаться кратковре-менная терапия, что подтверждается снижением оценки по шкалам Чайлда—Пью и MELD и частоты неблагоприят-ных клинических исходов. В то же время пока недостаточ-



Таблица 2. Показания к лечению хронического гепатита С в 2015 г.: кого следует лечить и когда?

Приоритет лечения Группа пациентовЛечение по-казано

• Все пациенты с компенсированным и деком-пенсированным поражением печени, полу-чавшие и не получавшие ранее лечения

Лечение имеет вы-сокий при-оритет

• Пациенты с выраженным фиброзом (F3) или циррозом (F4), в т. ч. с декомпенсированным циррозом

• Пациенты с сопутствующей ВИЧ-инфекцией • Пациенты с сопутствующей HBV-инфекцией • Пациенты с показанием к трансплантации

печени • Пациенты с рецидивом гепатита C после

трансплантации печени • Пациенты с клинически значимыми внепече-

ночными проявлениями • Сильно ослабленные пациенты • Лица с высоким риском передачи HCV (упо-

требляющие инъекционные наркотики; муж-чины, вступающие в половые контакты с муж-чинами с рискованным половым поведением; женщины детородного возраста, желающие забеременеть; пациенты, нуждающиеся в ге-модиализе; заключенные)

Лечение оправданно

• Пациенты с умеренным фиброзом (F2)

Лечение можно отло-жить

• Пациенты без фиброза или со слабым фи-брозом (F0–F1) без каких-либо внепеченоч-ных проявлений

Лечение не рекоменду-ется

• Пациенты с прогностически небольшой про-должительностью жизни вследствие других сопутствующих заболеваний

но доказано улучшение клинического прогноза у пациен-тов с циррозом более 12 баллов по шкале Чайлда—Пью и с оценкой по шкале MELD > 20 баллов. Безынтерфероновая терапия у пациентов с заболеванием печени в стадии де-компенсации должна проводиться только в специализиро-ванных центрах, пока не будут накоплены соответствую-щие данные по эффективности и безопасности.

К группе высокого приоритета относятся пациенты, коинфицированные ВИЧ или HBV; пациенты перед и по-сле трансплантации печени; пациенты с клинически зна-чимыми внепеченочными проявлениями, такими как свя-занный с HCV вторичный (симптоматический) васкулит, ассоциированный со смешанной криоглобулинемией, не-фропатия, обусловленная образованием HCV-содержащих иммунных комплексов, и неходжкинские В-клеточные лимфомы, а также значительно ослабленные пациенты независимо от стадии фиброза печени.

Как можно быстрее, независимо от стадии фиброза и выраженности внепеченочных проявлений, должны по-лучить лечение лица с высоким риском передачи HCV, в т. ч. активно употребляющие инъекционные наркотики; мужчины, вступающие в половые контакты с мужчинами и практикующие сексуальное поведение высокого риска; женщины детородного возраста, желающие забереме-неть; пациенты, нуждающиеся в гемодиализе; заключен-ные. Лица, употребляющие инъекционные наркотики, мужчины, вступающие в половые контакты с мужчинами, должны быть проинформированы о риске реинфекции и необходимости соблюдать меры профилактики после успешного лечения.

Оправданно лечение у пациентов с умеренным фибро-зом (F2 по шкале METAVIR). Срок проведения и характер терапии у пациентов с минимальным фиброзом или при его отсутствии (F0–F1 по шкале METAVIR) и без серьез-ных внепеченочных проявлений остаются предметом дискуссий, отсрочка лечения у таких пациентов должна быть согласована с ними. Решение об отсрочке лечения у конкретного пациента принимают с учетом мнения пациента, приоритетности лечения, данных анамнеза за-болевания, риска прогрессирования, наличия сопутству-ющих заболеваний и возраста. Пациенты, не получающие лечение, должны регулярно обследоваться на предмет прогрессирования заболевания, для оценки/переоценки показаний к лечению и обсуждения новых схем терапии, если таковые появились или стали доступными и прием-лемыми по стоимости.

Лечение не рекомендуется пациентам с прогностиче-ски малой продолжительностью жизни вследствие тяже-лых сопутствующих заболеваний.


• Всех пациентов с компенсированным и декомпенси-рованным ХГС, получавших или не получавших ранее терапии, следует рассматривать как кандидатов на лечение (А1).

• Приоритет при назначении лечения следует отдавать пациентам с выраженным фиброзом или циррозом (F3–F4 по шкале METAVIR) (А1).

• Пациентам с декомпенсированным циррозом (клас-сы B и C по шкале Чайлда—Пью) лечение должно быть назначено безотлагательно с использованием безын-терфероновых схем (А1).

• На приоритет лечения не влияют стадия фиброза у па-циентов, коинфицированных ВИЧ или HBV; пред- или посттрансплантационный период; наличие клиниче-ски значимых внепеченочных проявлений (например, васкулит, обусловленный HCV-ассоциированной смешанной криоглобулинемией; нефропатия, обу-словленная образованием HCV-содержащих иммун-ных комплексов; неходжкинские В-клеточные лимфо-мы), выраженная ослабленность пациентов (А1).

• Приоритетным должно быть лечение независимо от стадии фиброза и внепеченочных проявлений у паци-ентов с высоким риском передачи HCV, включая лиц, употребляющих инъекционные наркотики; мужчин, вступающих в половые контакты с мужчинами; женщин детородного возраста, желающих забеременеть; паци-ентов, нуждающихся в гемодиализе; заключенных (В1).

• Оправдано лечение пациентов с умеренным фибро-зом (F2 по шкале METAVIR) (А2).

• Время начала и характер терапии у пациентов без проявлений или с легким течением заболевания (F0–F1 по шкале METAVIR) либо не имеющих перечислен-ных выше внепеченочных проявлений определяются индивидуально (В1).

• Лечение не рекомендовано пациентам с прогностиче-ски малой продолжительностью жизни из-за сопутству-ющих заболеваний непеченочной этиологии (В1).



Таблица 3. Препараты, одобренные для лечения гепатита C в Европейском союзе в 2015 г.

Препарат Форма выпуска Дозировка и способ примененияPegIFN-α2а Раствор для инъекций, содержащий 180, 135

или 90 мкг PegIFN-α2аПодкожная инъекция 180 мкг (или меньше, если показано снижение дозы) 1 раз в неделю

PegIFN-α2b Раствор для инъекций, содержащий 50 мкг на 0,5 мл PegIFN-α2b

Подкожная инъекция 1,5 мкг/кг (или меньше, если показано снижение дозы) 1 раз в неделю

Рибавирин Капсулы, содержащие 200 мг рибавирина 2 капсулы утром и 3 капсулы вечером при массе тела < 75 кгили3 капсулы утром и 3 капсулы вечером при массе тела ≥ 75 кг

Софосбувир Таблетки, содержащие 400 мг софосбувира 1 таблетка 1 раз в сутки (утром)Симепревир Капсулы, содержащие 150 мг симепревира 1 капсула 1 раз в сутки (утром)Даклатасвир Таблетки, содержащие 30 или 60 мг дакла-

тасвира1 таблетка 1 раз в сутки (утром)

Софосбувир/ледипасвир Таблетки, содержащие 400 мг софосбувира и 90 мг ледипасвира

1 таблетка 1 раз в сутки (утром)

Паритапревир/омбитас-вир/ритонавир

Таблетки, содержащие 75 мг паритапревира, 12,5 мг омбитасвира и 50 мг ритонавира

2 таблетки 1 раз в сутки (утром)

Дасабувир Таблетки, содержащие 250 мг дасабувира 1 таблетка 2 раза в сутки (утром и вечером)

Препараты, доступные в ЕС в 2015 г.

В данном разделе, а также в табл. 3 представлены препа-раты, которые применяют в ЕС. Здесь перечислены их из-вестные лекарственные взаимодействия. Более подробно лекарственные взаимодействия отражены в табл. 4А–4F и на сайте: www.hepdrginteractions.org.

PegIFN-α. PegIFN-α2a следует применять в дозе 180 мкг/нед., а доза PegIFN-α2b зависит от массы тела и составляет 1,5 мкг/кг/нед.

Рибавирин. Доза рибавирина составляет 1000 или 1200 мг/сут в зависимости от массы тела (< 75 или ≥ 75 кг соответственно).

Софосбувир следует принимать в дозе 400 мг (1 та-блетка) 1 раз в сутки. Примерно 80 % софосбувира вы-водятся почками c мочой, 15 % — через кишечник. Основной метаболит, выделяемый с мочой, — это дефос-форилированный нуклеозидный метаболит GS-331007 (78 %); 3,5 % принятого препарата выделяются в неизме-ненном виде. Эти показатели свидетельствуют о том, что основным путем выведения GS-331007 служит почечный клиренс, причем в большей части путем активной секре-ции. В настоящее время не существует рекомендованной дозы для пациентов с тяжелой почечной недостаточ-ностью (расчетная скорость клубочковой фильтрации [рСКФ] < 30 мл/мин/1,73 м2) или с терминальной стадией почечной недостаточности в связи с более высокой (поч-ти в 20 раз) степенью системного воздействия GS-331007. У пациентов с легкой степенью почечной недостаточно-сти системное воздействие софосбувира значимо не ме-няется, у пациентов с умеренной почечной недостаточно-стью оно повышается в 2,3 раза.

Прием софосбувира в течение 12–14 нед. хорошо пе-реносится. Чаще всего (≥ 20 % случаев) при комбинации софосбувира с рибавирином встречались такие нежела-тельные явления, как головная боль и утомляемость, а при комбинации с PegIFN-α и рибавирином — утомля-емость, головная боль, тошнота, бессонница и анемия. Отмечалось также клинически незначимое повышение активности креатинкиназы, амилазы и липазы.

Софосбувир не метаболизируется с участием цито-хрома Р450, но переносится Р-гликопротеидом (P-gp).

Препараты, являющиеся высокоактивными индукто-рами P-gp, в значительной степени снижают концен-трацию софосбувира в плазме и могут привести к сни-жению терапевтического эффекта. Поэтому софосбувир не следует принимать совместно с другими известными стимуляторами P-gp: рифампином, карбамазепином, фе-нитоином или зверобоем. Возможны взаимодействия в комбинации с рифабутином, рифапентином и модафи-нилом. Сообщений о других значимых лекарственных взаимодействиях, в частности со всеми из исследован-ных антиретровирусных препаратов, включая эмтрици-табин, тенофовир, рилпивирин, эфавиренз, дарунавир/ритонавир и ралтегравир, не поступало. С остальными антиретровирусными препаратами лекарственных вза-имодействий не обнаружено. Совместный прием амио-дарона (и, возможно, дронедарона) и софосбувира в комбинации с даклатасвиром, симепревиром или леди-пасвиром противопоказан из-за серьезного риска клини-чески значимой брадикардии (1 сообщение о летальном исходе). Механизм взаимодействия, а также роль других сопутствующих препаратов неизвестны и нуждаются в изучении. Брадикардия наблюдалась от нескольких ча-сов до нескольких дней с момента начала терапии ПППД, однако за данными пациентами наблюдение продолжа-лось до 2 нед. с момента начала лечения гепатита С.

Софосбувир и ледипасвир доступны в виде комбини-рованного препарата, содержащего 400 мг софосбувира и 90 мг ледипасвира в одной таблетке. Рекомендуемая доза для приема — 1 таблетка в день независимо от приема пищи.

Основной путь элиминации ледипасвира — выде-ление с желчью, почечная экскреция минимальна (при-мерно 1 %), тогда как софосбувир, как отмечалось выше, выводится преимущественно почками. Средний период полувыведения софосбувира и его основного метаболита GS-3310007 после приема софосбувира или ледипасвира составляет 0,5 и 27 ч соответственно. Ни один из этих пре-паратов не является субстратом для транспортеров пече-ночного захвата; GS-3310007 не является субстратом для транспортеров почечного захвата.

Площадь под фармакокинетической кривой (AUC) ле-дипасвира у пациентов с тяжелой печеночной недоста-



Таблица 4А. Лекарственные взаимодействия между ПППД для лечения гепатита C и антиретровирусными препарата-ми для лечения ВИЧ-инфекции

SIM DCV SOFSOF/LDV 3D

НИОТ Абакавир • • • • •Диданозин • • • • •Эмтрицитабин • • • • •Ламивудин • • • • •Ставудин • • • • •Тенофовир • • • • •Зидовудин • • • • •

ННИОТ Эфавиренз • • • •а •Этравирин • • • • •Невирапин • • • • •Рилпивирин • • • •а •

Ингибиторы протеазы

Атазанавир; атазанавир/ри-тонавир

• • • •а •

Дарунавир/ри-тонавир; даруна-вир/кобицистат

• • • •а •

Фосампренавир • • • •а •Лопинавир • • • •а •Саквинавир • • • •а •

Ингибиторы проникно-вения/инте-гразы

Долутегравир • • • • •Элвитегравир/кобицистат

• • • •а •

Маравирок • • • • •Ралтегравир • • • • •

SIM — симепревир; DCV — даклатасвир; SOF — софосбувир; SOF/LDV — софосбувир + ледипасвир; 3D — паритапревир/ритонавир + омбитасвир и дасабувир; НИОТ — нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы; ННИОТ — ненуклеозид-ные ингибиторы обратной транскриптазы.а Известно или ожидается повышение концентрации тенофо-вира в усиленных ритонавиром схемах и с эфавирензом и рил-пивирином при приеме софосбувира с ледипасвиром; необхо-димо соблюдать меры предосторожности и обеспечить частый мониторинг функции почек.Цветная маркировка: зеленый — клинически значимого вза-имодействия не ожидается; желтый — возможно взаимодей-ствие, требующее коррекции дозы, изменения времени приема или дополнительного мониторинга; красный — эти препараты нельзя принимать совместно.• Дозу некоторых препаратов, возможно, придется изменить в зависимости от состояния функции печени. Рекомендации по дозировке см. в листках-вкладышах (инструкциях по примене-нию) соответствующих препаратов.• Выделение цветом (зеленый, желтый, красный), обозначаю-щее клиническую значимость лекарственного взаимодействия, использовано по материалам www.hep-druginteractions.org (Ливерпульский университет). На этом сайте также представле-ны дополнительная информация по лекарственным взаимодей-ствиям и более широкому спектру препаратов, подробные сведе-ния о фармакокинетическом взаимодействии и коррекции дозы.

Таблица 4B. Лекарственные взаимодействия между ПППД для лечения гепатита С и наркотическими средствами

SIM DCV SOF SOF/LDV 3DАмфетамин • • • • •Каннабис • • • • •Кокаин • • • • •Героин • • • • •Диазепам • • • • •Гамма-гидроксибутират • • • • •Кетамин • • • • •МДМА (экстази) • • • • •Метамфетамин • • • • •Фенциклидин • • • • •Темазепам • • • • •SIM — симепревир; DCV — даклатасвир; SOF — софосбувир; SOF/LDV — софосбувир + ледипасвир; 3D — паритапревир/ритонавир + омбитасвир и дасабувир.Цветная маркировка: зеленый — клинически значимого вза-имодействия не ожидается; желтый — возможно взаимодей-ствие, требующее коррекции дозы, изменения времени приема или дополнительного мониторинга• Дозу некоторых препаратов, возможно, придется изменить в зависимости от состояния функции печени. Рекомендации по дозировке см. в листках-вкладышах (инструкциях по примене-нию) соответствующих препаратов.• Выделение цветом (зеленый, желтый), обозначающее клиниче-скую значимость лекарственного взаимодействия, использовано по материалам www.hep-druginteractions.org (Ливерпульский университет). На этом сайте также представлены дополнитель-ная информация по лекарственным взаимодействиям и более широкому спектру препаратов, подробные сведения о фармако-кинетическом взаимодействии и коррекции дозы.

Таблица 4C. Лекарственные взаимодействия между ПППД для лечения гепатита C и гиполипидемическими препаратами

SIM DCV SOF SOF/ LDV 3DАторвастатин • • • • •Безафибрат • • • • •Эзетимиб • • • • •Фенофибрат • • • • •Флувастатин • • • • •Гемфиброзил • • • • •Ловастатин • • • • •Пивастатин • • • • •Правастатин • • • • •Розувастатин • • • • •Симвастатин • • • • •SIM — симепревир; DCV — даклатасвир; SOF — софосбувир; SOF/LDV — софосбувир + ледипасвир; 3D — паритапревир/ритонавир + омбитасвир и дасабувир.Цветная маркировка: зеленый — клинически значимого вза-имодействия не ожидается; желтый — возможно взаимодей-ствие, требующее коррекции дозы, изменения времени приема или дополнительного мониторинга; красный — эти препараты нельзя принимать совместно.• Дозу некоторых препаратов, возможно, придется изменить в зависимости от состояния функции печени. Рекомендации по дозировке см. в листках-вкладышах (инструкциях по примене-нию) соответствующих препаратов.• Выделение цветом (зеленый, желтый, красный), обозначаю-щее клиническую значимость лекарственного взаимодействия, использовано по материалам www.hep-druginteractions.org (Ливерпульский университет). На этом сайте также представле-ны дополнительная информация по лекарственным взаимодей-ствиям и более широкому спектру препаратов, подробные сведе-ния о фармакокинетическом взаимодействии и коррекции дозы.

точностью и у лиц из контрольной группы с нормальной функцией печени была одинаковой. Популяционный ана-лиз фармакокинетики у HCV-позитивных пациентов по-казал, что цирроз (в т. ч. декомпенсированный) не оказы-вает клинически значимого влияния на AUC ледипасвира.

Пациентам с легкой или умеренной почечной недо-статочностью корректировка дозы софосбувира и леди-пасвира не требуется. Данных о безопасности комбинации софосбувира и ледипасвира у пациентов с тяжелой почеч-



Таблица 4D. Лекарственные взаимодействия между ПППД для лечения гепатита C и препаратами, действующими на ЦНС

SIM DCV SOF SOF/LDV 3D

Анти

депр

есса

нты

Амитриптилин • • • • •Циталопрам • • • • •Дулоксетин • • • • •Эсциталопрам • • • • •Флуоксетин • • • • •Пароксетин • • • • •Сертралин • • • • •Тразодон • • • • •Тримипрамин • • • • •Венлафаксин • • • • •

Анти

псих

отич

ески

е

Амисульпирид • • • • •Арипипразол • • • • •Хлорпромазин • • • • •Клозапин • • • • •Флупентиксол • • • • •Галоперидол • • • • •Оланзапин • • • • •Кветиапин • • • • •Рисперидон • • • • •

SIM — симепревир; DCV — даклатасвир; SOF — софосбувир; SOF/LDV — софосбувир + ледипасвир; 3D — паритапревир/ритонавир + омбитасвир и дасабувир.Цветная маркировка: зеленый — клинически значимого взаимодействия не ожидается; желтый — возможно взаимо-действие, требующее коррекции дозы, изменения времени приема или дополнительного мониторинга; красный — эти препараты нельзя принимать совместно.• Дозу некоторых препаратов, возможно, придется изменить в зависимости от состояния функции печени. Рекомендации по дозировке см. в листках-вкладышах (инструкциях по примене-нию) соответствующих препаратов.• Выделение цветом (зеленый, желтый, красный), обозначаю-щее клиническую значимость лекарственного взаимодействия, использовано по материалам www.hep-druginteractions.org (Ливерпульский университет). На этом сайте также представле-ны дополнительная информация по лекарственным взаимодей-ствиям и более широкому спектру препаратов, подробные сведе-ния о фармакокинетическом взаимодействии и коррекции дозы.

Таблица 4E. Лекарственные взаимодействия между ПППД для лечения HCV и средствами для лечения заболеваний сердечно-сосудистой системы

SIM DCV SOFSOF/LDV 3D

Антиарит-мические

Амиодарон • • • • •Дигоксин • • • • •Флекаинид • • • • •Вернакалант • • • • •

Антитромбо-цитарные и антикоагулянты

Клопидогрел • • • • •Дабигатран • • • • •Варфарин • • • • •

β-блокаторы Атенолол • • • • •Бисопролол • • • • •Пропранолол • • • • •

Блокаторы каль-циевых каналов

Амлодипин • • • • •Дилтиазем • • • • •Нифедипин • • • • •

Препараты для лечения гипертензии и сердечной не-достаточности

Алискирен • • • • •Кандесартан • • • • •Доксазозин • • • • •Эналаприл • • • • •

SIM — симепревир; DCV — даклатасвир; SOF — софосбувир; SOF/LDV — софосбувир + ледипасвир; 3D — паритапревир/ритонавир + омбитасвир и дасабувир.Цветная маркировка: зеленый — клинически значимого вза-имодействия не ожидается; желтый — возможно взаимодей-ствие, требующее коррекции дозы, изменения времени приема или дополнительного мониторинга; красный — эти препара-ты нельзя принимать совместно.• Дозу некоторых препаратов, возможно, придется изменить в зависимости от состояния функции печени. Рекомендации по дозировке см. в листках-вкладышах (инструкциях по примене-нию) соответствующих препаратов.• Выделение цветом (зеленый, желтый, красный), обознача-ющее клиническую значимость лекарственного взаимодей-ствия, использовано по материалам www.hep-druginteractions.org (Ливерпульский университет). На этом сайте также пред-ставлены дополнительная информация по лекарственным взаимодействиям и более широкому спектру препаратов, под-робные сведения о фармакокинетическом взаимодействии и коррекции дозы.

ной недостаточностью (рСКФ < 30 мл/мин/1,73 м2) или пациентов с терминальной стадией почечной недостаточ-ности и нуждающихся в гемодиализе нет. Значения AUC софосбувира в плазме у пациентов с легкой, умеренной и тяжелой степенью почечной недостаточности были со-ответственно на 61, 107 и 171 % выше, чем у пациентов с нормальной функцией почек (рСКФ > 80 мл/мин/1,73 м2), а AUC GS-3310007 — выше на 55, 88 и 451 % соответствен-но. Поэтому пациентам с легкой или умеренной степенью почечной недостаточности коррекция дозы не требуется. Рекомендовать какую-либо дозу пациентам с тяжелой по-чечной недостаточностью (рСКФ < 30 мл/мин/1,73 м2) или с терминальной стадией заболевания почек на сегодня не-возможно.

Из нежелательных реакций при приеме данной ком-бинации чаще всего возникала головная боль и утомля-емость.

Поскольку комбинация содержит ледипасвир и софос-бувир, любые лекарственные взаимодействия с каждым препаратом будут распространяться и на их комбинацию.

Потенциальные (ограниченные) взаимодействия с со-фосбувиром описаны выше. Оба препарата (ледипасвир и софосбувир) транспортируются P-gp и белком устойчиво-сти рака молочной железы (breast cancer resistant protein, BCRP), поэтому применение любых препаратов, являю-щихся активными индукторами P-gp, будет снижать кон-центрацию в плазме не только софосбувира, но и ледипас-вира, приводя к уменьшению терапевтического эффекта. Несмотря на то что совместный прием данной комбина-ции с препаратами — ингибиторами P-gp и/или BCRP мо-жет способствовать повышению системного воздействия софосбувира и ледипасвира, клинические последствия этого маловероятны. Один из факторов взаимодействия с ледипасвиром — ингибирование P-gp и/или BCRP, т. е. ледипасвир может повышать всасывание других препара-тов в кишечнике. В связи с этим следует соблюдать меры предосторожности при использовании таких общеиз-вестных субстратов для P-gp, как дигоксин и дабигатран, а также, возможно, и других препаратов, которые частич-но переносятся этими белками (например, алискреин,



амлодипин, бупренорфин, карведилол, циклоспорин). Совместный прием амиодарона (и, возможно, дронедаро-на) с софосбувиром/ледипасвиром противопоказан из-за серьезного риска клинически значимой брадикардии (см. выше; механизм лекарственного взаимодействия неизве-стен). Применение розувастатина также не рекомендует-ся (предположительно, из-за ингибирования ледипасви-ром транспортных полипептидов органических анионов, ОАТР). Не исключены взаимодействия и с другими стати-нами. Необходимо следить за проявлениями у пациента побочных эффектов статинов. Поскольку растворимость ледипасвира при повышении pH снижается, препараты, повышающие pH желудочного сока (антациды, антаго-нисты Н2-рецепторов, ингибиторы протонной помпы), могут снижать концентрацию ледипасвира. Антагонисты Н2-рецепторов можно принимать одновременно с ле-дипасвиром или с промежутком между приемами 12 ч в дозе, не превышающей 40 мг фамотидина, а ингибиторы протонной помпы можно применять одновременно с ле-дипасвиром в дозе, эквивалентной 20 мг омепразола.

Ледипасвир/софосбувир можно принимать совмест-но с любыми антиретровирусными препаратами. Однако вследствие повышения концентрации тенофовира в при-сутствии фармакокинетического усилителя (ритонавир или кобицистат) в схеме антиретровирусной терапии эти комбинации (т. е. атазанавир/ритонавир, дарунавир/ри-тонавир, лопинавир/ритонавир, элвитегравир/кобици-стат — все в сочетании с тенофовиром/эмтрицитабином) следует применять с осторожностью, с частым контролем функции почек, если недоступны альтернативные вари-анты лечения. В настоящее время данные о безопасности и эффективности комбинации софосбувир + ледипасвир в сочетании с назначаемыми при лечении ВИЧ-инфекции

усиленными ингибиторами протеазы отсутствуют. Их взаимодействие не ослабляется при приеме в разное время с промежутком в 12 ч. Концентрация тенофовира также повышается при использовании эфавиренз-содер-жащих схем.

Симепревир следует принимать в дозе 150 мг (1 кап-сула) 1 раз в сутки. Этот препарат активно связывается с белками плазмы (> 99,9 %), главным образом с альбу-мином. Симепревир подвергается окислительному мета-болизму с участием CYP3A печени. Выделяется с желчью. Выделение почками несущественно.

Среднее значение AUC симепревира в равновесном состоянии у лиц без ХГС с умеренной степенью печеноч-ной недостаточности (класс B по шкале Чайлда—Пью) в 2,4 раза выше, у лиц без ХГС с тяжелой печеночной не-достаточностью — в 5,2 раза выше (класс С по шкале Чайлда—Пью). Эффективность и безопасность симепре-вира у таких пациентов изучены недостаточно, что не по-мешало применять его в реальной клинической практике. Тем не менее в данной группе наблюдается существенно более высокое системное воздействие симепревира, по-этому этим пациентам он не рекомендован.

В случае почечной недостаточности легкой, умерен-ной или тяжелой степени коррекция дозы симепревира не требуется. Безопасность и эффективность симепреви-ра у пациентов с клиренсом креатинина менее 30 мл/мин или с терминальной стадией почечной недостаточности, в т. ч. находящихся на диализе, не изучены. Поскольку си-мепревир в значительной степени связывается с белками, выведение существенного количества данного препарата посредством гемодиализа маловероятно.

Среди побочных реакций, встречавшихся с частотой не менее чем на 3 % выше у больных, получающих симе-превир в сочетании с PegIFN-α и рибавирином, были сыпь (в т. ч. фоточувствительность), зуд и тошнота. Симепревир является ингибитором OATP1B1 и MRP2 [23]. Этим можно объяснить развитие в 10 % случаев легкой формы тран-зиторной гипербилирубинемии, которая не сопровожда-ется изменениями других параметров печени.

Поскольку CYP3A4 — основной фермент, участвую-щий в метаболизме симепревира, не рекомендуется на-значать данный препарат совместно с веществами, явля-ющимися умеренными или сильными индукторами либо ингибиторами CYP3A4, т. к. это может привести к значи-мому снижению или повышению концентрации симепре-вира. Пациентам, получающим симепревир, противопока-зан ряд соединений, в т. ч. противосудорожные средства (карбамазепин, оксарбазепин, фенобарбитал, фенитоин), антибиотики (эритромицин, кларитромицин, телитро-мицин), антимикобактериальные препараты (рифампин, рифабутин, рифапентин), противогрибковые препараты системного действия (итраконазол, кетоконазол, позако-назол, флуконазол, вориконазол), дексаметазон систем-ного действия, цизаприд, травы (расторопша, зверобой) и ряд антиретровирусных препаратов, включая схемы на основе кобицистата, эфавиренза, этравирина, невирапи-на, ритонавира и любого ингибитора протеазы ВИЧ (уси-ленного или нет ритонавиром). Ралтегравир, маравирок, рилпивирин, тенофовир, эмтрицитабин, ламивудин и абакавир не взаимодействуют с симепревиром, их можно безопасно использовать у пациентов, получающих этот

Таблица 4F. Лекарственные взаимодействия между ПППД для лечения гепатита C и иммунодепрессантами

SIM DCV SOF SOF/LDV 3DАзатиоприн • • • • •Циклоспорин • • • • •Этанерцепт • • • • •Эверолимус • • • • •Микофенолат • • • • •Сиролимус • • • • •Такролимус • • • • •SIM — симепревир; DCV — даклатасвир; SOF — софосбувир; SOF/LDV — софосбувир + ледипасвир; 3D — паритапревир/ритонавир + омбитасвир и дасабувир.Цветная маркировка: зеленый — клинически значимого вза-имодействия не ожидается; желтый — возможно взаимодей-ствие, требующее коррекции дозы, изменения времени приема или дополнительного мониторинга; красный — эти препара-ты нельзя принимать совместно.• Дозу некоторых препаратов, возможно, придется изменить в зависимости от состояния функции печени. Рекомендации по дозировке см. в листках-вкладышах (инструкциях по примене-нию) соответствующих препаратов.• Выделение цветом (зеленый, желтый, красный), обозначаю-щее клиническую значимость лекарственного взаимодействия, использовано по материалам www.hep-druginteractions.org (Ливерпульский университет). На этом сайте также представле-ны дополнительная информация по лекарственным взаимодей-ствиям и более широкому спектру препаратов, подробные сведе-ния о фармакокинетическом взаимодействии и коррекции дозы.



препарат. Применение некоторых антиаритмических средств, варфарина, блокаторов кальциевых каналов, ГМГ-КоА редуктазы и седативных средств/транквилиза-торов требует коррекции дозы симепревира.

При использовании симепревира в сочетании с имму-нодепрессантами, такими как сиролимус и такролимус, коррекция дозы симепревира не требуется, однако ре-комендуется периодический мониторинг концентрации иммунодепрессанта в крови. Применение симепревира с циклоспорином сопровождалось значительным повыше-нием концентрации симепревира в плазме (в результате ингибирования транспортеров печеночного захвата), по-этому совместный прием этих препаратов не рекоменду-ется.

Даклатасвир следует принимать в дозе 60 мг (1 та-блетка) 1 раз в сутки или, при необходимости коррекции дозы, 30 мг (1 таблетка) 1 раз в сутки. Примерно 90 % даклатасвира выводятся с калом (половина — в неиз-менном виде), менее 10 % препарата выделяются с мочой (преимущественно в неизмененном виде).

Фармакокинетика даклатасвира у HCV-негативных лиц с печеночной недостаточностью легкой (класс А по шкале Чайлда—Пью), средней (класс B) и тяжелой (класс С) степени указывает на то, что при печеночной недо-статочности системное воздействие даклатасвира (сво-бодного и связанного с белком) снижено. В то же время печеночная недостаточность не оказывает клинически значимого влияния на концентрацию свободного дакла-тасвира. Таким образом, пациентам с печеночной недо-статочностью легкой (класс А по шкале Чайлда—Пью), средней (класс B) и тяжелой (класс С) степени коррекция дозы даклатасвира не требуется.

Изучена фармакокинетика даклатасвира у пациентов с почечной недостаточностью без гепатита С после одно-кратного перорального приема 60 мг. Показатель AUC, рассчитанный для несвязанного даклатасвира, у лиц с клиренсом креатинина 60, 30 и 15 мл/мин оказался соот-ветственно на 18, 39 и 51 % выше, чем у лиц с нормальной функцией почек. У пациентов, нуждающихся в гемодиа-лизе, отмечалось увеличение AUC даклатасвира на 27 %, несвязанного даклатасвира — на 20 % по сравнению с ли-цами с нормальной функцией почек. Таким образом, неза-висимо от степени почечной недостаточности коррекция дозы даклатасвира не требуется.

Среди побочных эффектов даклатасвира чаще всего отмечается утомляемость, головная боль и тошнота.

Даклатасвир служит субстратом для CYP3A, а также субстратом и ингибитором P-gp. Кроме того, он является ингибитором ОАТР1В1 и BCRP. Совместное назначение даклатасвира с препаратами, которые сильно индуциру-ют CYP3A4 и P-gp, вследствие чего снижают концентра-цию даклатасвира, противопоказано. К ним относятся противосудорожные препараты (карбамазепин, фенито-ин, окскарбазепин, фенобарбитал), антимикобактериаль-ные препараты (рифампицин, рифабутин, рифапентин), дексаметазон системного действия и зверобой. Сильные ингибиторы CYP3A4 повышают уровень даклатасвира в плазме, вследствие чего рекомендуется коррекция дозы даклатасвира. Если пациент получает антиретровирус-ную терапию с использованием схем с атазанавиром/ритонавиром и кобицистатом, дозу даклатасвира следует

снизить до 30 мг 1 раз в сутки. При использовании даруна-вира/ритонавира или лопинавира/ритонавира, как пока-зывают результаты недавно выполненных исследований, коррекция дозы даклатасвира не требуется. В исследова-нии ALLY-2 участвовали ВИЧ-коинфицированные пациен-ты, получавшие софосбувир и даклатасвир. Установлено, что у больных, которым доза даклатасвира была снижена до 30 мг (на основании исходных данных исследования атазанавира/ритонавира), наблюдалась более низкая ча-стота УВО12, особенно в группе 8-недельной терапии. Это свидетельствует о необходимости применения стандарт-ных доз даклатасвира у пациентов, получающих усилен-ный ингибитор протеазы. При сочетании с эфавирензом (индуктором микросомальных ферментов печени) реко-мендуется увеличить дозу даклатасвира до 90 мг. Из-за недостаточного объема данных нельзя дать аналогичную рекомендацию в случаях применения этравирина и неви-рапина, также являющихся индукторами микросомаль-ных ферментов печени. Не установлено лекарственного взаимодействия даклатасвира с тенофовиром, эмтрици-табином, абакавиром, ламивудином, зидовудином, ставу-дином, рилпивирином, ралтегравиром, долутегравиром или маравироком.

Дозу даклатасвира также следует снизить до 30 мг при сочетании с антибактериальными (кларитромицин, телитромицин, эритромицин) и противогрибковыми (кетоконазол, итраконазол, позаконазол и ворикона-зол) средствами. Проведены клинические исследования с применением препаратов, подавляющих кислотность желудочного сока (фамотидин, омепразол), эсциталопра-ма, пероральных контрацептивов без коррекции дозы даклатасвира или принимаемых с ним препаратов. Тем не менее, поскольку даклатасвир ингибирует многие транспортные белки, при его использовании совместно с дабигатраном, дигоксином и другими субстратами P-gp необходимо контролировать возможные проявления со-ответствующих лекарственных взаимодействий.

Усиленный ритонавиром паритапревир + ом-битасвир + дасабувир. Паритапревир — ингибитор NS3–4A-протеазы, метаболизируется преимущественно CYP3A4 и применяется в сочетании с низкими дозами ритонавира, который, являясь ингибитором CYP3A4, служит фармакокинетическим усилителем. Это позво-ляет назначать препарат 1 раз в сутки и в более низ-ких дозах, чем требовалось бы без приема ритонавира. Омбитасвир — ингибитор NS5A. Его применяют в ком-бинации с фиксированной дозой паритапревира/рито-навира. Рекомендуемая дозировка этой комбинации — 2 таблетки ритонавира/паритапревира/омбитасвира (50 мг/75 мг/12,5 мг в одной таблетке) внутрь 1 раз в сутки во время еды. Дасабувир — ненуклеозидный ин-гибитор РНК-зависимой РНК полимеразы HCV (таблетки по 250 мг). Этот препарат назначают пациентам с HCV генотипа 1 в комбинации с ритонавиром/паритапреви-ром/омбитасвиром 2 раза в сутки.

Паритапревир выделяется преимущественно с калом. Омбитасвир характеризуется линейной кинетикой, вы-водится преимущественно с калом. Дасабувир метаболи-зируется в печени, его основной метаболит выделяется преимущественно с желчью и калом, почечный клиренс незначителен.



Результаты изучения фармакокинетики паритапре-вира в клинических исследованиях у больных с печеноч-ной недостаточностью показали, что у пациентов с тя-желой печеночной недостаточностью (класс С по шкале Чайлда—Пью) значение AUC паритапревира было повы-шено в 9,5 раза, AUC омбитасвира было снижено на 54 %, AUC дасабувира — увеличено в 3,3 раза. Таким образом, пациентам с легкой степенью печеночной недостаточ-ности (класс А по шкале Чайлда—Пью) не требуется кор-рекция дозы. Это же верно и для пациентов с умеренной степенью печеночной недостаточности (класс B по шкале Чайлда—Пью). Пациентам с тяжелой степенью печеноч-ной недостаточности (класс С по шкале Чайлда—Пью) данная комбинация противопоказана.

У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина 15–29 мл/мин) AUC паритапревира была увеличена на 45 %, ритонавира — на 114 %, даса-бувира — на 50 %. Таким образом, согласно имеющимся данным, пациентам с любой степенью почечной недоста-точности коррекция дозы паритапревира не требуется. В какой степени паритапревир, омбитасвир и/или дасабу-вир удаляются при диализе, не известно.

К наиболее частым побочным эффектам комбинации паритапревир/р + омбитасвир + дасабувир относятся утомляемость и тошнота.

Паритапревир преимущественно метаболизируется CYP3A4, дасабувир — CYP2С8, а омбитасвир подвергается гидролизу. Однако и омбитасвир, и дасабувир могут мета-болизироваться CYP3A4. Важную роль в кинетике этих ле-карственных средств играют белки-переносчики; парита-превир ингибирует ОАТР1В1/В3, P-gp и BCRP. Дасабувир и ритонавир также способны ингибировать P-gp и BCRP. Метаболический профиль этих препаратов и присут-ствие в комбинации ритонавира создают предпосылки для множественных лекарственных взаимодействий. Программа по глубокому изучению лекарственных взаи-модействий базировалась на данных EMA и Управления по контролю за качеством пищевых продуктов и лекар-ственных средств США (FDA). Профиль лекарственного взаимодействия следует рассматривать для комбинации в целом (с дасабувиром или без него), поскольку препара-ты действуют друг на друга.

Ритонавир — сильный ингибитор CYP3A4, поэтому его совместный прием с лекарственными средствами, метаболизирующимися данным ферментом, может про-являться значительным повышением их концентрации в плазме. Некоторые препараты противопоказаны в связи с тем, что их повышенная концентрация в плазме может вызывать серьезные побочные эффекты. К таким пре-паратам относятся алфузосин, амиодарон, астемизол, терфенадин, цизаприд, препараты спорыньи, ловаста-тин, симвастатин, аторвастатин, мидазолам для приема внутрь, триазолам, кветиапин, хинидин, сальметерол, силденафил, используемый для лечения легочной арте-риальной гипертензии. Также противопоказаны индукто-ры ферментов (карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал, рифампицин, зверобой, энзалутамид), которые могут от-рицательно повлиять на вирусологическую активность препарата, и ингибиторы ферментов (противогрибковые азолы, некоторые макролидные антибиотики), которые могут повышать системное воздействие паритапревира.

В дополнение к вышеперечисленным есть много дру-гих препаратов, которые требуют осторожного использо-вания и коррекции дозы, чередования по времени при-ема или дополнительного мониторинга. Лекарственные взаимодействия следует особо учитывать при выбо-ре комплексной терапии при коинфекции HCV и ВИЧ. Атазанавир и дарунавир необходимо принимать без ри-тонавира, другие ингибиторы протеазы ВИЧ противопо-казаны. Эфавиренз, этравирин и невирапин противопо-казаны; рилпивирин можно применять, соблюдая меры предосторожности, в частности обеспечив мониторинг ЭКГ. Системное воздействие ралтегравира и долутеграви-ра может быть повышено, но это не связано с вопросами безопасности. Элвитегравир/кобицистат не должны при-меняться из-за дополнительного усиливающего эффекта.


• При использовании ПППД для лечения гепатита С возможны многочисленные и сложные лекарствен-ные взаимодействия, особенно при применении бе-зынтерфероновых комбинаций. Поэтому необходимо придерживаться строгих правил. В соответствии с имеющимися данными рекомендации по противопо-казаниям и коррекции доз приведены в табл. 4А–4F или на сайте: www.hep-druginteractions.org, где они регулярно обновляются (В1).

• У ВИЧ-инфицированных пациентов, получающих си-мепревир, не рекомендуется использовать схемы на основе кобицистата, эфавиренза, этравирина, не-вирапина, ритонавира и любого ингибитора протеа-зы ВИЧ, усиленного или не усиленного ритонавиром (А1).

• Суточная доза даклатасвира должна быть уменьшена до 30 мг в сутки у ВИЧ-инфицированных пациентов, получающих атазанавир/ритонавир, и до 90 мг в сутки у принимающих эфавиренз (В2).

• Сведений о лекарственных взаимодействиях между софосбувиром и антиретровирусными препаратами нет (А2).

• Комбинированный препарат с фиксированной до-зой софосбувира и ледипасвира можно применять со всеми антиретровирусными средствами. Однако данную комбинацию не рекомендуется использовать с комбинациями тенофовир/эмтрицитабин с атаза-навиром/ритонавиром, дарунавиром/ритонавиром, лопинавиром/ритонавиром или элвитагравиром/ко-бицистатом. В противном случае следует соблюдать меры предосторожности и часто контролировать функцию почек (В1).

• Комбинацию паритапревир/p + омбитасвир+ даса-бувир не следует применять с эфавирензом, этрави-рином или невирапином, а рилпивирин следует при-нимать с осторожностью при регулярном контроле ЭКГ. Атазанавир и дарунавир не следует принимать совместно с ритонавиром; использование других ин-гибиторов протеазы с данной комбинацией противо-показано. Элвитегравир/кобицистат не следует при-менять в этих режимах из-за дополнительного усили-вающего эффекта (В1).



Лечение больных ХГС, в т. ч. пациентов без цирроза печени и пациентов с компенсированным циррозом (класс А по шкале Чайлда—Пью)

В 2015 г. и в последующие годы пациентам с компенсиро-ванным и декомпенсированным поражением печени, как получавшим, так и не получавшим лечения ранее, будет предоставлен широкий выбор комбинаций лекарствен-ных средств. Показания будут зависеть от генотипа/под-типа HCV, тяжести заболевания печени и/или результатов предшествующей терапии. Невзирая на высокую стои-мость этих вариантов, безынтерфероновые схемы терапии наиболее предпочтительны за счет их вирусологического эффекта, простоты применения и хорошей переносимо-сти. Показания при моноинфекции HCV и при HCV/ВИЧ-коинфекции аналогичны. Однако в последующем из-за лекарственных взаимодействий (см. выше) может понадо-биться замена препаратов или коррекция их доз.


• Показания к лечению HCV/ВИЧ-коинфицированных пациентов идентичны таковым для пациентов с HCV-моноинфекцией (А1).

• Несмотря на соответствующие затраты, безын-терфероновые схемы являются наилучшим реше-нием для HCV-моноинфицированных и HCV/ВИЧ-коинфицированных лиц без цирроза, с компенсиро-ванным циррозом (класс А по шкале Чайлда—Пью), а также с декомпенсированным циррозом (классы В и С по шкале Чайлда—Пью) за счет их вирусологиче-ской эффективности, простоты применения и хоро-шей переносимости (А1).

• Те же безынтерфероновые схемы лечения могут быть использованы как у HCV/ВИЧ-коинфицированных па-циентов, так и у ВИЧ-отрицательных пациентов, по-скольку вирусологические результаты терапии оди-наковы (А1).

Далее описаны варианты лечения для каждого гено-типа с кратким обзором имеющихся данных для каждого варианта. Эти варианты перечислены в табл. 5 и 6.

Лечение пациентов, инфицированных HCV генотипа 1

B 2015 г. для пациентов, инфицированных HCV геноти-па 1, доступно 6 вариантов лечения, включая 2 схемы с интерфероном и 4 схемы без него. Для лечения инфекции, вызванной HCV генотипа 1, не следует использовать ком-бинацию софосбувира и рибавирина. В условиях, когда недоступен ни один из предложенных вариантов, для от-дельных пациентов до появления новых ПППД приемле-ма двухкомпонентная комбинация PegIFN-α + рибавирин либо трехкомпонентная комбинация PegIFN-α + рибави-рин + телапревир или боцепревир, если есть вероятность ответа на эти схемы (см. предыдущие клинические реко-мендации EASL [5, 24]).

Варианты лечения с интерфероном

Генотип 1, вариант лечения с интерфероном № 1

• Пациентов, инфицированных HCV генотипа 1, мож-но лечить в течение 12 нед. с помощью комбинации PegIFN-α, вводимого 1 раз в неделю, рибавирина, применяемого ежедневно в соответствии с массой тела пациента (1000 или 1200 мг у пациентов с мас-сой тела < 75 или ≥ 75 кг соответственно), и софосбу-вира (400 мг) ежедневно (А1).

Комментарии. Данная комбинация препаратов оцени-валась в исследовании III фазы NEUTRINO у пациентов, не получавших ранее лечения [25]. Средняя частота УВО со-ставила 89 (259/291) — 92 % (207/225) для подтипа 1а и 82 % (54/66) для подтипа 1b. У пациентов с циррозом пе-чени частота УВО была ниже, чем у пациентов без цирроза (80 и 92 % соответственно). У пациентов, у которых данный вариант лечения оказался неэффективным, не отмечено селекции вариантов HCV, резистентных к софосбувиру. Результаты клинических исследований II фазы с примене-нием данной комбинации у пациентов, безуспешно лечив-шихся PegIFN-α и рибавирином, отсутствуют. Тем не менее, основываясь на данных, полученных в ходе исследования NEUTRINO и ряда других, FDA дало прогноз достижения УВО при использовании трехкомпонентной схемы PegIFN-α + рибавирин + софосбувир у 78 % пациентов, безуспешно ле-чившихся PegIFN-α и рибавирином (хотя различные модели предполагают разные прогнозы) [26]. Также нет данных о результатах применения этой схемы лечения у пациентов, безуспешно лечившихся PegIFN-α в комбинации с рибави-рином и либо телапревиром, либо боцепревиром. Частота УВО12 после трехкомпонентной терапии PegIFN-α + риба-вирин + софосбувир у пациентов без УВО после лечения PegIFN-α, рибавирином и исследуемым ингибитором проте-азы, в т. ч. в сочетании с ненуклеозидным ингибитором РНК-зависимой РНК полимеразы HCV или ледипасвиром [27], со-ставила 74 %. Отсутствуют данные об эффективности этой схемы у ВИЧ-коинфицированных лиц. В клиническом иссле-довании этой схемы участвовало относительно небольшое количество пациентов с циррозом печени. Вопрос о целесо-образности увеличения продолжительности лечения паци-ентов, трудно поддающихся терапии, остается открытым.

Предварительные результаты 2 крупномасштабных ис-следований реальной клинической практики, проведенных в США, показали следующее. В исследовании HCV TARGET 2.0 [13] общая частота УВО4 при применении трехкомпо-нентной комбинации, включавшей PegIFN-α, рибавирин и софосбувир, составила 85 % (140/164; 55 % ранее не по-лучали лечения, 45 % ранее получали лечение). УВО4 уста-новлен у 90 % пациентов без цирроза печени (114/127) и у 70 % (26/37) — с циррозом. В исследовании реальной клинической практики TRIO, в котором участвовало 58 % пациентов, не получавших ранее лечения, и 42 % больных, получавших его ранее, УВО12 после применения той же трех-компонентной комбинации установлен у 81 % (112/138) па-циентов без цирроза, не получавших ранее лечения, у 81 % (25/31) — с циррозом, не получавших ранее лечения, у 77 % (30/39) — без цирроза, получавших ранее лечение, и у 62 % (53/85) — с циррозом, получавших ранее лечение [28].



Таблица

5. Рекомендации по

лечению

хронического гепатита

С как

моноинф

екции или коинфекции с ВИ

Ч у

пациентов

без

цирроза

, в т.

ч. пациентов

, которые ещ

е не

по-

лучали

лечения

, и пациентов

, у которых лечение

PegI

FN-α

и рибавирином

(RBV

) оказалось

неэффективным

Гено

тип

HC

VP

egIF

N-α

, RB

V и

соф

осбу

вир

Peg

IFN

-α, R

BV

и си

меп

реви

рС

офос

буви

р и

RB

VС

офос

буви

р и

леди

пасв

ирП

арит

апре

вир/

р, о

мби

-та

свир

и д

асаб

увир

Пар

итап

реви

р/р

и ом

бита

свир

Соф

осбу

вир

и си

меп

реви

рС

офос

буви

р и

дакл

атас

вир

Гено

тип

1а

12 н

ед.

12 н

ед.,

посл

е эт

ого

Peg

IFN

-α и

R

BV

12 н

ед. (

паци

енты

, ещ

е не

по

луча

вшие

леч

ения

, и в

слу

чаях

ре

циди

ва) и

ли 3

6 не

д. (н

епол

ный

отве

т ил

и от

сутс

твие

отв

ета)

Нет

8–12

нед

. без

RB

V12

нед

. с R

BV

Нет

12 н

ед. б

ез R

BV

12 н

ед. б

ез R

BV

Гено

тип

1b12

нед

. без

RB

VГе

ноти

п 2

12 н

ед.

Нет

12 н

ед.

Нет

Нет

Нет

Нет

12 н

ед. б

ез R

BV

Гено

тип

312

нед

.Н

ет24

нед

.Н

етН

етН

етН

ет12

нед

. без

RB

VГе

ноти

п 4

12 н

ед.

12 н

ед.,

посл

е эт

ого

Peg

IFN

-α и

R

BV

12 н

ед. (

паци

енты

, ещ

е не

по

луча

вшие

леч

ения

, и в

слу

чаях

ре

циди

ва) и

ли 3

6 не

д. (н

епол

ный

отве

т ил

и от

сутс

твие

отв

ета)

Нет

12 н

ед. б

ез R

BV

Нет

12 н

ед. с

RB

V12

нед

. без

RB

V12

нед

. без

RB

V

Гено

тип

5 ил

и 6

12 н

ед.

Нет

Нет

12 н

ед. б

ез R

BV

Нет

Нет

Нет

12 н

ед. б

ез R

BV

Таблица


лечению


С как

моноинф


Ч у

пациентов

с компенсированны

м циррозом

(класс

А по шкале

Чайлда—

Пью

), в т.

ч. пациентов

, которые ещ

е не

получали лечения,

и пациентов

, у которых лечение

PegI

FN-α

и рибавирином

(RBV

) оказалось

неэффективным

Гено

тип

HC

VP

egIF

N-α

, RB

V и

соф

осбу

вир

Peg

IFN

-α, R

BV

и си

меп

ре-

вир

Соф

осбу

вир

и R

BV

Соф

осбу

вир

и ле

дипа

свир

Пар

итап

реви

р/р,

ом

-би

тасв

ир и

дас

абув

ирП

арит

апре

вир/

р и

омби

тасв

ирС

офос

буви

р и

сим

епре

вир

Соф

осбу

вир

и да

клат

асви

рГе

ноти

п 1а

12 н

ед.

12 н

ед. (

паци

енты

, ещ

е не

пол

учав

шие

леч

ения

, и

в сл

учая

х ре

циди

ва) и

ли

24 н

ед. (

непо

лны

й от

вет

или

отсу

тств

ие о

твет

а)

Нет

12 н

ед. с

RB

V ил

и 24

нед

. без

R

BV

либо

24

нед.

с R

BV

при

нали

чии

небл

агоп

рият

ных

прог

ност

ичес

ких

фак

торо

в в

отно

шен

ии о

твет

а

24 н

ед. с

RB

VН

ет12

нед

. с R

BV

или

24 н

ед. б

ез R

BV

12 н

ед. с

RB

V ил

и 24

нед

. без

RB

V

Гено

тип

1b12

нед

. с R

BV

Гено

тип

212

нед

.Н

ет16

–20

нед.

Нет

Нет

Нет

Нет

12 н

ед. б

ез R

BV

Гено

тип

312

нед

.Н

етН

етН

етН

етН

етН

ет24

нед

. с R

BV

Гено

тип

412

нед

.12

нед

. (па

циен

ты, е

ще

не п

олуч

авш

ие л

ечен

ия, и

в

случ

аях

реци

дива

) или

24

нед

. (не

полн

ый

отве

т ил

и от

сутс

твие

отв

ета)

Нет

12 н

ед. с

RB

V ил

и 24

нед

. без

R

BV

либо

24

нед.

с R

BV

при

нали

чии

небл

агоп

рият

ных

прог

ност

ичес

ких

фак

торо

в в

отно

шен

ии о

твет

а

Нет

24 н

ед. с

RB

V12

нед

. с R

BV

или

24 н

ед. б

ез R

BV

12 н

ед. с

RB

V ил

и 24

нед

. без

RB

V

Гено

тип

5 ил

и 6

12 н

ед.

Нет

Нет

12 н

ед. с

RB

V ил

и 24

нед

. без

R

BV

либо

24

нед.

с R

BV

при

нали

чии

небл

агоп

рият

ных

прог

ност

ичес

ких

фак

торо

в в

отно

шен

ии о

твет

а

Нет

Нет

Нет

12 н

ед. с

RB

V ил

и 24

нед

. без

RB

V




• Пациентам с HCV генотипа 1 можно назначать трех-компонентную терапию, включающую PegIFN-α (1 раз в неделю), рибавирин (1 раз в сутки в соответствии с массой тела пациента: 1000 или 1200 мг у пациентов с массой тела < 75 или ≥ 75 кг соответственно) и си-мепревир в дозе 150 мг/сут (А1).

• Данная комбинация препаратов не рекомендуется для пациентов, инфицированных генотипом 1а, при обнаружении перед лечением мутации Q80K гена протеазы NS3 (прямое секвенирование) (А1).

• Симепревир следует применять в течение 12 нед. в со-четании с PegIFN-α и рибавирином. После этого срока применяют только PegIFN-α и рибавирин дополни-тельно в течение 12 нед. (общая продолжительность лечения 24 нед.) у пациентов, не получавших ранее лечения, и у больных с рецидивом заболевания после предшествующего лечения, включая пациентов с цир-розом печени; либо в течение 36 нед. (общая продол-жительность лечения составляет 48 нед.) у пациентов без ответа или с неполным ответом на предшествую-щее лечение, включая больных с циррозом (В1).

• Во время лечения необходимо контролировать уро-вень РНК HCV. Лечение следует прекратить, если через 4, 12 или 24 нед. лечения уровень РНК HCV ≥ 25 МЕ/мл (А2).

Комментарии. Эффективность комбинации данных препа-ратов оценивалась в клинических исследованиях III фазы QUEST-1 и QUEST-2 у пациентов, не получавших ранее ле-чения [29, 30]. Общая частота УВО составила 80 (210/264) и 81 % (209/257) соответственно. При объединенном ана-лизе результатов этих 2 исследований установлено, что УВО достигнут у 85 % (228/267) пациентов. У пациентов, инфицированных HCV генотипа 1а без мутации Q80K (сек-венирование гена протеазы NS3) до начала терапии, часто-та УВО составила 84 % (138/165). При наличии мутации Q80K до лечения частота УВО была только 58 % (49/84). У пациентов с фиброзом печени F0–F2 по шкале METAVIR данная схема обеспечивала УВО в 84 % (317/378) случаев, с F3 — в 73 % (60/82), с F4 (цирроз) — в 60 % (29/48). У пациентов, у которых на 4-й неделе лечения обнаружена РНК HCV, частота УВО24 была ниже, чем у пациентов без РНК HCV на этом сроке (соответственно 69 и 93 %) [29, 30]. У ВИЧ/HCV-коинфицированных пациентов, не получавших ранее лечения, частота УВО составила 79 % (42/53) [31].

У моноинфицированных пациентов с HCV генотипа 1b, у которых был рецидив после предшествующей терапии PegIFN-α и рибавирином, частота УВО24 составила 86 % (128/149), при моноинфекции HCV генотипа 1а — 70 % (78/111). Среди больных, инфицированных HCV геноти-па 1а, при отсутствии мутации Q80K частота УВО24 была 78 %, при наличии данной мутации — 47 % [32]. В ходе другого исследования у ВИЧ-коинфицированных пациен-тов, перенесших рецидив HCV-инфекции, частота УВО со-ставила 87 % (13/15) [31].

В ходе исследования III фазы ATTAIN установлено, что после применения трехкомпонентной терапии, включав-шей PegIFN-α, рибавирин и симепревир, частота УВО24 у пациентов с частичным ответом на предыдущее лечение

PegIFN-α и рибавирином составила 70 % (101/145), без ответа на предыдущее лечение — 44 % (102/234). В ана-логичных группах пациентов, но после применения тела-превира УВО установлен у 68 (110/146) и 46 % (110/238) больных соответственно [33]. В ходе другого исследова-ния у пациентов с коинфекцией ВИЧ/HCV с частичным ответом на предыдущее лечение частота УВО24 составила 70 % (7/10), без ответа — 54 % (15/28) [31].

Варианты лечения без интерферона

Генотип 1, вариант лечения без интерферона № 1

• Пациентов с HCV генотипа 1 можно лечить безынтерфе-роновой комбинацией с фиксированной дозой, содер-жащей 400 мг софосбувира и 90 мг ледипасвира в одной таблетке, которую нужно принимать 1 раз в сутки (А1).

• Пациентам без цирроза печени независимо от того, проходили они лечение ранее или нет, следует назна-чать данную комбинацию с фиксированной дозой без рибавирина в течение 12 нед. (А1).

• Допускается сокращение продолжительности лече-ния до 8 нед. у пациентов, не получавших ранее ле-чения, без цирроза печени, если исходный уровень РНК HCV составляет менее 6 млн (6,8 lg) МЕ/мл. Сокращать продолжительность лечения следует ос-мотрительно, особенно у пациентов с выраженным фиброзом (F3 по шкале METAVIR), убедившись в точ-ности определения уровня РНК HCV в соответствую-щем диапазоне значений при наличии подтвержде-ния из реальной практики того, что 8 нед. достаточно для достижения высокой частоты УВО (В1).

• Пациентам с компенсированным циррозом печени, включая тех, кто проходил лечение, и тех, кто лече-ние еще не получал, следует назначать комбинацию с фиксированной дозой данных препаратов и при-менять ее в течение 12 нед. в сочетании с рибавири-ном (1000 или 1200 мг в сутки у пациентов с массой тела < 75 или ≥ 75 кг соответственно) (A1).

• Пациентам с компенсированным циррозом печени, имеющим противопоказания к применению рибави-рина или с плохой переносимостью данного препара-та, следует назначать комбинацию с фиксированной дозой софосбувира + ледипасвир в течение 24 нед. без рибавирина (В1).

• Лечение комбинацией с фиксированной дозой 400 мг софосбувира и 90 мг ледипасвира в одной таблетке в со-четании с рибавирином можно продлить до 24 нед. у па-циентов с компенсированным циррозом печени, ранее получавших лечение, и с отрицательными прогностиче-скими факторами ответа на лечение, такими, например, как содержание тромбоцитов < 75 × 103/мкл (В2).

Комментарии. Данные рекомендации основаны на резуль-татах клинических исследований III фазы ION-1, ION-2 и ION-3 [34–36]. Согласно результатам исследования ION-1, у пациентов, ранее не получавших лечения, включая 16 % больных с компенсированным циррозом печени, после 12 нед. приема комбинации с фиксированной дозой, содер-жащей 400 мг софосбувира и 90 мг ледипасвира в одной та-блетке, при сочетании с рибавирином или без него,частота



УВО составила 99 (211/214) и 97 % (211/217) соответ-ственно. Через 24 нед. приема той же комбинации без ри-бавирина или с ним частота УВО была 98 (212/217) и 99 % (215/217) соответственно [34]. В ходе исследования ION-3 с участием пациентов без цирроза печени (стадия F3 уста-новлена только у 13 % больных, которым была выполне-на биопсия печени), не получавших ранее лечения, частота УВО12 составила 94 % (202/215) после приема препаратов в течение 8 нед. без рибавирина, 93 % (201/216) после 8 нед. с рибавирином, 95 % (205/216) после 12 нед. без рибавири-на. Количество лиц с рецидивом после лечения оказалось больше в группе, где лечение продолжалось 8 нед.: 11/215, 9/216 и 3/216 соответственно. Согласно результатам ретро-спективного анализа, лечение продолжительностью 8 нед. можно назначать только пациентам с исходным уровнем РНК HCV < 6 млн (6,8 lg) МЕ/мл [36]. Однако следует указать на недостаточно высокую точность определения уровня РНК HCV современными методами в пределах этих значе-ний, поэтому эти результаты нуждаются в подтверждении реальными данными о том, что лечение данной комбина-цией продолжительностью 8 нед. достаточно для достиже-ния УВО. Согласно результатам исследования ION-3, частота рецидивов у женщин, получавших лечение софосбувиром и ледипасвиром без рибавирина и с рибавирином в течение 8 нед., составила 1 (1/84) и 1 % (1/96) соответственно, у мужчин — 8 (10/129) и 7 % (8/114) [36]. Во время исследова-ния II фазы пациенты, коинфицированные HCV генотипа 1 и ВИЧ (включая 13 больных, которые не получали лечения ВИЧ-инфекции, и 37 больных, получавших антиретровирус-ную терапию), принимали комбинацию софосбувир + леди-пасвир без рибавирина в течение 12 нед. УВО12 установлен у всех пациентов, кроме одного (98 %) [37].

В исследовании ION-2 у пациентов, ранее получавших лечение (PegIFN-α + рибавирин или PegIFN-α + рибавирин + телапревир либо боцепревир), включая 20 % больных с цир-розом печени, частота УВО12 при использовании схемы без рибавирина составила 94 % (102/109), с рибавирином — 96 % (107/111). Спустя 24 нед. лечения частота УВО была 99 (108/109) и 99 % (110/111) соответственно [37].

Объединенный анализ результатов лечения 513 паци-ентов с HCV генотипа 1 и с компенсированным циррозом, прошедших лечение комбинированным препаратом, со-держащим 400 мг софосбувира и 90 мг ледипасвира в одной таблетке, с рибавирином или без него, участвовавших в раз-личных исследованиях II и III фаз, показал, что общая часто-та УВО12 составила 95 % (305/322) после 12 нед. лечения и 98 % (188/191) после 24 нед. лечения [38]. Ни продолжи-тельность лечения, ни применение рибавирина не влияли на частоту УВО12 у пациентов, ранее не получавших терапии (частота УВО12 96–100 %). У пациентов, ранее получавших лечение, частота УВО12 составила 90 % после 12 нед. лечения без рибавирина, 96 % после 12 нед. лечения с рибавирином, 98 % после 24 нед. лечения без рибавирина и 100 % после 24 нед. лечения с рибавирином. Уровень тромбоцитов менее 75 × 103/мкл коррелировал с низкой частотой УВО у пациен-тов, ранее получавших лечение (28 человек) [38].

В исследовании SIRIUS у пациентов с компенсирован-ным циррозом, ранее не достигших УВО после лечения схе-мой PegIFN-α + рибавирин + телапревир или боцепревир, принимавших комбинированный препарат, содержащий 400 мг софосбувира и 90 мг ледипасвира в одной таблетке,

вместе с рибавирином в течение 12 нед. или ту же комби-нацию без рибавирина в течение 24 нед., частота УВО12 со-ставила 96 (74/77) и 97 % (75/77) соответственно [39].


• Пациентов с HCV генотипа 1 можно лечить безын-терфероновой схемой, состоящей из комбинации с фиксированной дозой 75 мг омбитасвира, 12,5 мг паритапревира и 50 мг ритонавира в одной таблетке (принимают по 2 таблетки в сутки однократно вместе с едой) и дасабувира (250 мг) (принимают по 1 та-блетке 2 раза в сутки) (А1).

• Пациентам с HCV генотипа 1b без цирроза печени следует принимать эту комбинацию без рибавирина в течение 12 нед. (А1).

• Пациентам с HCV генотипа 1b и циррозом печени следует принимать эту комбинацию в течение 12 нед. с рибавирином (1000 или 1200 мг в сутки при массе тела соответственно < 75 или ≥ 75 кг) (A1).

• Пациентам с HCV генотипа 1а без цирроза печени следует принимать данную комбинацию с рибавири-ном в течение 12 нед. (по 1000 или 1200 мг в сутки при массе тела соответственно < 75 или ≥ 75 кг) (A1).

• Пациентам с HCV генотипа 1а и циррозом печени сле-дует принимать данную комбинацию с рибавирином в течение 24 нед. (по 1000 или 1200 мг в сутки при мас-се тела соответственно < 75 или ≥ 75 кг) (A1).

Комментарии. Данные рекомендации основаны на резуль-татах 7 клинических исследований III фазы. В исследовании SAPPHIRE-I пациенты без цирроза, ранее не проходившие лечения, получали данную комбинацию вместе с риба-вирином в течение 12 нед., частота УВО12 составила 95 % (307/322) у пациентов с HCV генотипа 1а и 98 % (148/151) — с HCV генотипа 1b [40]. В исследовании PEARL-IV у больных с HCV генотипа 1а, без цирроза, ранее не получавших лечения, частота УВО12 при терапии без рибавирина составила 90 % (185/205), с рибавирином — 97 % (97/100). В исследовании PEARL-III у пациентов с HCV генотипа 1b, без цирроза, не по-лучавших ранее лечения, частота УВО12 при использовании рибавирина составила 99 % (207/209), без рибавирина — 99 % (209/210) [41]. В исследовании TURQUOISE-1 у пациен-тов, коинфицированных HCV и ВИЧ-1, стабильных на фоне антиретровирусной терапии атазанавиром или ралтеграви-ром, без цирроза, не получавших ранее лечения вирусного гепатита, частота УВО через 12 и 24 нед. лечения состави-ла 93 (29/31) и 91 % (29/32) соответственно; у пациентов с HCV генотипа 1а частота УВО12 была 91 % (51/56), с HCV генотипа 1b — 100 % (7/7) [42].

В исследовании SAPPHIRE-II пациенты, получав-шие ранее лечение (отсутствие эффекта от комбинации PegIFN-α + рибавирин), не страдающие циррозом печени, принимали данную комбинацию в сочетании с рибавири-ном в течение 12 нед. Частота УВО12 у пациентов с HCV ге-нотипа 1a составила 96 % (166/173), с HCV генотипа 1b — 97 % (119/123). В целом частота УВО12 была 95 % (82/86) у пациентов с рецидивом заболевания в прошлом, 100 % (65/65) — с частичным ответом на предыдущее лечение, 95 % (139/146) — без ответа на предыдущее лечение



[43]. В исследовании PEARL-II после приема данной ком-бинации препаратов у больных с HCV генотипа 1b часто-та УВО12 составила 100 % (91/91) без рибавирина и 97 % (85/88) с приемом рибавирина [44].

В исследовании TURQUOISE-II у пациентов с компен-сированным циррозом печени, как получавших, так и не получавших ранее лечения, частота УВО составила 92 % (191/208) через 12 нед. лечения и 96 % (165/172) через 24 нед. лечения комбинацией паритапревир/р + омби-тасвир + дасабувир в сочетании с рибавирином. Частота УВО12 у пациентов с HCV генотипа 1a была 92 % (239/261), с HCV генотипа 1b — 99 % (118/119) [45]. У лиц с уровнем α-фетопротеина менее 20 нг/мл, тромбоцитов 90 × 109/л и более и концентрацией альбумина 35 г/л и более до лече-ния частота рецидивов после 12 и 24 нед. лечения составила 1 (1/87) и 0 % (0/68) соответственно. У пациентов с уровнем α-фетопротеина 20 нг/мл и более и/или количеством тром-боцитов менее 90 × 109/л и/или концентрацией альбумина менее 35 г/л до лечения частота рецидивов после 12 или 24 нед. лечения равнялась соответственно 21 (10/48) и 2 % (1/45) [45].


• Для лечения пациентов с HCV генотипа 1 можно при-менять безынтерфероновую комбинацию софосбу-вир (400 мг в сутки) + симепревир (150 мг в сутки) в течение 12 нед. (A1).

• Как и при использовании других безынтерфероновых схем, пациентам с циррозом печени рекомендуется дополнительно принимать рибавирин (по 1000 или 1200 мг в сутки при массе тела соответственно < 75 или ≥ 75 кг) (В1).

• Пациентам с циррозом и наличием противопоказа-ний к применению рибавирина лечение необходимо продлить до 24 нед. (B1).

Комментарии. Данные рекомендации основаны на ре-зультатах клинического исследования IIb фазы COSMOS [11]. В первую когорту вошло 80 пациентов, у которых не наблюдалось ответа на предшествующее лечение комби-нацией PegIFN-α + рибавирин, с фиброзом печени F0–F2 по шкале METAVIR. Эти пациенты получали данную ком-бинацию с рибавирином или без него в течение 12 или 24 нед. Частота УВО после 12 нед. лечения без рибавири-на и с рибавирином составила 93 (13/14) и 96 % (26/27), после 24 нед. лечения — 93 (14/15) и 79 % (19/24) соот-ветственно. Во вторую когорту вошло 87 пациентов, не получавших ранее лечения или у которых не наблюда-лось ответа на него, с фиброзом печени стадии F3–F4 по шкале METAVIR. Эти пациенты получали терапию с риба-вирином или без него в течение 12 или 24 нед. Частота УВО у пациентов после 12 нед. лечения без рибавирина и с рибавирином составила соответственно 100 (16/16) и 93 % (28/30), после 24 нед. — соответственно 93 (13/14) и 93 % (25/27). Все случаи вирусологической неэффек-тивности были обусловлены рецидивами, наступившими после лечения [11].

Предварительные результаты 2 больших исследо-ваний реальной клинической практики, проведенных в

США, показали, что сочетание софосбувира и симепревира хорошо переносится пациентами, дает высокую частоту УВО, которая, однако, ниже частоты УВО, установленной в исследовании COSMOS, особенно у пациентов с выра-женным поражением печени [13, 28]. Эти результаты не позволяют сделать вывод о целесообразности добавле-ния рибавирина к комбинации софосбувир + симепревир (рибавирин добавляли в лечение по усмотрению врача, на решение которого перед лечением, возможно, влияли разные факторы). В исследовании HCV TARGET 2.0 [13] общая частота УВО4 составила 89 % (269/303). Частота УВО4 у пациентов без цирроза была 92 % (113/123), с цир-розом — 87 % (156/180), с циррозом и ранее выявленной его декомпенсацией — 75 % (61/81). Частота УВО4 была выше у пациентов с HCV генотипа 1b, чем у пациентов с HCV генотипа 1а, — 95 (88/93) и 89 % (47/53) соответ-ственно. Частота УВО4 у пациентов без ответа на предше-ствующее лечение комбинацией PegIFN-α + рибавирин + телапревир или боцепревир составила 81 % (44/54), в т. ч. у пациентов без цирроза печени — 85 % (17/20), с циррозом — 79 % (27/34). Согласно предварительным данным исследования реальной клинической практики TRIO, частота УВО12 у пациентов, не получавших ранее ле-чения, при отсутствии цирроза равнялась 88 % (68/88), при наличии цирроза — 75 % (41/55); у пациентов, ранее получавших лечение, частота УВО была соответственно 87 (64/74) и 76 % (53/70) (анализ по назначенному ле-чению) [28].


• Для лечения пациентов с HCV генотипа 1 можно при-менять безынтерфероновую комбинацию софосбу-вир (400 мг в сутки) + даклатасвир (60 мг в сутки) в течение 12 нед. (A1).

• Как и при использовании других безынтерфероновых схем, пациентам с циррозом печени рекомендуется дополнительно принимать рибавирин (по 1000 или 1200 мг в сутки для массы тела соответственно < 75 или ≥ 75 кг) (В1).

• Пациентам с циррозом и наличием противопоказа-ний к применению рибавирина необходимо продлить лечение до 24 нед. (B1).

Комментарии. Опубликованы результаты исследования IIb фазы, в котором изучали эффективность данной ком-бинации у пациентов без цирроза печени [14]. Частота УВО у пациентов, не получавших ранее лечения, через 24 нед. терапии данной комбинацией составила 100 % (14/14 без рибавирина, 15/15 с рибавирином). У больных без эффекта от предшествующего лечения PegIFN-α + рибавирин + телапревир или боцепревир частота УВО без применения рибавирина была 100 % (21/21), с при-менением рибавирина — 95 % (19/21). У пациентов, ра-нее не получавших лечения, частота УВО после 12 нед. терапии данной комбинацией без рибавирина составила 98 % (40/41, 1 пациент выбыл из-под наблюдения) [14]. Результаты анализа реализации европейских программ раннего доступа к препаратам будут представлены в 2015 г.



Лечение пациентов, инфицированных HСV генотипа 2

Наилучшим вариантом терапии первой линии для па-циентов, инфицированных HCV генотипа 2, является бе-зынтерфероновая комбинация софосбувир + рибавирин. Другие варианты можно использовать для лечения не-большого числа пациентов, у которых данная комбина-ция не дала эффекта. В случае отсутствия возможности применять указанные препараты можно использовать комбинацию PegIFN-α + рибавирин в соответствии с пре-дыдущими рекомендациями EASL [5].

Генотип 2, вариант лечения № 1

• Пациенты с HCV генотипа 2 должны получать лечение рибавирином (по 1000 или 1200 мг в сутки при массе тела соответственно < 75 или ≥ 75 кг) и софосбуви-ром в дозе 400 мг в сутки в течение 12 нед. (А1).

• У пациентов с циррозом, безуспешно лечившихся ра-нее, терапию следует продлить до 16 или 20 нед. (В1).

Комментарии. Опубликованы результаты 4 исследований III фазы. В исследовании FISSION частота УВО у больных, ранее не получавших лечения, после 12 нед. терапии [25] составила 95 % (69/73). У пациентов без цирроза печени частота ответа на лечение была выше по сравнению с паци-ентами с циррозом (соответственно 97 и 83 %). В исследо-вании POSITRON участвовали пациенты с плохой переноси-мостью или непереносимостью интерферона. Они получали софосбувир и рибавирин в течение 12 нед. [46]. Частота УВО составила 93 % (101/109). При продолжительности лечения 12 и 16 нед. в исследовании FUSION [46] частота УВО была 82 (32/39) и 89 % (31/35) соответственно, у пациентов с цир-розом — 19 (6/10) и 78 % (7/9). Из этого следует, что у па-циентов с циррозом печени эффективнее лечение продол-жительностью более 12 нед. В исследовании VALENCE [47] через 12 нед. терапии частота УВО у пациентов, ранее не по-лучавших лечения, составила 97 % (29/30) при отсутствии цирроза печени и 100 % (2/2) у пациентов с циррозом; ча-стота УВО у лиц, получавших лечение ранее, была соответ-ственно 91 (30/33) и 88 % (7/8). В другом исследовании 1 из 2 пациентов с рецидивом заболевания после лечения со-фосбувиром и рибавирином повторно прошел терапию эти-ми же препаратами в течение 24 нед. и достиг УВО [48]. Во всех исследованиях сочетание софосбувира и рибавирина хорошо переносилось пациентами. У больных, получавших лечение, не отмечено подъемов виремии, рецидивы не были связаны с отбором вариантов HCV, резистентных к лечению.


• У пациентов с циррозом и/или получавших ранее лече-ние можно применять терапию PegIFN-α 1 раз в неделю с рибавирином (по 1000 или 1200 мг в сутки при массе тела соответственно < 75 кг или ≥ 75 кг) и софосбуви-ром в дозе 400 мг в сутки в течение 12 нед. (В1).

Комментарии. В одноцентровом исследовании LONESTAR-2 фазы IIb [49] участвовало 23 пациента с HCV ге-

нотипа 2, ранее получавших лечение, включая 14 пациентов с циррозом печени. В течение 12 нед. участники исследова-ния получали PegIFN-α, рибавирин и софосбувир. Частота УВО составила 96 %. В другом исследовании 4 из 4 пациен-тов с рецидивом заболевания после лечения софосбувиром и рибавирином повторно прошли лечение данной трехком-понентной комбинацией (PegIFN-α + рибавирин + софосбу-вир) в течение 24 нед. и достигли УВО [48].


• Пациентов с циррозом и/или ранее уже получавших лечение можно лечить безынтерфероновой комби-нацией софосбувир (400 мг в сутки) + даклатасвир (60 мг в сутки) в течение 12 нед. (В1).

Комментарии. Даклатасвир обладает активностью in vitro в отношении HCV генотипа 2. В исследовании II фазы частота УВО12 у пациентов, инфицированных HCV генотипа 2, после 24 нед. лечения софосбувиром и дакла-тасвиром составила 92 % (24/26). Судя по результатам ис-следований с участием пациентов, инфицированных HCV с другими, хуже поддающимися лечению генотипами, можно считать, что 12 нед. применения данной схемы — достаточный срок для лечения больных, у которых дру-гие схемы оказались неэффективны.


Для пациентов, инфицированных HCV генотипа 3, в настоя-щее время доступно 3 варианта лечения. Комбинация софос-бувир + рибавирин малоэффективна, особенно у пациентов с циррозом, у которых предшествующее лечение интерфе-роном и рибавирином оказалось неэффективным. Исходя из данных, полученных в результате исследований с участием пациентов с другими генотипами HCV, а также результатов лечения небольшой группы пациентов с HCV генотипа 3, эффективной следует считать трехкомпонентную терапию комбинацией PegIFN-α + рибавирин + софосбувир. Другой привлекательной комбинацией для лечения пациентов с HCV генотипа 3 представляется безынтерфероновая схема софосбувир + даклатасвир с рибавирином или без него.

В условиях in vitro ледипасвир значительно менее эф-фективен в отношении HCV генотипа 3 по сравнению с даклатасвиром. В клинических исследованиях с исполь-зованием ледипасвира установить индивидуальную роль ледипасвира и рибавирина в комбинации с софосбувиром невозможно без участия контрольных групп, которые бы получали монотерапию софосбувиром или рибавирином. Таким образом, несмотря на то что комбинация этих препа-ратов уже применяется, необходимо провести дальнейшие исследования с участием большего количества больных и соответствующих контрольных групп. Поэтому на данный момент сочетание софосбувира и ледипасвира не рекомен-дуется для пациентов, инфицированных HCV генотипа 3.

При невозможности применения ни одного из указан-ных вариантов подходит комбинация PegIFN-α + рибавирин в соответствии с предыдущими рекомендациями EASL [5].




• Пациентов с HCV генотипа 3 можно лечить комбина-цией, включающей PegIFN-α 1 раз в неделю, рибави-рин (1000 или 1200 мг в сутки при массе тела соот-ветственно < 75 кг или ≥ 75 кг) и софосбувир в дозе 400 мг в сутки в течение 12 нед. (В1).

• Эта комбинация подходит для лечения пациентов без УВО после лечения софосбувиром в сочетании с ри-бавирином (B1).

Комментарии. Данная комбинация препаратов исследо-валась у 10 пациентов с HCV генотипа 3 без цирроза, ра-нее не получавших лечения. У 9 из них установлен УВО. Один пациент выбыл из дальнейшего наблюдения [50]. Кроме того, данную комбинацию применяли в исследо-вании IIb фазы LONESTAR-2 у пациентов с HCV генотипа 3, получавших ранее лечение [49]. Частота УВО состави-ла 83 % (20/24), включая 10 из 12 пациентов с циррозом. Пангенотипная активность софосбувира, учитывая высо-кую частоту УВО при лечении лиц с другими генотипами HCV (общая частота УВО для генотипов 1 и 4–6 — 89 %, 259/291), указывает на то, что данную комбинацию без опасения можно применять при лечении больных с HCV генотипа 3. В другом исследовании пациенты с HCV гено-типа 3 и рецидивом заболевания после терапии софосбу-виром и рибавирином повторно прошли лечение данной трехкомпонентной комбинацией, включающей PegIFN-α, рибавирин и софосбувир, в течение 24 нед. Частота УВО составила 91 % (20/22) [48].


• Пациентам с HCV генотипа 3 можно назначать риба-вирин (1000 или 1200 мг в сутки при массе тела со-ответственно < 75 или ≥ 75 кг) и софосбувир в дозе 400 мг в сутки в течение 12 нед. (А1).

• Данная схема малоэффективна у пациентов с цир-розом, ранее получавших лечение, и у пациентов без УВО после лечения софосбувиром и рибавирином. Им должен быть предложен альтернативный вариант лечения (B1).

Комментарии. Опубликованы результаты 4 исследований III фазы. В исследовании FISSION у пациентов, не полу-чавших ранее лечения, после 12 нед. терапии [25] частота УВО составила 56 % (102/183). Частота ответа на лечение у лиц без цирроза была выше, чем у больных с циррозом (61 и 34 % соответственно). В исследовании POSITRON с участием пациентов с плохой переносимостью или не-переносимостью интерферона использовали софосбувир и рибавирин в течение 12 нед. [46]. Частота УВО составила 61 % (60/98). При сравнении схем лечения продолжитель-ностью 12 и 16 нед. в исследовании FUSION [46] установле-на частота УВО соответственно 30 (19/64) и 62 % (39/63) у пациентов без цирроза печени и 19 (5/26) и 61 % (14/23) у пациентов с циррозом. В исследовании VALENCE [51] у больных, не получавших ранее лечения, частота УВО по-сле 24 нед. терапии составила 94 % (86/92) при наличии цирроза и 92 % (12/13) при его отсутствии, у пациентов,

получавших ранее лечение, — 87 (87/100) и 60 % (27/45) соответственно. Полученные результаты говорят о том, что оптимальная продолжительность лечения пациентов с HCV генотипа 3 данной комбинацией составляет 24 нед., а также о том, что данная комбинация малоэффективна при лечении больных с циррозом, ранее получавших лечение. В другом исследовании установлено, что у пациентов с HCV генотипа 3 и рецидивом заболевания после лечения софос-бувиром и рибавирином и повторно получавших лечение этими же препаратами в течение 24 нед. УВО удалось до-стичь только в 63 % (24/38) случаев, что лишний раз под-тверждает низкую эффективность данной комбинации в лечении этих больных [48].

Пациенты хорошо переносят комбинацию софосбу-вир + рибавирин, применение этой комбинации прекра-щали лишь в единичных случаях. У пациентов, соблю-давших режим лечения, не отмечено подъемов виремии, случаи рецидивов не были связаны с отбором вариантов HCV, резистентных к лечению.


• Пациентам с HCV генотипа 3 без цирроза можно на-значать безынтерфероновую комбинацию, включаю-щую софосбувир в дозе 400 мг в сутки и даклатасвир в дозе 60 мг в сутки в течение 12 нед. (А1).

• Пациентам с HCV генотипа 3 и циррозом, как получав-шим, так и не получавшим ранее лечения, следует на-значать эту комбинацию вместе с рибавирином (1000 или 1200 мг в сутки при массе тела соответствен-но < 75 или ≥ 75 кг) в течение 24 нед. до получения ре-зультатов сравнения эффективности 12 нед. лечения с рибавирином и 24 нед. лечения с рибавирином или без него (B1).

Комментарии. В исследовании IIb фазы с применением данной комбинации в течение 24 нед. [14] у пациентов с генотипом 3 без цирроза, не получавших ранее лечения, ча-стота УВО составила 89 % (16/18). В исследовании III фазы ALLY-3 пациенты получали комбинацию софосбувир + да-клатасвир без рибавирина в течение 12 нед. Частота УВО12 у лиц, не получавших ранее лечения, составила 97 % (73/75) при отсутствии цирроза и 58 % (11/19) у больных с цирро-зом. Частота УВО у пациентов, ранее получавших лечение, составила 94 % (32/34) при наличии цирроза печени и 69 % (9/13) при его отсутствии [52]. Данный режим лечения хо-рошо переносился пациентами, побочные эффекты наблю-дались редко, ни один из них не привел к досрочному пре-кращению терапии. У пациентов с HCV с данным генотипом влияние на вирусологический ответ имеющихся мутаций гена, кодирующего белок NS5A, которые, как известно, опре-деляют резистентность к даклатасвиру, не установлено.


B 2015 г. для пациентов, инфицированных HCV генотипа 4, доступны 6 вариантов лечения, включая 2 интерферон-содержащие схемы и 4 схемы без интерферона. Если нель-



зя применить ни один их этих вариантов, можно исполь-зовать комбинацию PegIFN-α + рибавирин в соответствии с предыдущими рекомендациями EASL [5].

Варианты лечения с интерфероном


• Пациентам с HCV генотипа 4 можно назначать комби-нацию, включающую PegIFN-α 1 раз в неделю, риба-вирин (1000 или 1200 мг в сутки при массе тела соот-ветственно < 75 кг или ≥ 75 кг) и софосбувир в дозе 400 мг в сутки в течение 12 нед. (В1).

Комментарии. Данную комбинацию изучали в исследова-нии III фазы NEUTRINO с участием пациентов, ранее не по-лучавших лечения [25]. Частота УВО у пациентов с HCV ге-нотипа 4 составила 96 % (27/28). У пациентов без УВО при использовании данной комбинации не выявлено вариантов HCV, резистентных к софосбувиру. Нет данных об эффектив-ности этой комбинации для лечения больных, ранее полу-чавших лечение, или лиц, коинфицированных HCV/ВИЧ. Вопрос о целесообразности продления терапии пациентам, трудно поддающимся лечению, остается открытым.


• Пациентам с HCV генотипа 4 можно назначать комби-нацию, включающую PegIFN-α 1 раз в неделю, риба-вирин (1000 или 1200 мг в сутки при массе тела со-ответственно < 75 или ≥ 75 кг) и симепревир в дозе 150 мг в сутки (В1).

• Симепревир следует принимать в течение 12 нед. в сочетании с PegIFN-α и рибавирином. Затем про-водится лечение PegIFN-α и рибавирином в течение еще 12 нед. (общая продолжительность терапии со-ставляет 24 нед.) у больных, не получавших ранее ле-чения, и пациентов с рецидивом заболевания после ранее проводившегося лечения, включая больных с циррозом печени, либо в течение еще 36 нед. (общая продолжительность терапии 48 нед.) у лиц с непол-ным ответом или без ответа на предыдущее лечение, включая пациентов с циррозом (В1).

• Во время лечения необходимо регулярно определять уровень РНК HCV. Если через 4, 12 или 24 нед. лече-ния уровень РНК HCV ≥ 25 МЕ/мл, терапию следует прекратить (А2).

Комментарии. Симепревир обладает выраженной активно-стью in vitro в отношении HCV генотипа 4. В исследовании III фазы с участием 107 пациентов с HCV генотипа 4 установ-лено, что комбинация PegIFN-α + рибавирин + симепревир эффективна у больных, не получавших ранее лечения, а так-же у лиц с рецидивом после лечения интерфероном. Однако данная терапия малоэффективна у пациентов с частичным ответом или без ответа на предшествующее лечение [53]. Частота УВО12 у пациентов, ранее не получавших лечения, составила 83 % (29/35), у пациентов с рецидивом — 86 % (19/22), с неполным ответом — 60 % (6/10), без ответа на предшествующее лечение — 40 % (16/40).

Варианты лечения без интерферона


• Пациентам с HCV генотипа 4 можно назначать безын-терфероновую комбинацию с фиксированной дозой с содержанием 400 мг софосбувира и 90 мг ледипас-вира в одной таблетке, которую следует принимать 1 раз в сутки (А1).

• Пациентам без цирроза печени независимо от того, проходили они лечение или нет, следует назначать эту комбинацию с фиксированной дозой препаратов без рибавирина; продолжительность лечения 12 нед. (А1).

• Как и у пациентов с HCV генотипа 1, пациентам с компенсированным циррозом печени независимо от того, проходили они ранее лечение или нет, следует назначать данную комбинацию с фиксированной до-зой препаратов и с рибавирином (1000 или 1200 мг в сутки при массе тела соответственно < 75 или ≥ 75 кг); продолжительность лечения 12 нед. (B1).

• Пациентам с компенсированным циррозом печени, имеющим противопоказания к применению рибави-рина или с плохой его переносимостью, следует на-значать комбинацию с фиксированной дозой софос-бувира и ледипасвира в одной таблетке с продолжи-тельностью лечения 24 нед. без рибавирина (В1).

• Опираясь на данные, полученные для пациентов с HCV генотипа 1, терапию комбинацией с фиксиро-ванной дозой софосбувира и ледипасвира в сочета-нии с рибавирином у пациентов с компенсированным циррозом, получавших ранее лечение, и с наличием отрицательных прогностических факторов ответа (на-пример, с содержанием тромбоцитов < 75 × 103/мкл) можно продлить до 24 нед. (В1).

Комментарии. В исследовании SYNERGY изучали эффек-тивность и безопасность комбинации софосбувир + леди-пасвир без рибавирина у пациентов с HCV генотипа 4. После 12 нед. лечения частота УВО составила 95 % (20/21, 1 паци-ент отозвал информированное согласие на 4-й неделе лече-ния) [54]. Вследствие недостатка данных о пациентах с HCV генотипа 4 невозможно сделать вывод о целесообразности сокращения периода лечения до 8 нед. (как у пациентов с HCV генотипа 1, по результатам исследования ION-3).


• Пациентам с HCV генотипа 4 без цирроза можно на-значать безынтерфероновую схему, включающую комбинацию с фиксированной дозой омбитасвира (75 мг), паритапревира (12,5 мг) и ритонавира (50 мг) в одной таблетке (принимают по 2 таблетки в день во время еды) вместе с рибавирином в суточной дозе 1000 или 1200 мг при массе тела соответственно < 75 или ≥ 75 кг, без дасабувира течение 12 нед. (А1).

• Пациентам с HCV генотипа 4 с циррозом печени можно назначать безынтерфероновую комбинацию с фикси-рованной дозой омбитасвира (75 мг), паритапревира (12,5 мг) и ритонавира (50 мг) в одной таблетке (при-нимают по 2 таблетки в день во время еды) в течение 24 нед. вместе с рибавирином (1000 или 1200 мг в сут-ки при массе тела соответственно < 75 или ≥ 75 кг), без дасабувира до получения новых данных (B1).



Комментарии. Данные рекомендации основаны на ре-зультатах исследования PEARL-1, в котором участвова-ли пациенты с HCV генотипа 4, как получавшие, так и не получавшие ранее лечения. Участники в течение 12 нед. получали комбинацию паритапревир/p + омбитасвир (без дасабувира) с рибавирином. Частота УВО12 соста-вила 100 (42/42) и 100 % (49/49) соответственно [55]. Важно, что в данном исследовании участвовали только пациенты без цирроза печени. Данное исследование бу-дет продолжено, чтобы определить оптимальную про-должительность лечения больных с HCV генотипа 4 и циррозом.


• Пациентам с HCV генотипа 4 можно назначать безын-терфероновую комбинацию, включающую софосбу-вир (400 мг в сутки) и симепревир (150 мг в сутки); продолжительность лечения 12 нед. (B2).

• Как и при использовании других комбинаций, пациен-там с циррозом рекомендуется дополнительно при-нимать рибавирин (1000 или 1200 мг в сутки при мас-се тела соответственно < 75 или ≥ 75 кг) (В2).

• Пациентам с циррозом и наличием противопоказа-ний к применению рибавирина необходимо продлить лечение до 24 нед. (B1).

Комментарии. Данные по применению этой комбинации препаратов пациентами с HCV генотипа 4 отсутствуют. Однако принимая во внимание противовирусную актив-ность как софосбувира, так и симепревира в отношении этого генотипа, представляется возможным экстраполи-ровать на пациентов с генотипом 4 результаты исследо-вания COSMOS, в котором участвовали пациенты с HCV генотипа 1 [11].


• Пациентам с HCV генотипа 4 можно назначать безын-терфероновую комбинацию, включающую софос-бувир (400 мг в сутки) и даклатасвир (60 мг в сутки); продолжительность лечения 12 нед. (B2).

• Как и при использовании других безынтерфероновых комбинаций, пациентам с циррозом печени рекомен-дуется дополнительно принимать рибавирин (1000 или 1200 мг в сутки при массе тела соответствен-но < 75 или ≥ 75 кг) (В2).


Комментарии. Данные по применению этой комбинации препаратов пациентами с HCV генотипа 4 отсутствуют. Однако, принимая во внимание противовирусную эффек-тивность как софосбувира, так и даклатасвира в отноше-нии этого генотипа in vitro, представляется возможным экстраполировать на данную категорию пациентов ре-зультаты исследований, полученных при лечении боль-ных с HCV генотипа 1.

Лечение пациентов, инфицированных HCV генотипа 5 или 6

Для лечения пациентов с HCV генотипа 5 или 6 возможны 3 варианта: трехкомпонентная комбинация PegIFN-α + ри-бавирин + софосбувир, безынтерфероновая комбинация софосбувир + ледипасвир, безынтерфероновая комбина-ция софосбувир + даклатасвир. Если нельзя применить ни один из этих вариантов, можно назначить комбинацию PegIFN-α + рибавирин [5].

Генотип 5 или 6, вариант лечения № 1

• Пациентам с HCV генотипа 5 или 6 можно назначать комбинацию, включающую PegIFN-α 1 раз в неделю, рибавирин (1000 или 1200 мг в сутки при массе тела соответственно < 75 или ≥ 75 кг) и софосбувир в дозе 400 мг в сутки в течение 12 нед. (В1).

Комментарии. Данную комбинацию препаратов изучали в исследовании III фазы NEUTRINO с участием пациентов, не получавших ранее лечения [25]. Единственный паци-ент с HCV генотипа 5 и все 6 пациентов с HCV генотипа 6 достигли УВО. Данных о результатах применения этой комбинации у пациентов, ранее получавших лечение, нет. Вопрос о целесообразности продления сроков терапии пациентам, трудно поддающимся лечению, остается от-крытым.


• Пациентам с HCV генотипа 5 или 6 можно назначать безынтерфероновую комбинацию с фиксированной дозой, содержащей софосбувир (400 мг) и ледипас-вир (90 мг) в одной таблетке. Дозировка — по 1 та-блетке 1 раз в сутки (А1).

• Пациенты без цирроза печени независимо от того, проходили они ранее лечение или нет, должны при-нимать данную комбинацию с фиксированной дозой в течение 12 нед. без рибавирина (А1).

• Как и при лечении пациентов с HCV генотипа 1, пациен-там с компенсированным циррозом печени независимо от того, проходили они ранее лечение или нет, следует принимать данную комбинацию с фиксированной дозой в течение 12 нед. с рибавирином (1000 или 1200 мг при массе тела < 75 или ≥ 75 кг соответственно) (B1).

• Пациентам с компенсированным циррозом печени, имеющим противопоказания к применению риба-вирина или с плохой его переносимостью, следует принимать комбинацию с фиксированной дозой со-фосбувира и ледипасвира в одной таблетке в течение 24 нед. без рибавирина (В1).

• Исходя из данных, полученных при лечении пациентов с HCV генотипа 1, больным с компенсированным цир-розом и наличием отрицательных прогностических факторов ответа (например, с содержанием тромбо-цитов < 75 × 103/мкл), получавшим лечение ранее, прием комбинации с фиксированной дозой софосбу-вира и ледипасвира в сочетании с рибавирином мож-но продлить до 24 нед. (В1).



Комментарии. Ледипасвир in vitro активен в отноше-нии HCV генотипов 5 и 6. Данные об использовании данной комбинации для лечения пациентов с HCV ге-нотипа 5 отсутствуют. Пациенты с HCV генотипа 6, как получавшие, так и не получавшие ранее лечения, при-нимали комбинацию софосбувир + ледипасвир без ри-бавирина в течение 12 нед. Частота УВО составила 96 % (24/25) [56].


• Пациентам с HCV генотипа 5 или 6 можно назначать безынтерфероновую комбинацию с фиксированной дозой софосбувира (400 мг) и даклатасвира (60 мг) 1 раз в сутки ежедневно в течение 12 нед. (B1).

• Как и при применении других комбинаций препа-ратов, пациентам с циррозом печени рекомендует-ся дополнительно принимать рибавирин (1000 или 1200 мг в сутки при массе тела соответственно < 75 или ≥ 75 кг) (В1).


Комментарии. Даклатасвир обладает выраженной ак-тивностью in vitro в отношении HCV генотипов 5 и 6. Данные об использовании комбинации этих препара-тов у пациентов с этими редкими генотипами отсут-ствуют.

Мониторинг лечения

Мониторинг лечения включает контроль эффективности, безопасности и побочных эффектов.

Мониторинг эффективности лечения

Мониторинг эффективности лечения основывается на регулярном определении уровня РНК HCV. Следует ис-пользовать точный чувствительный количественный ме-тод с широким динамическим диапазоном определения уровня РНК HCV. При определении РНК HCV у каждого пациента в различные моменты времени следует исполь-зовать одинаковый метод, желательно в одной и той же лаборатории. Это позволит получить воспроизводимые результаты [57–59].

Для оценки эффективности лечения концентра-цию РНК HCV следует измерять в определенные сроки. Необходимо оценить соблюдение пациентом режима ле-чения. Для некоторых схем лечения результаты опреде-ления РНК HCV могут повлиять на продолжительность лечения, необходимость его прекращения (бесполезность дальнейшей терапии) или сокращения длительности ле-чения (модификация терапии в зависимости от вирусо-логического ответа). Во всех случаях мониторинг уровня РНК HCV позволяет оценить успешность лечения (оценка УВО в конце терапии и через определенное время после ее завершения). В настоящее время очень мало извест-

но о влиянии аналитической чувствительности, нижних пределов обнаружения или количественной оценки РНК HCV при использовании разных тест-систем на принятие решения о прекращении лечения или о его продолжи-тельности.


• Для мониторинга уровня РНК HCV во время и после завершения лечения следует использовать ПЦР-диагностику в режиме реального времени с нижним порогом обнаружения ≤ 15 МЕ/мл (A1).

• У пациентов, которым назначена трехкомпонентная комбинация PegIFN-α + рибавирин + софосбувир на 12 нед., уровень РНК HCV следует определять до на-чала лечения, через 4 и 12 нед. (в конце лечения), а также через 12 или 24 нед. после завершения лечения (А2).

• У пациентов, которым назначена трехкомпонентная комбинация PegIFN-α + рибавирин + симепревир на 12 нед. + 12 или 36 нед. последующего применения только PegIFN-α и рибавирина, РНК HCV следует определять до начала лечения, через 4, 12 и 24 нед. (в конце курса терапии для пациентов, не получавших ранее лечения, и для пациентов с рецидивом), через 48 нед. (в конце терапии для пациентов с неполным ответом или без ответа на предыдущее лечение), а также через 12 или 24 нед. после окончания терапии (А2).

• При использовании безынтерфероновых схем тера-пии РНК HCV следует определять до начала лечения, через 2 нед. (оценка соблюдения режима лечения), через 4, 12 или 24 нед. (в конце лечения для пациен-тов, у которых курс терапии составляет соответствен-но 12 и 24 нед.), а также через 12 или 24 нед. после окончания лечения (А2).

Правила прекращения лечения вследствие его бесперспективности

Правила прекращения лечения вследствие его беспер-спективности определены только для трехкомпонентной комбинации PegIFN-α + рибавирин + симепревир.


• У пациентов, получающих трехкомпонентную комби-нацию PegIFN-α + рибавирин + симепревир, лечение должно быть прекращено, если на 4, 12 или 24-й не-деле уровень РНК HCV ≥ 25 МЕ/мл (А2).

• В этом случае следует немедленно перейти на другую интерферон-содержащую комбинацию ПППД либо на безынтерфероновую схему без ингибитора протеазы (В1).

• Для других режимов терапии правила прекращения лечения не определены (А1).



Мониторинг безопасности лечения

Схемы, содержащие PegIFN-αПосле инъекции PegIFN-α часто возникают гриппоподоб-ные симптомы. Они легко купируются приемом параце-тамола и имеют тенденцию к ослаблению после 4–6 нед. лечения. При каждом посещении у пациентов следует оценивать наличие клинических побочных эффектов, та-ких как выраженная усталость, депрессия, раздражитель-ность, нарушение сна, кожные реакции и одышка. Уровень тироксина и тиреотропного гормона следует определять каждые 12 нед. лечения [60].

К гематологическим побочным эффектам PegIFN-α и рибавирина относятся нейтропения, анемия, тромбоци-топения и лимфопения. Данные параметры следует опре-делять на 1, 2 и 4-й неделях лечения, затем с 4–8-недель-ным интервалом.

Схемы, содержащие рибавиринЛечение безынтерфероновыми схемами с рибавирином может сопровождаться развитием небольшой анемии. При использовании ПППД в сочетании с рибавирином снижение уровня гемоглобина наблюдается чаще и в большей степени, чем при использовании схем без риба-вирина.

У всех видов животных в исследованиях с применени-ем рибавирина отмечены тератогенный и/или эмбрио-цидный эффекты. Женщины репродуктивного возраста и/или их партнеры во время лечения рибавирином и в те-чение 6 мес. после его завершения должны пользоваться эффективными методами контрацепции.


• Женщины репродуктивного возраста и их партнеры во время лечения рибавирином и в течение 6 мес. по-сле его завершения должны пользоваться эффектив-ными средствами контрацепции (А1).

Схемы, содержащие ПППДНовые схемы лечения с ПППД обычно хорошо переносят-ся пациентами. Случаи выраженных побочных эффектов, приведших к прекращению лечения безынтерфероно-выми схемами, отмечались редко. Однако данные о пере-носимости лечения пациентами с декомпенсированным циррозом или с пересаженной печенью скудны. Во время терапии необходимо контролировать эффективность и проявления токсичности других препаратов, используе-мых для лечения сопутствующих заболеваний. Также сле-дует следить за проявлениями возможных лекарствен-ных взаимодействий.

Симепревир. У пациентов, принимающих симепре-вир, возможна небольшая или умеренная сыпь, фоточув-ствительность; пациентам необходимо применять меры защиты от солнца и сократить время пребывания на солн-це. Также возможна гипербилирубинемия за счет непря-мого билирубина. Выраженность гипербилирубинемии

меньше у лиц, не принимающих рибавирин. У пациентов из Восточной Азии отмечалось более высокое системное воздействие симепревира. В клинических исследованиях высокое системное воздействие симепревира было связа-но с более высокой частотой побочных эффектов, вклю-чая сыпь и фоточувствительность.

В исследовании COSMOS [11] в течение 12 нед. лечения комбинацией симепревир + софосбувир без рибавири-на чаще всего встречались такие побочные реакции, как усталость (25 %), головная боль (21 %), тошнота (21 %), бессонница (14 %), зуд (11 %). Сыпь и фоточувствитель-ность наблюдались у 11 и 7 % пациентов соответствен-но. В течение 24 нед. лечения комбинацией симепревир + софосбувир у пациентов были отмечены такие побочные эффекты, как головокружение (16 %) и диарея (16 %).

Пока не изучена безопасность и эффективность си-мепревира у больных ХГС c тяжелой или с терминальной стадией почечной недостаточности (клиренс креатинина менее 30 мл/мин), а также у пациентов с почечной недо-статочностью, находящихся на гемодиализе.

Даклатасвир. К наиболее распространенным побоч-ным эффектам комбинации даклатасвир + софосбувир (с рибавирином или без него) или комбинации даклатас-вир + PegIFN-α + рибавирин относятся утомляемость, го-ловная боль, тошнота.

Софосбувир и ледипасвир. Доля пациентов, полно-стью прекративших лечение софосбувиром и ледипасви-ром вследствие побочных эффектов, составила 0, < 1 и 1 % соответственно при продолжительности терапии 8, 12 и 24 нед.; доля пациентов, прекративших лечение софосбу-виром, ледипасвиром и рибавирином, — < 1, 0 и 2 % при лечении в течение 8, 12 и 24 нед. соответственно.

Как показали клинические исследования, наиболее распространенными побочными эффектами у пациен-тов, принимавших софосбувир и ледипасвир по срав-нению с плацебо, были утомляемость и головная боль. При использовании софосбувира и ледипасвира с риба-вирином наблюдались известные побочные реакции, характерные для рибавирина. У пациентов, принима-ющих софосбувир, следует регулярно контролировать функцию почек.

Комбинация паритапревир/р + омбитасвир + да-сабувир. По результатам клинических исследований, наиболее распространенными побочными эффектами у пациентов, принимавших данную комбинацию препара-тов, были зуд, утомляемость, тошнота, слабость и бессон-ница. Чаще всего эти побочные эффекты были связаны с рибавирином. Зуд считается эффектом, связанным с дан-ной трехкомпонентной комбинацией ПППД. Тяжелые по-бочные эффекты наблюдались менее чем в 2,5 % случаев. Частота прекращения лечения во время исследования из-за побочных реакций составила 1–2 %. Снижение уровня гемоглобина было обусловлено гемолизом, вызванным рибавирином, и в основном прекращалось через 4 нед. по-сле завершения терапии. Снижение уровня гемоглобина может обусловить необходимость уменьшения дозы ри-бавирина.

Бессимптомное повышение активности АлАТ в сыво-ротке обычно наблюдается в течение первых 4 нед. лече-ния и нормализуется без какого-либо вмешательства при продолжении лечения ПППД. Ни то, ни другое не корре-



лируют с повышением уровня билирубина. У пациентов, принимавших рибавирин, наблюдались эпизоды повыше-ния уровня непрямого билирубина в сыворотке, что об-условлено ингибированием транспортеров билирубина OATP1B1 и OATP1B3 паритапревиром, а также гемолизом. Повышение уровня общего билирубина чаще наблюда-лось у пациентов с циррозом печени. Применение эстро-ген-содержащих препаратов увеличивает риск повыше-ния активности АлАТ.


• При каждом визите к врачу у пациентов, принимаю-щих PegIFN-α и рибавирин, следует оценивать на-личие клинических побочных эффектов терапии. Гематологические побочные эффекты следует оце-нивать через 2 и 4 нед. лечения, а затем с 4–8-недель-ным интервалом (А1).

• У пациентов, принимающих софосбувир, следует ре-гулярно проверять функцию почек (В1).

• У пациентов, принимающих симепревир, может на-блюдаться сыпь и повышение непрямого билирубина без повышения активности AлАТ (А1).

• Повышение уровня непрямого билирубина редко на-блюдается у пациентов, принимающих комбинацию паритапревир/p + омбитасвир + дасабувир (А1).

• Пациентам со слабовыраженной, умеренной и вы-раженной почечной недостаточностью не требуется корректировка дозы симепревира, софосбувира и ледипасвира или даклатасвира. Доза софосбувира для пациентов с рСКФ < 30 мл/мин/1,73 м2 пока не определена (В2).

• Пациентам с печеночной недостаточностью слабой, умеренной и выраженной степени тяжести (класс С по шкале Чайлда—Пью) не требуется корректировка доз софосбувира и ледипасвира или даклатасвира (B2).

• У пациентов с выраженной печеночной недостаточ-ностью установлено высокое системное воздей-ствие комбинации паритапревир/p + омбитасвир + дасабувир; безопасность этой комбинации в данной группе нуждается в дальнейшем исследовании (В2).

Мониторинг лекарственного взаимодействия препаратов

Обязательно следует проанализировать все препараты, которые принимает пациент, в т. ч. отпускаемые без ре-цепта, и легкие наркотики. Рекомендуется выяснить сле-дующие вопросы: 1) обязательно ли в течение курса тера-пии гепатита С принимать все другие препараты (можно ли прекратить прием какого-либо препарата, например статинов, на 8–12 нед.); 2) если нет, есть ли альтернатив-ный препарат из той же фармакотерапевтической груп-пы без лекарственного взаимодействия с препаратами для лечения гепатита; 3) можно ли регулировать лекар-ственное взаимодействие путем изменения дозы препа-рата или тщательного спланированного мониторинга?

Информация о взаимодействии препаратов и корректи-ровках дозы представлена выше.


• Во время лечения необходимо контролировать эф-фективность и побочные эффекты лекарственной те-рапии сопутствующих заболеваний, а также проявле-ния возможных лекарственных взаимодействий (А1).

• Если возможно, в период лечения HCV-инфекции следует прекратить прием других препаратов, всту-пающих в лекарственные взаимодействия, или заме-нить их другими лекарствами с меньшим потенциа-лом взаимодействия (В1).

Снижение дозы во время лечения

В случае тяжелых побочных эффектов, таких как клини-ческие симптомы тяжелой депрессии, снижение числа нейтрофилов до менее 750/мкл либо тромбоцитов менее 50 000/мкл, доза PegIFN-α должна быть снижена. При ис-пользовании PegIFN-α2a доза может быть снижена сна-чала со 180 до 135 мкг/нед., а затем до 90 мкг/нед. При использовании PegIFN-α2b доза может быть уменьшена сначала с 1,5 до 1,0 мкг/кг массы тела в неделю, а затем до 0,5 мкг/кг массы тела в неделю. Лечение PegIFN-α следу-ет прекратить в случае выраженной депрессии, снижения числа нейтрофилов до менее 500/мкл или тромбоцитов менее 25 000/мкл. В случае последующего увеличения количества нейтрофилов или тромбоцитов лечение мо-жет быть возобновлено, но в более низкой дозе. Перерыв в лечении интерфероном должен быть как можно более коротким. В случае необходимости отмены интерферона следует рассмотреть возможность перехода на безынтер-фероновые схемы терапии.

В случае развития выраженной анемии (гемоглобин менее 100 г/л) дозу рибавирина следует снижать сту-пенчато на 200 мг. В случае быстрого падения уровня гемоглобина может потребоваться более значительное снижение дозы. Особенно это касается пациентов с низ-ким исходным уровнем гемоглобина. В случае снижения уровня гемоглобина до менее 85 г/л прием рибавирина следует прекратить [60–68].

Лечение следует безотлагательно прекратить при обострении гепатита (активность АлАТ более чем в 10 раз выше нормы, если такого уровня не было до начала ле-чения) или в случае развития тяжелой бактериальной инфекции любой локализации независимо от уровня ней-трофилов. Любые симптомы нарушения зрения в период лечения должны быть тщательно оценены с исследова-нием глазного дна.

Не рекомендуется корректировать дозу софосбувира, симепревира, даклатасвира, комбинаций софосбувир + ледипасвир или паритапревир/р + омбитасвир + дасабу-вир. Лечение должно быть немедленно прекращено при выявлении тяжелых побочных реакций, например сепси-са у пациентов с декомпенсированным циррозом. Степень влияния на эффективность лечения и оптимальное коли-чество дней, на которое можно приостановить лечение,



а также продолжительность повторного лечения после прерывания безынтерфероновой терапии неизвестны.

Мероприятия по улучшению приверженности к лечению

Полное соблюдение режима позволяет добиться высокой частоты УВО. И напротив, слабая приверженность тера-пии, особенно во время начальной фазы лечения, повы-шает риск подъема виремии или рецидива после курса лечения, появления резистентных вариантов вируса. Меры, которые необходимо принять для повышения при-верженности к лечению, просты.

До начала противовирусной терапии пациенты долж-ны быть проинформированы о ежедневном расписании приема препаратов и возможных побочных эффектах (как лечения интерфероном, рибавирином, так и безын-терфероновых схем). Также пациентам следует объяснить меры профилактики и лечения этих побочных эффектов, например применение жаропонижающих, обезболиваю-щих и антидепрессантов, если они принимают интерфе-рон. Последующие регулярные посещения врача должны быть спланированы таким образом, чтобы была возмож-ность обсудить эффективность лечения и тактику реше-ния проблемы побочных эффектов. Следует установить процедуру повторного вызова пациента в случае пропу-щенного визита.

Ключевым элементом эффективного клиническо-го ведения пациентов с гепатитом С является доступ к многопрофильной помощи, обычно включающей вра-чебную и медсестринскую помощь, наркологическую помощь, помощь психиатра в отдельных случаях, по-мощь при наличии ВИЧ-инфекции, социальную работу и другие социальные вспомогательные услуги (в т. ч. груп-пы взаимной поддержки, если такие имеются). Меры по повышению приверженности носят междисциплинар-ный характер. Они включают просветительную работу в отношении гепатита C, мониторинг лечения, помощь специально обученной медицинской сестры [69, 70]. Для иностранных пациентов проблемы языкового барьера и понимания должны быть разрешены до начала лечения.

Для максимального повышения вероятности поло-жительного результата у пациентов, которые начина-ют лечение гепатита С новыми схемами, должны быть выделены определенные ресурсы на предварительную подготовку к лечению, на мониторинг приверженности и поддержку во время лечения. Новые схемы терапии об-легчают реализацию всех этих мер.

На приверженность к лечению влияет потребление алкоголя [71]. Поэтому пациентам следует рекомендо-вать прекратить или уменьшить потребление алкоголя до начала терапии. Лечение пациентов, не способных от-казаться от употребления алкоголя, следует индивидуа-лизировать с учетом способности каждого конкретного пациента соблюдать режим терапии и посещать врача. Дополнительная поддержка во время противовирусной терапии оказывает положительное влияние на пациентов с гепатитом С, употребляющих алкоголь во время лечения [71–74]. Необходимо проконсультировать пациента по по-воду возможных лекарственных взаимодействий.


• Лечение гепатита С должно носить комплексный, многопрофильный характер и осуществляться спе-циалистами с соответствующим уровнем опыта (А1).

• Пациентам, инфицированным HCV, следует объяс-нять важность соблюдения режима лечения для до-стижения УВО (A1).

• Для пациентов с социально-экономическими пробле-мами и эмигрантов социальная поддержка должна быть одним из компонентов медицинского обслужи-вания при гепатите С (В2).

• Для лиц, продолжающих активное употребление инъ-екционных наркотиков, доступ к программам по сни-жению вреда является обязательным (А1).

• Группы поддержки должны рассматриваться как средство совершенствования медицинской помощи пациентам с HCV (B2).

• Пациентам следует разъяснять необходимость пре-кращения употребления алкоголя во время противо-вирусной терапии. Пациенты, употребляющие алко-голь во время лечения, должны получать дополни-тельную поддержку (А1).

• Вопрос о начале лечения гепатита С следует рассма-тривать и у пациентов, активно употребляющих нар-котики, при условии, что они хотят получать лечение, способны и готовы регулярно посещать врача. Также следует оценить вероятность лекарственных взаимо-действий между противовирусными и другими пре-паратами, которые принимает пациент (в т. ч. с отпу-скаемыми без рецепта) (A1).

Диспансерное наблюдение пациентов после достижения УВО

После достижения УВО пациентам без цирроза печени следует повторно определить РНК HCV через 48 нед. по-сле окончания лечения. Если РНК HCV не определяется, можно считать, что инфекция окончательно вылечена, после чего РНК HCV больше не измеряют. Поскольку по-сле прекращения лечения интерфероном может развить-ся гипотиреоз, через 1 или 2 года после лечения следует проверить уровень тиреотропного гормона. Пациентов с дополнительными факторами поражения печени (в част-ности, употребление алкоголя и/или сахарный диабет 2-го типа) необходимо периодически обследовать.

Пациентам с циррозом печени, достигшим УВО, необ-ходимо каждые 6 мес. выполнять УЗИ для выявления ГЦР, а также эндоскопию пищевода, если до лечения было уста-новлено варикозное расширение вен пищевода (впрочем, после достижения УВО редко наблюдается первое кровоте-чение из варикозно расширенных вен пищевода). При на-личии дополнительных факторов поражения печени, таких как злоупотребление алкоголем и/или сахарный диабет 2-го типа, возможно, необходимы дополнительные обсле-дования. Точная продолжительность наблюдения в связи с риском ГЦР у пациентов с прогрессирующим фиброзом и циррозом, достигших УВО, в настоящее время неизвестна, но вероятно, что она бессрочна. Результаты исследований с длительным наблюдением за пациентами после достиже-



ния УВО показали, что несмотря на значительное снижение риска ГЦР по сравнению с пациентами, не получавшими ле-чение или не достигшими УВО, опасность развития ГЦР у па-циентов с циррозом сохраняется [2, 3]. Степень риска будет определена в проспективных исследованиях.

Остаются некоторые опасения, что повторное инфици-рование вследствие постоянного рискованного поведения или возврата к нему может свести на нет потенциальную пользу от лечения. Согласно данным литературы, частота повторного инфицирования после успешного лечения ге-патита С у пациентов с поведением высокого риска (употре-бление инъекционных наркотиков, мужчины, вступающие в половые контакты с мужчинами) низкая и составляет 1–5 % в год [75–79]. Однако следует учесть, что простота безынтерфероновой терапии может повысить вероятность повторного инфицирования. Для того чтобы терапия при-несла максимальную пользу, пациентам из групп риска сле-дует обратить особое внимание на риски реинфекции и в позитивной манере добиваться изменения их образа жизни.


• У пациентов без цирроза печени, достигших УВО, через 48 нед. после окончания лечения следует проверить ак-тивность АлАТ и наличие РНК HCV. При нормальной ак-тивности АлАТ и отрицательном результате определения РНК HCV пациента снимают с диспансерного учета (В1).

• Пациенты с циррозом и, возможно, пациенты с про-грессирующим фиброзом (F3), достигшие УВО, долж-ны обследоваться на ГЦР каждые 6 мес. с использо-ванием УЗИ (В1).

• Следует соблюдать рекомендации по ведению па-циентов с портальной гипертензией и варикозным расширением вен, хотя кровотечение из варикозно расширенных вен редко встречается у пациентов с низкой степенью риска после достижения УВО (если дополнительные причины для продолжающегося по-вреждения печени отсутствуют или устранены) (А2).

• Пациенты, продолжающие употреблять наркотики, все равно должны получать лечение гепатита С, даже в случае риска повторного инфицирования (В1).

• Пациентам из группы риска необходимо разъяснить возможность повторного инфицирования, если они не изменят свой образ жизни (В1).

• У лиц, употребляющих инъекционные наркотики, а также у мужчин, вступающих в половую связь с мужчи-нами, после достижения УВО необходимо контроли-ровать повторное инфицирование HCV посредством ежегодного определения PHK HCV (В2).

Повторное лечение при отсутствии УВО

Повторное лечение пациентов в случае неэффективности двухкомпонентной комбинации PegIFN-α + рибавирин

Результаты нескольких исследований показали, что при от-сутствии УВО после лечения PegIFN-α и рибавирином при-менение безынтерфероновых схем дает такой же эффект,

как и при лечении пациентов, которые получают терапию впервые. Таким образом, этим пациентам следует пройти повторную терапию безынтерфероновыми схемами в соот-ветствии с указанными выше рекомендациями (табл. 5 и 6).

Повторное лечение пациентов с HCV генотипа 1 после отсутствия эффекта от применения трехкомпонентной комбинации PegIFN-α + рибавирин + телапревир или боцепревир (табл. 7)

Схемы лечения без интерферона были апробированы на пациентах с HCV генотипа 1, у которых не наблюдалось УВО после лечения трехкомпонентной схемой PegIFN-α + рибави-рин + телапревир или боцепревир. Опыт повторного лечения таких пациентов комбинацией софосбувир + симепревир с рибавирином или без него в течение 12 нед. ограничива-ется когортой, наблюдаемой в реальной клинической прак-тике. В исследовании TARGET 2.0 безуспешное предыдущее лечение трехкомпонентной комбинацией оказалось значи-мым отрицательным прогностическим фактором УВО4 [13]. Значимость присутствия вариантов HCV, обусловливающих резистентность к ингибиторам протеазы, на начальном этапе повторного лечения остается неизвестной. В иссле-довании реальной клинической практики TRIO [28] частота УВО12 после лечения софосбувиром и симепревиром паци-ентов, ранее безуспешно лечившихся трехкомпонентной комбинацией, составила 82 % (27/33), что мало отличается от показателей у пациентов, не достигших клинического эффекта от лечения только PegIFN-α и рибавирином (80 %, 60/80). При повторном лечении таких пациентов комбина-цией PegIFN-α + рибавирин + софосбувир частота УВО соста-вила 73 (29/40) и 67 % (24/36) соответственно [28].

У пациентов без цирроза, безуспешно лечившихся трех-компонентной комбинацией, через 24 нед. применения со-фосбувира и даклатасвира без или с рибавирином частота УВО составила 95 (19/21) и 100 % (21/21) соответственно [14]. В исследовании ION-2 у пациентов без цирроза, полу-чавших повторное лечение софосбувиром и ледипасвиром в течение 12 нед. без или с рибавирином, частота УВО была со-ответственно 96 (50/52) и 100 % (50/51). Через 24 нед. лече-ния без рибавирина и с рибавирином частота УВО равнялась 97 (35/36) и 100 % (38/38) соответственно [35]. Следует от-метить, что в исследовании ION-2 у пациентов c циррозом, получавших повторное лечение софосбувиром и ледипасви-ром в течение 12 нед. без или с рибавирином, частота УВО составила 86 (12/14) и 85 % (11/13) соответственно. После лечения продолжительностью 24 нед. наблюдалось повы-шение частоты УВО соответственно до 100 (14/14) и 100 % (13/13) [35]. В исследовании SIRIUS частота УВО после лече-ния софосбувиром в комбинации с ледипасвиром в течение 12 нед. с рибавирином или 24 нед. без рибавирина составила 96 (74/77) и 97 % (75/77) соответственно [39].

Повторное лечение пациентов при неэффективности схемы, содержащей один или более ПППД второго поколения (см. табл. 7)

Софосбувир имеет высокий барьер резистентности. Клинически значимые резистентные варианты HCV при



Таблица


повторному лечению


С как

моноинф


Ч у

пациентов

, у которых предыдущая

противови

-русная

терапия

с применением

одного или нескольких

ПППД

не обеспечила

УВО

Неу

дачн

ое л

ечен

иеГе

ноти

п H

CV

Соф

осбу

вир

и ле

дипа

свир

Пар

итап

реви

р/р,

ом

би-

тасв

ир и

дас

абув

ирП

арит

апре

вир/

р и

омби

-та

свир

Соф

осбу

вир

и си

меп

реви

рС

офос

буви

р и

дакл

атас

вир

Peg

IFN

-α, R

BV

и ли

бо т

елап

реви

р,

либо

боц

епре

вир

Гено

тип

112

нед

. с R

BV

Нет

Нет

Нет

12 н

ед. с

RB

V

Толь

ко с

офос

буви

р в

ком

бина

ции

с R

BV

или

в ко

мби

-на

ции

с P

egIF

N-α

и

RB

V

Гено

тип

112

нед

. с R

BV

или

24 н

ед. с

R

BV,

есл

и F3

или

цир

роз

12 н

ед. с

RB

V ил

и 24

нед

. с

RB

V, е

сли

F3 и

ли ц

ирро

з Н

ет12

нед

. с R

BV

или

24 н

ед. с

R

BV,

есл

и F3

или

цир

роз

12 н

ед. с

RB

V ил

и 24

нед

. с

RB

V, е

сли

F3 и

ли ц

ирро

зГе

ноти

п 2

или

3Н

етН

етН

етН

ет12

нед

. с R

BV

или

24 н

ед. с

R

BV,

есл

и F3

или

цир

роз

Гено

тип

412

нед

. с R

BV

или

24 н

ед. с

R

BV,

есл

и F3

или

цир

роз

Нет

12 н

ед. с

RB

V ил

и 24

нед

. с

RB

V, е

сли

F3 и

ли ц

ирро

з12

нед

. с R

BV

или

24 н

ед. с

R

BV,

есл

и F3

или

цир

роз

12 н

ед. с

RB

V ил

и 24

нед

. с

RB

V, е

сли

F3 и

ли ц

ирро

зГе

ноти

п 5

или

612

нед

. с R

BV

или

24 н

ед. с

R

BV,

есл

и F3

или

цир

роз

Нет

Нет

Нет

12 н

ед. с

RB

V ил

и 24

нед

. с

RB

V, е

сли

F3 и

ли ц

ирро

зP

egIF

N-α

, RB

V и

сим

епре

вир

Гено

тип

1 ил

и 4

12 н

ед. с

RB

V ил

и 24

нед

. с

RB

V, е

сли

F3 и

ли ц

ирро

зН

етН

етН

ет12

нед

. с R

BV

или

24 н

ед. с

R

BV,

есл

и F3

или

цир

роз

Peg

IFN

-α, R

BV

и да

клат

асви

рГе

ноти

п 1

Нет

Нет

Нет

12 н

ед. с

RB

V ил

и 24

нед

. с

RB

V, е

сли

F3 и

ли ц

ирро

зН

ет

Гено

тип

2 ил

и 3

Нет

Нет

Нет

Нет

12 н

ед. с

RB

V ил

и 24

нед

. с

RB

V, е

сли

F3 и

ли ц

ирро

зГе

ноти

п 4

Нет

Нет

Нет

12 н

ед. с

RB

V ил

и 24

нед

. с

RB

V, е

сли

F3 и

ли ц

ирро

зН

ет

Гено

тип

5 ил

и 6

12 н

ед. с

RB

V ил

и 24

нед

. с

RB

V, е

сли

F3 и

ли ц

ирро

зН

етН

етН

ет12

нед

. с R

BV

или

24 н

ед. с

R

BV,

есл

и F3

или

цир

роз

Соф

осбу

вир

и си

-м

епре

вир

Гено

тип

1 ил

и 4

12 н

ед. с

RB

V ил

и 24

нед

. с

RB

V, е

сли

F3 и

ли ц

ирро

зН

етН

етН

ет12

нед

. с R

BV

или

24 н

ед. с

R

BV,

есл

и F3

или

цир

роз

Соф

осбу

вир

и да

-кл

атас

вир

или

Соф

осбу

вир

и ле

-ди

пасв

ир

Гено

тип

1Н

етН

етН

ет12

нед

. с R

BV

или

24 н

ед. с

R

BV,

есл

и F3

или

цир

роз

Нет

Гено

тип

2 ил

и 3

Нет

Нет

Нет

Нет

12 н

ед. с

RB

V ил

и 24

нед

. с

RB

V, е

сли

F3 и

ли ц

ирро

зГе

ноти

п 4

Нет

Нет

Нет

12 н

ед. с

RB

V ил

и 24

нед

. с

RB

V, е

сли

F3 и

ли ц

ирро

зН

ет

Гено

тип

5 ил

и 6

12 н

ед. с

RB

V ил

и 24

нед

. с

RB

V, е

сли

F3 и

ли ц

ирро

зН

етН

етН

ет12

нед

. с R

BV

или

24 н

ед. с

R

BV,

есл

и F3

или

цир

роз

Пар

итап

реви

р/р,

ом

бита

свир

и д

а-са

буви

р

Гено

тип

112

нед

. с R

BV

или

24 н

ед. с

R

BV,

есл

и F3

или

цир

роз

Нет

Нет

12 н

ед. с

RB

V ил

и 24

нед

. с

RB

V, е

сли

F3 и

ли ц

ирро

з12

нед

. с R

BV

или

24 н

ед. с

R

BV,

есл

и F3

или

цир

роз

Пар

итап

реви

р/р

и ом

бита

свир

Гено

тип

412

нед

. с R

BV

или

24 н

ед. с

R

BV,

есл

и F3

или

цир

роз

Нет

Нет

12 н

ед. с

RB

V ил

и 24

нед

. с

RB

V, е

сли

F3 и

ли ц

ирро

з12

нед

. с R

BV

или

24 н

ед. с

R

BV,

есл

и F3

или

цир

роз

RBV

— рибавирин

.В настоящее

время эти рекомендации не

подтверждены

убедительны

ми данными.

Они

основаны

на косвенны

х доказательствах с учетом

генотипа

HCV

, известных характеристик

резистентности

ранее

применявшихся

препаратов,

количества использованных препаратов

, применения

рибавирина,

продолж

ительности

лечения

. Таким

образом

, эти

рекомендации могут

меняться по

мере накопления

данны

х.



лечении софосбувиром появлялись исключительно редко, причем после прекращения терапии они быстро исчезали. Поэтому в стратегию повторного лечения следует вклю-чать софосбувир. В противоположность этому у пациентов, безуспешно лечившихся ингибиторами протеазы (симе-превир, паритапревир), ингибиторами NS5A (даклатасвир, ледипасвир, омбитасвир) или ненуклеозидным ингибито-ром полимеразы HCV (дасабувир), наблюдалась селекция штаммов с аминокислотными заменами соответственно в молекулах NS3-протеазы, NS5A и полимеразы, определяю-щими резистентность к данным препаратам. Доля вирусов, резистентных к ингибиторам протеазы, а также (возможно, но более медленно) вирусов, резистентных к ненуклеозид-ным ингибиторам полимеразы, прогрессивно уменьшается до такой степени, что за период от нескольких месяцев до 2 лет после прекращения лечения они перестают обнаружи-ваться методами секвенирования (прямое секвенирование). Штаммы, резистентные к ингибиторам NS5A, возникающие при лечении комбинацией с ингибитором NS5A, наоборот, выживают и остаются доминирующей популяцией в тече-ние многих лет, возможно, навсегда [80–86].

В настоящее время нет точных данных, которые мог-ли бы стать веским основанием для рекомендаций по по-вторному лечению; пока эти рекомендации базируются на косвенных доказательствах (генотип HCV, известный про-филь резистентности применяемых препаратов, количе-ство принимаемых препаратов, использование рибавирина, длительность лечения). На сегодня неизвестно, следует ли проводить секвенирование целевых генов HCV (тестирова-ние HCV на резистентность к препаратам) до повторного лечения, поможет ли это принять решение и какое именно.

На интуитивном уровне можно считать, что паци-ентов, которых не удалось вылечить ПППД, необходимо повторно пролечить безынтерфероновой комбинацией, включающей препарат с высоким барьером резистент-ности (в настоящее время это софосбувир) + один или два других препарата, лучше всего без перекрестной резистентности с ранее назначавшимися средствами. Основываясь на результатах, полученных в группах паци-ентов, трудно поддающихся лечению, повторное лечение следует проводить с рибавирином в течение 12 нед. или в течение 24 нед. с рибавирином или без него (данных, по-зволяющих сравнить эти подходы, пока нет).

Пациентов, у которых применение монотерапии софос-бувиром, комбинации софосбувира с рибавирином или со-фосбувира с PegIFN-α и рибавирином оказалось безуспеш-ным, можно лечить повторно комбинацией софосбувир + симепревир (генотип 1 или 4), софосбувир + даклатасвир (все генотипы) или софосбувир + ледипасвир (генотип 1, 4, 5 или 6), паритапревир/р + омбитасвир + дасабувир (генотип 1) либо паритапревир/р + омбитасвир (генотип 4). Согласно результатам одного исследования, частота УВО после по-вторного лечения в течение 12 нед. софосбувиром и ледипас-виром с рибавирином составила 98 % (50/51) у пациентов с HCV генотипа 1 и предшествующим безуспешным лечением комбинациями софосбувир + плацебо, или софосбувир + ри-бавирин, или софосбувир + PegIFN-α и рибавирин [87].

Пациентов с HCV генотипов 1 и 4, которых не удалось вылечить комбинацией PegIFN-α + рибавирин + симепре-вир, следует лечить повторно софосбувиром в сочетании с даклатасвиром или ледипасвиром. Пациентов, которых

не удалось вылечить комбинацией PegIFN-α + рибави-рин + даклатасвир, следует повторно лечить софосбуви-ром в сочетании с симепревиром (генотипы 1 и 4).

Пациентов, инфицированных HCV генотипа 1 или 4, кото-рых не удалось вылечить комбинацией софосбувир + симе-превир, следует лечить повторно софосбувиром в сочетании с даклатасвиром или ледипасвиром, в то время как послед-них следует лечить повторно софосбувиром в сочетании с симепревиром (генотипы 1 и 4). Остается неопределенной стратегия повторного лечения лиц, инфицированных HCV генотипа 2, 3, 5 или 6, которых не удалось вылечить комби-нацией софосбувир + даклатасвир или ледипасвир; таким больным можно предложить повторную терапию той же комбинацией при условии, что к схеме добавляется рибави-рин и/или длительность лечения увеличивается до 24 нед.

Пациентов, которых не удалось вылечить комбина-цией паритапревир/р + омбитасвир + дасабувир, следует лечить повторно комбинацией на основе софосбувира. Клиническое значение и безопасность повторной тера-пии трехкомпонентной комбинацией софосбувир + инги-битор протеазы + ингибитор NS5A неизвестны.

Пациентам, не нуждающимся в экстренном повторном лечении, терапию можно отложить до получения новых дан-ных и/или появления альтернативных вариантов лечения.


• Пациенты, которых не удалось вылечить комбинацией PegIFN-α + рибавирин, при повторном лечении долж-ны получать такую же терапию, как ранее не получав-шие лечения пациенты, согласно рекомендациям для соответствующих генотипов HCV (А1).

• Пациентам с HCV генотипа 1, которых не удалось вы-лечить трехкомпонентной комбинацией PegIFN-α + рибавирин + телапревир или боцепревир, показано по-вторное лечение безынтерфероновой комбинацией со-фосбувир + ледипасвир или софосбувир + даклатасвир в сочетании с рибавирином в течение 12 нед. (А1).

• Рекомендации по повторному лечению гепатита С схе-мами на основе ПППД второй волны базируются на кос-венных доказательствах эффективности. Не исключе-но, что по мере накопления данных они изменятся (А1).

• В случае неэффективности схемы на основе ПППД второй волны в сочетании с PegIFN-α или без него, в сочетании с рибавирином или без него показана по-вторная терапия безынтерфероновой комбинацией в течение 12 нед. с рибавирином, рассчитанным по массе тела пациента. Возможно увеличение срока лечения с рибавирином до 24 нед., особенно у паци-ентов с выраженным поражением печени, включая фиброз (F3) и цирроз (F4) (B2).

• Пациентов, которых не удалось вылечить софосбувиром в виде монотерапии или комбинацией софосбувир + рибавирин либо софосбувир + PegIFN-α + рибавирин, можно лечить повторно комбинациями софосбувир + симепревир (генотип 1 или 4), софосбувир + даклатас-вир (все генотипы) либо софосбувир + ледипасвир (ге-нотип 1, 4, 5 или 6), или паритапревир/p + омбитасвир + дасабувир (генотип 1), или паритапревир/p + омбитас-вир (генотип 4) (B2).



• Пациентов, инфицированных HCV генотипа 1 или 4, которых не удалось вылечить комбинацией PegIFN-α + рибавирин + симепревир, следует лечить повторно софосбувиром в сочетании с даклатасвиром или ле-дипасвиром (В2).

• Пациентов, которых не удалось вылечить комбинаци-ей PegIFN-α + рибавирин + даклатасвир, следует по-вторно лечить комбинацией софосбувир + симепре-вир (если они инфицированы HCV генотипа 1 или 4). Пациентов, инфицированных HCV других генотипов, следует лечить комбинацией софосбувир + даклатас-вир (генотипы 2, 3, 5 и 6) или софосбувир + ледипас-вир (генотипы 5 и 6) (В2).

• Пациентов, инфицированных HCV генотипа 1 или 4, ко-торых не удалось вылечить комбинацией софосбувир + симепревир, следует лечить повторно комбинацией со-фосбувир + даклатасвир или ледипасвир (В2).

• В случае неэффективности комбинации софосбу-вир + даклатасвир или софосбувир + ледипасвир для повторного лечения следует использовать комбина-цию софосбувир + симепревир (генотипы 1 и 4). Для повторного лечения пациентов с другими генотипами следует применять комбинацию софосбувир + дакла-тасвир (генотипы 2, 3, 5 и 6) или софосбувир + леди-пасвир (генотипы 5 и 6) в течение 24 нед. (В2).

• При неэффективности трехкомпонентной комбина-ции паритапревир/p + омбитасвир + дасабувир у па-циентов с HCV генотипа 1 для повторной терапии при-меняют схемы на основе софосбувира, т. е. комбина-цию софосбувир + симепревир, или софосбувир + даклатасвир, или софосбувир + ледипасвир (В2).

• В случае неэффективности двухкомпонентной ком-бинации паритапревир/p + омбитасвир у пациентов с HCV генотипа 4 для повторного лечения следует применять схему на основе софосбувира, т. е. комби-нацию софосбувир + симепревир, или софосбувир + даклатасвир, или софосбувир + ледипасвир (В2).

• С другой стороны, при отсутствии показаний к безот-лагательной терапии можно подождать, когда станут доступны новые данные исследований и/или альтер-нативные варианты лечения (А1).

• Эффективность и безопасность трехкомпонентной комбинации софосбувир + ингибитор протеазы NS3 + ингибитор NS5А у пациентов, которых не удалось выле-чить схемами, содержащими ПППД, неизвестны (В2).

• Целесообразность проведения анализов на наличие резистентных вариантов HCV (т. е. определение ну-клеотидных последовательностей вируса, являющих-ся мишенью для ПППД) до начала лечения пациентов, которым ранее не помогла ни одна схема с ПППД, не-известна (В2).

Лечение пациентов с тяжелым поражением печени

Пациенты с декомпенсированным циррозом без показаний к трансплантации печени

Основная цель противовирусной терапии гепатита С у па-циентов с декомпенсированным циррозом, не стоящих в листе ожидания на трансплантацию печени, — улучшение

функции печени и продление жизни. В настоящее время продолжается исследование 48-недельной схемы лечения софосбувиром и рибавирином пациентов с циррозом и пор-тальной гипертензией [88]. Предварительные результаты указывают на прекрасный вирусологический ответ и не-большое улучшение показателей функции печени. Данные о долгосрочных клинических результатах и влиянии тера-пии на портальную гипертензию пока не представлены.

В другом исследовании изучали безопасность и эффек-тивность применения комбинации с фиксированной дозой софосбувира и ледипасвира в сочетании с рибавирином в течение 12 и 24 нед. у пациентов с декомпенсированным циррозом печени (до 12 баллов по шкале Чайлда—Пью), инфицированных HCV генотипа 1 или 4 [89]. Частота УВО после 12 и 24 нед. лечения cоставила 87 (45/52) и 89 % (42/47) соответственно; лечение оказалось одинаково эф-фективным у пациентов с циррозом классов В и C по шкале Чайлда—Пью. Установлено явное влияние элиминации ви-руса на функцию печени — статистически значимое улуч-шение уровня билирубина, альбумина, величины между-народного нормализованного отношения и, в результате, показателей по шкалам MELD и Чайлда—Пью. Улучшение функции печени наблюдалось через 4 нед. после заверше-ния лечения. Именно поэтому важно оценить вклад элими-нации HCV в улучшение функции печени и продолжитель-ности жизни пациентов в более отдаленный период. Эти предварительные результаты свидетельствуют о благо-приятном влиянии данной схемы лечения на пациентов с циррозом печени в стадии декомпенсации. При оценке по-казаний к лечению следует учитывать сопутствующие за-болевания, которые могут влиять на продолжительность жизни пациента. Данные о пациентах с более тяжелым поражением печени (> 12 баллов по шкале Чайлда—Пью) практически отсутствуют.


• Пациентов с циррозом печени в стадии декомпенса-ции (классы В и С по шкале Чайлда—Пью до 12 бал-лов), не находящихся в листе ожидания на трансплан-тацию печени и не имеющих сопутствующих заболе-ваний, способных повлиять на продолжительность жизни, можно лечить комбинацией софосбувир + рибавирин в течение 16–20 нед. (генотип 2), комбина-цией с фиксированной дозой софосбувира и ледипас-вира (генотипы 1, 4, 5 и 6) или комбинацией софос-бувир + даклатасвир (все генотипы) с рибавирином, дозируемым по массе тела, в течение 12 нед. (В1).

• Пациентам с циррозом печени в стадии декомпенса-ции с противопоказаниями к рибавирину или плохой его переносимостью следует назначать комбинацию с фиксированной дозой софосбувира и даклатасвира (все генотипы) в течение 24 нед. без рибавирина (В1).

Пациенты с ГЦР без показаний к трансплантации печени

HCV служит основной причиной развития ГЦР во всем мире. Наблюдается рост заболеваемости и смертности



от ГЦР, связанного с HCV, особенно в высокоразвитых странах. Ежегодно ГЦР выявляется у 1–7 % пациентов с циррозом. Среди факторов риска к наиболее значимым относится тяжелая форма фиброза. Доказано, что УВО коррелирует со снижением смертности по любой при-чине в целом, по причинам, связанным с заболеванием печени, и снижает риск развития ГЦР. В ходе нескольких метаанализов оценивали связь между УВО и снижением риска ГЦР. Установлено, что УВО коррелирует со сниже-нием риска развития ГЦР [90, 91]. Следует отметить, что большинство из этих исследований наблюдательные и ретроспективные и основываются на УВО, полученном при лечении c применением интерферона.

Поскольку интерферон улучшает исходы лечения по-сле абляции или резекции ГЦР, возможно, что высокие показатели УВО, полученные при лечении новыми бе-зынтерфероновыми схемами, способны снизить риск ре-цидива после абляции или резекции ГЦР [92]. Если дан-ная стратегия может снизить частоту рецидивов ГЦР, то большая частота резекций и абляций + УВО в результате противовирусной терапии могли бы, вероятно, снизить потребность в трансплантации в случае ГЦР, связанного с HCV. Для оценки влияния высокоэффективных безын-терфероновых схем на риск рецидива ГЦР после абляции или резекции необходимы дополнительные исследова-ния.


• Несмотря на то что долгосрочные результаты проти-вовирусной терапии с целью снизить риск ГЦР у паци-ентов после резекции или абляции ГЦР, связанного с HCV, неизвестны, у таких пациентов часто наблюда-ется выраженный фиброз, поэтому им следует прой-ти курс соответствующей противовирусной терапии по поводу заболевания печени в соответствии с опи-санными выше рекомендациями (В2).

Пациенты с показаниями к трансплантации печени

Трансплантация печени служит методом выбора для па-циентов с последней стадией заболевания. Однако в от-сутствие профилактики возможен рецидив гепатита С из-за инфицирования трансплантата после пересадки пе-чени [93], а в случае рецидива гепатита С снижается жиз-неспособность трансплантата.

Лечение гепатита С у пациентов, ожидающих транс-плантацию печени, преследует две взаимодополняющих цели: профилактику инфицирования трансплантата после пересадки (во всех случаях) и улучшение функ-ции печени перед трансплантацией (у пациентов с за-болеванием печени в стадии декомпенсации). Остается спорным вопрос о необходимости лечения ХГС до транс-плантации, поскольку, во-первых, всем пациентам лече-ние может быть осуществлено после трансплантации, а во-вторых, пациенту, стоящему в листе ожидания, не-возможно точно спрогнозировать продолжительность противовирусной терапии. Предотвращение инфициро-вания трансплантата существенно облегчает ведение

посттрансплантационного периода. Кроме того, улуч-шение функции печени предполагает исключение не-которых пациентов из листа ожидания на транспланта-цию [94], что особенно важно в современных условиях дефицита донорских органов [89]. Также риск рецидива ГЦР теоретически может быть снижен посредством про-тивовирусной терапии после резекции. Таким образом, резекция могла бы быть предложена большему числу пациентов.

В ходе недавно завершенного исследования [95] группа из 61 инфицированного пациента с HCV геноти-па 1 или 4 с циррозом класса A по шкале Чайлда—Пью получала лечение софосбувиром и рибавирином в тече-ние 48 нед. перед трансплантацией; 46 из них была вы-полнена трансплантация. В целом эффективное лечение (по протоколу) на момент трансплантации зарегистри-ровано у 43 пациентов (уровень РНК HCV < 25 МЕ/мл). У 30 (70 %) из них отмечался УВО12 после трансплан-тации, что означает отсутствие рецидива инфекции. Продолжительность периода неопределяемости РНК HCV перед трансплантацией была лучшим прогностиче-ским фактором вирусологического ответа (отсутствие определяемого уровня РНК HCV продолжительностью более 30 дней). Эти результаты доказывают, что безын-терфероновая терапия в течение нескольких недель до трансплантации предупреждает инфицирование транс-плантата у большинства пациентов. У больных, инфици-рованных HCV генотипа 2, лечением выбора служит ком-бинация софосбувир + рибавирин, которая дает очень высокую частоту УВО. Пациентам с другими генотипами HCV эту комбинацию следует назначать до трансплан-тации печени только в том случае, если недоступны другие варианты лечения. Для пациентов с циррозом в стадии компенсации (класс А по шкале Чайлда—Пью), ожидающих трансплантацию печени, подходит лече-ние PegIFN-α, рибавирином и софосбувиром в течение 12 нед., если недоступны схемы без интерферона. Эта рекомендация основана на результатах исследования с участием 164 пациентов с HCV генотипа 1, среди кото-рых УВО4 достигло 85 % [13], учитывая, что половина па-циентов всей группы получала лечение ранее, а 1/3 груп-пы составляли больные с циррозом.

У пациентов с HCV генотипов 1 и 4 и с циррозом в ста-дии компенсации (класс A по шкале Чайлда—Пью) или декомпенсации (классы B и С по шкале Чайлда—Пью до 12 баллов) оценивали эффективность комбинации софосбувир + ледипасвир с рибавирином в течение 12 или 24 нед. [89]. У пациентов с циррозом печени клас-са А по шкале Чайлда—Пью частота УВО12 составила бо-лее 95 % как у ранее не получавших, так и у получавших лечение, независимо от длительности курса лечения. У больных с декомпенсированным циррозом, согласно предварительным результатам, частота УВО12 при цир-розе классов В и С по шкале Чайлда—Пью составила соответственно 88 (50/57) и 88 % (37/42) независимо от длительности курса лечения [89]. На 4-й неделе по-сле лечения показатели шкалы MELD улучшились на 1–8 баллов у 64 % (34/53) пациентов с циррозом класса B по шкале Чайлда—Пью и у 70 % (28/40) — с цирро-зом класса С. Примерно у 1/3 больных показатели шка-лы Чайлда—Пью улучшились на 1–3 балла. Профиль



безопасности этой комбинации был удовлетворитель-ным; большинство серьезных нежелательных явлений, включая смерть, не было связано с исследуемыми пре-паратами. Несмотря на то что данное исследование не было специально спланировано для оценки влияния противовирусной терапии на пациентов, ожидающих трансплантацию, результаты его все же подтверждают целесообразность применения этой комбинации у лиц с циррозом на стадии как компенсации, так и декомпенса-ции, находящихся в листе ожидания.

Опубликованы данные по эффективности и безопас-ности комбинации паритапревир/p + омбитасвир + да-сабувир с рибавирином у пациентов, инфицированных HCV генотипа 1 с циррозом в стадии компенсации [45]. У пациентов с компенсированным циррозом, ожидающих трансплантацию печени, обычно наблюдается более тя-желое поражение печени и выраженная портальная ги-пертензия по сравнению с теми, кто был включен в это исследование. С другой стороны, в данном исследовании участвовали пациенты с низким уровнем альбумина (< 35 г/дл, 43 пациента) и тромбоцитов (< 100 000/мл, 78 пациентов). У пациентов с уровнем тромбоцитов ме-нее 100 000/мл частота УВО12 при 12- и 24-недельном ле-чении составила 89 и 97 % соответственно. У пациентов с уровнем альбумина менее 35 г/дл частота УВО была 84 и 89 % соответственно. Таким образом, эту комбина-цию можно рассматривать как вариант лечения больных с циррозом в стадии компенсации и с ГЦР, ожидающих трансплантацию.

Комбинацию софосбувир + симепревир с рибавири-ном или без него оценивали в больших группах людей в рамках реальной клинической практики, в т. ч. с уча-стием значительного количества пациентов с цирро-зом [13]. У пациентов с HCV генотипа 1 и циррозом на стадии компенсации частота УВО4 была порядка 90 %. Согласно предварительным результатам, после лече-ния 81 больного с HCV генотипа 1 и циррозом в стадии декомпенсации частота УВО4 составила 75 % при хоро-шем профиле безопасности. Однако симепревир не по-казан пациентам с циррозом в стадии декомпенсации, поскольку наблюдались высокие концентрации данно-го препарата.


• Пациентам, ожидающим трансплантацию печени, по-казана противовирусная терапия, т. к. она предотвра-щает инфицирование трансплантата (А1).

• Лечение должно быть начато как можно раньше, чтобы успеть завершить полный курс до транс-плантации и оценить влияние элиминации вируса на функцию печени, т. к. в некоторых случаях зна-чительное улучшение функции печени может при-вести к исключению пациента из листа ожидания (В1).

• Пациентов, ожидающих трансплантацию печени, сле-дует лечить, применяя безынтерфероновые комбина-ции с рибавирином в течение 12 или 24 нед., вплоть до трансплантации (А1).

• Пациентов с сохранной функцией печени (класс A по шкале Чайлда—Пью), у которых показанием к транс-плантации служит ГЦР, можно лечить комбинаци-ей софосбувир + рибавирин в течение 16–20 нед. (генотип 2), комбинацией с фиксированной дозой софосбувира и ледипасвира с рибавирином в те-чение 12 нед. (генотип 1, 4, 5 или 6), комбинациями паритапревир/p + омбитасвир + дасабувир с рибави-рином в течение 12 (генотип 1b) или 24 нед. (генотип 1а), паритапревир/p + омбитасвир с рибавирином в течение 12 нед. (генотип 4), софосбувир + симепре-вир с рибавирином в течение 12 нед. (генотипы 1 и 4) или софосбувир + даклатасвир с рибавирином в тече-ние 12 нед. (все генотипы) (В1).

• При недоступности безынтерфероновой терапии для пациентов с циррозом в стадии компенсации (класс А по шкале Чайлда—Пью), ожидающих трансплантацию печени, приемлемо лечение PegIFN-α, рибавирином и софосбувиром в течение 12 нед. (В2).

• Пациентов с декомпенсированным циррозом (класс В или С по шкале Чайлда—Пью), ожидающих транс-плантацию печени, можно лечить комбинацией со-фосбувир + рибавирин в течение 12 нед. (генотип 2), комбинацией с фиксированной дозой софосбувира и ледипасвира с рибавирином в течение 12 нед. (гено-тип 1, 4, 5 или 6) или комбинацией софосбувир + да-клатасвир с рибавирином в течение 12 нед. (все гено-типы). Следует помнить, что в отношении пациентов с циррозом класса С по шкале Чайлда—Пью > 12 бал-лов или по шкале MELD > 20 баллов данных пока на-коплено немного (А1).

• Оптимальный срок проведения лечения (т. е. до или после трансплантации) с целью максимально повы-сить продолжительность жизни пациентов пока четко не определен. Этот вопрос решается индивидуально (В2).

• Учитывая небольшой объем данных в отношении безопасности у пациентов с декомпенсированным циррозом, ожидающих трансплантацию печени, не-обходима частая оценка клинических и лабораторных показателей (B2).

Рецидив гепатита С у пациентов, перенесших трансплантацию печени

Рецидив гепатита С практически неизбежен у пациен-тов с определяемым уровнем РНК HCV на момент транс-плантации печени [93]. Связанное с HCV заболевание печени у реципиентов развивается в ускоренном тем-пе. Приблизительно у 1/3 пациентов в течение 5 лет по-сле трансплантации развивается цирроз печени [96, 97]. Пациенты с острым холестатическим гепатитом, умерен-ной и тяжелой степенью фиброза или портальной гипер-тензией в течение 1 года после трансплантации находят-ся в зоне высокого риска потери трансплантата, в связи с чем они обязательно должны как можно быстрее полу-чать противовирусную терапию [98, 99].

Лечение PegIFN-α и рибавирином характеризуется низкой частотой УВО и плохой переносимостью пациен-тами, которым была пересажена печень. У пациентов, ин-фицированных HCV генотипа 1, добавление телапревира



или боцепревира повышает частоту УВО до 60–70 %, но достигается это ценой частых тяжелых побочных эффек-тов. Кроме того, необходимо корректировать дозу инги-биторов кальциневрина, чтобы избежать токсических проявлений из-за взаимодействия препаратов. Доказано, что элиминация HCV положительно влияет и на продол-жительность функционирования трансплантата, и на продолжительность жизни пациента [100, 101].

В первом исследовании, направленном на оценку без-опасности и эффективности безынтерфероновой схемы лечения реципиентов печени, инфицированных HCV, при-меняли комбинацию софосбувира и рибавирина в течение 24 нед. [102]. Исследуемая группа включала 40 пациен-тов, у 40 % из которых был цирроз печени, а у 88 % отсут-ствовал эффект от применения интерферон-содержащих схем в прошлом. Частота УВО12 составила 70 % при отлич-ном профиле безопасности (тяжелые нежелательные яв-ления у 15 % пациентов, анемия — у 20 %, прекращение лечения — у 5 %). Корректировка дозы ингибитора каль-циневрина не требовалась из-за отсутствия взаимодей-ствия софосбувира с такролимусом или циклоспорином. Благоприятное влияние элиминации HCV на функцию пе-чени и продолжительность жизни пациента в посттран-сплантационный период подтверждается результатами благотворительной программы по применению софосбу-вира, в которую включали больных с рецидивом тяжелой формы гепатита С и ожидаемой продолжительностью жизни без противовирусной терапии менее 12 мес. [103]. Пациенты принимали софосбувир и рибавирин с или без PegIFN-α до 48 нед. Частота УВО12 составила 59 %. В 57 % случаев наблюдалось значительное клиническое улучше-ние на момент последнего обследования в рамках иссле-дования, у 22 % пациентов не было никаких изменений, у 3 % — клиническое состояние ухудшилось, 13 % пациен-тов умерли. Эти результаты подтверждают, что элимина-ция HCV влияет на продолжительность жизни этих очень тяжелых больных, особенно с тяжело протекающими ранними рецидивами инфекции. Согласно результатам исследования TARGET в реальной клинической практике, у пациентов, инфицированных HCV генотипа 2, получав-ших лечение софосбувиром и рибавирином, в посттран-сплантационный период был очень высокий процент до-стижения УВО [13].

Опубликованы предварительные результаты про-должающихся клинических исследований, направленных на оценку эффективности и безопасности комбинации с фиксированной дозой софосбувира и ледипасвира с риба-вирином в течение 12 или 24 нед. [104]. В исследовании участвовали пациенты, инфицированные HCV генотипа 1 или 4, со всеми стадиями фиброза (от F0 до F4), включая лиц с декомпенсированным циррозом классов B и C по шкале Чайлда—Пью, как ранее не получавшие противови-русной терапии, так и лечившиеся ранее (последних было большинство). Частота УВО составила 97 % (108/111) у больных с F0–F3, 96 % (49/51) — с циррозом класса А по шкале Чайлда—Пью и 84 % (37/44) — с циррозом клас-са B по шкале Чайлда—Пью. В отношении цирроза клас-са С по шкале Чайлда—Пью имеются результаты только для 8 пациентов, у 5 (62 %) из которых установлен УВО. Различий в эффективности между группами лечения 12 и 24 нед. не установлено. Данная комбинация характеризо-

валась отличным профилем безопасности. У большинства пациентов без иммунодефицита и с циррозом классов А и В по шкале Чайлда—Пью, у которых произошла элимина-ция вируса, через 4 нед. после завершения лечения уста-новлены лучшие показатели по шкале MELD [104].

Противовирусная эффективность и безопасность ком-бинации паритапревир/р + омбитасвир + дасабувир с рибавирином исследовались в группе 34 реципиентов с HCV генотипа 1 [105]. Все они в посттрансплантационный период еще не получали противовирусной терапии, у дан-ных лиц имелся фиброз печени F0–F2. УВО12 не достигнут только в 1 случае, при этом тяжелые нежелательные яв-ления наблюдались лишь у 6 % пациентов, анемия — у 17 %, 1 больной вынужден был прекратить лечение. Из-за лекарственных взаимодействий с ритонавиром и па-ритапревиром в период лечения требовалась корректи-ровка дозы такролимуса или циклоспорина. В отношении пациентов с более тяжелым поражением печени следует ориентироваться на данные, полученные при лечении па-циентов, у которых рецидив не связан с посттранспланта-ционным периодом.

Опубликованы результаты оценки применения в реальной клинической практике комбинации софосбу-вир + симепревир с или без рибавирина в течение 12 нед. Частота УВО12 у пациентов, инфицированных HCV геноти-па 1, составила 91 % (60/66). Большинство из этих паци-ентов ранее уже получали противовирусную терапию; у 1/3 был тяжелый фиброз и компенсированный цирроз. У больных с HCV генотипа 1а и тяжелым фиброзом частота УВО была немного ниже [28]. Согласно результатам ко-гортного исследования реальной практики TARGET, сре-ди пациентов, большинство которых уже получали лече-ние ранее и у которых более чем в половине случаев был выявлен цирроз, частота УВО4 при использовании комби-нации софосбувир + симепревир составила 90 % (61/68) [106].

В отношении эффективности комбинации софосбу-вир + даклатасвир в посттрансплантационный период данных накоплено немного, главным образом в малень-ких группах в рамках реальной клинической практики. В целом частота УВО при использовании этой хорошо пере-носимой схемы составила более 90 %, включая пациентов с фиброзирующим холестатическим гепатитом [107].


• Всем пациентам с рецидивом HCV-инфекции в пост-трансплантационный период следует проводить про-тивовирусную терапию (А1).

• Острый холестатический гепатит, фиброз от уме-ренной до тяжелой степени или наличие портальной гипертензии через год после трансплантации указы-вают на быстрое прогрессирование заболевания, вы-сокую вероятность потери трансплантата и необходи-мость срочной противовирусной терапии (А1).

• Для лечения пациентов с рецидивом HCV-инфекции после трансплантации печени следует использовать безынтерфероновые схемы с рибавирином в течение 12 или 24 нед. (А1).



• В посттрансплантационный период для лечения па-циентов без цирроза или с компенсированным цир-розом (класс A по шкале Чайлда—Пью) можно приме-нять комбинацию софосбувир + рибавирин в течение 12 нед. (генотип 2), комбинацию с фиксированной до-зой софосбувира и ледипасвира с рибавирином в те-чение 12 нед. (генотип 1, 4, 5 или 6) или комбинацию софосбувир + даклатасвир с рибавирином в течение 12 нед. (все генотипы); дозу иммунодепрессантов корректировать не нужно (А1).

• В посттрансплантационный период для лечения па-циентов без цирроза или с компенсированным цир-розом (класс А по шкале Чайлда—Пью) можно при-менять комбинации паритапревир/p + омбитасвир + дасабувир в течение 12 (генотип 1b) или 24 нед. (ге-нотип 1а, пациенты с циррозом), паритапревир/p + омбитасвир в течение 12 или 24 нед. с рибавирином (генотип 4 с циррозом или без него соответственно), софосбувир + симепревир с рибавирином в течение 12 нед. (генотипы 1 и 4); требуется корректировка дозы иммунодепрессантов; при использовании ком-бинации софосбувир + симепревир необходимо от-казаться от циклоспорина (В1).

• Пациентов с декомпенсированным циррозом (класс В или С по шкале Чайлда—Пью) можно лечить комби-нацией софосбувир + рибавирин в течение 12 нед. (генотип 2), комбинацией с фиксированной дозой софосбувира и ледипасвира с рибавирином в тече-ние 12 нед. (генотип 1, 4, 5 или 6) или комбинацией софосбувир + даклатасвир с рибавирином в течение 12 нед. (все генотипы). Этим пациентам лечение ри-бавирином можно начать с дозы 600 мг в сутки, кор-ректируя ее в дальнейшем в зависимости от перено-симости (В1).

• Коррекция дозы такролимуса или циклоспорина при использовании схем софосбувир + рибавирин, со-фосбувир + ледипасвир или софосбувир + даклатас-вир не требуется (А2).

• Из-за значительного повышения концентрации си-мепревира в плазме реципиентам с пересаженной печенью не рекомендуется совместный прием симе-превира и циклоспорина А. Не требуется изменения дозировки симепревира при совместном приеме с такролимусом и сиролимусом, но при этом рекомен-дуется регулярно контролировать их концентрацию в крови (А2).

• При использовании комбинации паритапревир/p + омбитасвир + дасабувир необходима коррекция дозы такролимуса до 0,5 мг 1 раз в неделю или 0,2 мг каж-дые 3 дня; доза циклоспорина А должна быть снижена до 1/5 суточной дозы, применявшейся до начала лече-ния гепатита С; допускается использование предни-золона в дозе ≤ 5 мг в сутки; не рекомендуется при-менять ингибиторы mTOR (А2).

Лечение особых групп пациентов

Сопутствующий гепатит В

У пациентов с сопутствующим гепатитом В уровень ДНК HBV может колебаться в широких пределах и часто бы-вает низким или неопределяемым. Основным фактором,

определяющим активность гепатита, обычно является HCV. У пациентов необходимо внимательно изучить ре-пликативный статус HBV и HCV, а также исключить нали-чие дельта-вируса. Если установлено, что HCV находится в состоянии репликации и служит основной причиной по-ражения печени, пациентов следует лечить так же, как и в случае моноинфекции HCV. Существует потенциальный риск реактивации HBV во время или после элиминации HCV [108]. В этом случае либо если определяется значи-мый уровень репликации HBV, показана терапия гепати-та В аналогами нуклеотидов/нуклеозидов. Симепревир усиливает системное воздействие тенофовира. У паци-ентов, принимающих тенофовир для лечения гепатита В, следует постоянно контролировать уровень рСКФ и со-стояние канальцевой секреции почек и соответственно корректировать дозировку тенофовира.


• Для лечения пациентов с сопутствующим гепатитом В следует применять те же схемы и правила, которые разработаны для пациентов с HCV-моноинфекцией (В1).

• Если до, во время или после элиминации HCV наблю-дается значительный уровень репликации HBV, по-казана терапия гепатита В аналогами нуклеозидов/нуклеотидов (В1).

Проявления хронического гепатита С, связанные с образованием иммунных комплексов

Описано несколько системных проявлений ХГС, опосре-дованных иммунными комплексами. Смешанная крио-глобулинемия, обусловленная В-лимфоцитарной экс-пансией, может осложниться системным васкулитом с полиорганным поражением вследствие отложения им-мунных комплексов в стенках сосудов. Лечение смешан-ной криоглобулинемии основывается на этиотропной (противовирусной) и/или иммуносупрессивной терапии. Ритуксимаб (моноклональные антитела к CD20) исполь-зуется при поражении данным процессом как кожи, так и внутренних органов.

Установлена значимая связь между гепатитом С и В-клеточными неходжкинскими лимфомами. Диффузная В-крупноклеточная лимфома встречается чаще всего. Стандартным лечением этого заболевания является схе-ма R-CHOP; добавление ритуксимаба позволяет добиться более высоких результатов, хотя, с другой стороны, оно может стимулировать репликацию вируса. Установлена связь применения ритуксимаба с токсическим поражени-ем печени и повышением активности аминотрансфераз, хотя риск этого невысок.

Хорошо известна связь между ХГС и хроническими заболеваниями почек. Описан целый ряд гистопатоло-гических изменений, чаще всего мембранопролифера-тивный гломерулонефрит 1-го типа, обычно на фоне смешанной криоглобулинемии II типа. Кроме того, встре-чается очаговый сегментарный гломерулосклероз, васку-



лит почек, а также интерстициальный нефрит. Лечение HCV-ассоциированных заболеваний почек включает про-тивовирусную терапию, кортикостероиды и циклофос-фамид, терапию, направленную на элиминацию В-клеток (для подавления образования иммунных комплексов), или плазмаферез. Возможно, но не доказано, что более вы-раженный и быстрый вирусологический ответ, наблюдае-мый при применении безынтерфероновых схем терапии, улучшает исходы обсуждаемых заболеваний. Существуют некоторые доказательства целесообразности примене-ния ритуксимаба при лечении HCV-индуцированных за-болеваний почек. Однако остаются вопросы, касающиеся безопасности и оптимального его применения совместно с быстродействующими ПППД. Рекомендуется междисци-плинарный подход.


• Для лечения HCV-ассоциированной лимфомы сле-дует применять новые безынтерфероновые схемы, хотя степень влияния УВО на общий прогноз пока не установлена. Дальнейшего изучения требуют такие вопросы, как эффективность противовирусных пре-паратов в сочетании с терапией, направленной на элиминацию В-клеток. Необходим междисциплинар-ный подход с тщательным мониторингом функции пе-чени (В1).

• Для лечения смешанной криоглобулинемии и за-болеваний почек, связанных с хронической HCV-инфекцией, следует использовать соответствующую противовирусную терапию. Необходимо изучить роль ритуксимаба в лечении HCV-ассоциированных заболеваний почек. Предстоит изучить взаимосвязь между более быстрым подавлением репликации HCV и высокой частотой УВО с эффективностью лечения поражения почек и криоглобулинемии. Тщательное мониторирование нежелательных явлений обяза-тельно (В1).

Пациенты с сопутствующими заболеваниями

Пациенты, находящиеся на гемодиализеХГС часто встречается у пациентов, находящихся на гемо-диализе. Он повышает риск смерти в связи с поражением печени, а также общий риск смерти. С другой стороны, основной причиной смерти пациентов, находящихся на гемодиализе, остаются заболевания сердечно-сосудистой системы независимо от наличия гепатита С. Как и во всех других ситуациях, показания к противовирусной терапии у пациентов, находящихся на гемодиализе, следует рассма-тривать с учетом сопутствующих заболеваний, поскольку поражение печени не слишком сильно влияет на прогно-зируемую тяжесть заболевания и смертность таких лиц. Иммуносупрессия может усилить HCV-ассоциированное поражение. По этой причине противовирусная терапия показана всем пациентам, находящимся на гемодиализе, которым планируется выполнить трансплантацию почки.

Применение рибавирина в этой группе имеет опреде-ленные особенности. Рекомендуется индивидуальная до-

зировка рибавирина: 200 мг 1 раз в сутки, или 200 мг че-рез день, или 200 мг 3 раза в неделю после диализа. Важно обеспечить поддержку стимуляторами гемопоэза. В лите-ратуре нет данных по фармакокинетике, безопасной до-зировке и эффективности существующих безынтерфе-роновых противовирусных схем лечения у пациентов на гемодиализе. Этот вопрос нуждается в безотлагательном решении.


• Пациентам на гемодиализе, особенно кандидатам на трансплантацию почки, следует проводить противо-вирусную терапию (В1).

• Пациентам, находящимся на гемодиализе, следует назначать безынтерфероновую схему лечения, по возможности без рибавирина, на 12 нед. при отсут-ствии цирроза и на 24 нед. при наличии цирроза (В1).

• Для лечения пациентов с тяжелым поражением почек можно применять метаболизируемые печенью симе-превир, даклатасвир и комбинацию паритапревир/p + омбитасвир + дасабувир (А1).

• Софосбувир не следует назначать пациентам с рСКФ < 30 мл/мин/1,73 м2 или пациентам с терми-нальной стадией поражения почек, до тех пор пока не будут накоплены соответствующие данные (B2).

• Необходимость коррекции дозы одобренных для ле-чения гепатита C ПППД у пациентов, находящихся на гемодиализе, неизвестна. Данные о безопасной до-зировке и эффективности лечения в этой популяции больных отсутствуют. Поэтому у пациентов с тяжелым поражением почек эти препараты следует применять крайне осторожно и только в особых, угрожающих жизни ситуациях у больных, находящихся на гемоди-ализе (В1).

Лица, которым выполнена трансплантация других паренхиматозных органов (кроме печени)ХГС у пациентов после трансплантации почки может ускорить прогрессирование фиброза печени. Результаты большинства когортных исследований у пациентов с трансплантацией почки указывают на связь HCV-инфекции с гибелью трансплантата и продолжительно-стью жизни пациента. Уменьшение продолжительности функционирования трансплантата связано с повыше-нием смертности больных. Кроме того, на жизнеспособ-ность трансплантата влияют и такие ассоциированные с HCV изменения, как гломерулонефрит и повышенный риск сахарного диабета. Наличие ХГС связано с повыше-нием смертности по любой причине, а также смертности, связанной с поражением печени, хотя основной причиной смерти данных пациентов остается сердечно-сосудистая патология [109]. Поскольку цирроз печени относится к важным прогностическим показателям малой продол-жительности функционирования трансплантата почки, у всех HCV-позитивных кандидатов на трансплантацию почки следует оценивать стадию фиброза печени [94]. Пациентам с циррозом печени и портальной гипертен-



зией, которым не помогла (или не показана) противови-русная терапия, изолированная трансплантация почки может быть противопоказана; следует оценить возмож-ность комбинированной трансплантации печени и почки [110]. Поскольку лечение интерфероном может привести к отторжению трансплантата, необходимо как можно ско-рее начать лечение этих пациентов безынтерфероновой схемой. Остается установить, можно ли пациентам с ХГС без цирроза выполнять трансплантацию почки с надеж-дой на то, что гепатит С может быть излечен после пере-садки и это улучшит исход.

Данных по HCV-инфекции после трансплантации сердца немного, к тому же они противоречивы. Как пока-зали исследования, у пациентов с HCV показатели выжи-ваемости не изменяются либо снижаются. Исследований, направленных на оценку рисков и пользы противовирус-ной терапии у этих больных, не проводилось; неясным остается риск отторжения трансплантата при лечении интерфероном. В этом контексте лечение ХГС у реципиен-тов с пересаженным сердцем должно основываться на бе-зынтерфероновых схемах, а показания следует оценивать индивидуально в каждом случае, если HCV-инфекция угрожает жизни.

В международных рекомендациях наличие ХГС от-несено к противопоказаниям к трансплантации легких [111]. Некоторые авторы рекомендуют вылечить ХГС перед трансплантацией, однако опыт применения такого подхода весьма мал. Нет данных о влиянии ХГС и его ле-чении после трансплантации поджелудочной железы или тонкой кишки.


• Лечение гепатита C перед трансплантацией почки мо-жет предотвратить смерть пациента после трансплан-тации от заболевания печени, а также предупредить HCV-ассоциированное поражение трансплантата. Противовирусную терапию потенциальным реципиен-там по возможности следует проводить до их включе-ния в лист ожидания на трансплантацию почки. Эти па-циенты должны получать безынтерфероновые схемы, если возможно, без рибавирина. Продолжительность лечения при отсутствии цирроза должна составлять 12 нед., если у пациента компенсированный цирроз (класс A по шкале Чайлда—Пью) — 24 нед. Однако дан-ных по безопасности и эффективности лечения данной категории больных нет. Также неизвестно, надо ли корректировать дозу этих новых ПППД. Поэтому дан-ные препараты следует применять крайне осторож-но, а софосбувир не следует назначать пациентам с рСКФ < 30 мл/мин/1,73 м2 или с терминальной стади-ей почечной недостаточности до тех пор, пока не будет накоплен достаточный объем данных (B1).

• У реципиентов, которым были пересажены другие ор-ганы (не печень), при наличии показаний к противо-вирусной терапии гепатита C следует использовать безынтерфероновые схемы в соответствии с при-веденными выше рекомендациями и, при необходи-мости, принимать соответствующие меры в случае лекарственных взаимодействий с циклоспорином и такролимусом (B2).

Лица, употребляющие наркотики, и пациенты, получающие заместительную терапию опиоидной зависимостиЛица, употребляющие инъекционные наркотики, с хрони-ческой HCV-инфекцией и не охваченные лечением, вносят существенный вклад в популяцию пациентов с выражен-ным поражением печени и структуру смертности, связан-ной с поражением печени [112, 113]. Распространенность ХГС среди лиц, употребляющих инъекционные наркоти-ки, составляет приблизительно 65 % [114–116], а среди лиц, длительное время употребляющих инъекционные наркотики, — более 80 % [114].

Противовирусная терапия потребителям инъекцион-ных наркотиков показана при условии, что они желают лечиться, способны и готовы регулярно являться к врачу. Для этой категории пациентов разработаны рекоменда-ции по обследованию перед лечением [5, 117]. Результаты исследований в условиях моделирования свидетельству-ют о том, что лечение ХГС у потребителей инъекцион-ных наркотиков позволило бы снизить частоту передачи инфекции [118, 119]. Решение о лечении должно при-ниматься в каждом конкретном случае индивидуально. У потребителей инъекционных наркотиков, у которых сохраняются социальные проблемы и/или имеются пси-хические заболевания либо которые часто употребляют наркотики на фоне терапии, высок риск несоблюдения режима лечения и невысока вероятность достижения УВО. Этот контингент нуждается в тщательном монито-ринге и реализации поддерживающих мероприятий.

У потребителей наркотиков возможно успешное лече-ние ХГС в различных клинических условиях, в т. ч. в боль-ницах общего профиля, клиниках, специализирующихся на лечении заболеваний печени и вирусного гепатита, токси-кологических отделениях; клиниках, занимающихся заме-стительной терапией наркотической зависимости; тюрем-ных больницах и больницах районного уровня. Стратегии повышения приверженности к лечению рассмотрены выше.

В клинические исследования с использованием ПППД лиц, принимающих наркотики, не включают; во многие ис-следования были включены пациенты, находящиеся на за-местительной терапии опиоидной зависимости. Данные о безопасности и исходы лечения при использовании ПППД в подгруппах пациентов, находящихся на заместитель-ной терапии опиоидной зависимости, не опубликованы. Выполнены исследования по лекарственному взаимодей-ствию между софосбувиром и симепревиром, с одной сто-роны, и метадоном [120], бупренорфином [121] — с другой. Клинически значимых взаимодействий между этими пре-паратами не установлено. Продолжаются исследования с применением даклатасвира и метадона/бупренорфина.

Пациенты с наркозависимостью или находящиеся на заместительной терапии опиоидной зависимости часто применяют антидепрессанты, антипсихотические и седа-тивные препараты. О каких-либо значимых лекарствен-ных взаимодействиях этих препаратов с софосбувиром не сообщается. Симепревир повышает концентрацию в кро-ви перорально используемого мидазолама и, возможно, триазолама, поэтому при совместном применении этих препаратов с узким терапевтическим индексом рекомен-дуется соблюдать меры предосторожности. Сведений о даклатасвире накоплено немного. Фармакокинетических



исследований с использованием легких наркотиков и за-прещенных препаратов не выполнялось.


• Лиц, употребляющих инъекционные наркотики, следует регулярно на добровольной основе обследовать на на-личие антител к HCV. В случае отрицательного резуль-тата обследование повторяют каждые 6–12 мес. (В1).

• Лиц, употребляющих инъекционные наркотики, не-обходимо обеспечивать одноразовыми шприцами и предоставлять им доступ к заместительной терапии опиоидной зависимости как элементу широко рас-пространенной комплексной программы по сниже-нию вреда, включая лиц, находящихся в тюрьмах (В1).

• Перед лечением с пациентами обсуждают пути пере-дачи HCV, факторы риска прогрессирования фибро-за, особенности программы лечения, риск повторно-го инфицирования и стратегии снижения вреда (В1).

• Лицам, употребляющим инъекционные наркотики, следует рекомендовать сократить прием алкоголя до умеренного уровня или полностью отказаться от него в случае тяжелого поражения печени (А1).

• Лицам, употребляющим инъекционные наркотики, следует рекомендовать сократить употребление ма-рихуаны до среднего уровня или отказаться от нее в случае тяжелого поражения печени (В1).

• Лечение гепатита C у лиц, употребляющих инъекци-онные наркотики, должно быть индивидуализирован-ным и многопрофильным (A1).

• Перед лечением следует выяснить социально-бытовые условия, уровень образования, особенности культуры, социальную активность, наличие социальной поддерж-ки, финансовое состояние, особенности питания, во-просы употребления алкоголя и наркотиков. Если воз-можно, лиц, употребляющих инъекционные наркотики, привлекают к участию в деятельности служб социаль-ной поддержки и поддержки ровесников (A1).

• Наличие в анамнезе внутривенного употребления нар-котиков и недавнее употребление наркотиков, пред-шествующее началу терапии, не связаны со снижением частоты УВО. Решение о начале лечения следует прини-мать индивидуально в каждом конкретном случае (В1).

• У лиц, употребляющих наркотики и алкоголь, а также у других пациентов с длительными социальными пробле-мами и/или психическими заболеваниями в анамнезе, у тех, кто стал чаще принимать наркотики во время те-рапии, имеется риск несоблюдения режима лечения и меньше вероятность достижения УВО. Эти лица нужда-ются в более тщательном наблюдении в период тера-пии и в многопрофильной поддержке (В1).

• Необходимо оценить безопасность и эффективность новых интерферон-содержащих и безынтерфероно-вых схем лечения лиц, употребляющих инъекционные наркотики (С1).

• Для лечения лиц, получающих заместительную тера-пию опиоидной зависимости, следует использовать безынтерфероновые схемы (B1).

• Для лечения гепатита C у лиц, употребляющих инъек-ционные наркотики, используются те же схемы, что и у других пациентов. Применение этих схем не требует особой корректировки дозы метадона и бупренорфи-на, однако следует следить за проявлениями опиоид-ной интоксикации и в случае необходимости прервать терапию. В отношении применения даклатасвира требуется накопить больше данных (В1).

• Следует знать, что одним из вариантов лечения паци-ентов с анамнезом употребления инъекционных нар-котиков служит трансплантация печени (В1).

• Заместительная терапия опиоидной зависимости не является противопоказанием к трансплантации пече-ни. Пациентам, получающим заместительную терапию опиоидной зависимости, не рекомендуется укорачивать курс или прекращать противовирусную терапию (В1).

ГемоглобинопатииСреди гемоглобинопатий чаще всего с гепатитом С связана большая талассемия, которая требует частого переливания крови. Особенно это касается стран, где скрининг донор-ской крови в прошлом или в настоящее время реализуется на недостаточно высоком уровне. ХГС часто встречается у пациентов с серповидноклеточной анемией. Нередко от лечения таких больных приходится воздерживаться, т. к. и PegIFN-α, и рибавирин могут вызывать анемию. С участи-ем данной категории пациентов в настоящее время прово-дятся клинические исследования с применением противо-вирусных препаратов. Результаты пока не опубликованы. В отсутствие данных о безопасности безынтерфероновых схем лечения у пациентов с гемоглобинопатиями нет ос-нований полагать, что эти препараты при таких заболева-ниях противопоказаны. Поэтому для лечения данных па-циентов следует использовать безынтерфероновые схемы терапии без рибавирина, поскольку эти варианты облада-ют большим преимуществом: они не усиливают анемию.


• У пациентов с гемоглобинопатиями показания к тера-пии гепатита C такие же, как и у остальных больных (А1).

• Для лечения пациентов с гемоглобинопатиями сле-дует использовать безынтерфероновые схемы без рибавирина (В1).

• Для лечения пациентов с гемоглобинопатиями ис-пользуют те же схемы, что и у остальных больных (В1).

• При необходимости применения рибавирина реко-мендуется обеспечить тщательный мониторинг, мо-жет понадобиться переливание крови (B2).

Нарушения свертывания кровиГемофилия — наследственное нарушение свертывания крови, вызванное дефицитом VIII (гемофилия А) или IX (гемофилия В) фактора. Пациенты страдают из-за спон-танных или травматических кровотечений. Лечение ос-новывается на заместительной терапии внутривенным



введением этих факторов, которые до недавнего времени получали из донорской плазмы. Концентраты факторов свертывания получают из плазмы, полученной от боль-шого числа доноров (до 30 000), а до 1985 г. переливание крови реципиенту осуществлялось без инактивации ви-русов. Таким образом, до 1985 г. у пациентов, страдающих гемофилией, был практически 100%-й шанс инфициро-ваться HCV уже при первом введении концентрата факто-ров свертывания. Существует много других наследствен-ных нарушений свертывания крови, включая болезнь фон Виллебранда, дефицит фибриногена и факторов II, VII, X, XI и XIII, при которых применяется введение концентрата.

Скорость прогрессирования заболевания печени до терминальной стадии у пациентов с гемофилией такая же, как и у HCV-позитивных лиц в общей популяции. Обследование при хронических заболеваниях печени пациентов с гемофилией такое же, как и у лиц без гемо-филии. Для пациентов с гемофилией более безопасной процедурой является трансъюгулярная биопсия печени. Для мониторинга прогрессирования заболевания мож-но применять неинвазивные методы. Печеночная недо-статочность у HCV-позитивных лиц считается одной из самых распространенных причин смерти у пациентов с наследственными нарушениями свертываемости крови. Тактика ведения пациентов с ХГС и гемофилией такая же, что и в популяции не страдающих гемофилией, за исклю-чением невозможности гистологического исследования печени. Новые ПППД для лечения ХГС можно применять и у больных гемофилией.

В мире пациентам с гемофилией выполнено более 100 трансплантаций печени. Концентрат факторов VIII/IX применяется непосредственно перед хирургическим вмешательством либо в виде болюс-инъекции, либо в виде длительной инфузии, а также в ближайший после-операционный период (12–48 ч), после чего концентрат больше не требуется. Коинфекция ВИЧ/HCV не является противопоказанием к трансплантации печени при гемо-филии. Показания к трансплантации печени у больных гемофилией те же, что и у лиц без нее, однако у пациентов с гемофилией после трансплантации печени происходит фенотипическое излечение гемофилии в результате про-дукции фактора VIII трансплантированной печенью.


• Показания к терапии гепатита С у пациентов с пато-логией свертывания крови такие же, как и у других больных (А1).

• Учитывая возможные лекарственные взаимодействия у HCV/ВИЧ-коинфицированных пациентов, принима-ющих антиретровирусные препараты, необходимо тщательно подбирать лекарственные средства (А1).

Диспансерное наблюдение за пациентами, не лечившимися ранее и после неудачного лечения

Нелечившиеся больные ХГС и те, кому не помогло пре-дыдущее лечение, должны регулярно обследоваться.

Причина, по которой пациент не получал лечение, а также причины неэффективности терапии должны быть указа-ны в медицинской документации. Пациентов, не получав-ших лечение, необходимо обследовать каждые 1–2 года с использованием неинвазивных методов. Пациенты с циррозом каждые 6 мес. должны проходить специальное обследование для исключения ГЦР.


• Нелечившиеся пациенты с ХГС и те, кому не помогло предыдущее лечение, должны регулярно наблюдать-ся (А1).

• Лучше всего для регулярного наблюдения подходят не-инвазивные методы диагностики стадии фиброза (А1).

• Пациенты с циррозом должны постоянно наблюдать-ся в связи с риском развития ГЦР (А1).

Лечение острого гепатита С

Острый гепатит С у большинства пациентов протекает бессимптомно, однако в отсутствие лечения наблюда-ется высокая частота хронической инфекции (50–90 %). Наличие клинических проявлений с желтухой, женский пол, молодой возраст и полиморфизм гена IL28B повыша-ют вероятность спонтанной элиминации вируса, однако ни один из этих признаков не имеет точного прогности-ческого значения в отношении спонтанного выздоровле-ния в каждом индивидуальном случае.

Пациентам с острым гепатитом С следует назначать противовирусную терапию с целью предотвратить ХГС. Имеются сведения о высокой частоте УВО (> 90 %) при мо-нотерапии PegIFN-α независимо от генотипа HCV. Также сообщается о более низкой частоте УВО при лечении этой схемой пациентов с коинфекцией ВИЧ. Комбинированная терапия с рибавирином не повышает частоту УВО у па-циентов с моноинфекцией HCV, но ее следует применять при лечении больных с медленным ответом, коинфекци-ей ВИЧ и другими неблагоприятными прогностическими факторами ответа на лечение [122–130]. В одной публи-кации сообщается о более высокой частоте УВО после до-бавления телапревира к PegIFN-α и рибавирину у паци-ентов с HCV генотипа 1, коинфицированных ВИЧ [131]. Данных о применении безынтерфероновых схем лечения у больных с острым гепатитом С нет.

Идеальное время начала терапии точно не установлено. Некоторые исследователи идеальным моментом для нача-ла лечения считают момент повышения активности AлАТ с проявлением клинических симптомов или без них [132–135]. Также предлагалось каждые 4 нед. определять РНК HCV и на-чинать лечение только при наличии определяемого уровня РНК HCV через 12 нед. от начала заболевания [136].

Рекомендации по лечению пациентов с острым гепа-титом С могут опираться только на результаты терапии априори более трудной для лечения категории больных ХГС. В настоящее время нет показаний к противовирус-ной терапии в качестве постконтактной профилактики у лиц без подтвержденной HCV-инфекции.




• Исходя из имеющихся данных, монотерапия PegIFN-α (PegIFN-α2а 180 мкг/нед. или PegIFN-α2b 1,5 мкг/кг/нед.) в течение 12 нед. может применять-ся у пациентов с острым гепатитом С с вероятно-стью достижения УВО в 90 % случаев (А1).

• Для лечения пациентов с острым гепатитом С, коинфи-цированных ВИЧ, следует применять PegIFN-α (PegIFN-α2а 180 мкг/нед. или PegIFN-α2b 1,5 мкг/кг/нед.) в ком-бинации с рибавирином, дозируемым в зависимости от массы тела пациента (1000 или 1200 мг при массе тела соответственно < 75 или ≥ 75 кг). Длительность лечения 24 нед. (В1).

• Несмотря на отсутствие фактических данных, для ле-чения этих пациентов можно применять безынтерфе-роновые схемы, учитывая высокую ожидаемую часто-ту УВО. Дозировки и продолжительность лечения без рибавирина могут быть такими же, как и у лиц с ХГС, до тех пор пока не будут получены новые данные, сви-детельствующие об эффективности более короткого и/или менее интенсивного лечения (В1).

• В отсутствие подтверждения передачи HCV противо-вирусная терапия в качестве постконтактной профи-лактики не показана (В1).

Перспективы новых методов лечения

Другие схемы лечения находятся на стадии клинических исследований и могут выйти на рынок в течение несколь-ких последующих лет. Это схемы лечения на основе ана-логов нуклеотидов, схемы трехкомпонентной терапии без аналогов нуклеотидов с комбинацией препаратов, каждый из которых в отдельности характеризуется низ-ким барьером резистентности, но их комбинация обе-спечивает высокий барьер резистентности; двухкомпо-нентные комбинации без аналогов нуклеотидов, которые включают хотя бы один препарат II поколения с высоким барьером резистентности [137, 138]. Необходимы новые пангенотипные противовирусные лекарственные сред-ства с более высоким противовирусным потенциалом и более высоким барьером резистентности, что позволит изменить схемы терапии в случае неэффективности лече-ния. Поэтому настоящие рекомендации будут регулярно обновляться по мере официального признания EMA но-вых схем терапии.

Конфликты интересов

Jean-Michel Pawlotsky — гранты и финансирование на-учных исследований от Gilead; консультативные советы в Abbvie, Achillion, Bristol-Myers Squibb, Gilead, Janssen и Merck; лекции и обучающие программы в Abbvie, Bristol-Myers Squibb, Gilead, Janssen, Merck и Roche.

Alessio Aghemo — консультативные советы в Abbvie, Gilead, Janssen и Merck; лекции и обучающие программы в Abbvie, Bristol-Myers Squibb, Gilead, Janssen, Merck и Roche.

David Back — гранты и финансирование научных ис-следований от Abbvie, Bristol-Myers Squibb, Gilead, Janssen,

Merck и Viiv; консультативные советы в Abbvie, Gilead, Janssen и Merck; лекции и обучающие программы в Abbvie, Bristol-Myers Squibb, Gilead, Janssen и Merck.

Geoffrey Dusheiko — гранты и финансирование науч-ных исследований от Abbvie, Bristol-Myers Squibb, Gilead, GlaxoSmithKline, Janssen и Merck; консультативные сове-ты в Abbvie, Bristol-Myers Squibb, Gilead, GlaxoSmithKline, Janssen и Merck; лекции и обучающие программы в Abbvie, Bristol-Myers Squibb, Gilead,GlaxoSmithKline, Janssen и Merck.

Xavier Forns — гранты и финансирование научных ис-следований от Janssen; консультативные советы в Abbvie, Gilead и Janssen; лекции и обучающие программы в Gilead и Janssen.

Massimo Puoti — гранты и финансирование науч-ных исследований от Gilead; консультативные комите-ты в Abbvie, Bristol-Myers Squibb, Gilead, Janssen и Merck; лекции и обучающие программы в Bristol-Myers Squibb, Gilead, Janssen и Merck.

Christoph Sarrazin — гранты и финансирование на-учных исследований от Abbott Molecular, Abbvie, Gilead, Janssen, Qiagen, Roche и Siemens; консультативные советы в Abbott Molecular, Abbvie, Achillion, Bristol-Myers Squibb, Gilead, Janssen и Merck; лекции и обучающие программы в Abbott Molecular, Abbvie, Bristol-Myers Squibb, Gilead, Janssen, Merck, Qiagen и Siemens.

Литература

[1] Lavanchy D. Evolving epidemiology of hepatitis C virus. Clin Microbiol Infect 2011;17:107–115.

[2] Arase Y, Kobayashi M, Suzuki F, Suzuki Y, Kawamura Y, Akuta N, et al. Effect of type 2 diabetes on risk for malignancies includes hepatocellular carcinoma in chronic hepatitis C. Hepatology 2013;57:964–973.

[3] van der Meer AJ, Veldt BJ, Feld JJ, Wedemeyer H, Dufour JF, Lammert F, et al. Association between sustained virological response and all-cause mortality among patients with chronic hepatitis C and advanced hepatic fibrosis. JAMA 2012;308:2584–2593.

[4] Alsop D, Younossi Z, Stepanova M, Afdhal NH. Cerebral MR spec-troscopy and patient-reported mental health outcomes in hepa-titis C genotype 1 naive patients treated with ledipasvir and so-fosbuvir. Hepatology 2014;60:221A.

[5] European Association for the Study of the Liver. EASL Clinical Practice Guidelines: management of hepatitis C virus infection. J Hepatol 2011;55:245–264.

[6] Antaki N, Craxi A, Kamal S, Moucari R, Van der Merwe S, Haffar S, et al. The neglected hepatitis C virus genotypes 4, 5, and 6: an international consensus report. Liver Int 2010;30:342–355.

[7] Bacon BR, Gordon SC, Lawitz E, Marcellin P, Vierling JM, Zeuzem S, et al. Boceprevir for previously treated chronic HCV genotype 1 infection. N Engl J Med 2011;364:1207–1217.

[8] Jacobson IM, McHutchison JG, Dusheiko G, Di Bisceglie AM, Reddy KR, Bzowej NH, et al. Telaprevir for previously untreated chronic hepatitis C virus infection. N Engl J Med 2011;364:2405–2416.

[9] Poordad F, McCone Jr J, Bacon BR, Bruno S, Manns MP, Sulkowski MS, et al. Boceprevir for untreated chronic HCV genotype 1 infec-tion. N Engl J Med 2011;364:1195–1206.

[10] Zeuzem S, Andreone P, Pol S, Lawitz E, Diago M, Roberts S, et al. Telaprevir for retreatment of HCV infection. N Engl J Med 2011;364:2417–2428.



[11] Lawitz E, Sulkowski MS, Ghalib R, Rodriguez-Torres M, Younossi ZM, Corregidor A, et al. Simeprevir plus sofosbuvir, with or with-out ribavirin, to treat chronic infection with hepatitis C virus genotype 1 in non-responders to pegylated interferon and riba-virin and treatment-naive patients: the COSMOS randomised study. Lancet 2014;384:1756–1765.

[12] Doab A, Treloar C, Dore GJ. Knowledge and attitudes about treat-ment for hepatitis C virus infection and barriers to treatment among current injection drug users in Australia. Clin Infect Dis 2005;40:S313–S320.

[13] Jensen DM, O’Leary JG, Pockros PJ, Sherman KE, Kwo PY, Mailliard ME, et al. Safety and efficacy of sofosbuvir-containing regimens for hepatitis C: real-world experience in a diverse, longitudinal observational cohort. Hepatology 2014;60:219A.

[14] Sulkowski MS, Gardiner DF, Rodriguez-Torres M, Reddy KR, Hassanein T, Jacobson I, et al. Daclatasvir plus sofosbuvir for previously treated or untreated chronic HCV infection. N Engl J Med 2014;370:211–221.

[15] Andrews J, Guyatt G, Oxman AD, Alderson P, Dahm P, Falck-Ytter Y, et al. GRADE guidelines: 14. Going from evidence to recom-mendations: the significance and presentation of recommenda-tions. J Clin Epidemiol 2013;66:719–725.

[16] Chevaliez S, Pawlotsky JM. Diagnosis and management of chron-ic viral hepatitis: antigens, antibodies and viral genomes. Best Pract Res Clin Gastroenterol 2008;22:1031–1048.

[17] Kamili S, Drobeniuc J, Araujo AC, Hayden TM. Laboratory diagnostics for hepatitis C virus infection. Clin Infect Dis 2012;55:S43–S48.

[18] Martinot-Peignoux M, Stern C, Maylin S, Ripault MP, Boyer N, Leclere L, et al. Twelve weeks posttreatment follow-up is as rel-evant as 24 weeks to determine the sustained virologic response in patients with hepatitis C virus receiving pegylated interferon and ribavirin. Hepatology 2010;51:1122–1126.

[19] Swain MG, Lai MY, Shiffman ML, Cooksley WG, Zeuzem S, Dieterich DT, et al. A sustained virologic response is durable in patients with chronic hepatitis C treated with peginterferon alfa-2a and ribavirin. Gastroenterology 2010;139:1593–1601.

[20] Castera L, Sebastiani G, Le Bail B, de Ledinghen V, Couzigou P, Alberti A. Prospective comparison of two algorithms combining non-invasive methods for staging liver fibrosis in chronic hepati-tis C. J Hepatol 2010;52:191–198.

[21] Castera L, Vergniol J, Foucher J, Le Bail B, Chanteloup E, Haaser M, et al. Prospective comparison of transient elastography, Fibrotest, APRI, and liver biopsy for the assessment of fibrosis in chronic hepatitis C. Gastroenterology 2005;128:343–350.

[22] Chevaliez S, Bouvier-Alias M, Brillet R, Pawlotsky JM. Hepatitis C virus (HCV) genotype 1 subtype identification in new HCV drug development and future clinical practice. PLoS One 2009;4:e8209.

[23] Huisman MT, Snoeys J, Monbaliu J, Martens MA, Sekar VJ, Raoof A. In vitro studies investigating the mechanism of interac-tion between TMC435 and hepatic transporters. Hepatology 2010;52:461A.

[24] European Association for the Study of the Liver. EASL Clinical Practice Guidelines: management of hepatitis C virus infection. J Hepatol 2014;60:392–420.

[25] Lawitz E, Mangia A, Wyles D, Rodriguez-Torres M, Hassanein T, Gordon SC, et al. Sofosbuvir for previously untreated chronic hepatitis C infection. N Engl J Med 2013;368:1878–1887.

[26] Mishra P, Florian J, Qi K, Zeng W, Naeger LK, Donaldson E, et al. FDA perspective on sofosbuvir therapy for patients with chronic hepatitis C virus genotype 1 infection who did not re-spond to treatment with pegylated interferon and ribavirin. Gastroenterology 2014;147:1196–1200.

[27] Pol S, Sulkowski M, Hassanein T, Gane E, Liyun N, Ho H, et al. Successful retreatment with sofosbuvir of HCV genotype 1-in-fected patients who failed prior therapy with peginterferon

plus ribavirin plus one or two additional direct-acting antiviral agents. J Hepatol 2014;60:S23.

[28] Dieterich D, Bacon BR, Flamm SL, Kowdley KV, Milligan S, Tsai N, et al. Evaluation of sofosbuvir and simeprevir-based regimens in the TRIO network: academic and community treatment of a real-world, heterogeneous population. Hepatology 2014;60:220A.

[29] Jacobson IM, Dore GJ, Foster GR, Fried MW, Radu M, Rafalsky VV, et al. Simeprevir with pegylated interferon alfa 2a plus ribavirin in treatment-naive patients with chronic hepatitis C virus geno-type 1 infection (QUEST-1): a phase 3, randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet 2014;384:403–413.

[30] Manns M, Marcellin P, Poordad F, de Araujo ES, Buti M, Horsmans Y, et al. Simeprevir with pegylated interferon alfa 2a or 2b plus ribavirin in treatment-naive patients with chronic hepatitis C vi-rus genotype 1 infection (QUEST-2): a randomised, double-blind, placebo-controlled phase 3 trial. Lancet 2014;384:414–426.

[31] Dieterich D, Rockstroh JK, Orkin C, Gutierrez F, Klein MB, Reynes J, et al. Simeprevir (TMC435) with pegylated interferon/riba-virin in patients coinfected with HCV genotype 1 and HIV-1: a phase 3 study. Clin Infect Dis 2014;59:1579–1587.

[32] Forns X, Lawitz E, Zeuzem S, Gane E, Bronowicki JP, Andreone P, et al. Simeprevir with peginterferon and ribavirin leads to high rates of SVR in patients with HCV genotype 1 who re-lapsed after previous therapy: a phase 3 trial. Gastroenterology 2014;146:1669–1679.

[33] Reddy KR, Zeuzem S, Zoulim F, Weiland O, Horban A, Stanciu C, et al. Simeprevir versus telaprevir with peginterferon and ribavirin in previous null or partial responders with chronic hepatitis C vi-rus genotype 1 infection (ATTAIN): a randomised, double-blind, non-inferiority phase 3 trial. Lancet Infect Dis 2015;15:27–35.

[34] Afdhal N, Zeuzem S, Kwo P, Chojkier M, Gitlin N, Puoti M, et al. Ledipasvir and sofosbuvir for untreated HCV genotype 1 infec-tion. N Engl J Med 2014;370:1889–1898.

[35] Afdhal N, Reddy KR, Nelson DR, Lawitz E, Gordon SC, Schiff E, et al. Ledipasvir and sofosbuvir for previously treated HCV geno-type 1 infection. N Engl J Med 2014;370:1483–1493.

[36] Kowdley KV, Gordon SC, Reddy KR, Rossaro L, Bernstein DE, Lawitz E, et al. Ledipasvir and sofosbuvir for 8 or 12 weeks for chronic HCV without cirrhosis. N Engl J Med 2014;370:1879–1888.

[37] Townsend KS, Osinusi A, Nelson AK, Kohli A, Gross C, Polis MA, et al. High efficacy of sofosbuvir/ledipasvir for the treatment of HCV genotype 1 in patients coinfected with HIV on and off antiretroviral therapy: results from the NIAID ERADICATE trial. Hepatology 2014;60:240A.

[38] Bourliere M, Sulkowski MS, Omata M, Zeuzem S, Feld JJ, Lawitz E, et al. An integrated safety and efficacy analysis of >500 patients with compensated cirrhosis treated with ledipasvir/sofosbuvir with or without ribavirin. Hepatology 2014;60:239A.

[39] Bourliere M, Bronowicki JP, de Ledinghen V, Hezode C, Zoulim F, Mathurin P, et al. Ledipasvir/sofosbuvir fixed dose combina-tion is safe and efficacious in cirrhotic patients who have previ-ously failed protease-inhibitor based triple therapy. Hepatology 2014;60:1271A.

[40] Feld JJ, Kowdley KV, Coakley E, Sigal S, Nelson DR, Crawford D, et al. Treatment of HCV with ABT-450/r-ombitasvir and dasabuvir with ribavirin. N Engl J Med 2014;370:1594–1603.

[41] Ferenci P, Bernstein D, Lalezari J, Cohen D, Luo Y, Cooper C, et al. ABT-450/r-ombitasvir and dasabuvir with or without ribavirin for HCV. N Engl J Med 2014;370:1983–1992.

[42] Wyles DL, Sulkowski MS, Eron JJ, Trinh R, Lalezari J, Slim J, et al. TURQUOISE-I: 94% SVR12 in HCV/HIV-1 coinfected patients treated with ABT-450/r/ombitasvir, dasabuvir and ribavirin. Hepatology 2014;60:1136A.

[43] Zeuzem S, Jacobson IM, Baykal T, Marinho RT, Poordad F, Bourliere M, et al. Retreatment of HCV with ABT-450/r-ombitasvir and dasabuvir with ribavirin. N Engl J Med 2014;370:1604–1614.



[44] Andreone P, Colombo MG, Enejosa JV, Koksal I, Ferenci P, Maieron A, et al. ABT-450, ritonavir, ombitasvir, and dasabuvir achieves 97% and 100% sustained virologic response with or without ribavirin in treatment-experienced patients with HCV genotype 1b infection. Gastroenterology 2014;147:359–365.

[45] Poordad F, Hezode C, Trinh R, Kowdley KV, Zeuzem S, Agarwal K, et al. ABT-450/r-ombitasvir and dasabuvir with ribavirin for hepatitis C with cirrhosis. N Engl J Med 2014;370:1973–1982.

[46] Jacobson IM, Gordon SC, Kowdley KV, Yoshida EM, Rodriguez-Torres M, Sulkowski MS, et al. Sofosbuvir for hepatitis C geno-type 2 or 3 in patients without treatment options. N Engl J Med 2013;368:1867–1877.

[47] Zeuzem S, Dusheiko GM, Salupere R, Mangia A, Flisiak R, Hyland RH, et al. Sofosbuvir and ribavirin in HCV genotypes 2 and 3. N Engl J Med 2014;370:1993–2001.

[48] Esteban R, Nyberg L, Lalezari J, Ni L, Doehle B, Kanwar B, et al. Successful retreatment with sofosbuvir-containing regimens for HCV genotype 2 or 3 infected patients who failed prior sofosbu-vir plus ribavirin therapy. J Hepatol 2014;60:S4.

[49] Lawitz E, Poordad F, Brainard DM, Hyland RH, An D, Symonds WT, et al. Sofosbuvir in combination with PegIFN and ribavirin for 12 weeks provides high SVR rates in HCV-infected genotype 2 or 3 treatment-experienced patients with and without compensated cirrhosis: re-sults from the LONESTAR-2 study. Hepatology 2013;58:1380A.

[50] Lawitz E, Lalezari JP, Hassanein T, Kowdley KV, Poordad FF, Sheikh AM, et al. Sofosbuvir in combination with peginterferon alfa-2a and ribavirin for noncirrhotic, treatment-naive patients with genotypes 1, 2, and 3 hepatitis C infection: a randomised, double-blind, phase 2 trial. Lancet Infect Dis 2013;13:401–408.

[51] Zeuzem S, Dusheiko GM, Salupere R, Mangia A, Flisiak R, Hyland RH, et al. Sofosbuvir and ribavirin in HCV genotypes 2 and 3. Gastroenterology 2014;370:1993–2001.

[52] Nelson DR, Cooper JN, Lalezari JP, Lawitz E, Pockros PJ, Gitlin N, et al. Alloral 12-week treatment with daclatasvir plus sofosbuvir in patients with hepatitis C virus genotype 3 infection: ALLY-3 phase 3 study. Hepatology 2015;61:1127–1135.

[53] Moreno C, Hezode C, Marcellin P, Bourgeois S, Francque S, Samuel D, et al. Efficacy and safety of simeprevir with PegIFN/ribavirin in naive or experienced patients infected with chronic HCV genotype 4. J Hepatol 2015;62:1047–1055.

[54] Kapoor R, Kohli A, Sidharthan S, Sims Z, Petersen TL, Osinusi A, et al. All-oral treatment for genotype 4 chronic hepatitis C in-fection with sofosbuvir and ledipasvir: interim results from the NIAID SYNERGY trial. Hepatology 2014;60:321A.

[55] Pol S, Reddy KR, Baykal T, Hezode C, Hassanein T, Marcellin P, et al. Interferon-free regimens of ombitasvir and ABT-450/r with or without ribavirin in patients with HCV genotype 4 infection: PEARL-I study results. Hepatology 2014;60:1129A.

[56] Gane EJ, Hyland RH, An D, Svarovskaia ES, Pang PS, Symonds WT, et al. High efficacy of LDV/SOF regimens for 12 weeks for patients with HCV genotype 3 or 6 infection. Hepatology 2014;60:1274A.

[57] Chevaliez S, Bouvier-Alias M, Brillet R, Pawlotsky JM. Overestimation and underestimation of hepatitis C virus RNA levels in a widely used real-time polymerase chain reaction-based method. Hepatology 2007;46:22–31.

[58] Sarrazin C, Shiffman ML, Hadziyannis SJ, Lin A, Colucci G, Ishida H, et al. Definition of rapid virologic response with a highly sensitive real-time PCR-based HCV RNA assay in peginter-feron alfa-2a plus ribavirin response-guided therapy. J Hepatol 2010;52:832–838.

[59] Vermehren J, Kau A, Gartner BC, Gobel R, Zeuzem S, Sarrazin C. Differences between two real-time PCR-based hepatitis C vi-rus (HCV) assays (RealTime HCV and Cobas AmpliPrep/Cobas TaqMan) and one signal amplification assay (Versant HCV RNA 3.0) for RNA detection and quantification. J Clin Microbiol 2008;46:3880–3891.

[60] Fried MW. Side effects of therapy of hepatitis C and their man-agement. Hepatology 2002;36:S237–S244.

[61] Fried MW, Shiffman ML, Reddy KR, Smith C, Marinos G, Goncales Jr FL, et al. Peginterferon alfa-2a plus ribavirin for chronic hepa-titis C virus infection. N Engl J Med 2002;347:975–982.

[62] Hadziyannis SJ, Sette Jr H, Morgan TR, Balan V, Diago M, Marcellin P, et al. Peginterferon-alpha2a and ribavirin combination thera-py in chronic hepatitis C: a randomized study of treatment dura-tion and ribavirin dose. Ann Intern Med 2004;140:346–355.

[63] Manns MP, McHutchison JG, Gordon SC, Rustgi VK, Shiffman M, Reindollar R, et al. Peginterferon alfa-2b plus ribavirin compared with interferon alfa-2b plus ribavirin for initial treatment of chronic hepatitis C: a randomised trial. Lancet 2001;358:958–965.

[64] Shiffman ML, Salvatore J, Hubbard S, Price A, Sterling RK, Stravitz RT, et al. Treatment of chronic hepatitis C virus genotype 1 with peginterferon, ribavirin, and epoetin alpha. Hepatology 2007;46:371–379.

[65] Soza A, Everhart JE, Ghany MG, Doo E, Heller T, Promrat K, et al. Neutropenia during combination therapy of interferon alfa and ribavirin for chronic hepatitis C. Hepatology 2002;36:1273–1279.

[66] Afdhal NH, Dieterich DT, Pockros PJ, Schiff ER, Shiffman ML, Sulkowski MS, et al. Epoetin alfa maintains ribavirin dose in HCV-infected patients: a prospective, double-blind, randomized controlled study. Gastroenterology 2004;126:1302–1311.

[67] Pockros PJ, Shiffman ML, Schiff ER, Sulkowski MS, Younossi Z, Dieterich DT, et al. Epoetin alfa improves quality of life in ane-mic HCV-infected patients receiving combination therapy. Hepatology 2004;40:1450–1458.

[68] Sulkowski MS, Poordad F, Manns MP, Bronowicki JP, Reddy RK, Harrison SA, et al. Anemia during treatment with peginter-feron alfa-2b/ribavirin and boceprevir: analysis from the ser-ine protease inhibitor therapy 2 (SPRINT-2) trial. Hepatology 2013;57:974–984.

[69] Alavian SM, Aalaei-Andabili SH. Education by a nurse increases the adherence to therapy in chronic hepatitis C patients. Clin Gastroenterol Hepatol 2012;10:203.

[70] Rodis JL, Kibbe P. Evaluation of medication adherence and qual-ity of life in patients with hepatitis C virus receiving combination therapy. Gastroenterol Nurs 2010;33:368–373.

[71] Anand BS, Currie S, Dieperink E, Bini EJ, Shen H, Ho SB, et al. Alcohol use and treatment of hepatitis C virus: results of a na-tional multicenter study. Gastroenterology 2006;130:1607–1616.

[72] Bruggmann P, Dampz M, Gerlach T, Kravecz L, Falcato L. Treatment outcome in relation to alcohol consumption during hepatitis C therapy: an analysis of the Swiss Hepatitis C Cohort Study. Drug Alcohol Depend 2010;110:167–171.

[73] Le Lan C, Guillygomarc’h A, Danielou H, Le Dreau G, Laine F, Vedeilhie C, et al. A multi-disciplinary approach to treating hepa-titis C with interferon and ribavirin in alcohol-dependent pa-tients with ongoing abuse. J Hepatol 2012;56:334–340.

[74] Siu L, Foont J, Wands JR. Hepatitis C virus and alcohol. Semin Liver Dis 2009;29:188–199.

[75] Backmund M, Meyer K, Edlin BR. Infrequent reinfection after successful treatment for hepatitis C virus infection in injection drug users. Clin Infect Dis 2004;39:1540–1543.

[76] Currie SL, Ryan JC, Tracy D, Wright TL, George S, McQuaid R, et al. A prospective study to examine persistent HCV reinfection in injection drug users who have previously cleared the virus. Drug Alcohol Depend 2008;93:148–154.

[77] Dalgard O. Follow-up studies of treatment for hepatitis C vi-rus infection among injection drug users. Clin Infect Dis 2005;40:S336–S338.

[78] Grebely J, Knight E, Ngai T, Genoway KA, Raffa JD, Storms M, et al. Reinfection with hepatitis C virus following sustained viro-



logical response in injection drug users. J Gastroenterol Hepatol 2010;25:1281–1284.

[79] Grebely J, Pham ST, Matthews GV, Petoumenos K, Bull RA, Yeung B, et al. Hepatitis C virus reinfection and superinfection among treated and untreated participants with recent infection. Hepatology 2012;55:1058–1069.

[80] Barnard RJ, Howe JA, Ogert RA, Zeuzem S, Poordad F, Gordon SC, et al. Analysis of boceprevir resistance associated amino acid variants (RAVs) in two phase 3 boceprevir clinical studies. Virology 2013;444:329–336.

[81] McPhee F, Hernandez D, Yu F, Ueland J, Monikowski A, Carifa A, et al. Resistance analysis of hepatitis C virus genotype 1 prior treatment null responders receiving daclatasvir and asunapre-vir. Hepatology 2013;58:902–911.

[82] Sullivan JC, De Meyer S, Bartels DJ, Dierynck I, Zhang EZ, Spanks J, et al. Evolution of treatment-emergent resistant variants in tel-aprevir phase 3 clinical trials. Clin Infect Dis 2013;57:221–229.

[83] Wang C, Sun JH, O’Boyle 2nd DR, Nower P, Valera L, Roberts S, et al. Persistence of resistant variants in hepatitis C virus-infected patients treated with the NS5A replication complex inhibitor daclatasvir. Antimicrob Agents Chemother 2013;57:2054–2065.

[84] Lenz O, Verbinnen T, Fevery B, Tambuyzer L, Vijgen L, Peeters M, et al. Virology analyses of HCV isolates from genotype 1-infected patients treated with simeprevir plus peginterferon/ribavirin in Phase IIb/III studies. J Hepatol 2015;62:1008–1014.

[85] Krishnan P, Tripathi R, Schnell G, Reisch T, Beyer J, Irvin M, et al. Pooled analysis of resistance in patients treated with ombitas-vir/ABT-450/r and dasabuvir with or without ribavirin in Phase 2 and Phase 3 clinical trials. Hepatology 2014;60:1134A.

[86] Sarrazin C, Dvory-Sobol H, Svarovskaia ES, Doehle B, McCarville JF, Pang PS, et al. Baseline and post-baseline resistance analyses of Phase 2/3 studies of ledipasvir/sofosbuvir ± RBV. Hepatology 2014;60:1128A.

[87] Wyles DL, Pockros PJ, Yang JC, Zhu Y, Pang PS, McHutchison JG, et al. Retreatment of patients who failed prior sofosbuvir-based regimens with all-oral fixed-dose combination ledipasvir/sofos-buvir plus ribavirin for 12 weeks. Hepatology 2014;60:317A.

[88] Afdhal N, Everson G, Calleja JL, McCaughan G, Symonds WT, Denning J, et al. Sofosbuvir and ribavirin for the treatment of chronic HCV with cirrhosis and portal hypertension with and without decompensation: early virologic response and safety. J Hepatol 2014;60:S28.

[89] Flamm SL, Everson GT, Charlton M, Denning JM, Arterburn S, Brandt-Sarif T, et al. Ledipasvir/sofosbuvir with ribavirin for the treatment of HCV in patients with decompensated cirrhosis: pre-liminary results of a prospective, multicenter study. Hepatology 2014;60:320A.

[90] Moon C, Jung KS, Kim DY, Baatarkhuu O, Park JY, Kim BK, et al. Lower incidence of hepatocellular carcinoma and cirrhosis in hepatitis C patients with sustained virological response by pe-gylated interferon and ribavirin. Dig Dis Sci 2015;60:573–581.

[91] Morgan RL, Baack B, Smith BD, Yartel A, Pitasi M, Falck-Ytter Y. Eradication of hepatitis C virus infection and the development of hepatocellular carcinoma: a meta-analysis of observational studies. Ann Intern Med 2013;158:329–337.

[92] Singal AK, Freeman Jr DH, Anand BS. Meta-analysis: interferon improves outcomes following ablation or resection of hepatocel-lular carcinoma. Aliment Pharmacol Ther 2010;32:851–858.

[93] Garcia-Retortillo M, Forns X, Feliu A, Moitinho E, Costa J, Navasa M, et al. Hepatitis C virus kinetics during and immediately after liver transplantation. Hepatology 2002;35:680–687.

[94] Gane E, Pilmore H. Management of chronic viral hepatitis before and after renal transplantation. Transplantation 2002;74:427–437.

[95] Curry MP, Forns X, Chung RT, Terrault NA, Brown Jr R, Fenkel JM, et al. Sofosbuvir and ribavirin prevent recurrence of HCV infection after liver transplantation: an open-label study. Gastroenterology 2015;148:100–107.

[96] Forman LM, Lewis JD, Berlin JA, Feldman HI, Lucey MR. The asso-ciation between hepatitis C infection and survival after orthotop-ic liver transplantation. Gastroenterology 2002;122:889–896.

[97] Prieto M, Berenguer M, Rayon JM, Cordoba J, Arguello L, Carrasco D, et al. High incidence of allograft cirrhosis in hepatitis C virus genotype 1b infection following transplantation: relationship with rejection episodes. Hepatology 1999;29:250–256.

[98] Blasco A, Forns X, Carrion JA, Garcia-Pagan JC, Gilabert R, Rimola A, et al. Hepatic venous pressure gradient identifies patients at risk of severe hepatitis C recurrence after liver transplantation. Hepatology 2006;43:492–499.

[99] Neumann UP, Berg T, Bahra M, Seehofer D, Langrehr JM, Neuhaus R, et al. Fibrosis progression after liver transplantation in pa-tients with recurrent hepatitis C. J Hepatol 2004;41:830–836.

[100] Berenguer M, Palau A, Aguilera V, Rayon JM, Juan FS, Prieto M. Clinical benefits of antiviral therapy in patients with recurrent hepatitis C following liver transplantation. Am J Transplant 2008;8:679–687.

[101] Gambato M, Lens S, Navasa M, Forns X. Treatment options in pa-tients with decompensated cirrhosis, pre- and post-transplanta-tion. J Hepatol 2014;61:S120–S131.

[102] Charlton M, Gane E, Manns MP, Brown Jr RS, Curry MP, Kwo PY, et al. Sofosbuvir and ribavirin for treatment of compensated recurrent hepatitis C virus infection after liver transplantation. Gastroenterology 2015;148:108–117.

[103] Forns X, Charlton M, Denning J, McHutchison JG, Symonds WT, Brainard D, et al. Sofosbuvir compassionate use program for patients with severe recurrent hepatitis C following liver trans-plantation. Hepatology 2015, in press.

[104] Reddy RK, Everson GT, Flamm SL, Denning JM, Arterburn S, Brandt-Sarif T, et al. Ledipasvir/sofosbuvir with ribavirin for the treatment of HCV in patients with post-transplant recur-rence: preliminary results of a prospective, multicenter study. Hepatology 2014;60:200A–201A.

[105] Mantry PS, Kwo PY, Coakley E, Te HS, Vargas HE, Brown RS, et al. High sustained virologic response rates in liver transplant recipients with recurrent HCV genotype 1 infection receiving ABT-450/r/om-bitasvir plus dasabuvir plus ribavirin. Hepatology 2014;60:298A.

[106] Brown RS, Reddy KRJ, O’Leary JG, Kuo A, Morelli G, Stravitz RT, et al. Safety and efficacy of new DAA-based therapy for hepatitis C post-transplant: interval results from the HCV-TARGET longitu-dinal, observational study. Hepatology 2014;60:1269A.

[107] Leroy V, Dumortier J, Coilly A, Sebagh M, Fougerou-Leurent C, Radenne S, et al. High rates of virological response and major clinical improvement during sofosbuvir and daclatasvir-based regimens for the treatment of fibrosing cholestatic HCV recur-rence after liver transplantation: the ANRS CO23 CUPILT study. Hepatology 2014;60:207A.

[108] Potthoff A, Berg T, Wedemeyer H. Late hepatitis B virus relapse in patients co-infected with hepatitis B virus and hepatitis C vi-rus after antiviral treatment with pegylated interferon-a2b and ribavirin. Scand J Gastroenterol 2009;44:1487–1490.

[109] Scott DR, Wong JK, Spicer TS, Dent H, Mensah FK, McDonald S, et al. Adverse impact of hepatitis C virus infection on renal replace-ment therapy and renal transplant patients in Australia and New Zealand. Transplantation 2010;90:1165–1171.

[110] Van Wagner LB, Baker T, Ahya SN, Norvell JP, Wang E, Levitsky J. Outcomes of patients with hepatitis C undergoing simultaneous liver-kidney transplantation. J Hepatol 2009;51:874–880.

[111] Orens JB, Estenne M, Arcasoy S, Conte JV, Corris P, Egan JJ, et al. International guidelines for the selection of lung transplant can-didates: 2006 update-a consensus report from the Pulmonary Scientific Council of the International Society for Heart and Lung Transplantation. J Heart Lung Transplant 2006;25:745–755.

[112] Darke S, Kaye S, Duflou J. Comparative cardiac pathology among deaths due to cocaine toxicity, opioid toxicity and non-drug-re-lated causes. Addiction 2006;101:1771–1777.



[113] Grebely J, Raffa JD, Lai C, Kerr T, Fischer B, Krajden M, et al. Impact of hepatitis C virus infection on all-cause and liver-re-lated mortality in a large community-based cohort of inner city residents. J Viral Hepat 2011;18:32–41.

[114] Hagan H, Pouget ER, Des Jarlais DC, Lelutiu-Weinberger C. Meta-regression of hepatitis C virus infection in relation to time since onset of illicit drug injection: the influence of time and place. Am J Epidemiol 2008;168:1099–1109.

[115] Nelson PK, Mathers BM, Cowie B, Hagan H, Des Jarlais D, Horyniak D, et al. Global epidemiology of hepatitis B and hepa-titis C in people who inject drugs: results of systematic reviews. Lancet 2011;378:571–583.

[116] Shepard CW, Finelli L, Alter MJ. Global epidemiology of hepatitis C virus infection. Lancet Infect Dis 2005;5:558–567.

[117] Grebely J, Dore GJ. What is killing people with hepatitis C virus infection? Semin Liver Dis 2011;31:331–339.

[118] Martin NK, Vickerman P, Foster GR, Hutchinson SJ, Goldberg DJ, Hickman M. Can antiviral therapy for hepatitis C reduce the prevalence of HCV among injecting drug user popula-tions? A modeling analysis of its prevention utility. J Hepatol 2011;54:1137–1144.

[119] Martin NK, Vickerman P, Miners A, Foster GR, Hutchinson SJ, Goldberg DJ, et al. Cost-effectiveness of hepatitis C virus antivi-ral treatment for injection drug user populations. Hepatology 2012;55:49–57.

[120] van Heeswijk R, Vandevoorde A, Verboven P, Boogaerts G, De Paepe E, van Solingen-Ristea R, et al. The pharmacokinetic inter-action between methadone and the investigational HCV prote-ase inhibitor telaprevir. J Hepatol 2011;54:S491.

[121] Luo X, Trevejo J, Van Heeswijk R, Garg V. No significant effect of the HCV protease inhibitor telaprevir on pharmacokinetics and pharmacodynamics of buprenorphine in HCV-negative volun-teers. Global Antivir J 2011;7:116–117.

[122] Deterding K, Gruner N, Buggisch P, Wiegand J, Galle PR, Spengler U, et al. Delayed versus immediate treatment for patients with acute hepatitis C: a randomised controlled non-inferiority trial. Lancet Infect Dis 2013;13:497–506.

[123] Kamal SM. Acute hepatitis C: a systematic review. Am J Gastroenterol 2008;103:1283–1297.

[124] Mondelli MU, Cerino A, Cividini A. Acute hepatitis C: diagnosis and management. J Hepatol 2005;42:S108–S114.

[125] Santantonio T, Wiegand J, Gerlach JT. Acute hepatitis C: current status and remaining challenges. J Hepatol 2008;49:625–633.

[126] Strader DB, Wright T, Thomas DL, Seeff LB. Diagnosis, management, and treatment of hepatitis C. Hepatology 2004;39:1147–1171.

[127] Wiegand J, Jackel E, Cornberg M, Hinrichsen H, Dietrich M, Kroeger J, et al. Long-term follow-up after successful interferon therapy of acute hepatitis C. Hepatology 2004;40:98–107.

[128] European ATNAHCICP. Acute hepatitis C in HIV-infected indi-viduals: recommendations from the European AIDS Treatment Network (NEAT) consensus conference. AIDS 2011;25:399–409.

[129] Santantonio T, Fasano M, Sagnelli E, Tundo P, Babudieri S, Fabris P, et al. Acute hepatitis C: a 24-week course of pegylated interfer-on alpha-2b versus a 12-week course of pegylated interferon al-pha-2b alone or with ribavirin. Hepatology 2014;59:2101–2109.

[130] Mangia A, Santoro R, Copetti M, Massari M, Piazzolla V, Spada E, et al. Treatment optimization and prediction of HCV clearance in patients with acute HCV infection. J Hepatol 2013;59:221–228.

[131] Fierer DS, Dieterich DT, Mullen MP, Branch AD, Uriel AJ, Carriero DC, et al. Telaprevir in the treatment of acute hepatitis C virus infection in HIV-infected men. Clin Infect Dis 2014;58:873–879.

[132] Camma C, Almasio P, Craxi A. Interferon as treatment for acute hepatitis C. A meta-analysis. Dig Dis Sci 1996;41:1248–1255.

[133] Gerlach JT, Diepolder HM, Zachoval R, Gruener NH, Jung MC, Ulsenheimer A, et al. Acute hepatitis C: high rate of both sponta-neous and treatment-induced viral clearance. Gastroenterology 2003;125:80–88.

[134] Micallef JM, Kaldor JM, Dore GJ. Spontaneous viral clearance fol-lowing acute hepatitis C infection: a systematic review of longi-tudinal studies. J Viral Hepat 2006;13:34–41.

[135] Poynard T, Regimbeau C, Myers RP, Thevenot T, Leroy V, Mathurin P, et al. Interferon for acute hepatitis C. Cochrane Database Syst Rev 2002;1:CD000369.

[136] Hofer H, Watkins-Riedel T, Janata O, Penner E, Holzmann H, Steindl-Munda P, et al. Spontaneous viral clearance in patients with acute hepatitis C can be predicted by repeated measure-ments of serum viral load. Hepatology 2003;37:60–64.

[137] Pawlotsky JM. New hepatitis C therapies: the toolbox, strategies, and challenges. Gastroenterology 2014;146:1176–1192.

[138] Pawlotsky JM. Hepatitis C treatment: the data flood goes on: an update from the Liver Meeting 2014. Gastroenterology 2015;148:468–479.

Рекомендации EASL по лечению гепатита С.2015.Официальный...

Health & Medicine

Transcript of Рекомендации EASL по лечению гепатита С.2015.Официальный...