抗癌药物 Anticancer drugs
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抗癌药物 Anticancer drugs. 参考书目：抗癌药物的化学与药理学，原著 David E. Thurston ，主译刘吉成，人民卫生出版社， 2008 Tumor/neoplasm: 非正常组织团块导致的细胞过度增殖，组织异常生长。控制细胞生长机制失控。 Cancer: 单个 / 多个细胞生长失去控制的疾病。一般根据其产生部位的组织类型命名 Facts: 死亡率居第二位 1/3 一生中患癌症，全球约 2200 万患者，每年新增约 1000 万 ¼ 因癌症而死亡，主要死因是原发性肿瘤通过细胞转移机制扩散 (metastasis) - PowerPoint PPT Presentation
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抗癌药物 Anticancer drugs
参考书目：抗癌药物的化学与药理学，原著 David E. Thurston ，主译刘吉成，人民卫生出版社， 2008
Tumor/neoplasm: 非正常组织团块导致的细胞过度增殖，组织异常生长。控制细胞生长机制失控。Cancer: 单个 / 多个细胞生长失去控制的疾病。一般根据其产生部位的组织类型命名
Facts:
死亡率居第二位1/3 一生中患癌症，全球约 2200 万患者，每年新增约 1000 万¼ 因癌症而死亡，主要死因是原发性肿瘤通过细胞转移机制扩散 (metastasis)
治疗费用昂贵， ~10 万美元 / 年 / 人（美国）主要治疗手段为手术、放射治疗和化学治疗， unmet market
Oncogenes: 致癌基因
Tumor suppressor genes: 肿瘤抑制基因，如 p53
Tumorigenesis: 多步骤，基因在不同位点发生修饰，点突变 /chromosomal translocations
同时满足 6 种变化 (Weinberg)
• 生长信息自足 / 对生长抑制信息不敏感 / 对细胞凋亡的规避 / 复制潜能失去控制 / 持续的血管形成 / 组织侵犯和转移
（ Cell 2000 )
致癌因素：
内因：突变 / DNA 插入或缺失 / 表观遗传改变 / 转录或翻译机制失误 / 遗传
外因：病毒（ EB ） / 细菌感染 / 化学污染 （氯乙烯，石棉） /, , ,X 射线， UVC
抗癌药物分类：1. 作用于 DNA 的药物（氮芥， 1940s)
2. 抗代谢药（甲氨蝶呤， 1950s)
3. 抗微管蛋白剂（紫杉醇、长春碱， 1990s)
4. 分子靶向药物（ Gleevec,2000s)
（ Cell 2011)
抗肿瘤药物分类
1. 直接作用在 DNA 的药物
烷化剂 （肼、氮芥、氮丙啶、甲磺酸酯、亚硝基脲）
铂配合物
DNA 序列选择性药物
DNA 拓扑异构酶抑制剂
2. 抗代谢药物
3. 抗微管蛋白
4. 分子靶向药物
1. 直接作用于 DNA 的药物干扰 DNA 的合成加工细胞凋亡 （非选择性，毒性）
1.1 烷化剂 : 用化学性质活泼的化合物亲电中心与 DNA 亲核中心共价键结合
烷化剂以烷基取代集团中的氢原子，使 DNA 断裂或使复制时碱基配对错码， DNA 结
构功能损坏细胞死亡
N
NNH
N
O
N
NH2
CH3
CH3
NH2
NNH
ONH2
NN
+
CH3
+ CH3+
1.1.1 Dacarbazine: 治疗黑色素瘤
Temozolomide （ 1990后）
N N
N
N
N
O
CH3
O
NH2
NHN
N
NH
N
CH3
O
NH2
+ CO2
H2O N+ NCH3
NH2
NH
N
O
NH2
+ DNACH3-DNA+ N2
治疗恶性胶质瘤和黑素瘤，高 F, 可进入 CNS ， DNA大沟处 G 甲基化，稳定的小分
子 CO2 和 N2推动反应
机理推测：DNA 修饰中， Mismatch repair enzymes(MMRs)检测出 O6-MeG-T ，不断切除错误的T,置换为 T, 死循环激活细胞周期中止 （ MMRs 活性低的细胞系对 Temozolomide
耐受）MMRs 活性缺失时：细胞释放 O6-alkylgunine-DNA-alkyltransferase ，定量清除 O6 的药物修饰耐药性
N
N
OH
OCH3
CH3
OH
HH
H
CH3
O
O
SO
NH
OH
OCH3
O
CH3
O
O
CH3
ET-743, Yondelis, 使双螺旋向大沟处弯曲抑制细胞周期（ non p53-dependent apotosis) 和 TC-NER途径，形成失活的核酸酶 /ET-743/DNA 复合物无法修复的 DNA 单链断裂，细胞周期停滞于 G2 期
+DNA 合成抑制；抑制 c-jun, c-fos等基因表达选择性阻断人恶性肉瘤细胞 MDR1(multidrug resistance gene, MDR1) 的转录活性。
1.1.2 氮芥类
不同长度的化学桥连接两个 DNA 烷化集团，在同一条 /两条互补链上碱基烷化。耐药性： DNA 修复酶识别交联导致的 DNA螺旋变形，切除该加和物。
NClCl
CH3
氮芥chlormethine
N
O
OHCl
Cl
Chlorambucil,苯环吸电子基降低 Cl活性，药效最慢，毒性最小
发现源于芥子气，淋巴抑制，白血球明显减少。
毒性大， DNA水平无选择性
其他类氮芥提高靶向性，以天然物为载体，提高选择性
O NH2
OH N
Cl
Cl
Melphalan氨基毒性酰化后疗效相同，毒性低
N
OO
O
O
OHCH3
OH
CH3
Cl Cl
H
H H
Prednimustine （治疗淋巴瘤）一些肿瘤细胞中存在甾类激素受体烷化剂和激素双重作用，选择性好
Cyclophosphamide
环磷酰胺
抗癌谱广，磷酰胺不稳定，在 pH4.0-6.0水溶液中遇热水解（早期认为是氮芥Prodrug)
强吸电子基，降低 N原子亲核性，体外无活性，体内代谢生成磷酰氮芥，强烷化剂（生物前体型药物）
对肿瘤细胞选择性强，毒性低
丙稀醛可由美司钠中和
环磷酰胺合成
1.1.3 氮丙啶类 （乙撑亚胺类）
P
N
N
N
S
Thiotepa前药， P450 转化
N
N NH
NH
O
O
O
OO
O
CH3
CH3
Diaziquone
丝裂霉素 -C ， Mitomycin-C
1958 年从 Streptomyces caespitosus培养液中提取的光谱抗肿瘤抗生素
作用基团：醌、氮丙啶、氨基甲酸酯
DNA小沟 G 的 N2优先形成加合物
肿瘤中心血供不足而含氧量低，可选择性发生醌基还原。治疗上消化道癌，乳腺癌，浅表膀胱肿瘤
水溶液不稳定，酸碱高温下加速分解
NNH
O
O
O
O
NH2
O
NH2
CH3
CH3H
H
H 1.ø´ß»¯»¹Ô
2.ÓëDNA·´Ó¦
N
O
O
NH2
CH3
DNA
NH3+
HDNA
1.1.4 甲磺酸酯类 ( 非氮芥类烷化剂）
白消安 busulfan
1.1.5 亚硝基脲类（ nitrosoureas)
N
N
O
O
NHCl Cl
Carmustine
易通过 BBB ，可治脑瘤
酸性下稳定，碱性条件分解生成 CO2
亚硝基使 N 原子与相邻羰基之间的键不稳定，分解生成亲核性试剂， DNA 产生烷基化
N
N
NH
O
O
Cl
lomustine
N
N
NH
O
O
Cl
O
O
OH
OH
OH
CH3
Ranimustine
易透过 BBB ，对骨髓有抑制毒性
以糖为载体，增加水溶性，降低毒性
1.2 铂配合物1960s偶然发现 , Rosenberg 在含 E-coli 的发电细胞中铂金电场中有顺铂化合物，能阻止细胞分裂。细胞毒性，对肿瘤有抑制作用
NH3
Cl
Pt ClNH3
顺铂 Cisplatin
共平面，反式无效 ;固态、室温稳定，水溶液中不稳定，能逐渐水解和转化为反式，并生成有毒的低聚物，加热 170o 转化为反式， 270o 分解结合长春碱治疗睾丸癌完全缓解率 59% ，卵巢癌 30%
活泼离子与 DNA 分子两个嘌呤碱基络合形成螯合物，嵌在 DNA上，使 DNA 断键，顺式与 DNA 作用，反式无效
NH3
NH3
O
O
O
O
Pt
卡铂 Carboplatin毒性小，水溶性好治疗晚期卵巢癌和小细胞肺癌耐受更好，骨髓移植更明显
NH2
NH2
OO
OO
Pt
Oxaliplatin, 治疗转移性结直肠癌剂量限制性毒性
顺铂的结构改造
1.3 DNA 序列选择性药物
NN
O
CH2
OCH3
O O N
N
OCH2
O
CH3
H
H
SJG-136 (Phase II ，卵巢癌等 ) Pyrrolobenzodiazepine 二聚体
G A
NH
N
O
CH2
OCH3
O
O NH
N
OCH2
O
CH3
H
H
T C
C T A G
SJG-136 的亚氨基团和 G 的 N2 共价结合，在 DNA小沟形成链间交联。很少有分子暴露在沟外，无螺旋结构扭曲，避免 DNA修复酶对加合物的识别。
N
CH3
NHCH3
O
OH
NH
NHNH
ONH
N
O
OH
Cl
NHCH3Bizelesin, SJG-136 类似物，经化学转化
失去 Cl 形成双环丙烷和醌。跨间距 6 bp, 交联反向 DNA 的两个 A 的N3 部位。严重骨髓抑制
DNA 嵌入剂
O
O
O
O
OH
OH
OH
O
OH
CH3 O
NH2
OH
CH3
Doxorubicin广谱抗癌
结构形状扁平，由三至四个合并芳香环组成，嵌入 DNA 分子，平面集团与螺旋的轴线垂直并通过氢键和范德华力与上下碱基对相互作用。许多优先选择富含 GC 序列
机制 1 ：结合 DNA ，干扰 DNA 转录等过程
机制 2 ：结合 DNA 与拓扑异构酶，片段断裂
机制 3 ：结合细胞膜，改变膜流动性和离子通道，干扰细胞内生化平衡
毒性：半醌结构行车导致自由基或羟基产生，螯合 Ca2+,Fe2+, DNA 和细胞损伤，心脏毒性
O
O
O
OOH
OH
OH
O
CH3
CH3
O
NH2
OH
CH3
Daunorubicin
OO
OO
OH
OH
O
OH
CH3
H
O
N
O
CH3
O
OH
O
CH3
CH3 CH3
OO
CH3
CH3
Aclarubicin
O
O
O
OH
OH
OH
O
OH
CH3
O
O
NH2
OH
CH3
epirubicin
O
O
OH
OHO
O
CH3
OH
OCH3
OH
NH2
Idarubicin, the only oral/IV drug in anthracyclines
三环类：
O
O NH
NHOH
OH
NH
NH
OH
OH
Mitoxantrone,优先结合富含 GCDNA被切开
N
O
CH3
NHO
NH2
O
CH3
NH O
NH
O
CH3
O
O
N
O
CH3 CH3
H
O NCH3
O
NCH3
CH3CH3
NH
O
CH3
O
O
N
O
CH3CH3
H
ONCH3
O
NCH3
CH3 CH3
Dactinomycin 放线菌素 D
Dactinomycin,
吩噁嗪环嵌入 DNA GC
环肽位于 DNA小沟
DNA 切割剂
序列选择性的结合肿瘤细胞的 DNA ，使 DNA链断裂
嵌入 DNA ， sulfonium 结合 DNA磷酸盐残基
Fe （ II ）离子复合物和氧作用产生自由基，导
致单 /双链断裂
药物摄取 / 与 DNA/ 组蛋白成氢键
1.4 DNA Topoisomerases inhibitors
DNA 拓扑异构酶参与 DNA 分裂、退火和拓扑状态，催化形成染色体 DNA 的超螺旋和解旋。若 DNA 不解旋，信息转录终止，相关蛋白不能合成，细胞死亡。
Topo I 在 DNA 单链上造成瞬时缺口， Pi 和酶的 Y 结合，旋转释放DNA超螺旋压力，重新连接两端。
Topo II 同时剪除双链 DNA
DNA 拓扑异构酶的抑制，可中断 DNA
的复制 / 转录，抗肿瘤药物的重要靶点
肿瘤细胞生长 /繁殖 >> 正常细胞
选择性毒性
N
N
O
O
OOH
CH3
喜树碱 camptothecinTopo I inhibitor共价结合 topo I/DNA 断裂复合物碱性水溶液中内酯开环毒性大，水溶性差
ON
N
OH
N
O
O
CH3
CH3OH
CH3
Topotecan, 加入羟基和二甲氨基增加溶解度。 中性条件内酯开环，无活性。 S期
ON
N
O
O
N
N
O
CH3OH
OCH3
Topo I inhibitors
ON
N
OH
O
CH3OH
OCH3
代谢
Irinotecan, 前药， S期 SN-38 细胞毒性 200~2000X
Topo II inhibitors
O
O
O
O
OH
O
OO
CH3
CH3
CH3
H
H
Podophyllotoxin鬼臼毒素美国 mandrake 根茎提取的生物碱
O
O
O
O
O
OH
OOCH3CH3
O
OH
OH
O
OCH3
Etoposide治疗支气管小细胞癌，效果最好抑制 Topo II, Topo II
OO
O
O
OS
O
O
O
OH
OH
OH
O OCH3 CH3
teniposideS
NH
N
NHO
OCH3
OCH3
Amsacrine有效性 / 毒性类似 doxorubicin
