ΓΕΩΡΓΙΟΣ ΘΕΟΔ. ΝΙΚΗΤΑΣ

ΚΑΡΔΙΟΛΟΓΟΣΚΑΡΔΙΟΛΟΓΟΣ

ΟΙ ΒΙΟΔΕΙΚΤΕΣ ΣΤΗΝ ΚΑΡΔΙΟΛΟΓΙΑ

� Η συμβολή τους στην καρδιολογία διαρκώς αυξανόμενη αυξανόμενη

� Σημαντικοί για τη διάγνωση, την πρόγνωση και την κατεύθυνση των θεραπευτικών παρεμβάσεωνκατεύθυνση των θεραπευτικών παρεμβάσεων

� Έχουν μελετηθεί σε όλο το φάσμα της αθηρωματικής νόσου, από τα πρώιμα στάδια ως τα οξέα στεφανιαία νόσου, από τα πρώιμα στάδια ως τα οξέα στεφανιαία σύνδρομα

ΟΙ ΒΙΟΔΕΙΚΤΕΣ ΣΤΗΝ ΚΑΡΔΙΟΛΟΓΙΑ

� Σημαντική η θέση τους και στην καρδιακή ανεπάρκεια, τη χρόνια στεφανιαία νόσο, την υπέρταση και την πνευμονική εμβολήπνευμονική εμβολή

� Η αναζήτηση νέων βιοδεικτών που υπόσχονται μεγαλύτερη διαγνωστική ακρίβεια και αναλυτική

Αναζήτηση βιοδεικτών και προσδιορισμος του μεγαλύτερη διαγνωστική ακρίβεια και αναλυτική

ικανότητα έχει φέρει ελπίδες και απογοητεύσεις

� Genomics

και προσδιορισμος του ρόλου τους ανεξάρτητα από την παθοφυσιολογία

� Genomics

� Proteomics

� Metabolomics

παθοφυσιολογία

� Metabolomics

Benchmarks for the Assessment of Novel Cardiovascular BiomarkersBenchmarks for the Assessment of Novel Cardiovascular Biomarkers

David A. Morrow, MD, MPH; James A. de Lemos, MD

Circulation 2007;115;949�952

Benchmarks for the Assessment of Novel Cardiovascular BiomarkersBenchmarks for the Assessment of Novel Cardiovascular Biomarkers

David A. Morrow, MD, MPH; James A. de Lemos, MD. Circulation 2007

�� ΤροπονίνεςΤροπονίνες�� ΤροπονίνεςΤροπονίνες

Βιοδείκτες «κλειδιά» για διάγνωση και πρόγνωση

�� Νατριουρητικά πεπτίδιαΝατριουρητικά πεπτίδια�� Νατριουρητικά πεπτίδιαΝατριουρητικά πεπτίδια

Σημαντική προγνωστική αξία- μικρής αξίας για διαστρωμάτωση κινδύνουδιαστρωμάτωση κινδύνου

�� hsCRPhsCRP

Όχι για διάγνωση- Σημαντική για πρόγνωση ιδίως σε Όχι για διάγνωση- Σημαντική για πρόγνωση ιδίως σε ΟΣΣ με αρνητική τροπονίνη

� Νέοι βιοδείκτες που σχετίζονται με την αγγειακή � Νέοι βιοδείκτες που σχετίζονται με την αγγειακή φλεγμονή και το οξειδωτικό stress όπως η μυελοπεροξειδάση, ο GDF-15 και η Lp-PLA2.μυελοπεροξειδάση, ο GDF-15 και η Lp-PLA2.

� Επίσης βιοδείκτες που μπορεί να βελτιώσουν την πρώιμη διάγνωση ισχαιμίας όπως fatty acid-binding protein, η τροποποιημένη από ισχαιμία αλβουμίνη protein, η τροποποιημένη από ισχαιμία αλβουμίνη (ΙΜΑ) καθώς και δείκτες συστηματικού stress όπως η κοπεπτίνη. κοπεπτίνη.

ΒΙΟΔΕΙΚΤΕΣ ΜΥΟΚΑΡΔΙΑΚΗΣ ΒΙΟΔΕΙΚΤΕΣ ΜΥΟΚΑΡΔΙΑΚΗΣ

ΝΕΚΡΩΣΗΣ

ΤΡΟΠΟΝΙΝΗ

•cTnI & cTnΤ : βιοδείκτες νέκρωσης

ΤΡΟΠΟΝΙΝΗ

•cTnI & cTnΤ : βιοδείκτες νέκρωσης μυοκαρδιακών κυττάρων συνεπεία ισχαιμίας

•Μπορούν να παραχθούν και λόγω περιφερικού εμβολισμού υλικού από αιμοπεταλιακόυς θρόμβους που αιμοπεταλιακόυς θρόμβους που σχηματίζονται σε διαβρωμένες ή ραγείσες πλάκες

Okamatsu K. Circulation 2004

•Μεγαλύτερη ευαισθησία και ειδικότητα από παλαιότερους δείκτες (CK, CK-MB,

Antman EM NEJM 2002Antman EM NEJM 2002

από παλαιότερους δείκτες (CK, CK-MB,μυογλοβίνη)

ΤΡΟΠΟΝΙΝΗΤΡΟΠΟΝΙΝΗ

Θεμελιώδους σημασίας για τη διάγνωση του � Θεμελιώδους σημασίας για τη διάγνωση του εμφράγματος του μυοκαρδίου

Universal definition of myocardial infarction. Thygesen et al. EHJ 2007Universal definition of myocardial infarction. Thygesen et al. EHJ 2007

� Προτιμώμενος βιοδείκτης για την βραχυπρόθεσμη και μακροπρόθεσμη πρόγνωση ασθενών με ΟΣΣ

ESC Guidelines for the management of acute coronary syndromes in patientsESC Guidelines for the management of acute coronary syndromes in patientspresenting without persistent ST-segment elevation

� Ένδειξη ΙΑ για μέτρηση σε υποψία ΟΣΣ

� Τα νεότερα, υψηλής ευαισθησίας assays επιτρέπουν � Τα νεότερα, υψηλής ευαισθησίας assays επιτρέπουν γρήγορα πρωτοκολλα αποκλεισμού (Class IB)

Keller T. et al. NEJM 2009

Reichlin T. et al. NEJM 2009Reichlin T. et al. NEJM 2009

H-FABP

� Heart- fatty acid binding protein (καρδιακου τύπου συνδεόμενη με λιπαρά οξέα πρωτεϊνη)

Χαμηλού ΜΒ κυτταροπλασματική πρωτεϊνη � Χαμηλού ΜΒ κυτταροπλασματική πρωτεϊνη

� Σχετίζεται με την ομοιοστασία των λιπιδίων στο μυοκάρδιομυοκάρδιο

� Παρουσία και σε άλλους ιστούς

Βιοδείκτης μυοκαρδιακής βλάβης που λόγω � Βιοδείκτης μυοκαρδιακής βλάβης που λόγω χαμηλού ΜΒ απελευθερώνεται ταχύτερα και από τη μυογλοβίνη μυογλοβίνη

Μεγαλύτερη

Conor McCann et al. EHJ 2008

Μεγαλύτερη ευαισθησία για τη διάγνωση διάγνωση εμφράγματος στις πρώτες 4 ώρες σε πρώτες 4 ώρες σε σχέση με TnT και η συνδυασμένη χρήση συνδυασμένη χρήση ακόμα καλύτερα αποτελέσματα.

�Αθροιστική �Αθροιστική πιθανότητα εμφάνισης συμβαμμάτων στον 1 χρόνο ανάλογα με χρόνο ανάλογα με επίπεδα H-FABP 12-24 ώρες μετά από ΟΣΣ.�Συνδυαστικές �Συνδυαστικές πληροφορίες για την πρόγνωση από H-FABP, πρόγνωση από H-FABP, TnI και BNP.

•Προγνωστική •Προγνωστική αξία της H-FABP σε ασθενείς όψιμα μετά ΟΣΣ (κυρίως μετά ΟΣΣ (κυρίως ΕΜ). •Σημαντική και σε ασθενείς με ασθενείς με αρνητική τροπονίνη. τροπονίνη.

Novel Biomarkers in Diagnosing Cardiac Ischemia in Novel Biomarkers in Diagnosing Cardiac Ischemia in Novel Biomarkers in Diagnosing Cardiac Ischemia in Novel Biomarkers in Diagnosing Cardiac Ischemia in the Emergency Department: Athe Emergency Department: A SystematicSystematic ReviewReview

Steve Lin et al. Resuscitation 2012 (in press)Steve Lin et al. Resuscitation 2012 (in press)

� Η H-FABP ένας από τους 5 βιοδείκτες που βελτιώνουν, σε συνδυασμό με Tn, τη διαγνωστική βελτιώνουν, σε συνδυασμό με Tn, τη διαγνωστική ακρίβεια σε ΟΣΣ σε συντομότερο χρόνο

� Οι υπόλοιποι ήταν η ΙΜΑΙΜΑ, τα νατριουρητικά πεπτίδιανατριουρητικά πεπτίδια, � Οι υπόλοιποι ήταν η ΙΜΑΙΜΑ, τα νατριουρητικά πεπτίδιανατριουρητικά πεπτίδια, η κοπεπτίνηκοπεπτίνη και η MMPMMP--99.

� ΝPV από 50 ως 100% με υψηλότερες τιμές εντός 6h� ΝPV από 50 ως 100% με υψηλότερες τιμές εντός 6h� Σε συνδυασμό με την τροπονίνη μπορεί να αυξήσουν

την ευαισθησία έως 97% με TnI ή 98% μεTnTτην ευαισθησία έως 97% με TnI ή 98% μεTnT

ΒΙΟΔΕΙΚΤΕΣ ΙΣΧΑΙΜΙΑΣΒΙΟΔΕΙΚΤΕΣ ΙΣΧΑΙΜΙΑΣ

ΙΜΑ

� Η ισχαιμία οδηγεί στην τροποποίηση του Ν-τελικού άκρου της αλβουμίνης

� Αυτό προκαλεί την ελάττωση της δεσμευτικής της ικανότητας από το κοβάλτιο

� Η δοκιμασία δέσμευσης λευκωματίνης-κοβαλτίου (ACB) παρουσιάζει ελλάτωση εντός κοβαλτίου (ACB) παρουσιάζει ελλάτωση εντός 6-10 λεπτών από την έναρξη της ισχαιμίας και επανέρχεται εντός 6 περίπου ωρών

ΙΜΑ ΙΜΑ

� Ελλάτωση της ACB μετά προκλητή ισχαιμία κατά � Ελλάτωση της ACB μετά προκλητή ισχαιμία κατά την αγγειοπλαστική

� Πιθανοί μηχανισμοί: οξέωση, ελεύθερες ρίζες και � Πιθανοί μηχανισμοί: οξέωση, ελεύθερες ρίζες και χαμηλή τάση οξυγόνου κατά την ισχαιμία και επαναιμάτωση

David Bar-Or et al. Am Heart J 2001

Nadhipuram V. Bhagavan Nadhipuram V. Bhagavan Clinical Chemistry 2003Clinical Chemistry 2003

•Στατιστικά σημαντική διαφορά στα επίπεδα της διαφορά στα επίπεδα της ΙΜΑ μεταξύ ασθενών με ή χωρίς μυοκαρδιακή ισχαιμίαισχαιμία

•Αδυναμία διάκρισης ασθενών με έμφραγμα ασθενών με έμφραγμα μεταξύ των ασθενών μόνο με τη χρήση της ΙΜΑ

ΙΜΑ- OPERA studyΙΜΑ- OPERA study

Ανεξάρτητος παράγοντας κινδύνου για θνητότητα 1 χρόνο μετά ΕΜ η τιμή της ΙΜΑ στο πρώτο 24ωρο

Van Belle et. al. Αm. Heart J. 2010

ΙΜΑ- OPERA studyΙΜΑ- OPERA study

Μειονεκτήματα της ΙΜΑ� Χαμηλή ειδικότητα

� Αυξάνει και σε παρατεταμένη άσκηση ή ισχαιμία � Αυξάνει και σε παρατεταμένη άσκηση ή ισχαιμία άλλης εντόπισης

Sbarouni et al. JACC 2006

� Επηρεάζεται από τη συγκέντρωση αλβουμίνης � Επηρεάζεται από τη συγκέντρωση αλβουμίνης καθώς και πολυμορφισμούς της

Πτώση επιπέδων μετά τις 6 ώρες- χρήσιμη � Πτώση επιπέδων μετά τις 6 ώρες- χρήσιμη κυρίως για αποκλεισμό ΟΣΣ πρώιμα σε συνδυασμό με τροπονίνησυνδυασμό με τροπονίνη

ΧΟΛΙΝΗ ΟΛΙΚΟΥ ΑΙΜΑΤΟΣ

� Είναι μια τεταρτοταγής κορεσμένη αμίνη που συνδέεται με το μεταβολισμό των φωσφολιπιδίων

� Αυξάνει ενδοκυτταρίως στα ΟΣΣ μετά ενεργοποίηση � Αυξάνει ενδοκυτταρίως στα ΟΣΣ μετά ενεργοποίηση της φωσφολιπάσης D των αιμοπεταλίων και των λευκοκυττάρων από τη θρομβίνη και το κολλαγόνο και λευκοκυττάρων από τη θρομβίνη και το κολλαγόνο και σε καταστάσεις ισχαιμίας μέσω της PLA2

� Μέτρηση σε ολικό αίμα-όχι πλάσμαΜέτρηση σε ολικό αίμα-όχι πλάσμα

Ευαίσθητος βιοδείκτης- δυσκολίες στη συλλογή δείγματος

Η ΧΟΛΙΝΗ ΣΤΗΝ Η ΧΟΛΙΝΗ ΣΤΗΝ

ΠΑΘΟΦΥΣΙΟΛΟΓΙΑ ΤΟΥ ΟΣΣ

•Ενδεικτική υψηλού κινδύνου UA κινδύνου UA (ευαισθησία 86.4%, ειδικότητα 86.2% στο πρώτο δείγμα).

•Σε ασθενείς με Τn(-) ήταν ο ισχυρότερος προγνωστικός προγνωστικός δείκτης θανάτου.

Danne et al. Am J Cardiol 2003

•Προγνωστική σημασία χολίνης ορού για τον χολίνης ορού για τον πρώτο μήνα σε ασθενείς με NSTEACS.

•Ιδιαίτερη σημασία σε ασθενείς με Τn(-) όπου οι ψηλές τιμές χολίνης ψηλές τιμές χολίνης προέβλεπαν αυξημένο κίνδυνο συμβαμμάτων.

LeLeiko RM et al, Am. J. Cardiol. 2009

ΚΟΠΕΠΤΙΝΗ

Το αμινοτελικό άκρο της προ-ορμόνης της � Το αμινοτελικό άκρο της προ-ορμόνης της βασοπρεσσίνης

� Εκκρίνεται μαζί με την αργινίνη-βασοπρεσσίνη από την � Εκκρίνεται μαζί με την αργινίνη-βασοπρεσσίνη από την νευροϋπόφυση σε καταστάσσεις stress (καρδιακή ανεπάρκεια, shock) αλλά είναι πολύ πιο σταθερή και ανεπάρκεια, shock) αλλά είναι πολύ πιο σταθερή και μπορεί να μετρηθεί

� Άμεση αύξηση σε ασθενείς με ΕΜ – παραμένει αυξημένη για 5 ημέρεςαυξημένη για 5 ημέρες

Tobias Reichlin et al. JACC 2009

Tobias Reichlin et al. JACC 2009

Η κοπεπτίνη είχε ανάστροφη σχέση με την τροπονίνη στους

Επίπεδα κοπεπτίνης <14 pmol/lσε συνδυασμό με TnI <0.01 g/l απέκλειαν το ΕΜ με ευαισθησία

σχέση με την τροπονίνη στους ασθενείς που εμφάνισαν έμφραγμα σε σχέση με το χρόνο από την έναρξη συμπτωμάτων

απέκλειαν το ΕΜ με ευαισθησία 98.8% και NPV 99.7%

από την έναρξη συμπτωμάτων

Till Keller, Stergios Tzikas, et al. JACC 2010Till Keller, Stergios Tzikas, et al. JACC 2010

Η κοπεπτίνη εμφάνιζε το peak της τιμής της της τιμής της στην αρχική εκτίμηση εκτίμηση ασθενών με ΕΜ.

•Στις 3 ώρες μετά από την έναρξη των συμπτωμάτων ο συνδυασμός της κοπεπτίνης με την TnT δίνει την καλύτερη συνδυασμός της κοπεπτίνης με την TnT δίνει την καλύτερη διαγνωστική αξία για ΕΜ.•Επίσης ο συνδυασμος αυτός δίνει υψηλή NPV για ΕΜ στις πρώτες τρεις ώρες από την έναρξη των συμπτωμάτωνπρώτες τρεις ώρες από την έναρξη των συμπτωμάτων

ΒΙΟΔΕΙΚΤΕΣ ΑΣΤΑΘΕΙΑΣ ΚΑΙ ΡΗΞΗΣ ΤΗΣ ΒΙΟΔΕΙΚΤΕΣ ΑΣΤΑΘΕΙΑΣ ΚΑΙ ΡΗΞΗΣ ΤΗΣ

ΑΘΗΡΟΣΚΛΗΡΩΤΙΚΗΣ ΠΛΑΚΑΣ

Wolfgang Koenig and Natalie Khuseyinova. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 2007

ΜΥΕΛΟΠΕΡΟΞΕΙΔΑΣΗ

Αιμοπρωτεϊνη� Αιμοπρωτεϊνη

� Αποθηκεύεται στα αζουρόφιλα κοκκία πολυμορφοπύρηνων και μακροφάγων πολυμορφοπύρηνων και μακροφάγων

� Παράγει υποχλωρικό οξύ και ισχυρές οξειδωτικές ρίζες

� Προκαλεί: � Προκαλεί:

1. Οξείδωση λιπιδίων (LDL)

2. Κατανάλωση ΝΟ2. Κατανάλωση ΝΟ

3. Ενεργοποίηση MMP’s και TF

4. Προάγει την απόπτωση του ενδοθηλίου

TACTICS TIMI-18TACTICS TIMI-18Morrow et al. Eur Heart J 2008

PAPP-APAPP-A

� Σχετιζόμενη με την εγκυμοσύνη πρωτεϊνη του πλάσματος ΑΑ

� ‘Zinc-binding” μεταλλοπρωτεϊνάση που έμμεσα ενεργοποιεί τον insulin growth factorενεργοποιεί τον insulin growth factor

� Σε ασθενείς με STEMI μέτρηση σε <6 ώρες από την έναρξη συμπτωμάτων η PAPP-A εμφάνιζε μεγαλύτερη έναρξη συμπτωμάτων η PAPP-A εμφάνιζε μεγαλύτερη

ευαισθησία στη διάγνωση από την TnI ή τη CK-MB.

Iversen K. et al. Iversen K. et al.

Am J Cardiol 2008

GDF-15� Κυτταροκίνη, μέλος της οικογένειας του TGF-β � Κυτταροκίνη, μέλος της οικογένειας του TGF-β

� Καρδιοπροστατευτική δράση (αντιφλεγμονώδη, αντι-αποπτωτική και αντι-αυξητική)αντι-αποπτωτική και αντι-αυξητική)

� Αυξάνει στην ισχαιμία και σε βλάβη επαναιμάτωσης του μυοκαρδίου, καθώς και επαναιμάτωσης του μυοκαρδίου, καθώς και υπερφόρτωση πίεσης αλλά και αθηροσκλήρωσηαθηροσκλήρωση

GDF-15 σε ασθενείς με STEMI στις GDF-15 σε ασθενείς με STEMI στις

μελέτες ASSENT-2 και ASSENT-plusμελέτες ASSENT-2 και ASSENT-plus

Kempf T. et al. Eur Heart J 2007

Wollert K et al. Circulation 2007Wollert K et al. Circulation 2007

Πληθυσμός της μελέτης GUSTO-IV

GDF-15 και NT-pro-BNP πρόγνωση θνητότητας σε NSTEACS

Η ίδια ομάδα έδειξε επίσης την ίδια χρονιά σε μελέτη υποομάδας της Η ίδια ομάδα έδειξε επίσης την ίδια χρονιά σε μελέτη υποομάδας της FRISC-II ότι ασθενείς με πολύ υψηλές τιμές GDF-15 ωφελήθηκαν από επεμβατική αντιμετώπιση με μείωση κινδύνου θανάτου ή ΕΜ ενώ όσοι είχαν χαμηλές τιμές δεν ωφελήθηκαν, ακόμα και αν είχαν TnI(+) ή είχαν χαμηλές τιμές δεν ωφελήθηκαν, ακόμα και αν είχαν TnI(+) ή κατάσπαση ST

Wollert K et al. Circulation 2007

Eggers Κ et al. EHJ 2008Eggers Κ et al. EHJ 2008

Διαστρωμάτωση κινδύνου σε πρώιμη εκτίμηση θωρακικού πόνου Διαστρωμάτωση κινδύνου σε πρώιμη εκτίμηση θωρακικού πόνου

Ανεξάρτητος παράγοντας κινδύνου για θάνατο ή ΕΜ

ΠΡΟΣΕΓΓΙΣΗ ΠΟΛΛΑΠΛΩΝ ΠΡΟΣΕΓΓΙΣΗ ΠΟΛΛΑΠΛΩΝ

ΒΙΟΔΕΙΚΤΩΝΒΙΟΔΕΙΚΤΩΝ

Am J Cardiol 2009

Micro RNA’sMicro RNA’s

Micro RNA’s

Μικρά ενδοκυττάρια μη κωδικοποιά RNA τα οποία � Μικρά ενδοκυττάρια μη κωδικοποιά RNA τα οποία ελέγχουν μετα-μεταγραφικά την έκφραση των γονιδίων, αναστέλλοντας τη μετάφραση των πρωτεϊνών ή αναστέλλοντας τη μετάφραση των πρωτεϊνών ή αποσταθεροποιώντας τα mRNA

� Μπορούν να απελευθερωθούν στην κυκλοφορία και να ανιχνευθούν σε σταθερή μορφή, όπως συμβαίνει σε ανιχνευθούν σε σταθερή μορφή, όπως συμβαίνει σε μυοκαρδιακή βλάβη (πχ. σε ΕΜ όπου κυκλοφορούν miR-1, miR-133, miR-499, miR-208)miR-1, miR-133, miR-499, miR-208)

� Σε ΣΔ ή ΣΝ μπορεί να ελαττωθούν τα επίπεδα στο αίμα άλλων, όπως το miR-126, ενώ άλλα να αυξηθούν σε ΚΑ

Guo-Kun Wang et al. European Heart Journal 2010

MicroRNA MicroRNA signatures in total total peripheral blood as novelbiomarkers for biomarkers for acute myocardial myocardial infarction

Benjamin Meder Benjamin Meder Benjamin Meder Benjamin Meder et al.et al.

Basic Res Cardiol 2011Basic Res Cardiol 2011

ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ

� Οι βιοδείκτες στην οξεία ισχαιμία μπορούν να χρησιμοποιηθούν ενισχυτικά στην τροπονίνη για πρώιμη διάγνωση ή για διαστρωμάτωση κινδύνου πρώιμη διάγνωση ή για διαστρωμάτωση κινδύνου

� Ιδιαίτερη σημασία σε αρνητική τροπονίνη

� Πολλαπλοί βιοδείκτες για βελτιστοποίηση της � Πολλαπλοί βιοδείκτες για βελτιστοποίηση της διαστρωμάτωσης κινδύνου

� Η χρήση MiRNA’s στο μέλλον μπορεί να προσθέσει � Η χρήση MiRNA’s στο μέλλον μπορεί να προσθέσει επιπλέον στοιχεία για τη διάγνωση, την πρόγνωση και τη διαστρωμάτωση κινδύνου ασθενών με ΟΣΣ

ΕΥΧΑΡΙΣΤΩ ΠΟΛΥ!!ΕΥΧΑΡΙΣΤΩ ΠΟΛΥ!!