1

백신 실험 규정의 글로벌 조화

ATT, TABST, LABST 개정을 위한 로드맵

ATT : 이상독성부정시험

TABST : 대상동물배치안전시험

LABST : 실험동물배치안전시험

2

AFSA Animal Free Safety Assessment Collaboration

ATT Abnormal Toxicity Test 이상독성부정시험

AU-PANVAC Pan African Veterinary Vaccine Center of the African Union

아프리카연합의범아프리카동물용백신센터

AVAREF African Vaccine Regulatory Forum 아프리카백신규제포럼

BET Bacterial Endotoxin Test 세균성내독소실험

BVD Bovine Viral Diarrhea Virus 소바이러스성설사병

CFR United States Code of Federal Regulation 미국연방규정집

DCVMN Developing Countries Vaccine Manufacturers Network

개발도상국백신생산네트워크

ECBS Expert Committee on Biological Standardization 생물학적제제표준화를위한전문가위원회(WHO)

EDQM European Directorate for the Quality of Medicines

유럽의약품품질위원회

EFPIA European Federation of Pharmaceutical Industries and Associations

유럽제약산업협회

EPAA European Partnership for Alternative Approaches to Animal Testing

동물실험대체를위한유럽파트너십

FDA Food and Drug Administration, USA 미국식품의약국

GMP Good Manufacturing Practice 우수의약품제조관리기준

GST General Safety Test 일반안전실험

HSI Humane Society International 휴메인소사이어티인터내셔널

IBR Infectious Bovine Rhinotracheitis Vaccine 소전염코기관염백신

ICH International Conference on Harmonization 국제의약품규제조화위원회

LABST Laboratory Animal Batch Safety Test 실험동물배치안전시험

LAL Limulus Amebocyte Lysate 투구계추출물

MAT Monocyte Activation Test 단핵구활성시험

NRA National Regulatory Authority 국가규제당국

OIE World Organization for Animal Health 세계동물보건기구

OMCLs Official Medicines Control Laboratories 공식의약품관리실험실

PEI Paul-Ehrlich-Institute, OMCL, Germany 독일공식의약품관리연구소

Ph. Eur. European Pharmacopoeia 유럽연합약전

QA Quality Assurance 품질보증

QC Quality Control 품질관리

TABST Target Animal Batch Safety Test 대상동물배치안전실험

TRS Technical Report Series 기술보고서시리즈(WHO)

USDA United States Department of Agriculture 미국농무부

VICH International Cooperation on Harmonization of Technical Requirements for Registration of Veterinary Medicinal Products

동물용의약품등록을위한기술요구사항의조율에관한국제협력

WHO World Health Organization 세계보건기구

들어가며

휴메인소사이어티인터내셔널(HumaneSocietyInternational,

이하HSI)과소속단체는전세계의후원자수백만명을대표해

50개국이상에서동물보호를위한사무소와프로그램을운영하고

있습니다.우리는과학계,정부,기업및관련이해관계자들과함께

과거의방식인동물실험대신21세기적접근방법을사용하도록

규제과학분야의정책활동을펼치고있습니다.21세기적접근방법은

더효율적이고,예측률이높고,윤리적입니다.

HSI는관심있는기업및후원기관의리더들과함께AFSA(Animal

FreeSafetyAssessmentCollaboration)를새로구성했습니다.

사람과환경을더잘보호하기위해AFSA는전세계적으로

더현대적이고예측력이높은안전평가법을지향하는변화를

이끌고자합니다.AFSA의백신관련업무는빌&멜린다게이츠

재단(Bill&MelindaGatesFoundation),러쉬북미(Lush

NorthAmerica)를비롯한관심있는이해관계자들의후원으로

운영되고있습니다.전세계적으로이상독성부정시험(ATT),

대상동물배치안전시험(TABST),실험동물배치안전시험(LABST)에서

구시대적인동물실험을삭제하거나제한하는방향으로규정이변화할

수있도록노력하고있습니다.

hsi.org afsacollaboration.org

Humane Society International 휴메인 소사이어티 인터내셔널

1255 23rd St NW, Suite 450, Washington, DC 20037

© Humane Society International 2020

약어 설명

33

소개이로드맵은사람및동물용백신제품의배치실험관련규정및약전에서

이상독성부정시험(ATT),1 대상동물배치안전시험(TABST),실험동물배치안전실험

(LABST)을삭제하기위한개정방향을요약하고있다.

이분야에서이미거둔성과사례를바탕으로,이로드맵은동물대체시험법을

인정하고장려하는조화로운규제환경을조성하고자한다.

이문서는2019년3월휴메인소사이어티인터내셔널(이하HSI)이

러쉬북미(LushNorthAmerica)후원으로개최한심포지움에참석한

아르헨티나,브라질,중국,유럽,인도,러시아,남아프리카공화국,미국의

전문가와대표자에의해승인됐다.

해당심포지움에서발간한논문은Biologicals에서찾아볼수있다.2

1   지역에따라General Safety Test또는Innocuity Test라명칭하기도한다.

2  Viviani et al. 2019, Biologicals.

4

배경 및 접근 반세기넘게사람용백신생산에는이상독성부정시험(ATT)

이,동물용백신생산에는대상동물배치안전시험(TABST)과

실험동물배치안전시험(LABST)이필수요건으로요구됐다.

하지만1995년이후여러논문들이이들시험법의과학적

타당성과규제로서의가치에의문을제기했다.이들시험법이

특이성(specificity)이부족하고재현하기어려우며시험법

자체에한계가있다는것이다.3

동시에백신생산은상당한발전을이뤘다.시재료에대한

엄격한통제와GMP의발전,품질보증/품질관리,약물부작용

모니터링시스템등을통해서다.이러한시스템덕분에기존의

안전시험은더이상필요치않은환경이조성됐다.

EPAA(동물실험대체접근방식을위한유럽파트너십)는

2015년생물학분야의3R원칙의조화를위한워크숍을

개최했다.해당워크숍의이해관계자토론에서도기존의

안전시험(ATT,TABST,LABST)이면제되거나삭제될수

있다는가능성이강조됐다.

3  Duchow et al, 1995; Kramer, et al. 1996; Schwanig et al., 1997; AGAATI, 2002; Garbe et al., 2014

하지만이러한전환을막는다음요소들이지적됐다.

• 국제적소통과협력부족

• 국제적인규제조화의부재

(지역별로요구하는시험법이달라재시험으로이어짐)

• 새로운접근방식또는기술에대한정보부족 • 제조업체와규제기관간의적극적인소통부재 • 제조업체를위한인센티브/리스크보호시스템의불균형

위문제점을줄이는것은전세계적으로불필요한시험을

중지하기위한기본적인조치다.이는매년수천마리의동물을

구하는동시에,백신들이전세계적으로빠르고원활하게사용될

수있도록할수있다.

이는2019년3월HSI심포지엄에서도논의된관점으로

실용성(pragmatism)과참여(inclusion)를지향해야

한다는데공감대를이뤘다.

1. 실용성-ATT,TABST,LABST를삭제하기위한근거가

명확하고설득력있는사례가존재함.따라서이에따른

이행계획수립.

2. 참여-유럽·미국이외국가의이해관계자들이국가의

공개적이며건설적인논의에참여해그들의관점과경험,

안전관련우려를공유.

이보고서는심포지움을통해합의가이루어진로드맵을

제안하고자한다.

이상독성부정시험 (ATT) 현황 유럽약전에서이상독성부정시험을삭제하기위한절차는1997년에시작됐다.같은해사람및동물용백신제품출하를위한

배치출하시험(batch-releasingtesting)에서이상독성부정시험의의무시행을중단하기로결정했기때문이다.

하지만이상독성부정시험에대한언급은2017년까지“생산분야”의약전에서일부언급되었다.2017년EDQM이이시험에

대한모든언급을삭제하기로결정했고,2019년부터모두삭제됐다.

미국에서는2015년이상독성부정시험에해당하는일반안전시험(GeneralSafetyTest)이삭제됐다.당시FDA는

“품목허가된생물학적제품의안전성,순도,효능을보장하는데GST는더이상적절하지도필요하지도않다”고공식

발표했다.4 품목허가된제품중제제승인을위해GST가요구되는제품임에도제조사가GST를중단하기원한다면,

21CFR610.12에따른참고자료를제출하여FDA가이를승인해야한다.

2018년11월세계보건기구의생물학적제제표준화를위한전문가위원회(ECBS)는역사적인결정을내렸다.5 향후WHO가기술보고서시리즈(TRS)의일환으로발간하는생물학적제품대상권고사항,가이드라인,매뉴얼에서

이상독성부정시험을제외하고,이전에발간된문서에이상독성부정시험이포함됐다면이를무효화한다는내용을해당

문서에명확히명시하도록한것이다.6

이러한확고한추세에도불구하고이상독성부정시험(ATT)은중국,일본,멕시코,러시아등여러주요국가에서요구

사항으로남아있다.인도등의몇몇국가에서는규제당국의승인을전제로시험법을면제하는방안이검토되고있다.

4 https://www.federalregister.gov/documents/2015/07/02/2015-16366/revocation-of-general-safety-test-regula-tions-that-are-duplicative-of-requirements-in-biologics

5  https://www.who.int/biologicals/expert_committee/POST_ECBS_2018_Polio_Web_9_Nov_2018.pdf?ua=16  Main outcomes of the meeting of the WHO Expert Committee on Biological Standardization held from 29 October to

2 November 2018: http://www.who.int/biologicals/expert_committee/ECBS_Executive_Summary_final_20_NOV_2018.IK.pdf

5

6

7  https://www.vichsec.org/en/guidelines/biologicals/bio-safety/target-animal-batch-safety.html 8  OIE Manual of Diagnostics Tests and Vaccines for Terrestrial Animals 2018 – Chapter 3.7.2. Minimum requirements for the production and quality control of vaccines: http://www.oie.int/fileadmin/Home/eng/Health_standards/tahm/3.7.02_MANU_SITES_VACCINE_PROD_CONTROL.pdf  

9  https://www.vichsec.org/en/activities/concept-papers/active-draft-guidelines.html10  Duchow et al (1996). Abnormal Toxicity: A Study in the Relevance of the Requirement V.2.1.5 of the German Pharmacopoeia for Vaccines, Immunosera and Immunoglobulins. German Ministry of Research and Technology. Project No. 0310624, Final Report. Langen, Germany: Paul-Ehrlich-Institut

11  Schwanig M, Nagel M, Duchow K and Krämer B (1997). Elimination of abnormal toxicity test for sera and certain vaccines in the Ph. Eur.. Vaccine 15(10): 1047-1048.

대상동물배치안전시험(TABST)과 실험동물배치안전시험(LABST) 현황 최근동물용의약품등록을위한기술요구사항의조율에관한국제협력(VICH)7 에서두가지가이드라인이안내되어2018년5월부터시행되고

있다.

1. GL50(개정): 동물용불활화백신(inactivatedvaccines)에대한대상동물배치안전시험면제를위한규정조화

2. GL55(신규): 동물용생독백신(livevaccine)에대한대상동물배치안전시험면제를위한규정조화

2012년다음3종의동물용백신을제외한모든대상동물배치안전시험규정이유럽약전에서삭제됐다.대상동물배치안전시험이유지된3종의

동물용백신은돼지악티노바실루스증백신(Porcineactinobacillosisvaccine),진행성돼지위축코염(Porcineprogressiveatrophic

rhinitisvaccine),동물용파상풍백신(Tetanusvaccine)이다.위3종에서의대상동물배치안전시험은“잔여독성시험(residualtoxicity

test)”으로명명됐다.

2017년미국농무부(USDA)는VICHGL50및55를시행하기위해수의과학각서(VeterinaryScienceMemorandum)No.800.116을

업데이트하며“당국은특정제품이각배치간의동일성및무균성을보장할수있는제조관리공정,수용가능한안전시험결과에대한

이력을보유하고있을경우대상동물안전시험면제를고려할것”이라고밝혔다.

일본은VICHGL50및55를도입해규제기관들이VICH지침에따른시험면제를승인하고있다.

2018년이후세계동물보건기구(OIE)는자체terrestrialmanual에서해당시험의삭제에관해VICH가이드라인50과55를

인용하면서“시드-로트시스템이도입된경우,각배치가출하될때마다안전성시험을요구할필요가없다.그외의경우에도VICH

GL50과55에따른대상동물배치안전시험에대한면제를허가하는방안을검토할수있다”고명시했다.8

많은국가들이여전히동물용백신에대한실험동물배치안전시험(LABST)을요구하고있다.VICH는면제를허용하는

대상동물배치안전시험(TABST)과마찬가지로,<동물용백신에대한실험동물배치안전시험을면제하기위한기준>GL599

을발표했다.대상동물배치안전시험과마찬가지로실험동물배치안전시험 10 데이터의회고분석(retrospectiveanalysis)에

따르면이실험은연관성(relevance)이부족하고문제가있는배치를감지할수없는시험법이라고결론이났다.

유럽에서는1997년에동물용백신에대한실험동물배치안전시험법이약전에서삭제됐다.11

7  

8   9   10  

11

전략2019년HSI심포지엄에서결정된바와같이,이전략은이해관계자의참여를확대하고자유롭게정보를

공유할수있는환경을추구한다.이러한소통환경속에서우려되는부분을공유하고논의하며함께

해결안을찾는것에초점을맞추고있다.

HSI활동은EPAA및EFPIA에서이미제안한권장사항을바탕으로전세계의주요기관및이해

관계자의참여를확대하고자한다.

이를위한전략적인핵심요소는다음과같다.

1. 관심을 갖고 참여하는 이해 관계자들과의 소통

• 주요메세지공유와확산

• 주요출판물과연구사례공유및전문가와의협력

2. 국가별 및 이해관계자별 맞춤형 계획

• 해당국가의규제환경,요구조항및활동상황분석 • 관련이해관계자및역할파악

• 해당시험법에대한토론을도모하고정보전달을위한환경조성으로의사결정자들이

변화를수용할수있도록도움

2019년3월심포지엄이후로논의에참여한관련자들과각나라의상황에맞는활동과전략을

계획하여논의를이어나가고있다.심포지움참여국가외에도아시아,아프리카,미국,남미

지역에서도관련활동을이어나가기위한방안을계획중이다.

HSI는국가별전략시행을위한지원을할것이며이를위해서는토론기회를만들고소통을

촉진하며,이해관계자들사이에상호이해와합의를이루는것이중요하다.

7

8

HSI가 활발한 활동을 하고 있는 국가들 HSI가 이해 관계자와의 소통을 시작한 국가들

주요 메시지 ATT, TABST, LABST 삭제를 위한 노력다음주요메시지는지난10여년간이세가지시험법중지를위해노력해온전문가및기관들의작업을기반으로작성했다.이와관련된EDQM,EFPIA및EPAA의노력에고마움을전한다.

1. 이들시험법은약품품질관리나환자,동물의안전에도움이되지않는다.

2. 이들시험법은생물학적제제의안전성을위한생산공정과QC가제대로확립되지않았던1900년대초에만들어진

오래된것들이다.

3. 기존에ATT는디프테리아혈청에서페놀유래방부제를식별하기위해쥐를대상으로한실험을목적으로만들어졌다.

이어서기니피그실험이항혈청제제에서파상풍독소의식별여부를위한생물학적지표로서도입되었다.

4. 시간이지나면서ATT는배치간품질차이를줄이기위해제품또는공정오염물질을감지하기위한안전시험법으로

규정되어왔다.이과정에서이시험법은실패결과를피하기위해수차례에걸친변경과정을거쳤다.그결과이시험법에

대한기존의목적과한계는잊혀지고그사용범위는원래의도한목적을넘어서까지확장되었다.

5. 이세가지시험법이기존의목적외에유해한배치또는부작용을예측하거나제어하는데유용하다는증거는없다.오히려

동일한배치에서반복실험해도그결과를예측할수없거나모순될수도있다는증거가상당하다.

6. 과거의연구결과다수를검토해봐도ATT,LABST,TABST는신뢰할만한결론을도출할수없다는점이드러났다.

시험결과가가변적이고재현불가능하며구체적이지않기때문이다.

7. 이들은QC시험에대한특이성(specificity),재현성(reproducibility),검출한계(detectionlimit)와같은국제조율회의

(ICH)검증기준을준수하지않는다.윤리적인문제를넘어서라도,이시험법이현대에만들어졌다면표준시험법으로서

검증될수있는방법은없었을것이다.

8. 오염원외에도동물종,균주,체중과같은비특이적요소에의해서도결과에영향을받는다.

9. 동일한배치를다른실험실에서실험해도상당히다른실험결과를보인다.실패한시험은실질적인제품품질문제

또는오염과의상관관계를보이지않았다.또한활성성분(activeingredients)자체또는그제형성분(formulation

components)에의해야기된반응을잘못해석하면투여농도가사람에서실제사용하는경우에비해비현실적으로높기

때문에위양성(false-positive)결과를초래할수있다.

오염물질 통제(생물학적 제품에 한하여)

9

10

10. 본질적으로믿을수없는이들실험법이보이는위양성(false-positive)결과때문에배치출하가지연되면,환자의생명과

연관된의약품의전달이늦어질수있다.

11. 인간또는동물용백신과관련하여지난수십년동안실제배치안전문제가발생한사례가극히소수에달하는데12,이중

문제가있는배치들은모두이세가지시험과무관하다.

• 사례1:2008년인도의홍역백신사망은ATT및무균실험을모두통과한제품에서발생.13

• 사례2:한연구14 에따르면네덜란드에서백신접종후수백마리의소가죽은사례가있는데그이유는사용된

소전염코기관염(infectiousbovinerhinotracheitis,IBR)백신이소바이러스성설사(bovineviraldiarrhea,BVD)

바이러스에오염되었기때문.IBR백신은유럽약전의출하시험규정을준수하여출시됨.

12. 현대시대의제약제조업체는품질보증과품질관리(QA/QC)시스템을갖추고있으며오염위험을방지하기위해GMP규칙을따르고있다.약물감시(pharmacovigilance)시스템은제품의시판후안전성을확고히하는데도움을준다.

13. 현재일부규제기관은대부분의제품군(class)에대해세가지시험을요구하지않고있다.이는품질관리측정및최신분석

기술을통해제품품질을보장할수있음을명확하게인정하기때문이다.

14. 유럽에서는ATT가삭제되고미국에서는이와동일한시험법인일반안전시험법GST이삭제된이후에도관련제품의

안전성에대한우려는커지지않았다.

15. 제품의안전성은높이지못하면서수많은동물들을부당하게이용하는ATT,TABST,LABST에대한개정요구가높아지고

있다.

12 AGAATI, 200213 Times of India, 8/5/2008 14  Falcone et al. 1999.

1 1993년8월부터1994년9월까지Paul-Ehrlich-

Institute(PEI)와백신제조업체가사람및동물용

백신의이상독성부정시험데이터를후향적으로분석했다

(retrospectivesurvey).그결과최종배치에서발견된

문제와이상독성부정시험결과사이에어떠한연관성도

입증할수없었다.또한이상독성부정시험은동물모델을

통한예측가치(predictivevalue)가낮으며,대상동물에

그결과를적용하는데도의문을던진다고말한다.

2 2002년면역생물학동물대체시험자문

그룹(AdvisoryGrouponAlternativesto

AnimalTestinginImmunobiologicals,AGAATI)

이Biologicals에개재한논문“TheTargetAnimal

SafetyTest-IsitStillRelevant?(대상동물

안전성시험-여전히연관성이있는가?)”에서는

1997년부터1999년까지14개제조업체의데이터를

수집하여조사했다.총11,386개의배치에대한

대상동물배치안전시험에서215개는재시험후

통과했으며7개는실패했다.유럽공식의약품관리

실험실(EuropeanOfficialMedicinalControl

Laboratories)중30%만데이터를제공했고제조업체의

데이터는완성되지않았지만,대상동물배치안전시험이

동물용백신의안전성에기여하지않으며따라서

일상적인(routine)배치시험으로요구되지않아야

한다는것을명백하게명시한다.

사례 연구

3 VICHOutreachForum은일본에서

대상동물배치안전시험면제를위한GL50및

GL55시행안내교육자료를제공한다.GL55는2018년에

시행되었으며제품생산시시드로트시스템이있고10회

연속배치에대해이시험법을성공적으로통과한기존

데이터가있는동물용생백신(livevaccine)에적용할수

있다.

일본의제조업체는가장최근의10개배치에대해다음

정보를제출해야한다.

• 제조기록 • 배치출하시험데이터

• 자료가있는경우결함이있는배치에대한정보 • Dossier개정기록 • 제시된데이터를사용하여TABST면제에대한

합리적이유설명

• 약물감시데이터를포함한전반적인안전평가

사례 연구 앞으로 나아가야 할 방향이로드맵은백신에대한규제환경이전세계적으로다양하고분열되어있어,이를조화시키려면더큰

노력이필요하다는점을강조한다.백신규제가전세계적으로조화롭지못하다는점은비용과복잡성

측면에서제조업체에실질적인부담으로이어지며이상독성부정시험,대상동물배치안전시험,

실험동물배치안전시험법에대한삭제개정을어렵게만든다.

이로드맵은2019HSI심포지엄에참석한모든참가자들의합의로나온결과물이다.

이들모두와함께전세계적으로이상독성부정시험,대상동물배치안전시험,

실험동물배치안전시험법중지를위해취해야할전략에대한비전을공유하고있다.여기에는

소통,상호이해및정보공유가포함된다.

심포지엄참가자들은이전략으로국제적인규제조화를이루기위한노력에함께

할것을약속했으며여기에는지금관련된이해당사자들뿐만아니라새로운기관

또는담당자들과의지속적인소통의중요성도포함된다.새로운이해당사자들의

예시로는다음기관을포함한다:아프리카백신규제포럼-AVAREF;아프리카연합

범아프리카동물용백신센터-AU-PANVAC;개발도상국백신생산네트워크-DCVMN및국가별약전위원회와규제기관.

또한외부데이터와사례연구를통해주요메세지를계속해서전달하기위한

노력이이어져야할것이다.

여기서HSI는필요한과정을촉진하기위해각상황에맞는목표설정

등에도움을주며아시아(중국,일본,한국,인도네시아등)와남미

(브라질,아르헨티나등)지역의이해관계자와도소통을지속할

계획이다.

본프로젝트진행사항업데이트를볼수있는웹사이트(영문): afsacollaboration.org

11

12

A 4R concept for the safety testing of immunobiologicals. Dev. Biol. Stand. 101. Cussler, K. (1999).

Abnormal toxicity - a relevant safety test under GLP- and GMP- conditions in the production of vaccines? ALTEX 11 (5). Duchow, K. & B. Kramer (1994).

Alternatives to animals in development and control of biological products for human and veterinary use. The role of the Ph. Eur.. Dev. Biol. Stand. 101. Artiges, A. (1999).

Alternatives to Animal Testing in the Production and Control of Vaccines: Present Practice and Perspectives. Bilthoven. Castle, P. (1993).

Alternatives to Animal Testing in the Quality Control of Immunobiologicals: Current Status and Future Prospects. Hendriksen, C.F.M. ATLA 22. (1994).

Animal experiments in the context of quality control of pharmaceuticals. ALTEX 21 (2). Sponer, G. (2004).

EDQM’s 3R Activities in the Field of Quality Control of Vaccines. Milne, C. & K.H. Buchheit (2012). Altex Proceedings 1/12.

Elimination of abnormal toxicity test for sera and certain vaccines in the Ph. Eur.. Vaccine 15(10): 1047-1048. Schwanig M, Nagel M, Duchow K and Krämer B (1997).

Expert Committee on Biological Standardization, Fortieth Report. TRS, Vol. 904. WHO, Geneva. World Health Organization (2002).

Global harmonization of vaccine testing requirements: Making elimination of ATT and TABST a concrete global achievement. Viviani et al. Biologicals (2019).

Historical Data Analyses and Scientific Knowledge Suggest Complete Removal of the Abnormal Toxicity Test as a Quality Control Test.

Garbe, J.H.O., (2014). J. Pharm. Sci. 103.5.

International Symposium on Regulatory Testing and Animal Welfare: Recommendations on Best Scientific Practices for Biologicals: Safety and Potency Evaluations. ILAR J. 43 (Suppl. 1). Cussler, K., J. Kulpa & J. Calver (2002).

Is the abnormal toxicity test still relevant for the safety of vaccines, sera and immunoglobulins? ALTEX 13 (1). Kraemer, B., M. Nagel, K. Duchow, M. Schwanig & K. Cussler (1996).

Is the test for abnormal toxicity, general safety or innocuity necessary for vaccines? Vaccine 14. Gupta, RK. (1996).

Modern science for better quality control of medicinal products “Towards global harmonization of 3Rs in biologicals”: The report of an EPAA workshop. K. Schutte et al. Biologicals 48 (2017).

On developing a process for conducting extractable–leachable assessment of components used for storage of biopharmaceuticals. T. Reynolds, K. Mazzarella, E. Hoff, S. Gomez & S. Martin-Moe (2010).

Protein–excipient interactions: Mechanisms and biophysical characterization applied to protein formulation development. Adv. Drug Deliver. Rev. 63. Kamerzell, T.J., R. Esfandiary, S.B. Joshi, C.R. Middaugh & D.B. Volkin (2011).

Reactive Impurities in Excipients: Profiling, Identification and Mitigation of Drug–Excipient Incompatibility. AAPS Pharm. Sci. Tech. 12. Wu Y., J. Levons, A. S. Narang, K. Raghavan & V.M. Rao (2011).

Reduction of animal use in human vaccine quality control: opportunities and problems. Vaccine 20. Metz, B., C. Hendriksen, W. Jiskoot & G. Kersten (2002).

Replacement, Reduction, Refinement (3Rs): Animal Welfare Progress in Ph. Eur. Monographs. Pharmeuropa 19 (3). Castle, P. (1997).

Three Rs achievements in vaccinology. AATEX 14 (Special Issue). Hendriksen, C. (2007).

US FDA, Revision to the General Safety Requirements for Biological Products. Feb. 26, 2003.

US FDA, Revocation of General Safety Test Regulations That Are Duplicative of Requirements in Biological License Applications. Aug. 22, 2014.

WHO activities towards the three Rs in the development and control of biological products. Dev. Biol. Stand. 86. Milstien, J, V. Grachev, A. Padilla & E. Griffiths (1996).

WHO Good Manufacturing Practices for Pharmaceutical Products: Main Principles. TRS, No. 961 (Annex 3). World Health Organization (2011).

Key Publications

COVER, CLOCKWISE FROM TOP: CASSIS/ADOBE STOCK, ANDRIANO_CZ/ADOBE STOCK; FILIN174/ADOBE STOCK; JVISENTEN/ISTOCK.COM; PAGE 3: ARTFULLY79/ISTOCK.COM; PAGE 5: MASHUK/ISTOCK.COM; PAGE 6: NICOLAS/ISTOCK.COM; PAGE 7: METAMORWORKS/ADOBE STOCK; PAGE 11: SAP/ADOBE STOCK