CEPHglavobolie.org/sites/default/files/Cephalgia-2014-br2-preview.pdf · cephalgia 2014 , 16, 2 3...

ISSN 1311-3623

1

Главен редактор: Ив. Миланов, България

Редакционна колегия: Д. Георгиев, България

П. Стаменова, България

И. Райчев, България

Д. Богданова, България

С. Иванова, България

М. Висоцка, Полша

В. Осипова, Русия

П. Мартeлети, Италия

Д. Митсикостас, Гърция

Ф. Антоначи, Италия

Дж. Сандрини, Италия

Дж. Напи, Италия

Секретар: В. Грозева, България

Editor-in-chief: I. Milanov, Bulgaria

Editorial board: D. Georgiev, Bulgaria

P. Stamenova, Bulgaria

I. Rajchev, Bulgaria

D. Bogdanova, Bulgaria

S. Ivanova, Bulgaria

M. Wisocka, Poland

V. Osipova, Russia

P. Marteletti, Italy

D. Mitsikostas, Greece

F. Antonaci, Italy

G. Sandrini, Italy

G. Nappi, Italy

Secretary: V. Grozeva, Bulgaria

CEPHALGIA 2014, 16, 2

2


3

Съдържание

В. Грозева, Ив. Миланов

Клинични характеристики на кластърнотоглавоболие........................................................8

В. Решкова

Нарушения на съня при болни с фибромиалгия.................................................19

В. Решкова

Локализирани болкови синдроми ................24

Ив. Миланов

Съвременни схващания за болката............31

В. Грозева, Б. Попиванова, В. Тодоров, Ив. Миланов

Ботулинов токсин – механизъм на действие и световен опит в лечението на някои първични главоболия.....................40

В. Решкова

Венозно приложение на медикаменти за лечение на хронична болка ...........................50


Невромодулация при кластърното главоболие......................................................60

Contents

V. Grozeva, I. Milanov

Clinical characteristics of cluster headache............................................................8

V. Reshkova

Sleep disturbance in fibromyalgia patients .............................................................19

V. Reshkova

Local pain syndromes ......................................24

I. Milanov

Contemporary views on pain ............................31

V. Grozeva, B. Popiavanova, V. Todorov, I. Milanov

Botulinum toxin – mechanism of action and experience with treatment in primary headaches.......................................40

V. Reshkova

Intravenous infusion for treatment of chronic pain ......................................................50


Neuromodulitaion in Cluster headache..........................................................60


наЧИн на оФорМЯне на странИцИте:

4

Редакционна статия с текст до 3 страници.Възлага се от Редколегията.

Обзорните статии трябва да съдържат ре-зюме, да бъдат до 10 стандартни страници и с до40 книгописни източника.

Оригинални статии – до 8 страници, включи-телно резюме, таблици, фигури и книгопис. Включ-ват заглавна страница, резюме, кратък увод,контингент, методи, резултати, обсъждане и кни-гопис (до 20 източника).

Кратки научни съобщения и клинични случаи

до 4 страници и книгопис (до 10 източника). Информации и рецензии на книги. Съдържа ин-

формация за конгреси и конференции, нови книги,актуална лекарствена информация, предстоящи съ-бития.

Страници на читателя. Поместват се писмадо редактора, в които се коментират публикуваниматериали, кратки описания на случаи и дискусиипо актуални проблеми.

Заглавната страница съдържа пълно и съкра-тено заглавие, имената на авторите с инициалитеим, техните академични степени и месторабота,адрес за кореспонденция, на български и английскиезик, с телефон, факс и е-mail. Институцията, вкоято авторите работят, се означава с цифра задимето им, ако работят на различни места.

Резюмето е на български и английски език, общодо 40 реда, отпечатани на отделна страница.Трябва да съдържа заглавие, имената на авторите,въведение, информация за целта и обекта на проуч-ването, методиките, получените резултати и об-съждане. Посочват се до 6 ключови думи, подреденипо азбучен ред.

Таблиците и илюстрациите (фигури, диаграми,формули) се представят на отделен лист, номери-рани, с кратко заглавие, като в текста се отбе-лязва мястото им. Трябва да са готови занепосредствено полиграфично възпроизвеждане.Текстовете под фигурите се представят на отде-лен лист. Публикуват се само ясни черно-белиснимки. Публикуването на цветни снимки се за-плаща от автора. Мерителните единици да се

представят по SI-система и да се изписват на ла-тиница.

Книгописът трябва да се отпечата на отделенлист. Авторите да се подреждат по азбучен ред,като се изписват фамилиите и инициалите навсички автори. В началото се изброяват източни-ците на кирилица, а след тях на латиница. Загла-вията да се представят изцяло, а съкратенитеназвания на списанията - както в Index Medicus. Втекста цитираните автори се означават с поред-ния номер от книгописа. Данните в книгописа сепредставят по следния начин:

Статия от списание: Автор (и). Заглавие настатията. Заглавие на списанието (съкратено поIndex medicus), година на издаване, том, номер накнижката, страница (от-до). Пример: Andersen, G.,Vestergaard, K., Lauritzen, L. Effective treatment of postst-roke depression with the selective serotonin reuptake in-hibitor citalopram. Stroke, 1994, 25, 6, 1099-1104.

Публикации от сборник или част от книга:Автор (и). Заглавие. В: Заглавие на сборника. Изда-тел (и). Местоиздаване, година на издаване, стра-ница (от-до). Пример: Binnie, C., Jeavsons, M.Photosensitive epilepsies. In: Epileptic syndromes in in-fancy, childhood and adolescence, Roger, J., Bureau, M.,Dravet, Ch., Dreifuss, F.E., Perret, A., Wolf, P., eds., Lon-don: John Libbey & Company, Ltd, 1992, 299-305.

Цяла книга: Автор (и). Заглавие. Подзаглавниданни. Местоиздаване, издателство, година на из-даване, общ брой страници. Пример: Calligaro, K., De-Laurentis, D., Baker, W. Management of ExtracranialCerebrovascular Disease. Philadelphia-New York: Lippin-cott – Raven Publishers, 1997, 217 pp.

Изпращайте материалите на адрес:

Главен редактор на “Cephalgia”Проф. д-р Иван Миланов,

член-кореспондент към БАНУМБАЛНП “Св. Наум”

ул. “Любен Русев” № 1, IV кмСофия 1113

http://www.cephalgia.org

ИнструкцИИ за авторИте

“Cephalgia” е официален орган на Българското Дружество по Главоболие и Болка и се издава 2 пъти го-дишно. Публикуват се обзорни статии, оригинални статии, кратки научни съобщения и клинични случаи иписма до редактора от всички области на неврологията. Приемат се само непубликувани материали. Авто-рите подписват декларация, че предоставения материал не е предложен за печат на друго място. Предоста-вените материали и описаните в тях изследвания трябва да отговарят на етичните стандарти. Присъавторство утвърдената за печат статия трябва да бъде подписана от всички автори.

Ръкописите трябва да бъдат отпечатани в един екземпляр, на лист със стандартен размер - А4 на ин-тервал 1,5. Всяка страница трябва да съдържа 30 машинописни реда, с 60 знака на ред. Трябва да бъдат и за-писани на CD или USB, на редакторска програма Windows Microsoft Word 97/2000XP и подходяща програма заприложенията.


5

AUTHORS ARE KINDLY ASKED TO PREPARE THE MANUSKRIPTS IN THE FOLLOWING WAY:

Editorials, consisting of up to 3 pages, when ap-proved by the Editorial Board.

Review articles up to 10 standard typewritten pages(30 lines, 60 characters per line) and up to 40 referencesources.

Original papers – up to 8 standard pages, includingtables, figures and references. References may containup to 20 sources. The original papers include short intro-duction, material, methods results, discussion and refer-ences. The measures should be given according toSI-system. All abbreviations should be explained whenappeared for the first time.

Short communications and case reports up to 4pages and up to 10 references.

Letters to the Editor with comments on previouslypublished papers, short case reports and discussion oncurrent problems. The limit is 1 page, not including thetitle page, abstract, tables, figures and up to 10 refer-ences.

Book reviews and information. It includes infor-mation for new books, congresses and conferences, newdrugs, future events in neurology.

Authors are kindly asked to prepare the manuscriptsin the following way:

The title page should carry the full title, the shortrunning title, the authors with their initials, academic de-grees, institutional affiliations, address for correspon-dence, with telephone, fax and e-mail. If there are morethan two authors from different institution, please marktheir names with a superscript index.

An abstract in Bulgarian and English languages upto 40 lines on a separate sheet is required. The abstractshould contain title, authors, objective, background,methods, results and conclusions plus up to 6 keywordsin alphabetic order.

The tables should be numbered consecutivelythroughout, presented on separate sheets with a shorttitle.

The illustrations (figures, diagrams, formulas)should be ready for reproduction. Explanatory legendsshould be provided on a separate sheet of paper.

Pictures Please, submit only well-contrasted blackand white high-quality pictures. Colour illustrations willbe accepted if the author pays the extra costs.

References should be presented in alphabetic orderon a separate sheet with all authors` names and full titleof papers. In the text the authors should be indicated bythe number from the reference list.

The reference should be presented as follows:Journal paper: (1) author(s), (2) title, (3) journal name

(as abbreviated in Index Medicus). (4) year of publica-tion, (5) volume, (6) journal number, (7) inclusive pages.Example: Andersen, G., Vestergaard, K., Lauritzen, L. Ef-fective treatment of post stroke depression with the se-lective serotonin reuptake inhibitor citalopram. Stroke,1994, 25, 6, 1099-1104.

Book: (1) author(s), (2) title, (3) city of publication, (4)publisher, (5) year of publication, (6) total number ofpages. Example: Calligaro, K., DeLaurentis, D., Baker,W. Management of Extracranial Cerebrovascular Dis-ease. Philadelphia-New York: Lippincott – Raven Pub-lishers, 1997, 217 pp.

References to books: (1) authors(s), (2) chapter title,(3) title of book, (4) editor(s), (5) city of publication, (6)publisher, (7) year of publication, (8) specific pages. Ex-ample: Binnie, C., Jeavsons, M. Photosensitive epilep-sies. In: Epileptic syndromes in infancy, childhood andadolescence. Roger, J., Bureau, M., Dravet, Ch., Drei-fuss, F.E., Perret, A., Wolf, P., eds. London: John Libbey& Company, Ltd, 1992, 299-305.

Offprints may be purchased, provided the order isreceived with the corrected proof.

Please send the materials to the

following address:

Editor-in-chief of “Cephalgia”Prof. Ivan Milanov, MD, PhD, DSc.

University Hospital “St. Naum”1, Luben Rusev str.,Sofia 1113, Bulgaria

http://www.glavobolie.org

INSTRUCTIONS FOR AUTHORS

Cephalgia is the official journal of the Bulgarian Headache and Pain Society. It is published 2 times per year. It publishesreviews, original articles, short communications and case reports, and letters to the editor in neurology and related areas.Manuscripts are considered for publication with the understanding that they have not been published elsewhere except inabstract form. The authors have to confirm this by signing a declaration. All co-authors have to sign the final version of theaccepted for publication material. All materials and published examinations should correspond to the ethical standards.Articles undergo peer review.

Papers must be written in English. Please submit your printed manuscript and illustrations (standard A4 pages), ac-companied by electronic version (text in Windows Microsoft Word 97/2000XP and figures in an appropriate Windows pro-gram) written on CD or USB.


6

EтИЧнИ прИнцИпИ на CEPHALGIA

Cephalgia избира висококачествени научни статии, следрецензиране от специалисти в Неврологията. Рецензира-нето и целият процес по публикуване са изчерпателени,обективни и честни. Репутацията на списанието се дължина доверието на читателите, авторите, учените, рецензен-тите, редакторите, обекта на изследване, спонсорите и ад-министраторите на националната здравна политика.

Дизайн на научната работа и ЕтикаНаучните изследвания трябва да се провеждат при ви-

соки стандарти за контрол както на качеството, така и наанализа на данните. Записът на пълните данни трябва да сесъхранява и да може да се предостави за разглеждане припоискване. Фалшификацията, укриването на данни, доклад-ването на лъжливи данни и изопачаването им представля-ват научно нарушение. Изисква се документирано одобрениеот етичната комисия на дадена структура, когато в науч-ното изследване са включени хора, медицинска документа-ция и човешки тъкани.

АвторствоАвторството представлява значим интелектуален

принос към научната работа, определена роля в писането настатията и ревизирането на крайния и вариант; но то можеда варира в известна степен. Кои ще са авторите и в каквапоследователност, трябва да бъде определено от участни-ците в научния труд сравнително рано, за да се избегнатдиспути и недоразумения, които могат да забавят или дапопречат на публикуването на труда. Всички автори трябвада поемат отговорността към писането и достовер-ността на информацията в статията и само един от тяхби следвало да гарантира и да поеме отговорността за ця-лата статия.

Конфликт на интереси и представянеАвторите трябва да обявят в труда си всички финан-

сови и други значими конфликти на интереси, които са съз-дадени, за да повлияят резултатите или интерпретациятана труда. Всички източници на финансова подкрепа към про-екта трябва да бъдат представени.

Примери за потенциални конфликти, които трябва дабъдат описани, включват работна длъжност, консултации,наличност на собственост, хонорари, платена експертнаоценка, патентовани апликации/регистрации, стипендииили друг вид финансиране.

Потенциалните конфликти на интереси би трябвало дабъдат описани във възможно най-ранна фаза.

Основни грешки при публикуванеКогато автор установи значима грешка или неточност

в труда си, негово задължение е незабавно да уведоми редак-тора на списанието или издателството и да асистира наредактора за оттегляне или коригиране на труда. Ако ре-дакторът или издателят научат от трета страна, че опуб-ликуваният труд съдържа основна грешка, задължениеотново на автора е незабавно да оттегли или коригира ра-ботата си или да представи на редактора доказателстваза вярността на оригиналния труд.

РецензиранеРецензентите са експерти, избрани от редакторите на

Cephalgia, за да предоставят писмена оценка на силните ислабите страни на дадена работа, с цел да се подобри док-ладът и да се определи най-подходящият и с най-добро ка-чество материал за списанието. Обикновено рецензентите,избирани от списанието имат опит с оригинални научнитрудове и публикуване.

Редакторски решенияРешенията за одобряване на даден материал и бъде-

щото му публикуване се основават на неговото значение иважност, оригиналност и яснота, както и на свързаносттаи с обсега и съдържанието на списанието. Ако впоследствиесе установи, че в публикувана статия има грешки и/или не-достатъци, редакторът поема отговорността да коригирадокладите.

Оригиналност. Предпечат. Връзки с медиитеВ Cephalgia се публикуват оригинални материали, които

не са публикувани другаде. Повторно публикуване на другезик или едновременно публикуване в няколко различни спи-сания с различни аудитории, може да се приеме, при условие,че е налице обявяване на оригиналния източник по време наподаването на статията към редакторкия екип. По времена подаване на статията към редакцията, авторитетрябва да представят детайлно всички свои статии свър-зани с публикувания вече материал, дори и те да са на другезик, всички техни авторски статии публикувани по тазитема в пресата, всички техни авторски статии на тазитема, публикувани в миналото дори и тези, които са подпечат.

РекламиранеРекламодателите и спонсорите нямат никакъв контрол

върху редакторския материал. Изискванията на Cephalgia савсички реклами да идентифицират ясно рекламодателя и не-говия продукт или услугата, която предлага. Реклами не сепоставят в близост до статии, дискутиращи определенрекламиран продукт, нито до статии докладващи изслед-ване на този продукт. Рекламите са представени и офор-мени визуално по различен начин от редакторския материал,за да не става объркване. Рекламите се отпечатват отвътрешната страна на кориците и по изключение на послед-ната страница на списанието. Продуктите или услугите,които се рекламират трябва да са свързани с (а) медицин-ската практика, (б) медицинското обучение, или (в) някакъвдруг вид здравна помощ. Списанието има право да откажевсяка една реклама. Рекламирането, преиздаването и вся-какви други търговски приходи не оказват влияние върху ре-шенията на редакторския екип на Cephalgia.

Реагиране при евентуално нарушениеВсички твърдения за нарушение се изпращат до главния

редактор на списанието, който преразглежда обстоятел-ствата и се консултира със зам. редакторите по тозиповод. Първоначалното изясняване на случая започва, следкато всички страни бъдат помолени да предоставятсвоите доводи и да обяснят обстоятелствата в писменаформа. По въпросите за нарушения във връзка с представениизследователски данни (методи или технически въпроси),главният редактор може да се консултира конфиденциалнос експерти, които са заслепени за идентичността на авто-рите; или ако твърдението е срещу главния редактор - свъншен експерт. Главният редактор и зам. редакторите щевземат решение дали има достатъчно доказателства,които да накарат разумен човек да повярва, че има възмож-ност за извършване на такова нарушение. Тяхната задачане е да определят дали има действително нарушение, нитода установяват детайлите около това нарушение. Когатотвърденията се отнасят до автори, рецензирането и пуб-ликуването могат да се преустановят за момент, докатоне се проведе описаният по-горе процес. Разследването, опи-сано по-горе ще бъде завършено, дори авторите да оттег-лят материяла си. В случай на твърдения отправени къмрецензентите или редакторите, тези лица ще бъдат замес-тени от други, докато разследването бъде завършено.


7

ETHICAL PRINCIPLES OF CEPHALGIA

Study Design and EthicsResearch should be conducted to high standards of qual-

ity control and data analysis. Data and records must be re-tained and produced for review upon request. Fabrication,falsification, concealment, deceptive reporting, or misrepresen-tation of data constitute scientific misconduct.

Documented review and approval from a formally consti-tuted review board (Institutional Review Board or Ethics com-mittee) is required for all studies involving people, medicalrecords, and human tissues.

AuthorshipAuthorship implies a significant intellectual contribution to

the work, some role in writing the manuscript and reviewing thefinal draft of the manuscript, but authorship roles can vary.Who will be an author, and in what sequence, should be de-termined by the participants early in the research process, toavoid disputes and misunderstandings which can delay or pre-vent publication of a paper. All authors must take responsibilityin writing for the accuracy of the manuscript, and one authormust be the guarantor and take responsibility for the work asa whole.

Disclosure and conflicts of interestAll authors should disclose in their manuscript any finan-

cial or other substantive conflict of interest that might be con-strued to influence the results or interpretation of theirmanuscript. All sources of financial support for the projectshould be disclosed. Examples of potential conflicts of interestwhich should be disclosed include employment, consultan-cies, stock ownership, honoraria, paid expert testimony, patentapplications/registrations, and grants or other funding. Poten-tial conflicts of interest should be disclosed at the earliest stagepossible.

Fundamental errors in published worksWhen an author discovers a significant error or inaccuracy

in his/her own published work, it is the author’s obligation topromptly notify the journal editor or publisher and cooperatewith the editor to retract or correct the paper. If the editor orthe publisher learns from a third party that a published workcontains a significant error, it is the obligation of the author topromptly retract or correct the paper or provide evidence tothe editor of the correctness of the original paper.

Peer ReviewPeer reviewers are experts chosen by editors of Cephalgia

to provide written assessment of the strengths and weaknessesof written research, with the aim of improving the reporting ofresearch and identifying the most appropriate and highestquality material for the journal. Regular reviewers selected forthe journal are required to meet the minimum standards re-garding their background in original research, publication ofarticles, formal training, and previous critical appraisal of man-uscripts.

Editorial DecisionsDecisions about a manuscript are based only on its impor-

tance, originality, clarity, and relevance to the journal's scopeand content. If a published paper is subsequently found tohave errors or major flaws, the Editor takes responsibility forpromptly correcting the written record in the journal. Ratingsof review quality and other performance characteristics of ed-

itors should be periodically assessed to assure optimal journalperformance, and must contribute to decisions on reappoint-ment.

Originality, Prior Publication, and Media RelationsCephalgia seeks original work that has not been previ-

ously published. Republication of a paper in another language,or simultaneously in multiple journals with different audiences,may be acceptable, provided that there is full and prominentdisclosure of its original source at the time of submission of themanuscript. At the time of submission, authors should disclosedetails of related papers they have authored, even if in a differ-ent language, similar papers in press, and any closely relatedpapers previously published or currently under review at an-other journal.

AdvertisingAdvertisers and donors have no control over editorial ma-

terial under any circumstances. Cephalgia requires all adver-tisements to clearly identify the advertiser and the product orservice being offered. Commercial advertisements are notplaced adjacent to any editorial matter that discusses the prod-uct being advertised, nor adjacent to any article reporting re-search on the advertised product, nor should they refer to anarticle in the same issue in which they appear. Ads have a dif-ferent appearance from editorial material so there is no confu-sion between the two. Ads are to be placed only on the rear,or inside cover pages. Products or services being advertisedare germane to (a) the practice of medicine, (b) medical edu-cation, or (c) health care delivery. The journal has the right torefuse any advertisement for any reason. Advertising, reprintor other commercial revenue has no impact or influence on ed-itorial decisions.

Responses to possible misconductAll allegations of misconduct will be referred to the Editor-

In-Chief, who will review the circumstances in consultation withthe deputy editors. Initial fact-finding will usually include a re-quest to all the involved parties to state their case, and explainthe circumstances, in writing. In questions of research miscon-duct centering on methods or technical issues, the Editor-In-Chief may confidentially consult experts who are blinded to theidentity of the individuals, or if the allegation is against an edi-tor, an outside editor expert. The Editor-In-Chief and deputyeditors will arrive at a conclusion as to whether there is enoughevidence to lead a reasonable person to believe there is a pos-sibility of misconduct. Their goal is not to determine if actualmisconduct occurred, or the precise details of that miscon-duct.

When allegations concern authors, the peer review andpublication process for the manuscript in question will behalted while the process above is carried out. The investigationdescribed above will be completed even if the authors with-draw their paper, and the responses below will still be consid-ered. In the case of allegations against reviewers or editors,they will be replaced in the review process while the matter isinvestigated.


8

РЕзюмЕ

КЛИНИчНИ хАРАКТеРИСТИКИ

НА КЛАСТъРНОТО ГЛАВОБОЛИе


МБАЛНП “Св. Наум”, София

Кластърното главоболие (КГ) е строго унилате-рално първично главоблие, характеризиращо се с многосилна болка в периорбиталната и/или темпоралнатаобласт, продължаваща 15-180 мин., ипсилатерални ав-тономни симптоми и/или чувство на неспокойствиеили тревога, настъпващо веднъж на два дни, до 8 пътидневно. КГ протича в две основни форми епизодична ихронична. едва около 15% от всички пациенти с КГ са схронична форма, като 10% от тях са с непрекъснатоглавоболие от настъпването на заболяването (пър-вично хронично КГ) и само при 5% хроничното КГ ево-люира от епизодична форма. Самостоятелни пристъпиот КГ настъпват ежедневно или почти всеки ден повреме на кластърния период или през хроничната фаза.Когато пристъпът е само един за 24 часа, той честонастъпва по едно и също време всеки ден или нощ, впродължение на дни или седмици до края на периода.Болката при КГ е описвана, като разкъсваща, изга-ряща, като “ръжен зад окото”. Тя бикновено е с макси-мален интензитет около окото и орбитата отзасегнатата страна. Може да ирадиира и ипсилате-рално към слепоочието, челото, бузата и дори към че-люстта. Всички придружаващи автономни симптомиса преходни, като продължават до края на пристъпа, сизключение на частичния синдром на Horner. Най-чес-тите локални признаци на автономно засягане са съл-зотечението и конюнктивалната инекция. Когатокластърният период започне, индивидуалните при-стъпи могат да бъдат предизвикани от консумация наалкохол или други вазодилататори, особено от нит-роглицерин и хистамин. Алкохолът рядко тригерирапристъп по време на ремисия. Пациентите с КГ обик-новено употребяват алкохол в големи количества и сахронични пушачи. Клиничните особености на КГ при же-ните се различават от тези при мъжете и все още неса добре проучени. КГ е широкоспектърен проблем наобщественото здраве. Заболяването е инвалидизи-

SuMMARy

CLINICAL CHARACTERISTICS oF CLUSTER HEADACHE


MHATNP “St. Naum” - University Hospital, Sofia

Cluster headache (CH) is a disabling, strictly inilateral pri-

mary headache, characterized by a strong or very strong pain

in periorbital and/or temporal area, lasting 15-180 min., ipsilat-

eral autonomic symptoms, restlessness and/or agitation. It

usually occurs once in 2 days till 8 times a day. CH manifests

in two main forms – episodic and chronic. only 15% of all pa-

tients have the chronic form. The individual cluster attacks

occur every day or almost every day during the cluster period

or in the chronic phase of the disease. When the attack is only

one in 24 hours, it usually occurs at the same time during the

night/day for days or weeks until the period is over. CH pain

has been described as tearing and burning -one of the worst

known pain conditions. It is usually with its highest intensity

around the orbit of the affected side. It can irradiate ipsilater-

ally to the temple, the forehead, the cheek or the jaw. All the

accompanying autonomic symptoms are transient and persist

until the end of the attack, except for the partial Horner syn-

drome. The most common local signs of autonomic involve-

ment are the lacrimation and the conjunctival injection. When

the cluster period begins, the individual attacks can be trig-

gered by alcohol consumption or other vasodilatators such as

nitroglycerine and histamine. Alcohol rarely triggers an attack

during a remission. CH patients usually consume alcohol in

high quantities and have a smoking history. The clinical pres-

entation of CH in women has different characteristics of that

of men. CH represents a major problem of public health. It is

a disabling disease that affects not only the suffering individ-

ual, but also the society.

Key words: Cluster headache, clinical characteristics,

formс, attacks, periods, behavior

клИнИЧнИ характерИстИкИ

на кластърното главоболИе


9

въведенИе

Кластърното главоболие (КГ) е мъчително

строго унилатерално първично главоблие, харак-

теризиращо се с многосилна болка в периорби-

талната и/или темпоралната област,

продължаваща 15-180 мин., ипсилатерални авто-

номни симптоми (ипсилатерална конюнктивална

инекция, сълзотечение, назална конгестия, рино-

рея, челна или лицева судорея, миоза, птоза и/или

едем на клепача) и/или чувство на неспокойствие

или тревога, настъпващо веднъж на два дни, до 8

пъти дневно (14). Други отличителни характерис-

тики, типични за КГ включват предоминантност

на мъжкия пол и циркадна ритмичност на пристъ-

пите, настъпващи групирано в кластърни пе-

риоди (от англ. cluster= грозд, сноп),

продължаващи от дни до месеци (2).

Кластърното главоболие (КГ) е описано още

през 1641 година от холандския лекар Nicolaas

Tulp. Наричано е по различни начини: хистами-

ново, на Horton (1939 г.), периодична мигренозна

невралгия на Harris (1926 г.), сфенопалатинна ци-

лиарна невралгия на Sludder, на Vidian, еритропро-

зопалгия на Bing, еритромелалгия на главата,

петрозна невралгия на Gardner, автономна фа-

циоцефалгия, синдром на хемицефална вазодила-

тация със симпатиков произход, hemicrania

periodica neuralgiformis и hemicranias angioparaly-

tica(1).

Най-ранното описание на вероятно КГ при

жена е още от 1726 година. Francisco Suбrez de Ri-

vera, един от известните лекари през испанската

епоха на Просветлението разказва:

“Болестта, поразила тази Сестра е болка,

която лежи само в половината на лицето, и за-

почва от костта на лявата максила и над окото,

разпространява се към горната и предна част на

главата, не достига до врата, рамото или гър-

лото; само поразява предната част на главата с

огромна сила [...], толкова силно, че на болната и

изглежда, че ударите, причиняващи болката и,

могат да бъдат чути от присъстващите; сълзи

започват да текат от лявото и око и монахи-

нята плаче [иска] да и се отвори главата; [бол-

ката] я принуждава да се движи в леглото, като

че ли е полудяла, и да вика силно, и шест други мо-

нахини не могат да я удържат, заради нейната

сила по време на болката.”

В своя труд Suбrez de Rivera идентифицира и

периодичността на главоболието: “Първият път,

когато се появила болката, било преди четири го-

дини, през същия сезон, започвала винаги в нача-

лото на лятото, досаждала и някъде до началото

на есента; и ако я имало през зимата, продължа-

вала кратко и била по-слаба, с предупреждението,

че се засилвала през нощта и изчезвала през

деня.” (35) Терминът кластърно главоболие е във-

еден през 1952 година от Kunkle и сътрудници (1).

Въпреки подробните описания и познанието

за клиничната изява на КГ, това заболяване все

още не се разпознава от някои професионалисти,

вероятно поради ниската му честотата и пог-

решното схващане, че се явява единствено при

мъжете (40).

Демографски характеристики

Не е ясно дали в последните години има ис-

тинско повишение на заболяемостта от КГ при

жените или по-скоро заболяването се разпознава

по-успешно от клиницистите и се диагностицира

и при жените (7). Специфични мъжки поведенчески

ращо и оказва влияние както върху страдащия инди-вид, така и върху обществото, затова е необходимодобро познаване на клиничните му характеристики.

Ключови думи: Кластърно главоболие, клинична ха-

рактеристика, форма, пристъпи, периоди, поведение


10

и социални черти са обвинявани като възможни

кластърни тригери. Доскоро мъжете са имали по-

вече стресиращи фактори в ежедневието, в

сравнение с жените. Мъжете са считани и за по-

тежки пушачи и по-сериозно злоупотребяващи с

алкохол от жените. Може би затова мъжете са

развивали КГ, много по-често от жените. Проме-

нящата се роля на жената в обществото и про-

фесионалната сфера, особено след 70-те години,

може да е отчасти причина за повишаването на

КГ при женитe (7).

Форма

КГ протича в две основни форми епизодична

(еКГ) и хронична (хКГ) (16,37). епизодичната форма

може да еволюира в хронична (вторично хронично

КГ) или хронично КГ може да настъпи de novo (пър-

вично хронично КГ). Най-рядко срещаната форма

е вторично епизодичната, която започва като

хронична и след това преминава в епизодична.

едва около 15% от всички пациенти с КГ са с хро-

нична форма, като 10% от тях са с непрекъснато

главоболие от настъпването на заболяването

(първично хронично КГ) и само при 5% КГ еволюира

от епизодична форма(7). Някои автори не са съг-

ласни с действителната честота на вторично

хроничното КГ (28), но неговото съществуване е

известно отдавна и се среща в клиничната прак-

тика (29). Установено е, че 3,8% от пациентите

с еКГ и с продължителност на заболяването по-

малка от 20 години и 6,8% от тези с продължи-

телност - повече от 20 години, развиват хКГ (21).

Torelli и сътр. установяват, че предсказуеми фак-

тори за еволюцията на КГ от епизодично в хро-

нично са настъпването на заболяването в късна

възраст, особено при жените; висока честота на

кластърните периоди и наличието на спонтанни

пристъпи извън кластърните периоди; кластърни

периоди, продължаващи повече от 8 месеца, осо-

бено при мъжете; периоди на ремисии, продължа-

ващи по-малко от 6 месеца; и наличието на 4 до 8

съпътстващи симптома (45).

Кластърни периоди и ремисии

Пристъпите от КГ обикновено започват да

се появяват между 3-тата и 5-тата декада, въ-

преки че са описани и случаи на 4 год. възраст,

както и такива на 96 (43).

Пристъпите на най-честата - епизодична

форма на КГ настъпват поне веднъж на всеки 24

часа в продължение на седмици. След което обик-

новено настъпва период свободен от пристъпи

(ремисия), който може да продължи от седмици

до години (8,20). често срещана, особено в пър-

вите няколко години от заболяването е екзацер-

бацията/рискови периоди с поява на пристъпи,

които настъпват сезонно, например всяка про-

лет или всяка есен (10). Тази периодичност става

по-неясна и по-трудно различима след няколко го-

дини от настъпване на заболяването, а перио-

дите на кластърна активност – по-малко

предсказуеми, настъпващи по всяко време на го-

дината. Кластърната периодичност е излсед-

вана от Kudrow, който установява, че времето с

най-голяма вероятност за започване на кластъ-

рен период, е свързано с броя на часовете дневна

осветеност. Повече екзацербации настъпват в

рамките на две седмици след лятното и зимното

слънцестоене, а по-малко се наблюдават в рам-

ките на 2 седмици от настъпването или отмина-

ването на лятното часово време (18,23).

Продължителността на кластърните пе-

риоди е средно 6 до 12 седмици, докато реми-

сиите могат да продължат 12 месеца, дори

години (8,20). Наблюдават се значими вариации и

индивидуални различия между отделните паци-

енти, особено след няколко години от настъпване

на заболяването. Въпреки това, много от пациен-

тите продължават да получават своите клас-

търни периоди по едно и също време на годината.

Страдащите от КГ обикновено са приятно изне-

надани, ако през определена година не настъпи

кластърен период и неприятно изненадани от по-

явата на необясним кластърен период в неочак-


11

ван от тях времеви период. Когато екзацерба-

циите са продължителни, ремисиите – кратки,

или кластърните периоди станат повече на брой

от обичайното, пациентът вероятно преминава

от епизодична към хронична форма на КГ. Веднъж

появило се, независимо de novo или чрез тран-

сформация, хКГ персистира с години, дори и при

пациентите в напреднала възраст. Продължи-

телно проследяване на болните е показало, че

50% от тях, впоследствие отново преминават в

епизодична форма (17,28).

Пристъпи от КГ

Самостоятелни пристъпи от КГ настъпват

ежедневно или почти всеки ден по време на клас-

търния период или през хроничната фаза. Когато

пристъпът е само един за 24 часа, той често нас-

тъпва по едно и също време всеки ден или нощ, в

продължение на дни или седмици до края на пе-

риода. Нощните пристъпи са по-чести откол-

кото дневните, обратно на мигрената или

тригеминалната невралгия. Първият пристъп

често настъпва около 90 минути след заспиване

и се свързва с настъпването на REM фазата (на

бързите очни движения) на съня (6,25). Сънната

депривация, която може да е следствие от чес-

тите нощни пристъпи, често причинява бързо

настъпване на REM съня, което само по себе си

тригерира последващи пристъпи. Докато персис-

тира този порочен кръг, дори и следобедната

дрямка може да предизвика REM сън, с послед-

ваща поява на пристъп от КГ (3). Индивидуалният

пристъп от КГ продължва средно 45-90 мин. (по-

кратки или по-продължителни пристъпи доприна-

сят за Гаусовият тип разпределение).

Пристъпите са строго унилатерални, почти без

изключение, при всеки кластърен период, и могат

да останат на същата страна от началото док-

рая на периода. По-рядко болката може да пре-

мине на противоположната страна при

последващ кластърен период (15%), и още по-

рядко (при 5% от случаите) главоболието може

да сменя страната си при всеки следващ при-

стъп. КГ обикновено настъпва без предупрежде-

ние. Има някои наблюдения за неясни

предварителни и продромални симптоми преди

настъпването на пристъпа. Болката обикновено

няма предвестник, като бързо достига много

висок интензитет (5). Доскоро КГ не се асоции-

раше със симптоми на аура (както при мигре-

ната), но Silberstein и сътр. докладваха 6 пациента

с КГ и класическа аура (визуална), предшестваща

техните пристъпи от КГ (44). Аурата е включена

и в последната ревизия на ICHD-III (beta-версия)

(14).

Гастроинтестиналните симптоми не са ти-

пични за пристъпите от КГ. Повръщането е

рядко, но гаденето настъпвапри до около 40% от

пациентите. При някои пациенти с КГ гаденето

може да е вторично, след прием на лекарства.

Докладваната честота на фотофобия варира от

5% до 72%, докато фонофобията е докладвана

само при 12-39% от случаите с КГ (8,23). Коли-

чествени данни предполагат, че пациентите с КГ

са толкова чувствителни към светлината и

звука, колкото и пациентите с мигрена (46). Поз-

натите придружаващи симптоми са описани,

чрез наблюдения на пациенти мъже. Жените с КГ

имат малко по-различни клинични характерис-

тики.

Характеристика на болката

Болката при КГ често е описвана, като раз-

късваща, изгаряща, като “ръжен зад окото” или

“избождаща окото”. Болката е непоносимо силна,

като в началото и края на пристъпа е по-слаба (1).

Интензитетът и е най-силният сред всички ос-

танали първични главоболия, като може да се

сравни с този при SUNCT и тригеминалната нев-

ралгия(7).

Локализация

Болката при КГ обикновено е с максимален

интензитет около окото и орбитата от засег-

натата страна. Може да ирадиира и ипсилате-


12

ралното към слепоочието, челото, бузата и дори

към челюстта. Описани са “горен” и “долен” син-

дром, основано на разпространението на бол-

ката, ирадиираща от засегнатото око/орбита

(1,8). При “горния” синдром болката, която е мак-

симално изразена около окото, ирадиира към че-

лото, слепоочието и париеталната област или

към комбинация от тях. При “долния синдром”

болката ирадиира ипсилатерално към горната и

долната дентална редица и челюстта и дори към

врата (7).

Протичане на пристъп от КГ

Болката при КГ обикновено започва без пред-

упреждение (или след слаба болезненост в слепо-

очието) и нараства бързо, като достига своя

максимален интензитет за 5-10 минути. Може да

остане с този интензитет за период от 45-90

минути, но може и леко да флуктуира преди да на-

малее стъпаловидно. При някои пациенти са ха-

рактерни повтарящи се вълни от много силна

болка, които се редуват от кратки периоди на по-

слаба болка. Краят на пристъпа обикновено нас-

тъпва внезапно, с бързо намаляващ болков

интензитет и завършва без никаква остатъчна

болка(7).

Придружаващи автономни симптоми

Всички автономни симптоми са преходни,

като продължават до края на пристъпа, с изклю-

чение на частичния синдром на Horner. Той нас-

тъпва при 57-69% от пациентите и се проявява с

птоза, миоза или и с двете и рядко може да пер-

систира и след края на пристъпа (26). Най-чес-

тите локални признаци на автономно засягане са

сълзотечението и конюнктивалната инекция,

всеки от които е представен при повече от 80%

от пациентите. Назалната конгестия или рино-

реята настъпват при 68-76% от болните по

време на пристъпите и обикновено са ипсилате-

рални на болката, но в редки случаи могат да се

появят и билатерално. челната судорея, както и

зачервяването и отока на лицето са редки.

Могат да настъпят флуктуации в сърдечната

честота, кръвното налягане и сърдечния ритъм

(включително преждевременни камерни екстра-

систоли), транзиторни епизоди на предсърдно

мъждене и първостепенен предсърднокамерен или

синоатриален блок (42). При 3% от пациентите с

КГ може да няма автономни симптоми (32). По от-

ношение на системните автономни симптоми

(Таблица 1) типични за пациентите с КГ са висо-

ката стомашна киселинна секреция и повише-

ната, вероятно вторична заболяемост от

пептични язви. Те обаче биха могли да се дължат

и на алкохолната злоупотреба (7).

Таблица 1: Автономни симптоми при КГ (7):

Поведение на пациента по време на

пристъп

За разлика от пациентите с мигрена, тези с

КГ са неспокойни и в някои случаи - дори агресивни

по време на пристъп. Повечето от тях са неспо-

собни да лежат и предпочитат да ходят или да

седят и да се клатят напред назад. Някои биха уп-

ражнили натиск с ръка върху болезнената област

или биха наложили лед или топлина над засегна-

Локални/ипсилатерални на

болката

Системни

1 Частичен синдром на Horner,

със слабо изразена лицевата

судорея

Брадикардия (може да е

толкова тежка, че да

предизвика синкоп)

2 Назална конгестия или

ринорея

Артериална хипертоня

3 Сълзотечение, дължащо се

на временна блокада на

назолакрималния канал

Повишена продукция на

стомашна киселина

4 Конюнктивална инекция

5 Повишена судорея (рядко)

6 Зачервяване на лицето

(рядко)

7 Оток на тъканите на лицето,

включващ венците и мекото

небце (много рядко)

8 “Студено петно”, със супра-

орбитално разположение,

установено с термография


13

тото око и слепоочие. По време на пристъп пове-

чето от пациентите биха се изолирали от родни-

ните си или биха излезли от дома за студен, свеж

въздух. Рядко се среща агресивно, деструктивно

поведение, което може да доведе до самонараня-

ване. Някои пациенти обмислят самоубийство по

време на пристъп, докато други молят член от

семейството “да сложи край на мъките им” (7).

Тъй като пристъпите се предизвикват от REM

съня, отчаяни пациентите се опитват да оста-

нат будни, колкото е възможно по-дълго. Сънната

депривация намалява латентността на REM

съня, така че когато сънят започне, много скоро

след това настъпва и пристъп. Порочният кръг

от болка и недостатъчен сън, изтощава страда-

щия и това може да доведе до депресия и суи-

цидни мисли (3).

Външен вид

Типичните груби лицеви черти на много от

пациентите с КГ са описани от Graham (13). Дъл-

боки назолабиални гънки, кожа тип “портокалова

кора” и телеангиектазиите са довели до описа-

нието “лъвско лице”. Жените с КГ обикновено

имат маскулинизиран вид (19). Приема се, че

много от характерните лицеви черти на пациен-

тите с КГ се дължат на злоупотребата с тютюн

и алкохол, които също са характерни за попула-

цията. Kudrow докладва, че две трети от многоб-

ройните му пациенти имат светло-кяфяви

(лешников цвят) очи (24). Той забелязва също, че

голяма част от болните имат висок ръст – около

7,6 cm над средната височина на населението.

Като се има предвид, че изключенията са често

срещани, тези общи характеристики на външния

вид нямат особена диагностична специфичност,

нито терапевтично приложение (7).

Тригерни фактори и особености

в начина на живот

Когато кластърният период започне, инди-

видуалните пристъпи при много от пациентите

могат да бъдат предизвикани/тригерирани от

консумация на алкохол или други вазодилата-

тори, особено от нитроглицерин и хистамин (9).

Алкохолът рядко предизвиква пристъп по време

на ремисия. Повечето от пациентите го избяг-

ват, като разберат, че може да причини пристъп

и обикновено остават трезви, докато премине

кластърният период. Механизмът, по който алко-

холът тригерира пристъпи не е изяснен (7). Нит-

роглицеринът е прекурсор на азотния оксид,

който може да активира тригемино-васкулар-

ната система. Алергиите, хранителната чувст-

вителност, хормоналните промени и стресът не

играят голяма роля в патогенезата на КГ. Трав-

мата на главата е призната, като причина за

възникване на КГ (38). Латентният период между

нея и появата на КГ, може да бъде до 10 години (1),

но е трудно да се докаже причинно-следствена

връзка.

Пациентите с КГ обикновено употребяват

алкохол в големи количества и са хронични пу-

шачи. Тези социални пороци може да са необходи-

мият тригерен фактор за инициирането на

първоначалния пристъп от КГ. История за тютю-

нопушене се установява в до 85% от пациентите

с КГ, докато алкохолната консумация е по-висока

при пациенти с КГ, отколкото при контроли

(7).КГ се асоциира в известна степен с тютюно-

пушенето, тъй като 65% от пациентите са ак-

тивни пушачи (43). Въпреки това все още не е

открита ясна причинно-следствена връзка. Спи-

рането на цигарите не променя клиничния ход на

заболяването и тютюнопушенето не може да се

свърже с появата на заболяването при деца (33).

Някои автори твърдят, че спирането на цига-

рите би могло да подобри симптомите при този

вид главоболие. Последни проучвания обаче доказ-

ват, че тютюнопушенето напротив - намалява

тежестта на пристъпите и/или редуцира често-

тата им при някои от пациентите (27,39). Това

твърдение би могло да се обясни със скорошното

откритие, че острото въвеждане на никотин при


14

плъхове активира orexin А невроните и регулира-

експресията на orexin А и неговите рецептори в

мозъка на плъховете (36). orexin A е хипоталами-

чен невропептид с антиноцицептивни свойства,

който е способен да модулира ноцицептивната

входяща информация към nucleus trigeminalis cau-

dalis. Както е известно, orexin A участва в пато-

генезата на КГ (15).

КГ при жените

Клиничните характеристики на КГ при жени

не са добре познати. Малкото проучвания, изслед-

вали КГ при жени са показали, че първият пристъп

на КГ настъпва по-рано отколкото при мъжете

(8,28,41). Жените също имат 2 възрастови пика

на настъпване на заболяването (втора и шеста

декада), докато мъжете имат само един (трета

декада). Повечето жени с КГ са от европеидна

(кавказка) раса, но по-голям брой афро-американ-

ски жени развиват КГ, отколкото афро-американ-

ски мъже (20,41). епизодичното КГ е

предоминантнa форма и при двата пола. В мина-

лото се считаше, че хКГ почти не се среща при

жените, но се установи, че то е също толкова

често колкото и при мъжете (41). Въпреки че же-

ните и мъжете имат еднакъв брой пристъпи за 24

часа, продължителността на пристъпите при же-

ните изглежда е малко по-кратка (28, 41). Авто-

номните симптоми, асоциирани с пристъп от КГ

са проявени в по-лека степен, в сравнение с тези

при мъжете. Rozen и сътр. установяват, че при

жените с КГ по-рядко се наблюдава миоза и птоза

по време на пристъп, в сравнение с мъжете (41),

но двата пола имат еднаква честота на сълзоте-

чение, назална конгестия и ринорея. Този факт

говори, че при жените с КГ има по-слабо изразена

симпатикова дисфункция, но парасимпатиковата

активация не се различава от тази при мъжкия

пол. “Мигренните симптоми” по време на пристъ-

пите са много по-изразени при жените, като по-

вечето от пациентките нямат история за

придружаваща мигрена. Гаденето и повръщането

също са много по-често срещани при жените с

КГ(28,41), докато фотофобията и фонофобията

са еднакво разпределени и при двата пола и доб-

лижават честотата, срещана при пациентите с

мигрена. Жените с КГ могат да отговорят раз-

лично на терапията за КГ, в сравнение с мъжете.

Rozen и сътр. установяват, че жените отгова-

рят по-рядко на лечение с кислород, отколкото

мъжете (59% срещу 87%), и че жените досигат

безболково състояние след използване на как-

вато и да е комбинация от превантивни медика-

менти, много по-рядко от мъжете(41% срещу

58%) (41).

Диагноза (ICHD-III beta)

Диагнозата КГ е клинична и се поставя спо-

ред критериите на Международното дружество

по главоболие (14)(Таблица 2). Допълнителен кри-

терий е нормалната находка от соматичния и

неврологичен статус. Трябва да са налични поне

5 пристъпа, с поне един от придружаващите ав-

тономни симптоми (14).

Таблица 2: Диагностични критерии за КГ/ICHD-III –

beta версия от 2013 г.

А) Поне 5 пристъпа, покриващи критерии Б-Д

Б) Силна или много сина унилатерална орбитална, супраорби-

тална и/или темпорална болка, продължаваща 15-180 мин

(без лечение),катопрезопределен период (по-малъкотполо-

винатавременазаболяването),пристъпите от КГ могат да

бъдат по-леки и/или с по-кратка продължителност

В) Една или и двете от следните характеристики:

1. Поне един от следните симптоми или

признаци, ипсилатерално на главобо-

лието:а) конюнктивална инекция и/или

сълзотечениеб) назална конгестия и/или

ринореяв) едем на клепачаг) челна и ли-

цева судореяд) челно или лицево зачервя-

ванее) усещане за “пълнота” в ухотож)

миоза и/или птоза

2. Чувство на

неспокойствие

или тревога

Г) Пристъпите са с честота от 1 на два дни - до 8 дневно през

повече от половината време от активния период на заболя-

ването

Д) По характеристика главоболието не бива да съвпада по-

добре с друг тип главоболие от класификацията ICHD-III


15

епизодичното КГ се диагностицира, след

поне 2 кластърни периода, продължаващи от 7 до

365 дни, разделени от ремисия, с продължител-

ност 1 или повече месеца. За хронично КГ, пристъ-

пите трябва да се получават в продължение на

повече от 1 година без периоди на ремисия или ре-

мисия, продължаваща по-малко от 1 месец (1,14).

КГ е по-рядко срещано и не е добре известно

(дори сред невролозите), поради което диагно-

зата се поставя обикновено 7 до 16 години след

възникване на първите симптоми (1), средно с

около 6,6 години закъснение (39).

Диференциална диагноза

Диференциранетона КГ в неговата типична

форма не е трудно. Когато обаче, то протича

атипично, в диференциално-диагностично отно-

шение трябва да се разгледат идругизаболява-

ния (7).

КГ може да се появи вторично, като резул-

тат от възпалителни или неопластични процеси

в кавернозния синус, sellaturcica или прилежащи

структури. Тези причини трябва да бъдат изклю-

чени с образно магнитно-резонансно изследване

(МРТ) и ако е необходимо компютърна томогра-

фия (КТ) на черепната основа (12). Най-вече

трябва да се изключат хипофизни аденоми (30).

Синузит, очни заболявания като глаукома, кор-

неит и заден склерит (1), интракраниална анев-

ризма, артериовенозни малформации близо до

срединната линия, дисекация на каротидните и

вертебрални артерии и дори лезии на цервикал-

ния гръбначен мозък (менингиома или инфаркти)

могат да имитират КГ (7). МРТ ангиографията е

необходима за отхвърляне на съдова патология

(11).

При повечето от тези случаи обаче, исто-

рията на заболяването и прегледът разкриват

вторична причина за главоболието. Обикновено

в историята на заболяването липсват стерео-

типната периодичност на пристъпите и фазите

на ремисия. Друг белег за симптоматично КГ е

липсата или незадоволителният отговор към

обичайно ефективни терапии (12).

При пациенти с ясно изразени придружаващи

автономни симптоми, в диференциално диагнос-

тичен план трябва да се разгледа мигрената (8).

Тя също може да протече с повтарящи се унила-

терални главоболия, придружени от ипсилате-

рални автономни симптоми, предимно при

тежките пристъпи. честотата и продължител-

ността на мигрената обаче се различават от

тези при КГ. В сравнение с мигрената, пристъ-

пите от КГ са кратки (45-90 мин.). Мигрената

може да продължи от 4 до 72 часа (7). Пристъпите

от КГ са почти винаги унилатерални, често нас-

тъпват през нощта и по няколко пъти дневно,

асоциирани са с по-малко гадене, повръщане и

аура, отколкото мигрената. До 30% от пациен-

тите с мигрена докладват тригеминално-авто-

номни симптоми (най-често сълзотечение), макар

и по-слабо проявени (34). При остър пристъп па-

циентът с КГ е неспокоен и се движи, за разлика

от страдащия от мигрена, който стои непод-

вижно. Алкохолът обикновено тригерира пристъп

от КГ след 20-30 мин, докато за появата на миг-

ренно главоболие след употреба на алкохол обик-

новено е необходимо повече време.

При 25% от пациентите КГ е коморбидно с

други типове главоболие. Припокриването му с

мигрената е познато като кластърна мигрена,

едновременното настъпване на КГ и тригеми-

нална невралгия се нарича кластър-тик синдром

(31). Тригеминалната невралгия също може да се

съпровожда от автономни симптоми (4).

Много от първичните главоболия и син-

дроми, като хроничната и епизодичната парок-

сизмална хемикраниа (Пх), SUNCT синдрома и

дори hemicrania continua (HC), могат да приличат

на КГ. Тези синдроми се характеризират с диск-

ретни кратко-продължаващи, епизодични при-

стъпи от силна, унилатерална, орбито-

темпорална болка, придружена от ипсилатерални


16

автономни симптоми (14). При тях също може да

има нощни пристъпи. Главоболието може да се

тригерира от прием на алкохол, както при КГ.

SUNCT е единственият от тези синдроми, който

се среща по-често при мъжете (4). В сравнение с

КГ, тези синдроми имат по-висока честота и по-

кратка продължителност на пристъпите.

Kогато честотата на пристъпите се увеличи,

продължителността им обикновено намалява. Пх

и HC отговарят драматично на лечение с in-

domethacin (14). Пациенти със SUNCT синдром

обикновено нямат подобрение от подобно лече-

ние, нито от медикаментите, използвани при КГ

(7). Нощните пристъпи на КГ трябва да се разли-

чат и от тези при хипнагогното главоболие,

което обикновено се развива след 50 годишна

възраст (12).

Темпоралният артериит също би могъл да

влезе в съображениепридиференциалнатадиаг-

ноза, но болката при него обикновено е продължи-

телна, като може да се увеличава и намалява.

Почти винаги болката при темпоралния арте-

риит е свързана със системни симптоми, като

треска, полимиалгия и загуба на тегло (7).

Прогноза

Трудно е да се предвиди естественият ход

на заболяването. При някои от пациентите КГ

преминава от епизодична в хронична форма. С на-

предване на възрастта може да настъпи разреж-

дане на кластърните периоди, а понякога -

увеличаване на тяхната продължителност. Въз-

можна е и поява на перманентни кластърни пе-

риоди или ремисии (33).

заклюЧенИе

КГ е широкоспектърен проблем на обществе-

ното здраве. Заболяването е инвалидизиращо и

оказва влияние както върху страдащия индивид,

така и върху обществото, затова е необходимо

добро познаване на клиничните му характерис-

тики.

Обичайната периодичност на КГ става по-

неясна и по-трудно различима след няколко го-

дини от настъпване на заболяването, периодите

на кластърна активност – по-малко предска-

зуеми, настъпващи по всяко време на годината.

Обикновено това са някои от причините, КГ да

остане неразпознато отспециалистите. Много

често пациентите остават недиагностицирани

с години или са с погрешна диагноза (мигрена, си-

нузит, алергия или състояние, свързано със зъб-

ния статус) в продължение на години.

чрез познаване на клиничният профил на за-

боляването се повишава успеваемостта, както

при диагностицирането, така и при лечението на

КГ, като впоследствие се намалява страданието

и инвалидизацията при този контингент болни.

Адрес за кореспонденция:

Д-р Веселина ГрозеваУниверситетска многопрофилна болница за активно лечение по неврология и психиатрия “Св. Наум”ул. Любен Русев 11113 Софияe-mail: [email protected]


17

лИтература

1. Миланов, И. Главоболие. Монография. София, 2011, 99-110.

2. чипилски, Л., Велчева, И., Горанов, Кр., Социално-медицински

проблеми на кластърното главоболие. Социална меди-

цина,3/4 *1997, 13-14.

3. Barloese, M.,Jennum, P., Knudsen, S., Jensen, R.Clusterheadache

and sleep, is there a connection? A review. Cephalalgia, 2012, 32,

6, 481-91.

4. Benoliel, R., Sharav, Y. Trigeminal neuralgia with lacrimation or

SUNCT syndrome? Cephalalgia, 1998, 18, 85-90.

5. Blau, J.N., Engel, H.o. Premonitory and prodromal symptoms in

cluster headache. Cephalalgia, 1998, 18, 91-93.

6. Dexter, J.D., Riley, T.L. Studies in nocturnal migraine. Headache,

1975, 15, 51-62.

7. Dodick, D.,W., Rozen, T.D., Goadsby, P.J. & Silberstein, S.D. Clus-

ter headache. Cephalalgia, 2000, 20, 787-803.

8. Ekbom, K. A clinical comparison of cluster headache and mi-

graine. Acta Neurol Scand, 1970, 46 (suppl 41), 1–48.

9. Ekbom, K. Nitroglycerin as a provocative agent in cluster

headache. Arch Neurol, 1968, 19, 487-93.

10. Ekbom, K. Patterns of cluster headache with a note on the rela-

tions to angina pectoris and peptide ulcer. Acta Neurol Scand,

1970, 46, 225-37.

11. Francis, G.J., Becker, W.J., Pringsheim, T.M. Acute and preven-

tive pharmacologic treatment of cluster headache. Neurology,

2010, 75, 463–73.

12. Gaul, C., Diener, H.C., Müller, o.M.: Cluster headache—clinical

features and therapeutic options. Dtsch Arztebl Int, 2011, 108, 33,

543–9.

13. Graham, J.R. Cluster headache. Presentation at the International

Symposium on Headache, Chicago, 1969.

14. HeadacheClassification Committee of the InternationalHeadache

Society (IHS) The InternationalClassification of HeadacheDisor-

ders, 3rdedition (betaversion). Cephalalgia, 2013, 33, 9, 629-808.

15. Holland, P.R., Goadsby, P.J. Cluster headache, hypothalamus,

and orexin. Curr Pain Headache Rep. 2009, 13, 147-154.

16. Krabbe, A. Cluster headache: a review. Acta Neurol Scand, 1986,

74, 1-9.

17. Krabbe, A. The prognosis of cluster headache: a long-term ob-

servation of 226 cluster headache patients. Cephalalgia, 1991, 11,

250-91.

18. Kudrow, L. Cluster headache. Headache: clinical, therapeutic,

conceptual, and research aspects. In: Blau JN, editor. London:

Chapman & Hall, 1987, 113.

19. Kudrow, L. Cluster headache: diagnosis, management, and treat-

ment. In: Wolff's headache and other head pain, 6th edn. Dalessio,

D.J., Silberstein, S.D., eds. oxford: oxford University Press, 1993,

171-97.

20. Kudrow, L. Cluster headache: mechanisms and management.

New York: oxford University Press, 1980.

21. Kudrow, L. Natural history of cluster headache. Part 1. outcome

of drop-out patients. Headache, 1982, 22, 203-206.

22. Kudrow, L. Prevalence of migraine, peptic ulcer, coronary heart

disease and hypertension in cluster headache. Headache, 1976,

16, 66-99.

23. Kudrow, L., Kudrow, D.B. Association of sustained oxyhemoglo-

bin desaturation and onset of cluster headache attacks.

Headache, 1990, 30, 474-80.

24. Kudrow, L., Kudrow, D.B. Inheritance of cluster headache and its

possible link to migraine. Headache, 1994, 34,400–07.

25. Kudrow, L., McGinty, D.J., Phillips, E.R., Stevenson, M. Sleep

apnea in cluster headache. Proceedings of the 12th Scandinavian

Migraine Society Meeting, Helsinki, June 17-18, 1984, 56.

26. Lance, J.W., Anthony, M. Migrainous neuralgia or cluster

headache. J Neurol Sci, 1971, 13, 401-14.

27. Levi, R., Edman, G.V., Ekbom, K., Waldenlind, E. Episodic cluster

headache II: High tobacco and alcohol consumption in males.

Headache, 1992, 32, 184-187.

28. Manzoni, G.C., Micielli, G., Granella, F., Martignoni, E., et al. Clus-

ter headache in women: clinical findings and relationship with re-

productive life. Cephalalgia, 1988, 8, 37–44.

29. Manzoni, G.C., Terzano, M.G., Bono, G., et. al. Cluster

headache—clinical findings in 180 patients. Cephalalgia, 1983, 3,

21-30.

30. May, A., Leone, M., Afra, J., et al. EFNS Task Force. EFNS guide-

lines on the treatment of cluster headache and other trigeminal-

autonomic cephalalgias. European Journal of Neurology, 2006,

13, 10, 1066-1077.

31. May, A., Straube, A., Limmroth, V., et al. Clusterkopfschmerz und

trigeminoautonome Kopfschmerzen. In: Leitlinien für Diagnostik

und Therapie in der Neurologie. 4th edition. Diener, H., Putzki, N.,

Berlit, P., Deuschl, G., Elger, C., Gold, R., et al. (eds.): Stuttgart:

Thieme, 2008, 576–2.

32. Nappi, G., Micieli, G., Cavallini,et al. Accompanying symptoms of

cluster attacks: their relevance to the diagnostic criteria. Cepha-

lalgia, 1992, 3, 165-8.

33. Nesbitt, A. D.,Goadsby, P. J.Cluster headache. BMJ, 2012, 344,

e2407.

34. obermann, M., Yoon, M.S., Dommes, P., et al. Prevalence of

trigeminal autonomic symptoms in migraine: a population-based

study. Cephalalgia, 2007, 27, 504–9.

35. Palma, J.A.,Palma, F. A probable cluster headache case from a

textbook of 1726: Francisco Suarez de Rivera's description.

Cephalalgia, 2011, 31, 11, 1232-5.

36. Pasumarthi, R.K., Fadel, J. Activation of orexin/hypocretin pro-

jections to basal forebrain and paraventricular thalamus by acute

nicotine. BrainRes Bull, 2008, 77, 367-373.


18

37. Pearce, J.M. Natural history of cluster headache. Headache,

1993, 33, 253-256.

38. Reik, L. Cluster headache after head injury. Headache, 1987, 27,

509-10.

39. Rozen, T.D.,Fishman, R.S. Cluster headache in the United States

of America: demographics, clinical characteristics, triggers, suici-

dality, and personal burden. Headache, 2012, 52, 1, 99-113.

40. Rozen, T.D.,Fishman, R.S.Femalecluster headache in the United

States of America: what are the gender differences? Results from

the United StatesCluster HeadacheSurvey.J Neurol Sci., 2012, 15,

317, 1-2, 17-28.

41. Rozen, T.D., Niknam, R., Shechter, A.L., et al. Cluster headache

in women: clinical characteristics and comparison to cluster

headache in men. Neurology 1999, 52 (Abstr.):A471.

42. Russell, D., Storstein, L. Cluster headache: a computerized analy-

sis of 24 Holter ECG recordings and description of ECG rhythm

disturbances. Cephalalgia 1983, 3, 83-107.

43. Schurks, M., Kurth, T., de Jesus, J., Jonjic, M., Rosskopf D., Di-

ener, H.C. Cluster headache:clinical presentation, lifestyle fea-

tures, and medical treatment. Headache, 2006, 46, 1246-54.

44. Silberstein SD, Niknam R, Rozen TD, Young WB.Cluster

headache with aura. Neurology, 2000, 54, 1, 219-21.

45. Torelli, P., Cologno, D., Cademartiri, C., Manzoni, G.C. Applica-

tion of the International Headache Society classification criteria in

652 cluster headache patients. Cephalalgia, 2001, 21, 145–50.

46. Vingen, J.V., Pareja, J.A., Stovner, L.J. Increased sensitivity to

light and sound during cluster headache bout. In:Cluster

headache and related conditions, olesen, J., Goadsby, P.J., eds.

oxford: oxford University Press, 1998, 207-11.


19

РЕзюмЕ

НАРУшеНИя НА СъНя ПРИ БОЛНИ С ФИБРОМИАЛГИя

Д-р В. Решкова, д.м.

Клиника по ревматология, МУ, София

ФМ се характеризира с генерализирани болки, пер-

систиращи повече от 3 месеца, които са спонтанни,

дифузни, продължителни и необясними; болка при меха-

ничен натиск в 11 от 18 болезнени точки. четири тера-

певтични групи с ФМ и здрави контроли за изследвани

в продължение на 3 месеца в Клиника по ревматология,

София.. Оценката на придружаващите клинични сим-

птоми се извърши чрез самостоятелен отговор на въ-

проси, които са оценени по 5-степенна скала.

Получените резултати имат практическа значимост

и дават убедеността да се изследват всички придру-

жаващи симптоми при ФМ, да се отчита връзката

между тях и да се наблюдава комплексното им повлия-

ване от проведеното лечение

Ключови думи: фибромиалгия, болка, клинични про-

яви

SuMMARy

SLEEP DISTURBANCE IN FIBRoMYALGIA PATIENTS

V. Reshkova, MD, PhD

Clinic of rheumatology, UMHAT "St. Ivan Rilski", Sofia

Fibromyalgia (FM) is characterized by chronic wide-

spread pain lasting for a minimum of three months, and pain

at mechanical pressure in at least 11 of the 18 tender points.

Four treatment groups with fibromyalgia (FM) patients and a

healthy control group were followed within 3 months in the

Clinic of rheumatology, Sofia. The accompanying clinical

symptoms were evaluated by a 5-point grading system. These

results are useful for the everyday clinical practice and treat-

ment of fibromyalgia.

Key words: fibromyalgia, pain, clinical manifestations

нарушенИЯ на сънЯ прИ болнИ с ФИброМИалгИЯ

I. въведенИе

От средата на 20-ти век учените търсят

връзка между дифузните мускулни болки, невъз-

становителния сън и психическото натоварване

(11). През 1990 година са въведени критериите за

диагноза на фибромиалгията (ФМ) на Американ-

ска колегия по ревматология (ACR). ФМ се харак-

теризира с генерализирани болки, персистиращи

повече от 3 месеца, които са спонтанни, дифузни,

продължителни и необясними; болка при механи-

чен натиск в 11 от 18 болезнени точки.(12) Пра-

гът на болката в тези точки трябва да е с по-

малко налягане от 4 kg/cm2. През 1975 г., а също и

по-късно, Moldofsky установява връзка между не-

възстановяващ сън и болки в мускулите и сухо-

жилията (10). Днес ФМ е обект на много клинични

и научни изследвания, както за установяване на

етиологичните причини и клиничните аспекти на

заболяването, така и на социалните проблеми (3).

Целта на настоящото клинично изпитване

е да се оцени динамиката на нарушенията в съня

преди и след лечението в 4 терапевтични групи и


20

контролна група здрави лица.

II. клИнИЧен МатерИал И МетодИ

Настоящото проучване е проспективно и е

извършено в Клиника по Ревматология на УМБАЛ

“Св. Иван Рилски” и МЦ “Фокус 5” за периода 2007-

2012 година. Изследвани се амбулаторно и ста-

ционарно болни. Те са разделени в 4

терапевтични групи, лекувани с различни медика-

менти - trazodonе, pregabalin, mydocalm и tizanidine

в продължение на 3 месеца, 1 група нелекувани

болни и 1 контролна група здрави лица (1). На

табл. 1 са представени демографските характе-

ристики на лекуваните болни. Болните не се раз-

личават от здравите по демографски

характеристики.

методи

2. 1. Анамнеза и преглед на болните.

2. 2. Измерване на прага на болката в 18 бо-

лезнени точки

Проследи се прецизно промяната на прага на

болката във всички болезнени точки с долориме-

трия, измерена в kg/сm2 с долориметър на Fisher.

Оцени се с точна цифра стойността на прага на

болката и нейната промяна след 3 месеца.

2. 3. Оценка на придружаващите клинични оп-

лаквания на болните - нарушения в съня, главобо-

лие, автономни нарушения, наличие на дифузни

болки. Оценката се извършва чрез самостояте-

лен отговор на въпроси за всички придружаващи

симптоми, които са оценени по 5-степенна скала.

На пациентите са зададени следните въ-

проси преди лечението и след 3-месечния период

на проследяване:

1. Спите ли добре?

2. Събуждате ли се през нощта?

3. Спокоен ли е сънят Ви?

4. Влияе ли се от медикаменти?

Пациентите отговарят с “да” степен (0-5),

“не” или “не мога да преценя”.

Проследи се промяната на симптомите оце-

нена от болните по 5–степенна скала:

0 – липса на симптома,

1 – слабо изразен,

2 – средно изразен,

3 – умерен,

4 – силен,

5 – много силен.

2.4. Параклинични методи – изключи се ак-

тивно възпалително и системно заболяване чрез

изследване на лабораторни показатели

2.5. Статистически методи – ANoVA, фак-

торен анализ, корелационен анализ, Paired Sam-

ples Test.

Статистическата обработка на данните се

извърши чрез софтуерната статистическа про-

грама SPSS-13.0 (1).

III. резултатИ

1. Резултати от динамика в съня.

На графика 1 са представени резултатите

от положителната промяна в съня преди и след 3-

месечен период на лечение в 4 терапевтични

групи.

Най-чувствителна е положителната дина-

мика на качеството на съня при болните, леку-

вани с trazodone – повишаване на качеството на

съня с 1,03 точки, 27,8%, р=0,07 (преди лечение –

средна аритметична стойност±стандартно от-

клонение 3,7±0,9, мин. 2, макс. 5, след лечение

2,61±1,2, мин. 0, макс. 4) ; pregabalin – с 0,78; 21%,

р=0,7 (преди лечение 3,39±1,13, мин. 0, макс. 5, след

лечение 2,61±1,39, мин. 0, макс. 5); mydocalm – по-

вишаване на качеството на съня с 0,53; 16,9%,

(преди лечение 3,13±1,15, мин. 0, макс. 5, след лече-

ние 2,6±0,94, мин. 0, макс. 5); tizanidine – с 0,45,

15,2%, (преди лечение 2,95±1,63, мин. 0, макс. 5,

след лечение 2,5±1,43, мин. 0, макс. 5). Статисти-

чески значима разлика се наблюдава в промяната

на качеството на съня между здрави и всички

болни преди и след лечението. В терапевтичните

групи няма статистически достоверна разлика


21

преди и след лечение. В контролната група здрави

лица качеството на съня се изчислява със средна

аритметична стойност 1,44, минимум 0 и макси-

мум 4.

ефективността на приложените медика-

менти за повлияване на нарушенията в съня на-

малява в следния ред: trazodone, pregabalin,

mydocalm и tizanidine. Тези практически резул-

тати могат да се използват в практиката при

избора на подходящо средство за лечение на ФМ.

2. Процентно съотношение на болните с

нарушения в съня.

Преди лечението 88% от всички болни (леку-

вани и нелекувани) са с нарушения в съня. В кон-

тролната група здрави без нарушения в съня са

47% от участниците.

Преди започване на лечението с mydocalm,

85% от болните съобщават за наличие на нару-

шения в съня. Те изчезват при част от болните и

в края на лечението 69% съобщават за наличие на

нарушения в съня.

В групата болни, лекувани с tizanidine, бол-

ните в началото и края на лечението, които съ-

общават за нарушения в съня са съответно са

77% и 73%, при лекуваните с pregabalin са 93% и

86%, при лекуваните с trazodone са 96% и 91%.

При 91% от нелекуваните болни се регистри-

рат нарушения в съня. Представените резул-

тати показват, че нарушенията в съня се

повлияват напълно при малка част от болните –

най-много от лечението с mydocalm и най-малко

от лечението с trazodone (граф. 2).

IV. обсъждане

Проблеми със съня, невъзстановяващ сън с

поява на α-вълни във фазата на бавния, дълбок

сън, са обекти на експериментални проучвания.

Установено е, че аномалиите в съня нямат ди-

ректна връзка с болката при ФМ, но хроничната

болка може да наруши нормалния цикъл на съня (8).

Много важна част от разбирането на всички про-

мени при ФМ представлява триъгълника на ФМ.

Той затваря един порочен кръг-болката предиз-

виква проблеми в съня, които причиняват тре-

вожност. Тя от своя страна е причина за по-силна

мускулна болка, която разтройва в по-висока

степен съня. Безсънието довежда до по-силно из-

разена тревожност. И така цикълът се повтаря

отново (3).

От нарушения на съня страдат 80% от бол-

ните с ФМ. Сънят е нездрав и невъзстановяващ,

с голям брой събуждания и с намалена продължи-

телност на бавния дълбок сън. Понякога се появя-

ват и фази на апнея по време на сън. ееГ-промени

се установяват в non-REM фазата на съня и липс-

ват в REM фазата на съня (6).

Според Chardran A с промени в съня са 52,4%

от пациентите в групата с лека ФМ; 71,4% от па-

циентите със средно-тежка ФМ и 69,2% от паци-

ентите с тежка ФМ (4). Нашите резултати

показват, че с промени в съня са различен про-

цент от лекуваните болни в отделните групи.

След лечението с mydocalm, 15% от болните

имат пълно възстановяване на спокойния сън.

След прилагане на pregabalin 7% от болните са

възстановили качеството на съня, след лечение

с tizanidine - 4%, след лечение с trazodone – 5%. Спо-

ред резултатите от нашия анализ половината

от здравите имат нарушения в съня. Това по-

казва повишаване на стреса, психогенните и

други фактори сред цялото българско население,

които водят до неспокоен сън. Тези данни са с

практическа стойност. При изписването на под-

ходящ медикамент за лечение на нарушенията в

съня, трябва да се вземат в съображение ком-

плексно другите клинични прояви.

По ефективност в средната степен на пов-

лияване на нарушенията в съня в нашето наблю-

дение медикаментите се подреждат в следния

ред: trazodone, pregabalin, mydocalm и tizanidine.

Trazodone (Trittico) е представител на гру-

пата на серотонин-рецепторните антагонисти


22

и инхибитори на обратния захват на серотонина

(SARI). Изследвани са ефектите на trazodone

върху съня. Медикаментът възстановява фазите

на заспиване и непрекъснат сън. Бавните фази на

дълбок сън се засилват, латентността се съкра-

щава, REM латентността се повишава. Общата

продължителност на съня се повишава до 92%

(еднаква с физиологичната) (2). Тези ефекти на

trazodone се потвърждават в нашето поручване

по отношение на средно-степенното повлияване

на безсънието (1).

Клинично проучване сравнява ефикасността

на pregabalin 150 mg три пъти дневно, alprazolam 1

mg 3 пъти дневно и плацебо върху промените в

съня. Pregabalin сигнификантно редуцира откло-

ненията във вълновата активност за 1 минута и

намалява продължителността на бавновълновия

сън. Pregabalin като монотерапия намалява си-

лата на болката и повлиява промените в съня и

умората - ключови симптоми при ФМ. Всичко

това е свързано с повишаване на качеството на

живот и общото състояние на болните (5). Prega-

balin показва ефективност в нашето клинично на-

блюдение, като повишава качеството на съня

след лечение с 21%, сравнено преди лечение (1).

Според Demirbag C. за лечение е използвана

физиотерапевтична програма (7). След лече-

нието с хронична умора са 64,7%, а контролната

група нелекувани – 94,1%. С главоболие след лече-

ние са 45% от лекуваните, в контролната група

нелекувани - 90,2% от пациентите. Със синдром

на Raynaud са 52,9% от болните след лечение, 56,9

% от нелекувани болни, с промени в съня и невъз-

становителен сън след лечение са 51,0% от бол-

ните и 84,3% от нелекуваните болни. С

палпитации са 45,1% от болните след лечение и

51% от нелекуваните. След лечение се посочва

сигнификантна разлика към подобрение от попъл-

нените въпросници в групата лекувани, хронич-

ната болка е със сигнификантно по-слаба

интензивност в сравнение с групата нелекувани.

Оценката на качеството на съня е правено в

различни клинични проучвания (9). В едно от тях

пациентите попълват открит въпросник за със-

тоянието и продължителността на съня в хода

на ФМ. Попълването на MoS Sleep Scale показва,

че проблеми със съня имат 95% от пациентите с

ФМ.

Направеният анализ в нашето наблюдение

показва, че половината от здравите имат нару-

шения в съня. След лечението с mydocalm, 16% от

болните имат пълно възстановяване на спокой-

ния сън. Останалите медикаменти са по-малко

ефективни, но с индивидуален ефект. При изпис-

ването на медикамент за повлияване на проме-

ните в съня, трябва да се вземат в съображение

и резултатите от ефекта върху останалите кли-

нични прояви (1).

Болката и умората са стресови фактори за

организма (1). Болката, умората и промените в

съня представляват централните аспекти на

един и същ психо-соматичен модел (8). Този модел

е прототип на “фибромиалгичната личност”. Ако

не се повлияе от лечението се развиват депре-

сивни симптоми (11). Групите медикаменти,

които се използват за лечение на ФМ доказват

своя ефект и при нашите болни, като се повлия-

ват клиничните симптоми. Правилният подбор

на лечението води до добър “мениджмънт” на ФМ

(2).


Най-висока ефективност по отношение на

промените в съня има trazodone, последван от my-

docalm и pregabalin. За лечението на промените в

съня е необходимо да се използват адекватни те-

рапевтични дози от медикаментите - trazodone

150-300 мг дневно, mydocalm 450 мг дневно, prega-

balin 300 мг дневно, tizanidine 12 мг дневно. За най-

адекватно повлияване на промените в съня към

всички медикаментозни средства може да се до-

бави немедикаментозно лечение.


23

Табл. 1. Демографски характеристики на всички

болни с ФМ.

Граф. 1. Динамина на нарушенията в съня преди и след

лечение в 4 терапевтични групи и контролна група

здрави (p>0,05)

Граф. 2. Процентно разпределение на болните и здра-

вите с нарушения в съня


Д-р Валентина Решкова, д.м. Клиника по ревматологияПри УМБАЛ”Св. Иван Рилски”1612 София, ул”Урвич”e-mail: [email protected]

бИблИограФИЯ:

1. Решкова, В. Изследване и анализ на болезнените точки при

болни с фибромиалгия, лекувани с различни групи медика-

менти. Дисертация за присъждане на научно-образова-

телна степен “Доктор”, София, 2013.

2. Alnigenis M. N. Y., Barland, P. Fibromyalgia syndrome and sero-

tonin. Clin Exp Rheumatol 2001, N°19, 205, 210.

3. Blotman, F., Branco, J. Fibromyalgia. 2007.2. Knipping, A. Clinic

of rheumatology. Friesland. 1995.

4. Chardran, A., Schaefer, C., Ryan, K., McNet, M., Zlateva, G. J. The

comparative economic burden of mild, moderate and severe fi-

bromyalgia. Result from the retrospective chart review and cross-

sectional survey of working-Age US Adults Manag care Pham.

2012, 18, 6, 415-426.

5. Crofford, L., Rowbotham, M., Mease P. et al. Pregabalin for the

treatment of fibromyalgia syndrome. Results of a randomized, dou-

ble-blind, placebo-controlled trial. Arthritis Rheum. 2005, 52, 1264-

1273.

6. Dauvilliers, J., Touchon, J. Le sommeil du fibromyalgiques:revue

des donees cliniques et polygraphiques. Neurophysiol Clin, 2001,

31, 18-33.

7. Demirbag, C., ogusonzul, F. Effect of education and exersice of

pain, depression and quality of life in patients with Fibromyalgia.

Health Med, 2012, 6, 961 – 970.

8. Eisinger, J. Fibromyalgie& non-entite ou agent double? Rev Med

Int. 2001, 22, 809-811.

9. Martin, S., Chandran, A., Zografos, L., Zlateva, G. Evaluation of the

impact of FM on patients sleepand the content validity ot two sleep

scales. Health and quality of life outcomes. 2009, 7, 64 – 71.

10. Moldofsky, H. Sleep and fibrositis syndrome. Rheum Dis Clin

North Am. 1989a, 15, 91-103.

11. Staud, R. The Abnormal Central pain processing mechanism in

patients with fibromyalgia. Fibromyalgia Frontiers. 2002, 10, 3, 18.

12. Wolfe, F., Smythe, H. A., Yunus, M. B. et al. The American College

of rheumatology 1990 criteria for the classification of fibromyalgia.

Report of the Multicenter Criteria Committee. Arthritis Rheum.

1990, 33, 160-172.

Демографски характеристики Стойности

Брой болни 97

Брой (% жени) 86 (88,5%)

Съотношение жени:мъже 8:1

Възраст (год.), средна±SD (стандартно откло-

нение) ранг

20-71; 46,5±11,4

Продължителност на ФМ 1-44; 6,1±8,68

Средна възраст при началото на оплакванията

(год.) ± SD (стандартно отклонение) ранг

19-63; 40,5±11,3


24

РЕзюмЕ

ЛОКАЛИЗИРАНИ БОЛКОВИ СИНДРОМИ

Д-р Валентина Решкова, д.м.


Болестите на мускулно-скелетната система и съе-

динителната тъкан са приети и кодирани в Междуна-

родната класификация на болестите. Болката е

основен симптом на мекотъканните увреди. Класифи-

кацията на локализираните мускулно-скелетни болкови

синдроми се основава на местата на локализация на

болката; на специфичните тъкани, които обхваща; на

силата на болката и придружаващите оплаквания; на

продължителността на болката. Увредите на меките

тъкани са причинени от вътрешни, външни причини или

от двете. Те са резултат от възпаление, дегенерация,

разтягане или руптура. В зависимост от вида на за-

сегнатата тъкан при локалните болкови синдроми се

установяват промени на сухожилия, лигаменти, мус-

кули, капсули, бурси, фасции и фиброхрущял. Най-често

е увреждането на раменната става. Проблемът об-

хваща от 7 до 21% от хората над 18-годишна възраст.

Това е втората по честота причина за болка след бол-

ките в кръста. Функционалната способност на рамен-

ната става е комплексна от участието на мускулите

на ротаторния маншон, скапулоторакалните мускули,

свободните мускули на гръбначния стълб и целия ком-

плекс от стави, които участват в движенията. Пра-

вилното изследване и диагностициране на

патологията на раменната става са фактори за успех

от лечението.

Ключови думи: локализирани болкови синдроми, ле-

чение

SuMMARy

LoCAL PAIN SYNDRoMES


Clinic of rheumatology,UMHAT "St. Ivan Rilski", Sofia

Diseases of the musculoskeletal system and connective

tissue can be found in the regularly updated manual for the

International Classification of Diseases (ICD). Pain is general

symptom of soft-tissue disorders. Classification of localized

musculoskeletal pain syndromes can be developed based on

the site, primary symptoms, clinical findings, intensity of pain.

The etiology of soft-tissue disorders include intrinsic or extrin-

sic factors, or both, which may result in inflammations, degen-

eration, tear or rupture. Soft tissue conditions themselves

consist of disorders of tendon, ligament, bursa, joint capsule,

fascia, fibrocartilage. Most important in local pain syndromes

is shoulder complaint. Shoulder pain has a point prevalence

of 7-21% of adults in the community and the second most

common musculoskeletal complaint presenting to primary

care, with only back pain presenting more frequently. Many

shoulder complaints are multifactorial in origin and articular

and extra-articular disorders can coexist. The examination

and management is need for exact treatment of local pain syn-

dromes.

Key words: local pain syndromes, treatment

локалИзИранИ болковИ сИндроМИ


25

Мекотъканните синдроми включват увреди

на сухожилия, бурси, ставни капсули, фасции, ло-

кализирани промени в скелетните мускули и нер-

вно-мускулното предаване (11).

Много мускулно-скелетни увреди имат раз-

лични имена и се изполват различни термини,

които в някои случаи не са добре формулирани.

част от наименованията на патологичните про-

мени в структурите отразяват причинно-след-

ствената връзка, други са имена на хора, които

са ги описали за първи път. Някои от неточнос-

тите в диагностичното изразяване могат да

предизвикат социални проблеми и да се възпри-

емат като професионални увреди. Все още е не-

обходимо унифицирано приемане на

диагностичните термини (13).

Болестите на мускулно-скелетната сис-

тема и съединителната тъкан са приети и коди-

рани в Международната класификация на

болестите (МКБ). Болестите на меките тъкани

са категоризирани в отделна секция като “Бо-

лести на мускулите” (М60-63) (b), “Болести на си-

новията и сухожилията” (М65-78) и “Други

мекотъканни увреди” (М70-79). Има допълнителна

секция “Други увреди на мускулно-скелетната

система и съединителната тъкан” (М95-99). МКБ

е конструирана да помогне за епидемиологич-

ната преценка и оценката на здравните грижи,

но за клиничната оценка на състоянието на бол-

ния понякога не е напълно коректна. В този ас-

пект често се забелязва припокриване и

кръстосване на диагнози. Например “бурсит”,

“тендинит” и “капсулит” са групирани в “ентезо-

патии” (М76). Тези термини включват и “фибро-

зити”, а фибромиалгията (синоним е фиброзит) е

представена под името “Ревматизъм, неспецифи-

чен” (М79.0) (13).

Болката е основен симптом на мекотъкан-

ните увреди. Класификацията на локалните мус-

кулно-скелетни болкови синдроми се основава на

местата на локализация на болката; на специфич-

ните тъкани, които обхваща; на силата на бол-

ката и придружаващите оплаквания; на продъл-

жителността на болката.

Както при всички болкови синдроми, така и

при локализираните, в зависимост от продължи-

телността си болката е остра – до 2 седмици,

подостра 2-12 седмици и хронична – повече от 12

седмици.

Информацията за етиологията на симпто-

мите помага за класифициране на болката по ре-

гиони на засегнатите тъкани. Например

мекотъканните увреди на сухожилията обикно-

вено имат травматичен характер. Микротрав-

матичните увреди водят до хронично

претоварване или до редуващи се остри и хро-

нични епизоди. Макротравматичните увреди са

свързани с остра тъканна деструкция. Увредите

на меките тъкани са причинени от вътрешни,

външни причини или от двете. Те са резултат от

възпаление, дегенерация, разтягане или руптура

(7,9). Факторите за увреда на меките тъкани са

следните:

I. Вътрешни фактори

1. Възраст – с напредване на възрастта на-

малява способността на тъканите да се възста-

новяват;

2. Биомеханични свойства на тъканите;

3. Воден и електролитен дисбаланс на мус-

кулните клетки;

4. хипермобилност;

5. хипомобилност (локализирана и обща);

6. Намаляване на кръвоснабдяването и инер-

вацията на меките тъкани;

7. Заболявания (напр. диабет)

8. Мускулна умора (корелира с патерна на

съкращение на мускулните клетки).

II. Външни фактори

1. Лошо качество на хранене и намалено вна-

сяне на микроелементи, необходимо за поддър-

жане на опорно-двигателния апарат;

2. Неадекватна физическа подготовка на


26

тъканите при движение (обем, съдържание, ин-

тензивност);

3. Температура и влажност на външната

среда;

4. Лекарства – глюкокортикоиди, флуорохи-

нолони, анаболни стероиди

III. Други фактори

1. Имобилизация (тъканна атрофия, сла-

бост);

2. Локално приложение на кортикостероиди;

3. Употребата на нестероидни противовъз-

палителни средства може да маскира тъканната

увреда;

4. Наличието на стрес и свръхнатоварване

повишава циркулацията на глюкокортикоиди и

катехоламини;

5. Наличие на заболявания – възпалителни и

кристални артропатии, захарен диабет, дефи-

цит на естрогени (включително и при менопауза),

друга ставна патология, включително и меха-

нична.

В зависимост от вида на засегнатата

тъкан при локалните болкови синдроми се уста-

новяват промени на сухожилия, лигаменти, мус-

кули, капсули, бурси, фасции и фиброхрущял (9).

Сухожилията търпят патологични и хис-

тологични промени, които водят до различни кли-

нични прояви (12)

Paratendonitis. Представлява възпаление на

рaratendonа. При хистологичното изследване се

установяват възпалителни клетки на рaraten-

donа (перитендинозната тъкан). Клинично се про-

явява с крепитации, болка, оток, дисфункция,

затопляне. В термина рaratendonitis е включено и

понятието tenosynovitis.

Paratendonitis+Tendinosis. Представлява

възпаление на рaratendonа и наличие на дегенера-

ция на сухожилието. При хистологичното изслед-

ване се установяват възпалителни клетки в

рaratendonа/перитендинозната тъкан, дезоргани-

зация на фибрите на сухожилието, намаляване на

броя на клетките в сухожилната тъкан, хипер-

васкуларизация. Клинично се проявява с болка,

оток, крепитации, затопляне, дисфункция, нали-

чие или липса на възелчета в структурата на су-

хожилието.

Tendinosis. Представлява дегенерация на

сухожилните влакна, в резултат на атрофия от

микротравма, възраст, понижена васкуларизация

и др. При хистологичното изследване се устано-

вяват дезорганизация на фибрите на сухожи-

лието, намаляване на броя на клетките в

сухожилната тъкан, хиперваскуларизация. Кли-

нично се установяват възелчета и разкъсване на

сухожилните влакна.

Tеndinitis. Представлява дегенерация на су-

хожилните влакна с руптура на съдове и възпали-

телен отговор на сухожилието. При

хистологичното изследване се установява

остро възпаление, калциноза или дегенерация на

сухожилните влакна, наличие на централна нек-

роза и интестинална увреда. Сухожилието е въз-

палено, може да се установява разкъсвания на

сухожилните влакна.

Руптура на сухожилие. Разкъсването на су-

хожилието е придружено с липса на интегритет

на сухожилието, болка, затопляне, палпиране на

вдлъбнатини в тъканта, липса на ефект от меди-

каментозното лечение,.

Увреждането на лигаментите се класифи-

цира според степента на промяна в структурата

им.

I степен на увреда на лигаментите – микрос-

копски промени на лигаментите или на залавното

място на инсерциите за костта. Проявява се с

локализирана болка и затопляне, няма ставна нес-

табилност;

II степен на увреда на лигаментите – парци-

ално разкъсване на лигамента. Установява се ло-

кална болка и затопляне, средно-степенна ставна

нестабилност и скованост.

III степен на увреда на лигаментите – то-


27

тално разкъсване на лигамента. Има локална

болка и затопляне, натъртване и нестабилност

на ставата (11).

Увреждането на мускулите се класифицира

според степента на мускулното разкъсване. То

може да е придружено с миотендиноза на залав-

ното място на мускула.

I степен на увреда на мускулите – микрос-

копска увреда на мускулната или мускулно-сухо-

жилната тъкан. Установява се локализирана

болка и скованост, болка при движение и натовар-

ване.

II степен на увреда на мускулите – частично

разкъсване на мускулната или мускулно-сухожил-

ната тъкан. Установява се локализирана болка и

скованост, болка при движение и натоварване.

Може да се установи вдлъбване в мускулната

тъкан.

III степен на увреда на мускулите - пълно раз-

късване на мускулната или мускулно- сухожил-

ната тъкан. Установява се локализирана болка и

скованост, болка при движение и натоварване,

мускулна слабост, вдлъбнатини в мускулната

тъкан.

IV степен на увреда на мускулите – отделяне

на залавното място на сухожилието от костта.

Установява се локализирана болка и скованост,

болка при движение и натоварване, мускулна сла-

бост, вдлъбнатини в мускулната тъкан. Клинич-

ните прояви са по-интензивно изразени, в

сравнение с промените при ІІ степен на увреда.

Увредата на бурсите е с възпалителен ха-

рактер – bursitis. Съществуват 78 анатомични

бурси в различни части на тялото и те могат да

комуникират със ставите. Появата на нови

бурси е в резултат на травма, инфекция или ло-

кално възпаление. Наблюдава се увреда и на фас-

ции и фиброхрущял (11).

Увреждания на раменната става

Оплакванията от болка в областта на ра-

менната става в общата популация са причина за

намалена работоспособност, инвалидизиране и

разходи за здравни грижи, лекарства и възстано-

вителни процедури. От проблеми в раменната

става се оплакват от 7 до 21% от хората над 18-

годишна възраст. Това е втората по честота

причина за болка след болките в кръста (5). Фун-

кционалната способност на раменната става е

комплексна от участието на мускулите на рота-

торния маншон, скапулоторакалните мускули,

свободните мускули на гръбначния стълб и целия

комплекс от стави, които участват в движе-

нията (glenohumeral, acromioclavicular, sternoclavi-

cular, scapilothoracic) (12).

Необходимо е да се разпита и да се уточни

едностранното или двустранно наличие на сим-

птоми от страна на раменната става. Понякога

болка от шията или болка от polymyalgia rheuma-

tica се разпространява в двете раменни стави.

При установена диагноза периартрит, оплаква-

нията са по-силни от едната раменна става

(10,11).

Болката е първият сиптом, който тре-

вожи болния. Необходимо е да се оцени интензив-

ността и продължителността на болката,

нейната ирадиация и връзка с причините, които

я изострят, наличие на симптоми през нощта и

ограничение на функциите (10).

една от причините за болка в раменната

става е повтаряща се микротравма. При остра

травма в областта на рамото може да се получи

разкъсване на ротаторния маншон, адхезивен

капсулит или фрактура на раменната кост. Дис-

локация или сублуксация на раменната става са

в резултат на ежедневната физическа дейност

или незначителен инцидент. Разкъсване на рота-

торния маншон или дългата глава на m. biceps

brachii се получават в резултат на минимална

травма, особено при възрастни пациенти с анам-

неза за увреждане на раменната става. Много от

оплакванията от уврежданията се получават

спонтанно. Адхезивен капсулит или калцифици-


28

ращ тендинит се установяват без минали кли-

нични оплаквания (4).

мястото на болката е важен индикатор за

определяне на нейния произход. Болка в областта

на ротаторния маншон, гленохумералната става

и капсулата на раменната става произхожда от

дерматом С5. Болката от акромиоклавикулар-

ната и стерноклавикуларната става е локализи-

рана в мястото на ставата. При наличие на болка

в “областта на рамото” трябва да се изследва

функцията на m. trapezius, шията и лакътната

става за ирадиираща болка. Необходимо е да се

изключат неврологични заболявания, произти-

чащи от тези области.

Характер на болката. Много от уврежда-

нията на раменната става протичат с нощна

болка, особено когато са остро настъпили. Пос-

тоянната болка е характерна за “замръзнало

рамо” и при системни болести на съединител-

ната тъкан. Болка, която е по-интензивна при фи-

зическа активност се дължи на увреждане на

раменната става или тендиноза на сухожилия на

ротаторния маншон. Болката в раменната

става, свързана с увреждане на шийния отдел на

гръбначния стълб (цервикоартроза, остеохон-

дроза) се успокоява през нощта. Невропатната

болка е постоянна и не е свързана с физическо на-

товарване и движение.

Пукане в областта на раменната става при

сублуксация на ставата, субакромиален бурсит

и тендинопатия на ротаторния маншон, лезии на

лабрума и ставна нестабилност на гленохумерал-

ната става, остеоартроза на гленохумералната,

стерноклавикуларната или акромиоглавикулар-

ната стави (4).

Слабост на рамото се установява при на-

рушение на структурата и интегритета на ро-

таторния маншон (частична или пълна руптура)

или раменната става, при мускулна дистрофия,

миопатии, неврологични заболявания.

Оток на стави от раменния комплекс има

при артрити, инфекция или травма. Отокът на

скапулоклавикуларната става е класически при

артрити от различен произход.

Сковаността на рамото се наблюдава при

“замръзнало рамо”, polymyalgia rheumatica, остър

артрит/артропатия, адхезивен капсулит, след

дислокация или фрактура.

Ограничаването на функционалната ак-

тивност и обема на движения в областта на

рамото е показател за провеждане на пълно фи-

зикално и/или инструментално изследване и ус-

тановяване на причината за това.

Болка, скованост, ограничени движения и

патологични промени в областта на рамото се

дължат и на други заболявания:

- артрит;

- системни заболявания на съединител-

ната тъкан;

- ирадиираща болка – от шията;

- миопатии, миозит;

- тромбемболизъм;

- белодробни болести, плеврит;

- злокачествени заболявания – локални

(първични, метастатични) или далечни (възпале-

ние на диафрагмата, чернодробни лезии)

- ретроперитонеални болести;

- сепсис.

Поставянето на правилна диагноза в резул-

тат на анамнеза и изследването на болния води

до успех в лечението на уврежданията в об-

ластта на рамото (4).

Болката в областта на раменната

става може да произхожда от различни

структури

В областта на ротаторния маншон причина

за болка са тендиноза, импиджмънт, частична и

пълна руптура. Причина за болката от сухожи-

лието на дългата глава на m. Biceps brachii са

тендиноза, частична/пълна руптура, сублукса-

ция/дислокация. Възпалението на капсулата до-

вежда до болка и силно ограничение на


29

движенията – т.нар. “замръзнало рамо”. Гленоху-

мералната нестабилност и лезиите на лабрума

водят до локализирана болка в раменната става

и околоставните мускули. Прилежащите бурси

могат да се възпалят – бурсити и това е причина

за болка.

Други причини за локализирана болка са

лезии на брахиалния плексус и периферните нерви,

миофасциален синдром, артрит на раменната

става, локални деструкции.

Адхезивен капсулит

Адхезивният капсулит или “замръзнало

рамо” се характеризира със скованост в рамен-

ната става. Обхваща около 2-3% от населението

над 60 години, рядко се среща при хора под 40-го-

дишна възраст. При захарен диабет тази пато-

логия е много честа – при около 35% от

пациентите, като двете раменни стави са засег-

нати при 42% от всички пациенти. хистологич-

ното изследване показва наличие на

възпалителен процес и контрактура в капсулата.

Маркерите за възпаление и имуноглобулините в

серума са нормални.

Патофизиологично развитие на адхезив-

ния капсулит. В началната фаза се установява

много силна, дълбока генерализирана постоянна

болка в рамото. Установява се нощна болка, ог-

раничение на движенията в ставата. НСПВС и

аналгетиците имат слаб симптоматичен ефект.

В адхезивната и резорбтивната фаза болката е

по-слаба, предимно през нощта и при движение.

Ограничението на движенията е водещ сиптом.

Впоследствие се облекчава болката и може да се

възстанови обема на движение. Развитието на

клиничната картика продължава повече от един

месец (6).

Диагнозата адхезивен капсулит се пос-

тавя при физикалния преглед на болния – намаля-

ване на обема на пасивни и активни движения, без

радиографски промени в гленохумералната

става. Наблюдава се отслабване на m. supraspina-

tus, infraspinatus, m. deltoideus. Може да се уста-

нови скованост в раменната става и белези на

положителен импиджмънт. Необходимо е да се на-

прави рентгенография на раменната става за из-

ключване на омартроза (6).

Еволюция на адхезивния капсулит. Тя е

много дълга – от 12 до 18 месеца, преминава през

отделните патофизиологични фази на развитие

и понякога има естествено развитие.

Профилактиката е препоръчителна в ран-

ната фаза с провеждане на лечебна гимнастика с

пасивни и активни движения (3,8).

Лечението включва използване на НСПВС,

аналгетици, локално приложение на кортикосте-

роиди в раменната става, блокада на n. suprasca-

pilaris. Упражнения за разтягане в областта на

рамото и артроскопия се препоръчват само в от-

делни случаи, например при диабетици с посто-

янна болка в раменната става (1, 2, 8).

Прогноза. При част от болните се ограни-

чава трайно обема на движение в ставата, осо-

бено когато не е бил забелязан проблемът в

рамото в началото на еволюцията му и не е за-

почнато навреме медикаментозно и немедика-

ментозто лечение.




30


1. Arroll, B., Googyear-Smith, F. Corticosteroid injections for painful

shoulder: a metaanalysis. Br J Gen Pract, 2005, 55, 224-8.

2. Green, S., Buchbinder, R., Barnsley,L. Et al. Non-steroidal anti-in-

flammatory drugs (NSAIDs) for treating lateral elbow pain in adults.

Cachrane Database Syst Rev, 2002, 2, CDoo3686.

3. Green, S. Buchbinder, R., Hetrich, S. Physiotherapy interventions

for shoulder pain. Cochrane Library, Issue 3, 2003, oxford, Update

Software.

4. Lewis, J. S., Tennent, T. D. How effective are our diagnostic tests

for the assessment of rotator cuff disease of the shoulder? In: Best,

T. MacAuley, D. eds. Evidence based sports medicine. 2nd ed.

London:BMJ books.Blackwell Publishing, 2007, 327-350.

5. Luime, J. J. Koes, B. W. Hendriksen, I. J. Et al. Prevalence and in-

cidence of shoulder pain in the general population: a systematic

review. Scand J Rheumatol, 2004,64, 118-123.

6. Luime, J. J., Verhagen, A. P., Miedema, H. S. et al. Does the patient

have un instability of the shoulder or a labrum lesion? JAMA, 2004,

292, 1989-1999.

7. Pasternack, I., Tuovinen, E. M. Lohman, M. Et al. MR findings in

humeral epicondylitis. A systemic review. Acta Radiol, 2001, 42,

434-40.

8. Smidt, N., De Vet, H. C., Bouter, L. M. Et al. For the Exercise The-

rapy Group. Effectiveness of exercise therapy: a best-evidence

summary of systemic review. Aust J Physiother, 2005, 51, 71-85.

9. Speed, C. A. Classification of soft tissue disorders. In: Hazleman,

B., Riley, G., Speed, C. eds. Soft tissue rheumatology. oxford: ox-

ford university Press, 2004.

10. Speed, C. Shoulder pain. Clin Evid, 2005, 14, 1543-1560.

11. Speed, C and all. Regional musculoskeletal pain syndromes.

EULAR Compendium of rheumatic diseases, 2009, 493-500. BMJ

Publiching Group Ltd.

12. Van der Windt, D. A., Van der Heijden, G. J., Van der Berg, S. G.

Et al. Ultrasound therapy for musculoskeletal disorders: a syste-

matic review. Pain, 1999, 81, 257-71.

13. World Health organisation. ICD-10: International classification of

diseases and health related problems. 10th Revision. Geneva:

WHo, 2005.


31

РЕзюмЕ

СъВРеМеННИ СхВАщАНИя ЗА БОЛКАТА

Ив. Миланов

МБАЛНП “Св.Наум”, София

Болката е протективен феномен, свързан с увреж-

дане на тъканите. При увреждане на тъканите започва

синтез на арахидонова киселина, която по циклоокси-

геназния и лопоксигеназния път се конвертира в про-

стагландини чрез ензимите циклооксигеназа 1 и 2.

Простагландините активират болковите рецептори

и възниква ноцицептивната болка. При невропатната

болка първоначалното събитие е увреждане на нер-

вната система сгенериране на абнормни импулси.

Първата стъпка в лечението на болката е нейното

определяне като ноцицептивна или невропатна,за-

щото двата вида болка се повлияват от различни ме-

дикаменти. За лечението на ноцицептивната болка се

използват аналгетици (опиоидни и по-рядко неопи-

оидни) и нестероидни противовъзпалителни средства

(НСПВС). Противовъзпалителните и аналгетични

ефекти на НСПВС се осъществяват чрез потискане на

ензима циклооксигеназа (СОх). Невропатната болка се

повлиява основно от антидепресанти (серотонин-но-

радреналин реъптейк инхибитори), които засилват ен-

догенната модулация на болката чрез

десцендиращата булбо-спинална норадренергична и се-

ротонинергична инхибиция и антиконвулсанти, които

потискат абнормната невронна хипервъзбудимост и

ектопичното генериране на импулси в аксона. Клинич-

ната ефективност на тези медикаменти е свързана с

около 50% намаляване на болката, което обуславя тър-

сенето на алтернативни медикаменти. През послед-

ните години се обръща внимание на някои

фитосубстанции, като curcumin, resveratrol иmangifera

indica,които могат да имат ефект върху ноцицептив-

ната и неврапатна болка.Curcumin е натурален про-

дукт, който се екстрахира от корените на Curcuma

ABSTRACT

CoNTEMPoRARY VIEWS oN PAIN

Iv. Milanov


Pain is a protective phenomenon caused by a tissue in-

jury. After tissue injury a synthesis of arachidonic acid starts.

It is converted to prostaglandins by the way of cyclooxyge-

nase and lipoxygenase, using cyclooxygenase 1 and 2 en-

zymes. The prostaglandins activate nociceptors and generate

the nociceptive pain. Injury of the nervous system and gener-

ation of abnormal impulses cause the neuropathic pain.

The first step of pain treatment is to evaluate the pain as

nociceptive or neuropathic, as the treatment is different. The

nociceptive pain is treated with analgesics (opioid and rarely

non-opioid) and nonsteroid anti-inflammatory drugs (NSAID).

The anti-inflammatory and analgesic effects of NSAID are re-

alized by inhibition of the enzyme cyclooxygenase (CoX). The

neuropathic pain is treated by antidepressants (serotonin-no-

radrenaline reuptake inhibitors), that enhance the endogenic

pain modulation exerted by the descending bulbo-spinal no-

radrenergic and serotoninergic inhibition, and anticonvulsants

that suppress the abnormal neuronal hyperexcitability and ec-

topic generation of axonal impulses. These drugs decrease

pain with about 50%, so alternative medications are also

needed.Some phytosubstances like curcumin, resveratrol and

mangiferaindica are supposed to be effective against nocicep-

tive and neuropathic pain. Curcumin is a natural product, an

extraction of the roots of Curcuma longa. Resveratrol is a sub-

stance in the grapes and red wine. Mangiferin is natural

flavonoid that is extracted by the leaves and fruit of

Mangiferaindica. Curcumin, resveratrol и mangiferin posses

a synergic effect against nociceptive and neuropathic pain

and might be useful as a complimentary antinociceptive ther-

apy,together with the traditional drugs.

Key words: pain, neuropathic, nociceptive

съвреМеннИ схващанИЯ за болката


32

Болката е сензорен протективен механизъм,

който предупреждава пациента за настъпило ув-

реждане на тъканите (46).

Когато тъканта се увреди, се разкъсват

клетъчните мембрани и се активират фосфоли-

пазите. В следващите минути липидната перок-

сидация и мембранната хидролиза освобождават

полиненаситени мастни киселини, които увреж-

дат тъканите чрез пътя на арахидоновата кисе-

лина и еикосаноидите. Клетъчната мембрана

започва синтез на арахидонова киселина “de novo”

чрез фосфолипаза от фосфолипидни прекурсори и

мастни киселини (4,17). Освободената арахидо-

нова киселина е субстрат за циклооксигеназата,

пероксидазата и каскада от ензимни реакции по

два основни ензимни пътя: циклооксигеназния и

лопоксигеназния (17,32). Арахидоновата киселина

се конвертира в нестабилни циклични ендоперок-

сидази PGG2 и PGH2, които се превръщат в по-

стабилните простагландини PGE2 и PGF2 под

влияние на конституивния ензим циклооксиге-

наза-1 (CoX-1) и индуцируемият при възпаление

ензим CoX-2. Изоформата СОх-2 се синтезира

само във възпалените тъкани исе индуцира от на-

личието на цитокини.Количеството на СОх2 на-

раства особено много при наличие на хроничен

възпалителен процес. СОх2 трансформира арахи-

доновата киселина в простагландини (PGE2),

които предизвикват възпалителните реакции и

болката (4,12). Втората каскада, която възниква

след увредата е свързана с освобождаване на

токсични медиатори, които са страничен про-

дукт на ексцитотоксичните и възпалителни про-

цеси. Повишава се нивото на интерлевкин 1-β,

СОх2, азотно-оксидна синтетаза, тумор некро-

тизиращ фактор-свързан лиганд, предизвикващ

апоптоза, тумор некротизиращ фактор алфа, ди-

норфин и други.Възпалителните цитокини и хемо-

кини директно активират или модифицират

активността на ноцицепторите и водят до въз-

никване на спонтанна болка и хиперсензитивност

към болкови стимули (46). Инфилтриращите

имунни клетки в мястото на лезията (макрофаги,

лимфоцити и неутрофили) секретират хемокини

и цитокини, които сензитизират и повишават

активността на първичните аферентни ноцицеп-

тивни неврони в заднокоренчевия спинален ган-

глии (DRG).

Болковите рецептори, наречени ноцицеп-

тори, са локализирани в терминалите на първич-

ните аферентни неврони. Когато се активират,

те трансформират болезнените химични, меха-

нични или термални стимули в деполяризиращи

токове, които индуцират акционни потенциали

(46). Акционните потенциали достигат до раз-

лични структури на централната нервна сис-

тема и се разчитат като болка. Тази болка,

която възниква в резултат на активиране на бол-

ковите рецептори в различни тъкани, се нарича

ноцицептивна (1). Тя обикновено е остра и преми-

нава след заздравяването на тъканната увреда

(1).

Нарушеният баланс в продукцията на раз-

лични цитокини (интерлевкини IL-1β, IL-15, IL-6,

тумор некротизиращ фактор и простагландини)

има важна роля в патогенезата на болковите

синдроми (35). Продукцията на цитокини се регу-

лира от нуклеарни фактори (основно NF-κB),

longa. Resveratrol се съдържа в гроздето и червеното

вино. Mangiferin е натурален флавонаид, който се полу-

чава чрез екстракция от листата и плода на Mangifera

indica. Curcumin, resveratrolи mangiferin имат синергичен

ефект при ноцицептивна и невропатна болка ибиха

могли да се използват като добавъчна терапия към ут-

върдените медикаменти.

Ключови думи: болка, невропатна, ноцицептивна


33

които повлияват експресията на информацион-

ната РНК (mRNA)за съответните цитокини или-

ензимите, които метаболизират съответните

цитокини (35). При хронични възпалителни забо-

лявания е нарушена генната експресия в първич-

ните ноцицептивни неврони (23). Това води до

експресия на нарушен фенотип ноцицептори, про-

дължително нарастване на вторичните прате-

ници (протеин кинази и СОх-2 ензим) в гръбначния

мозък и до хронифициране на болката (1).

При невропатната болка първоначалното съ-

битие е увреждане на нервната система. Генери-

рането на абнормни импулси в соматосензорната

система е непосредствената причина за невро-

патната болка. Те се предизвикват донякъде от

периферна сензитизация (повишена възбудимост

на болковите рецептори), която води до пови-

шена аферентация.Инфламаторните цитокини и

другите медиатори на възпалението сензитизи-

рат терминалите на първичните аферентни но-

цицептори чрез повишаване на възбудимостта

на волтажно-зависимите натриеви йонниканали

(28). Удължаването на средното време на отва-

ряне на каналите и промяната в тяхната прово-

димост, променя йонните токове и има същият

ефект върху възбудимостта на невроните, като

увеличаването на броя на каналите. Те предизвик-

ват аферентна хипервъзбудимост, възникваща

спонтанно или в отговор на физични, термални и

химически стимули (9). Намалява прагът на въз-

буда на рецепторите и те се активират при по-

нисък интензитет на стимулите (41). Болковите

сигнали предавани към задния рог се усилват и

тяхната продължителност нараства. Клинично

това се проявява с хипералгезия в мястото на

увредата (първична хипералгезия) и алодиния.

От друга страна аксонната увредаводи до

нарушена експресия на натриеви канали в аксо-

ните. Възниква повишена възбудимост и вероят-

ност за възникване на спонтанни, абнормни,

ектопични, високочестотни залпове при прагова

възбуда. Разрядите възникват в първичните афе-

ренти спонтанно, но се повишава и честотата

на разрядите в отговор на нормални стимули

(28). Импулсите се генерират ектопично –

вместо в ноцицепторите, в увредената част на

аксона. Аксоните, вместо трансмитери на импул-

сите, се превръщат в генератори на ектопични

залпове, спонтанно и към неадекватни стимули.

Нормално болковите нервни импулси възникват в

ноцицепторите, само в отговор на адекватни

стимули в областта на сетивните окончания, а

аксонът само ги пренася към централната нервна

система. Повишената активност на първичните

аференти от сензитизираните ноцицептори и

спонтанните аферентни залпове, водят до на-

растване на ноцицептивната аферентация към

задно-роговите неврони и възникване на цен-

трална сензитизация.

Волтажно-зависимите натриеви канали са

важни за патогенезата на хроничната невро-

патна болка (46). Нарушената генна експресия,

трафик и кинетика на каналите се развиват за

часове до дни след увредата. Най-голямо значе-

ние имат Nav1.8 каналите в невроните на задно-

коренчевите спинални ганглии. хемокин CCL2 се

свързва с CCR2 рецепторите в първичните афе-

рентни неврони и участва в повишаването на

тяхната сензитизация към болкови стимули (46).

CCL2 осъществява ефекта си посредством регу-

лиране на експресията и гъстотата на Nav1.8 ка-

налите (46). Предизвиква повишаване на

експресията на Nav1.8 каналите, което води до

повишена възбудимост и възникване на спон-

танни ектопични залпове в невроните на задно-

коренчевите спинални ганглии (46). В

регулирането на този феномен участва протеин

киназа С (PKC), която активира NF (нуклеарен

фактор)-κB пътя, водещ до нарастване на Nav1.8

каналите.

Глията (микроглия и астроцити) в перифер-

ните нерви, спиналните ганглии, гръбначния и

главния мозък има съществено участие във въз-

никването и засилването на болката (42). Неак-


34

тивираната глия няма отношение към болковата

трансмисия. При възпаление, увреда на периферни

нерви или на гръбначния мозък глията се акти-

вира (42). При увреда на периферните нерви от

първичните аферентни терминали се освобожда-

ват невротрансмитери и невроактивни субстан-

ции (възбудни аминокиселини, калцитонин генно-

свързан пептид, глутамат, аденозит трифос-

фат и субстанция Р), които активират глията.

Увредата на нервната система води до освобож-

даване на азотен оксид, простагландини и фрак-

талкин, които също активират глията (42).

През последните години се натрупват нови

данни за участието на сигналите от спиналната

микроглия в развитието на невропатната болка

(38). След увредата на периферен нерв, микрог-

лията се трансформира в реактивно състояние

чрез експресия на различни гени, като клетъчни

повърхностни рецептори (включително пуринер-

гични рецептори) и проинфламаторни цитокини,

коита активират синаптичната трансмисия

между заднороговите неврони (38). Макрофагите

и микроглията експресират пуринергични P2X ре-

цептори, които са важни за възникване на невро-

патната болка (45). Когато се активира, глията

отделя невроактивни субстанции, свързани с

развитието на хипералгезия, като глутамат, ас-

партат, простагландини, арахидонова киселина

и реактивни кислородни частици, като азотен

оксид (44). Проинфламаторните цитокини отде-

ляни от различните глиални клетки имат синер-

гично действие и засилват болката (42).

Потискането на функцията или експресията на

микроглията потиска болковата хиперсензитив-

ност към механични стимули (тактилна алоди-

ния), която е важен симптом на невропатната

болка (38). Транскрипционния фактор IRF8 (интер-

ферон регулиращ фактор 8) е важен регулатор на

генната експресия в микроглията, настъпваща

след увреда на периферен нерв (38).

Централната сензитизация е свързана с по-

тисканена стволовата десцендираща инхибиция

и засилване на стволовата десцендираща серо-

тонинергична фацилитация (41). Десцендира-

щите инхибиторни системи се активират при

възпаление и болка като компенсаторен механи-

зъм за асцендиращата ноцицептивна аферента-

ция и възникващата централна сензитизация

(6,29). Болковите стимули активират стволо-

вите ядра свързани с десцендиращата антиноци-

цепция и предпазват от ексцесивна болка, като

намаляват болковите сигнали. Десцендиращите

пътища, потискащи болката започват от раз-

лични стволови ядра и използват различни невро-

медиатори. Те се превключват през

периакведукталните сиви ядра и ростралната

вентромедиална част на продълговатия мозък и

достигат до заднороговите неврони (29).Серо-

тонинергичния път от nucleus raphe magnus към

вентромедиалната част на ствола е основна бол-

кова модулираща система (6). Серотонинът осъ-

ществява ефекта си върху ноцицептивната

трансмисия на нивото на задния рог чрез раз-

лични рецепторни субтипове (6). Десцендира-

щата норадренергична система има връзка с

множество стволови ядра и представлява важно

реле за десцендиращата антиноцицептивна ак-

тивност. Произхожда от аксони от няколко но-

радренергичните стволови клетъчни групи в

тегментума на pons, включително от locus

ceruleus. Те достигат до телата на невроните и

интерневроните в задния рог на гръбначния

мозък чрез вентролатералните пътища (6).

Първата стъпка в лечението на болката е

нейното определяне като ноцицептивна или нев-

ропатна (13). Това се налага поради факта, че

двата вида болка се повлияват от различни ме-

дикаменти.

Процесът на заздравяване на лезията, след

който острата болка изчезва се осъществява

от природата. За подпомагане на този процес

може да се осигури локална околна среда около но-

цицепторите, която да не предизвиква тяхното

активиране, а да благоприятства заздравява-


35

нето на тъканите.

За лечението на острата ноцицептивна-

болка се използват аналгетици (опиоидни и по-

рядко неопиоидни) и нестероидни противовъз-

палителни средства (НСПВС), които блокират

ноцицепцията. Аналгетичният ефект на опиоид-

ните аналгетици се осъществява чрез μ, κ и δ ре-

цептори в централната нервна система (22).

Активирането на µ и κ рецепторите в перифер-

ните тъкани повлиява възпалението и има анти-

хипералгезична активност (22). Намаляват

аферентната трансмисия към централната нер-

вна система, обработката на болковите сти-

мули и предотвратяват централната фацилита-

ция (22,33). Осъществяват своя ефект чрез моду-

лация на задните рога на гръбначния мозък пос-

редством два различни механизма. Предотвра-

тяват отделянето на възбудни невротрансми-

тери от тънките първични аферентни влакна и

предизвикват хиперполяризация на вторите нев-

рони на болката. На супраспинално ниво активи-

рат десцендиращите инхибиторни пътища,

които модулират заднороговата активност. Ак-

тивирането на опиоидните рецептори потиска

освобождаването на ГАМК в периакведуктал-

ното сиво вещество на средния мозък, което е

свързано с централния контрол на ноцицептив-

ната трансмисия. Следователно опиоидите бло-

кират ГАМК, засилват десцендиращият

инхибиторен контрол и намаляват болковата

трансмисия. Те активират инхибиторните спи-

нални серотонинергични и норадренергични сис-

теми и потискат първичните ноцицептивни

аференти и заднороговите гръбначномозъчни

неврони (3).

Противовъзпалителните и аналгетични

ефекти на НСПВС се осъществяват чрез потис-

кане на ензима циклооксигеназа (СОх), наречен

още простагландин синтетаза (17). По този

начин те възпрепятстват превръщането на ара-

хидоновата киселина в мястото на увредата в

простагландини (PGE1 и PGE2), които медиират

възпалението и болката. Намаляват перифер-

ната синтеза на простагландин, рецепторната

и заднорогова сензитизация (33). НСПВС имат и

други механизми на действие свързани с липокси-

геназната активност, модификация на различни

клетъчни и възпалителни процеси (17). Те се вмък-

ват в липидния слой на клетъчната мембрана и

интерферират с някои мембранни процеси като

оксидативната пролиферация в митохондриите,

ензимната активност на никотинамид-аденин ди-

нуклеотид фосфат оксидазата (NADPH) и С фос-

фолипазата (17).

Невропатната болка не се повлиява от тези

медикаменти или се повлиява при прилагане на по-

високи дози (13).Медикаментите за лечение на

невропатната болка взаимодействат с механиз-

мите за обработка на болката чрез различни фар-

макологични механизми (34). Невропатната болка

се повлиява основно от антидепресанти (серо-

тонин-норадреналин реъптейк инхибитори),

които засилват ендогенната модулация на бол-

ката чрез десцендиращата булбо-спинална норад-

ренергична и серотонинергична инхибицияи

антиконвулсанти, като pregabalinи gabapentin

(13). ефективни са антиконвулсантите, които

чрез своите мембранно-стабилизиращи ефекти

въздействат върху волтажно-зависимитейонни

канали,стабилизират мембранната деполяриза-

ция,потискат абнормната невронна хипервъзбу-

димост и ектопичното генериране на импулси в

аксона (26). Използват се модулатори на вол-

тажно зависимите натриеви канали (carba-

mazepine, oxcarbazepine, lamotrigine) и блокери на

волтажно зависимите калциеви канали

(gabapentin, pregabalin).

Клиничната ефективност на тези медика-

менти е свързана с около 50% намаляване на бол-

ката (39). Това обуславя търсенето на

алтернативни медикаменти, като специфични

инхибитори на цитокините, противовъзпали-

телни цитокини, инхибитори на транскрипцион-

ните фактори и модулатори на активността на


36

глията, които да повлияват ефективно ноцицеп-

тивната и невропатна болка (8,24).

През последните години се обръща внимание

на някои фитосубстанции, катоcurcumin, resvera-

trol иmangifera indica,които потенциално могат да

имат ефект върху ноцицептивната и неврапатна

болка.

Curcumin е натурален продукт, полифенол,

основен куркуминоид, който се екстрахира от ко-

рените на Curcuma longa (12).Куркумата е расте-

ние, описано от Linnaeus през 1753 година,от

което са известни над 130 разновидности. На-

именованието произхожда от арабски език

(kurkum). Има данни, че curcumin повлиява ноци-

цептивната болка и възпалението, като потиска

ензимите циклооксигеназа 2 (СОх2) и липоксиге-

наза (LoX), които са свързани с възпалението

(12,18). Липоксигеназата трансформира арахидо-

новата киселина в левкотриени, които участват

в привличането на левкоцити в мястото на въз-

палението (12). Противовъзпалителните свой-

ства на куркумата са свързани с модулацията и

на другитранскрипционни фактори (STAT3, Nrf2),

които са отговорниза синтеза на проинфлама-

торни цитокини, като интерлевкин (IL)-1, IL-2, IL-

6и тумор некротизиращ фактор (TNF) алфа

(10,11). Потиска и отделянето на азотен оксид, с

което намалява ноцицептивните стимули (31).

От друга страна curcumin потиска актива-

цията на транскрипционния нуклеарен фактор

kappa B (NF- κB) и по този начин потиска експре-

сията на Nav1.8 каналите, възникването на спон-

танни ектопични залпове в невронитена

заднокоренчевите спинални ганглии и съответно

невропатната болка (12). NF-κB е най-важният

транскрипционен фактор, участващ във възпали-

телните реакции (35). Той участва в регулира-

нето на продукцията на всички инфламаторни

фактори, включително азотен оксид (No), TNF-α

и интерлевкин IL-1β.

Повлиява диабетната невропатна болка и

термалната хипералгезия, посредством потис-

кането на тумор некротизиращ фактор алфа и

освобождаването на азотен оксид (31). Устано-

вено и редуциране на интензивността на меха-

ничната и топлинна сензитизация, свързани с

невропатната болка (30). Първичната хипералге-

зия към топлинни стимули при невропатната

болка се дължи на сензитизация на терминалите

на първичните ноцицептивни аференти. Те екс-

пресират чувствителни към топлина йонни ка-

нали TRPV1, които се сензитизират от

инфламаторните медиатори с последващ спад на

прага за топлина (37). Curcumin потиска актив-

ността и на йонните канали, свързани с преходен

рецепторен потенциал, като, катионен канал с

преходен рецепторен потенциал 1 (TRPA1) и ка-

тионен канал с преходен рецепторен потенциал

от подвид V,1 (TRPV1), които участват в ноци-

цепцията и топлинната сензитизация (10).

ефекта върху невропатната болка може да

се дължи и на установеното потискане на акти-

вирането на астроцитите в задния гръбначно

мозъчен рог, потискане на фосфорилацията на

екстрацелуларната сигнал-регулирана киназа

(ERK)и активирането на ERK сигналните пътища

(20). Глиалните клетки, особено астроцитите и

микроглията в централната нервна система и

вътреклетъчните ERK сигнални пътищасе акти-

вират при различни болкови стимули и имат роля

в развитието на хроничната болка (20). Активи-

раните глиални клетки могат да активират мно-

жество вътреклетъчни сигнални пътища, а

потискането на тяхната активация повлиява

невропатната болка (20).

Curcuminповлиява невропатната болка, като

въздейства и върху μ и δ опиоидните рецептори,

както и върху десцендиращата моноаминергична

система, свързана със спиналнитеβ2адреноре-

цептори и 5-HT1A серотонинови рецептори

(47,49). Модулирането на нивата на допамин, се-

ротонин и норадреналин обяснява антидепресив-

ните свойства на куркумина и възможността за

повлияване на невропатната болка (21).


37

Клиничното приложение на комбинацията от

куркумин и алфа-липоева киселина заедно с несте-

роидно противовъзпалително средство, при па-

циенти със смесени (ноцицептивни и

невропатни) болки в гърба вследствие на дискова

херния, показва повлияване на болковия синдром

(11). Невропатната болка намалява с 66%, а до-

зите на нестероидното противовъзпалително

средство могат да бъдат намалени с 40% (11).

Curcumin,приложен в доза от 400 mg, има

аналгетичен ефект, който е сравним с прилага-

нето на 1 g acetaminophen, но е по-нисък от еди-

нична доза от 100 mg nimesulide (10).

Curcumin има лоша орална бионаличност, по-

ради ограничената абсорбция в червата и силния

чернодробен метаболизъм чрез ензими на фаза 2

(11). При свързването му с липиден вектор, как-

вато е алфа липоевата киселина, кинетичните

ограничения намаляват и пероралното приложе-

ние на curcumin е по-ефективно (11).

Resveratrol е фенолов мономер, полифенол,

който се съдържа в гроздето и червеното вино

(36,48). Привлякъл е вниманието на изследовате-

лите след установяване на т.н. френски парадокс

– ниска заболяемост от кардиоваскуларни забо-

лявания при хората в южна Франция, които кон-

сумират мазни храни (35). Този парадокс е

обяснен с приема на resveratrol с червеното вино.В

червеното вино обаче съдържанието на resveratrol

е само 6 mg/L, при необходима дневна доза от 25

mg (2). Resveratrol повишава каталитичната ак-

тивност на ензима SIRT1, от семейството на

сиртуините (2). Този ензим има ключова роля в

невродегенерацията, оксидативния стрес и въз-

палението. SIRT1 деацитилира и потиска c-JUN,

компонент от транскрипционния фактор актива-

торен протеин -1 (AP-1), като по този начин нама-

лява гените, свързани с възпалителните и

стресови отговори.

Resveratrol повлиява ноцицептивната болка,

като потиска CoX-1, СОх-2 и липопероксида-

цията (5,27,35,40). Resveratrol потиска актива-

цията NF-κB и по този начин намалява експре-

сията на гените кодиращи продукцията на TNF -

α, iNoS, IL - 1 βи IL-6 (35,36).

В експериментален модел повлиява термал-

ната хипералгезия при невропатна болка и има

антидепресивен ефект посредством въздей-

ствие върху спиналните 5-НТ7 и супраспиналните

5-НТ1А серотонинови рецептори (48).

Resveratrol е липофилна молекула, която се аб-

сорбира лесно след перорален прием (35,7). Мета-

болизира се бързо, поради което бионаличността

му е само 1%. В дози до 5 gдневно се понася добре

от пациентите (25,40).

Mangifera indica е разновидност на манго, опи-

сана от Linnaeus през 1753 година. Растението

съдържа тритерпени, флавоноиди, фитостероли

и полифеноли (15). Mangiferin е фенол, основна със-

тавка на mangifera indica,натурален флавонаид,

който се получава чрез екстракция от листата

и плода на Mangifera indica (19).

Смята се, че повлиява ноцицептивната и

невропатната болка (14). ефекта върху ноцицеп-

тивната болка е по-изразен, отколкото върху

невропатната (15). Потиска експресията на CoX-

2 и намалява синтеза на PGE2 (16,25,43).Противо-

възпалителните и аналгетични свойства се

обясняват с потискането не само на циклоокси-

геназния, но и на липоксигеназния път и на тумор

некротизиращ фактор алфа (16). Mangiferin по-

тиска активацията на NF-κB медийрана от TNF-

α и експресията на гени, свързани със синтеза на

проинфламаторни цитокини (14,25). Mangiferin осъ-

ществява антиноцицептивен ефект и като ак-

тивира пътя на No–цикличните GMP-ATP-

чувствителни Kю канали (19). част от антиноци-

цептивните ефекти на mangiferin се медиират

чрез опиоидергичната система, посредством ак-

тивиране на δ,κи μ опиоидните рецептори (19).

Curcumin, resveratrolи mangiferin имат веро-

ятно синергичен ефект при заболявания със сме-

сена (ноцицептивна и невропатна) болка и

възпалителен компонент (25). Потенциално те


38

биха могли да се използват като добавъчна те-

рапия към утвърдените медикаменти за лечение

на ноцицептивната и невропатна болка. Все още

обаче няма проведени клинични проучвания при

хора, не са изяснени и необходимите дневни дози

на всяка от съставките.


чл. кор. проф. Д-р Иван Миланов, д.м.н.МБАЛНП “Св. Наум”ул. Любен Русев 1София 1407


1. Миланов, И. Болка в неврологичнатапрактика.Медицина и

физкултура, София, 2009, 367 стр.

2. Albani, D.,Polito, L.,Signorini, A.,Forloni, G.Neuroprotective prop-

erties of resveratrol in different neurodegenerative disorders.Bio-

Factors, 2010, 36, 5, 370–376.

3. Argoff, C.E., Katz, N., Backohja, M. Treatment of postherpetic neu-

ralgia: A review of therapeutic options. Journal of pain and symp-

tom management, 2004, 28, 4, 396-411.

4. Audette, J., Frontera, W. Assessment and treatment of pain in

sports injuries. In: Principles and practice of pain medicine.

Warfield, C.A., Bajwa, Z.H., eds., McGraw-Hill, New York, 2004,

444-455.

5. Bazzo, K.o., Souto, A.A., Lopes, T.G., Zanin, R.F., Gomez, M.V.,

Souza, A.H., Campos, M.M., Evidence for the analgesic activity of

resveratrol in acute models of nociception in mice. J. Nat.

Prod.,2013, 76, 1, 13-21.

6. Benarroch, E.E. Descending monoaminergic pain modulation.

Neurology, 2008, 71, 217-221.

7. Cottart, C.H.,Nivet-Antoine, V.,Laguillier-Morizot,C.,Beaudeux,J.L.

Resveratrol bioavailability and toxicity in humans. Mol. Nutr. Food

Res., 2010, 54, 1–10.

8. De Leo, J.A., Tawfik, V.L., La Croix-Fralish, M.L. The tetrapartite

synapse: Path to CNS sensitization and chronic pain. Pain, 2006,

122, 17-21.

9. Devor, M. Pathophysiology of nerve injury. In: Handbook of clinical

neurology. Pain. Cervero, F., Jensen, T.S. eds., Elsevier B.V., Am-

sterdam, 2006, 81, 261-276.

10. Di Pierro,F., Rapacioli,G., Di Maio,E.A., Appendino,G.,

Franceschi,F., Togni,S. Comparative evaluation of the pain-reliev-

ingproperties of a lecithinized formulation of curcumin (Meriva®),

nimesulide, and acetaminophen.Journal of Pain Research, 2013,

6, 201–205.

11. Di Pierro,F.,Settembre,R. Safety and efficacy of an add-on therapy

with curcuminphytosome and piperine and/or lipoic acid in sub-

jects with a diagnosis of peripheral neuropathy treated with dex-

ibuprofen.Journal of Pain Research, 2013, 6, 497–503.

12. Duvoix, A., Blasius, R., Delhalle, S., Schnekenburger, M.,

Morceau, F., Henry, E., Dicato, M., Diederich, M.Chemopreventive

and therapeutic effects of curcumin.Cancer Letters, 2005, 223, 2,

181-190.

13. Gallagher, R.M. Management of neuropathic pain. Clin. J. Pain,

2006, 22, 1, Suppl. S2-S8.

14. Garrido-Suarez, B.B., Garrido, G., Delgado, R., Bosch, F., Del,

C.,Rabн, M.A.Mangiferaindica L. extract could be used to treat

neuropathic pain and implication of mangiferin. Molecules, 2010,

15, 9035–9045.

15. Garrido, G., Gonzalez, D.,Delporte, C., Backhouse, N., Quintero,

G., Nunez-Selles,A.J., Morales,M.A.Analgesic and Anti-inflamma-

tory Effects of Mangiferaindica L. Extract (Vimang). Phytother.

Res., 2001, 15, 18–21.

16. Garrido, G., Gonzalez, D.,Lemus, Y.,Garcı́a, D.,Lodeiroa, L., Quin-

tero, G.,Delporte, C.,Nъсez-Selles, A.J., Delgado,R. In vivo and in

vitro anti-inflammatory activity of MangiferaindicaL. extract (VI-

MANG®).Pharmacological Research, 2004, 50, 2, 143–149.

17. Honig, S.M. Nonsteroidal anti-inflammatory drugs. In: Handbook

of pain management. Tollison, C.D., Satterthwaite, J.R., Tollison,

J.W., eds., Williams & Wilkins, Baltimore, 1994, 165-172.

18. Huang, M.T.,Lysz, T., Ferraro, T.,Abidi, T.F.,Laskin, J.D.,Conney,

A.H. Inhibitory effects of curcumin on in vitro lipoxygenase and cy-

clooxygenase activities in mouse epidermis. Cancer Res., 1991,

51, 813–819.

19. Izquierdo, T., Espinosa de los Monteros-Zuсiga, A., Cervantes-

Duran, C., Lozada, M.C., Godinez-Chaparro,B.Mechanisms under-

lying the antinociceptive effect of mangiferin in the formalin

test.Eur. J.Pharmacol., 2013,718, 1-3, 393-400.

20. Ji, F.T., Liang, J.J., Liu, L., Cao, M.H., Li, F. Curcumin exerts an-

tinociceptive effects by inhibiting the activation of astrocytes in

spinal dorsal horn and the intracellular extracellular signal-regu-

lated kinase signaling pathway in rat model of chronic constriction

injury. Chinese Medical Journal, 2013, 126, 6, 1125-1131.

21. Kulkarni, S.K., Dhir, A.,Akula,K.K. Potentials of curcumin as an

antidepressant. TheScientificWorld Journal, 2009, 9, 1233–1241.

22. Lipman, A.G., Jackson, K.C. opioid pharmacotherapy. In: Prin-

ciples and practice of pain medicine. Warfield, C.A., Bajwa, Z.H.,

eds., McGraw-Hill, New York, 2004, 583-600.

23. Magerl, W., Klein, T. Experimental human models of neuropathic

pain. In: Handbook of clinical neurology. Pain. Cervero, F., Jensen,

T.S. eds., Elsevier B.V., Amsterdam, 2006, 81, 503-516.

24. Manning, D.C. The role of neuroimmune activation in chronic neu-


39

ropathic pain and new targets for therapeutic intervention.In

Emerging Strategies for the Treatment of Neuropathic Pain. Camp-

bell, J.N., Basbaum, A.I., Dray, A., Dubner, R., Dworkin, R.H.,

Sang, Ch.N.eds., IASP Press, Seattle, WA, USA, 2006, 161-192 pp.

25. Matkowski, A., Kus, P., Gуralska, E., Woкniak, D. Mangiferin – a

bioactive xanthonoid, not only from mango and not just antioxidant.

Mini Rev. Med. Chem., 2013, 13, 439–455.

26. McQuay, H. G., Wiffen, P. Antidepressants and anti-epileptics for

neuropathic pain. In: Neuropathic pain. Bennett, M.I. ed., oxford

University Press, New York, 2007, 79-87.

27. Nakata, R., Takahashi, S., Inoue,H. Recent advances in the study

on resveratrol. Biol. Pharm. Bull., 2012, 35, 3, 273—279.

28. ossipov, M.H., Porreca, F. Descending excitatory systems. In:

Handbook of clinical neurology. Pain. Cervero, F., Jensen, T.S.

eds., Elsevier B.V., Amsterdam, 2006, 81, 193-210.

29. Pertovaara, A., Almeida, A. Descending inhibitory systems. In:



30. Sahbaie,P., Sun, Y., Liang, D.Y., Shi, X.Y., Clark,J.D. Curcumin

Treatment Attenuates Pain and Enhances Functional Recovery

after Incision. Anesth.Analg., 2014, 118,6,1336–1344.

31. Sharma, S., Kulkarni, S.K., Agrewala, J.N., Chopra, K. Curcumin

attenuates thermal hyperalgesia in a diabetic mouse model of neu-

ropathic pain.Eur. J.Pharmacol., 2006, 536, 3, 256-261.

32. Simon, L.S. Nonsteroidal anti-inflammatory drugs. In: Principles

and practice of pain medicine. Warfield, C.A., Bajwa, Z.H. eds.,

McGraw-Hill, New York, 2004, 616-626.

33. Simopoulos, T.T. Preemptive analgesia. In: Principles and prac-

tice of pain medicine. Warfield, C.A., Bajwa, Z.H., eds., McGraw-

Hill, New York, 2004, 430-437.

34. Sindrup, S.H., Finnerup, N.B., otto, M., Jensen, T.S. Principles of

pharmacological treatment. In: Handbook of clinical neurology.

Pain. Cervero, F., Jensen, T.S. eds., Elsevier B.V., Amsterdam,

2006, 81, 843-853.

35. Smejkal,K. Selected natural phenolic compounds – potential

treatment for peripheral neuropathy?CeskaSlov. Farm., 2014, 63,

55–70.

36. Smoliga, J.M., Baur, J.A., Hausenblas,H.A. Resveratrol and

health – A comprehensive review of human clinical trials. Molecular

Nutrition & Food Research, 2011, 55, 8, 1129–1141.

37. Treede, R.D. Pain and hyperalgesia: definitions and theories. In:



38. Tsuda, M., Masuda, T., Tozaki-Saitoh, H., Inoue, K.Microglial reg-

ulation of neuropathic pain.J.Pharmacol.Sci., 2013, 121, 2, 89-94.

39. Twining, C.M., Sloane, E.M., Milligan, E.D., Chacur, M., Martin,

D.,Pooles, S., Marsh, H., Maier, S.F., Watkins, L.R. Peri-sciatic

proinflammatory cytokines, reactive oxygen species and comple-

ment induce mirror-image neuropathic pain in rats. Pain, 2004, 110,

299-309.

40. Udenigwe, C.C.,Ramprasath, V.R.,Aluko, R.E., Jones,P.J.H. Po-

tential of resveratrol in anticancer and anti-inflammatory therapy.

Nutrition Reviews, 2008, 66, 8, 445–454.

41. Urch, C.E. Pathophysiology of neuropathic pain. In: Neuropathic

pain. Bennett, M.I. ed., oxford University Press, New York, 2007,

9-16.

42. Watkins, L.R., Wieseler-Frank, J., Milligan, E.D., Johnston, J.,

Maier, S.F. Contribution of glia to pain processing in health and

disease. In: Handbook of clinical neurology. Pain. Cervero, F.,

Jensen, T.S. eds., Elsevier B.V., Amsterdam, 2006, 81, 309-323.

43. Wauthoz,N., Balde,A., Balde,E.S., Van Damme,M., Duez,P.

Ethnopharmacology of Mangiferaindica L. bark and pharmacolog-

ical studies of its main C-Glucosylxanthonemangiferin.International

Journal of Biomedical and Pharmaceutical Sciences, 2007, 1, 2,

112-119.

44. Westlund K. N. The dorsal horn and hyperalgesia. In: Handbook

of clinical neurology. Pain. Cervero, F., Jensen, T.S. eds., Elsevier

B.V., Amsterdam, 2006, 81, 103-125.

45. Wood, J.N. Molecular mechanisms of nociception and pain. In:



46. Zhao, R., Pei, G.X., Cong, R., Zhang, H., Zang, C.W., Tian, T.

PKC-NF-κB are involved in CCL2-induced Nav1.8 expression and

channel function in dorsal root ganglion neurons.Biosci. Rep.,

2014,34, 3,pii: e00111. doi: 10.1042/BSR20140005.

47. Zhao, X., Xu, Y.,Zhao, Q., Chen, C.R., Liu, A.M., Huang, Z.L. Cur-

cumin exerts antinociceptive effects in a mouse model of neuro-

pathic pain: descending monoamine system and opioid receptors

are differentially involved.Neuropharmacology, 2012,62, 2, 843-

854.

48.Zhao, X., Yu, C., Wang, C., Zhang, J.F., Zhou, W.H., Cui, W.G.,

Ye, F., Xu, Y. Chronic resveratrol treatment exerts antihyperalgesic

effect and corrects co-morbid depressive like behaviors in mice

with mononeuropathy: Involvement of serotonergic system. Neu-

ropharmacology, 2014, 85, 131-141.

49. Zhu, Q., Sun, Y., Yun, X.,ou, Y., Zhang W., Li,J.X. Antinociceptive

effects of curcumin in a rat model of postoperative pain.Scientific

Reports, 2014,4, 4932, 1-4.


40

РЕзюмЕ

БОТУЛИНОВ ТОКСИН – МехАНИЗъМ НА ДейСТВИе И СВеТОВеН ОПИТ В Лече-

НИеТО НА НяКОИ ПъРВИчНИ ГЛАВОБОЛИя

В. Грозева, Б. Попиванова, В. Тодоров,Ив. Миланов

МБАЛНП „Св. Наум”, София

Онаботулинов токсин- А е изследван в многоб-

ройни проучвания като превантивна терапияпри хро-

ничнаи епизодична мигрена, главоболие при

лекарствена злоупотреба, хронично тензионно главо-

болие и други. Неговият ефект се изразява в редуци-

ране на дните с главоболие, най-вече при пациентите

с хронична мигрена. Механизмът на действие при ня-

коитиповеглавоболие все още не е напълно изяснен. Из-

вестно е, че ботулиновият токсин инхибира

отделянето на ацетилхолин в невромускулният си-

напс, но това не може да обясни наблюдаваните анти-

ноцицептивни свойства, описани в клиничните

проучвания. Обзорът разглежда познатите механизми

на действие на ботулиновия токсин А и резултатите

от някои рандомизирани, плацебо-контролирани проуч-

вания, изследващи неговата ефикасност като преван-

тивно лечение при някои първични главоболия.

Инжекционната форма и отличната поносимост към

онаботулинов токсин А го правят атрактивна алтер-

натива на профилактично лечение при пациенти с хро-

нична мигрена с недостатъчен отговор към

традиционните перорални медикаменти. В България

все още няма проучвания върху ефикасността на ток-

сина при първични главоболия, вероятно поради иконо-

мически фактори.Необходими са допълнителни

проучвания, изучаващи ефикасността на този вид ле-

чение в дългосрочен план както по света, така и у нас.

Ключови думи: първични главоболия, ботулинов

токсин, профилактика, onabotulinumtoxin A, механизъм,

превенция

ABSTRACT

BoTULINUM ToXIN – MECHANISM oF ACTIoN AND EXPERIENCE WITH TREATMENT

IN PRIMARY HEADACHES

V. Grozeva, B. Popiavanova, V. Todorov, I. Milanov


onabotulinumtoxin A has been studied in numerous trials

as a novel preventive therapy for migraine headache. Consec-

utive trials have proven its efficacy not only in chronic mi-

graine, but also in episodic migraine, medication overuse and

chronic tension type headache. The data suggest that it may

be effective at reducing headache days in patients suffering

from chronic migraine. The mechanism by which onabotu-

linumtoxin A exerts its effects on migraine is not yet under-

stood. It is known to inhibit acetylcholine release at the

neuromuscular junction, but this probably does not explain

the observed antinociceptive properties noted in preclinical

and clinical trials. This review discusses the known mecha-

nisms of action of botulinum toxin type A, and reviews some

of the available randomized, placebo-controlled trials that

have looked at its efficacy as a preventative. The injected form

and excellent tolerability of onabotulinumtoxin A makes it an

extremely attractive alternative for chronic migraine patients

who have demonstrated poor tolerance or poor compliance

with traditional oral prophylactics. There are no clinical trials

studying the efficacy of the toxin in primary headaches in Bul-

garia. The most probable reason is the high cost and the vari-

able data from different trials. We need more research data

on long-term use of botulinum toxin A in headache patients.

Key words: primary headache,botulinum toxin, prophy-

laxis, onabotulinumtoxin A, mechanism, prevention

ботулИнов токсИн – МеханИзъМ на действИе И

световен опИт в леЧенИето на

нЯкоИ първИЧнИ главоболИЯ


41

Главната цел на превантивнотолечение при

мигрената е да се редуцира честотата, продъл-

жителността и/или силата на мигренните при-

стъпи. Познатите до момента медикаменти,

използвани и у нас, включват бета-адренергични

блокери, антидепресанти, блокери на калциевите

канали и антиконвулсанти (46). За жалост пове-

чето от тях са с минимален ефект и могат да се

свържат с потенциално сериозни странични

ефекти (8). Поради този факт, днес проучва-

нията са насочени към алтернативни преван-

тивни лечения, които са ефективни, понасят се

добре от пациентите и страничните им ефекти

са сведени до минимум (43).

Затруднено е не само профилактичното ле-

чение при хроничната мигрена, но и това, прила-

гано при другите типове медикаментозно-

рефрактерни главоболия, например главоболието

при лекарствена злоупотреба (ГЛЗ). То е тежко и

инвалидизиращо състояние, с минимален отго-

вор към профилактични медикаменти. Вече има

достатъчно доказателства за добрата ефек-

тивност на ботулиновия токсин тип А (онаботу-

линов токсин А), като профилактично лечение на

хронична мигрена и ГЛЗ. Sandrini и съавт. съобща-

ват, че наличието на повишена перикраниална

мускулна чувствителност е предикторен фактор

за добър отговор към онаботулиновия токсин А

при пациенти с усложнена форма на мигрена,

като ГЛЗ. Те доказват, че токсинът е ефективно

профилактично лечение при тези пациенти (44).

Ботулиновият токсин тип А (БТ-А) се изпол-

зва за лечение, както на мигрена(6,38), така и на

хронично тензионно главоболие (45). При него

обаче, все още няма еднозначни окуражаващи ре-

зултати за добро повлияване при приложението

на БТ-А (5).

За първи път Binder и сътр. (9) докладват БТ-

А като потенциално лечение на мигрената през

1991 год. Те наблюдават, че пациентите на ос-

новна терапия с инжекционен БТ-А при хиперфун-

кция на лицевата мускулатура (лицев хемиспа-

зъм, блефароспазъм и др.) получават облекчение

и на мигренните си симптоми. Малко по-късно се

провежда нерандомизирано отворено проучване,

изследващо безопасността и ефективността на

БТ-А, като метод на лечение при мигрена. едно-

временно с това се търси и механизмът, чрез

който БТ-А би могъл да упражнява аналгетичния

си ефект (40).

щамове от грам-позитивните бактерии

Clostridium botulinum продуцират седем сероло-

гично различни невротоксина: А, B, C1, (C2 не се

смята за невротоскин), D, E, F и G (38). Понастоя-

щем само А и B серотипове се използват с ле-

чебна цел, въпреки че и другите са прилагани

експериментално при хора (42,45). Поради разли-

чията в производството, търговските раз-

твори на ботулиновия токсин имат и различна

фармакокинетика. Потенциалните единици са

специфични за всеки продукт и дозите не могат

да се сравняват или директно да се превръщат

от един ботулинов продукт - в друг. Към момента

са известни следните генерични имена: онаботу-

линов токсин А (отбелязван като BoToX®/

BoToX® Cosmetic, Allergan Inc, Irvine, CA), римабо-

тулинов токсин B (MYoBLoC®, Solstice Neurosci-

ences Inc, Louisville, KY), абоботулинов токсин А

(Dysport®, Medicis Pharmaceuticals, Scottsdale, AZ),

и инкоботулинов токсин А (XEoMIN®, Merz Phar-

maceuticals, Greensboro, NC) (1,47). Терапевтич-

ните продукти са налични под формата на прах,

който трябва да бъде разтворен в 0,9 % NaCl/H2o

преди употреба. Повечето продукти се състоят

от ботулинов токсин (невротоксин и невроток-

сични комплексообразуващи белтъци) и помощни

вещества(6). Инкоботулинов токсин А е малко по-

различен поради това, че няма комплексообраз-

уващи белтъци (26). При ботулизма, причинен от

хрантително отравяне, коплексообразуващите

белтъци предпазват токсина от деструктив-

ното действие на киселините и протеазите в


42

гастроинтестиналния тракт и така му помагат

да премине чревната бариера и да навлезе в кръ-

вообръщението. Ролята на комплексообразува-

щите белтъци при търговските продукти на

ботулиновия токсин не е изяснена(26). Актив-

ната молекула на невротоксина е изградена от

тежка верига (100 kDa) и лека верига (50 kDa),

свързани помежду си с дисулфидна връзка (24,41).

Най-добре проученият механизъм на дей-

ствие на БТ-А е на ниво пресинаптично нервно

окончание, където токсинът пречи на Ca-зависи-

мото освобождаване на ацетилхолин (19). Този

процес започва със свързването на токсина с ре-

цептора върху плазмената мембрана. Последва

интернализиране на ботулиновия токсин и разде-

ляне на леката от тежката му верига. Леката ве-

рига се отделя в цитозола и инхибира

съединяването на синаптичните везикули, съдър-

жащи ацетилхолин (13). C-терминалът на теж-

ката верига се свързва със сходния ганглиозиден

рецептор извън нервното окончание. Предполага

се, че този рецептор е везикулен белтък, който

е изложен на външно (извън нервното оканчание)

рециклиране/екзоцитоза на везикулите (19). Това

предизвиква ендоцитозата на ботулиновия нев-

ротоксин в нервното окончание, където той се

складира в мембранно-свързана синаптична вези-

кула. Фактът, че невротоксинът може да зависи

от рециклирането на везикулите, се дава като

обяснение за това защо той има по-голяма ефек-

тивност в блокирането на невро-мускулното

предаване, когато определеният мускул е акти-

вен (19,41). Киселинната среда на везикулата

предизвиква структурна промяна в токсина, с по-

следващо скъсване на дисулфидната връзка. Това

позволява на леката верига да напусне везику-

лата и да навлезе в цитозола (19,49).

чрез инхибиране освобождаването на аце-

тилхолин, ботулиновият невротоксин довежда

до химична денервация и мускулна парализа. Въз-

становяването от токсин-индуцираната пара-

лиза включва прорастване на нови окончания от

моторния неврон, последвано от бавно възстано-

вяване на първоначалната способност на оконча-

нието да освобождава ацетилхолин (35).

Клиничният ефект на БТ-А приключва след около

2-6 месеца при хора (12).

Още в самото начало при употребата на бо-

тулиновия токсин единствено при лечението на

двигателни нарушения, изследователите забе-

лязват, че ефектът върху нарушението се пред-

хожда от овладяване на болката. В някои случаи

дори ефектът върху болката е по-изразен, откол-

кото този върху двигателното нарушение. То-

гава за първи път възниква предположението, че

ефектът спрямо болката най-вероятно включва

нещо повече от невромускулна блокада (3,13). Ан-

тиноцицептивното действие на БТ-А и положи-

телното му действие върху мигрената не са

ненапълно изяснени, но той може да е мултифока-

лен - с ефекти върху мускулните, автономните,

вероятно и върху болковитевлакна. БТ-А из-

глежда влияе на периферната сензитизация, а ве-

роятно и на централното провеждане на болката

(3,36).

Описаната невро-мускулна блокада е резул-

тат от блокирането на алфа-мотоневроните,

инервиращи екстрафузалните мускулни влакна,

които са отговорни за контрактилната способ-

ност на мускула. Известно е обаче, че БТ-А бло-

кира също провежданетоот гама-мотоневро-

ните към интрафузалните влакна в мускулните

вретена (41). Тъй като мускулните вретена оси-

гуряват аферентна информация за мускулното

разтягане към централната нервна система

(ЦНС), някои автори предполагат, че намалява-

нето на техния входен сигнал може да подтисне

хиперактивността на мускула в тоничната мус-

кулна контракция и по този начин да допринесе за

успокояването на болката (4,34).

Освен на соматичните алфа и гама мотонев-

рони, БТ-А пречи и на трансмисията на ацетилхо-


43

лина в автономната нервна система. БТ-А осъ-

ществява комплексен ефект върху автономната

функция чрез блокиране на преганглионарните и

много от параганглионарните нервни окончания

на симпатиковите и парасимпатиковите нерви.

При ботулизма този ефект може да доведе до ан-

хидроза, ксерофталмия, ксеростомия, ортоста-

тична хипотония, гастроинтестинална парализа

и ретенция на урината. Терапевтично това дей-

ствие на ботулиновия токсин се използва при хи-

перхидроза и хиперсаливация (например при някои

пациенти с късна Паркинсонова болест). Много

от автономните нервни окончания, засегнати от

ботулиновия токсин, наред с ацетилхолина, си

взаимодействат и с други невропептиди, като

субстанция P, соматостатин, енкефалини, норе-

пинефрин, аденозин трифосфат, невропептид Y и

азотен оксид (4). Някои автори предполагат, че

ефектът на БТ-А върху автономната нервна сис-

тема и по-специално върху автономния контрол

на съдовете, възпрепятства неврогенното въз-

паление и асоциираната с него болка(4).

БТ-А може да блокира Ca-зависимото осво-

бождаване на нервни медиатори, различни от

ацетилхолина, ако се представи на ниво не-холи-

нергични нервни окончания (in vitro и in vivo)

(3,36,41). БТ-А блокира освобождаването на ин-

фламаторните болкови медиатори, като субс-

танция P, от култури на задно-коренчеви

неврони. Той блокира и освобождаването на глу-

тамат от периферните нервни окончания при ин-

фламаторни болкови модели (48).

Вероятно токсинът има и централно дей-

ствие. Докато изучават ефекта на БТ-А върху

плъхове с невропатия тип “paclitaxel”, Favre-Guil-

mard и съавт. забелязват, че инжектирането на

БТ-А в лапата, почти напълно премахва механич-

ната хипералгезия, не само в инжектираната, но

и в контралатералната лапа (23). Този двустра-

нен антиноцицептивен ефект персистира през 6-

дневния период на наблюдение. Механизмът,

стоящ зад този билатерален ефект остава не-

изяснен, но авторите отбелязват, че системен

дифузен ефект е малко вероятен, тъй като кон-

тралатерална апликация на БТ-А не причинява ан-

тихипералгезия в техния модел (23). Те

предполагат, че механизмът може да включва по-

сложни процеси, като централна сензитизация.

Bach-Rojecky и съавт. описват подобен билатера-

лен антиноцицептивен ефект при изучаването на

единично приложение на БТ-А върху индуцирана

от streptozotocin диабетна невропатия при плъ-

хове (7).

Други проучвания установяват, че перифер-

ното приложение на БТ-А в краниалните мускули

може да въздейства на съответните стволови

ядра. Използвайки модел на инфраорбитална нер-

вна конструкция при плъхове, Kitamura и съавт.

установяват, че БТ-А инжектиран 3 дни след нер-

вна увреда, редуцира както механичната алоди-

ния, така и освобождаването на невро-

трансмитери от тригеминалните неврони (30).

Поради високата чувствителност на боту-

линовия токсин да се свързва с периферните хо-

линергични нервни окончания се предполага, че

централният ефект на ботулиновия токсин е ин-

директен (или е свързан с промяната на сензор-

ния път от мускулните вретена, или е ефект на

денервация и пластичност на ЦНС) (7,16).

хипотезата, че БТ-А достига централната

нервна система, е описана за първи път през 70-

те години. Тогава обаче е счетено, че ретроград-

ният аксонен транспорт е толкова бавен, че

токсинът най-вероятно се деактивира, докато

достигне до клетъчното тяло (36). Последни про-

учвания показват, че някакво количество от ка-

талитично активния БТ-А може да претърпи

ретрограден транспорт към моторните ядра,

снабдявайки нервното окончание (2). Тъй като ак-

сонният транспорт към моторните ядра не може

непременно да обясни редукцията на болката,

някои от проучванията са насочени към изучаване


44

на ретроградния транспорт в сензорните нев-

рони. Metak и сътр. използват модел на индуци-

рана лицева болка с формалин при плъхове и

изследват ефектите на БТ-А, инжектиран в об-

ластта на мустаците на плъховете или триге-

миналния ганглий. Те установяват, че БТ-А

редуцира болката, независимо от мястото на

инжектиране(32).

Прецизният механизъм на действие на БТ-А

при мигрена все още не е изяснен, но остава об-

ласт на голям интерес, както и на нови проучва-

ния. Основано на in vitro и in vivo модели, се

предполага, че БТ-А инхибира освобождаването

на болкови невротрансмитери и невропептиди

като субстанция P, CGRP (калцитонин-генно-

свързан пептид) и глутамат от периферните

окончания на първичните тригеминални и церви-

кални аферентации. По този начин се намалява

периферната сензитизация. Тъй като централ-

ната сенситизация е резултат от продължа-

ваща стимулация от болковите влакна,

инхибицията на тези периферни сигнали ди-

ректно възпрепятства централната сенситиза-

ция. Периферно-аплицираният БТ-А може да се

транспортира ретроградно по аксоните на пери-

ферните нерви, като така потенцира инхибитор-

ните ефекти на ниво задно коренче и заден

рог(36). Какъвто и да е механзимът на действие,

аналгетичните му свойства и малкото наблюда-

вани системни странични ефекти, доведоха до

нарастващото използване на ботулиновия ток-

син при мигренното главоболие.

В продължение на много години, БТ-А е изпол-

зван само за лечение на дистонни двигателни на-

рушения и заболявания с патологично повишен

мускулен тонус. Приложението му при фокални

дистонии и детска церебрална парализа е пока-

зало висока ефективност. Лечението на идиопа-

тични главоболия и болкови синдроми (например

болка в гърба) с ботулинов токсин е сравнително

нов терапевтичен подход (21).

Лечението на първични главоболия с БТ-А е

обект на големи дискусии и противоречиви мне-

ния през последните години. Той се счита за

ефективно лечение в много от отворените про-

учвания, но не успява да надделее над плацебо при

лечение на хронично тензионно главоболие, епи-

зодична мигрена и хронично ежедневно главобо-

лие.

Към настоящия момент има достатъчно ре-

зултати от рандомизирани, двойно-слепи, пла-

цебо-контролирани проучвания, публикувани в

световната литературата, изследващи изпол-

зването на онаботулинов токсин А, по-специално

за профилактика на мигрена при възрастни(40).

Най-големите проучвания с резултати в

полза на БТ-А при лечението на хронична мигрена

са т.н. PREEMPT изследвания. PREEMPT 1 (Phase

III Research Evaluating Migraine Prophylaxis Therapy-

1) (5) е с 24 седмична, двойно-сляпа, паралелно-гру-

пова, плацебо-контролирана фаза, последвана от

32 седмична “отворена” фаза. Общо 679 пациента

са рандомизирани 1:1 към инжектирането на она-

ботулинумтоксинА или плацебо на всяка 12 сед-

мица. Приложени са два цикъла на инжектиране.

Две-трети от пациентите са злоупотребяващи

с остра медикация, а честото използване на

опиати е изключващ критерий. Не е разрешена

никаква фармакологична профилактика по време

на лечението. Приложени са онаботулинумтос-

кинА или плацебо по протокола “фиксирани места,

фиксирана доза” върху 7 краниални и вратни мус-

кулни групи (коругаторна, процерус, фронтална,

темпорална, окципитална, цервикална, параспи-

нална и трапециус). По преценка на изследова-

теля е възможно да се добавят допълнително 40

U по протокола “следвай-болката”. Първичната

крайна цел е средната промяна от началото (ba-

seline) на честотата на главоболията за 28-дне-

вен период, завършващ през 24-та седмица. Не се

установява значителна разлика за онаботули-

нумтоксин А срещу плацебо. Няблюдава се висок


45

отговор към плацебо. Значителна разлика в полза

на онаботулинумтоксинА се наблюдава като вто-

рична крайна цел-дните с главоболие и мигренни

дни по всяко време от започването, включително

и през 24 седмица (40).

Дизайнът на PREEMPT 2 е идентичен с този

на PREEMPT 1. Във второто проучване към онабо-

тулинумтоксинА или към плацебо са рандомизи-

рани 705 пациента (17). Подобно на PREEMPT 1,

повечето от пациентите злоупотребяват с бол-

коуспокояващи медикаменти. Първичната крайна

цел е средна промяна в честотата на дните с гла-

воболие за 28 дневен период, приключващ през 24

седмица. Установява се, че онаботулинумтоксин

А значително превъзхожда плацебо при така пос-

тавената крайна цел (40).

Сборни анализи от PREEMPT 1 и 2 (1384 паци-

ента) демонстрират средно намаление на често-

тата на дните с главоболие, със статистически

значима междугрупова разлика, благоприятс-

ваща използването на онаботулинумтоксинА

срещу плацебо към 24 седмица и във всички други

времеви интервали (18). Значителни разлики в

полза на онаботулинумтоскин А са наблюдавани

и при намаление на средните или тежки дни с гла-

воболие, броя на часовете с главоболие по време

на дните с главоболие, пристъпите с главоболие,

пропорцията пациенти с тежко влияние и инвали-

дизация от главоболието и мигренни пристъпи

(severe headache impact test-6 score) (40).

Наличните рандомизирани, двойно-слепи пла-

цебо-контролирани проучвания предполагат, че

онаботулинумтоксин А е ефективен като профи-

лактично средство за лечение на хронична миг-

рена (18,26). Терапевтичният ефект над плацебо

за PREEMPT проучванията е умерен, но статис-

тически значим (5,8,17). Лечението с онаботули-

нумтоксин А довежда до значителна редукция на

дните с главоболие за 28-дневен период в сравне-

ние с приложението на плацебо, но абсолютната

разлика между двете групи е малка (1,8 дни) (18),

подкрепяща умереното превъзходство на онабо-

тулинумтоскинА срещу плацебо при хронична

мигрена. Този фактор, цената на токсина и нуж-

дата от клиницист с богат опит в приложе-

нието на онаботулинумтоксинА, са причина БТ-А

да остане като втора линия при профилактич-

ното лечение на хронична мигрена (27).

И все пак отличната поносимост към онабо-

тулинумтоксин А го прави изключително атрак-

тивна алетрнатива при пациентите, които не

понасят и поради това прекратяват традицион-

ната орална профилактика. Пациентите на лече-

ние с онаботулинумтоксин А имат по-малко

странични ефекти, водещи до преустановяване

на това лечение (7,7%), отколкото - тези на лече-

ние с topiramate (24,1%) (33). В друго проучване, по-

вече от половината от изследваната популация

преустановява оралната мигренна профилактика

в рамките на 3 месеца след включването на она-

ботулинумтоксин А (37). Поради инжектирането

на БТ-А веднъж на няколко месеца, комплайансът

не влиза в такова съображение, както е при орал-

ната профилактика (18). Онаботулинумтоксин А

може да се окаже полезен избор за лечение при па-

циентис нисък комплайанс или при такива, с не-

желани лекарствени реакции при прием на орални

профилактични медикаменти (14).

Evers и съавт. установяват положителен

ефект от приложението на БТ-А при хронична

мигрена при ниска доза (16 U) на токсина, но само

на придружаващите мигренни симптоми(22).

БТ-А е изследванкато профилактично лече-

ние и при други типове главоболие.

хроничното ежедневно главоболие (хеГ),

описателно понятие, което се дефинира от 15

или повече дни в месеца с главоболие и обхваща

различни видове първични главоболия, като хро-

нична мигрена, хронично тензионно главоболие,

новонастъпило ежедневно главоболие, hemicrania

continua и други. Рандомизирани двойно-слепи про-

учвания, които оценяват ефекта на онаботули-


46

нумтоксин А при хеГ получават противоречиви

резултати, които трудно биха могли да се анали-

зират поради хетерогенността на представе-

ните типове главоболия(40).

ефектът на БТ-А като профилактично лече-

ние при епизодична мигрена и тензионно главобо-

лие е отречен. Но използването му би могло да се

обсъжда при пациенти с тежки форми на хронична

мигрена и чести тензионно-подобни главоболия.

При цервикогенното главоболие – проучва-

нията санегативни, независимо че са докладвани

само положителни резултати при единични кли-

нични случаи (21).

Приложението на БТ-А при кластърно главо-

болие е докладвано само като клинични случаи.

Robbins инжектира 24 Uна4-ма пациента с хро-

нична и 2-ма с епизодична форма кластърно гла-

воболие (39). Двама от пациентите имат

незабавно подобрение на болковия синдром, други

двама – умерено подобрение, с намаление на чес-

тотата на пристъпите, а двама – са без промяна,

въпреки лечението. ефектът обикновено продъл-

жава няколко седмици, като повторното инжек-

тиране след възобновяване на пристъпите,

същое достатъчно ефективно (25). Публикуван е

и единичен случай на ефективно повлияване на

болката при хронична пароксизмална хемикраниа

(29).

Онаботулинумтоксин А има сравнително

добра поносимост в повечето проучвания. Док-

ладваните странични ефекти са преходни и са

най-често свързани с мускулна слабост или болка

в мястото на инжектиране. Някои от пациен-

тите в групите на лечение с онаботулинумток-

синА съобщават за болка във врата, мускулна

слабост, птоза на клепачите и диплопия. В сборен

анализ на PREEMPT проучванията се появява

само болка във врата с честота от 5% (6,7% она-

ботулинумтоксин А група срещу 2,2% плацебо

група). Най-често докладваните странични

ефекти, водещи до отказване от лечението са

болка във врата (0,6%), мускулна слабост (0,4%),

главоболие/мигрена (0,4%)(18).

Безопасността на онаботулинумтоскин А

при мигрена по време на бременност и лактация

не е установена. Повечето разндомизирани,

двойно-слепи, плацебо-контролирани проучвания,

използващи токсина за мигренна профилактика,

изключват бременни и кърмещи жени; с изключе-

ние на единични случаи, които прекратяват учас-

тието си в проучването поради бременност към

145-ти денот проучването и впоследствие раж-

дат здраво дете(20). Към настоящия момент,

oнаботулинумтоксин А принадлежи към група C

(риск не може да бъде изключен) на FDA и него-

вата употреба не се препоръчва по време на бре-

менност (40).

Извън разгледаните проучвания, рядко са на-

блюдавани (дори и при ниски дози) отдалечено

разпространение на токсина отвъд мястото на

апликация и системни ефекти, наподобяващи бо-

тулизъм (дисфагия, затруднения в дишането, ге-

нерализирана мускулна слабост) (49).

Има обещаващи резултати от малки проуч-

вания, сравняващи онаботулинумтоксин А с

други превантивни медикаменти на първи избор

при пациенти с мигрена. Рандомизирано двойно-

сляпо проучване, включващо 59 пациента с миг-

рена показва, че пациентите на лечение с

онаботулинумтоксин А с орално плацебо имат

подобрение в резултатите от тестовете за

определяне на инвалидност и редукция на дните с

пристъпи, близки до тези при пациентите, полу-

чаващи divalproex sodium и инжекционно плацебо

(10). Друго проучване при 72 пациента показва,че

250 U онаботулинумтоксинА има подобна ефек-

тивност на 25 или 50 mg amitriptyline при хронична

мигрена(31). Две скорошни рандомизирани, пла-

цебо-контролирани проучвания (59 и 60 пациента)

сравнени с 200 U онаботулинумтоксин А срещу to-

piramate, заключват, че онаботулинумтоксин А

има близка ефективност до тази на topiramate в


47

лечението на хронична мигрена (15,33).

широки вариации в дозирането, инжекцион-

ните места и различни стратегии (“фиксирани-

места”, “фиксирани-дози” или “следвайки

болката” протоколи) се срещат в проучванията.

Големите мултицентрови PREEMPT изследвания

използват протокола на “фиксирани места”,

“фиксирана доза”, с допълнителни “следвайки-бол-

ката” места, зависещи от индивидуалните сим-

птоми(11). PREEMPT протоколът е с доказана

ефективност, добра поносимост и е по-ефекти-

вен от плацебо. Препоръчва се от някои автори,

като основан на доказателства подход, за опти-

мизиране натерапията при пациенти с хронична

мигрена (5,11,17). Други автори оспорват нуж-

дата от всички инжекционни места, включени в

PREEMPT проучванията и препоръчват допълни-

телни изследвания за определяне на най-добрата

инжекционна стратегия (28).

Докато не се проведат допълнителни проуч-

вания за определяне на оптимална доза и инжек-

ционни места при приложението на

онаботулинумтоксин А за профилактика на хро-

нична мигрена, стандартизираният протокол от

155 U, тестуван в PREEMPT проучванията, се при-

ема за достатъчно добър. За съжаление, препоръ-

чителният 155 U инжекционен протокол създава

проблеми в усвояване на ресурса и ефектив-

ността на разходите. За момента няма неоспо-

римо доказателство, че протоколът “следвайки-

болката” е по-добър от 155 U “фиксирани-места”,

“фиксирани-дози” протоколи самостоятелно. Ин-

жекциите онаботулинмтоксин А се прилагат

обикновено на всеки 12 седмици. По-честото при-

ложение се избягва, за да се минимизира възмож-

ността от формиране на неутрализиращи

антитела, което би могло да повлияе ефектив-

ността на онаботулиновия токсин (13).

Обосновано на публикуваните данни, онабо-

тулинумтоксин А е доказан като неефективен в

превенцията на епизодичната мигрена. При про-

филактика на хроничната мигрена обаче, достъп-

ните рандомизирани двойно-слепи плацебо-кон-

тролирани проучвания показват, че

онаботулинумтоксин А е достатъчно ефективен.

Инжекционната форма и отличната поносимост

към онаботулинумтоксин А го прави изключи-

телно атрактивна алтернатива на лечение при

пациенти с хронична мигрена, които имат лош

толеранс или беден комплайънс към традицион-

ните орални медикаменти (40). В България все

още няма проучвания върху ефикасността на

токсина при първични главоболия, вероятно по-

ради високата му цена и все още ненапълно убе-

дителните данни за ефективност от

световните проучвания, които биха оправдали

разходите. Въпреки че механизмите, чрез които

онаботулинумтоксин А упражнява своя ефект ос-

тават недоизяснени и до днес, той се счита за

алтернативно допълнение към наличните въз-

можности за лечение на хронична мигрена, която

е често инвалидизираща и трудна за лечение (40).


1. Albanese, A. Terminology for preparations of botulinum neuroto-

xins: what a difference a name makes. Jama, 2011, 305, 1, 89–90.

2. Antonаcci, F., Rossi, C., Gianfranceschi, L., et al. Long-distance

retrograde effects of botulinum neurotoxin A. J Neurosci, 2008, 28,

14, 3689–3696.

3. Aoki, K.R. Review of a proposed mechanism for the antinociceptive

action of botulinum toxin type A. Neurotoxicology, 2005, 26, 5,

785–793.

4. Arezzo, J.C. Possible mechanisms for the effects of botulinum toxin

on pain. Clin J Pain, 2002, 18, 6 suppl, S125–S132.

5. Aurora, S.K., Dodick, D.W., Turkel, C.C., et al. onabotulinumtoxinA

for treatment of chronic migraine: results from the double-blind,

randomized, placebo-controlled phase of the PREEMPT 1 trial.

Cephalalgia, 2010, 30, 7, 793–803.

6. Aurora, S.K., Gawel, M., Brandes, J.L., et al. Botulinum toxin type

a prophylactic treatment of episodic migraine: a randomized, do-

ubleblind, placebo- controlled exploratory study. Headache, 2007,

47, 4, 486–499.

7. Bach-Rojecky, L., Salkovic-Petrisic, M., Lackovic, Z. Botulinum

toxin type A reduces pain supersensitivity in experimental diabetic

neuropathy: bilateral effect after unilateral injection. Eur J Pharma-


48

col, 2010, 633, 1–3, 10–14.

8. Binder, W.J., Brin, M.F., Blitzer, A. Botulinum toxin type A (BoToX)

for treatment of migraine. Semin Cutan Med Surg, 2001,20, 2, 93–

100.

9. Binder, W.J., Brin, M.F., Blitzer, A., et al. Botulinum toxin type A

(BoToX) for treatment of migraine headaches: an open-label

study. otolaryngol Head Neck Surg, 2000, 123, 6, 669–676.

10. Blumenfeld, A.M., Schim, J.D., Chippendale, T.J. Botulinum toxin

type A and divalproex sodium for prophylactic treatment of episo-

dic or chronic migraine. Headache, 2008, 48, 2, 210–220.

11. Blumenfeld, A.М., Silberstein, S.D., Dodick, D.W., et al. Method

of injection of onabotulinumtoxinA for chronic migraine: a safe,

well-tolerated, and effective treatment paradigm based on the PRE-

EMPT clinical program. Headache, 2010, 50, 9, 1406–1418.

12. Brin, M.F. Botulinum toxin: chemistry, pharmacology, toxicity, and

immunology. Muscle Nerve Suppl, 1997, 6, S146–S168.

13. Brin, M.F., Fahn, S., Moskowitz, C., et al. Localized injections of

botulinum toxin for the treatment of focal dystonia and hemifacial

spasm. AdvNeurol, 1988, 50, 599–608.

14. Cady, R., Schreiber, C. Botulinum toxin type A as migraine pre-

ventive treatment in patients previously failing oral prophylactic tre-

atment due to compliance issues. Headache, 2008, 48, 6, 900–913.

15. Cady, R.K., Schreiber, C.P., Porter, J.A., et al. A multi-center do-

uble-blind pilot comparison of onabotulinumtoxinA and topiramate

for the prophylactic treatment of chronic migraine. Headache,

2011, 51, 1, 21–32.

16. Caleo, M., Antonucci, F., Restani, L., Mazzocchio, R. A reapprai-

sal of the central effects of botulinum neurotoxin type A: by what

mechanism? J Neurochem., 2009, 109, 1, 15–24.

17. Diener, H.C., Dodick, D.W., Aurora, S.K., et al. onabotulinumto-

xinA for treatment of chronic migraine: results from the double-

blind, randomized, placebo-controlled phase of the PREEMPT 2

trial. Cephalalgia, 2010, 30, 7, 804–814.

18. Dodick, D.W., Turkel, C.C., Degryse. R.E., et al. onabotulinum-

toxinA for treatment of chronic migraine: pooled results from the

double-blind, randomized, placebo-controlled phases of the PRE-

EMPT clinical program. Headache, 2010, 50, 6, 92–136.

19. Dolly, J.o., Lawrence, G.W., Meng, J., et al. Neuro-exocytosis:

botulinumtoxins as inhibitory probes and versatile therapeutics.

Curr opin Pharmacol, 2009, 9, 3, 326–335.

20. Elkind, A.H., o’Carroll, P., Blumenfeld, A., et al. A series of three

sequential, randomized, controlled studies of repeated treatments

with botulinum toxin type A for migraine prophylaxis. J Pain, 2006,

7, 10, 688–696.

21. Evers, S., Rahmann, A., Vollmer-Haase, J. & Husstedt, I-W. Tre-

atment of headache with botulinum toxin A—a review according

to evidence-based medicine criteria. Cephalalgia, 2002, 22, 699–

710.

22. Evers, S., Vollmer-Haase, J., Schwaag, S., Rahmann, A., Huss-

tedt, I-W & Frese, A. Botulinum toxin A in the prophylactic treat-

ment of migraine – a randomized, double-blind, placebo-controlled

study. Cephalalgia, 2004, 24, 838–843.

23. Favre-Guilmard, C., Auguet, M., Chabrier, P.E. Different antino-

ciceptive effects of botulinum toxin type A in inflammatory and pe-

ripheral polyneuropathic rat models. Eur J Pharmacol, 2009, 617,

1–3, 48–53.

24. Foran, P.G., Mohammed, N., Lisk, G.o., et al. Evaluation of the

therapeutic usefulness of botulinum neurotoxin B, C1, E, and F

compared with the long lasting type A. Basis for distinct durations

of inhibition of exocytosis in central neurons. J Biol Chem, 2003,

278, 2, 1363–1371.

25. Freund, B.J., Schwartz, M. The use of botulinum toxin-A in the

treatment of refractory cluster headache: case reports. Cephalal-

gia, 2000, 20, 329–30.

26. Frevert, J., Dressler, D. Complexing proteins in botulinum toxin

type A drugs: a help or a hindrance? Biologics, 2010, 4, 325–332.

27. Garza, I., Schwedt, T.J. Chronic migraine. UpToDate, Wolters

Kluwer Health, 2011.

28. Gerwin, R. Treatment of chronic migraine headache with onabo-

tulinumtoxinA. Curr Pain Headache Rep. 2011;15(5):336–338.

29. Go Іbel, H., Heinze, A., Heinze-Kuhn, K. Botulinum toxin A in the

treatment of chronic paroxysmal hemicrania—a case report. Cep-

halalgia, 2001, 21, 506.

30. Kitamura, Y., Matsuka, Y., Spigelman, I., et al. Botulinum toxin

type a (150 kDa) decreases exaggerated neurotransmitter release

from trigeminal ganglion neurons and relieves neuropathy behavi-

ors induced by infraorbital nerve constriction. Neuroscience, 2009,

159, 4, 1422–1429.

31. Magalhaes, E., Menezes, C., Cardeal, M., Botulinum toxin type A

versus amitriptyline for the treatment of chronic daily migraine. Clin

Neurol Neurosurg, 2010, 112, 6, 463–466.

32. Matak, I., Bach-Rojecky, L., Filipovic, B., Behavioral and immu-

nohistochemical evidence for central antinociceptive activity of bo-

tulinum toxin A. Neuroscience, 2011, 186, 201–207.

33. Mathew, N.T., Jaffri, S.F. A double-blind comparison of onabotu-

linumtoxina (BoToX) and topiramate (ToPAMAX) for the prophy-

lactic treatment of chronic migraine: a pilot study. Headache, 2009,

49, 10, 1466–1478.

34. Mense, S. Neurobiological basis for the use of botulinum toxin in

pain therapy. J Neurol., 2004, 251, 1–I7.

35. Meunier, F.A., Schiavo, G., Molgo, J. Botulinum neurotoxins: from

paralysis to recovery of functional neuromuscular transmission. J

Physiol Paris. 2002, 96, 1–2, 105–113.

36. Pavone, F., Luvisetto, S. Botulinum neurotoxin for pain manage-

ment: insights from animal models. Toxins, 2010, 2, 2890–2913.

37. Rahimtoola, H., Buurma, H., Tijssen, C.C., et al. Migraine prophy-

lactic medication usage patterns in The Netherlands. Cephalalgia,

2003, 23, 4, 293–301.


49

38. Relja, M., Poole, A.C., Schoenen, J. A multicentre, double-blind,

randomized, placebo-controlled, parallel group study of multiple

treatments of botulinum toxin type A (BoNTA) for the prophylaxis

of episodic migraine headaches. Cephalalgia, 2007, 27, 492–503.

39. Robbins, L. Botulinum toxin A (Botox) for cluster headache: 6

cases. Cephalalgia, 2000, 21, 499–500.

40. Robertson, C.E., Garza, I. Critical analysis of the use of onabotu-

linumtoxinA (botulinum toxin type A) in migraine. Neuropsychiatr

Dis Treat, 2012, 8, 35-48.

41. Rosales, R.L., Bigalke, H., Dressler, D. Pharmacology of botuli-

num toxin: differences between type A preparations. Eur J Neurol,

2006, 13 suppl , 1, 2–10.

42. Sampaio, C., Costa, J., Ferreira, J.J. Clinical comparability of mar-

keted formulations of botulinum toxin. Mov Disord, 2004, 19 suppl,

8, S129–S136.

43. Sandrini, G., Perrotta, A., Tassorelli, C.Botulinum toxin type-A in

the prophylactic treatment of medication-overuse headache: a

multicenter, double-blind, randomized, placebo-controlled, parallel

group study. J Headache Pain, 2011, 12, 4, 427-33.

44. Saper, J.R., Mathew, N.T., Loder, E.W., et al. A double-blind, ran-

domized, placebo-controlled comparison of botulinum toxin type

a injection sites and doses in the prevention of episodic migraine.

Pain Med, 2007, 8, 6, 478–485.

45. Schulte-Mattler, W.J., Krack, P., BoNTTH Study Group. Treat-

ment of chronic tension-type headache with botulinum toxin A: a

randomized, double-blind, placebo-controlled multicenter study.

Pain, 2004, 109, 1–2, 110–114.

46. Silberstein, S.D. Treatment recommendations for migraine. Nat

Clin Pract Neurol, 2008, 4, 9, 482–489.

47. Silberstein, S.D., Gobel, H., Jensen, R. et al. Botulinum toxin type

A in the prophylactic treatment of chronic tension-type headache:

a multicentre, double-blind, randomized, placebocontrolled, pa-

rallel-group study. Cephalalgia, 2006, 26, 79–800.

48. Wey, J.J., Tang, S.S., Wu, T.Y. Disulfide bond reduction corres-

ponds to dimerization and hydrophobi-city changes of Clostridium

botulinum type A neurotoxin. Acta Pharmacol Sin, 2006, 27, 9,

1238–1246.

49. Woodcock, J. Response to citizen petition on botulinum toxin

(Docket No. FDA-2008-P-0061). In: FDA, ed 2009.

Интравенозното приложение на различни ме-

дикаменти се използва за лечението на хронични

болкови синдроми.

I. лИдокаИн

За първи път през 1962 година Bartlett E. и

Hutasenari Q. описват аналгетичния ефект на ве-

нозно приложен lidoсaine за лечение на постопера-

тивна болка (5). През 1998 г Groudine S. и колегите

му доказват, че lidoсaine не само намалява посто-

перативната болка, но и скъсява периода на бол-

ничен престой при пациенти с радикална проста-

тектомия (22). През 1980 г е изпозван

аналгетичния ефект на lidoсaine за лечение на

болка от централен произход след липса на дос-

татъчен ефект от останалите конвенционални

медикаменти (7).

Блокирането на натриевите канали на кле-

тъчната мембрана на невроните от lidoсaine

играе основна роля в потискането на възпалител-


50

РЕзюмЕ

ВеНОЗНО ПРИЛОЖеНИе НА МеДИКАМеНТИ ЗА ЛечеНИе НА

хРОНИчНА БОЛКА

Д-р Валентина Решкова, д.м.


Интравенозното приложение на различни медика-

менти е средство на избор при неповлияване на хронич-

ната болка от конвенционалното лечение. Фокусира се

вниманието върху венозното лечение на невропатна

болка, причинена от увреждане на гръбначния стълб,

постхерпетична невралгия, фантомна болка, диабетна

полиневропатия, фибромиалгия и комплексен региона-

лен болков синдром. Посочените увреждания са трудни

за медикаментозно повлияване както от перорални

средства, така и от интравенозните инфузии. Ус-

пешно е лечението на хроничната болка от lidoсaine, ke-

tamine, phentolamine, dexmedetomidine и бифосфонати.

Провеждането на допълнителни клинични наблюдения

и изпитвания са необходими за определяне на препо-

ръки за венозното лечение на хроничната болка.

Ключови думи: интравенозни инфузии, хронична

болка

SuMMARy

INTRAVENoUS INFUSIoN FoR TREATMENT oF CHRoNIC PAIN


Clinic of rheumatology,UMHAT "St. Ivan Rilski", Sofia

Intravenous infusions of pharmacologic agents have been

known to provide substantial pain relief in patients with various

chronic conditions and for treatment of ressistent pain on oral

medications. This article will focus on intravenous infusions

that have been utilized for chronic painful disorders such as

central pain related to stroke or spinal cord injuries, neuro-

pathic pain, post-herpetic neuralgia, phantom pain, diabetic

polineuropathia, fibromyalgia, complex regional pain syn-

dromes. The intravenous infusions used to treat the chronic

pain are medications: lidoсaine, ketamine, phentolamine,

dexmedetomidine, bisphosphonates. Is need provide guide-

lines for their use due to the lack of sufficient evidence.

Key words: intravenous infusions, chronic pain

венозно прИложенИе на МедИкаМентИ

за леЧенИе на хронИЧна болка


51

ната и невропатна болка. Плацебо-контролирани

клинични проучвания доказват ефективността

на венозно приложения лидокаин при невропатна

и остра ноцицептивна болка (9,13,29). През 2006 г

метаанализ, направен от Tremont-Lukats I. по-

казва, че венозното приложение на lidoсaine в доза

5 mg/kg за 30-60 минутна инфузия имат по-добър

ефект от плацебо и еквивалентен ефект на mor-

phine, gabapentin, amitriptyline и amantadine за лече-

ние на невропатна болка при диабет, травма,

инсулт. В анализа се посочва, че венозното при-

ложение на lidoсaine не е ефикасно при болка от

тумори на мозъка и полиневропатия при СПИН.

Tremont-Lukats I. прави извода, че приложението

на lidoсaine в клиничната практика не е доста-

тъчно ефективно за лечение на хронична болка,

защото той има кратък плазмен полуживот

(около 2 часа) (36).

Венозно приложение на лидокаин при

централна невропатна болка

Attal N. и съавтори съобщават резултати от

двойно сляпо плацебо-контролирано проучване,

което сравнява ефикасността на разтвор на li-

doсaine 5 mg/kg и физиологичен разтвор за 30 ми-

нути при 16 болни с централна невропатна болка

(6 болни с инсулт и 10 болни с увреда на гръбнач-

ния мозък). Увредата на гръбначния мозък при

болните се дължи на сирингомиелия, посттрав-

матично увреждане и цервикална спондилоза със

засягане на нервните коренчета. След направе-

ната инфузия пациентите са изследвани за спон-

танна болка, алодиния и хипералгезия (2).

Проучването показва статистически досто-

верна разлика между lidoсaine и плацебо. Lidoсaine

е ефикасен по отношение на спонтанната болка

и интензивността на алодинията и механичната

хипералгезия.

Finnerup N. и съавтори провеждат подобно

проучване, като изследват аналгетичния ефект

на венозно приложен lidoсaine 5 mg/kg и физиоло-

гичен разтвор за 30 минути, оценен с VAS при па-

циенти с увреждане на гръбначния мозък.

Отбелязва се сигнификантно по-добър ефект на

lidoсaine спрямо плацебо по отношение на интен-

зивността на невропатната болка и дизесте-

зиятя. Lidoсaine не е ефективен спрямо алодиния

от студ и хипералгезия, свързана с повтарящо се

убождане (15). Kvanstrom А. и съавтори (26) изслед-

ват аналгетичния ефект на венозно приложен

разтвор на lidoсaine 2,5 mg/kg и физиологичен раз-

твор за 40 минути. Следи се нивото на невропат-

ната болка при травматично увреждане на

гръбначния мозък, проследена с VAS и усета за

температура. Изследването на 10 болни с увреда

на гръбначния мозък в шиен, торакален и лумба-

лен отдел на гръбначния стълб показва, че li-

doсaine не е по-ефикасен от плацебо спрямо усета

за температура или възприемчивостта за болка

в статично или динамично положение на болния.

Резултатите от това проучване може да се раз-

личават от другите поради двойно по-ниската

доза на lidoсaine (26).

Венозното приложение на лидокаин при цен-

трална невропатна болка може да се използва и

в ежедневната практика, особено при засягане на

нервните коренчета при спондилартроза и дис-

кови хернии. Болните трябва да се хоспитализи-

рат и да се проведат последователни инфузии в

няколко дни. Недостатък е краткосрочното пов-

лияване на болковата симптоматика. ефектът

може да се проследи при наличие на група от па-

циенти, подбрани с еднаква симптоматика.

Венозно приложение на lidoсaine

при хронично главоболие

ефектът на венозно приложен lidoсaine е ли-

митиран при хронично главоболие. Липсват ран-

домизирани кринични проучвания при тази

патология. William D. и Stark R. (40) проследяват

ефикасността на венозно приложен lidoсaine в

ретроспективно проучване при 71 болни. Преди

започване на лечението пациентите приемат

опиоидни ерготаминергични аналгетици в орална

или венозна форма. На пациентите е проведено

лечение в продължение на средно 8,7 дни в доза 2


52

mg/kg за 1 час. В края на терапевтичния период

97% от пациентите са завършили лечението,

като са спрели приема на други аналгетици. По

време на лечението 90% от пациентите съобща-

ват за липса или подобрение на главоболието.

един месец след завършване на лечението с li-

doсaine 76% от пациентите съобщават за липса

или намаление на интензивността на главобо-

лието, като 88% от тях не приемат допълни-

телно аналгетици. Лечението с венозен lidoсaine

при хронично главоболие е ефективно, но са необ-

ходими допълнителни клинични проучвания (40).


при периферна невропатна болка

Viola V. и съавтори (38) установяват ефек-

тивността на венозното приложение на lidoсaine

при 15 болни с диабетна полиневропатия в двойно

сляпо плацебо-контролирано проучване на 2 дози

(5 и 7,5 mg/kg), проведени на всеки 4 часа в продъл-

жение на 4 седмици. В края на лечението и двете

дози сигнификантно намаляват интензивността

на болката спрямо плацебо, като ефикасност се

наблюдава 14 и 28 дни след края на лечението. Не

се наблюдава разлика между групите пациенти по

отношение на нивото на кръвната захар с серум

и средната продължителност на съня (38).

Kastrup J. и съавтори (24) изследват ефикас-

ността на венозното приложение на lidoсaine 5

mg/kg за 30 минути при 15 болни с невропатия в

двойно сляпо плацебо-контролирано проучване с

5-седмичен период без медикаменти преди инфу-

зиите. Болката е оценена с Functional Independent

Staging и VAS. Продължителността на лечебния

период е 14 дни. Проучването демонстрира пре-

възходство на венозния разтвор на lidoсaine

спрямо плацебо.

Galer B. и сътрудници (16) съобщават ста-

тистически сигнификантно намаление на хронич-

ната болка на венозното приложение на lidoсaine

2 mg/kg за 45 минути при 9 болни (5 с диабетна по-

линевропатия, 2 с друга невропатия, 1 с увреда на

нервно коренче и 1 с лумбосакрален арахноидит).

Проучването е проспективно рандомизирано

двойно-сляпо кросовър без контролна група.


при постхерпетична невралгия и

периферна нервна увреда

Attal N. и съавтори (3) провеждат двойно

сляпо плацебо-контролирано проучване с предва-

рителен 2-седмичен период на очистване. Оценя-

ват ефикасността на венозното приложение на

lidoсaine 5 mg/kg върху спонтанната болка, алоди-

ния и хипералгезията при 22 болни с периферна

нервна увреда (14 с травма и 8 с постхерпетична

невралгия). Lidoсaine намалява интензивността

на спонтанната болка, динамичната и статична

алодиния и хипералгезия за 6 часа с най-добър

ефект между първи и втори час. Няма разлика

между lidoсaine и плацебо по отношение на тер-

малната алодиния и хипералгезия (3). Rowbotham

M. (26) и Wallace M. (26) имат също добър ефект

на венозното приложение на lidoсaine при пост-

херпетична невралгия и периферна нервна увреда.

За разлика от цитираните клинични проучва-

ния Baranowski А. (4) съобщава еднакъв ефект на

венозното приложение на lidoсaine 1 и 5 mg/kg и

плацебо при 24 болни с постхерпетична неврал-

гия.

Венозно приложение на lidoсaine при

Complex Regional Pain Syndrome

Wallace M. и съавтори (39) съобщават резул-

тати от ефекта на венозното приложение на li-

doсaine с концентрация 1, 2 и 5 μg/ml за 20 минути,

сравнен с плацибо при 16 пациенти с CRPS тип І и

ІІ. След лечението се наблюдава сигнификантно

намаление на спонтанната болка и чувствител-

ността за топлина при трите групи, лекувани с

lidoсaine. Лечението няма ефект върху повише-

ната чувствителност за студ. Авторите уста-

новяват, че лечението с венозен lidoсaine има

по-добър ефект върху усета за студ в сравнение

с повлияването на невропатната болка от меха-

нични стимули (39).

Tremont-Lukats I. (37) провеждат паралелно


53

двойно-сляпо плацебо-контролирано проучване

при 32 пациента с периферна невропатна болка

(23 са с CRPS, от които 5 са с CRPS тип ІІ). Изуча-

ват ефекта на венозното приложение на lidoсaine

в доза 1, 3 и 5 mg/kg и плацебо за 6 часа. Измерва

се болката по VAS в началото и 6, 8 и 10 часа от

началото на инфузията. Оценява се процента на

интензитет на болката от пациента (PID%).

Сигнификантна разлика се отбелязва в редук-

цията на PID% от 6 до 10-ия час от началото на

инфузията с lidoсaine 5 mg/kg и плацебо. Няма раз-

лика в ефекта на lidoсaine в доза 1, 3 mg/kg и пла-

цебо (37).

Венозно приложение на lidoсaine при

персистираща постхирургична болка

Grigoras A. и съавтори (21) съобщават резул-

тати от ефекта на венозното приложение на li-

doсaine при пациенти с персистираща

постхирургична болка, оценяват допълнителния

прием на аналгетици при болни след операция на

карцином на гърдата. Първо е приложен болус на

lidoсaine 1,5 mg/kg, с последваща инфузия 1,5

mg/kg/h при 36 жени, с контролна плацебо-група.

Инфузията се включва в деня на операцията и се

спира един час преди началото на операцията.

Две жени лекувани с lidoсaine и 9 жени с плацебо

се оплакват от постоперативна болка в прослед-

явания период от 3 месеца със значително по-ви-

сока интензивност на болката в плацебо-

групата. Вторичният прием на аналгетици е по-

значителен в плацебо-групата (р=0,002). Наблю-

дението показва значително намаление на

периоперативната болка в хирургията на карци-

ном на гърдата (21).

Wu C. и съавтори съобщават резултати от

ефекта на венозното приложение на lidoсaine при

пациенти с ампутация на долен крайник. Първо е

приложен болус на lidoсaine 1 mg/kg, с последваща

инфузия 4 mg/kg/ за 40 минути. Авторите съобща-

ват, че lidoсaine сигнификантно редуцира stump

pain (p<0,01), на няма ефект върху фантомната

болка (p>0,05) въз основа на VAS-скор (26).


при фибромиалгия

Проведено е проучване на Sorensen J. и съав-

тори (26) за венозното приложение на lidoсaine 5

mg/kg за 30 минути при 12 жени с фибромиалгия.

Резултатите показват намаление на интензив-

ността на болката за 4 до 7 дни при три пациен-

тки. Авторите съобщават, че няма сигнифи-

mкантна разлика между lidoсaine и плацебо върху

промяна на броя на болезнените точки, мускул-

ните болки и скованост. В същото време се от-

белязва се сигнификантно намаление на болката

и сковаността във флексорите на ръцете (26).

Интересни са резултатите от проучване на

Raphael J. (26) и съавтори. Те прилагат венозното

lidoсaine 5 mg/kg в 6 последователни дни с посте-

пенно нарастване на дозата до 550 mg/ден. Отчи-

тат се интензивността на болката, наличието

на депресия; нарушения на съня, социалния живот,

работата и сексуалната активност. Отчита се

сигнификантно подобрение на всички параметри,

с изключение на интензивността на работата

(26).

Венозното лечение на фибромиалгията с li-

doсaine може да има добър ефект, ако се приложи

продължително време – за една седмица, в еже-

дневна инфузия. Показателите, които са чувст-

вителни на терапията за дифузната хронична

болка, болката в тригерните точки, отчетена с

долориметър, нарушенията в съня, придружава-

щото главоболие и депресивни прояви. Подобре-

нието на симптомите е свързано с механизма на

действие на lidoсaine върху бързите натриеви ка-

нали, свързано с анестетичен, миорелаксиращ и

аналгетичен ефект.

Нежелани лекарствени реакции при

венозното приложение на lidoсaine

Най-честите НЛР са метален вкус, тремор,

сухота на лигавиците, нарушения на съня, алер-

гични реакции, тахикардия. Сериозните НЛР са

ритъмни и хемодинамични нарушения. Други НЛР

са главоболие, гадене, повръщане, сомнолен-


54

тност, мускулни крампи. Венозното приложение

на lidoсaine се препоръчва при нормална електро-

кардиограма и концентрация на електролитите,

за да е минимален риска от НЛР (36).

Нежеланите лекарствени реакции и необхо-

димостта от постоянно наблюдение на пациен-

тите са най-честите причини да се избягва

венозното приложение на lidoсaine в ежедневната

лекарска практика.

II. прИложенИе на KETAMINE

Венозно приложение на ketamine при пери-

ферна невропатна болка

Eichenberger U. и съавтори (11) съобщават

резултати от лечението на 20 болни с фантомна

болка, от тях 10 получават венозно ketamine 0,4

mg/kg, 10 пациента се лекуват с комбинация от

венозен ketamine и калцитонин. Две други групи

пациенти са лекувани с calcitonin или плацебо. Ин-

тензивността на фантомната болка е изслед-

вана преди, след края и 48 часа след края на

инфузиите. Оценена е болката при натиск, елек-

трическа и термална стимулация. Резултатите

показват значителна редукция на фантомната

болка след лечението с ketamine. Комбинацията

от ketamine и calcitonin не дава по-добър резултат

върху болката, но дава по-добър резултат върху

наличието на чувствителността за електри-

чески стимули. Само комбинацията от ketamine и

calcitonin редуцира средната и максимална болка

след края на инфузията и 48 часа след инфузията,

сравнено с плацебо (11).

Felsby S. и съавтори (14) провеждат двойно-

сляпо плацебо-контролирано проучване при 10 па-

циента с периферна невропатна болка. Те са

лекувани с ketamine 0,2 mg/kg болус за 10 минути,

последван от венозна инфузия с концентрация 0,3

mg/kg за един час. След инфузията пациентите

съобщават за сигнификантно намаление на ин-

тензивността на спонтанната болка и периме-

търа на областта на алодиния. Усета за болка

при натиск и промяната на чувствителността

за термални стимули не се променят след инфу-

зията с ketamine (14).

Leung A. и съавтори (26) съобщават, че ве-

нозната инфузия с ketamine не е по-ефективна от

плацебо върху болката и чувствителността за

топло и студено при невропатна болка от нер-

вно-коренчева увреда (26).

Венозно приложение на ketamine при

постхерпетична невралгия и периферна

нервна увреда

Eide P. и съавтори (12) изследват аналгетич-

ния ефект на венозната инфузия с ketamine 0,15

mg/kg за 10 минути при 8 пациенти с постхерпет-

ична невралгия в двойно-сляпо кръстосано проуч-

ване. Кetamine показва сигнификантен ефект

върху спонтанната болка и алодинията след 30

мин от края на инфузията, но няма ефект върху

чувствителността за температура и тактилно

дразнене (12).

Gottrup H. и съавтори изследват аналгетич-

ния ефект на ketamine 0,24 mg/kg за 30 минути при

спонтанна болка, при предизвикана болка от

ожулване и от убождане на крайника при 20 паци-

енти с периферна нервна увреда (19). Резулта-

тите показват сигнификантна редукция на

болката от инфузията с ketamine, измeрена през

10 минути до 40 минути след инфузията върху

спонтанната и евокираната болка (19).

Много клинични проучвания потвърждават

ефекта на NMDA-R антагонисти за лечение на

хроничната болка. Kiefer R. и съавтори (25) про-

веждат отворено проучване за установяване на

ефикасността на ketamine при пациенти с CRPS с

недостатъчен ефект от конвенционалното лече-

ние. Болните са лекувани в 5 последователни дни

с венозна инфузия с ketamine 3 mg/kg за 1 час с на-

растване на дозата до 7 mg/kg за 1 час. При

всички пациенти сигнификантно намалява бол-

ката след 1, 3 и 6 месеца от лечението. След един

месец пълна ремисия на болката се наблюдава при

всички болни, на третия месец - при 17 болни, на

шестия месец при 16 болни. Установява се от-


55

ново нарастване на болката при 4 болни между

първия и шестия месец. Авторите установяват

и сигнификантно подобрение на болката при дви-

жения, ежедневните активности и възмож-

ността за връщане на работа (p<0,001).

Много добър ефект от венозно лечение с ke-

tamine от 5 до 30 mg за 1 час в 4 последователни

дни при болни с CRPS-І съобщават Sigtermans M. и

съавтори (35). Те установяват, че ефектът от

лечението върху редукцията на спонтанната

болка е около 11 седмици.

Goldberg M. и съавтори (18) провеждат про-

спективно проучване с 10-дневна инфузия на keta-

mine 40 mg дневно с нарастване на дозата до 80

mg дневно при 40 болни с CRPS. Резултатите по-

казват сигнификантна редукция на болката и

постигане на нормална дневна активност

(p<0,001) след 10 дни от провеждане на инфу-

зиите (18).

Всички тези проучвания показват добра

аналгетична ефикасност на венозните нифузии с

ketamine. Небходими са допълнителни проучвания

за доказване на ефекта на ketamine в анесте-

тични и суб-анестетични дози при CRPS.

Венозно приложение на ketamine

при фибромиалгия

Graven-Nielsen T. и съавтори изследват ефи-

касността на венозен разтвор на ketamine 0,3

mg/kg за 2 лечебни периода и прекъсване от една

седмица при пациенти с фибромиалгия (20). Из-

следвани са 29 болни в двойно-сляпо кръстосано

плацебо-контролирано проучване. Резултатите

показват наличие на ефект при 15 от 17 лекувани

с ketamine във втората половина на проучването.

Оценката на болката е направена с долориме-

трия, кожна и интрамускулна електрическа сти-

мулация. Резултатите показват редукция на

болката в покой и при движение, намаляване на ло-

калната и дифузна болка, повишаване на болковия

праг. Инфузиите с ketamine нямат отчетлив

ефект върху болковия праг при електростимула-

ция. Авторите отчитат редукция на мускулната

болка и скованост в хода на лечението (20).

Sorensen J. и съавтори изследват ефикас-

ността на венозен разтвор на ketamine 0,3 mg/kg

на ден в продължение на една седмица при 11 паци-

енти с фибромиалгия (26). Авторите отчитат

сигнификантна редукция на болката (p<0,05) след

инфузията и на 20 и 60 минута след края на инфу-

зията (p<0,01-p<0,001). Статистически сигнифи-

кантна разлика се установява и върху прага на

болката и намаляване на броя на болезнените

точки. Не се установява разлика в повлияването

на мускулната скованост между ketamine и пла-

цебо.

Noppers I. и съавтори (31) оценяват ефикас-

ността на венозен разтвор на ketamine 0,5 mg/kg

на ден при 12 пациенти с ФМ и midazolam 5 mg при

12 болни с ФМ. Оценка на болката е направена

след 15 минути от края на инфузията и се уста-

новява редукция с 50% при 8 болни, лекувани с ke-

tamine и при 3 болни, лекувани с midazolam. Няма

статистически значима разлика в резултатите

върху болката в края на първата и 11 седмица от

лечението (31).

Основните НЛР при лечението с ketamine са

тахиаритмии и халюцинации, които се наблюда-

ват при приложение на по-високи дози (26).

Венозно приложение на адренергични

медикаменти

Дисфункцията на автономната нервна сис-

тема придружава хроничната болка. Много забо-

лявания са съпроводени с увреда на симпатико-

вата нервна система – централната и периферна

невропатна болка, орофациална болка, тумори,

фибромиалгия, панкреатит (26). Много механизми

на функциониране на автономната нервна сис-

тема могат да доведат до невропатна болка.

Тези механизми включват промяна на сензитив-

ността на увредените нерви от циркулиращите

и ендогенни катехоламини (28), повишена експре-

сия на α1-адренорецепторите на първичните афе-

рентни ноцицептори (27), хиреалгезия, централ-

на сензитизация (32). За намаляване на повише-


56

ната симпатикусова активност се прилага phen-

tolamine – α-адренергичен агонист, който се из-

ползва за симпатикусови блокади и намаляване на

болката при CRPS.

Венозно приложение на phentolamine

при невропатна болка

Намерени са малко клинични проучвания за

използването на венозното приложение на phen-

tolamine при хронична болка.

Galer B. и съавтори (17) оценяват ефекта от

венозното приложение на phentolamine при 37 па-

циента с невропатна болка. Те са лекувани с ве-

нозен разтвор в доза 35, 50 или 75 mg дневно.

Направена е оценка на невропатната болка на

седмия ден от инфузията. За положителен ефект

съобщават 25 болни като 7 пациенти съобщават

за силна болка през нощта, 13 – за болка на след-

ващия ден, 3 – за болка след 2 дни и един пациент

съобщава за болка след 4-5 дни, при 8 болката се

възстановява след една седмица. Няма разлика в

ефекта на различните дози phentolamine (17).

Raja S. и съавтори (33) изследват 20 паци-

енти с хронична болка и хипералгезия от меха-

нични стимули и студови фактори. Прилагат

венозен разтвор в доза 25-35 mg дневно. Макси-

мален ефект върху болката се установява 20-30

минути след края на лечението, при 4 пациента

болката се повлиява между третия и десетия час

след инфузията. Основните НЛР по време на ин-

фузията с phentolamine са хипотония, аритмии и

тахикардия, гастроинтестинални проблеми (33).

Използването на phentolamine в клиничната прак-

тика е лимитирано.

Венозно приложение на dexmedetomidine

при хронична болка

Молекулата на dexmedetomidine е свързана с

молекулата на clonidine, но е 8 пъти по-специфичен

за α2-адренорецепторите и селективността на

α2: α1 е 200:1 на dexmedetomidine: clonidine. Поради

тези причини dexmedetomidine е по-ефективен за

аналгезия и анестезия (1,10).

Dexmedetomidine е фармакологичноактивен

dextroisomer medetomidine и е селективен α2-адре-

нергичен рецепторен агонист (1,10). Той има осем

пъти по-висока α2-селективност от тази на

clonidine. Dexmedetomidine има бърз полуживот –

около 6 минути при възрастни, като е приложен в

доза 0,2-0,7 μg/kg/h и полуживот на елиминация 2-

2,5 часа. Dexmedetomidine търпи почти пълна био-

трансформация, отделя се много малко

непроменен с урина и фецес. Приложението му

може да доведе до някои НЛР като брадикардия,

хипотония, аритмия, синусов арест или краткот-

райна хипертония /85/. Dexmedetomidine има анал-

гетичен ефект на спинално и супраспинално ниво,

има антиноцицептивен ефект по неспинални ме-

ханизми. Мускулното приложение на медикамента

в хирургията води до постоперативна аналгезия

и седиране (10). Това се осъществява чрез акти-

вация на α2А-рецепторите, инхибиране на нер-

вното предаване по С-влакната и Аδ-фибрите,

локално отделяне на енкефалин.

Blaudszun G. и колегите му (6) извършват

мета-анализ на плацебо-контролирани двойно-

слепи проучвания с периоперитавно приложение

на α2-адренергичен рецепторен агонист и посто-

перативно приложение на morphine върху интен-

зивността на болката. Резултатите показват,

че периоперативното приложение на α2-адренер-

гичен рецепторен агонист намалява прилагането

на morphine постоперативно, болковата интен-

зивност и гаденето. Все още липсват доста-

тъчно данни за приложението на този вид

медикаменти за лечение на хроничната болка (6).

Nama S. и съавтори (30) описват клиничен

случай на 47-годишна жена с CRPS-тип І с остра

болка и алодиния, рефрактерни на конвенционал-

ното лечение. Пациентката е лекувана с ketamine

100 μg/kg/h с последващ венозен болус на

dexmedetomidine 8 μg с пълно повлияване на бол-

ката за 24 часа (30).

Hall J. и съавтори (23) изследват ефекта от

венозното приложение на dexmedetomidine в

двойно-сляпо плацебо-контролирано проучване


57

при 7 здрави доброволци. Медикаментът е прило-

жен в 3 сесии с начална доза за 10 минути на 6

μg/kg/h, последвана от инфузия за 50 минути на

разтвор на dexmedetomidine 0,2 до 0,6 μg/kg/h или

физиологичен разтвор. Авторите съобщават, че

болката по VAS и патологичното усещане за

студ намаляват сигнификантно след лечението

и при проследяване след 1 час с около 30%. На чет-

въртия час болката е с интензивност 15% от из-

ходната (23).

Венозно приложение на бифосфонати

при хронична болка

Бифосфонатите са пирофосфатни аналози,

които се използват за лечение на остеопороза,

болест на Paget и костни тумори. В последните

години са представени данни за лечение на CRPS

с бифосфонати.

Бифосфонатите са с много добър ефект

върху болката при гръбначни фрактури при осте-

пороза, отчетени по визуална аналогова скала.

Този ефект се отчита в хода на дългосрочното

приложение на бифосфонати. В България се изпол-

зват ibandronate и bonefos за лечение на хронична

болка при алгодистрофия и CRPS с много добър

успех като курсове. Вonefos се прилага венозно

като разтвор на 300 мг дневно от медикамента

в 3 до 5 последователни дни, 2 до 4 курса годишно

в зависимост от тежестта на алгодистро-

фията и CRPS. В рамките на 3 курса се редуцира

хроничната болка.

Невропатната костна болка е резултат от

много фактори. Периоста и костният мозък са

богато инервирани с пептидергичти симпати-

кови нервни влакна. Ниското рН, локалната про-

дукция на Nerve Grouth Factor (NGF) и наличието на

възпалителни цитокини и простагландини акти-

вират ноцицептивните нервни влакна на костта.

NGF индуцира хипералгезия чрез дисрегулация на

транскрипцията на гените на рецепторите за

болка. Инхибирането на остеокластите и други

клетки играе роля за намаляването на рН и про-

дукцията на NGF, което води до намаляване на

костната болка. Бифосфонатите оказват биоло-

гични ефекти върху остеокластите и техните

прекурсори, върху потискането на костната ре-

зорбция и костната болка (26).

През 2009 година Brunner F. прави анализ на

рандомизирани проучвания, които сравняват

ефекта на бифосфонатите с плацебо върху бол-

ката, функцията и качеството на живот при

CRPS-І, свързан с костна загуба (8). Всички проуч-

вания показват намаление на тези симптоми,

свързани с минимални НЛР. Повечето проучвания

съобщават за подобрение на болковия синдром и

качеството на живот за кратко време. Необхо-

дими са още наблюдения върху ефекта на бифос-

фонатите при CRPS преди да бъдат включени в

препоръките за лечение (8).

Maillefert J. и съавтори (26) съобщават за 7

от 11 пациента с CRPS, които отбелязват кли-

нично сигнификантно подобрение от венозната

инфузия с pamidronate 30 mg в три последова-

телни дни. Направена е оценка в началото на ле-

чението, след 1 и 3 месеца на болката и

клиничните прояви /хиперхидроза, вазомоторни

прояви и ставна скованост/. Болката намалява

сигнификантно на първия (p<0,05) и третия

месец (p<0,01).

Друго отворено проспективно проучване из-

следва ефекта на венозната инфузия с

pamidronate при 23 болни с CRPS (26). Cortet B. и съ-

автори отбелязват сигнификантно подобрение

на болката по VAS и вербална скала и физичес-

ката функция в началото, на 7, 30, 60 и 90 дни по-

късно (p=0,0002-p=0,00003). Отбелязва се

сигнификантно повишаване на ефективността

на лечението между първия и 90 ден (p=0,02). Под-

обри добри резултати от инфузия с pamidronate

при болни с CRPS отбелязват и Kubalek I. и Robin-

son J. (26) върху глобалната оценка за болест-

ната активност, физическата функция (SF-36) в

началото и след 1 и 3 месеца.

Breuer B. и съавтори (26) отбелязват сигни-

фикантно повлияване на невропатната болка, хи-


58

пералгезията и алодинията при пациенти с CRPS,

лекувани с венозна инфузия на ibandronate 6 mg в

три последователни дни.

Varenna M. и съавтори (26) изследват ефи-

касността на венозното приложение на ner-

idronate 100 mg в 4 инфузии на 10 дни при 82

пациенти с CRPS-І. Изследвани са промяната в

обема на движение, локалния оток, евокираната

болка при движение, алодиния, хипералгезия, фи-

зическата функция (SF-36), седмичния прием на

НСПВС и аналгетици. Отбелязва се сигнификан-

тно намаление на всички показатели в хода на ле-

чението.

Бифосфонатите се понасят много добре. От

подгрупите пациенти с миелом и костни метас-

тази се съобщават случаи на асептична остео-

некроза на челюстта. За да се избягват НЛР е

необходимо да се спазват правилата за приложе-

ние на пероралните бифосфонати – да се пият су-

трин, на гладно, с пълна чаша обикновена вода.

Пациентът не трябва да лежи най-малко 30 ми-

нути след приема на бифосфонати. Така намалява

риска от гастроезофагеален рефлукс.

Прегледът на венозното приложение на ме-

дикаментите за лечение на хронична болка дава

възможност да се изберат подходящи алтерна-

тиви при пациенти от определени групи с раз-

лични болести. Тази информация се базира на

всички посочени рандомизирани клинични проуч-

вания.

Необходим е опит с лечението в българ-

ската популация, за да се сравнят данните с

тези от световната литература. Когато се на-

трупа такъв опит, по-често и повече пациенти

ще бъдат лекувани с венозно приложени медика-

менти.




1. Al-Metwalli, R. R., Mowafi, H. A., Ismail, S. A., Siddiqui, A. K., Al-

Ghamdi, A. M., Shafi, M. A., El-Saleh, A. R. Effect of intraarticular

dexmedetomidine on postoperative analgesia after arthroscopic

knee surgery. Br J Anaesth. 2008, 101, 395-399.

2. Attal, N., Gaude, V., Brasseur, L., Dupuy, M., Guirimand, F., Parker,

F., et al. Intravenous lidocaine in central pain: A double-blind, pla-

cebo-controlled, psychophysical study. Neurology. 2000, 54, 564-

574.

3. Attal, N., Rouaud, J., Brasseur, L., Chauvin, M., Bouhassira, D.

Systemic lidocaine in pain due to peripheral nerve injury and pred-

ictors of response. Neurology. 2004, 62, 218-225.

4. Baranowski, A. P., De Courcey, J., Bonello, E. A trial of intravenous

lidocaine on the pain and allodynia of postherpetic neuralgia. Jo-

urnal of Pain and Symptom Management. 1999, 17, 429-433.

5. Bartlett, E. E., Hutaserani Q. Lidocaine (xylocaine) for the relief of

postoperative pain. J Am Med Womens Assoc. 1962, 17, 809-815.

6. Blaudszun, G., Lysakowski, C., Elia, N., Tramйr, M. R. Effect of pe-

rioperative systemic І2-agonists on postoperative morphine con-

sumption and pain intensity: Systematic review and meta-analysis

of randomized controlled trials. Anesthesiology. 2012, 116, 1312-

1322.

7. Boas RA, Covino BG, Shahnarian A. An-algesic responses to i.v.

lignocaine. Br J Anaesth 1982, 54, 501-505.

8. Brunner, F., Schmid, A., Kissling, R., Held, U., Bachmann, L. M.

Bisphosphonates for the therapy of complex regional pain syn-

drome I – systematic review. Eur J Pain. 2009, 13, 17-21.

9. Challapalli, V., Tremont-Lukats, I. W., Mc-Nicol, E. D., Lau, J., Carr,

D. B. Systemic ad-ministration of local anesthetic agents to relieve

neuropathic pain. Cochrane Data-base Syst Rev 2005, CD003345.

10. Chrysostomou, C., Schmitt, C. G. Dexmedetomidine: Sedation,

analgesia and beyond. Expert opin Drug Metab Toxicol. 2008, 4,

619-627.

11. Eichenberger, U., Neff, F., Sveticic, G., Bjцrgo, S., Petersen-Felix,

S., Arendt-Nielsen, L., Curatolo M. Chronic phantom limb pain: The

effects of calcitonin, ketamine, and their combination on pain and

sensory thresholds. Anesth Analg. 2008, 106, 1265-1273.

12. Eide, P. K., Jшrum, E., Stubhaug, A., Bremnes, J., Breivik, H. Re-

lief of postherpetic neuralgia with the N-methyl-D-aspartic acid re-

ceptor antagonist ketamine: A double-blind, crossover comparison

with morphine and placebo. Pain. 1994, 58, 347-354.

13. Fassoulaki, A., Patris, K., Sarantopoulos, C., Hogan, Q. The anal-

gesic effect of ga-bapentin and mexiletine after breast surgery for

cancer. Anesth Analg 2002, 95, 985-991.

14. Felsby, S., Nielsen, J., Arendt-Nielsen, L., Jensen, T. S. NMDA re-

ceptor blockade in chronic neuropathic pain: A comparison of ke-

tamine and magnesium chloride. Pain. 1996, 64, 283-291.

15. Finnerup, N. B., Biering-Sшrensen, F., Johannesen, I. L., Terkel-

sen, A. J., Juhl, G. I., Kristensen, A. D., Sindrup, S. H., Bach, F. W.,


59

Jensen, T. S. Intravenous lidocaine relieves spinal cord injury pain:

A randomized controlled trial. Anesthesiology. 2005, 102, 1023-

1030.

16. Galer, B. S., Harle, J., Rowbotham, M. C. Response to intravenous

lidocaine infusion predicts subsequent response to oral mexilitine:

A prospective study. Journal of Pain Symptom Management. 1996,

12, 161-167.

17. Galer, B. S. Peak pain relief is delayed and duration of relief is ex-

tended following intravenous phentolamine infusion. Preliminary

report. Reg Anesth. 1995, 20, 444-447.

18. Goldberg, M. E., Domsky, R., Scaringe, D., Hirsh, R., Dotson, J.,

Sharaf, I., Torjman, M. C., Schwartzman, R. J. Multi-day low dose

ketamine infusion for the treatment of complex regional pain syn-

drome. Pain Physician. 2005, 8, 175-179.

19. Gottrup, H., Bach, F. W., Juhl, G., Jensen, T. S. Differential effect

of ketamine and lidocaine on spontaneous and mechanical evoked

pain in patients with nerve injury pain. Anesthesiology. 2006, 104,

527-536.

20. Graven-Nielsen, T., Aspegren Kendall, S., Henriksson, K. G., Ben-

gtsson, M., Sцrensen, J., Johnson, A., Gerdle, B., Arendt-Nielsen,

L. Ketamine reduces muscle pain, temporal summation, and refer-

red pain in fibromyalgia patients. Pain. 2000, 85, 483-491.

21. Grigoras, A., Lee, P., Sattar, F., Shorten, G. Perioperative intra-

venous lidocaine decreases the incidence of persistent pain after

breast surgery. Clin J Pain. 2012, 28, 567-572.

22. Groudine, S. B., Fisher, H. A., Kaufman, R. P. Jr., Patel, M.,K.,

Wilkins, L. J., Mehta, S. A., Lumb, P. D. Intravenous lidocaine spe-

eds the return of bowel function, decreases postoperative pain,

and shortens hospital stay in patients undergoing radical retropu-

bic prostatectomy. Anesth Analg. 1998, 86, 235-239.

23. Hall, J. E., Uhrich, T. D., Barney, J. A., Arain, S. R., Ebert, T. J.

Sedative, amnestic, and analgesic properties of small-dose dex-

medetomidine infusions. Anesth Analg. 2000, 90, 699-705.

24. Kastrup, J., Petersen, P., Dejgard, A., Angelo, H. R., Hilsted, J.

Intravenous lidocaine infusion--a new treatment of chronic painful

diabetic neuropathy? Pain. 1987, 28, 69-75.

25. Kiefer, R. T., Rohr, P., Ploppa, A., Dieterich, H. J., Grothusen, J.,

Koffler, S., Altemeyer, K. H., Unertl, K., Schwartzman, R. J. Efficacy

of ketamine in anesthetic dosage for the treatment of refractory

complex regional pain syndrome: An open-label phase II study.

Pain Med. 2008, 9, 1173-1201.

26. Kosharskyy, B., Almonte, W., Shaparin, N., Pappagallo, M.,

Smith, H. Intravenous infusions in chronic pain management. Pain

Physicians. 2013, 16, 231-249.

27. Lavand’homme, P. M., Ma, W., De Kock, M., Eisenach, J. C. Pe-

rineural alpha (2A)-adrenoceptor activation inhibits spinal cord ne-

uroplasticity and tactile allodynia af-ter nerve injury.

Anesthesiology. 2002, 97, 972-980.

28. Liu, X., Chung, K., Chung, J. M. Ectopic discharges and adrener-

gic sensitivity of sensory neurons after spinal nerve injury. Brain

Res. 1999, 849, 244-247.

29. Mao, J., Chen, L., L. Systemic lidocaine for neuropathic pain relief.

Pain 2000, 87, 7-17.

30. Nama, S., Meenan, D. R., Fritz, W. T. The use of subanesthetic

intravenous ketamine and adjuvant dexmedetomidine when trea-

ting acute pain from CRPS. Pain Physician. 2010, 13, 365-368.

31. Noppers, I., Niesters, M., Swartjes, M., Bauer, M., Aarts, L., Gele-

ijnse, N., Mooren, R., Dahan, A., Sarton, E. Absence of long-term

analgesic effect from a short-term S-ketamine infusion on fibromy-

algia pain: A randomized, prospective, double blind, active pla-

cebo-controlled trial. Eur J Pain. 2011, 15, 942-949.

32. Raja, S. N., Davis, K. D., Campbell, J. N. The adrenergic pharma-

cology of sympathetically-maintained pain. J Reconstr Microsurg.

1992, 8, 63-69.

33. Raja, S. N., Treede, R. D., Davis, K. D., Campbell, J. N. Systemic

alpha-adrenergic blockade with phentolamine: A diagnostic test

for sympathetically maintained pain. Anesthesiology. 1991, 74,

691-698.

34. Shir, Y., Cameron, L. B., Raja, S. N., Bourke, D. L. The safety on

intravenous phentolamine administration in patients with neuropat-

hic pain. Anesth Analg. 1993, 76, 1008-1011.

35. Sigtermans, M. J., van Hilten, J. J., Bauer, M. C., Arbous, M. S.,

Marinus, J., Sarton, E. Y., Dahan, A. Ketamine produces effective

and long-term pain relief in patients with complex regional pain syn-

drome type 1. Pain. 2009, 145, 304-311.

36. Tremont-Lukats, I. W., Challapalli, V., McNi-col, E. D., Lau, J.,

Carr, D. B. Systemic admin-istration of local anesthetics to relieve

neuropathic pain: A systematic review and meta-analysis. Anesth

Analg 2005, 101, 1738-1749.

37. Tremont-Lukats, I. W., Hutson, P. R., Backonja, M. M. A rando-

mized, double-masked, placebo-controlled pilot trial of extended

IV lidocaine infusion for relief of ongoing neuropathic pain. Clin J

Pain. 2006, 22, 266-271.

38. Viola, V., Newnham, H. H., Simpson, R. W. Treatment of intrac-

table painful diabetic neuropathy with intravenous lignocaine. J

Diabetes Complications. 2006, 20, 34-39.

39. Wallace, M. S., Ridgeway, B. M., Leung, A. Y., Gerayli, A., Yaksh,

T. L. Concentration effect relationship of intravenous lidocaine on

the allodynia of complex regional pain syndrome types I and II.

Anesthesiology. 2000, 92, 75-83.

40. Williams, D. R., Stark, R. J. Intravenous lidocaine infusion for the

treatment of chronic daily headache with substantial medication

overuse. Cephalalgia. 2003, 23, 963-971.


60

РЕзюмЕ

НеВРОМОДУЛАЦИя ПРИ КЛАСТъРНОТО ГЛАВОБОЛИе


МБАЛНП “Св. Наум”, София

Кластърното главоболие (КГ) е тежко, инвалидизи-

ращо първично главоболие, характеризиращо се с

краткотрайна, строго унилатерална, много силна

болка в периорбиталната и/или темпоралната област,

продължаваща 15-180 мин., ипсилатерални автономни

симптоми, чувство на неспокойствие и/или тревога.

Медикаментозното лечението на заболяването често

осигурява значимо, но не и напълно задоволително об-

лекчение на симптомите. Около 10% от пациентите с

хронично КГ (хКГ) са резистентни на всякакъв вид ме-

дикаментозна терапия. За разлика от хирургичните

методи, свързани с много нежелани странични ефекти

и недостатъчна ефективност, невромодулацията

предлага нова по-добра алтернатива за тези паци-

енти. хипоталамичната дълбока мозъчна стимулация

(DBS), окципитално-нервната стимулация (oNS) и сти-

мулацията на сфенопалатинния ганглий (SPG) осигуря-

ват недеструктивен, възвратим начин на лечение при

пациентите с медикаментозно-резистентно хКГ. От-

криването на факта, че хипоталамусът се активира по

време на пристъп от КГ, доведе до използването на

DBS в лечението на рефрактерно хКГ. DBS може би не

е най-надеждното решение поради компликациите, на-

маляващия ефект с времето и други фактори. В срав-

нение с DBS, oNS е по-малко инвазивна алтернатива, с

минимални хирургични рискове. oNS се счита за ефек-

тивно лечение при медикаментозно-резистентни хКГ.

За съжаление, понякога то не е достатъчно само по

себе си и играе ролята само на симптоматично. В по-

вечето случаи, медикаментозна терапия не може да се

прекъсне, а само да се редуцира. Възможна е появата

на внезапни изолирани пристъпи и кластърни периоди.

SuMMARy

NEURoMoDULITAIoN IN CLUSTERHEADACHE



Cluster headache (CH) is a disabling, strictly inilateral pri-

mary headache, characterized by a strong or very strong pain

in periorbital and/or temporal area, lasting 15-180 min., ipsila-

teral autonomic symptoms, restlessness and/or agitation.

Pharmacological treatment usually provides significant but not

always satisfying relief of symptoms. Around 10% of the pati-

ents with chronic CH (cCH) are resistant to all kinds of phar-

macological therapy. Unlikely the surgical treatment methods,

associated with many side effects and insufficient effective-

ness, neuromodulation provides a new better alternative for

those patients. Hypothalamic deep brain stimulation (DBS),

occipital nerve stimulation (oNS) and stimulation of the sphe-

nopalatine ganglion (SPG) present a nondestructive, rever-

sible way of treatment for patients with medically resistant

cCH. Discovering the fact that the hypothalamus is activated

during a CH attack, lead to the use of DBS in the treatment of

refractory cCH. DBS might not be the most promising decision

because of its complications, its diminishing effect with time

and other factors. In comparison to DBS, oNS is a less inva-

sive alternative, with minimal surgical risks. oNS is considered

to be an effective treatment for pharmacologically resistant

cCH. Unfortunately, sometimes it is not sufficient by itself. In

most cases, pharmacological therapy can be reduced, but

cannot be stopped. Appearance of unpredicted isolated at-

tacks or cluster periods is possible. Nevertheless, cluster at-

tacks start appearing again in several hours or days, right after

switching off the stimulator or depletion of batteries. SPG sti-

mulation is the newest known treatment option. Studies show

that it significantly diminishes the pain intensity and reduces

frequency of attacks. SPG stimulation is the only method with

proven efficacy not only as an abortive, but also as a prophy-

lactic treatment. More clinical studies are needed for exami-

невроМодулацИЯ прИ кластърното главоболИе


61

въведенИе

Кластърното главоболие (КГ) е тежко, инва-

лидизиращо първично главоболие, принадлежащо

към групата на тригеминалните автономни це-

фалгии. характеризира се с краткотрайна,

строго унилатерална, много силна болка в пери-

орбиталната и/или темпоралната област, про-

дължаваща 15-180 мин., ипсилатерални автоном-

ни симптоми, чувство на неспокойствие и/или

тревога (19). КГ има две клинични форми: епизо-

дично КГ (еКГ) и хронично КГ (хКГ), които са в съ-

отношение 6:1 (42). епизодичното КГ включва

периоди на групирани пристъпи (кластъри) и пе-

риоди на ремисия. Обикновено кластърните пе-

риоди настъпват регулярно всяка година и имат

циркадна ритмичност, като пристъпите често

се явяват в точно определени часове по време на

денонощието (38). КГ има съществено влияние

върху качеството на живот, социалните и иконо-

мическите функции на засегнатите индивиди

(22).

Медикаментозното лечението на заболява-

нето (остро/абортивно и профилактично), често

осигурява значимо, но не и напълно задоволи-

телно облекчение на симптомите при повечето

пациенти (38). Използването на някои медика-

менти може да бъде ограничено, поради нетоле-

рантност или контраиндикации. Тяхната

ефективност при хКГ често е с недоказан ефект

(46). Около 10% от пациентите с хКГ са резистен-

тни на всякакъв вид медикаментозна терапия.

Терминът Імедикаментозно-резистентни” се из-

ползва при пациенти, които не се повлияват от

един или няколко класа медикаменти (29). Leone и

сътр. предлагат тези пациенти да се обознача-

ват като “частично-медикаментозно-резис-

тентни”, а онези, които нямат подобрение от

никой клас медикаменти да се наричат “напълно-

медикаментозно-резистентни”. Според авто-

рите, само след като са изпробвани всички

възможни лекарства (без онези, които са контра-

индицирани), в достатъчна дозировка и за доста-

тъчно дълъг период от време (според

консенсусите за лечение на това заболяване); и

след доказана липса на ефект или поява на неже-

лани странични ефекти, пациентите могат да се

нарекат “напълно-медикаментозно-резистент-

ни”. Eдва тогава се разглежда възможността за

инвазивно лечение (хирургични деструктивни ин-

тервенции или невромодулиращи процедури) (25).

Въпреки това, при повечето пациенти, които са изклю-

чили своите стимулатори или батериите са се изха-

били, пристъпите са се възвърнали за няколко часа или

дни. SPG стимулацията е най-новият познат метод на

лечение. Използването му показва сигнификантно на-

маление на болката и сигнификантна редукция на чес-

тотата на пристъпите. SPG стимулацията е

единственият метод, с доказана ефективност, не

само като абортивно, но и като профилактично лече-

ние. Необходими са повече клинични проучвания, изслед-

ващи дългосрочната употреба на тези методи на

лечение. За момента обаче, те са обещаваща терапев-

тична възможност, подобряваща значително качест-

вото на живот на пациентите с хКГ.

Ключови думи: невромодулация, окципитално-нер-

вна стимулация (oNS), стимулацията на сфенопала-

тинния ганглий (SPG), хронично КГ, хипоталамичната

дълбока мозъчна стимулация (DBS)

ning the long-term use of these new methods. However, they

seem to be a promising therapeutic alternative, improving sig-

nificantly quality of life of cCH patients.

Key words: chronic CH, hypothalamic deep brain stimu-

lation (DBS), neuromodulation, occipital nerve stimulation

(oNS), stimulation of sphenopalatine ganglion (SPG)


62

хирургичните деструктивни техники, като пар-

циалната или пълна резекция на тригеминалния

ганглий, радиочестотната тригеминална ган-

глиохирзолиза и микроваскуларната декомпресия

на тригеминалния нерв и др., са насочени към три-

геминалните и парасимпатиковите пътища, счи-

тани за причина за болката и автономните

симптоми при КГ. ефектът им по отношение на

болковата симптоматика обикновено е незначи-

телен, а страничните явления могат да бъдат

много тежки (33,27). За разлика от хирургичните

методи, невромодулацията предлага нова по-

добра алтернатива на тези невъзвратими проце-

дури. Аналогично на медикаментозното лечение

при КГ, невромодулиращото лечение се разделя на

абортивно/остро и профилактично. Острата

стимулация се прилага при започване на пристъп

от КГ, с цел незабавно прекратяване на болката

и придружаващите автономни симптоми. Профи-

лактичната стимулация се използва по време на

кластърните периоди, за редуциране на често-

тата или предотвратяване на последващи при-

стъпи от КГ. Пациентите сами инициират

профилактичната стимулация (вкъщи или на ра-

ботното място, съобразено с начина на живот и

индивидуалното удобството) в междупристъп-

ните периоди (не по време на пристъп), обикно-

вено веднъж дневно за не повече от 30 минути.

хипоталамичната дълбока мозъчна стимула-

ция (DBS), окципитално-нервната стимулация

(oNS) и стимулацията на сфенопалатинния ган-

глий (SPG) осигуряват недеструктивен, възвра-

тим и адаптивен начин на лечение при

пациентите с медикаментозно-резистентно

хКГ(38).

Дълбока мозъчна стимулация (DBS)

DBS се използва още от 1990 год, основно в

сферата на двигателните нарушения (28). Резул-

татите от постеро-медиалната хипоталамото-

мия и откриването на факта, че хипоталамусът

се активира по време на пристъп от КГ, доведе

до използването на DBS в лечението на рефрак-

терно хКГ. Подобно лечение може да се предложи

само при пациенти, страдащи от ежедневни при-

стъпи в продължение на 1 или 2 години (23,43,47).

Процедурата се базира на поставянето на олово-

съдържащи стимулиращи електроди в задно-дол-

ното, ипсилатерално хипоталамично сиво

вещество (38). Механизмът на действие не е на-

пълно изяснен. Смята се, че DBS намалява неврон-

ната активност около електрода чрез

синаптична инхибиция. Увеличава невромедиа-

торната продукция от стимулираните неврони,

като директно активира аксоните на съседните

неврони. По този начин се потиска спонтанната

патологична осцилаторна активност на стиму-

лираните неврони и се заменя с времево-заклю-

чена към честотата на стимула активност (36).

Регулируемите параметрите при DBS са ам-

плитуда, пулсова честота и големина, и избор на

активни контакти. При невростимулацията,

така наречената “зареждаща инжекция” се

определя от амплитудата и пулсовата честота.

чрез увеличаване на заряда се възбуждат нервни

влакна, разположени далече от електрода. често-

тата в Hz също играе важна роля, тъй като при

двигателните нарушения е наблюдавано, че сти-

мулация под 10 Hz няма никакъв ефект. Високите

честоти повишават ефекта, докато бъде дос-

тигнато плато около 200 Hz. След покачване над

тази честота, постигнатата по време на пла-

тото ефективност не се подобрява (21).

До момента са публикувани резултати от

няколко проучвания, изследващи приложението на

хипоталамична DBS при 56 пациента с хКГ (38).

Leone и сътр. публикуват данни от изслед-

ване, в което с хипоталамусни импланти за пре-

венция на хКГ са прекратени 136 остри пристъпа

при 16 пациента. Болковият интензитет е реду-

циран с повече от 50% при 23% от пациентите.

Само 16% от болковите пристъпите изчезват

напълно по време на абортивната стимулация. На

база на тези данни, авторите съобщават, че

острата хипоталамична стимулация е неефек-


63

тивна като лечение на хКГ (35). Това е изцяло в съ-

ответствие с опита в превенцията на хКГ, къ-

дето обикновено са необходими няколко седмици

продължителна стимулация, преди пристъпите

да намалеят значително или да изчезнат.

(8,13,14).

Leone и сътр. докладват 16 медикаментозно-

резистентни пациенти с хКГ, които получават

хипоталамична DBS след среден период на про-

следяване от 4 години (26). Две години след това

се постига прекратяване или значително намаля-

ване на болката при 13 пациента (15/18 импланта

или 83,3%). След 4 години при 10 от тях (62%) все

още персистира стабилно безболково състояние,

въпреки че 4-ма се нуждаят и от медикаментозна

профилактика. хипоталамичната стимулация не

е достатъчно ефективна при 3-ма от пациен-

тите, въпреки многото промени на стимулацион-

ните настройки. Все пак, при тези пациенти

формата на главоболието преминава от хро-

нична в епизодична, и те получават месеци на

пълна ремисия (35). Този доклад е с най-добри ре-

зултати от всички подобни проучвания (с 81% ус-

певаемост) (38).

Подобни резултати са докладвани и в други

проучвания. Общо при около 62% от пациентите

е постигнато подобрение, дефинирано като със-

тояние без болка или такова със значително под-

обрение. Fontaine и сътр. провеждат двойно-

сляпо, проспективно, кръстосано проучване с 11

пациента, сравнявайки активна и фалшива (sham)

стимулация за 1-месечни периоди, последвани от

1-годишна открита фаза (12). По време на рандо-

мизационната фаза не се установява значима

разлика по отношение на седмичната честота на

пристъпите, болковия интензитет, броя на ин-

жекциите sumatriptan, промени и влияние върху

емоционалното състояние и качеството на

живот. Но в края на отворената фаза (дългосроч-

ната стимулация), се установява, че хроничната

стимулация редуцира седмичната честота на

пристъпите с повече от 50% при 6 от 11 паци-

ента, 3-ма от които са без никаква болка (12).

Процедурата по имплантирането е съпрово-

дена с малък риск от интрацеребрална хеморагия

и трябва да се провежда от неврохирурзи екс-

перти, при пациенти без специфични рискови фак-

тори за мозъчно кървене (27). Други странични

ефекти при DBS са изложени в Таблица 1.

Латентността при хроничната стимулация

и неефективността при острата, предполагат

комплексен механизъм на действие на DBS, свър-

зан не само с инхибиция на хипоталамусните нев-

рони, както се предполагаше в миналото (24).

ефикасността на DBS се изясни когато хи-

рургичният път за достигане на хипоталамуса

беше модифициран, за да се избегне стената на

латералния вентрикул, да се увеличи размерът на

стимулираната мозъчна област и да се намали

възможността за хеморагични компликации (45).

През последните години има спад на изпол-

зването на DBS при пациентите с хКГ, вероятно

поради публикуван смъртен случай, негативните

или неясни резултати от продължителното про-

следяване на пациентите с този вид стимулация.

Въпреки че DBS може би не е надеждно решение за

пациентите с медикаментозно-резистентно

хКГ, поради своите компликации, намаляващия

ефект с времето, както и други комплексни фак-

тори; проучванията в областта имат голям при-

нос за разбирането на патофизиологичните

механизми на заболяването (38).

Оксипитално-нервна стимулация (ONS)

В сравнение с DBS, oNS е по-малко инвазивна

алтернатива, с минимални хирургични рискове.

oNS се счита за ефективно лечение при медика-

ментозно-резистентни хКГ. Основната цел на

стимулацията са дисталните разклонения на C2-

C3 коренчета, кореспондиращи на n. occipitalis

major и n. occipitalis minor (Фигура 1 и 2). На ниво С1

от гръбначния мозък подкожно се имплантират

водачи, съдържащи електроди (50). електродите

се тестват, когато пациентът е буден, за да се

гарантира, че са получени парестезии, които са


64

главният коректив за правилно поставяне (9).

Всички паценти изпитват oNS – предизвикани

парестезии в областта, инервирана от n. occipi-

talis major, което се счита за задължително усло-

вие за постигането на ефект. Това незначително

странично явление се толерира от пациентите,

но има случай, при които се появяват непоносими

парестезии, а липсва ефект от oNS и устрой-

ството се експлантира (29). Параметрите на

настройване включват амплитуда и пулсова чес-

тота. Имплантирането може да е унилатерално,

но обикновено е билатерално (50). Точният меха-

низъм, по който действа oNS все още не е на-

пълно изяснен (38). Счита се, че болката при

главоболието се причинява от активацията на

аферентните ноцицептивни влакна проекти-

ращи се към съответните дерматоми (16). Ноци-

цептивните тригеминални аферентации

инервиращи лицето, корнеята, менингите и кра-

ниалните съдове окончават върху невроните от

втори ред на задния рог на тригеминалния nuc-

leus caudalis в мозъчния ствол. От там те преми-

нават през таламуса по пътя си към сензорната

кора. Ноцицептивни цервикални аферентации от

nervus occipitalis major и nervus occipitalis minor,

клончета от С1 и С3 спинални нерви, инервиращи

кожата и мускулите на врата, активират невро-

ните от втори ред в цервикалния заден рог по

протежението на сегменти С1, С2, С3. Клинично

това се демонстрира, когато болката, произли-

заща от цервикалния отдел се разпространи към

области, инервирани от тригеминалния нерв и

обратното; което потвърждава функционалната

връзка между тези области. Това обяснение е

познато като “конвергентно-проектираща тео-

рия” (7,16,40).

Фигура 1: Ниво на имплантиране на електродите при

oNS (рентгенография-фас)

Фигура 2: Ниво на имплантиране на електродите при

oNS (рентгенография-профил)

Проучвания върху животни са показали, че

стимулацията на sinus sagittalis superior, инерви-

ран от офталмичния клон на тригеминалния нерв,

активира както невроните от втори ред на кау-

далното тригеминално ядро, така и невроните

от втори ред на задния рог на С1 и С2 сегменти

(17,18). Стимулацията на ноцицептивните афе-

рентации от nervus occipitalis major, клон на С2

спинално коренче, води до активация на невро-


65

ните от втори ред в задния рог на сегменти С1 и

С2, но по-интересното е, че значителна актива-

ция се отчита и в каудалното тригеминално ядро

(18). При плъхове е установено, че популация нев-

рони в задния рог на С2 сегмент, получава слята

информация от тригеминалните и цервикалните

аферентации (5,6).

При хората, механизмът на сливане/конвер-

генция е доказан експериментално, чрез едно-

странното инжектиране на стерилна вода по

протежението на nervus occipitalis major (41). Не-

забавно се появява силна ипсилатерална болка в

областта на n. occipitalis major. Допълнително се

явява насочена болка по протежението на ипси-

латералните области, инервирани от офталмич-

ния клон на тригеминалния нерв, придружена от

автономни симптоми. Това може да се счита за

доказателство, което подкрепя съществува-

нето на конвергенцията на цервикалните ноци-

цептивни проекции към тези от каудалното

тригеминално ядро (41). Това изследване обяс-

нява също защо входящата ноцицептивната ин-

формация, идваща от горните цервикални

сегменти може да причини фронтална и лицева

болка (38).

Клиничните изследвания също подкрепят

теорията на конвергенцията. В рандомизирани

контролирани проучвания (3), нервната блокада

на n. occipitalis major при пациенти с КГ показва по-

ложителен ефект (намаляване на продължител-

ност, честота и интензитета на пристъпите)

(1,39). Това, както и последваща модулация на но-

цицептивния blink рефлекс при здрави индивиди и

пациенти с хКГ, са смятани за доказателство за

функционалното значение на окципиталното

влияние върху тригеминалната ноцицепция (16).

Подкрепя механизма за конвергенция в тригеми-

ноцервикалния комплекс и предоставя обосновка

за използването на окципиталната нервна сти-

мулация (38).

Основното логично обяснение за ефекта на

oNS при пациенти с хКГ е конвергенцията на цер-

викалните (C2/C3), соматичните тригеминални и

дуралните тригеминоваскуларни аферентации на

ноцицепторите от втори ред на тригемино-цер-

викалния комплекс (5). До момента са публикува-

ния няколко проучвания, изследващи употребата

на oNS при общо около 50 пациента с хКГ. Из-

следователската група на Schoenen предостави

проспективно проучване на 8 пациента с хКГ, с

окуражителни резултати и проследяване до 15-я

месец от имплантирането. В това проучване,

двама от пациентите достигат до състояние

без болка, трима получават приблизително 90%

редуциране на пристъпите, и други двама са с

40% намаление на честотата на пристъпите (31).

Публикувани са дани за дългосрочна (повече

от 5 години) употреба на oNS. В изследваната

група, 80% от пациентите са имали най-малко

90% подобрение по отношение на честотата на

пристъпите, след проследяване, вариращо между

11 и 64 месеца. При 60% от пациентите са пос-

тигнати дълги периоди на състояние без при-

стъпи (31). Други проучвания докладват не чак

толкова добри резултати, но проследяващият

период при тях е значително по-кратък (9,49).

Случайни рецидиви от кратко-продължаващи при-

стъпи, настъпват при повечето от пациентите

с подобрение по време на продължителна стиму-

лация. Когато се появи подобен рецидив, мини-

мална модификация на параметрите или добавяне

на втори патерн на стимулация, алтерниращ с

първия, са обикновено достатъчни да се получи

отново подобрение (9,31).

Най-честите странични ефекти са изтоща-

ване на батерията и нуждата от замяна с нова,

както и непосредствена или “забавена” локална

инфекция около батерията или кабелите. Може

да настъпи също и миграция на електродите. С

унилатералната стимулация, при някои от паци-

ентите се променя страната на главоболието,

като те започват да получават контралате-

рални пристъпи (единични, настъпващи по-рядко

или няколко пристъпа, групирани в кратка серия).


66

Друга клинична особеност е появата на изоли-

рани ипсилатерални автономни пристъпи без гла-

воболие (31).

Обикновено oNS се прилага не само, като

абортивно, но и като превантивно лечение. За съ-

жаление, понякога то не е достатъчно само по

себе си и играе ролята само на симптоматично.

В повечето случаи, профилактичната медикамен-

тозна терапия с verapamil, lithium carbonate, ан-

тиепилептични медикаменти, кортикостероиди,

ergotamine, и др. не може да се прекъсне, а само да

се редуцира. Възможна е появата на внезапни из-

олирани пристъпи и кластърни периоди. При пове-

чето пациенти, които са изключили своите

стимулатори или батериите са се изхабили, при-

стъпите са се възвърнали за няколко часа или дни

(31).

В проучване, проведено с позитронна-емиси-

онна томография (PET) при пациенти, импланти-

рани с oNS (3), беше установено, че oNS би

следвало да работи чрез бавни невромодула-

торни процеси. При пациентите, с добър отговор

при oNS, беше установена активация на об-

ластта около коляното на предната цингуларна

кора (структура, свързана с ендогенната опи-

оидна система). Беше установен засилен хипота-

ламичен метаболизъм, ипсилатерално на

болката, вероятно свързан с автономните при-

стъпи (30). Може само да се спекулира, относно

това, дали oNS или естественият ход на заболя-

ването може да предизвика пълна ремисия и така

да трансформира хроничния патерн в епизодичен

(31).

Клиничният опит показва, че някои пациенти

остават свободни от пристъпи за дълъг период

от време, без превантивна медикация. Други - са

асимптомни в продължение на години, дори след

експлантиране на стимулаторите поради Ізаба-

вена” локална инфекция около устройството.

В заключение, oNS би могла да бъде от го-

ляма полза за медикаментозно-резистентните

пациенти с хКГ, но не измества медикаментоз-

ната терапия. oNS трябва да се счита за допъл-

нителна, инвазивна терапия, която би могла да

помогне на тези пациенти да отговорят по-

добре на медикамнтозното лечение (31).

Редуцирането на тригеминалната актива-

ция и мобилизирането на ЦНС центровете, моду-

лиращи болката, довежда до инхибиция по

протежението на тригеминоцервикалния ком-

плекс (44). Този процес може би отразява отго-

вора към oNS. Не изключено с течение на

веремето oNS да индуцира невромодулаторни

промени в централните структури, имащи отно-

шение към болката (32). Този ефект обаче е обра-

тим, тъй като обичайната болка се възвръща,

скоро след прекъсване на стимулатора (9). Това

наблюдение предполага, че ефектът на oNS е

предимно симптоматичен (32).

Невростимулация на

сфенопапалатинния ганглий (SPG)

Сфенопалатинният (птеригопалатинният)

ганглий (SPG) получава аферентна информация

от максиларния клон на тригеминалния нерв, па-

расимпатиковите влакна, произлизащи от nuc-

leus salivatorius superior в ствола и симпатиковите

влакна от каротидния плексус (чрез n. petrosus

profundus). В SPG има тясна анатомична и пато-

физиологична връзка между симпатикови, пара-

симпатикови и тригеминални влакна (51). SPG

играе основна роля при задвижване на парасимпа-

тиковите функции, при асептичното менинги-

ално възпаление, като субстрат на

тригеминално-медиираната болка в главата,

както и при разпространението на болката при

КГ. Поради това SPG е целева структура при

много от аблативните лечения (11,51).

Кардинална характеристика на КГ са авто-

номните симптоми. Те са резултат от повишена

краниална парасимпатикова изходна информация,

която активира тригеминалните аферентации

чрез тригеминоваскуларната система (15). елек-

трическа стимулация на SPG може да блокира па-

тофизиологично парасимпатиковите еферента-


67

ции, и така да се изключи еферентното рамо на

тригеминално-автономния рефлекс (52).

Ibarra и сътр. са първите, които публикуват

доклад през 2006 г. за използването на невромо-

дулация на SPG, с цел овладяване симптомите на

КГ. След локална анестезия, чрез флуороскопска

навигация, в сфенопалатинния ганглий се насочва

електродът ANS Axxes Trial®. Прави се много

малък разрез (2 cm) под ушната мида. електро-

дът се канализира подкожно, докато се достигне

инфраклавикуларната област, където в кожен

джоб се имплантира генераторът. Болката се

контролира напълно (VAS = 0) в срок от 5 месеца

на проследяване след процедурата (20).

След Ansarinia и сътр., които изследват

ефективността на абортивната електрическа

стимулация на SPG при КГ (4), проучването на

Shoenen J. и сътр. показа, че 68% от 32 включени

пациента са имали полза от този тип лечение.

Мултицентровото “European Pathway CH-1” е най-

голямото рандомизирано контролирано проуч-

ване за невростимулация при пациенти с хКГ към

настоящия момент. То доказва, че контролира-

ната от пациента електрическа стимулация на

SPG е ефективна терапевтична възможност за

страдащи от хКГ и е с приемлив профил на без-

опасност (46). Системата Autonomic Technologies,

Inc.® (ATI) SPG се имплантира по време на обща

анестезия, като се използва минимално инва-

зивна, транс-орална гингиво-букална техника.

Стимулаторът се имплантира, така че стимули-

ращите електроди се позиционират във fossa pte-

rygopalatina, максимално близо до SPG (Фигура 3 и

4). След имплантирането, на пациента се дава

устройство за дистанционно управление, което

е с големина на телефонна слушалка и се използва

за стартиране и контролиране на невростимула-

тора по време и извън пристъпите на главоболие

(за абортивно и профилактично лечение). елек-

трическите параметри на стимулатора се наст-

ройват, според предизвиканите парестезии в

корена на носа, мекото небце, както и предизви-

каните (налични/или не) автономни симптоми при

пациента (сълзотечение, ринорея, кихане и др.)

и/или ефекта от стимулацията по време на при-

стъп (46).

Фигура 3: SPG електрод във fossa pterygopalatina (фас)

Фигура 4: SPG електрод във fossa pterygopalatina

(профил)

Поставените крайни цели за ефикасност са:

облекчаване на болката 15 минути след началото

на стимулацията, липса на болка след 15-тата

минута, облекчаване на болката и липса на болка

на 30-тата, 60-тата и 90-тата минута, след за-

почване на стимулацията, и редукция на абортив-


68

ните медикаменти. По-късно, поради отличния

отговор към лечението, е добавена и нова цел –

превенция на пристъпите. Всички крайни цели са

постигнати (46).

едно от основните предимства на електри-

ческата SPG стимулация е, че тя може да бъде

прилагана ежедневно, без ограничения и кардио-

васкуларни контраиндикации, обратно на парен-

тералния sumatriptan, чиято употреба е

лимитирана само до 2 пъти дневно и е контраин-

дицирана при пациенти със съдови заболявания

и/или неконтролирана артериална хипертония

(10). Въпреки че първоначално това проучване е

било предназначено за изследване на ефектите

върху спонтанните остри пристъпи от КГ, се на-

блюдава драматична редукция на пристъпите

след повтаряща се стимулация по време на при-

стъпите и независимо от тях. Поради това, SPG

стимулацията в момента се използва и за пре-

вантивно лечение, чрез стимулация веднъж или

два пъти дневно (и при липса на пристъпи) в про-

дължение на 20-30 минути (46) (Фигура 5).

Проучването показва два позитивни

ефекта, които вероятно са независими: сигнифи-

кантно намаление на болката от острата сти-

мулация и редукция на честотата на

пристъпите. Общо при 43% от пациентите

(12/28) се установява намаление на честотата на

пристъпите с повече от 50% от момента на

включване в проучването. Наблюдаваната редук-

ция на честотата на пристъпите се асоциира

силно със започването на електрическата сти-

мулация на SPG, а не с ефекти от хирургичната

интервенция, след която средната честота на

пристъпите обикновено се увеличава (46).

Клиничният опит не показва някакви сери-

озни странични ефекти, свързани с хирургичната

интервенция или със стимулацията. Обикновено

в оралната хирургия, лицево-челюстните опера-

ции се свързват със стандартни пери-опера-

тивни странични ефекти, като болка, подуване,

хематома, серома, и някои сетивни нарушения,

при мнозинството от пациентите (2,48) Стра-

ничните ефекти при това проучване, включващи

сетивни нарушения, локализирани в различни об-

ласти, инервирани от клонове на n. maxillaris са

Фигура 5: Схематично предтсавяне на SPG стимулация, след имплантиране на електрода


69

подобни по брой, тежест и продължителност,

като тези, наблюдавани при обичайни лицево-че-

люстни операции (48).

честотата на миграция на кабелите е 6,3%

(2-ма от 32-ма пациента), а на изместване – 12,5%

(4-ма от 32-ма). Реоперирани са 18,8% (6-ма от 32-

ма), средно 1,19 процедури на пациент (46).

Положителните резултати на това проуч-

ване потвърждават факта, че краниалната пара-

симпатикова система играе значима роля в

настъпването и възвръщането на пристъпите

от КГ. Въпросът е как стимулация на периферен

автономен ганглий може да доведе до централно-

медиирано заболяване? (34). една от възможнос-

тите би могла да е репететивно изчерпване на

парасимпатиковите невротрансмитери. Друга

би могла да бъде модулация на централните

структури чрез парасимпатиков тригеминален

механизъм на обратна връзка, който вероятно е

сравним с активирането на области, включени в

десцендиращия болков контрол. Тези области са

свързани с терапевтичната ефективност и след

продължителна окципитално-нервна стимулация

при пациентите с хКГ (9).

SPG стимулацията допринася за клинично

значимата редукция на инвалидизацията, свър-

зана с този тип главоболие (46). SPG помогна за

намаляването на “товара” на заболяването, по-

вишавайки броя на работните дни на страда-

щите от КГ за 1 година, увеличавайки възможния

доход за себе си и за обществото. Повечето па-

циенти получиха клинично и статистически зна-

чимо подобрение на качеството си на живот с

използването на SPG стимулацията. Този резул-

тат контрастира с проучванията при oNS при

пациенти с хКГ, при които също се подобрява чес-

тотата на пристъпите и качеството на живот,

но несигнификантно (37) Необходимо е дългос-

рочно проследяване за оценяване на ефектив-

ността и възможните странични явления.


За познатото от десетилетия, като едно

от най-инвалидизиращите заболявания КГ, вече

има нови и ефективни терапевтични решения. Въ-

преки че, oNS и SPG са по-малко инвазивни от

DBS, те не се препоръчват при пациенти с хКГ,

които отговарят добре на медикаментозно лече-

ние. oNS и SPG са алтернативна възможност за

лечение на медикаментозно-резистентното хКГ.

Необходими са повече клинични проучвания, из-

следващи дългосрочната употреба на тези нови

методи. За момента те са обещаваща терапев-

тична възможност, подобряваща значително ка-

чеството на живот. Доказали са своята

ефективност не само по отношение на клинич-

ната симптоматика, но и по отношение на нама-

ляване “товара” на заболяването. В момента

Таблица 1: Странични ефекти при DBS, oNS и SPG при

пациенти с медикаментозно резистентно хКГ.

НЕЖЕЛАНИ СТРАНИЧНИ ЕФЕКТИ

DBS ONS SPG

- Смърт (импланти-

рането причинява

интрацеребрална хе-

морагия)

- Малък преходен

асимптоматичен кръ-

воизлив в трети вен-

трикул

- Синкоп

- Нарушения в зре-

нието (diplopia)

- Инфектиране на

подкожието

- Загуба на тегло

- Промяна на стра-

ната на главобо-

лието (унилатерална

стимулация)

- Повтаряема смяна

на батериите

- Миграция на елек-

трода – реоперация

- Инфектиране на

устройството – екс-

плантиране

- Непоносими парес-

тезии, започващи

няколко седмици

след началото на

стимулацията

- Хипоестезия/па-

рестезия в различни

области инервирани

от n. maxillaris (обик-

новено преходни)

- Миграция на елек-

трода/неправилно

поставяне (във fossa

pterygopalatina; sinus

maxillaris)

- Инфекции (мястото

на резекция, ипсила-

тералния sinus max-

illaris)

- Лека пареза на

мускулите около на-

золабиалната гънка

- Trismus

- Невропатна болка

по V1-V2 (n. trigemi-

nus)

- Промяна страната

на главоболието (ня-

колко пациента са

имплантирани била-

терално)


70

стремежът е към техническо осъвършенстване

(по-малки и опростени уреди без кабели, самоза-

реждащи се батерии, и др.) за по-лесната упот-

реба и повишаване качеството на живот на

пациентите с КГ. Очаква се тези нови методи на

лечение да променят напълно начина на мислене

на пациенти и лекари и тяхното отношение към

това инвалидизиращо заболяване. Благодарение

на тях, може би в близкото бъдеще, КГ вече няма

да бъде наричано “суицидно” главоболие.


Д-р Веселина ГрозеваУниверситетска многопрофилна болница за активно лечение по неврология и психиат-рия “Св. Наум”ул. Любен Русев 11113 Софияе-мейл: [email protected]

Address for correspondence:

Vesselina Grozeva, MDMHATNP “St. Naum” - University Hospital1, Louben Roussev str.Sofia 1113, Bulgariae-mail: [email protected]


1. Afridi, S.K., Shields, K.G, Bhola, R. et al. Greater occipital nerve in-

jection in primary headache syndromes—prolonged effects from

a single injection. Pain, 2006, 122, 126–129.

2. Al-Din, o.F., Coghlan, K.M., Magennis, P. Sensory nerve distur-

bance following Le Fort I osteotomy. Int J oral Maxillofac Surg,

1996, 25, 13–19.

3. Ambrosini. A., Vandenheede. M., Rossi, P., et al. Suboccipital in-

jection with a mixture of rapid- and long-acting steroids in cluster

headache: A double-blind placebocontrolled study. Pain, 2005,

118, 92–96.

4. Ansarinia. M., Rezai, A., Tepper, S.J. et al. Electrical stimulation of

sphenopalatine ganglion for acute treatment of cluster headaches.

Headache, 2010, 50, 1164-1174.

5. Bartsch. T., Goadsby, P.J. Increased responses in trigeminocervi-

cal nociceptive neurons to cervical input after stimulation of the

dura mater. Brain, 2003, 126, 1801–1813.

6. Bartsch, T., Goadsby, P.J. Stimulation of the greater occipital nerve

induces increased central excitability of dural afferent input. Brain,

2002, 125, 1496–1509.

7. Bartsch, T., Goadsby, P.J. The trigeminocervical complex and mig-

raine: Current concepts and synthesis. Curr Pain Headache Rep,

2003, 7, 371–376.

8. Bartsch, T., Pinsker, M.o, Rasche, D. et al. Hypothalamic deep

brain stimulation for cluster headache: experience from a new mul-

ticase series. Cephalalgia, 2008, 28, 3, 285-295.

9. Burns, B., Watkins, L., Goadsby, P.J. Treatment of medically in-

tractable cluster headache by occipital nerve stimulation: Long-

term follow-up of eight patients. Lancet, 2007, 369, 1099–1106.

10. Ekbom, K., Hardebo, J.B. Cluster headache: Aetiology, diagnosis

and management. Drugs, 2001, 62, 61-69.

11. Felisati, G., Arnone, F., Lozza, P., Leone, M., Curone, M., Bus-

sone, G. Sphenopalatine endoscopic ganglion block: a revision of

a traditional technique for cluster headache, 2006, 116, 8, 1447-

1450.

12. Fontaine, D., Lanteri-Minet, M., ouchchane, L. et al. Anatomical

location of effective deep brain stimulation electrodes in chronic

cluster headache. Brain, 2010, doi:10.1093 45.

13. Fontaine, D., Lazorthes, Y., Mertens, P. et al. Safety and efficacy

of deep brain stimulation in refractory cluster headache: a rando-

mized placebo-controlled double-blind trial followed by a 1-year

open extension. J Headache Pain, 2010, 11, 1, 23-31.

14. Franzini, A., Ferroli, P., Leone, M. et al. Stimulation of the posterior

hypothalamus for treatment of chronic intractable cluster headac-

hes: first reported series. Neurosurgery, 2003, 52, 5, 1095-1099.

15. Goadsby, P.J. Pathophysiology of cluster headache: A trigeminal

autonomic cephalgia. Lancet Neurol, 2002, 1, 251–257.

16. Goadsby, P.J., Bartsch, T. on the functional neuroanatomy of

neck pain. Cephalalgia, 2008, 28, 1, 1-7.

17. Goadsby, P.J., Hoskin, K.L. The distribution of trigeminovascular

afferents in the nonhuman primate brain Macaca nemestrina: A c-

fos immunocytochemical study. J Anat, 1997, 190, 367–375.

18. Goadsby, P.J., Zagami, A.S. Stimulation of the superior sagittal

sinus increases metabolic activity and blood flow in certain regions

of the brainstem and upper cervical spinal cord of the cat. Brain,

1991, 114, 1001–1011.

19. Headache Classification Committee of the International Hea-

dache Society (IHS) The International Classification of Headache

Disorders, 3rd edition (beta version). Cephalalgia, 2013, 33, 9, 629-

808.

20. Ibarra, E., Neuromodulaciуn del ganglio esfenopalatino para ali-

viar los sнntomas de la cefalea en racimos. Reporte de un caso.

Rev Iberoamericana del Dolor, 1994, 1, 10 – 17.

21. Isaias, I., Tagliati, M. Deep brain stimulation programming for mo-

vement disorders. In: Tarsy, D., Vitek, J.L., Starr, P., et al. (eds)

Deep brain stimulation in neurological and psychiatric disorders.

Totowa, NJ: Humana Press, 2008, 602.

22. Jensen, R.M., Lyngberg, A., Jensen, R.H. Burden of cluster hea-


71

dache. Cephalalgia, 2007, 27, 535–541.

23. Leone, M. Cluster headache: from vascular theories to brain the-

rapy. Expert Rev Neurother, 2004, 4, 4, 563-567.

24. Leone, M., Bussone, G. Pathophysiology of trigeminal autonomic

cephalgias. Lancet Neurol, 2009, 8, 8, 755-764.

25. Leone, M., Franzini, A., Proietti, C. et al. Hypothalamic deep brain

stimulation in the treatment of chronic cluster headache. Thera-

peutic advances in neurological disorders, 2010, 3, 3, 187-195.

26. Leone, M., May, A., Franzini, A., et al. Deep brain stimulation for

intractable chronic cluster headache: Proposals for patient selec-

tion. Cephalalgia, 2004, 24, 934–937.

27. Leone, M., Rappoport, A. Preventive and surgical management

of cluster headache. The Headaches, 3rd edn. Philadelphia, PA:

Lippincott Williams & Wilkins, 2006, 809-814.

28. Lyons, M.K. Deep brain stimulation: Current and future clinical

applications. Mayo Clin Proc, 2011, 86, 662–672.

29. Magis, D., Allena, M., Bolla, M. et al. occipital nerve stimulation

for drug-resistant chronic cluster headache: A prospective pilot

study. Lancet Neurol, 2007, 6, 314–321.

30. Magis, D., Bruno, M.A., Fumal, A. et al. Central modulation in clus-

ter headache patients treated with occipital nerve stimulation: An

FDG-PET study. BCM Neurology, 2011, 11, 25.

31. Magis, D., Gerardy, P.Y., Remacle, J.M. et al. Sustained Effecti-

veness of occipital Nerve Stimulation in Drug-Resistant Chronic

Cluster Headache. Headache, 2011, 0017-8748.

32. Magis, D., Schoenen, J. Neurostimulation in chronic cluster hea-

dache. Curr Pain Headache Rep, 2008, 12, 145–153.

33. Matharu, M.S., Boes, C.J., Goadsby, P.J., Management of trige-

minal autonomic cephalgias and hemicrania continua. Drugs,

2003, 63, 1637–1677.

34. May, A., Goadsby, P.J. Cluster headache: Imaging and other de-

velopments. Curr opin Neurol, 1998, 11, 199–203.

35. May, A., Leone, M., Afra, J. et al. EFNS guidelines on the treat-

ment of cluster headache and other trigeminal-autonomic cepha-

lalgias. European Journal of Neurology, 2006, 13, 10, 1066-1077.

36. Miocinovic, S., McIntyre, C., Savasta, M. et al. Mechanisms of

deep brain stimulation. In: Tarsy, D., Vitek, J.L and okun, M. (eds)

Deep brain stimulation in neurological and psychiatric disorders.

Totowa, NJ: Humana Press, 2008, 601.

37. Mueller, o.M., Gaul, C., Katsarava, Z. et al. occipital nerve stimu-

lation for the treatment of chronic cluster headache —lessons le-

arned from 18 months experience. Cent Eur Neurosurg, 2011, 72,

84–89.

38. Pedersen, J.L., Barloese, M., Jensen, R.H. Neurostimulation in

cluster headache: a review of current progress. Cephalalgia, 2013,

33, 14, 1179-1193.

39. Peres, M.F.P., Stiles, M.A., Siow, H.C. et al. Greater occipital

nerve blockade for cluster headache. Cephalalgia, 2002, 22, 520–

522.

40. Piovesan, E.J., Kowacs, P.A., oshinsky, M.L. Convergence of cer-

vical and trigeminal sensory afferents. Curr Pain Headache Rep,

2003, 7, 377–383.

41. Piovesan, E.J., Kowacs, P.A., Tatsui, C.E. et al. Referred pain after

painful stimulation of the greater occipital nerve in humans: Evi-

dence of convergence of cervical afferences on trigeminal nuclei.

Cephalalgia, 2001, 21, 107–109.

42. Russell, M.B. Epidemiology and genetics of cluster headache.

Lancet Neurol, 2004, 3, 279–283.

43. Sano, K., Mayanagi, Y., Sekino, H., ogashiwa, M., Ishijima, B. Re-

sults of timulation and destruction of the posterior hypothalamus

in man. J Neurosurg, 1970, 33, 6, 689-707.

44. Schwedt, T.J., Dodick, D.W., Hentz, J. et al. occipital nerve sti-

mulation for chronic headache—long-term safety and efficacy.

Cephalalgia, 2007, 27, 153–157.

45. Seijo, F., Saiz, A., Lozano, B. et al. Neuromodulation of the pos-

terolateral hypothalamus for the treatment of chronic refractory

cluster headache: Experience in five patients with a modified ana-

tomical target. Cephalalgia, 2011, 31, 16, 1634-1641.

46. Shoenen, J., Jensen, R.H., Lenteri-Minet, M., Lainez, J.M. et al.

Stimulation of the sphenopalatine ganglion (SPG) for cluster hea-

dache treatment. Pathway CH-I:A randomized, sham-controlled

study. Cephalalgia, 2013, 33, 10, 816-830.

47. Sprenger, T., Valet, M., Hammes, M. et al. Hypothalamic activa-

tion in trigeminal autonomic cephalgia: functional imaging of an

atypical case. Cephalalgia, 2004, 24(9), 753-7.

48. Thygesen, T.H., Bardow, A., Norholt, S.E. et al. Surgical risk fac-

tors and maxillary nerve function after Le Fort I osteotomy. J oral

Maxillofac Surg, 2009, 67, 528–536.

49. Trentman, T.L., Rosenfeld, D.M., Vargas, B.B. et al. Greater occi-

pital nerve stimulation via the Bion microstimulator: Implantation

technique and stimulation parameters. Clinical trial:

NCT00205894. Pain Physician, 2009, 12, 621-628.

50. Trentman, T.L., Zimmerman, R.S. occipital nerve stimulation:

Technical and surgical aspects of implantation. Headache, 2008,

48, 319–327.

51. Wolter, T., Kaube, H. Neurostimulation for Chronic Cluster Hea-

dache. Therapeutic advances in Neurological Disorders, 2012,

5(3), 175-180.

52. Yang, I.Y., oraee, S. A novel approach to transnasal sphenopa-

latine ganglion injection. Pain Physician, 2006, 9, 131–134.

CEPHglavobolie.org/sites/default/files/Cephalgia-2014-br2-preview.pdf · cephalgia 2014 , 16, 2 3...

Documents

Transcript of CEPHglavobolie.org/sites/default/files/Cephalgia-2014-br2-preview.pdf · cephalgia 2014 , 16, 2 3...